9-δύναμο HPV εμβόλιο: Νέες προοπτικές. Β. Συριοπούλου 10ο Συνέδριο υποειδικοτήτων παιδιατρικής, 2018

9-δύναμο HPV εμβόλιο: Νέες προοπτικές Β. Συριοπούλου 10ο Συνέδριο υποειδικοτήτων παιδιατρικής, 2018 1

Σύνθεση 4-δύναμου και 9-δύναμου εμβολίων HPV GARDASIL Εμβόλιο Ιού Ανθρώπινων Θηλωμάτων [Τύποι 6, 11, 16, 18] (Ανασυνδυασμένο, απορροφούμενο) 1 AAHS 225 μg 6 20 μg 11 40 μg 16 40 μg 18 20 μg GARDASIL 9 6 30 μg 11 40 μg 16 60 μg 18 40 μg 31 20 μg 33 20 μg 45 20 μg 52 20 μg AAHS 500 μg 9δύναμο Εμβόλιο Ιού Ανθρώπινων Θηλωμάτων (Ανασυνδυασμένο, απορροφούμενο) 2 58 20 μg AAHS= άμορφο θειικό υδροξυφωσφορικό αργίλιο HPV= ιός ανθρώπινων θηλωμάτων MSD=Merck Sharp & Dohme Corp. 1. SILGARD [περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος]. Lyon, France: Sanofi Pasteur MSD SNC; 02/2106. 2. GARDASIL 9

Παγκόσμιο Φορτίο της Νόσου HPV Υπολογισμένη Συμβολή των Τύπων για Ορισμένες Περιπτώσεις Σχετικού με HPV Καρκίνου και Νόσου 4 τύποι HPV προκαλούν: (6, 11, 16, και 18) 9 τύποι HPV προκαλούν συνολικά: (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, και 58) Περιπτώσεις καρκίνου του τραχήλου 70% 90% Περιπτώσεις καρκίνου του αιδοίου 75% 90% Περιπτώσεις καρκίνου του κόλπου 65% 85% Περιπτώσεις καρκίνου του πρωκτού 85% 90% 95% Υψηλού βαθμού προκαρκινικές αλλοιώσεις του τραχήλου Χαμηλού βαθμού αλλοιώσεις του τραχήλου α Περιπτώσεις ακροχορδώνων γεννητικών οργάνων 50% 80% 25% 50% 90% 90% 1. de Sanjosé S et al. Lancet Oncol. 2010;11:1048 1056. 2. de Sanjosé S et al. Eur J Cancer. 2013;49:3450 3461. 3. Alemany L et al. Eur J Cancer. 2014;50:2846-2854. 4. Alemany L et al. Int J Cancer. 2015;136:98 107. 5. Joura EA et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014;23:1997 2008. 6. Garland SM et al. J Infect Dis. 2009;199:805 814. 7. Guan P et al. Int J Cancer. 2012;131:2349 2359.

Συμβολή 9 Τύπων HPV στην Δυσπλασία Τραχήλου Παγκοσμίως vs 4 Τύπων Σχετική Συμβολή (%) των 9 Τύπων HPV 100 75 50 25 0 HPV 6/11/16/18 HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58 91 78 61 55 43 28 +30% +35% +27% CIN 3 CIN 2 CIN 1 α Σε γυναίκες ηλικίας 15 έως 26 ετών. β Συνολική συμβολή του HPV σε περιπτώσεις CIN 1=73%, CIN 2=86%, και CIN 3=93%. 2 γ Ο ΗPV 6 και ο HPV 11 έχουν αμελητέα συμβολή σε CIN 2/3 και ~8% συμβολή σε CIN 1. Τα δεδομένα στο σχήμα δεν απεικονίζουν τυχόν συμβολή του HPV 6/11. CIN=τραχηλική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία. 1. Joura E et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014;23:1997 2008. 2. Guan P et al. Int J Cancer. 2012;131:2349 2359.

Εννέα Τύποι HPV στον Καρκίνο του Τραχήλου Μήτρας: Ταύτιση Μεταξύ των Περιοχών του Κόσμου Σχετική Συμβολή (%) των 9 Τύπων HPV 100 75 50 25 0 90 Παγκοσμίως (n=8,977) 96 Βόρεια Αμερική (n=160) HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58 88 89 87 92 89 Λατινική Αμερική (n=3,404) Ευρώπη Αφρική Ασία Ωκεανία (n=2,058) (n=544) (n=2,641) (n=170) α Το διάγραμμα αντιπροσωπεύει τη σχετική συμβολή των 9 τύπων HPV σε περιπτώσεις HPV θετικού καρκίνου του τραχήλου σε διεθνή μελέτη 8.977 θετικών περιπτώσεων σεhpv η διακεκομμένη γραμμή επισημαίνει την παγκόσμια σχετική συμβολή ~90%. 1. Serrano B et al. Infect Agent Cancer. 2012;7:38.

89% των HPV+ καρκίνων υπολογίζεται ότι σχετίζονται με τους 7 HPV τύπους 16/18/31/33/45/52/58 % νέων ετήσιων περιστατικών καρκίνου Ποσοστά επίπτωσης από τη βάση δεδομένων IARC, σειρές ασθενών με καρκίνο, βιβλιογραφία και πληθυσμιακά δεδομένα της Eurostat έχουν χρησιμοποιηθεί. EΕ/Ευρώπη = και οι 31 χώρες που καλύπτονται από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων + Ελβετία Το 2013 ο αριθμός νέων περιστατικών πρωκτογεννητικού καρκίνου από HPV ήταν 44,480 στην Ευρώπη: 39,494 σχετιζόμενου με τους επτά ογκογενετικούς τύπους (16/18/31/33/45/52/58) που καλύπτονται από το 9vHPV εμβόλιο και 33,285 σχετιζόμενου με τους ογκογενετικούς τύπους HPV 16 και18 που καλύπτονται από το 4vHPV εμβόλιο) * Επιπρόσθετος ετήσιος αριθμός περιστατικών (%) που οφείλεται στους τύπους HPV 31/33/45/52/58, συγκριτικά μ ε τον ετήσιο αριθμό που σχετίζεται με τους τύπους HPV 16 και 18 σε γυναίκες και άνδρες Hartwig et al, Papillomavirus research, 2015;1: 90 100 CO01328

