ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 4

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ MABTHERA 100 mg 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Ένα φιαλίδιο µιας χρήσης περιέχει 100 mg (σε 10 ml) rituximab. Το rituximab είναι ένα χιµαιρικό µονοκλωνικό αντίσωµα ποντικού/ανθρώπου που παράγεται µε την τεχνολογία της γενετικής µηχανικής και που αντιπροσωπεύει µια γλυκοσυλιωµένη ανοσοσφαιρίνη µε σταθερές περιοχές ανθρώπινης IgG1 και διαδοχικές εναλλαγές από µεταβλητές περιοχές ελαφριών και βαριών αλυσίδων µυϊκής προέλευσης. Το αντίσωµα παράγεται από καλλιέργειες σε εναιώρηµα θηλαστικών κυττάρων (Chinese Hamster ovary) και καθαρίζεται µε χρωµατογραφία συγγενείας και ανταλλαγής ιόντων, συµπεριλαµβανοµένων διαδικασιών ειδικής ιϊκής απενεργοποίησης και αποµάκρυνσης. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το MABTHERA ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών µε οζώδη λεµφώµατα σταδίου III-IV που είναι ανθεκτικά στη χηµειοθεραπεία ή που είναι στη δεύτερη ή σε επακόλουθη υποτροπή µετά τη χηµειοθεραπεία. 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Η συνιστώµενη δοσολογία του MABTHERA σε µονοθεραπεία για τους ενήλικες ασθενείς είναι 375 mg/m 2 επιφάνειας σώµατος, χορηγούµενη µία φορά την εβδοµάδα µε ενδοφλέβια έγχυση, για τέσσερις εβδοµάδες. Το MABTHERA είναι κατάλληλο για χορήγηση σε εξωτερικούς ασθενείς. Μπορεί να χορηγηθεί προληπτική φαρµακευτική αγωγή µε ένα αναλγητικό και ένα αντιισταµινικό φάρµακο π.χ. παρακεταµόλη και διφαινυδραµίνη πριν από την έναρξη κάθε εγχύσεως µε MABTHERA. Πρώτη έγχυση: αφού ετοιµαστεί το διάλυµα MABTHERA πρέπει να χορηγηθεί µε ενδοφλέβια έγχυση µε τη χρήση ξεχωριστής γραµµής. Ο συνιστώµενος ρυθµός της αρχικής έγχυσης είναι 50 mg/ώρα. Μετά τα πρώτα 30 λεπτά, µπορεί να αυξηθεί βαθµιαίως µε αυξήσεις 50 mg/ώρα ανά 30 λεπτά, έως ένα µέγιστο 400mg/ώρα. Αν αναπτυχθεί υπερευαισθησία ή εκδηλωθεί µια σχετιζόµενη µε την έγχυση αντίδραση, η έγχυση πρέπει να επιβραδυνθεί προσωρινά ή να διακοπεί (βλ. 4.4. "Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση"). Όταν τα συµπτώµατα του ασθενούς βελτιωθούν, η έγχυση µπορεί να συνεχιστεί στο ήµισυ του προηγούµενου ρυθµού. 5

Επόµενες εγχύσεις: οι επόµενες δόσεις του MABTHERA µπορούν να εγχυθούν µε ένα αρχικό ρυθµό 100 mg/ώρα και να αυξηθούν κατά 100 mg/ώρα ανά 30 λεπτά έως ένα µέγιστο 400 mg/ώρα. Θεραπεία µετά από υποτροπή Ασθενείς που ανταποκρίθηκαν αρχικά στο MABTHERA, ακολούθησαν ξανά αγωγή µε MABTHERA. Η συχνότητα ανταπόκρισης φαίνεται να είναι παρόµοια σε αυτούς τους ασθενείς. 4.3 Αντενδείξεις Το MABTHERA αντενδείκνυται σε ασθενείς µε γνωστή υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε συστατικό αυτού του προϊόντος ή σε πρωτεΐνες που προέρχονται από ποντίκι. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Η θεραπεία µε MABTHERA θα πρέπει να ξεκινά από έναν ειδικό αιµατολόγο ή ογκολόγο. Έχουν παρατηρηθεί παροδική υπόταση και βρογχόσπασµος σχετιζόµενα µε την έγχυση του MABTHERA. Αυτά τα συµπτώµατα είναι συνήθως αντιστρεπτά µετά από προσωρινή διακοπή της εγχύσεως του MABTHERA και τη χορήγηση ενός αναλγητικού, ενός αντιισταµινικού φαρµάκου, και περιστασιακά ενδοφλέβιου ορού ή βρογχοδιασταλτικών. Η έγχυση µπορεί να ολοκληρωθεί όταν τα συµπτώµατα µετριαστούν. Επειδή είναι δυνατόν να παρατηρηθεί παροδική υπόταση κατά τη διάρκεια της έγχυσης του MABTHERA, θα πρέπει να δοθεί προσοχή στην αποφυγή χορηγήσεως αντιυπερτασικών φαρµάκων 12 ώρες πριν από την έγχυση του ΜABTHERA. Επανεµφάνιση στηθάγχης ή καρδιακής αρρυθµίας έχει παρουσιαστεί σε ασθενείς µε ιστορικό καρδιοπάθειας. Εποµένως, οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Αναφυλακτικές και άλλες αντιδράσεις υπερευαισθησίας µπορεί να παρουσιασθούν µετά από την ενδοφλέβια χορήγηση πρωτεϊνών σε ασθενείς. Φάρµακα για την αντιµετώπιση των αντιδράσεων υπερευαισθησίας, όπως επινεφρίνη, αντιισταµινικά και κορτικοστεροειδή, θα πρέπει να είναι διαθέσιµα για άµεση χρήση σε περίπτωση που παρουσιαστεί αλλεργική αντίδραση κατά τη χορήγηση του ΜABTHERA. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της πρώτης ώρας της έγχυσης. Παρόλο που το MABTHERA δεν είναι µυελοκατασταλτικό θα πρέπει να δοθεί προσοχή στην επιλογή αγωγής ασθενών µε ουδετερόφιλα <1,5 x 10 9 /L και/ή µε αριθµό αιµοπεταλίων <75 x 10 9 /L καθώς η κλινική εµπειρία σε αυτόν τον πληθυσµό είναι περιορισµένη. Το MABTHERA χρησιµοποιήθηκε σε 21 ασθενείς που υποβλήθησαν σε αυτόλογη µεταµόσχευση µυελού των οστών και σε άλλες οµάδες υψηλού κινδύνου µε υποπτευόµενη µειωµένη λειτουργία του µυελού των οστών χωρίς να προκληθεί µυελοτοξικότητα. Πρέπει να πραγµατοποιείται γενική εξέταση αίµατος µε αριθµό αιµοπεταλίων ανά τακτά χρονικά διαστήµατα κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε MABTHERA. Μη χορηγείτε τα έτοιµα διαλύµατα προς έγχυση µε ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση (push ή bolus). Παιδιατρική χρήση Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του MABTHERA σε παιδιά δεν έχουν τεκµηριωθεί. 6

4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Σήµερα δεν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία για πιθανές φαρµακευτικές αλληλεπιδράσεις µε το MABTHERA. Ασθενείς µε ανθρώπινα αντισώµατα κατά των πρωτεϊνών από ποντικούς ή ανθρώπινα αντιχιµαιρικά αντισώµατα (HAMA/HACA) µπορεί να εµφανίσουν αλλεργικές αντιδράσεις ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας όταν λαµβάνουν αγωγή µε άλλα διαγνωστικά ή θεραπευτικά µονοκλωνικά αντισώµατα. Η ανεκτικότητα των ταυτόχρονων ή επακόλουθων συνδυασµών του MABTHERA µε συστατικά που µπορεί να προκαλέσουν την καταστροφή των κανονικών Β-κυττάρων δεν είναι καλά προσδιορισµένη. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε συνεργιστική τοξικότητα σε 40 ασθενείς που έλαβαν αγωγή µε MABTHERA σε συνδυασµό µε CHOP (κυκλοφωσφαµίδιο, δοξορουβικίνη, βινκριστίνη, πρεδνιζολόνη). 4.6 Χορήγηση κατά τη????s??a? t???a?????a Κύηση εν έχουν διεξαχθεί µελέτες αναπαραγωγής σε ζώα µε rituximab. εν είναι επίσης γνωστό αν το MABTHERA µπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έµβρυο όταν χορηγείται σε µια κυοφορούσα γυναίκα ή κατά πόσο µπορεί να επηρεάσει την αναπαραγωγική ικανότητα. Ωστόσο, επειδή η IgG διαπερνά τον πλακουντιακό φραγµό, το rituximab µπορεί να προκαλέσει καταστροφή των Β-κυττάρων στο έµβρυο. Για τους λόγους αυτούς, το MABTHERA θα πρέπει να χορηγείται σε µια κυοφορούσα γυναίκα µόνον αν το αναµενόµενο όφελος υπερτερεί του πιθανού κινδύνου. Εξαιτίας του µεγάλου χρόνου παραµονής του rituximab σε ασθενείς µε κατεστραµµένα Β- κύτταρα οι γυναίκες µε αναπαραγωγική ικανότητα πρέπει να χρησιµοποιούν αποτελεσµατικές αντισυλληπτικές µεθόδους κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 12 µήνες µετά τη θεραπεία µε MABTHERA. Θηλάζουσες µητέρες εν είναι γνωστό αν το rituximab εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ωστόσο, επειδή η µητρική IgG εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα, το MABTHERA δεν πρέπει να χορηγηθεί σε µια θηλάζουσα γυναίκα. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν είναι γνωστό αν το rituximab έχει επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών, παρόλο που η φαρµακολογική δράση και οι ανεπιθύµητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί µέχρι σήµερα, δεν υποδεικνύουν την πιθανότητα κάποιας επίδρασης. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Οι ακόλουθες ανεπιθύµητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές µελέτες µε MABTHERA σε 315 ασθενείς. Οι ασθενείς αυτοί είχαν ήδη λάβει φαρµακευτική αγωγή και η πλειοψηφία είχε κακούς συντελεστές πρόγνωσης. Οι περιγραφόµενες ανεπιθύµητες ενέργειες είναι δυνατόν να µην σχετίζονται άµεσα µε την αγωγή µε MABTHERA. Ασθενείς µε µεγάλο φορτίο νόσου οριζόµενο ως απλές αλλοιώσεις µε διάµετρο > 10 cm είχαν την τάση να παρουσιάζουν αυξηµένη επίπτωση ανεπιθύµητων ενεργειών βαθµού 3-4 (17% έναντι 8%). Ανεπιθύµητες ενέργειες σχετιζόµενες µε την έγχυση Η πλειοψηφία των ασθενών µπορεί να παρουσιάσει συµπτώµατα που σχετίζονται µε την έγχυση και που συνίστανται κατά βάση από πυρετό και πιθανόν ρίγη/φρίκια κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης του MABTHERA, συνήθως µέσα στις δύο πρώτες ώρες. Άλλα συχνά 7

