Φαρµακοτεχνικ ή µορφή. Οδός χορήγησης. χρήση. χρήση. χρήση. χρήση. χρήση

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΜΕ ΤΙΣ ΟΝΟΜΑΣΙΕΣ, ΤΗ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ, ΤΙΣ ΠΕΡΙΕΚΤΙΚΟΤΗΤΕΣ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ, ΤΗΝ Ο Ο ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ, ΤΟΥΣ ΚΑΤΟΧΟΥΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ, ΤΗΝ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΚΑΙ ΤΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΣΤΑ ΚΡΑΤΗ ΜΕΛΗ 1

Χώρα Αυστρία Βέλγιο ιεύθυνση (Υπεύθυνος επικοινωνίας) Squibb GesmbH Columbusgass e 4 4A -1101 Wien Αυστρία Squibb Belgium sa/nv Chaussée de La Hulpe 185,1170 Bruxelles Βέλγιο Τηλ. +43 1 60 14 30 +32 2 352 74 60 Τηλεοµ. +43 1 60 14 32 29 +32 2 352 74 14 Εµπορική ονοµασία Ονοµασία Λοπιρίνη Καπτοπρίλη BMS Καπτοπρίλη BMS Περιεκτι κότητα 100mg 100mg Φαρµακοτεχνικ ή µορφή Οδός χορήγησης Περιγραφή Περιεχόµενο Συγκέντρωση, κολλοειδές πυρίτιο 30 και 60 : 30, 45 και 90 25 και 50 mg: 30, 45, 60 και 100 100mg: 30, 45 και 60 Καπτοπρίλη BMS 25 και : 30, 45, 60, 90 και 100 100mg: 30, 45 και 60 ανία Squibb AB P.O. Box 15200 167 15 Bromma Σουηδία +46 8 704 71 00 +46 8 704 89 43 Γυάλινες και από HDPE φιάλες : 30, 56, 60, 84 και 100 25/ : 30, 56, 84 και 100 Γυάλινες και πλαστικές φιάλες: 100 και 200 Φινλανδία Γαλλία Squibb AB P.O. Box 15200 167 15 Bromma Σουηδία Squibb 1 parvis de La Défense La grande +46 8 704 71 00 +33 1 40 90 66 99 +46 8 704 89 43 +33 1 40 90 91 62 Lopril Καπτοπρίλη RPG 100mg Φιάλες από φαιοκίτρινη ύαλο 12,5/ : 30 και 100 : 100 Φιάλη από φαιοκίτρινη ύαλο: 200 30 και 45 1

Χώρα ιεύθυνση (Υπεύθυνος επικοινωνίας) Arche Nord 92800 Puteaux Τηλ. Τηλεοµ. Εµπορική ονοµασία Ονοµασία Περιεκτι κότητα Φαρµακοτεχνικ ή µορφή Οδός χορήγησης Περιγραφή Περιεχόµενο Συγκέντρωση 2

Χώρα Γερµανία ιεύθυνση (Υπεύθυνος επικοινωνίας) Squibb- von Heyden GmbH Sapporobogen 6-8 80809 München Τηλ. +49 89 12 142 0 Τηλεοµ. +49 89 12 142 392 Εµπορική ονοµασία Ονοµασία Lopiten Περιεκτι κότητα 6, 37,5mg 75mg 6, 37,5mg 75mg Φαρµακοτεχνικ ή µορφή Οδός χορήγησης Περιγραφή Φιάλη από φαιοκίτρινη ύαλο Περιεχόµενο Συγκέντρωση, κολλοειδές πυρίτιο : 20, 50, 100, 400 Lopiten (6,25, 37,5, 75): : 20, 50, 100, 400 Lopiten (12,5, 25, 50): : 20, 50, 100, 500 Lopirin Cor Lopirin Lopicor 6,25 mg 25 mg 37,5mg 75mg Lopirin Cor: : 20, 50, 100, 400 (20x20) Φιάλες από φαιοκίτρινη ύαλο: 500 Lopirin (6,25, 12,5, 25, 50, 75): : 20, 50, 100, 400 (20x20) Φιάλες από φαιοκίτρινη ύαλο: 500 Lopirin (37,5): : 20, 50, 100, 400 Lopicor: PVC//αλουµίνιο/αλουµίνιο: 20, 50, 100, 500 Ελλάδα Τατοΐου και Κολοκοτρώνη 102 146 71 Νέα Ερυθραία Αττικής +301 62 49 399 +301 62 49 370 14 Ισλανδία Squibb AB P.O. Box 15200 +46 8 704 71 00 +46 8 704 89 43 12.5mg : 30 και 100 25/: 100 3

Χώρα ιεύθυνση (Υπεύθυνος επικοινωνίας) 167 15 Bromma Σουηδία Τηλ. Τηλεοµ. Εµπορική ονοµασία Ονοµασία Περιεκτι κότητα Φαρµακοτεχνικ ή µορφή Οδός χορήγησης Περιγραφή Περιεχόµενο Συγκέντρωση Ιρλανδία Squibb Pharmaceutical s Ltd Swords, Co. Dublin Ιρλανδία +353 1 813 9111 +353 1 840 7193 HDPE φιάλη Φιάλη από φαιοκίτρινη ύαλο : 28, 56, 60, 84 και 90 HDPE φιάλες : 100 Φιάλη από φαιοκίτρινη ύαλο: 100 Ιταλία Brsitol-Myers Squibb S.p.A. via Virgilio Maroso 50 00142 Rome Ιταλία + 39 06 503 961 + 39 06 503 96 216 Acepress UPSA Καπτοπρίλη UPSA : 50 : 24 Λουξεµβούργο Squibb Belgium sa/nv Chaussée de La Hulpe 185,1170 Bruxelles Βέλγιο +32 2 352 74 60 +32 2 352 74 14 100mg : 45, 60 και 100 : 45 και 60 100 mg: 30 και 60 Κάτω Χώρες Squibb B.V. Vijzelmolenlaa n 9 3447 GX Woerden P.O. Box 514 3440 AM Woerden Κάτω Χώρες +31 348 57 42 22 +31 348 42 38 48 PVC//PVDC/αλου µίνιο Φιάλη από φαιοκίτρινη ύαλο : 60 25/: 30 12.5/25/50 : 50 (συσκευασία νοσοκοµείου) 25/: φιάλη από φαιοκίτρινη ύαλο Νορβηγία Squibb AB P.O. Box 15200 167 15 Bromma Σουηδία +46 8 704 71 00 +46 8 704 89 43 Φιάλη από φαιοκίτρινη ύαλο 12,5/ : 30 και 100 : 100 4

Χώρα Πορτογαλία Ισπανία ιεύθυνση (Υπεύθυνος επικοινωνίας) Squibb, Edifício de Fernão de Magalhães, Quinta da Fonte, 2780-730 Paço de Arcos Πορτογαλία Grupo Bristol- Myers Squibb C/ Almansa 101 28040-Madrid Ισπανία Τηλ. +351 21 44 07 000 + 34 91 45 653 00 + 34 91 45 654 74 Τηλεοµ. +351 21 44 07 090 + 34 91 45 65 501 Εµπορική ονοµασία Ονοµασία Καπτοπρίλη generico Καπτοπρίλη Apothecon Περιεκτι κότητα 100mg Φαρµακοτεχνικ ή µορφή Οδός χορήγησης Περιγραφή Περιεχόµενο Συγκέντρωση Φιάλη από φαιοκίτρινη ύαλο: 200 : 60 : 20 και 60 : 60 : 20 : 60 : 30 100 mg: 15 Σουηδία ΗΒ Squibb AB P.O. Box 15200 167 15 Bromma Σουηδία E.R. Squibb & Sons Limited 141-149 Staines Road, Hounslow, Middlesex TW3 3JA ΗΒ +46 8 704 71 00 +44 800 79101736 +46 8 704 89 43 +44 208 754 3789 Acepril Φιάλη από φαιοκίτρινη ύαλο Φιάλη από φαιοκίτρινη ύαλο HDPE φιάλη 12,5/ : 30 και 100 : 100 Φιάλη από φαιοκίτρινη ύαλο: 200 : 28, 56, 60, 84 και 90 Φιάλη από φαιοκίτρινη ύαλο: 100 HDPE φιάλες : 100 5

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΗΣ ΓΝΩΜΗΣ, ΜΕ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ 22 ΜΑΡΤΙΟΥ 2002, ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΖΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΕΑ 6