82% των προκαρκινικών αλλοιώσεων υπολογίζεται ότι σχετίζονται με τους 7 HPV τύπους 16/18/31/33/45/52/58 + 75%* % νέων ετήσιων περιστατικών καρκίνου Hartwig et al, Papillomavirus research, 2015;1: 90 100 * Ισοδύναμο με 35% επιπρόσθετα περιστατικά. ΕΕ/Ευρώπη = και οι 31 χώρες που καλύπτονται από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων + Ελβετία Δεδομένα που βασίζονται σε ανασκόπηση της βιβλιογραφίας. Ο υπολογισμός των περιστατικών βασίζεται σε στοιχεία του 2013, ανάμεσα στα 284,373 ως 541,621 νέα περιστατικά HPV-σχετιζόμενων πρωκτογεννητικών προκαρκινικών αλλοιώσεων τα 235,364 448,423 σχετίζονταν με τους τύπους του 9vHPV εμβολίου και 135,025 256,830 με τους τύπους του 4vHPV εμβολίου HG: Υψηλού βαθμού, CIN: τραχηλική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία, VIN: αιδοιϊκή ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία, VaIN: κολπική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία, AIN: πρωκτική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία CO01328

Κλινικές μελέτες

Κύριοι Στόχοι κλινικών μελετών: Σύγκριση 9vHPV με 4vHPV ανοσογονικότητας και αποτελεσματικότητας Εμβόλιο 4vHPV 6 11 16 18 Κατάδειξη μη κατώτερης ανοσογονικότητας Κατάδειξη αποτελεσματικότητας 6 11 16 18 31 33 45 52 58 Εμβόλιο 9vHPV 001: Γυναίκες 16-26 ετών HPV4 vs HPV9 (N=14.215) 002: HPV9 σε εφήβους 9-15 ετών και γυναίκες 16-26 ετών (N=3.074) 003: Γυναίκες & άντρες 16-26 ετών (N=2.520) 009: Κορίτσια 9-15 ετών HPV4 vs HPV9 (N=600) 006: Kορίτσια & γυναίκες 12-26 ετών που είχαν λάβει 3 δόσεις HPV4 (N=924) 005 & 007: Συγχορήγηση με MenACWY & dtap (N=1.241) & (N=1.054) 010: Χορήγηση 2 δόσεων έναντι 3 σε εφήβους 9-14 ετών (N=1.518) 1. Luxembourg A et al. Contemp Clin Trials. 2015;42:18 25.

Επισκόπηση των Ολοκληρωμένων Κλινικών Μελετών για το Εμβόλιο 9vHPV (μέχρι Ιούλιο 2017) ~21.400 γυναίκες και ~3.600 άνδρες εντάχθηκαν σε 8 μελέτες φάσης III P001/Φάση 2β/3 (N=14.215) 1 Εύρους Δόσης, Αποτελεσματικότητας, Ανοσογονικότητας, Ασφάλειας P002/Φάση 3 3 (N=3,074) 9vHPV Ανοσογεφύρωση (B/G-W); Σταθερότητα παρτίδας (G) P005/Φάση 3 5 (N=1,241) Συγχορήγηση: Menactra, Adacel P006/Φάση 3 6 (N=924) Ασφάλεια, ανοσογονικότητα σε προηγούμενους λήπτες 4vHPV P007/Φάση 3 7 (N=1,054) Συγχορήγηση: Repevax P009/Φάση 3 8 (N=600) 4vHPV-9vHPV Ανοσογεφύρωση (G) P003/Φάση 3 9 (N=2,520) 9vHPV Ανοσογονικότητα (F, HM, MSM) P001-021/Επέκταση 2 (N=4,453) Αποτελεσματικότητα, ασφάλεια, ανοσογονικότητα (F) P002/Επέκταση 2 4 (N=2,604) Ασφάλεια, Ανοσογονικότητα (B/G) P010/Φάση 3 10,11 (N=1,518) 9vHPV 2 δόσεις (B, G, W) 2007 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2017 B=αγόρια F=κορίτσια G=κορίτσια HM= ετεροφυλόφιλοι άνδρες M=άνδρες MSM= άνδρες που έχουν σεξουαλική επαφή με άνδρες N=αριθμός συμμετεχόντων που εντάσσονται W=γυναίκες. 2020

Περίληψη Ολοκληρωμένων Κλινικών Μελετών Μελέτη Πληθυσμός Στόχος Βασική Μελέτη Αποτελεσματικότητας Πρωτόκολλο Γυναίκες, 16 26 ετών Εύρος δόσης, αποτελεσματικότητα, 001 1 ανοσογονικότητα, ασφάλεια Μελέτες Ανοσογεφύρωσης σε Εφήβους Πρωτόκολλο 002 2 Κορίτσια και αγόρια, 9 15 ετών, γυναίκες 16 26 ετών Ανοσογεφύρωση ενηλίκων (3 δόσεις) εφήβων (3 δόσεις) Πρωτόκολλο Κορίτσια, 9 15 ετών Ανοσογεφύρωση εμβολίου 4vHPV με εμβόλιο 009 3 9vHPV Πρωτόκολλο 010 4 Κορίτσια και αγόρια, 9 15 ετών, γυναίκες 16 26 ετών Μελέτες Ανοσογεφύρωσης σε Νεαρούς Ενήλικες Άνδρες Πρωτόκολλο 003 5 Άνδρες και γυναίκες, 16 26 ετών Ανοσογεφύρωση ενηλίκων (3 δόσεις) εφήβων (2 δόσεις) Ανοσογονικότητα ανδρών, Ανοσογεφύρωση γυναικών-ανδρών Πρωτόκολλο Άνδρες 16 26 ετών Ανοσογονικότητα ανδρών, Ανοσογεφύρωση 020 6 εμβολίου 4vHPV με εμβόλιο 9vHPV ανδρών-ανδρών 1. Joura EA et al. N Engl J Med. 2015;372:711 723. 2. Van Damme P et al. Pediatrics. 2015;136:e28 e39. 3. Vesikari T et al. Pediatr Infect Dis J. 2015;34:992-998. 11 4. Iversen OE et al. JAMA. 2016;316:2411-2421. 5. Castellsagué X et al. Vaccine. 2015 33:6892-901. 6. Van Damme P, et al. Vaccine 2016; 34:4205-12.