σχετιζόµενα µε την έγχυση συµπτώµατα περιλαµβάνουν ναυτία, κνίδωση/εξάνθηµα, κόπωση, κεφαλαλγία, κνησµό, βρογχόσπασµο/δύσπνοια, αίσθηµα γλωσσικού ή λαρυγγικού οιδήµατος (αγγειοοίδηµα), ερεθισµό του λαιµού, ρινίτιδα, έµετο, παροδική υπόταση, ερύθηµα, και άλγος στις εστίες της νόσου. Λιγότερο συχνά, ασθενείς εµφάνισαν επιδείνωση προϋπαρχουσών καρδιακών παθήσεων όπως η στηθάγχη ή η συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Η επίπτωση αυτών των σχετιζόµενων µε την έγχυση ανεπιθύµητων ενεργειών µειώνεται σηµαντικά µε τις επόµενες εγχύσεις. Αιµατολογικές ανεπιθύµητες ενέργειες Αιµατολογικές ανωµαλίες εµφανίζονται στη µειοψηφία των ασθενών και είναι συνήθως ήπιες και αντιστρεπτές. Βαριά θροµβοκυτταροπενία και ουδετεροπενία εµφανίστηκαν στο 1,3% και 1,9% των ασθενών, αντίστοιχα και βαριά αναιµία εµφανίστηκε στο 1,0% των ασθενών. Μετά τη θεραπεία µε MABTHERA αναφέρθηκαν ένα µόνο περιστατικό παροδικής απλαστικής αναιµίας (καθαρή απλασία των ερυθροκυττάρων) και σπάνια περιστατικά αιµολυτικής αναιµίας. Άλλες ανεπιθύµητες ενέργειες Πνευµονικές ανεπιθύµητες ενέργειες, συµπεριλαµβανοµένης σύσπασης των βρόγχων, έχουν αναφερθεί µε τη θεραπεία µε MABTHERA και µόνο 2% των ασθενών έλαβαν βρογχοδιασταλτικά. Ένα µόνο περιστατικό αποφρακτικής βρογχιολίτιδας καταγράφηκε. Παρόλο που το MABTHERA προκαλεί µια καταστροφή των Β-κυττάρων και µπορεί να σχετιστεί µε µειωµένες ανοσοσφαιρίνες στον ορό, η επίπτωση λοίµωξης δεν φαίνεται να είναι µεγαλύτερη από την αναµενόµενη σε αυτό τον πληθυσµό και οι σοβαρές ή ευκαιριακές λοιµώξεις ήταν σηµαντικά λιγότερες αυτών που παρατηρούνται µε τη συµβατική χηµειοθεραπεία. Κατά τη διάρκεια της αγωγής και για 12 µήνες παρακολούθησης µετά τη θεραπεία, περίπου 17% και 16% των ασθενών αντίστοιχα, ανέπτυξαν λοιµώξεις που ήταν συνήθως κοινές, µη ευκαιριακές και ήπιες. Η µονοθεραπεία µε MABTHERA δεν έχει συσχετιστεί µε κλινικά σηµαντική ηπατική ή νεφρική τοξικότητα, παρόλο που έχουν εµφανιστεί ήπιες παροδικές αυξήσεις στις τιµές των ηπατικών δοκιµασιών. Επιπλέον ανεπιθύµητες ενέργειες που εµφανίστηκαν σε ποσοστό > 1% των ασθενών παρατίθενται παρακάτω: Σε διάφορα σηµεία του σώµατος: αδυναµία, κοιλιακό άλγος, ραχιαλγία, θωρακικό άλγος, κακουχία, διάταση κοιλίας, άλγος στο σηµείο έγχυσης Καρδιαγγειακό σύστηµα: υπέρταση, βραδυκαρδία, ταχυκαρδία, αρρυθµία, ορθοστατική υπόταση Πεπτικό σύστηµα: διάρροια, δυσπεψία, ανορεξία Αίµα και Λεµφικό σύστηµα: λεµφαδενοπάθεια Μεταβολικές και ιατροφικές διαταραχές: υπεργλυκαιµία, περιφερικό οίδηµα, αύξηση LDH, υπασβεστιαιµία Μυοσκελετικό σύστηµα: αρθραλγία, µυαλγία, άλγος, υπερτονία Νευρικό σύστηµα: ζάλη, άγχος, παραισθησία, υπαισθησία, ανησυχία, αϋπνία, νευρικότητα Αναπνευστικό σύστηµα: αύξηση βήχα,κολπίτιδα, βρογχίτιδα, ασθένεια του αναπνευστικού έρµα και εξαρτήµατα: νυκτερινές εφιδρώσεις, εφίδρωση, έρπης απλός, έρπης ζωστήρος Αισθητήρια όργανα: ανώµαλη δακρύρροια, επιπεφυκίτιδα, αλλοίωση γεύσης. Επιπλέον ανεπιθύµητες ενέργειες βαριάς µορφής που εµφανίστηκαν σε ποσοστό <1% των ασθενών αναφέρονται στη συνέχεια: Αίµα και Λεµφικό σύστηµα: ανωµαλίες πήξης Αναπνευστικό σύστηµα: άσθµα, ανωµαλία των πνευµόνων 8

4.9 Υπερδοσολογία εν υπήρξε εµπειρία υπερδοσολογίας στις κλινικές µελέτες που διεξήχθησαν σε ανθρώπους. Ωστόσο, δεν χορηγήθηκαν εφάπαξ δόσεις υψηλότερες από 500 mg/m 2 επιφάνειας σώµατος. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασµατικός παράγοντας, Κωδικός ΑΤC: L01Χ Χ20 Το rituximab συνδέεται ειδικά µε το διαµεµβρανικό αντιγόνο CD20, µια µη-γλυκοσυλιωµένη φωσφοπρωτεΐνη, που βρίσκεται στα άωρα και ώριµα Β-λεµφοκύτταρα. Το αντιγόνο εκφράζεται επί ποσοστού > 95% του συνόλου των µη-hodgkin λεµφωµάτων Β-κυτταρικής αρχής (NHLs). Το CD20 ανευρίσκεται και στα φυσιολογικά και στα κακοήθη Β-λεµφοκύτταρα, αλλά όχι στα αρχέγονα αιµοποιητικά κύτταρα, στα προ-β-κύτταρα, στα φυσιολογικά πλασµατοκύτταρα ή σε άλλους φυσιολογικούς ιστούς. Αυτό το αντιγόνο δεν παρεµβάλλεται στην αντισωµατική σύνδεση και δεν αποβάλλεται από την κυτταρική επιφάνεια. Το CD20 δεν κυκλοφορεί στο πλάσµα ως ελεύθερο αντιγόνο και έτσι, δεν ανταγωνίζεται για τη σύνδεση µε το αντιγόνο. Το τµήµα Fab του rituximab συνδέεται µε το αντιγόνο CD20 των Β λεµφοκυττάρων και µέσω του Fc τµήµατος προκαλεί ανοσολογική δράση µε σκοπό τη λύση των Β- λεµφοκυττάρων. Πιθανοί µηχανισµοί κυτταρικής λύσης περιλαµβάνουν κυτταροτοξικότητα εξαρτώµενη από το συµπλήρωµα (CDC) που προέρχεται από τη σύνδεση C1q, και κυτταροτοξικότητα µέσω κυτταρικής ανοσίας εξαρτώµενης από το αντίσωµα (ADCC) που προκαλείται από έναν ή περισσότερους από τους Fcγ υποδοχείς της επιφάνειας των κοκκιοκυττάρων, µακροφάγων και ΝΚ κυττάρων. Ο διάµεσος αριθµός των περιφερικών Β-λεµφοκυττάρων µειώθηκε κάτω του φυσιολογικού µετά την ολοκλήρωση της χορήγησης της πρώτης δόσης, ενώ η ανάκαµψη άρχισε µετά από 6 µήνες. Τα επίπεδα των Β-λεµφοκυττάρων επανήλθαν στα φυσιολογικά 9-12 µήνες µετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Κλινικά εργαστηριακά ευρήµατα Από τους 67 ασθενείς που αξιολογήθηκαν για ανθρώπινα κατά των µυϊκών πρωτεϊνών αντισώµατα (HAMA), δεν καταγράφηκε καµµία θετική ανταπόκριση. Από τους 355 ασθενείς που αξιολογήθηκαν για HACA, ποσοστό µικρότερο του 1,0% (3 ασθενείς) ήταν θετικοί. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή µε 125, 250 ή 375 mg/m 2 επιφάνειας σώµατος MABTHERA, χορηγούµενο µε ενδοφλέβια έγχυση µια φορά την εβδοµάδα για τέσσερις εβδοµάδες, οι συγκεντρώσεις του αντισώµατος στον ορό αυξήθηκαν αυξανοµένης της δόσης. Σε ασθενείς που έλαβαν τη δόση 375 mg/m 2, ο µέσος χρόνος ηµιζωής του rituximab στον ορό ήταν 68,1 ώρες, η µέγιστη συγκέντρωση Cmax 238,7 µg/ml και η µέση κάθαρση πλάσµατος ήταν 0,0459 L/ώρα µετά την πρώτη έγχυση. Μετά την τέταρτη έγχυση, οι µέσες τιµές ηµιζωής στον ορό, µέγιστης συγκέντρωσης και κάθαρσης πλάσµατος ήταν 189,9 ώρες, 480,7 µg/ml 9