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ Γενική περίληψη της επιστηµονικής αξιολόγησης του και των συναφών ονοµασιών. Επειδή οι περιλήψεις των χαρακτηριστικών του προϊόντος του αρχικού προϊόντος και των συναφών ονοµασιών παρουσιάζουν αποκλίσεις στα διάφορα κράτη µέλη της Ευρωπαϊκής Ένωσης, λόγω διαφορετικών εθνικών αποφάσεων, η Ιταλία κίνησε στις 19 Ιουλίου 2000 διαδικασία παραποµπής σύµφωνα µε το άρθρο 30 της οδηγίας 2001/83, προκειµένου να εναρµονιστεί σε ολόκληρη την Ευρώπη η ΠΧΠ για το και τις συναφείς ονοµασίες. Η CPMP ενέκρινε γνώµη στις 21 Μαρτίου 2002 (βλέπε προσάρτηµα I). Το εγκεκριµένο τµήµα «Θεραπευτικές ενδείξεις» της περίληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος ήταν το εξής: 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Υπέρταση: Το <> ενδείκνυται για τη θεραπεία της υπέρτασης. Καρδιακή ανεπάρκεια: Το <> ενδείκνυται για τη θεραπεία της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας, που συνοδεύεται από µείωση της συστολικής κοιλιακής λειτουργίας, σε συνδυασµό µε διουρητικά και, όπου συντρέχει περίπτωση, µε δακτυλίτιδα και αναστολείς βήτα. Έµφραγµα µυοκαρδίου: - βραχυπρόθεσµη θεραπεία (4 εβδοµάδων): Το <> ενδείκνυται για κάθε κλινικά σταθεροποιηµένο ασθενή τις πρώτες 24 ώρες µετά το έµφραγµα. - πρόληψη της συµπτωµατικής καρδιακής ανεπάρκειας: Το <> ενδείκνυται για κλινικά σταθεροποιηµένους ασθενείς µε ασυµπτωµατική αριστερή κοιλιακή δυσλειτουργία (κλάσµα εξώθησης 40%). ιαβητική νεφροπάθεια τύπου I: Το <> ενδείκνυται για τη θεραπεία της διαβητικής ανεπάρκειας µε συµπτώµατα µακρολευκωµατουρίας σε ασθενείς µε διαβήτη τύπου Ι. (Βλέπε σηµείο 5.1). Επιστηµονικό πόρισµα της προσφυγής. Οι κάτοχοι άδειας κυκλοφορίας προσέβαλαν στις 29 Μαρτίου 2002 τη γνώµη που εξέδωσε η CPMP στις 21 Μαρτίου 2002. Στην επιστολή τους, µε ηµεροµηνία 29 Μαρτίου 2002, οι κάτοχοι άδειας κυκλοφορίας παρουσίασαν τους λόγους της προσφυγής κατά της γνώµης της 21 ης Μαρτίου 2002 (προσάρτηµα ΙΙ). Οι κάτοχοι άδειας κυκλοφορίας κλήθηκαν να παράσχουν προφορικές εξηγήσεις στον EMEA στις 29 Μαΐου 2002. Οι κάτοχοι άδειας κυκλοφορίας δήλωσαν ότι η γνώµη της 21 ης Μαρτίου 2002 θα έπρεπε να τροποποιηθεί και το κείµενο των ενδείξεων πρέπει να είναι το εξής: 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Υπέρταση: Το ενδείκνυται για τη θεραπεία της υπέρτασης. Καρδιακή ανεπάρκεια: Το ενδείκνυται για τη θεραπεία της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας που συνοδεύεται από µείωση της συστολικής κοιλιακής λειτουργίας, σε συνδυασµό µε διουρητικά και, όπου συντρέχει περίπτωση, µε δακτυλίτιδα και αναστολείς βήτα. Έµφραγµα µυοκαρδίου: - βραχυπρόθεσµη θεραπεία (4 εβδοµάδων): Το ενδείκνυται για τη βελτίωση της επιβίωσης κάθε κλινικά σταθεροποιηµένου ασθενούς τις πρώτες 24 ώρες µετά το έµφραγµα. - χρόνια θεραπεία: Το ενδείκνυται για τη βελτίωση της επιβίωσης, την καθυστέρηση της εκδήλωσης συµπτωµατικής καρδιακής ανεπάρκειας και τη µείωση του χρόνου νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας σε κλινικά σταθεροποιηµένους ασθενείς µε ασυµπτωµατική αριστερή κοιλιακή δυσλειτουργία (κλάσµα εξώθησης 40%) ως επακόλουθο εµφράγµατος του µυοκαρδίου. ιαβητική νεφροπάθεια τύπου I: Το ενδείκνυται για τη θεραπεία της διαβητικής ανεπάρκειας µε συµπτώµατα µακρολευκωµατουρίας σε ασθενείς µε διαβήτη τύπου Ι (βλέπε σηµείο 5.1). (δίδεται έµφαση) 7

Μετά από εξέταση των λόγων της προσφυγής που υπέβαλαν οι κάτοχοι άδειας κυκλοφορίας στην επιστολή τους µε ηµεροµηνία 29 Μαρτίου 2002 (βλέπε προσάρτηµα ΙΙ) και όλων των υπαρχόντων στοιχείων, συµπεριλαµβανοµένων των αποδεικτικών εγγράφων που παρουσιάστηκαν στην προφορική εξήγηση τις 29 ης Μαΐου 2002 και µετά τη συζήτηση που έλαβε χώρα µεταξύ των κατόχων άδειας κυκλοφορίας και της CPMP, η CPMP κατέληξε στα εξής συµπεράσµατα σχετικά µε τη συνολική αποτελεσµατικότητα και ασφάλεια του προϊόντος. Για το συγκεκριµένο υπό εξέταση σηµείο σε αυτή τη διαδικασία (σηµείο 4.1: Θεραπευτικές ενδείξεις), η κατευθυντήρια γραµµή της CPMP για την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, αναφέρει: «4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Η(Οι) ένδειξη(εις) πρέπει να καθορίζει(ουν) την ασθένεια-στόχο κάνοντας σαφή διαχωρισµό µεταξύ θεραπείας, πρωτογενούς πρόληψης, δευτερογενούς πρόληψης και διαγνωστικών ενδείξεων. Όπου συντρέχει περίπτωση, θα πρέπει να καθορίζεται και ο πληθυσµός-στόχος.» Οι ενδείξεις για το που ενέκρινε η CPMP διατυπώνονται σύµφωνα µε την κατευθυντήρια γραµµή της περίληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος, ήτοι αναφέρονται οι ασθένειες-στόχοι και παρουσιάζονται οι πληθυσµοί-στόχοι και η θεραπεία/πρόληψη, όπως αρµόζει. εν αναφέρονται οι ειδικοί στόχοι της θεραπείας ούτε τα αποτελέσµατα που τεκµηριώνονται από τη θεραπεία. Αυτή είναι η συνήθης προσέγγιση, ιδίως όταν οι στόχοι έχουν καθορισθεί µε σαφήνεια και αποτελούν µέρος των γενικών γνώσεων (που συµπεριλαµβάνονται στα εγχειρίδια) για τον υπό εξέταση θεραπευτικό τοµέα. Επιπλέον, οι µελέτες που επικεντρώνονται στις ενδείξεις θα µπορούσαν να αναφέρονται στο σηµείο 5.1 της περίληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος, συµπεριλαµβανοµένων τόσο των στόχων των σχετικών µελετών όσο και της αποδεδειγµένης αποτελεσµατικότητας του προϊόντος. Τέτοιου είδους τυπικοί τοµείς είναι η θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη, η υπέρταση, η στηθάγχη, η κατάθλιψη κτλ. Αντιθέτως, ενδείξεις στις οποίες έως ένα βαθµό περιλαµβάνονται λεπτοµερείς περιγραφές των στόχων της θεραπείας µπορεί να είναι κατάλληλες κυρίως για νέους θεραπευτικούς τοµείς ή µε νέες θεραπευτικές αρχές, οι οποίες ενδέχεται να επηρεάζουν συγκεκριµένες µόνο πλευρές της εκδήλωσης µίας ασθένειας κτλ. Όσον αφορά το συγκεκριµένο υπό εξέταση παράδειγµα, είναι σαφές ότι το αποδεδειγµένο καρδιαγγειακό όφελος από την αναστολή του µετατρεπτικού ενζύµου της αγγειοτενσίνης (αναστολή ΜΕΑ) αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο της τεκµηριωµένης ιατρικής και, ως εκ τούτου, µέρος της γενικής ιατρικής γνώσης που περιέχεται σε όλα τα υφιστάµενα εγχειρίδια για το συγκεκριµένο τοµέα. Επίσης, είναι σαφές ότι τα αποδεδειγµένα οφέλη είναι παράγωγα κοινόχρηστα φάρµακα της τάξης των αναστολέων ΜΕΑ, παρόλο που συγκεκριµένα προϊόντα ενδέχεται να έχουν τεκµηριωθεί σε διαφορετικούς πληθυσµούς και υπό διαφορετικές συνθήκες. Οι πληροφορίες που σχετίζονται µε τη θνησιµότητα και τη νοσηρότητα δεν µνηµονεύτηκαν στο σηµείο 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις αλλά εντάχθηκαν στο σηµείο 5.1 Φαρµακοδυναµική. Συνεπώς δεν αφαιρέθηκε καµία σηµαντική πληροφορία από τη γενική περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος. Πρέπει να επισηµανθεί ότι η CPMP εξετάζει την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος στο σύνολό της. Συζητήθηκαν οι δυνητικές διαφορές µεταξύ των οδηγιών που δόθηκαν για τη διατύπωση των θεραπευτικών ενδείξεων στο καθοδηγητικό σηµείωµα της CPMP αναφορικά µε την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος και στο καθοδηγητικό σηµείωµα της CPMP αναφορικά µε την κλινική έρευνα των φαρµακευτικών προϊόντων για τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας (CPMP/EWP/235/95, Αναθ. 1). Η γνώµη της CPMP αναφέρει ότι οι θεραπευτικές ενδείξεις του θα ήταν προτιµότερο να περιγράφονται σε σχέση µε την αιτιολογία τους. Η φύση κάθε προσδοκώµενου θεραπευτικού οφέλους θα µπορούσε να περιγραφεί λεπτοµερώς στο σηµείο 5.1 Φαρµακοδυναµική, το οποίο για το λόγο αυτό θα παρείχε εκτενέστερες πληροφορίες στους θεράποντες ιατρούς. Σε δύο παραδείγµατα που επισηµάνθηκαν από τους κατόχους της άδειας κυκλοφορίας, η CPMP είχε συµπεριλάβει τις πληροφορίες σχετικά µε τη φύση του θεραπευτικού οφέλους στο σηµείο 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις και δήλωσε ότι αυτό συνέβη προκειµένου να 8