Περίληψη Ολοκληρωμένων Κλινικών Μελετών (συνέχεια) Μελέτη Πληθυσμός Στόχος Μελέτη σε Προηγούμενους Λήπτες Εμβολίου 4vHPV Πρωτόκολλο Κορίτσια και γυναίκες, 12 26 006 1 ετών Μελέτες Συγχορήγησης Πρωτόκολλο Κορίτσια και Αγόρια, 11 15 005 2 ετών Πρωτόκολλο Κορίτσια και αγόρια, 11 15 007 3 ετών 12 Ασφάλεια και ανοσογονικότητα σε προηγούμενους λήπτες 4vHPV Συγχορήγηση: Συζευγμένο μηνιγγιτιδοκκικό (ομάδες A, C, Y, και W-135) πολυσακχαριδικό τοξοειδούς διφθερίτιδας εμβόλιο 4α, τοξοειδούς τετάνου, μειωμένη δόση τοξοειδούς διφθερίτιδας, και ακυτταρικό εμβόλιο κοκκύτη απορροφούμενο 5 Συγχορήγηση: Εμβόλιο διφθερίτιδας, τετάνου, κοκκύτη (ακυτταρικό, συστατικό), και εμβόλιο πολιομυελίτιδας (αδρανοποιημένο) (απορροφούμενο, μειωμένης περιεκτικότητας σε αντιγόνο(α) 6 α Δεδομένα όσον αφορά την ταυτόχρονη χορήγηση του Gardasil 9 με εμβόλιο μηνιγγιτιδόκοκκου δεν περιλαμβάνονται στο EUSPC 1. Garland SM, et al. Vaccine. 2015. [published online ahead of print August 2015]. 2. Schilling A et al. Pediatrics. 2015 Aug 3 [Epub ahead of print]. doi:10.1542/peds.2014-4199. 3. Kosalaraksa P et al. Pediatr Infect Dis J. 2015;34:627 634. 4. Menactra [prescribing information]. Swiftwater, PA: Sanofi Pasteur; 2005. 5. Adacel [prescribing information]. Swiftwater, PA: Sanofi Pasteur; 2005. 6. Repevax [package leaflet] Lyon, France: Sanofi Pasteur; 04/2016.

13 ΒΑΣΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ 001

Βασική Μελέτη Αποτελεσματικότητας (Πρωτόκολλο 001): Στοιχεία Αποτελεσματικότητας Πληθυσμός Αποτελεσματικότητας Σύμφωνα με το Πρωτόκολλο Το εμβόλιο 9vHPV ήταν αποτελεσματικό στην πρόληψη της νόσου τραχήλου, αιδοίου, και κόλπου που σχετίζεται με τους Τύπους HPV 31, 33, 45, 52, και 58. Αποτελεσματικότητα Εμβολίου σε Σχετική με HPV 31, 33, 45, 52, ή 58 Νόσο Τραχήλου, Αιδοίου, και Κόλπου Αριθμός Περιπτώσεων 40 30 20 10 0 VE: 97,4% (95% CI: 85,0, 99,9) 38 35 Νόσος Τραχήλου/Αιδοίου/Κόλπου α VE: 97,1% (95% CI: 83,5, 99,9) 1 1 0 CIN 2/3 ή AIS VE: 100% (95% CI: 39,4, 100) α Περιλαμβάνει CIN 2/3, AIS, καρκίνο του τραχήλου, VIN 2/3, VaIN 2/3, καρκίνο του αιδοίου, και κολπικό καρκίνο. AIS= αδενοκαρκίνωμα in situ CI= διάστημα εμπιστοσύνης CIN= τραχηλική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία VaIN= κολπική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία VIN= ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία του αιδοίου VE= αποτελεσματικότητα εμβολίου. 1. GARDASIL 9 [summary of product characteristics]. Lyon, France: Sanofi Pasteur MSD SNC; 05/2016. 7 CIN 3 Εμβόλιο 4vHPV (n=7.105) Εμβόλιο 9vHPV (n=7.099)

Βασική Μελέτη Αποτελεσματικότητας (Πρωτόκολλο 001): Στοιχεία Αποτελεσματικότητας Πληθυσμός Αποτελεσματικότητας Σύμφωνα με το Πρωτόκολλο Το εμβόλιο 9vHPV οδήγησε σε μείωση της επίπτωσης των σχετικών με HPV 31, 33, 45, 52, και 58 ανωμαλιών του τεστ Παπ και των χειρουργικών επεμβάσεων του τραχήλου. Αποτελεσματικότητα Έναντι Σχετικών με HPV 31, 33, 45, 52, ή 58 Ανωμαλιών του Τεστ Παπ και Τραχηλικών Χειρουργικών Επεμβάσεων Αριθμός Περιπτώσεων 600 500 400 300 200 100 0 VE: 90,2% (95% CI: 75,0, 96,8) 41 4 506 VE: 92,9% (95% CI: 90,2, 95,1) n=6.014 n=6.013 n=5.882 n=5.883 Τραχηλικές Χειρουργικές Επεμβάσεις α Ανωμαλίες του Τεστ Παπ β α Οριστική θεραπεία, διαδικασία ηλεκτροχειρουργικής εκτομής αγκύλης (LEEP) ή κωνοειδής εκτομή. β Βαθμολογούμενη ASCUS HR-HPV+ ή χειρότερη. ASCUS= άτυπα πλακώδη κύτταρα απροσδιόριστης σημασίας CI= διάστημα εμπιστοσύνης HR-HPV= υψηλού κινδύνου ιός ανθρώπινων θηλωμάτων VE= αποτελεσματικότητα εμβολίου. 1. GARDASIL 9 [summary of product characteristics]. Lyon, France: Sanofi Pasteur MSD SNC; 05/2016. 37 Εμβόλιο 4vHPV (n=7.105) Εμβόλιο 9vHPV (n=7.099)