και 0,0145 l/ώρα, αντίστοιχα. Ωστόσο, η µεταβλητότητα των επιπέδων στον ορό ήταν µεγάλη. Οι συγκεντρώσεις του rituximab στον ορό ήταν στατιστικά σηµαντικά υψηλότερες σε ανταποκρινόµενους ασθενείς σε σχέση µε µη-ανταποκρινόµενους ασθενείς λίγο πριν και λίγο µετά την τέταρτη έγχυση και µετά το τέλος της θεραπείας. Τυπικά, το rituximab ήταν ανιχνεύσιµο για 3-6 µήνες. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Το rituximab έχει αποδειχθεί ότι είναι εξαιρετικά ειδικό για το αντιγόνο CD20 των Β- κυττάρων. Καµµία άλλη επίδραση, εκτός από την αναµενόµενη φαρµακολογική καταστροφή των Β-κυττάρων στο περιφερικό αίµα και στο λεµφικό ιστό, δεν παρατηρήθηκε στις µελέτες τοξικότητας σε πιθήκους Cynomolgus. Η ανάκαµψη των περιφερικών Β-λεµφοκυττάρων παρουσίασε µια µεγάλη διακύµανση µεταξύ των ασθενών. Ωστόσο, η ανάκαµψη των περιφερικών Β-λεµφοκυττάρων συνήθως ξεκινούσε δύο εβδοµάδες µετά την αγωγή και ο διάµεσος αριθµός των περιφερικών Β- λεµφοκυττάρων έφτασε το 40% των κατώτερων επιπέδων µετά από µια περίοδο 3 µηνών.. εν παρατηρήθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες που να µη σχετίζονταν µε την προκαθορισµένη επίδραση, στις µελέτες εφάπαξ ή πολλαπλών δόσεων στον πίθηκο Cynomolgus. εν πραγµατοποιήθηκαν µακροπρόθεσµες µελέτες σε ζώα για να τεκµηριωθεί η πιθανότητα καρκινογένεσης του rituximab, ή για να προσδιοριστεί η επίδραση στη γονιµότητα των αρρένων ή θηλέων. εν διενεργήθηκαν πρότυπες δοκιµασίες για να διερευνηθεί η µεταλλαξιογένεση, καθώς τέτοιες δοκιµασίες δεν αφορούν αυτό το µόριο. Πάντως, λόγω της φύσης του, το rituximab είναι απίθανο να είναι µεταλλαξιογόνο. 10

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Κιτρικό νάτριο Πολυσορβικό 80 Χλωριούχο νάτριο Υδροξείδιο του νατρίου Υδροχλωρικό οξύ Νερό ενεσίµων 6.2 Ασυµβατότητες εν παρατηρήθηκε καµµία ασυµβατότητα ανάµεσα στο MABTHERA και στους σάκους από χλωριούχο πολυβινύλιο ή πολυαιθυλένιο ή στα συστήµατα έγχυσης. 6.3 ιάρκεια ζωής 24 µήνες 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Τα φιαλίδια θα πρέπει να αποθηκεύονται µεταξύ 2-8 ο C. Προστατεύτε τα µη αραιωµένα φιαλίδια από την έκθεση στο ηλιακό φως. Τα έτοιµα προς έγχυση διαλύµατα του MABTHERA θα πρέπει να χρησιµοποιούνται αµέσως µετά την αραίωση και είναι σταθερά για 12 ώρες σε θερµοκρασία δωµατίου. Αν είναι απαραίτητο τα έτοιµα διαλύµατα µπορεί να αποθηκευθούν στο ψυγείο (στους 2-8 ο C), και είναι χηµικώς σταθερά για 24 ώρες. Το MABTHERA δεν περιέχει κανένα αντιµικροβιακό συντηρητικό, και γι' αυτό θα πρέπει να δοθεί προσοχή ώστε να διασφαλίζεται η στειρότητα του παρασκευαζόµενου διαλύµατος. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Φιαλίδια µιας χρήσεως, από ελεύθερο συντηρητικών καθαρό γυαλί, µε πώµα από ελαστικό βουτύλιο, που περιέχουν 100 mg rituximab σε 10 ml (10 mg/ml). Συσκευασία 2 φιαλιδίων. 6.6 Οδηγίες χρήσεως και χειρισµού, και απόρριψης (εφ' όσον χρειάζεται) Το MABTHERA είναι ένα διαυγές, άχρωµο υγρό και διατίθεται σε στείρα, ελεύθερα συντηρητικών και πυρετογόνων, µιας χρήσεως φιαλίδια. Με άσηπτες συνθήκες, αναρροφείστε την απαραίτητη ποσότητα MABTHERA και αραιώστε µέχρι την επίτευξη συγκέντρωσης 1-4 mg/ml rituximab µέσα σε µια συσκευή έγχυσης που περιέχει στείρο, ελεύθερο πυρετογόνων υδατικό διάλυµα χλωριούχου νατρίου 0,9% ή υδατικό διάλυµα δεξτρόζης 5%. Για να αναµίξετε το διάλυµα, αναποδογυρίστε αργά την συσκευή για να αποφύγετε τη δηµιουργία αφρού. Πρέπει να ληφθεί πρόνοια ώστε τα έτοιµα προς έγχυση διαλύµατα να είναι στείρα. Καθώς το φάρµακο δεν περιέχει κανένα αντιµικροβιακό συντηρητικό ή βακτηριοστατικούς παράγοντες, πρέπει να τηρούνται άσηπτες συνθήκες. Τα παρεντερικά φαρµακευτικά προϊόντα πρέπει να επιθεωρούνται οπτικά για την ύπαρξη αιωρούµενων σωµατιδίων και αλλοίωση του χρώµατος πριν από τη χορήγηση. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 11

Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, U.K. 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΚΑΤΑΧΩΡΗΣΗΣ ΣΤΟ ΚΟΙΝΟΤΙΚΟ ΜΗΤΡΩΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 12

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ MABTHERA 500 mg 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Ένα φιαλίδιο µιας χρήσης περιέχει 500 mg (σε 50 ml) rituximab. Το rituximab είναι ένα χιµαιρικό µονοκλωνικό αντίσωµα ποντικού/ανθρώπου που παράγεται µε την τεχνολογία της γενετικής µηχανικής και που αντιπροσωπεύει µια γλυκοσυλιωµένη ανοσοσφαιρίνη µε σταθερές περιοχές ανθρώπινης IgG1 και διαδοχικές εναλλαγές από µεταβλητές περιοχές ελαφριών και βαριών αλυσίδων µυϊκής προέλευσης. Το αντίσωµα παράγεται από καλλιέργειες σε εναιώρηµα θηλαστικών κυττάρων (Chinese Hamster ovary) και καθαρίζεται µε χρωµατογραφία συγγενείας και ανταλλαγής ιόντων, συµπεριλαµβανοµένων διαδικασιών ειδικής ιϊκής απενεργοποίησης και αποµάκρυνσης. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το MABTHERA ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών µε οζώδη λεµφώµατα σταδίου III-IV που είναι ανθεκτικά στη χηµειοθεραπεία ή που είναι στη δεύτερη ή σε επακόλουθη υποτροπή µετά τη χηµειοθεραπεία. 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Η συνιστώµενη δοσολογία του MABTHERA σε µονοθεραπεία για τους ενήλικες ασθενείς είναι 375 mg/m 2 επιφάνειας σώµατος, χορηγούµενη µία φορά την εβδοµάδα µε ενδοφλέβια έγχυση, για τέσσερις εβδοµάδες. Το MABTHERA είναι κατάλληλο για χορήγηση σε εξωτερικούς ασθενείς. Μπορεί να χορηγηθεί προληπτική φαρµακευτική αγωγή µε ένα αναλγητικό και ένα αντιισταµινικό φάρµακο π.χ. παρακεταµόλη και διφαινυδραµίνη πριν από την έναρξη κάθε εγχύσεως µε MABTHERA. Πρώτη έγχυση: αφού ετοιµαστεί το διάλυµα MABTHERA πρέπει να χορηγηθεί µε ενδοφλέβια έγχυση µε τη χρήση ξεχωριστής γραµµής. Ο συνιστώµενος ρυθµός της αρχικής έγχυσης είναι 50 mg/ώρα. Μετά τα πρώτα 30 λεπτά, µπορεί να αυξηθεί βαθµιαίως µε αυξήσεις 50 mg/ώρα ανά 30 λεπτά, έως ένα µέγιστο 400mg/ώρα. Αν αναπτυχθεί υπερευασθησία ή εκδηλωθεί µια σχετιζόµενη µε την έγχυση αντίδραση, η έγχυση πρέπει να επιβραδυνθεί προσωρινά ή να διακοπεί (βλ. 4.4. "Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση"). Όταν τα συµπτώµατα του ασθενούς βελτιωθούν, η έγχυση µπορεί να συνεχιστεί στο ήµισυ του προηγούµενου ρυθµού. 13