περιορισθεί η ένδειξη σε έναν συγκεκριµένο πληθυσµό-στόχο και/ή να επισηµανθούν οι περιορισµοί του κλινικού οφέλους που παρουσιάζουν οι σχετικές µελέτες. Η CPMP έκρινε ότι στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος για το που προέκυψε από τη διαδικασία παραποµπής του άρθρου 30 υπήρχε η αρµόζουσα διάκριση µεταξύ πρόληψης και θεραπείας καθώς και µεταξύ βραχυπρόθεσµων και χρόνιων ενδείξεων µετεµφραγµατικών καταστάσεων, αφού το κείµενο των ενδείξεων για το έµφραγµα µυοκαρδίου υποδιαιρέθηκε σε πληροφορίες βραχυπρόθεσµης θεραπείας και πληροφορίες µακροπρόθεσµης πρόληψης. Οι εν λόγω υποδιαιρέσεις επέτρεπαν επίσης το σαφή διαχωρισµό µεταξύ µετεµφραγµατικών καταστάσεων και ενδείξεων καρδιακής ανεπάρκειας και καθόριζαν µε σαφήνεια τον πληθυσµό-στόχο των µετεµφραγµατικών καταστάσεων. Όπως επισηµάνθηκε από τους εισηγητές κατά τη διαδικασία παραποµπής, η ένδειξη βραχυπρόθεσµη θεραπεία εµφράγµατος του µυοκαρδίου υποστηρίζεται από τη δοκιµή ISIS-4 µε καπτοπρίλη, που απέδειξε την ύπαρξη τόσο βραχυπρόθεσµου όσο και µόνιµου, αν και περιορισµένου, οφέλους επιβίωσης στον πληθυσµό-στόχο. Εξωτερική υποστήριξη παρέχουν π.χ. οι µελέτες GISSI-3 (λισινοπρίλη) και SMILE (ζοφενοπρίλη). Η χρησιµότητα της βραχυπρόθεσµης αναστολής ΜΕΑ στο οξύ έµφραγµα µυοκαρδίου είναι γενικώς αποδεκτή, τουλάχιστον σε ασθενείς που θεωρούνται ότι διατρέχουν αυξηµένο κίνδυνο (π.χ. σε ασθενείς µε πρόσθιο έµφραγµα και σε ασθενείς που εµφανίζουν σηµάδια αριστερής κοιλιακής δυσλειτουργίας (LVD) σε προχωρηµένο στάδιο). Οι στόχοι της εν λόγω θεραπείας είναι ήδη γνωστοί στους θεράποντες ιατρούς των εν λόγω ασθενών και, ως εκ τούτου, δεν κρίνεται απαραίτητο το κείµενο των ενδείξεων να επικεντρωθεί στους στόχους αυτούς. Οι ενδείξεις υποστηρίζονται επαρκώς από τη µελέτη SAVE (καπτοπρίλη), ενώ εξωτερική στήριξη προσφέρουν π.χ. οι µελέτες TRACE (τραντολαπρίλη) και AIRE (ραµιπρίλη). Σε ασθενείς σε µετεµφραγµατική κατάσταση που εµφανίζουν LVD, οι ενδείξεις αποτελούν τη φυσική συνέχεια της βραχυπρόθεσµης θεραπείας. Οι στόχοι είναι γνωστοί π.χ. πρόληψη της επιδείνωσης της κατάστασης από LVD σε συµπτωµατική καρδιακή ανεπάρκεια καθώς και της επακόλουθης νοσηρότητας και θνησιµότητας. Προκειµένου να διευκρινιστούν ακόµα περισσότερο οι ενδείξεις πρόληψης, η επιτροπή έκρινε σκόπιµη την προσθήκη της λέξης «βραχυπρόθεσµη» στις ενδείξεις πρόληψης. Αποφασίστηκε ότι θα ήταν καλύτερο ο σκοπός της θεραπείας, η φύση του προσδοκώµενου θεραπευτικού οφέλους και τα κλινικά αποτελέσµατα να περιγράφονται µε περισσότερες λεπτοµέρειες στο σηµείο 5.1 Φαρµακοδυναµική παρά στο σηµείο Θεραπευτικές ενδείξεις (σηµείο 4.1). Το σηµείο Φαρµακοδυναµική της περίληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος επιτρέπει τη λεπτοµερή παρουσίαση όλων των συναφών πληροφοριών που αφορούν επιστηµονικά δεδοµένα/ενδείξεις για συγκεκριµένα προϊόντα. Η CPMP συζήτησε την εισήγηση των κατόχων άδειας κυκλοφορίας σύµφωνα µε την οποία η προταθείσα περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος θα οδηγούσε στον περιορισµό των ενδείξεων που προηγουµένως είχαν εγκριθεί σε κάποια κράτη µέλη. Η CPMP έκρινε ότι η διαδικασία παραποµπής δεν θα επέφερε περιορισµό ενδείξεων, εφόσον οι πληροφορίες σχετικά µε τη θεραπεία µε για τη βελτίωση της επιβίωσης, την καθυστέρηση της εκδήλωσης συµπτωµατικής καρδιακής ανεπάρκειας και τη µείωση του χρόνου νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια δεν αφαιρέθηκαν από την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος πάρα µόνο µεταφέρθηκαν σε κάποιο άλλο συναφές τµήµα της. Η CPMP σηµείωσε, επίσης, ότι η ένδειξη για βραχυπρόθεσµη θεραπεία (4 εβδοµάδων) µετά από έµφραγµα µυοκαρδίου δεν ενεκρίθη κατά το παρελθόν σε 12 από τα κράτη µέλη. Η CPMP συζήτησε την εισήγηση των κατόχων άδειας κυκλοφορίας σύµφωνα µε την οποία τα αποτελέσµατα δεν θα ήταν συµβατά µε άλλα προϊόντα, συµπεριλαµβανοµένων προϊόντων της ίδιας οµάδας που αναπαρήγαγαν παρόµοια δεδοµένα. Η CPMP ανέφερε ότι δεν είχε εκφέρει γνώµη για κανένα προϊόν της ίδιας οµάδας σε διαδικασία παραποµπής σύµφωνα µε το άρθρο 30 και, ως εκ τούτου, δεν υπήρχαν έκδοχα και προϊόντα µε τα οποία θα µπορούσαν να συγκριθούν τα αποτελέσµατα της παραποµπής. Για τα φαρµακευτικά προϊόντα µε ονοµασία που δεν είναι σήµα κατατεθέν 9

(generics) που έχουν την ίδια δραστική ουσία, τα κράτη µέλη µπορούν να προβούν στις πρέπουσες ενέργειες προκειµένου να εναρµονιστεί η περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος. Η CPMP υποστήριξε την άποψη ότι ούτε το αποτέλεσµα της διαδικασίας παραποµπής ούτε η εναρµονισµένη περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος δεν θα έπρεπε να υποβαθµίζουν µε κανένα τρόπο την αξία του (ή των φαρµακευτικών προϊόντων που περιέχουν καπτοπρίλη) ούτε να αµφισβητούν τις κλινικές έρευνες των αιτούντων που σχετίζονταν µε το και τους θεραπευτικούς τοµείς που περιγράφονται στο σηµείο των ενδείξεων της περίληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος. Συµπερασµατικά, η CPMP φρονεί ότι οι ενδείξεις για το είναι επιστηµονικά τεκµηριωµένες, έχουν διατυπωθεί ικανοποιητικά και εναρµονίζονται µε την κατευθυντήρια γραµµή της CPMP για την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος. Η παράλειψη των στόχων της θεραπείας από το κείµενο των ενδείξεων και η διατήρηση των πληροφοριών στο σηµείο 5.1 της περίληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος δεν περιορίζει τις ενδείξεις για το και δεν µειώνει την αξία των πληροφοριών που παρέχονται στους θεράποντες ιατρούς. Ωστόσο, η CPMP και οι κάτοχοι άδειας κυκλοφορίας συµφώνησαν ότι ήταν σκόπιµο να διευκρινιστεί η ένδειξη για την πρόληψη της συµπτωµατικής καρδιακής ανεπάρκειας µετά από έµφραγµα µυοκαρδίου, προκειµένου να περιγράφονται λεπτοµερέστερα οι βραχυπρόθεσµες στρατηγικές της θεραπείας πρόληψης. Αυτό επιτεύχθηκε µε την προσθήκη της λέξης «µακροπρόθεσµη». Το κείµενο των Θεραπευτικών ενδείξεων του που εγκρίθηκε είναι το εξής: 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Υπέρταση: Το <> ενδείκνυται για τη θεραπεία της υπέρτασης. Καρδιακή ανεπάρκεια: Το <> ενδείκνυται για τη θεραπεία της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας που συνοδεύεται από µείωση της συστολικής κοιλιακής λειτουργίας, σε συνδυασµό µε διουρητικά και, όπου συντρέχει περίπτωση, µε δακτυλίτιδα και αναστολείς βήτα. Έµφραγµα µυοκαρδίου: - βραχυπρόθεσµη θεραπεία (4 εβδοµάδων): Το <> ενδείκνυται για κάθε κλινικά σταθεροποιηµένο ασθενή τις πρώτες 24 ώρες µετά το έµφραγµα. - µακροπρόθεσµη πρόληψη της συµπτωµατικής καρδιακής ανεπάρκειας: Το <> ενδείκνυται σε κλινικά σταθεροποιηµένους ασθενείς µε ασυµπτωµατική αριστερή κοιλιακή δυσλειτουργία (κλάσµα εξώθησης 40%). ιαβητική νεφροπάθεια τύπου I: Το <> ενδείκνυται για τη θεραπεία της διαβητικής ανεπάρκειας µε συµπτώµατα µακρολευκωµατουρίας σε ασθενείς µε διαβήτη τύπου Ι. (βλέπε σηµείο 5.1). (οι τροποποιήσεις σε σύγκριση µε την αρχική γνώµη της CPMP του Μαρτίου 2002 είναι υπογραµµισµένες) ΛΟΓΟΙ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗΣ ΤΩΝ ΠΕΡΙΛΗΨΕΩΝ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Εκτιµώντας ότι, - σκοπός της παραποµπής ήταν η εναρµόνιση των περιλήψεων των χαρακτηριστικών του προϊόντος, - η CPMP ενέκρινε τη γνώµη της στις 21 Μαρτίου 2002 - οι κάτοχοι άδειας κυκλοφορίας άσκησαν προσφυγή κατά της γνώµης της CPMP της 21 ης Μαρτίου 2002 - η CPMP αξιολόγησε τους λόγους προσφυγής που υπέβαλαν οι κάτοχοι άδειας κυκλοφορίας στις 29 Μαρτίου 2002, - η CPMP αξιολόγησε τις πληροφορίες που παρασχέθηκαν στις προφορικές εξηγήσεις της 29 ης Μαΐου 2002, 10