Βασική Μελέτη Αποτελεσματικότητας (Πρωτόκολλο 001): Διερευνητικές Αναλύσεις στον Πληθυσμό Σύμφωνα με το Πρωτόκολλο Το 9vHPV ήταν αποτελεσματικό έναντι υψηλού βαθμού τραχηλικής νόσου που σχετίζεται και με τους 9 HPV τύπους του εμβολίου σε σύγκριση με το εμβόλιο 4vHPV. Το 9vHPV μείωσε τον αριθμό σχετικών με HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, και 58 ανωμαλιών του τεστ Παπ και των τραχηλικών χειρουργικών επεμβάσεων. Αριθμός Περιπτώσεων Σχετικών με HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 Υψηλού Βαθμού Τραχηλικής Νόσου, Ανωμαλιών του Τεστ Παπ και Τραχηλικών Χειρουργικών Επεμβάσεων Αριθμός Περιπτώσεων 300 200 100 0 VE: 94,4% (95% CI: 78,8, 99,0) VE: 100% (95% CI: 36 46,3, 100,0) 2 8 0 VE: 95,9% (95% CI: 92,7, 97,9) 262 n=5.947 n=5.952 n=5.947 n=5.952 n=6.018 n=6.016 CIN 2+ CIN 3 Ανωμαλίες Τεστ Παπ α Περιλαμβάνει διαδικασία ηλεκτροχειρουργικής εκτομής αγκύλης (LEEP) ή κωνοειδής εκτομή. 16 CI= διάστημα εμπιστοσύνης CIN= τραχηλική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία VE= αποτελεσματικότητα εμβολίου. 1. GARDASIL 9 [summary of product characteristics]. Lyon, France: Sanofi Pasteur MSD SNC; 05/2016. VE: 90,7% (95% CI: 76,3, 97,0) 43 11 4 n=6.018 n=6.016 Τραχηλικές Χειρουργικές Επεμβάσεις α Εμβόλιο 4vHPV (n=7.105) Εμβόλιο 9vHPV (n=7.099)

Βασική Μελέτη Αποτελεσματικότητας (Πρωτόκολλο 001) Ανεπιθύμητες ενέργειες Συχνότερα εμφάνισαν ΑΕ στο σημείο έγχυσης τα άτομα που έλαβαν το εμβόλιο 9vHPV σε σχέση με τα άτομα που λάμβαναν το 4vHPV. Συμπτώματα συχνά (>2%) ΑΕ στο σημείο έγχυσης ήταν πόνος, οίδημα, ερύθημα, και κνησμός τα περισσότερα ήταν ήπια έως μέτρια σε ένταση. Συστηματικές ΑΕ παρόμοιες μεταξύ 9vHPV (29,5%) και 4vHPV (27,3% ) Τοπικές ΑΕ (Σημείο Έγχυσης) Αναφέρθηκαν Εντός των Ημερών 1 έως 5 AE Εμβόλιο 9vHPV (n=7.071) % (n) Εμβόλιο 4vHPV (n=7,078) % (n) Πόνος 89,9 (6.356) 83,5 (5.910) Οίδημα 40,0 (2.830) 28,8 (2.035) Ερύθημα 34,0 (2.407) 25,6 (1.810) Κνησμός 5,5 (388) 4,0 (282) AE Συστηματικές ΑΕ που Αναφέρθηκαν Εντός των Ημερών 1 έως 15 Εμβόλιο 9vHPV (n=7.071) % (n) Εμβόλιο 4vHPV (n=7.078) % (n) Κεφαλαλγία 14,6 (1.031) 13,7 (969) Πυρεξία 5,0 (357) 4,3 (301) Ναυτία 4,4 (311) 3,7 (261) Ζάλη 3,0 (211) 2,8 (197) Κόπωση 2,3 (166) 2,1 (150) AE= ανεπιθύμητη ενέργεια. 1. Joura EA et al. N Engl J Med. 2015;372:711 723.

Πρωτόκολλο 001: Σταθερή αποτελεσματικότητα 9vHPV ως 5 έτη μετά την έναρξη εμβολιασμού Συμμετοχή 14 215 γυναικών 16-26 ετών που έλαβαν 9vHPV (n=7106) ή qhpv (n=7109). Στην ανάλυση κατά πρωτόκολλο η επίπτωση υψηλού βαθμού προκαρκινικών αλλοιώσεων τραχήλου μήτρας, αιδοίου και κόλπου σχετιζόμενων με τους τύπους HPV 31, 33, 45, 52 και 58 ήταν 0 5 περιπτώσεις ανά 10 000 ανθρωπο-έτη στους λήπτες 9vHPV και 19 0 περιπτώσεις ανά 10 000 ανθρωπο-έτη στους λήπτες qhpv, το οποίο ισοδυναμεί με αποτελεσματικότητα 97 4% (95% CI 85 0 99 9). Ο γεωμετρικοί τίτλοι αντισωμάτων (GMTs) έναντι HPV 6, 11, 16 18 GMTs ήταν μη κατώτεροι στους λήπτες 9vHPV συγκριτικά με τους λήπτες qhpv ως 3 χρόνια μετά την ολοκλήρωση του εμβολιασμού Aποτελεσματικότητα 98.2% (93.7-99.7%) Aποτελεσματικότητα 97.1% (83.5.5-99.9%) Huh WK, et al. Lancet 2017

Επιμονή αντισωμάτων και απόδειξη ανοσολογικής μνήμης 5 χρόνια μετά τη χορήγηση βασικού σχήματος HPV9 εμβολίου Οι γεωμετρικοί μέσοι τίτλοι αντισωμάτων (GMTs) και για τους 9 τύπους ήταν 1,25-4,10 και 1,65-4,88 υψηλότεροι 1 εβδομάδα και 1 μήνα αντιστοίχως μετά τη δόση πρόκλησης (Μήνας 60), συγκριτικά με τους GMTs 1 μήνα μετά το βασικό σχήμα εμβολιασμού (Μήνας 7) n=150