Επόµενες εγχύσεις: οι επόµενες δόσεις του MABTHERA µπορούν να εγχυθούν µε ένα αρχικό ρυθµό 100 mg/ώρα και να αυξηθούν κατά 100 mg/ώρα ανά 30 λεπτά έως ένα µέγιστο 400 mg/ώρα. Θεραπεία µετά από υποτροπή Ασθενείς που ανταποκρίθηκαν αρχικά στο MABTHERA, ακολούθησαν ξανά αγωγή µε MABTHERA. Η συχνότητα ανταπόκρισης φαίνεται να είναι παρόµοια σε αυτούς τους ασθενείς. 4.3 Αντενδείξεις Το MABTHERA αντενδείκνυται σε ασθενείς µε γνωστή υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε συστατικό αυτού του προϊόντος ή σε πρωτεΐνες που προέρχονται από ποντίκι. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Η θεραπεία µε MABTHERA θα πρέπει να ξεκινά από έναν ειδικό αιµατολόγο ή ογκολόγο. Έχουν παρατηρηθεί παροδική υπόταση και βρογχόσπασµος σχετιζόµενα µε την έγχυση του MABTHERA.Αυτά τα συµπτώµατα είναι συνήθως αντιστρεπτά µετά από προσωρινή διακοπή της εγχύσεως του MABTHERA και τη χορήγηση ενός αναλγητικού, ενός αντιισταµινικού φαρµάκου, και περιστασιακά ενδοφλέβιου ορού ή βρογχοδιασταλτικών. Η έγχυση µπορεί να ολοκληρωθεί όταν τα συµπτώµατα µετριαστούν. Επειδή είναι δυνατόν να παρατηρηθεί παροδική υπόταση κατά τη διάρκεια της έγχυσης του MABTHERA, θα πρέπει να δοθεί προσοχή στην αποφυγή χορηγήσεως αντιυπερτασικών φαρµάκων 12 ώρες πριν από την έγχυση του ΜABTHERA. Επανεµφάνιση στηθάγχης ή καρδιακής αρρυθµίας έχει παρουσιαστεί σε ασθενείς µε ιστορικό καρδιοπάθειας. Εποµένως, οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Αναφυλακτικές και άλλες αντιδράσεις υπερευαισθησίας µπορεί να παρουσιασθούν µετά από την ενδοφλέβια χορήγηση πρωτεϊνών σε ασθενείς. Φάρµακα για την αντιµετώπιση των αντιδράσεων υπερευαισθησίας, όπως επινεφρίνη, αντιισταµινικά και κορτικοστεροειδή, θα πρέπει να είναι διαθέσιµα για άµεση χρήση σε περίπτωση που παρουσιαστεί αλλεργική αντίδραση κατά τη χορήγηση του ΜABTHERA. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της πρώτης ώρας της έγχυσης. Παρόλο που το MABTHERA δεν είναι µυελοκατασταλτικό θα πρέπει να δοθεί προσοχή στην επιλογή αγωγής ασθενών µε ουδετερόφιλα <1,5 x 10 9 /L και/ή µε αριθµό αιµοπεταλίων <75 x 10 9 /L καθώς η κλινική εµπειρία σε αυτόν τον πληθυσµό είναι περιορισµένη. Το MABTHERA χρησιµοποιήθηκε σε 21 ασθενείς που υποβλήθησαν σε αυτόλογη µεταµόσχευση µυελού των οστών και σε άλλες οµάδες υψηλού κινδύνου µε υποπτευόµενη µειωµένη λειτουργία του µυελού των οστών χωρίς να προκληθεί µυελοτοξικότητα. Πρέπει να πραγµατοποιείται γενική εξέταση αίµατος µε αριθµό αιµοπεταλίων ανά τακτά χρονικά διαστήµατα κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε MABTHERA. Μη χορηγείτε τα έτοιµα διαλύµατα προς έγχυση µε ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση (push ή bolus). Παιδιατρική χρήση 14

Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του MABTHERA σε παιδιά δεν έχουν τεκµηριωθεί. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Σήµερα δεν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία για πιθανές φαρµακευτικές αλληλεπιδράσεις µε το MABTHERA. Ασθενείς µε ανθρώπινα αντισώµατα κατά των πρωτεϊνών από ποντικούς ή ανθρώπινα αντιχιµαιρικά αντισώµατα (HAMA/HACA) µπορεί να εµφανίσουν αλλεργικές αντιδράσεις ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας όταν λαµβάνουν αγωγή µε άλλα διαγνωστικά ή θεραπευτικά µονοκλωνικά αντισώµατα. Η ανεκτικότητα των ταυτόχρονων ή επακόλουθων συνδυασµών του MABTHERA µε συστατικά που µπορεί να προκαλέσουν την καταστροφή των κανονικών Β-κυττάρων δεν είναι καλά προσδιορισµένη. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε συνεργιστική τοξικότητα σε 40 ασθενείς που έλαβαν αγωγή µε MABTHERA σε συνδυασµό µε CHOP (κυκλοφωσφαµίδιο, δοξορουβικίνη, βινκριστίνη, πρεδνιζολόνη). 4.6 Χορήγηση κατά τη????s??a? t???a?????a Κύηση εν έχουν διεξαχθεί µελέτες αναπαραγωγής σε ζώα µε rituximab. εν είναι επίσης γνωστό αν το MABTHERA µπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έµβρυο όταν χορηγείται σε µια κυοφορούσα γυναίκα ή κατά πόσο µπορεί να επηρεάσει την αναπαραγωγική ικανότητα. Ωστόσο, επειδή η IgG διαπερνά τον πλακουντιακό φραγµό, το rituximab µπορεί να προκαλέσει καταστροφή των Β-κυττάρων στο έµβρυο. Για τους λόγους αυτούς, το MABTHERA θα πρέπει να χορηγείται σε µια κυοφορούσα γυναίκα µόνον αν το αναµενόµενο όφελος υπερτερεί του πιθανού κινδύνου Εξαιτίας του µεγάλου χρόνου παραµονής του rituximab σε ασθενείς µε κατεστραµµένα Β- κύτταρα οι γυναίκες µε αναπαραγωγική ικανότητα πρέπει να χρησιµοποιούν αποτελεσµατικές αντισυλληπτικές µεθόδους κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 12 µήνες µετά τη θεραπεία µε MABTHERA. Θηλάζουσες µητέρες εν είναι γνωστό αν το rituximab εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ωστόσο, επειδή η µητρική IgG εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα, το MABTHERA δεν πρέπει να χορηγηθεί σε µια θηλάζουσα γυναίκα. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν είναι γνωστό αν το rituximab έχει επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών, παρόλο που η φαρµακολογική δράση και οι ανεπιθύµητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί µέχρι σήµερα, δεν υποδεικνύουν την πιθανότητα κάποιας επίδρασης. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Οι ακόλουθες ανεπιθύµητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές µελέτες µε MABTHERA σε 315 ασθενείς. Οι ασθενείς αυτοί είχαν ήδη λάβει φαρµακευτική αγωγή και η πλειοψηφία είχε κακούς συντελεστές πρόγνωσης. Οι περιγραφόµενες ανεπιθύµητες ενέργειες είναι δυνατόν να µην σχετίζονται άµεσα µε την αγωγή µε MABTHERA. Ασθενείς µε µεγάλο φορτίο νόσου οριζόµενο ως απλές αλλοιώσεις µε διάµετρο >10 cm είχαν την τάση να παρουσιάζουν αυξηµένη επίπτωση ανεπιθύµητων ενεργειών βαθµού 3-4 (17% έναντι 8%). Ανεπιθύµητες ενέργειες σχετιζόµενες µε την έγχυση Η πλεοιψηφία των ασθενών µπορεί να παρουσιάσει συµπτώµατα που σχετίζονται µε την έγχυση και που συνίσταται κατά βάση από πυρετό και πιθανόν ρίγη/φρίκια κατά τη διάρκεια 15