η CPMP προτείνει την αναθεώρηση της γνώµης που εξέδωσε στις 21 Μαρτίου 2002 προκειµένου να συµπεριλάβει τις τροποποιήσεις που αναφέρονται λεπτοµερώς ανωτέρω σύµφωνα µε την αναθεωρηµένη περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος που παρατίθεται στο παράρτηµα ΙΙΙ της παρούσας γνώµης. 11

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙII ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 12

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ < and associated names see Annex I> <(STRENGTH)> mg. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε δισκίο περιέχει <(STRENGTH)> mg καπτοπρίλη. Για τα έκδοχα, βλέπε 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΜΟΡΦΗ. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Υπέρταση: το < > ενδείκνυται για τη θεραπευτική αντιµετώπιση της υπέρτασης. Καρδιακή ανεπάρκεια: το < > ενδείκνυται για τη θεραπευτική αντιµετώπιση της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας, µε µείωση της συστολικής κοιλιακής λειτουργίας, µαζί µε διουρητικά, και σε περιπτώσεις που αυτό είναι ενδεδειγµένο, µε δακτυλίτιδα και βήτα-αποκλειστές. Έµφραγµα του µυοκαρδίου: - βραχυχρόνια αγωγή (διάρκειας 4 εβδοµάδων): το < > ενδείκνυται για κάθε ασθενή, του οποίου η κλινική κατάσταση είναι σταθερή εντός των πρώτων 24 ωρών µετά από ένα έµφραγµα του µυοκαρδίου. - µακροχρόνια προφύλαξη της συµπτωµατικής καρδιακής ανεπάρκειας: το < > ενδείκνυται σε ασθενείς των οποίων η κλινική κατάσταση είναι σταθερή µε ασυµπτωµατική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (κλάσµα εξώθησης 40%). ιαβητική νεφροπάθεια τύπου Ι: το < > ενδείκνυται για τη θεραπευτική αντιµετώπιση της µακροπρωτεϊνουρικής διαβητικής νεφροπάθειας σε ασθενείς µε διαβήτη τύπου Ι. (Βλέπε Παράγραφο 5.1) 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Η δόση θα πρέπει να εξατοµικεύεται σύµφωνα µε τη κλινική εικόνα του ασθενή (βλέπε 4.4) και την ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης. Η συνιστώµενη µέγιστη ηµερήσια δόση είναι 150 mg. Το < > µπορεί να χορηγείται πριν, κατά τη διάρκεια και µετά τα γεύµατα. Υπέρταση: η συνιστώµενη δόση έναρξης είναι 25-50 mg ηµερησίως χορηγούµενα σε δύο διαιρεµένες δόσεις. Η δόση µπορεί να αυξηθεί σταδιακά, µε µεσοδιαστήµατα τουλάχιστον 2 εβδοµάδων, µέχρι 100-150 mg ηµερησίως χορηγούµενα σε δύο διαιρεµένες δόσεις, ανάλογα µε τις ανάγκες επίτευξης της ζητούµενης αρτηριακής πίεσης. Η καπτοπρίλη µπορεί να χρησιµοποιείται µόνη της ή µαζί µε άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες, ειδικότερα θειαζιδικά διουρητικά. Ένα δοσολογικό σχήµα µία φορά την ηµέρα µπορεί να είναι κατάλληλο όταν προστίθεται ένα συνοδό αντιυπερτασικό φάρµακο, όπως θειαζιδικά διουρητικά. Σε ασθενείς µε ισχυρά ενεργό σύστηµα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (ελαττωµένος όγκος αίµατος, νεφραγγειακή υπέρταση, ανεπαρκής καρδιακή αντιρρόπηση) είναι προτιµητέα η έναρξη της αγωγής µε µια απλή δόση των 6,25 mg ή 12,5 mg. Η έναρξη της θεραπείας αυτής πρέπει κατά προτίµηση να λαµβάνει χώρα υπό στενή ιατρική επίβλεψη. Οι δόσεις αυτές θα χορηγηθούν στη συνέχεια µε ένα ρυθµό δύο δόσεων ηµερησίως. Η δοσολογία µπορεί να αυξηθεί σταδιακά µέχρι τα 50 mg ηµερησίως χορηγούµενα σε µία ή δύο δόσεις και, αν είναι απαραίτητο, στα 100 mg ηµερησίως χορηγούµενα σε µία ή δύο δόσεις. Καρδιακή ανεπάρκεια: η αγωγή µε την καπτοπρίλη για καρδιακή ανεπάρκεια θα πρέπει να ξεκινά υπό στενή ιατρική επίβλεψη. Η συνήθης δοσολογία έναρξης είναι 6,25 mg - 12,5 mg δύο ή τρεις 13

φορές ηµερησίως. Η τιτλοποίηση στη δόση συντήρησης (75-150 mg ηµερησίως) θα πρέπει να γίνεται µε βάση την ανταπόκριση του ασθενή, την κλινική κατάσταση και την ανεκτικότητα, µε µέγιστο όριο 150 mg ηµερησίως σε διαιρεµένες δόσεις. Η δόση θα πρέπει να αυξάνεται σταδιακά, µε µεσοδιαστήµατα τουλάχιστον 2 εβδοµάδων για την αξιολόγηση της ανταπόκρισης του ασθενούς. Έµφραγµα του µυοκαρδίου: - βραχυχρόνια αγωγή: η αγωγή µε καπτοπρίλη θα πρέπει να ξεκινά στο νοσοκοµείο όσο το δυνατόν πιο γρήγορα µετά την εµφάνιση των σηµείων ή/και των συµπτωµάτων σε ασθενείς µε σταθερές αιµοδυναµικές παραµέτρους. Πρέπει να χορηγείται αρχικά µία δόση δοκιµής των 6,25 mg, η οποία ακολουθείται από µία δόση των 12,5 mg 2 ώρες µετά και από µία δόση των 25 mg 12 ώρες αργότερα. Από την επόµενη ηµέρα, η καπτοπρίλη θα πρέπει να χορηγείται µε δόση 100 mg ηµερησίως, σε δύο ηµερήσιες χορηγήσεις, για 4 εβδοµάδες, αν αυτό δικαιολογείται από την απουσία ανεπιθύµητων αιµοδυναµικών αντιδράσεων. Στο τέλος της αγωγής διάρκειας 4 εβδοµάδων, πρέπει να επανεκτιµηθεί η κατάσταση του ασθενή, πριν τη λήψη απόφασης σχετικά µε την αγωγή που θα ακολουθηθεί στο µετά το έµφραγµα του µυοκαρδίου στάδιο. χρόνια αγωγή: εάν η αγωγή µε την καπτοπρίλη δεν ξεκινήσει εντός των πρώτων 24 ωρών του πρώτου σταδίου του οξέος εµφράγµατος του µυοκαρδίου, προτείνεται να ξεκινήσει µεταξύ της 3 ης και της 16 ης ηµέρας µετά το έµφραγµα, όταν θα έχουν επιτευχθεί οι αναγκαίες θεραπευτικές καταστάσεις (σταθερές αιµοδυναµικές παράµετροι και αντιµετώπιση της πιθανής υπολειπόµµενης ισχαιµίας). Η θεραπευτική αγωγή θα πρέπει να ξεκινήσει στο νοσοκοµείο υπό αυστηρή παρακολούθηση (ιδιαίτερα της αρτηριακής πίεσης) µέχρι τη δόση των 75 mg. Η αρχική δόση πρέπει να είναι χαµηλή (βλέπε 4.4), ειδικά σε περίπτωση που ο ασθενής έχει φυσιολογική ή χαµηλή αρτηριακή πίεση κατά την έναρξη της αγωγής. Η αγωγή θα πρέπει να ξεκινήσει µε µία δόση 6,25 mg, ακολουθούµενη από 12,5 mg 3 φορές ηµερησίως για 2 ηµέρες και στη συνέχεια 25 mg 3 φορές ηµερησίως, αν αυτό δικαιολογείται από την απουσία ανεπιθύµητων αιµοδυναµικών αντιδράσεων. Η συνιστώµενη δοσολογία για αποτελεσµατική καρδιοπροστασία κατά τη µακροχρόνια αγωγή είναι 75 ως 150 mg ηµερησίως χορηγούµενα σε 2 ή 3 δόσεις. Σε περιπτώσεις συµπτωµατικής υπότασης, όπως στην καρδιακή ανεπάρκεια, το δοσολογικό σχήµα των διουρητικών ή/και των άλλων συνοδών αγγειοδιασταλτικών φαρµάκων µπορεί να µειωθεί, ώστε να επιτευχθεί η δόση σταθερής κατάστασης της καπτοπρίλης. Σε περιπτώσεις που αυτό είναι απαραίτητο, η δόση της καπτοπρίλης πρέπει να αναπροσαρµόζεται σύµφωνα µε τις κλινικές αντιδράσεις του ασθενή. Η καπτοπρίλη µπορεί να χρησιµοποιηθεί σε συνδυασµό µε άλλες θεραπευτικές αγωγές στο έµφραγµα του µυοκαρδίου, όπως είναι οι θροµβολυτικοί παράγοντες, οι βήτα-αποκλειστές και το ακετυλοσαλικυλικό οξύ. ιαβητική νεφροπάθεια τύπου Ι: σε ασθενείς µε διαβητική νεφροπάθεια τύπου Ι, η συνιστώµενη ηµερήσια δόση της καπτοπρίλης είναι 75-100 mg σε διαιρεµένες δόσεις. Αν είναι επιθυµητή η περαιτέρω µείωση της αρτηριακής πίεσης, µπορούν να συγχορηγηθούν επιπρόσθετα αντιυπερτασικοί παράγοντες. Έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας: επειδή η καπτοπρίλη αποβάλλεται κυρίως δια µέσω των νεφρών, η δοσολογία θα πρέπει να ελαττώνεται ή τα διαστήµατα µεταξύ των δόσεων να αυξάνονται σε ασθενείς µε µειωµένη νεφρική λειτουργία. Όταν συγχορηγείται συνοδός αγωγή µε διουρητικά, προτιµάται η χορήγηση ενός διουρητικού της αγκύλης (π.χ. φουροσεµίδη), παρά ενός θειαζιδικού τύπου διουρητικού, σε ασθενείς µε σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Σε ασθενείς µε µειωµένη νεφρική λειτουργία, συστήνονται τα ακόλουθα δοσολογικά σχήµατα, για την αποφυγή συσσώρευσης της καπτοπρίλης. Κάθαρση κρεατινίνης (ml/min/1,73 m 2 ) Ηµερήσια δόση έναρξης (mg) Μέγιστη ηµερήσια δόση (mg) > 40 25-50 150 21-40 25 100 10-20 12,5 75 < 10 6,25 37,5 Ηλικιωµένοι ασθενείς: όπως συµβαίνει και µε τα άλλα αντιυπερτασικά φάρµακα θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο να αρχίζει η αγωγή µε µία χαµηλότερη δόση έναρξης (6,25 mg δύο φορές ηµερησίως) σε ηλικιωµένους ασθενείς, οι οποίοι µπορεί να έχουν µειωµένη νεφρική λειτουργία ή δυσλειτουργία άλλων οργάνων (βλέπε ανωτέρω και παράγραφο 4.4). 14