Μελέτες Ανοσογεφύρωσης Εφήβων (Πρωτόκολλα 002 και 009): Συμπεράσματα Μη κατώτερη ανοσογονικότητα για τους 9 HPV τύπους σε κορίτσια και αγόρια (9 έως 15 ετών) σε σύγκριση με νεαρές γυναίκες (16 έως 26 ετών) Anti-HPV αντισώματα και για τους 9 τύπους HPV του εμβολίου επέμειναν έως 36 μήνες μετά τον εμβολιασμό σε κορίτσια και αγόρια που εμβολιάστηκαν σε ηλικία 9 έως 15 ετών. Παρόμοιοι anti-hpv 6, 11, 16, και 18 GMT παρατηρήθηκαν σε κορίτσια ηλικίας 9 έως 15 ετών που έλαβαν εμβόλιο 9vHPV έναντι εμβολίου 4vHPV. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, μπορεί να εξαχθεί το συμπέρασμα ότι η αποτελεσματικότητα του εμβολίου 9vHPV έναντι των HPV 6, 11, 16, 18 είναι συγκρίσιμη με το εμβόλιο 4vHPV. AE= ανεπιθύμητη ενέργεια GMT= γεωμετρικός μέσος τίτλος. 1. Van Damme P et al. Pediatrics. 2015;136:e28 e39. 2. Vesikari T et al. Pediatr Infect Dis J. 2015;34:992 998. 20

Ανοσογεφύρωση Γυναικών-Ανδρών, Ανοσογονικότητα Ανδρών (Πρωτόκολλο 003) (N=2,520)Συμπεράσματα Μη κατώτερες ανοσοαποκρίσεις παρατηρήθηκαν και στους 9 τύπους HPV του εμβολίου σε ετεροφυλόφιλους άνδρες σε σύγκριση με τις γυναίκες ηλικίας 16 έως 26 ετών μετά από 3 δόσεις του εμβολίου 9vHPV. Οι ειδικές για τον τύπο HPV αποκρίσεις αντισωμάτων για όλους τους τύπους HPV του εμβολίου ήταν αριθμητικά μικρότερες σε MSM σε σχέση με HM και γυναίκες. Παρατηρήθηκαν υψηλά ποσοστά ορομετατροπής σε όλες τις ομάδες της μελέτης. Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν τη σύνδεση των ευρημάτων αποτελεσματικότητας σε γυναίκες ηλικίας 16 έως 26 ετών με άνδρες ηλικίας 16 έως 26 ετών. Το ποσοστό συμμετεχόντων που ανέφεραν τουλάχιστον 1 ΑΕ του σημείου έγχυσης ή συστηματική ΑΕ ήταν μικρότερο μεταξύ νεαρών ανδρών (HM και MSM) σε σχέση μεταξύ νεαρών γυναικών. Οι πιο συχνές ( 2% επίπτωση) ΑΕ του σημείου έγχυσης ήταν πόνος, οίδημα, ερύθημα, και κνησμός. Οι πιο συχνές ( 2% επίπτωση) σχετικές με εμβόλιο συστηματικές ΑΕ ήταν κεφαλαλγία και πυρεξία. 21 AE= ανεπιθύμητη ενέργεια HM= ετεροφυλόφιλοι άνδρες MSM= άνδρες που έχουν σεξουαλικές επαφές με άνδρες. 1. Castellsagué X et al. Vaccine 2015;33:6892-901.

9vHPV σε Προηγούμενους Λήπτες 4vHPV (Πρωτόκολλο 006 N=924): Συμπεράσματα Η συχνότητα των AE ήταν παρόμοια μεταξύ της ομάδας του εμβολίου 9vHPV και του placebo. Το εμβόλιο 9vHPV προκάλεσε υψηλή ανοσία για τους Τύπους HPV 31, 33, 45, 52, και 58 (>98% ποσοστά οροθετικότητας τον μήνα 7) σε άτομα που είχαν εμβολιαστεί στο παρελθόν με 3 δόσεις εμβολίου 4vHPV. Οι GMT έναντι των HPV Τύπων 6, 11, 16, και 18 έδειξαν στοιχεία ανοσιακής μνήμης σε προηγούμενους λήπτες εμβολίου 4vHPV. Οι GMT έναντι των Τύπων HPV 6, 11, 16, και 18 ήταν υψηλότεροι σε προηγούμενους λήπτες 4vHPV σε σχέση με άτομα που έλαβαν μόνο το εμβόλιο 9vHPV. Οι GMT έναντι HPV 31, 33, 45, 52, και 58 ήταν αριθμητικά χαμηλότεροι σε προηγούμενους λήπτες εμβολίου 4vHPV σε σχέση με συμμετέχοντες οι οποίοι δεν είχαν εκτεθεί ποτέ σε εμβολιασμό για HPV η κλινική σημασία αυτού του αποτελέσματος είναι άγνωστη. 1. Garland SM, et al. Vaccine. 2015. [published online ahead of print August 2015].

Συγχορήγηση εμβολίου 9vHPV με άλλα εμβόλια (Πρωτόκολλο 005 Ν=1241 & Πρωτόκολλο 007 Ν= 1054): Περίληψη Αποτελεσμάτων Έφηβοι Ηλικίας 11 έως 15 Ετών Η ταυτόχρονη χορήγηση εμβολίου 9vHPV με : Συζευγμένο μηνιγγιτιδοκκικό (ομάδες A, C, Y, και W-135) Τοξοειδούς διφθερίτιδας ή μειωμένη δόση τοξοειδούς διφθερίτιδας, τοξοειδούς τετάνου και ακυτταρικό εμβόλιο κοκκύτη Οι ανοσοαποκρίσεις σε όλα τα αντιγόνα του εμβολίου ήταν μη κατώτερες στην ομάδα συγχορήγησης σε σύγκριση με την ομάδα μη συγχορήγησης. Εμβόλιο διφθερίτιδας, τετάνου, ακυτταρικού κοκκύτη και πολιομυελίτιδας Οι ανοσοαποκρίσεις σε όλα τα αντιγόνα του εμβολίου ήταν μη κατώτερες στην ομάδα συγχορήγησης σε σύγκριση με την ομάδα μη συγχορήγησης. Και στις δύο μελέτες, αναφέρθηκε στατιστικά σημαντικό αυξημένο ποσοστό οιδήματος στο σημείο έγχυσης στην ομάδα συγχορήγησης σε σύγκριση με την ομάδα μη συγχορήγησης. Η πλειονότητα των ΑΕ του σημείου έγχυσης που αναφέρθηκαν ήταν ήπιες έως μέτριες σε ένταση. α Τα δεδομένα αναφορικά με την ταυτόχρονη χορήγηση Gardasil 9 και Συζευγμένου μηνιγγιτιδοκκικού (ομάδες A, C, Y, και W-135) πολυσακχαριδικού τοξοειδούς 23 διφθερίτιδας εμβολίου δεν περιλαμβάνονται στο EUSPC 1. Schilling A et al. Pediatrics. 2015;136:doi: 10.1542/peds.2014-4199. 2. Kosalaraksa P et al. Pediatr Infect Dis J. 2015;34:627 634.