της πρώτης έγχυσης του MABTHERA, συνήθως µέσα στις δύο πρώτες ώρες. Άλλα συχνά σχετιζόµενα µε την έγχυση συµπτώµατα περιλαµβάνουν ναυτία, κνίδωση/εξάνθηµα, κόπωση, κεφαλαλγία, κνησµό, βρογχόσπασµο/δύσπνοια, αίσθηµα γλωσσικού ή λαρυγγικού οιδήµατος (αγγειοοίδηµα), ερεθισµό του λαιµού, ρινίτιδα, έµετο, παροδική υπόταση, ερύθηµα, και άλγος στις εστίες της νόσου. Λιγότερο συχνά, ασθενείς εµφάνισαν επιδείνωση προϋπαρχουσών καρδιακών παθήσεων όπως η στηθάγχη ή η συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Η επίπτωση αυτών των σχετιζόµενων µε την έγχυση ανεπιθύµητων ενεργειών µειώνεται σηµαντικά µε τις επόµενες εγχύσεις. Αιµατολογικές ανεπιθύµητες ενέργειες Αιµατολογικές ανωµαλίες εµφανίζονται στη µειοψηφία των ασθενών και είναι συνήθως ήπιες και αντιστρεπτές. Βαριά θροµβοκυτταροπενία και ουδετεροπενία εµφανίστηκαν στο 1,3% και 1,9% των ασθενών, αντίστοιχα και βαριά αναιµία εµφανίστηκε στο 1,0% των ασθενών. Μετά τη θεραπεία µε MABTHERA αναφέρθηκαν ένα µόνο περιστατικό παροδικής απλαστικής αναιµίας (καθαρή απλασία των ερυθροκυττάρων) και σπάνια περιστατικά αιµολυτικής αναιµίας. Άλλες ανεπιθύµητες ενέργειες Πνευµονικές ανεπιθύµητες ενέργειες, συµπεριλαµβανοµένης σύσπασης των βρόγχων, έχουν αναφερθεί µε τη θεραπεία µε MABTHERA και µόνο 2% των ασθενών έλαβαν βρογχοδιασταλτικά. Ένα µόνο περιστατικό αποφρακτικής βρογχιολίτιδας καταγράφηκε. Παρόλο που το MABTHERA προκαλεί µια καταστροφή των Β-κυττάρων και µπορεί να σχετιστεί µε µειωµένες ανοσοσφαιρίνες στον ορό, η επίπτωση λοίµωξης δεν φαίνεται να είναι µεγαλύτερη από την αναµενόµενη σε αυτό τον πληθυσµό και οι σοβαρές ή ευκαιριακές λοιµώξεις ήταν σηµαντικά λιγότερες αυτών που παρατηρούνται µε τη συµβατική χηµειοθεραπεία. Κατά τη διάρκεια της αγωγής και για 12 µήνες παρακολούθησης µετά τη θεραπεία, περίπου 17% και 16% των ασθενών αντίστοιχα, ανέπτυξαν λοιµώξεις που ήταν συνήθως κοινές, µη ευκαιριακές και ήπιες. Η µονοθεραπεία µε MABTHERA δεν έχει συσχετιστεί µε κλινικά σηµαντική ηπατική ή νεφρική τοξικότητα, παρόλο που έχουν εµφανιστεί ήπιες παροδικές αυξήσεις στις τιµές των ηπατικών δοκιµασιών. Επιπλέον ανεπιθύµητες ενέργειες που εµφανίστηκαν σε ποσοστό > 1% των ασθενών παρατίθονται παρακάτω: Σε διάφορα σηµεία του σώµατος: αδυναµία, κοιλιακό άλγος, ραχιαλγία, θωρακικό άλγος, κακουχία, διάταση κοιλίας, άλγος στο σηµείο έγχυσης Καρδιαγγειακό σύστηµα: υπέρταση, βραδυκαρδία, ταχυκαρδία, αρρυθµία, ορθοστατική υπόταση Πεπτικό σύστηµα: διάρροια, δυσπεψία, ανορεξία Αίµα και Λεµφικό σύστηµα: λεµφαδενοπάθεια Μεταβολικές και ιατροφικές διαταραχές: υπεργλυκαιµία, περιφερικό οίδηµα, αύξηση LDH, υπασβεστιαιµία Μυοσκελετικό σύστηµα: αρθραλγία, µυαλγία, άλγος, υπερτονία Νευρικό σύστηµα: ζάλη, άγχος, παραισθησία, υπαισθησία, ανησυχία, αϋπνία, νευρικότητα Αναπνευστικό σύστηµα: αύξηση βήχα,κολπίτιδα, βρογχίτιδα, ασθένεια του αναπνευστικού έρµα και εξαρτήµατα: νυκτερινές εφιδρώσεις, εφίδρωση, έρπης απλός, έρπης ζωστήρος Αισθητήρια όργανα: ανώµαλη δακρύρροια, επιπεφυκίτιδα, αλλοίωση γεύσης Επιπλέον ανεπιθύµητες ενέργειες βαριάς µορφής που εµφανίστηκαν σε ποσοστό <1% των ασθενών αναφέρονται στη συνέχεια: Αίµα και Λεµφικό σύστηµα: ανωµαλίες πήξης 16

Αναπνευστικό σύστηµα: άσθµα, ανωµαλία των πνευµόνων 4.9 Υπερδοσολογία εν υπήρξε εµπειρία υπερδοσολογίας στις κλινικές µελέτες που διεξήχθησαν σε ανθρώπους. Ωστόσο, δεν χορηγήθηκαν εφάπαξ δόσεις υψηλότερες από 500 mg/m 2 επιφάνειας σώµατος. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασµατικός παράγοντας, Κωδικός ΑTC: L01Χ Χ20 Το rituximab συνδέεται ειδικά µε το διαµεµβρανικό αντιγόνο CD20, µια µη-γλυκοσυλιωµένη φωσφοπρωτεΐνη, που βρίσκεται στα άωρα και ώριµα Β-λεµφοκύτταρα. Το αντιγόνο εκφράζεται επί ποσοστού > 95% του συνόλου των µη-hodgkin λεµφωµάτων Β-κυτταρικής αρχής (NHLs). Το CD20 ανευρίσκεται και στα φυσιολογικά και στα κακοήθη Β-λεµφοκύτταρα, αλλά όχι στα αρχέγονα αιµοποιητικά κύτταρα, στα προ-β-κύτταρα, στα φυσιολογικά πλασµατοκύτταρα ή σε άλλους φυσιολογικούς ιστούς. Αυτό το αντιγόνο δεν παρεµβάλλεται στην αντισωµατική σύνδεση και δεν αποβάλλεται από την κυτταρική επιφάνεια. Το CD20 δεν κυκλοφορεί στο πλάσµα ως ελεύθερο αντιγόνο και έτσι, δεν ανταγωνίζεται για τη σύνδεση µε το αντιγόνο. Το τµήµα Fab του rituximab συνδέεται µε το αντιγόνο CD20 των Β λεµφοκυττάρων και µέσω του Fc τµήµατος προκαλεί ανοσολογική δράση µε σκοπό τη λύση των Β- λεµφοκυττάρων. Πιθανοί µηχανισµοί κυτταρικής λύσης περιλαµβάνουν κυτταροτοξικότητα εξαρτώµενη από το συµπλήρωµα (CDC) που προέρχεται από τη σύνδεση C1q, και κυτταροτοξικότητα µέσω κυτταρικής ανοσίας εξαρτώµενης από το αντίσωµα (ADCC) που προκαλείται από έναν ή περισσότερους από τους Fcγ υποδοχείς της επιφάνειας των κοκκιοκυττάρων, µακροφάγων και ΝΚ κυττάρων. Ο διάµεσος αριθµός των περιφερικών Β-λεµφοκυττάρων µειώθηκε κάτω του φυσιολογικού µετά την ολοκλήρωση της χορήγησης της πρώτης δόσης, ενώ η ανάκαµψη άρχισε µετά από 6 µήνες. Τα επίπεδα των Β-λεµφοκυττάρων επανήλθαν στα φυσιολογικά 9-12 µήνες µετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Κλινικά εργαστηριακά ευρήµατα Από τους 67 ασθενείς που αξιολογήθηκαν για ανθρώπινα κατά των µυϊκών πρωτεϊνών αντισώµατα (HAMA), δεν καταγράφηκε καµµιά θετική ανταπόκριση. Από τους 355 ασθενείς που αξιολογήθηκαν για HACA, ποσοστό µικρότερο του 1,0% (3 ασθενείς) ήταν θετικοί. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή µε 125, 250 ή 375 mg/m 2 επιφάνειας σώµατος MABTHERA, χορηγούµενο µε ενδοφλέβια έγχυση µια φορά την εβδοµάδα για τέσσερις εβδοµάδες, οι συγκεντρώσεις του αντισώµατος στον ορό αυξήθηκαν αυξανοµένης της δόσης. Σε ασθενείς που έλαβαν τη δόση 375 mg/m 2, ο µέσος χρόνος ηµιζωής του rituximab στον ορό ήταν 68,1 ώρες, η µέγιστη συγκέντρωση Cmax 238,7 µg/ml και η µέση κάθαρση πλάσµατος ήταν 0,0459 L/ώρα µετά την πρώτη έγχυση. Μετά την τέταρτη έγχυση, οι µέσες τιµές ηµιζωής 17