Η δοσολογία πρέπει να τιτλοποιείται ανάλογα µε την ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης στην αγωγή και να διατηρείται στα χαµηλότερα δυνατά επίπεδα που απαιτούνται για τον επαρκή έλεγχο της αρτηριακής πίεσης. Παιδιά και έφηβοι: η αποτελεσµατικότητα και η ασφάλεια της καπτοπρίλης δεν έχουν αξιολογηθεί πλήρως. Η χορήγηση της καπτοπρίλης σε παιδιά και εφήβους θα πρέπει να ξεκινά υπό στενή ιατρική επίβλεψη. Η αρχική δόση της καπτοπρίλης είναι περίπου 0,3 mg/kg σωµατικού βάρους. Σε ασθενείς για τους οποίους απαιτούνται ειδικές προφυλάξεις (παιδιά µε νεφρική δυσλειτουργία, πρόωρα βρέφη, νεογέννητα και βρέφη, των οποίων η νεφρική τους λειτουργία δεν είναι ίδια µε αυτή των µεγαλύτερων παιδιών και των ενηλίκων) η δόση έναρξης πρέπει να είναι µόνο 0,15 mg καπτοπρίλης/kg σωµατικού βάρους. Γενικά, η καπτοπρίλη χορηγείται σε παιδιά 3 φορές ηµερησίως, όµως η δόση και τα µεταξύ των δόσεων διαστήµατα πρέπει να εξατοµικεύονται σύµφωνα µε την ανταπόκριση του ασθενή. 4.3 Αντενδείξεις 1. Ιστορικό υπερευαισθησίας στην καπτοπρίλη, σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα του φαρµάκου ή σε άλλο αναστολέα ΜΕΑ. 2. Ιστορικό αγγειονευρωτικού οιδήµατος που συνδέεται µε προηγούµενη αγωγή µε αναστολέα ΜΕΑ. 3. Κληρονοµικό/ιδιοπαθές αγγειονευρωτικό οίδηµα 4. εύτερο και τρίτο τρίµηνο της εγκυµοσύνης (βλέπε 4.6) 5. Γαλουχία (βλέπε 4.6) 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη Υπόταση: σπάνια παρατηρείται υπόταση σε µη επιπλεγµένους υπερτασικούς ασθενείς. Συµπτωµατική υπόταση είναι περισσότερο πιθανό να εµφανισθεί σε υπερτασικούς ασθενείς που έχουν υποστεί µείωση όγκου ή/και νατρίου λόγω εντατικής αγωγής µε διουρητικά, απαγόρευσης της ς άλατος στη διατροφή τους, διάρροιας, έµετου ή αιµοκάθαρσης. Η µείωση όγκου ή/και νατρίου πρέπει να διορθωθεί πριν τη χορήγηση ενός αναστολέα ΜΕΑ, ενώ πρέπει να εξετάζεται η έναρξη της αγωγής µε χαµηλότερη δόση. Οι ασθενείς µε καρδιακή ανεπάρκεια βρίσκονται σε υψηλότερο κίνδυνο υπότασης και συνιστάται η έναρξη της θεραπευτικής αγωγής µε αναστολέα ΜΕΑ µε χαµηλότερη αρχική δόση. Πρέπει να δίνεται προσοχή κάθε φορά που αυξάνεται η δόση της καπτοπρίλης ή του διουρητικού σε ασθενείς µε καρδιακή ανεπάρκεια. Όπως συµβαίνει και µε όλους τους αντιυπερτασικούς παράγοντες, η υπερβολική µείωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς µε ισχαιµική καρδιαγγειακή ή αγγειακή εγκεφαλική νόσο µπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εµφράγµατος του µυοκαρδίου ή εγκεφαλικού επεισοδίου. Εάν παρουσιασθεί υπόταση, ο ασθενής θα πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση. Μπορεί να απαιτηθεί αποκατάσταση του όγκου µε ενδοφλέβια χορήγηση φυσιολογικού ορού. Νεφραγγειακή υπέρταση: υπάρχει αυξηµένος κίνδυνος υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας κατά τη θεραπευτική αντιµετώπιση µε αναστολέα ΜΕΑ ασθενών µε στένωση της αµφοτερόπλευρης νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας προς το µοναδικά λειτουργικό νεφρό. Απώλεια της νεφρικής λειτουργίας µπορεί να συµβεί µε ελαφρές µόνο µεταβολές της κρεατινίνης ορού. Στους ασθενείς αυτούς, η θεραπεία πρέπει να ξεκινά υπό στενή ιατρική επίβλεψη µε χαµηλές δόσεις, προσεκτική τιτλοποίηση και παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας. Έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας: σε περιπτώσεις έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης 40 ml/min), η αρχική δόση της καπτοπρίλης πρέπει να αναπροσαρµοστεί σύµφωνα µε την τιµή της κάθαρσης κρεατινίνης του ασθενή (βλέπε 4.2), και στη συνέχεια ανάλογα µε την ανταπόκριση του ασθενή στην αγωγή. Η συστηµατική παρακολούθηση των τιµών του καλίου και της κρεατινίνης αποτελούν µέρος της συνήθους ιατρικής πρακτικής έναντι των ασθενών αυτών. Αγγειοοίδηµα: αγγειοοίδηµα των άκρων, του προσώπου, των χειλέων, των βλεννογόνων, της γλώσσας, της γλωττίδας ή του λάρυγγα µπορεί να εµφανισθεί σε ασθενείς που λαµβάνουν αναστολείς ΜΕΑ, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδοµάδων από την έναρξη της αγωγής. Όµως, σε σπάνιες περιπτώσεις, σοβαρό αγγειοοίδηµα µπορεί να αναπτυχθεί µετά από µακροχρόνια χορήγηση ενός αναστολέα ΜΕΑ. Στις περιπτώσεις αυτές, η αγωγή θα πρέπει να διακόπτεται άµεσα. Το αγγειοοίδηµα της γλώσσας, της γλωττίδας ή του λάρυγγα µπορεί να είναι µοιραίο. Για το λόγο αυτό θα πρέπει να ξεκινήσει επείγουσα αγωγή. Ο ασθενής θα πρέπει να νοσηλευτεί και να παρακολουθείται 15