Ασφάλεια του Εμβολίου 9vHPV: Αποτελέσματα (Όλες οι Μελέτες) Συμμετέχοντες Ηλικίας 9 έως 26 Ετών Η ασφάλεια του εμβολίου 9vHPV αξιολογήθηκε σε 7 κλινικές μελέτες που περιελάμβαναν 15.776 άτομα (Πρωτόκολλα 001, 002, 003, 005, 006, 007, και 009) Η πιο συχνή ΑΕ ήταν πόνος (84,8%) στο σημείο της έγχυσης (ήπιος έως μέτριος) και από τις συστηματικές κεφαλαλγία (13,2%). ΑΕ του Σημείου Έγχυσης και Σχετικές με Εμβόλιο Συστηματικές ΑΕ που Αναφέρθηκαν σε Συχνότητα 1% Ποσοστό Συμμετεχόντων 100 80 60 40 20 0 84,8 ΑΕ Σημείου Έγχυσης 1 5 Ημέρες Μετά τον Εμβολιασμό (Οιαδήποτε Δόση) 36,1 30,8 4 1,6 13,2 Συστηματικές AE 1 15 Ημέρες Μετά τον Εμβολιασμό (Οιαδήποτε Δόση) 6,1 3,2 2,3 1,9 Ανεπιθύμητη Ενέργεια Moreira ED, et al. Pediatrics 2016 α Συμμετέχοντες που έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση εμβολίου 9vHPV και είχαν παρακολούθηση ασφαλείας. β Τα αποτελέσματα είναι συγκεντρωτικά δεδομένα ασφαλείας από συμμετέχοντες ηλικίας 9 έως 26 ετών που έλαβαν εμβόλιο 9vHPV στα Πρωτόκολλα των μελετών 001, 002, 003, 005,

Ασφάλεια του Εμβολίου 9vHPV σε Έγκυες Γυναίκες To εμβολίου 9vHPV δεν συνιστάται σε έγκυες γυναίκες. Ο εμβολιασμός με 9vHPV θα πρέπει να αναβάλλεται έως την ολοκλήρωση της εγκυμοσύνης. Το 4vHPV χρησιμοποιήθηκε ως συγκριτικό μέσο κατά τη διάρκεια της κλινικής ανάπτυξης του εμβολίου 9vHPV. Οι τύποι των ανωμαλιών ή το ποσοστό κυήσεων με ανεπιθύμητη έκβαση σε άτομα που έλαβαν εμβόλιο 9vHPV ή 4vHPV ήταν συγκρίσιμα και σύμφωνα με τον γενικό πληθυσμό. Μεγάλος όγκος δεδομένων για εγκύους γυναίκες (περισσότερες από 1.000 εκβάσεις εγκυμοσύνης) δεν υποδεικνύουν παραμορφωτική ή εμβρυϊκή/νεογνική τοξικότητα του εμβολίου 9vHPV. 25 1. GARDASIL 9 [summary of product characteristics]. Lyon, France: Sanofi Pasteur MSD SNC; 05/2016.

http://www.who.int/vaccine_safety/committee/reports/en/, accessed 3/8/17

Σύγκριση αντισωμάτων σε κορίτσια 9-15 ετών (δόσεις 0,6) με γυναίκες 15-26 ετών (δόσεις 0,2,6)

Σύγκριση ανοσογονικότητας Αγόρια ηλικίας 9 έως 14 ετών έναντι γυναικών ηλικίας 16 έως 26 ετών Το κριτήριο μη κατωτερότητας ικανοποιήθηκε και για τους 9 τύπους HPV 1 μήνα μετά από την τελευταία δόση στα αγόρια που έλαβαν 2 δόσεις (0, 6) συγκριτικά με τις γυναίκες που έλαβαν 3 δόσεις (0, 2, 6) του εμβολίου 9vHPV (για όλα P<0,001). GMT (mmu/ml) 10.000 1.000 100 Αντι-HPV GMT στο Μήνα 7 σε αγόρια ηλικίας 9 έως 14 ετών και γυναίκες ηλικίας 16 έως 26 ετών b Αγόρια (0,6) Γυναίκες (0,2,6) 10 Αντι-HPV (n=263, n=238)(n=264, n=238)(n=273, n=249)(n=272, n=267)(n=271, n=264) (n=271, n=279)(n=273, n=280) (n=273, n=271) (n=270, n=261) 6 11 16 18 31 33 45 52 58 Αντι-HPV a Μη κατωτερότητα ανακηρύσσονταν εάν το κατώτερο όριο του αμφίπλευρου διαστήματος εμπιστοσύνης 95% των λόγων GMT είναι 0,67 για κάθε τύπο 9vHPV. 2 b Οι τιμές n αναπαριστούν τον αριθμό των ατόμων που περιλαμβάνονταν στις αναλύσεις. GMT=γεωμετρικός μέσος τίτλος, mmu/ml=μονάδες milli-merck ανά μιλιλιτρ. 1. Iversen 28 OE et al. JAMA. 2016;316:2411-2421. 2. Luxembourg A. Presented at: Meeting of the Advisory Committee on Immunization Practices; February 24, 2016; Atlanta, Georgia.