στον ορό, µέγιστης συγκέντρωσης και κάθαρσης πλάσµατος ήταν 189,9 ώρες, 480,7 µg/ml και 0,0145 l/ώρα, αντίστοιχα. Ωστόσο, η µεταβλητότητα των επιπέδων στον ορό ήταν µεγάλη. Οι συγκεντρώσεις του rituximab στον ορό ήταν στατιστικά σηµαντικά υψηλότερες σε ανταποκρινόµενους ασθενείς σε σχέση µε µη-ανταποκρινόµενους ασθενείς λίγο πριν και λίγο µετά την τέταρτη έγχυση και µετά το τέλος της θεραπείας. Τυπικά, το rituximab ήταν ανιχνεύσιµο για 3-6 µήνες. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Το rituximab έχει αποδειχθεί ότι είναι εξαιρετικά ειδικό για το αντιγόνο CD20 των Β- κυττάρων. Καµµία άλλη επίδραση, εκτός από την αναµενόµενη φαρµακολογική καταστροφή των Β-κυττάρων στο περιφερικό αίµα και στο λεµφικό ιστό, δεν παρατηρήθηκε στις µελέτες τοξικότητας σε πιθήκους Cynomolgus. Η ανάκαµψη των περιφερικών Β-λεµφοκυττάρων παρουσίασε µια µεγάλη διακύµανση µεταξύ των ασθενών. Ωστόσο, η ανάκαµψη των περιφερικών Β-λεµφοκυττάρων συνήθως ξεκινούσε δύο εβδοµάδες µετά την αγωγή και ο διάµεσος αριθµός των περιφερικών Β-λεµφοκυττάρων έφτασε το 40% των κατώτερων επιπέδων µετά από µια περίοδο 3 µηνών. εν παρατηρήθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες που να µη σχετίζονταν µε την προκαθορισµένη επίδραση, στις µελέτες εφάπαξ ή πολλαπλών δόσεων στον πίθηκο Cynomolgus. εν πραγµατοποιήθηκαν µακροπρόθεσµες µελέτες σε ζώα για να τεκµηριωθεί η πιθανότητα καρκινογένεσης του rituximab, ή για να προσδιοριστεί η επίδραση στη γονιµότητα των αρρένων ή θηλέων. εν διενεργήθηκαν πρότυπες δοκιµασίες για να διερευνηθεί η µεταλλαξιογένεση, καθώς τέτοιες δοκιµασίες δεν αφορούν αυτό το µόριο. Πάντως, λόγω της φύσης του, το rituximab είναι απίθανο να είναι µεταλλαξιογόνο. 18

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Κιτρικό νάτριο Πολυσορβικό 80 Χλωριούχο νάτριο Υδροξείδιο του νατρίου Υδροχλωρικό οξύ Νερό ενεσίµων 6.2 Ασυµβατότητες εν παρατηρήθηκε καµµία ασυµβατότητα ανάµεσα στο MABTHERA και στους σάκους από χλωριούχο πολυβινύλιο ή πολυαιθυλένιο ή στα συστήµατα έγχυσης. 6.3 ιάρκεια ζωής 24 µήνες 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Τα φιαλίδια θα πρέπει να αποθηκεύονται µεταξύ 2-8 ο C. Προστατεύτε τα µη αραιωµένα φιαλίδια από την έκθεση στο ηλιακό φως. Τα έτοιµα προς έγχυση διαλύµατα του MABTHERA θα πρέπει να χρησιµοποιούνται αµέσως µετά την αραίωση και είναι σταθερά για 12 ώρες σε θερµοκρασία δωµατίου. Αν είναι απαραίτητο τα έτοιµα διαλύµατα µπορεί να αποθηκευθούν στο ψυγείο (στους 2-8 ο C), και είναι χηµικώς σταθερά για 24 ώρες. Το MABTHERA δεν περιέχει κανένα αντιµικροβιακό συντηρητικό, και γι' αυτό θα πρέπει να δοθεί προσοχή ώστε να διασφαλίζεται η στειρότητα του παρασκευαζόµενου διαλύµατος. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Φιαλίδια µιας χρήσεως από ελεύθερο συντηρητικών καθαρό γυαλί µε πώµα από ελαστικό βουτύλιο, που περιέχουν 500 mg rituximab σε 50 ml (10 mg/ml). Συσκευασία 1 φιαλιδίου. 6.6 Οδηγίες χρήσεως, χειρισµού και απόρριψης (εφ' όσον χρειάζεται) Το MABTHERA είναι ένα διαυγές, άχρωµο υγρό και διατίθεται σε στείρα, ελεύθερα συντηρητικών και πυρετογόνων, µιας χρήσεως φιαλίδια. Με άσηπτες συνθήκες, αναρροφείστε την απαραίτητη ποσότητα MABTHERA και αραιώστε µέχρι την επίτευξη συγκέντρωσης 1-4 mg/ml rituximab µέσα σε µια συσκευή έγχυσης που περιέχει στείρο, ελεύθερο πυρετογόνων υδατικό διάλυµα χλωριούχου νατρίου 0,9% ή υδατικό διάλυµα δεξτρόζης 5%. Για να αναµίξετε το διάλυµα, αναποδογυρίστε αργά την συσκευή για να αποφύγετε τη δηµιουργία αφρού. Πρέπει να ληφθεί πρόνοια ώστε τα έτοιµα προς έγχυση διαλύµατα να είναι στείρα. Καθώς το φάρµακο δεν περιέχει κανένα αντιµικροβιακό συντηρητικό ή βακτηριοστατικούς παράγοντες, πρέπει να τηρούνται άσηπτες συνθήκες. Τα παρεντερικά φαρµακευτικά προϊόντα πρέπει να επιθεωρούνται οπτικά για την ύπαρξη αιωρούµενων σωµατιδίων και αλλοίωση του χρώµατος πριν από τη χορήγηση. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 19

Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, U.K. 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΚΑΤΑΧΩΡΗΣΗΣ ΣΤΟ ΚΟΙΝΟΤΙΚΟ ΜΗΤΡΩΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 20

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ, ΚΑΙ ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ 21

Α. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρασκευαστής υπεύθυνος για την εισαγωγή και την αποδέσµευση των παρτίδων στον Ευρωπαϊκό Οικονοµικό Χώρο Hoffmann La Roche Ltd. D-79639 Grenzach-Wyhlen Γερµανία Η άδεια παραγωγής εκδόθηκε στις 16 Αυγούστου 1996 από το Regierungspräsidium Freiburg. Β. ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται περιορισµένη ιατρική συνταγή. 22

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ III ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΕΩΣ 23

A. ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ 24

Κείµενο εξωτερικής συσκευασίας (Κουτιά) Mabthera 100 mg Rituximab 10 mg/ml 2 φιαλίδια των 10 ml πυκνού διαλύµατος για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση Κάθε φιαλίδιο περιέχει 100 mg rituximab, χλωριούχο νάτριο, πολυσορβικό 80, κιτρικό νάτριο, υδροχλωρικό οξύ, υδροξείδιο του νατρίου, νερό ενεσίµων. Για ενδοφλέβια χορήγηση. Πρέπει να αραιώνεται πριν τη χρήση Τα φάρµακα πρέπει να φυλάσσονται µακριά από την πρόσβαση των παιδιών Χορηγείται µε ιατρική συνταγή Βλέπε το φύλλο οδηγιών χρήσεως πριν τη χορήγηση, καθώς και τη διάρκεια ζωής των παρασκευασµένων προς χρήση διαλυµάτων Να διατηρείται στο ψυγείο (2-8 ο C). Προστατεύστε τα µη αραιωµένα φιαλίδια από την έκθεση στο ηλιακό φως Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Ηνωµένο Βασίλειο Αριθµός Aδείας Κυκλοφορίας: ΗΜ. ΛΗΞ.: ΑΡ. ΠΑΡΤ.: 25

Ετικέττα φιαλιδίου Mabthera 100 mg Rituximab 10 mg/ml 10 ml πυκνού διαλύµατος για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση Κάθε φιαλίδιο περιέχει 100 mg rituximab, χλωριούχο νάτριο, πολυσορβικό 80, κιτρικό νάτριο, υδροχλωρικό οξύ, υδροξείδιο του νατρίου, νερό ενεσίµων. Για ενδοφλέβια χορήγηση. Πρέπει να αραιώνεται πριν τη χρήση Βλέπε το φύλλο οδηγιών χρήσεως πριν τη χορήγηση, καθώς και τη διάρκεια ζωής των παρασκευασµένων προς χρήση διαλυµάτων Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Ηνωµένο Βασίλειο ΗΜ. ΛΗΞ.: ΑΡ. ΠΑΡΤ.: 26

Κείµενο εξωτερικής συσκευασίας (Κουτιά) Mabthera 500 mg Rituximab 10 mg/ml 1 φιαλίδιο των 50 ml πυκνού διαλύµατος για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση Ένα φιαλίδιο περιέχει 500 mg rituximab, χλωριούχο νάτριο, πολυσορβικό 80, κιτρικό νάτριο, υδροχλωρικό οξύ, υδροξείδιο του νατρίου, νερό ενεσίµων. Για ενδοφλέβια χορήγηση. Πρέπει να αραιώνεται πριν τη χρήση Τα φάρµακα πρέπει να φυλάσσονται µακριά από την πρόσβαση των παιδιών Χορηγείται µε ιατρική συνταγή Βλέπε το φύλλο οδηγιών χρήσεως πριν τη χορήγηση, καθώς και τη διάρκεια ζωής των παρασκευασµένων προς χρήση διαλυµάτων Να διατηρείται στο ψυγείο (2-8 ο C). Προστατεύστε τα µη αραιωµένα φιαλίδια από την έκθεση στο ηλιακό φως Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Ηνωµένο Βασίλειο Αριθµός Αδείας Κυκλοφορίας: ΗΜ. ΛΗΞ: ΑΡ. ΠΑΡΤ.: 27

Ετικέττα φιαλιδίου Mabthera 500 mg Rituximab 10 mg/ml 50 ml πυκνού διαλύµατος για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση Ένα φιαλίδιο περιέχει 500 mg rituximab, χλωριούχο νάτριο, πολυσορβικό 80, κιτρικό νάτριο, υδροχλωρικό οξύ, υδροξείδιο του νατρίου, νερό ενεσίµων. Για ενδοφλέβια χορήγηση. Πρέπει να αραιώνεται πριν τη χρήση Βλέπε το φύλλο οδηγιών χρήσεως πριν τη χορήγηση, καθώς και τη διάρκεια ζωής των παρασκευασµένων προς χρήση διαλυµάτων Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Ηνωµένο Βασίλειο ΗΜ. ΛΗΞ: ΑΡ. ΠΑΡΤ.: 28

B- ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΕΩΣ 29

Ονοµασία του φαρµακευτικού προϊόντος MABTHERA 100 mg Rituximab ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΕΩΣ (MABTHERA Φιαλίδια 100 mg) Εάν θέλετε να µάθετε περισσότερα για αυτό το προϊόν, ή εάν έχετε αµφιβολίες για ένα συγκεκριµένο θέµα αυτού του φύλλου οδηγιών, συµβουλευθείτε το γιατρό ή το φαρµακοποιό σας. Σύνθεση Το δραστικό συστατικό του MABTHERA είναι το rituximab. Το φιαλίδιο των 10 ml περιέχει 100 mg rituximab. Το φιαλίδιο περιέχει επίσης τα έκδοχα (επιπρόσθετα συστατικά) κιτρικό νάτριο, πολυσορβικό 80, χλωριούχο νάτριο, υδροξείδιο του νατρίου, υδροχλωρικό οξύ και νερό ενεσίµων. Φαρµακοτεχνική µορφή και περιεχόµενο Το MABTHERA διατίθεται σαν πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση. Τα φιαλίδια των 10 ml διατίθονται σε συσκευασίες των 2 φιαλιδίων. Το πυκνό διάλυµα πρέπει να αραιωθεί πριν την έγχυση. Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία Το rituximab είναι ένα µονοκλωνικό αντίσωµα. Τα µονοκλωνικά αντισώµατα είναι πρωτεΐνες που αναγνωρίζουν ειδικά και συνδέονται µε µια επίσης µοναδική πρωτεΐνη που λέγεται αντιγόνο. Το rituximab συνδέεται µε ένα αντιγόνο στην επιφάνεια ειδικών λευκοκυττάρων, των Β-λεµφοκυττάρων, αναστέλλοντας έτσι την παθολογική ανάπτυξη αυτών των κυττάρων. Κάτοχος της Άδειας Κυκλοφορίας Ο Κάτοχος της Άδειας Κυκλοφορίας είναι η Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Ηνωµένο Βασίλειο. Παρασκευαστής, υπεύθυνος για την αποδέσµευση παρτίδων και εισαγωγέας Hoffmann-La Roche A.G., Postfach 1270, 79630 Grenzach Wyhlen, Germany. Πότε πρέπει να χρησιµοποιείται το MABTHERA; Το MABTHERA χρησιµοποιείται για τη θεραπεία ασθενών µε ένα συγκεκριµένο τύπο παθήσεως που επηρεάζει το λεµφικό σύστηµα. Χρησιµοποιείται ιδιαίτερα σε περιπτώσεις όπου άλλες θεραπείες αποδείχθηκαν ανεπιτυχείς. Σηµαντικές πληροφορίες πριν λάβετε το MABTHERA Πότε δεν πρέπει να χρησιµοποιείται το MABTHERA; ε θα πρέπει να λάβετε το MABTHERA εάν είναι γνωστό ότι είστε αλλεργικός στο rituximab ή σε οποιοδήποτε από τα συστατικά που περιέχει το φιαλίδιο, ή σε πρωτεΐνες παρόµοιας προέλευσης. Ο γιατρός σας θα σας ενηµερώσει σχετικά. 30

Κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση Εάν λαµβάνετε αγωγή µε MABTHERA, µπορεί να παρουσιαστούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας όπως µείωση της πίεσης του αίµατος και αναπνευστική δυσκολία. Αυτές οι αντιδράσεις εµφανίζονται κυρίως µε την πρώτη έγχυση και είναι παροδικές. Κατά τη διάρκεια της πρώτης ώρας της έγχυσης θα σας παρακολουθεί έµπειρο νοσηλευτικό προσωπικό. Εάν εµφανίσετε αλλεργική αντίδραση, ο γιατρός σας προσωρινά θα επιβραδύνει ή θα διακόψει την έγχυση και θα σας δώσει την κατάλληλη αγωγή. Μετά τη βελτίωση των συµπτωµάτων, η έγχυση µπορεί να συνεχιστεί. Λόγω πιθανής παροδικής µείωσης της πίεσης του αίµατος στην αρχή της αγωγής, σε ασθενείς που λαµβάνουν φάρµακα για την υψηλή πίεση του αίµατος µπορεί να ζητηθεί από το γιατρό τους να διακόψουν τη λήψη των φαρµάκων αυτών 12 ώρες πριν από την έγχυση του MABTHERA. Αν έχετε ιστορικό καρδιακής νόσου (δηλ. στηθάγχη, καρδιακές αρρυθµίες ή συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια), ο γιατρός σας θα το λάβει σοβαρά υπόψη του κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε MABTHERA. Η αγωγή µε το MABTHERA µπορεί να προκαλέσει ανωµαλίες στο αίµα σας. Γι' αυτό, ο γιατρός σας θα κάνει εξετάσεις αίµατος ανά τακτά χρονικά διαστήµατα κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Αλληλεπίδραση µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Πριν αρχίσετε να λαµβάνετε την αγωγή, βεβαιωθείτε ότι ο γιατρός σας γνωρίζει εάν λαµβάνετε άλλα φάρµακα (συµπεριλαµβανοµένων και εκείνων που δεν έχουν συνταγογραφηθεί από το γιατρό σας). Αυτό είναι εξαιρετικά σηµαντικό, αφού η ταυτόχρονη χορήγηση περισσοτέρων του ενός φαρµάκων µπορεί να ενισχύσει ή να εξασθενήσει τη δράση των φαρµάκων. Γι' αυτό το λόγο, το MABTHERA δεν θα πρέπει να λαµβάνεται ταυτόχρονα µε άλλα φάρµακα χωρίς τη συγκατάθεση του γιατρού σας. Είναι πιθανό µετά τη θεραπεία µε MABTHERA να εµφανίσετε αλλεργικές αντιδράσεις αν λαµβάνετε άλλα φάρµακα που περιέχουν µονοκλωνικά αντισώµατα. Παιδιατρική χρήση Προς το παρόν, δεν υπάρχουν αρκετές πληροφορίες που να συστήνουν τη χρήση του MABTHERA σε παιδιά. Χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας Πρέπει να ενηµερώσετε το γιατρό σας αν είστε έγκυος, αν νοµίζετε ότι είστε έγκυος ή αν σκοπεύετε να µείνετε έγκυος. Ο γιατρός σας θα συζητήσει µαζί σας τους κινδύνους και τα οφέλη της λήψης MABTHERA κατά την κύηση. Αν είστε γυναίκα µε αναπαραγωγική ικανότητα, πρέπει να λαµβάνετε αποτελεσµατικά µέτρα για τον έλεγχο των γεννήσεων κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε MABTHERA και για 12 µήνες µετά τη θεραπεία. εν πρέπει να θηλάζετε το µωρό σας κατά τη διάρκεια της αγωγής µε MABTHERA, καθώς δεν είναι γνωστό αν το MABTHERA εκκρίνεται στο µητρικό γάλα. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανηµάτων εν είναι γνωστό αν το MABTHERA επιδρά στην ικανότητα οδήγησης αυτοκινήτου ή χειρισµού µηχανηµάτων. Χρήση των παρασκευασµένων έτοιµων προς χρήση διαλυµάτων Τα παρασκευασµένα έτοιµα προς έγχυση διαλύµατα του MABTHERA, πρέπει να χρησιµοποιηθούν αµέσως µετά την αραίωση και είναι σταθερά για 12 ώρες σε θερµοκρασία δωµατίου. Εάν είναι απαραίτητο, τα παρασκευασµένα έτοιµα προς χρήση διαλύµατα µπορούν να αποθηκευτούν στο ψυγείο (στους 2-8 C) και είναι χηµικώς σταθερά έως 24 ώρες. 31