για τουλάχιστον 12 ως 24 ώρες και να µην εξέλθει του νοσοκοµείου µέχρι την πλήρη λύση των συµπτωµάτων. Βήχας: ο βήχας έχει αναφερθεί µε τη χορήγηση αναστολέων ΜΕΑ. Χαρακτηριστικά, ο βήχας είναι µη παραγωγικός, επίµονος και σταµατά µετά την διακοπή της αγωγής. Ηπατική ανεπάρκεια: οι αναστολείς ΜΕΑ έχουν συνδεθεί σπάνια µε ένα σύνδροµο που ξεκινά µε χολοστατικό ίκτερο και εξελίσσεται σε κεραυνοβόλο ηπατική νέκρωση και (ορισµένες φορές) σε θάνατο. Ο µηχανισµός του συνδρόµου αυτού δεν είναι κατανοητός. Οι ασθενείς που λαµβάνουν αναστολείς ΜΕΑ, οι οποίοι αναπτύσσουν ίκτερο ή εµφανίζουν αξιοσηµείωτες αυξήσεις των ηπατικών ενζύµων, πρέπει να διακόπτουν την αγωγή µε αναστολείς ΜΕΑ και να λαµβάνουν την αντίστοιχη ιατρική µέριµνα. Υπερκαλιαιµία: αυξήσεις του καλίου ορού έχουν παρατηρηθεί σε ορισµένους ασθενείς που λαµβάνουν αναστολείς ΜΕΑ, συµπεριλαµβανοµένης και της καπτοπρίλης. Στους ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο ανάπτυξης υπερκαλιαιµίας περιλαµβάνονται αυτοί µε νεφρική ανεπάρκεια, σακχαρώδη διαβήτη, ή εκείνοι που λαµβάνουν συνοδό αγωγή µε διουρητικά που κατακρατούν κάλιο, συµπληρώµατα καλίου ή υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο, ή εκείνοι οι ασθενείς που λαµβάνουν άλλα φάρµακα που συνδέονται µε αυξήσεις του καλίου ορού (π.χ. ηπαρίνη). Αν ταυτόχρονη χορήγηση των προαναφερθέντων παραγόντων θεωρείται κατάλληλη, συνιστάται η τακτική παρακολούθηση των τιµών του καλίου ορού. Λίθιο: ο συνδυασµός λιθίου και καπτοπρίλης δεν συνιστάται (βλέπε 4.5). Στένωση της αορτικής και µιτροειδούς βαλβίδας/αποφρακτική υπερτροφική καρδιοµυοπάθεια: οι αναστολείς ΜΕΑ θα πρέπει να χορηγούνται µε προσοχή σε ασθενείς µε απόφραξη της αριστερής κοιλιακής βαλβίδας και του συστήµατος εκροής και να αποφεύγονται σε περιπτώσεις καρδιογενούς σοκ και αιµοδυναµικώς σηµαντικής απόφραξης. Ουδετεροπενία/Ακοκκιοκυτταραιµία: ουδετεροπενία/ακοκκιοκυτταραιµία, θροµβοκυτταροπενία και αναιµία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαµβάνουν αναστολείς ΜΕΑ, συµπεριλαµβανοµένης και της καπτοπρίλης. Σε ασθενείς µε φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή δίχως άλλους παράγοντες που δύνανται να δηµιουργήσουν επιπλοκές, σπάνια συµβαίνει ουδετεροπενία. Η καπτοπρίλη θα πρέπει να χορηγείται µε εξαιρετική προσοχή σε ασθενείς µε αγγειακή νόσο του κολλαγόνου, ασθενείς που λαµβάνουν ανοσοκατασταλτική αγωγή, αγωγή µε αλλοπουρινόλη ή προκαϊναµίδη, ή κάποιο συνδυασµό των παραγόντων αυτών, ιδιαίτερα επί προϋπάρχουσας νεφρικής δυσλειτουργίας. Ορισµένοι από τους ασθενείς αυτούς ανέπτυξαν σοβαρές λοιµώξεις, οι οποίες δεν ανταποκρίθηκαν στη χορήγηση εντατικής αντιβιοτικής αγωγής. Σε περίπτωση χορήγησης της καπτοπρίλης στους ασθενείς αυτούς, συνιστάται η διενέργεια µέτρησης του αριθµού και του τύπου των λευκών αιµοσφαιρίων του αίµατος πριν την έναρξη της αγωγής, ανά 2 εβδοµάδες κατά τους πρώτους 3 µήνες της αγωγής µε καπτοπρίλη και στη συνέχεια περιοδικά. Κατά τη διάρκεια της αγωγής, οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν οδηγίες να αναφέρουν οποιοδήποτε σηµείο λοίµωξης παρατηρήσουν (π.χ. πονόλαιµο, πυρετό), και στη συνέχεια να διενεργηθεί µέτρηση του τύπου των λευκών αιµοσφαιρίων. Η καπτοπρίλη και οι άλλες συνοδές αγωγές (βλέπε 4.5) πρέπει να διακόπτονται σε περίπτωση ανίχνευσης ή υποψίας ουδετεροπενίας (αριθµός ουδετερόφιλων µικρότερος από 1000/mm 3 ). Στους περισσότερους ασθενείς ο αριθµός των ουδετερόφιλων επανέρχεται γρήγορα στις φυσιολογικές τιµές µετά τη διακοπή της αγωγής µε την καπτοπρίλη. Πρωτεϊνουρία: πρωτεϊνουρία µπορεί να συµβεί ιδιαίτερα σε ασθενείς µε υπάρχουσα έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας ή µε σχετικά υψηλές δόσεις αναστολέων ΜΕΑ. Σε ποσοστό περίπου 0,7% των ασθενών που λαµβάνουν καπτοπρίλη, έχει παρατηρηθεί ποσότητα ολικών πρωτεϊνών ούρων µεγαλύτερης από 1 g ανά ηµέρα. Η πλειονότητα των ασθενών είχαν ενδείξεις πρώτερης νεφρικής νόσου ή είχαν λάβει σχετικά υψηλές δόσεις καπτοπρίλης (άνω των 150 mg/ηµέρα), ή και τα δύο. Νεφροσικό σύνδροµο συνέβει περίπου στο ένα πέµπτο των πρωτεϊνουρικών ασθενών. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η πρωτεϊνουρία υποχώρησε ή εξαφανίστηκε µέσα σε 6 µήνες, ανεξάρτητα από τη συνέχιση ή όχι της αγωγής µε καπτοπρίλη. Σπάνια σηµειώθηκε µεταβολή των παραµέτρων της νεφρικής λειτουργίας, όπως η BUN και η κρεατινίνη, σε ασθενείς µε πρωτεϊνουρία. Ασθενείς µε προηγούµενη νεφρική νόσο πρέπει να υποβάλλονται σε µέτρηση των πρωτεϊνών στα ούρα (στα πρώτα πρωινά ούρα) πριν την έναρξη της αγωγής και στη συνέχεια περιοδικά. Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις κατά την απευαισθητοποίηση: σπάνια έχουν αναφερθεί παρατεταµένες, απειλητικές για τη ζωή, αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις σε ασθενείς που λαµβάνουν αναστολείς ΜΕΑ και υποβάλλονται σε αγωγή απευαισθητοποίησης µε ιό υµενόπτερων. Στους ίδιους 16

ασθενείς, οι αντιδράσεις αυτές αποφεύχθηκαν µε την προσωρινή διακοπή του αναστολέα-mea, επανεµφανίστηκαν όµως επί ακούσιας επαναπρόκλησης. Ως εκ τούτου, πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς που λαµβάνουν αγωγή µε αναστολείς ΜΕΑ, οι οποίοι υποβάλλονται σε διαδικασίες απευαισθητοποίησης. Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις κατά την αιµοκάθαρση υψηλής ροής/έκθεση σε αφαίρεση λιποπρωτεϊνης µε µεµβράνη: έχουν αναφερθεί αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιµοκάθαρση µε υψηλής ροής µεµβράνες διάλυσης ή που υφίστανται αφαίρεση της χαµηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνης µε απορρόφηση µε θειική δεξτράνη. Στους ασθενείς αυτούς, πρέπει να χρησιµοποιείται ένας διαφορετικός τύπος αιµοκάθαρσης ή να χορηγείται διαφορετική κατηγορία φαρµάκων. Χειρουργική /Αναισθησία: µπορεί να εµφανισθεί υπόταση σε ασθενείς που υποβάλλονται σε µεγάλη χειρουργική επέµβαση ή κατά την αγωγή µε αναισθητικούς παράγοντες, για τους οποίους είναι γνωστό ότι ελαττώνουν την αρτηριακή πίεση. Σε περίπτωση υπότασης, αυτό µπορεί να διορθωθεί µε διαστολή του όγκου. ιαβητικοί ασθενείς: τα επίπεδα γλυκόζης πρέπει να παρακολουθούνται στενά σε διαβητικούς ασθενείς που έχουν αντιµετωπιστεί προηγουµένως µε ένα από του στόµατος αντιδιαβητικό φάρµακο ή µε ινσουλίνη, κυρίως κατά τον πρώτο µήνα της θεραπευτικής αγωγής µε έναν αναστολέα ΜΕΑ. Λακτόζη: το <> περιέχει λακτόζη, ως εκ τούτου δε θα πρέπει να χορηγείται σε περιπτώσεις συγγενούς γαλακτοζαιµίας, γλυκόζης και δυσαπορρόφησης της γλυκόζης ή επί παρουσίας συνδρόµων ανεπάρκειας της λακτάσης (σπάνιες µεταβολικές νόσοι). Εθνικές διαφορές: όπως και µε τους άλλους αναστολείς του µετατρεπτικού ενζύµου της αγγειοτασίνης, η καπτοπρίλη προφανώς είναι λιγότερο αποτελεσµατική στο να µειώνει την αρτηριακή πίεση στους µαύρους ασθενείς από ότι στους µη µαύρους, πιθανόν επειδή στους µαύρους υπερτασικούς ασθενείς υπάρχουν υψηλά ποσοστά χαµηλής ρενίνης. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Καλιοπροστευτικά διουρητικά ή συµπληρώµατα καλίου: οι αναστολείς ΜΕΑ µετριάζουν την αποβολή του καλίου µέσω των ούρων. Τα καλιοπροστατευτικά διουρητικά (όπως σπιρονολακτόνη τριαµτερένη, ή αµιλορίδη), τα συµπληρώµατα καλίου, ή τα υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο µπορεί να οδηγήσουν σε αυξηµένες τιµές καλίου ορού. Εαν ενδείκνυται ταυτόχρονη λόγω εµφανούς υποκαλιαιµίας θα πρέπει να χορηγούνται µε προσοχή και µε συχνή παρακολούθηση του καλίου του ορού (βλέπε 4.4). ιουρητικά (θειαζιδικά διουρητικά ή διουρητικά αγκύλης): προηγούµενη αγωγή µε υψηλή δόση διουρητικών µπορεί να οδηγεί σε µείωση όγκου και σε κίνδυνο υπότασης, κατά την έναρξη της θεραπείας µε καπτοπρίλη (βλέπε 4.4). Οι υποτασικές δράσεις µπορεί να ελαττωθούν µε διακοπή του διουρητικού, µε αύξηση του όγκου ή της πρόσληψης άλατος ή µε έναρξη της θεραπείας µε µία χαµηλή δόση καπτοπρίλης. Ωστόσο, δεν έχουν εµφανισθεί κλινικώς σηµαντικές αλληλεπιδράσεις σε ειδικές µελέτες µε υδροχλωροθειαζίδη ή φουροσεµίδη. Άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες: η καπτοπρίλη έχει συγχορηγηθεί µε ασφάλεια µε άλλους συνήθως χορηγούµενους αντιυπερτασικούς παράγοντες (π.χ. βήτα-αποκλειστές και µακράς δράσης αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου). Η ταυτόχρονη χορήγηση των παραγόντων αυτών µπορεί να αυξήσει την υποτασική δράση της καπτοπρίλης. Η αγωγή µε νιτρογλυκερίνη και άλλα νιτρώδη, ή άλλα αγγειοδιασταλτικά φάρµακα, θα πρέπει να γίνεται µε προσοχή. Αγωγές οξέος εµφράγµατος του µυοκαρδίου: η καπτοπρίλη µπορεί να χρησιµοποιείται ταυτόχρονα µε ακετυλοσαλικυλικό οξύ (σε καρδιολογικές δόσεις), θροµβολυτικά, βήτα-αποκλειστές και/ή νιτρώδη σε ασθενείς µε έµφραγµα του µυοκαρδίου. Λίθιο: αναστρέψιµες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις του λιθίου ορού και τοξικότητα έχει αναφερθεί κατά την ταυτόχρονη χορήγηση λιθίου και αναστολέων ΜΕΑ. Η ταυτόχρονη χορήγηση θειαζιδικού τύπου διουρητικών µπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο τοξικότητας του λιθίου και να ενδυναµώσει τον ήδη αυξηµένο κίνδυνο τοξικότητας λιθίου µαζί µε αναστολείς ΜΕΑ. Η χορήγηση της καπτοπρίλης µε λίθιο δεν συνιστάται, αλλά εάν αυτός ο συνδυασµός είναι απαραίτητος, θα πρέπει να γίνεται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων λιθίου στον ορό (βλέπε 4.4). Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά/αντιψυχωτικά: οι αναστολείς ΜΕΑ µπορεί να ενισχύσουν την υποτασική δράση ορισµένων τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών και αντιψυχωτικών προϊόντων (βλέπε 4.4). Μπορεί να συµβεί ορθοστατική υπόταση. 17