Αποτελέσματα ανοσογονικότητας Κορίτσια και αγόρια ηλικίας 9 έως 14 ετών έναντι γυναικών ηλικίας 16 έως 26 ετών 10.000 Αντι-HPV GMT στο Μήνα 7 σε κορίτσια & αγόρια ηλικίας 9 έως 14 ετών και γυναίκες ηλικίας 16 έως 26 ετών b Κορίτσια & αγόρια (0,12) Γυναίκες (0,2,6) GMT (mmu/ml) 1.000 100 10 Αντι-HPV (n=257, n=238)(n=257, n=238)(n=264, n=249)(n=266, n=267)(n=268, n=264) (n=269, n=279)(n=268, n=280) (n=268, n=271) (n=265, n=261) 6 11 16 18 31 33 45 52 58 Αντι-HPV a Μη κατωτερότητα ανακηρύσσονταν εάν το κατώτερο όριο του αμφίπλευρου διαστήματος εμπιστοσύνης 95% των λόγων GMT είναι 0,67 για κάθε τύπο 9vHPV. 2 b Οι τιμές n αναπαριστούν τον αριθμό των ατόμων που περιλαμβάνονταν στις αναλύσεις. GMT=γεωμετρικός μέσος τίτλος, mmu/ml=μονάδες milli-merck ανά μιλιλιτρ. 29 1. Iversen OE et al. JAMA. 2016;316:2411-2421. 2. Luxembourg A. Presented at: Meeting of the Advisory Committee on Immunization Practices; February 24, 2016; Atlanta, Georgia.

Σύνοψη κλινικών μελετών με το 9δύναμο HPV εμβόλιο (9vHPV) Παρόμοια ανοσογονικότητα και αποτελεσματικότητα του εμβολίου 9vHPV με το 4vHPV για τους κοινούς τύπους 6,11,16,18 Πολύ καλή αποτελεσματικότητα (96-100%) για προκαρκινικές βλάβες και επίμονη λοίμωξη τραχήλου, αιδοίου και κόλπου για τους 5 επιπλέον HPV τύπους 31/33/45/52/58 Καλή αντισωματική απάντηση προηγούμενους λήπτες εμβολίου 4vHPV και ανοσιακή μνήμη Το 9vHPV μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα με άλλα εμβόλια Δύο δόσεις σε ηλικία 9-15 ετών σε σύγκριση με 3 δόσεις σε ηλικία 15-26 ετών πολύ καλή ανοσογονικότητα Παρόμοιο προφίλ ασφάλειας μεταξύ 4δύναμου και 9δύναμου εμβολίου Αυξημένο τοπικό άλγος, οίδημα και ερύθημα με το 9δύναμο Joura EA et al. N Engl J Med. 2015;372:711 723. 2. GARDASIL 9 [summary of product characteristics]. Lyon, France: Sanofi Pasteur MSD SNC; 05/2016.

Υπό εξέλιξη και υπό σχεδιασμό κλινικές μελέτες με το HPV9 Μελέτη Πληθυσμός Ν Σκοπός Μελέτες Ανοσογεφύρωσης 004 υπό εξέλιξη Γυναίκες 16 45 ετών 1200 Ανοσογεφύρωση γυναικών 16-26 ετών με γυναίκες 27-45 ετών Μελέτες Επέκτασης / μακράς διάρκειας παρακολούθησης 002-20 υπό εξέλιξη 021 υπό εξέλιξη 025 υπό σχεδιασμό MSD Data on file, Feb 2018 Αγόρια και Κορίτσια 9 15 ετών 2552 Αποτελεσματικότητα και ανοσογονικότητα 10 έτη μετά την 3 η δόση Γυναίκες 16-28 ετών 4453 Αποτελεσματικότητα και ανοσογονικότητα 10 έτη μετά το τέλος της μελέτης P001 (16 έτη μετά τη δόση 1) Κορίτσια 9 14 ετών 4000 Αποτελεσματικότητα και ανοσογονικότητα ως 15 έτη μετά σχήμα 2 δόσεων

Έγκριση και Συστάσεις του Εμβολίου 9vHPV Κράτος/Περιοχή Έγκριση Σύσταση Ηνωμένες Πολιτείες FDA (Δεκ 2014) CDC, ACIP (Φεβ 2015) Καναδάς ΕΜΑ (Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων) Health Canada (Φεβ 2015) EMA/CHMP (Ιούνιος 2015) NACI (TBD) Σύμφωνα με επίσημες τοπικές συστάσεις (τρέχουσες) ACIP= Συμβουλευτική Επιτροπή για Πρακτικές Ανοσοποίησης CDC= Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων CHMP= Επιτροπή για Φαρμακευτικά Προϊόντα για Χρήση στον Άνθρωπο EMA= Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων FDA= Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων TBD= για προσδιορισμό. 1. Petrosky E, et al; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015;64:300 304. 2. Health Canada, Summary basis of Decision Gardasil 9, August 11, 2015: http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/sbd-smd/drugmed/sbd_smd_2015_gardasil9_170006-eng.php. Accessed January 19, 2016. 3. Gardasil 9: EPAR- Public assessment report. http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/summary_of_opinion_-_initial_authorisation/human/003852/wc500184904.pdf. Accessed January 19, 2016. 4. GARDASIL 9 [summary of product characteristics]. Lyon, France: Sanofi Pasteur MSD SNC; 05/2016. 32

Εθνικά εμβολιαστικά προγράμματα έναντι HPV: 86 χώρες (δεν περιλαμβάνονται οι χώρες του GAVI) Μόνο σε θήλεα: 70 Χώρες Και στα δύο φύλα: 16 χώρες 3 North America Canada** Mexico USA** 14 Caribbean & Central America Antigua** (2017) Aruba Belize Bahamas Barbados Bermuda** Cayman Islands Dominican Republic Guatemala Honduras (GAVI grad) Panama** Puerto Rico** Trinidad & Tobago** St Martin (COM part of EU) 12 South America Argentina** Brazil** Bolivia (GAVI grad) Chile Colombia Ecuador French Guiana Guyana (GAVI grad) Paraguay Peru Surinam Uruguay 12 Middle East & Africa Botswana Israel** Kazakhstan Kuwait Lesotho Libya Rwanda (GAVI) Seychelles South Africa UAE Uganda (GAVI) Uzbekistan (GAVI) FUNDING: 4v/9vHPV Only 2vHPV Only Both vaccines *Male Recommendation **Male Reco & Funding ^sub-national (<50%) GAVI Demo Projects-Global (30) Armenia, Bangladesh, Benin, Burkina Faso, Burundi, Cambodia Cameroon, Cote d Ivoire, Ethiopia, Gambia, Georgia, Ghana, Indonesia, Kenya, Laos, Liberia, Madagascar, Malawi, Mali, Moldova, Mozambique, Nepal, Niger, Sao Tome, Senegal, Sierra Leone, Solomon Islands, Tanzania, Togo, Zimbabwe 15 Asia Pacific Australia** Bhutan Brunei Hong Kong^ Punjab, India^ Indonesia^ Japan Macau Malaysia New Zealand* 30 Europe Austria** Belgium Bulgaria Croatia** Cyprus Czech Republic** Denmark Estonia Finland France Germany Greece Hungary* Iceland Ireland* Italy (80% G9)** Latvia Liechtenstein** Lithuania Luxemburg FYROM Netherlands Norway Portugal* Serbia* Slovenia Spain Sweden Switzerland** United Kingdom Philippines South Korea Sri Lanka (GAVI) Taiwan^ Thailand MSD data on file Last update: Dec 13, 2017