Το MABTHERA δεν περιέχει κανένα αντιµικροβιακό συντηρητικό, και για αυτό θα πρέπει να δοθεί προσοχή ώστε να διασφαλίζεται η στειρότητα των παρασκευασµένων διαλυµάτων. Πως πρέπει να λαµβάνετε το MABTHERA οσολογία και συχνότητα χορήγησης Ο γιατρός σας µπορεί να σας συµβουλεύσει να πάρετε ένα φάρµακο για την αντιµετώπιση του πόνου και της αλλεργίας πριν από κάθε έγχυση του MABTHERA. Ο γιατρός σας θα σας χορηγήσει την κατάλληλη δόση του MABTHERA µε τη µορφή έγχυσης µία φορά την εβδοµάδα για 4 εβδοµάδες. Η δόση εξαρτάται από το σωµατικό βάρος και το ύψος σας. Η συνήθης αγωγή που θα λάβετε περιλαµβάνει συνολικά 4 εγχύσεις. Ωστόσο, ανάλογα µε την πάθησή σας ή την ανταπόκρισή σας στο φάρµακο, ο γιατρός µπορεί να αλλάξει τη δόση και/ή τον αριθµό των εγχύσεων. Είναι πιθανοί επαναλαµβανόµενοι κύκλοι αγωγής µε το MABTHERA. Τρόπος και οδός χορήγησης Το MABTHERA χορηγείται από έµπειρο νοσηλευτικό προσωπικό, µετά από αραίωση, µε ενδοφλέβια έγχυση. Για την αραίωση µπορεί να χρησιµοποιηθεί 0,9% χλωριούχο νάτριο - ελεύθερο πυρετογόνων- ή 5% εξτρόζη σε νερό. Η αραίωση θα πρέπει να οδηγεί σε συγκέντρωση 1 έως 4 mg rituximab ανά ml διαλύµατος έγχυσης. ιάρκεια της θεραπείας Ένας κύκλος αγωγής διαρκεί συνήθως 22 ηµέρες. Ανεπιθύµητες ενέργειες Εκτός από την επιθυµητή δράση, ένα φάρµακο µπορεί να προκαλέσει και κάποιες ανεπιθύµητες ενέργειες. Ιδιαίτερα µέσα στις 2 πρώτες ώρες της πρώτης έγχυσης, µπορεί να παρουσιάσετε πυρετό, φρίκια και ρίγη. Άλλες ανεπιθύµητες ενέργειες σχετιζόµενες µε την έγχυση είναι: φουσκάλες και φαγούρα στο δέρµα σας, ναυτία, κόπωση, πονοκέφαλος, δυσκολίες στην αναπνοή, αίσθηµα γλωσσικού ή λαρυγγικού οιδήµατος, κνησµός, καταρροή, έµετος, ερύθηµα, ακανόνιστος καρδιακός ρυθµός και πόνος στις εστίες την νόσου. Προϋπάρχουσες καρδιακές παθήσεις όπως στηθάγχη ή συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια µπορεί να επιδεινωθούν. Η συχνότητα αυτών των αντιδράσεων µειώνεται κατά τη διάρκεια των επόµενων εγχύσεων. Το MABTHERA µπορεί επίσης να προκαλέσει ανωµαλίες στο αίµα σας και να επηρεάσει τις ηπατικές δοκιµασίες Παρατηρήθηκαν λοιµώξεις κατά τη διάρκεια ή µετά από την αγωγή. Επίσης, σπάνια µπορεί να εµφανίσετε κάποιες από τις ακόλουθες ανεπιθύµητες ενέργειες: πόνο, ειδικότερα πόνο στην κοιλιά, στη ράχη, στο θώρακα, στους µυς και στις αρθρώσεις, και πόνο στο σηµείο της έγχυσης, αδιαθεσία, διάταση κοιλίας, µεταβολές της πίεσης του αίµατος, µεταβολές του καρδιακού ρυθµού, διάρροια, δυσπεψία (δυσκολία πέψης), ανορεξία, αναιµία και ανωµαλίες του λεµφικού συστήµατος, διαταραχές του αιµοποιητικού, αυξηµένη τάση µυός, ζάλη, άγχος, παραισθησία (µια ανώµαλη αίσθηση των άκρων όπως κάψιµο, τσίµπηµα, γαργαλητό ή µυρµηγκίαση), υπαισθησία (µειωµένη ευαισθησία του δέρµατος), ανησυχία, αϋπνία (αδυναµία για ύπνο), νευρικότητα, αύξηση βήχα, κολπίτιδα (φλεγµονή του κόλπου), βρογχίτιδα (φλεγµονή στους πνεύµονες), έρπης απλός (ιϊκή λοίµωξη), έρπης ζωστήρος (ιϊκή λοίµωξη), εφίδρωση, ανώµαλη δακρύρροια (ανώµαλα δάκρυα), επιπεφυκίτιδα (φλεγµονή της επιφάνειας του µατιού), αλλαγές στη γεύση. Αν παρουσιάσετε αυτές τις ανεπιθύµητες ενέργειες, ή συγκεκριµένα αν παρουσιάσετε κάποια ανεπιθύµητη ενέργεια που δεν αναφέρεται εδώ, παρακαλούµε συµβουλευθείτε το γιατρό ή το φαρµακοποιό σας. 32

Πως να διατηρήσετε το MABTHERA Εάν λαµβάνετε τις εγχύσεις κατ' οίκον, να φυλάσσετε πάντοτε τα φιαλίδια κλειστά στην αρχική τους συσκευασία σε 2-8 ο C (στο ψυγείο). Πάντοτε να διατηρείτε το φάρµακο αυτό µακριά από το βλέµµα και την πρόσβαση των παιδιών. Μη χρησιµοποιείτε το φάρµακο αυτό µετά από την παρέλευση της ηµεροµηνίας λήξεως που αναγράφεται στη συσκευασία και πάνω στην επισήµανση του φιαλιδίου. Θυµηθείτε να επιστρέφετε οποιοδήποτε µη χρησιµοποιηµένο φάρµακο στο φαρµακοποιό σας. Ηµεροµηνία της τελευταίας αναθεώρησης Άλλες πληροφορίες Εάν θέλετε να µάθετε περισσότερες πληροφορίες σχετικά µε αυτό το προϊόν, παρακαλείστε να επικοινωνήσετε µε τον τοπικό αντιπρόσωπο του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας : Belgique/België: N.V. Roche S.A. Rue Dantestraat 75, 1070 Bruxelles - Brussel Tel: (02) 525 82 11 Italia: Roche S.p.A. Piazza Durante 11, 20131 Milano Tel: (02) 28 84 Luxembourg: Zie/voir/siehe Belgique/België Danmark: Roche A/S Industriholmen 59, 2650 Hvidovre Tel: 36 39 99 99 Deutschland: Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 79639 Grenzach-Wyhlen Tel: (07624) 140 Ελλάδα: Roche (Hellas) A.E. Αλαµάνας & ελφών 4, 151 25 Μαρούσι Αττική Τηλ: (01) 68 06 600 España: Productos Roche S.A. Cª de Carabanchel a la de Andalucía s/n, 28025 Madrid Tel: (91) 508 62 40 Nederland: Roche Nederland B.V. Postbus 42, 3640 AA Mijdrecht Tel: (0297) 29 12 22 Österreich: Hoffmann-La Roche Wien Gesellschaft m.b.h. Jacquingasse 16-18 1030 Wien Tel: (01) 79 521 Portugal: Roche Farmacêutica Química Lda Estrada Nacional 249-1, 2720 Amadora Tel: (01) 418 45 65 Suomi/Finland: Roche Oy PL 12, 02631 Espoo / Espo Tel: (09) 52 53 31 33

France: Produits Roche 52 Boulevard du Parc, 92521 Neuilly-Sur-Seine Tel: (01) 46 40 50 00 Ireland: Roche Pharmaceuticals 3 Richview, Clonskeagh, Dublin 14 Tel: (01) 283 79 77 Sverige: Roche AB Box 47327, 100 74 Stockholm Tel: (08) 726 12 00 United Kingdom: Roche Products Ltd PO Box 8, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY Tel: (01707) 36 60 00 34

Ονοµασία του φαρµακευτικού προϊόντος MABTHERA 500 mg Rituximab ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΕΩΣ (MABTHERA Φιαλίδια 500 mg) Εάν θέλετε να µάθετε περισσότερα για αυτό το προϊόν, ή εάν έχετε αµφιβολίες για ένα συγκεκριµένο θέµα αυτού του φύλλου οδηγιών, συµβουλευθείτε το γιατρό ή το φαρµακοποιό σας. Σύνθεση Το δραστικό συστατικό του MABTHERA είναι το rituximab. Το φιαλίδιο των 50 ml περιέχει 500 mg rituximab. Το φιαλίδιο περιέχει επίσης τα έκδοχα (επιπρόσθετα συστατικά) κιτρικό νάτριο, πολυσορβικό 80, χλωριούχο νάτριο, υδροξείδιο του νατρίου, υδροχλωρικό οξύ και νερό ενεσίµων. Φαρµακοτεχνική µορφή και περιεχόµενο Το MABTHERA διατίθεται σαν πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση. Τα φιαλίδια των 50 ml διατίθονται σε συσκευασία του 1 φιαλιδίου. Το πυκνό διάλυµα πρέπει να αραιωθεί πριν την έγχυση. Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία Το rituximab είναι ένα µονοκλωνικό αντίσωµα. Τα µονοκλωνικά αντισώµατα είναι πρωτεΐνες που αναγνωρίζουν ειδικά και συνδέονται µε µια επίσης µοναδική πρωτεΐνη που λέγεται αντιγόνο. Το rituximab συνδέεται µε ένα αντιγόνο στην επιφάνεια ειδικών λευκοκυττάρων, των Β-λεµφοκυττάρων, αναστέλλοντας έτσι την παθολογική ανάπτυξη αυτών των κυττάρων. Κάτοχος της Άδειας Κυκλοφορίας Ο Κάτοχος της Άδειας Κυκλοφορίας είναι η Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Ηνωµένο Βασίλειο. Παρασκευαστής, υπεύθυνος για την αποδέσµευση παρτίδων και εισαγωγέας Hoffmann-La Roche A.G., Postfach 1270, 79630 Grenzach Wyhlen, Germany. Πότε πρέπει να χρησιµοποιείται το MABTHERA; Το MABTHERA χρησιµοποιείται για τη θεραπεία ασθενών µε ένα συγκεκριµένο τύπο παθήσεως που επηρεάζει το λεµφικό σύστηµα. Χρησιµοποιείται ιδιαίτερα σε περιπτώσεις όπου άλλες θεραπείες αποδείχθηκαν ανεπιτυχείς. Σηµαντικές πληροφορίες πριν λάβετε το MABTHERA Πότε δεν πρέπει να χρησιµοποιείται το MABTHERA; ε θα πρέπει να λάβετε το MABTHERA εάν είναι γνωστό ότι είστε αλλεργικός στο rituximab ή σε οποιοδήποτε από τα συστατικά που περιέχει το φιαλίδιο, ή σε πρωτεΐνες παρόµοιας προέλευσης. Ο γιατρός σας θα σας ενηµερώσει σχετικά. 35