Αλλοπουρινόλη, προκαϊναµίδη, κυτταροστατικοί ή ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες: η ταυτόχρονη χορήγηση µε αναστολείς ΜΕΑ µπορεί να οδηγήσει σε αυξηµένο κίνδυνο για λευκοπενία, ιδιαίτερα όταν αυτοί χορηγούνται σε δόσεις υψηλότερες από αυτές που συνιστώνται. Μη στεροειδή αντιφλεγµονώδη φαρµακευτικά προϊόντα: Έχει περιγραφεί ότι τα µη στεροειδή αντιφλεγµονώδη φαρµακευτικά προϊόντα (NSAIDs) και οι αναστολείς ΜΕΑ ασκούν προσθετική δράση επί της αύξησης των τιµών του καλίου ορού, ενώ µπορεί να προκληθεί µείωση της νεφρικής λειτουργίας. Οι επιδράσεις αυτές είναι, γενικά, αναστρέψιµες. Σπανίως, µπορεί να εµφανισθεί οξεία νεφρική ανεπάρκεια σε ασθενείς µε διαταραγµένη νεφρική λειτουργία, όπως οι ηλικιωµένοι και οι αφυδατωµένοι. Χρόνια χορήγηση NSAIDs µπορεί να µειώσει τις αντιυπερτασικές δράσεις των αναστολέων ΜΕΑ. Συµπαθητικοµιµητικά: µπορεί να ελαττώσουν τις αντιυπερτασικές δράσεις των αναστολέων ΜΕΑ. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Αντιδιαβητικά: φαρµακολογικές µελέτες έχουν δείξει ότι, οι αναστολείς ΜΕΑ, συµπεριλαµβανοµένης και της καπτοπρίλης, µπορούν να ενισχύσουν τη δράση της ινσουλίνης ως προς τη µείωση της γλυκόζης του αίµατος και των από του στόµατος αντιδιαβητικών παραγόντων όπως οι σουλφονυλουρίες. Σε περιπτώσεις που αυτό συµβεί, µπορεί να είναι αναγκαία η ελάττωση της δοσολογίας των αντιδιαβητικών φαρµάκων κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης αγωγής µε αναστολείς ΜΕΑ. Κλινική χηµεία Η καπτοπρίλη µπορεί να προκαλέσει ψευδώς θετική εξέταση ούρων για την ακετόνη. 4.6 Kύηση και γαλουχία Εγκυµοσύνη: η χορήγηση του <> δεν ενδείκνυται κατά το 1 ο τρίµηνο της εγκυµοσύνης. Όταν προγραµµατίζεται ή διαπιστωθεί εγκυµοσύνη, θα πρέπει όσο το δυνατόν συντοµότερα να χρησιµοποιείται εναλλακτική θεραπεία. εν έχουν γίνει ελεγχόµενες µελέτες σε ανθρώπους, αλλά περιορισµένος αριθµός περιπτώσεων έκθεσης κατά το πρώτο τρίµηνο, δεν έχουν δείξει γενετικές ανωµαλίες. Η χορήγηση του <> αντενδείκνυται κατά το 2 ο και 3 ο τρίµηνο της εγκυµοσύνης. Είναι γνωστό ότι παρατεταµένη έκθεση σε καπτοπρίλη κατά το 2 ο και 3 ο τρίµηνο προκαλεί τοξικότητα στα έµβρυα (µειωµένη νεφρική λειτουργία, ανεπαρκής ποσότητα αµνιακού υγρού, καθυστέρηση κρανιακής οστέωσης) και στα νεογέννητα (βρεφική νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιµία) (βλέπε επίσης 5.3). Θηλασµός: το <> αντενδείκνυται κατά την περίοδο του θηλασµού. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών Όπως συµβαίνει και µε τα άλλα αντιυπερτασικά φάρµακα, η ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών µπορεί να ελαττωθεί, κυρίως κατά την έναρξη της αγωγής ή επί τροποποίησης της δοσολογίας, και επίσης σε συνδυασµό µε τη αλκοόλ, αυτό όµως εξαρτάται από την ευαισθησία του κάθε ατόµου. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Ανεπιθύµητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί µε την αγωγή µε την καπτοπρίλη ή/και τους αναστολείς ΜΕΑ περιλαµβάνουν: Αίµα και λεµφικό σύστηµα: πολύ σπάνιες: ουδετεροπενία/ακοκκιοκυτταραιµία (βλέπε 4.4), πανκυτταροπενία ιδιαίτερα σε ασθενείς µε νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε 4.4), αναιµία (περιλαµβανοµένης της απλαστικής και της αιµολυτικής αναιµίας), θροµβοκυτταροπενία, λεµφαδενοπάθεια, ηωσινοφιλία, αυτοάνοσα νοσήµατα και/ή θετικός τίτλος ΑΝΑ. Μεταβολισµός και διατροφή: σπάνιες: ανορεξία. πολύ σπάνιες: υπερκαλιαιµία, υπογλυκαιµία (βλέπε 4.4). Ψυχιατρικές: συνήθεις: διαταραχές του ύπνου. 18