Οδηγίες χρήσης του HPV9 Κορίτσια ηλικίας 9-15 ετών: 2 δόσεις σε 0 και 6 μήνες Σύσταση για εμβολιασμό κοριτσιών 11-15 ετών Έφηβες και γυναίκες 15-26 ετών: 3 δόσεις 0,1-2,6 μήνες Δεν συστήνεται ο επανεμβολιασμός με το HPV9 αυτών που έχουν ήδη λάβει το HPV2 το HPV4. CDC: όσοι ξεκίνησαν εμβολιασμό αλλά δεν έχουν ολοκληρώσει μπορούν να συμπληρώσουν με HPV9 ΟΜΩΣ δεν υπάρχουν δεδομένα οφέλους και μακροχρόνιας ανοσογονικότητας MMWR / December 16, 2016 / Vol. 65 / No. 49 www.cdc.gov

Eμβολιασμός έναντι του HPV στην Ελλάδα (2007-2016) Αθροιστική Εμβολιαστική κάλυψη 38% 40% 33% 29% 21% 25% 17% 6% IMS data, 2007-16

Γιατί Why the No-Brainer HPV Vaccine Is Being Ignored Rubin R, et al. JAMA April 21, 2015 Γιατί δεν εμβολιάζονται όλοι-λόγοι μη εμβολιασμού ; Tο μεγαλύτερο ποσοστό 60.9% των μη εμβολιασμένων κοριτσιών δήλωσαν ότι δεν συνεστήθη από τον ιατρό τους 1. Ο ιατρός δε συστήνει τον εμβολιασμό καθόλου 2. Χαλαρή σύσταση εμβολιασμού από τον ιατρό 3. Οι ιατροί δεν το θέτουν ως επείγον 4. Οι ιατροί αποφεύγουν να μιλάνε για θέματα που δεν νιώθουν άνετα 5. Αναβάλλουν τη συζήτηση 6. ΑΝΑΒΑΛΛΟΥΝ ΤΟΝ ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟ

Αναβάλλοντας τον εμβολιασμό για αργότερα σημαίνει ΜΗ ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟΣ! Delaying Leads to Non-vaccination Η πλειοψηφία των κοριτσιών στις οποίες ο εμβολιασμός αναβλήθηκε δεν εμβολιάζονται ποτέ We know that if you don t get a vaccine the first time you mention it, the chances of getting kept up to date are considerably less over time. Pediatrics September 2014, VOLUME 134 / ISSUE 3 Missed Opportunities for HPV Vaccination in Adolescent Girls: A Qualitative StudyRebecca B. Perkins, Jack A. Clark, Gauri Apte, Jessica L. Vercruysse, Justen J. Sumner, Constance L. Wall-Haas, Anna W. Rosenquist, Natalie Pierre-Joseph

Εμβολιασμός για HPV στην Ελλάδα Υπάρχει πολύ μεγάλος αριθμός κοριτσιών που είναι ανεμβολίαστες, ενώ ανήκουν στον πληθυσμό που προβλέπεται να εμβολιαστεί Υπάρχει σημαντικός αριθμός γυναικών που εμβολιάζονται καθυστερημένα (catch-up) και χάνουν την ευκαιρία έγκαιρου εμβολιασμού Στις νέες συνθήκες (μείωση δόσεων σε 2 στα νεαρά κορίτσια, σύσταση για εμβολιασμό από τα 11 έτη, κατάργηση του catchup) περαιτέρω ευθύνη του Παιδίατρου για αύξηση της εμβολιαστικής κάλυψης στα νεαρά κορίτσια

HPV εμβόλια Συμπεράσματα Είναι αποτελεσματικά για την πρόληψη προκαρκινικών βλαβών και ασφαλή Η διεύρυνση της εμβολιαστικής κάλυψης πριν την εφηβεία θα αυξήσει σημαντικά την πρόληψη των HPV λοιμώξεων Απαιτείται συζήτηση-ενημέρωση σε γονείς και εφήβους Κρίσιμη η γνώμη του παιδιάτρου για τον εμβολιασμό

Τα άτομα πριν την εφηβεία χρειάζονται εμβόλιο για HPV σήμερα, ώστε να προστατευθούν από HPV καρκίνους αύριο. Dr. Anne Schuchat Rear Admiral, US Public Health Service, Principal Deputy Director of CDC/ATSDR ATSDR= Υπηρεσία για Μητρώο Καταγραφής Τοξικών Ουσιών και Ασθενειών CDC= Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων. 1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Safe and effective vaccine that prevents cancer continues to be underutilized. cdc.gov/media/releases/2014/p0724-nis-teen.html. Accessed April 17, 2015.

HPV Vaccination Updated Recommendations 2 doses of HPV vaccine (0, 6 12 mos) should be given if age <15 3 doses of HPV vaccine (0, 1 2, 6 mos) should be given if age 15 Young adults who did not complete HPV series before age 15 Did not start give 3 doses of HPV vaccine (0, 1 2, 6 mos) Received 1 dose give 1 dose HPV vaccine Received 2 doses but <5 mosapart give 1 dose HPV vaccine Received 2 doses 5 mosapart considered adequately vaccinated MMWR 2016;65(49):1405-1408 43

Aποτελεσματικότητα 97.1% (83.5.5-99.9%) Lancet 11 Oct 2017

Aποτελεσματικότητα 96% (94.6-97.1%) Lancet 11 Oct 2017

Lancet 11 Oct 2017