πολύ σπάνιες: σύγχυση, κατάθλιψη. Νευρικό σύστηµα: συνήθεις: αλλοίωση γεύσης, ζάλη. σπάνιες: νυσταγµός, κεφαλαλγία, και παραισθησίες. πολύ σπάνιες: αγγειοεγκεφαλικά επεισόδια, περιλαµβανοµένης και της εγκεφαλικής αποπληξίας και συγκοπτικό επεισόδιο. Όραση: πολύ σπάνιες: θάµβος όρασης. Καρδιακό σύστηµα: όχι συχνές: ταχυκαρδία ή ταχυαρρυθµία, στηθάγχη, αίσθηµα παλµών. πολύ σπάνιες: καρδιακή προσβολή, καρδιογενές σοκ. Αγγειακό σύστηµα: όχι συχνές: υπόταση (βλέπε 4.4), σύνδροµο Raynaud, ερύθηµα, ωχρότητα. Αναπνευστικό σύστηµα, θώρακας και µεσοθωράκιο: συνήθεις: ξηρός, ερεθιστικός (µη παραγωγικός) βήχας (βλέπε 4.4) και δύσπνοια. πολύ σπάνιες: βρογχόσπασµος, ρινίτιδα, αλλεργική κυψελίτιδα/ηωσινοφιλική πνευµονία. Γαστρεντερικό σύστηµα: συνήθεις: ναυτία, έµετος, ερεθισµός του στοµάχου, κοιλιακό άλγος, διάρροια, δυσκοιλιότητα, ξηροστοµία. σπάνιες: στοµατίτιδα/αφθώδεις εξελκώσεις. πολύ σπάνιες: γλωσσίτιδα, έλκος του πεπτικού, παγκρεατίτιδα. Ηπατοχολικές διαταραχές: πολύ σπάνιες: µειωµένη ηπατική λειτουργία και χολόσταση (περιλαµβανοµένου ικτέρου) ηπατίτιδα συµπεριλαµβανοµένης και νέκρωσης, αυξηµένες τιµές ηπατικών ενζύµων και χολερυθρίνης. έρµα και υποδόριος ιστός: συνήθεις: κνησµός µε ή χωρίς εξάνθηµα, εξανθήµατα και αλωπεκία. όχι συχνές: αγγειοοίδηµα (βλέπε 4.4). πολύ σπάνιες: κνίδωση, σύνδροµο Steven Johnson, πολύµορφο ερύθηµα, φωτοευαισθησία, ερυθροδερµία, πεµφιγοειδείς αντιδράσεις, αποφολιδωτική δερµατίτιδα. Μυοσκελετικό σύστηµα, συνδετικός ιστός και οστά: πολύ σπάνιες: µυαλγία, αρθραλγία. Νεφροί και ουροποιητικό σύστηµα: σπάνιες: διαταραχές της νεφρικής λειτουργίας συµπεριλαµβανοµένης και νεφρικής ανεπάρκειας, πολυουρία, ολιγοουρία, αυξηµένη συχνότητα ούρησης. πολύ σπάνιες: νεφρωσικό σύνδροµο. Αναπαραγωγικό σύστηµα και στήθος: πολύ σπάνιες: ανικανότητα, γυναικοµαστία. Γενικά: όχι συχνές: πόνος στο στήθος, αίσθηµα κόπωσης, αδιαθεσία. πολύ σπάνιες: πυρετός. Εξετάσεις: πολύ σπάνιες: πρωτεϊνουρία, ηωσινοφιλία, αύξηση των τιµών καλίου ορού, µείωση των τιµών νατρίου ορού, αύξηση της ουρίας, της κρεατινίνης ορού και της χολερυθρίνης ορού, µειώσεις της αιµοσφαιρίνης, του αιµατοκρίτη, των λευκών αιµοσφαιρίων, των θροµβοκυττάρων, θετικός τίτλος ANA, αυξηµένη ταχύτητα καθιζήσεως. 4.9 Υπερδοσολογία Τα συµπτώµατα της υπερδοσολογίας είναι σοβαρή υπόταση, καταπληξία, λήθαργος, βραδυκαρδία, διαταραχές των ηλεκτρολυτών και νεφρική ανεπάρκεια. Σε περίπτωση που η πρόσληψη του φαρµάκου είναι πρόσφατη, πρέπει να εφαρµοστούν µέτρα πρόληψης της απορρόφησης, (όπως πλύση στοµάχου, χορήγηση απορροφητικών ουσιών και θειικού νατρίου εντός 30 λεπτών µετά την πρόσληψη) και επιτάχυνση της αποβολής του φαρµάκου. Αν εµφανισθεί υπόταση, ο ασθενής πρέπει να τοποθετηθεί σε οριζόντια θέση και να χορηγηθούν ταχέως συµπληρώµατα άλατος και όγκου. Πρέπει να ληφθεί υπόψη η αγωγή µε αγγειοτασίνη ΙΙ. Η βραδυκαρδία ή οι εκτεταµένες αντιδράσεις από το παρασυµπαθητικό πρέπει να αντιµετωπιστούν µε χορήγηση ατροπίνης. Στην περίπτωση αυτή µπορεί να ληφθεί υπόψη η βηµατοδότη. 19

Η καπτοπρίλη µπορεί να αποµακρυνθεί µε αιµοκάθαρση. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: αναστολείς ΜΕΑ, κωδικός ATC: C09AA01. Η καπτοπρίλη είναι ένας υψηλά εκλεκτικός, ανταγωνιστικός αναστολέας του µετατρεπτικού ενζύµου της αγγειοτασίνης Ι (αναστολείς ΜΕΑ). Οι ωφέλιµες επιδράσεις των αναστολέων ΜΕΑ φαίνεται ότι προκύπτουν πρωτευόντως από την καταστολή του συστήµατος ρενίνης αγγειοτασίνης αλδοστερόνης του πλάσµατος. Η ρενίνη είναι ένα ενδογενές ένζυµο που συντίθεται από τους νεφρούς και απελευθερώνεται στην κυκλοφορία, όπου µετατρέπει το αγγειοτασινογόνο σε αγγειοτασίνη Ι, ένα σχετικά ανενεργό δεκαπεπτίδιο. Στη συνέχεια, η αγγειοτασίνη Ι µετατρέπεται από το µετατρεπτικό ένζυµο της αγγειοτασίνης, µια πεπτιδυλοδιπεπτιδάση, σε αγγειοτασίνη ΙΙ. Η αγγειοτασίνη ΙΙ είναι ένας ισχυρός αγγειοσυσταλτικός παράγοντας υπεύθυνος για την αρτηριακή αγγειοσυστολή και την αύξηση της αρτηριακής πίεσης, όπως επίσης και για την ενεργοποίηση των επινεφριδίων προς έκκριση αλδοστερόνης. Η αναστολή του ΜΕΑ έχει ως αποτέλεσµα τη µείωση της αγγειοτασίνης ΙΙ του πλάσµατος, η οποία οδηγεί σε αγγειοδιασταλτική δράση και σε µείωση της έκκρισης της αλδοστερόνης. Παρότι η τελευταία µείωση είναι µικρή, µικρές αυξήσεις των συγκεντρώσεων του καλίου ορού µε απώλεια νατρίου και υγρών µπορούν να συµβούν. Η διακοπή της αρνητικής ανατροφοδοσίας της αγγειοτασίνης ΙΙ επί της έκκρισης της ρενίνης έχει ως αποτέλεσµα την αύξηση της δραστικότητας της ρενίνης του πλάσµατος. Μια άλλη λειτουργία του µετατρεπτικού ενζύµου είναι η υποβίβαση του ισχυρού αγγειοκατασταλτικού πεπτιδίου της κινίνης, της βραδυκινίνης, σε ανενεργούς µεταβολίτες. Ως εκ τούτου, η αναστολή του ΜΕΑ έχει ως αποτέλεσµα την αυξηµένη δραστικότητα του κυκλοφορούντος και τοπικού συστήµατος καλλικρεϊνης κινίνης, το οποίο συνεισφέρει στην περιφερική αγγειοδιαστολή ενεργοποιώντας το σύστηµα της προσταγλανδίνης. Είναι πιθανό αυτός ο µηχανισµός να εµπλέκεται στην υποτασική δράση των αναστολέων ΜΕΑ και να είναι υπεύθυνος για ορισµένες ανεπιθύµητες αντιδράσεις αυτής της κατηγορίας φαρµάκων. Οι µέγιστες µειώσεις της αρτηριακής πίεσης συνήθως συµβαίνουν 60 ως 90 λεπτά µετά την από του στόµατος χορήγησης µιας δόσης καπτοπρίλης. Η διάρκεια της δράσης είναι δοσοεξαρτώµενη. Η µείωση της αρτηριακής πίεσης µπορεί να είναι προοδευτική. Έτσι, για την επίτευξη των µέγιστων θεραπευτικών οφελών, µπορεί να απαιτηθούν αρκετές εβδοµάδες αγωγής. Οι δράσεις της καπτοπρίλης και των θειαζιδικού τύπου διουρητικών στη µείωση της αρτηριακής πίεσης είναι προσθετικές. Σε ασθενείς µε υπέρταση, η καπτοπρίλη προκαλεί µείωση της αρτηριακής πίεσης σε ύπτια και όρθια θέση, χωρίς πρόκληση οποιασδήποτε αντίρροπης αύξησης επί της καρδιακής συχνότητας, ούτε κατακράτηση νερού ή νατρίου. Σε αιµοδυναµικές εξετάσεις, η καπτοπρίλη προκάλεσε µια αξιοσηµείωτη ελάττωση των περιφερικών αρτηριακών αντιστάσεων. Γενικά, δεν υπήρξαν κλινικά συναφείς µεταβολές της νεφρικής ροής πλάσµατος ή του ρυθµού σπειραµατικής διήθησης. Στους περισσότερους ασθενείς, η αντιυπερτασική δράση ξεκινά περίπου 15 ως 30 λεπτά µετά την από του στόµατος χορήγηση της καπτοπρίλης. Η µέγιστη δράση επιτεύχθηκε µετά από 60 ως 90 λεπτά. Η µέγιστη ελάττωση της αρτηριακής πίεσης µιας προσδιορισµένης δόσης καπτοπρίλης ήταν γενικά ορατή µετά από 3 ή 4 εβδοµάδες. Με τη συνιστώµενη ηµερήσια δόση, η αντιυπερτασική δράση διατηρείται ακόµη και µε µακροχρόνια αγωγή. Η παροδική διακοπή της αγωγής µε καπτοπρίλη δεν προκαλεί οποιαδήποτε γρήγορη, υπερβολική αύξηση της αρτηριακής πίεσης (φαινόµενο rebound). Η θεραπευτική αντιµετώπιση της υπέρτασης µε την καπτοπρίλη οδηγεί σε µείωση της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας. Αιµοδυναµικές εξετάσεις σε ασθενείς µε καρδιακή ανεπάρκεια έδειξαν ότι η καπτοπρίλη προκάλεσε µείωση των περιφερικών συστηµατικών αντιστάσεων και αύξηση της φλεβικής χωρητικότητας. Αυτό προκάλεσε µείωση του προφορτίου και µεταφορτίου της καρδιάς (µείωση της πίεσης πλήρωσης της κοιλίας). Επιπρόσθετα, µε την αγωγή µε καπτοπρίλη έχει παρατηρηθεί αύξηση του ανά λεπτό όγκου αίµατος, του δείκτη εργασίας και της ικανότητας για άσκηση. 20