ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΜΑΣΤΟΛΟΓΙΑΣ

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΜΑΣΤΟΛΟΓΙΑΣ Κληρονοµείται ο καρκίνος του µαστού; Γενετική προδιάθεση για καρκίνο του µαστού Στην Ελλάδα 1 στις 12 γυναίκες έχει πιθανότητα να αναπτύξει καρκίνο του µαστού στη διάρκεια της ζωής της, ενώ ο αντίστοιχος αριθµός για τον καρκίνο της ωοθήκης είναι 1 στις 70. Μερικές γυναίκες, οι οποίες έχουν αυξηµένο κίνδυνο να παρουσιάσουν καρκίνο του µαστού ή των ωοθηκών, συνήθως ανήκουν σε οικογένειες των οποίων και άλλα µέλη είχαν αυτές τις ασθένειες. Ο ρόλος των γονιδίων στον καρκίνο του µαστού Κάθε άνθρωπος γεννιέται µε 2 οµάδες από εκατό περίπου χιλιάδες διαφορετικά γονίδια. Η µια οµάδα γονιδίων προέρχεται από τη µητέρα και η άλλη από τον πατέρα. Σε µερικές οικογένειες, ο καρκίνος προκαλείται από µια γενετική µετάλλαξη στα γονίδια αυτά, η οποία κληρονοµείται από τη µητέρα ή τον πατέρα στα παιδιά. ύο γονίδια, τα BRCA 1 και BRCA 2 βρέθηκαν να παίζουν ένα πολύ σηµαντικό ρόλο στον κληρονοµούµενο καρκίνο του µαστού και των ωοθηκών και να αυξάνουν σηµαντικά τον κίνδυνο εµφάνισής τους, όταν φέρουν γενετική µεταλλαγή. Για αυτό είναι σηµαντικό, η γυναίκα µε κληρονοµικό ιστορικό καρκίνου µαστού ή ωοθηκών στην οικογένεια, να υποβάλλεται σε εξέταση (γενετικό τεστ για BRCA 1 και BRCA 2) για να µάθει αν έχει αυτή την προδιάθεση. Είναι εξίσου σηµαντικό µια γυναίκα που έχει ήδη προσβληθεί από τη νόσο να κάνει το τεστ, καθότι ο κίνδυνος για εµφάνιση καρκίνου και στον άλλο το µαστό, είναι περίπου 60% µεγαλύτερος εάν η γυναίκα έχει µεταλλαγµένο BRCA 1 ή BRCA 2 γονίδιο. Τι είναι τα γονίδια BRCA 1 και BRCA 2 Πρόσφατες ανακαλύψεις µακροχρόνιων ερευνών έδειξαν ότι δύο γονίδια, τα BRCA 1 και BRCA 2, σε περίπτωση γενετικής µεταλλαγής τους, παίζουν πολύ σηµαντικό ρόλο στον

κληρονοµούµενο καρκίνο του µαστού και των ωοθηκών και αυξάνουν σηµαντικά τον κίνδυνο εµφάνισής του. Μέχρι την ηλικία των 70 ετών, το 87% των γυναικών που έχουν µετάλλαξη στο γονίδιο BRCA 1 θα αναπτύξει καρκίνο του µαστού, ενώ το 64% θα αναπτύξει καρκίνο των ωοθηκών. Αντιθέτως, αν σε µια γυναίκα βρεθεί ότι δεν έχει τη συγκεκριµένη µετάλλαξη στο BRCA 1, ακόµη κι αν έχει βεβαρηµένο οικογενειακό ιστορικό, τότε η πιθανότητα εµφάνισης καρκίνου του µαστού ή ωοθηκών µειώνεται στα επίπεδα του γενικού πληθυσµού (περίπου 10% για καρκίνο του µαστού και 1,4% για καρκίνο των ωοθηκών). Τι είναι η γενετική ανάλυση των γονιδίων BRCA 1 και BRCA 2; Η ανάλυση των γονιδίων BRCA 1 και BRCA 2 είναι µια ιδιαίτερα εξειδικευµένη και λεπτοµερής εξέταση, που ερευνά και ανιχνεύει τις µεταλλάξεις που µπορεί να υπάρχουν σ' αυτά τα γονίδια. Η απόφαση για το γενετικό τεστ Το γενετικό τεστ, µε το οποίο διαπιστώνεται η προδιάθεση για καρκίνο του µαστού ή των ωοθηκών, απευθύνεται σε ανθρώπους που διατρέχουν αυξηµένο κίνδυνο για έναν από αυτούς τους καρκίνους, λόγω βεβαρηµένου οικογενειακού ιστορικού. Πριν πάρετε την απόφαση να κάνετε το γενετικό τεστ, είναι σηµαντικό να ενηµερωθείτε γι' αυτό από ειδικευµένους ιατρούς και ιδιαίτερα για τις δυνατότητες αντιµετώπισης που υπάρχουν µετά τη λήψη των αποτελεσµάτων. Παρότι ο καρκίνος του µαστού είναι σπάνιος στους άνδρες, ο άνδρας µε καρκίνο του µαστού ή µε βεβαρηµένο οικογενειακό ιστορικό µπορεί να κληρονοµήσει την προδιάθεση στα παιδιά του. Η σηµασία του να γνωρίζουµε το αποτέλεσµα Σε περίπτωση που το τεστ βγει αρνητικό, ο κίνδυνος για τη γυναίκα περιορίζεται στο δείκτη του γενικού πληθυσµού. Επίσης τα παιδιά της γυναίκας αυτής, δεν διατρέχουν αυξηµένο

κίνδυνο σε σχέση µε το γενικό πληθυσµό και δεν χρειάζεται να κάνουν το τεστ. Στην περίπτωση που το τεστ βγει θετικό, η γυναίκα κατατάσσεται στην οµάδα υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου του µαστού ή των ωοθηκών. Γνωρίζοντας το αποτέλεσµα, η κάθε γυναίκα έχει τη δυνατότητα να υιοθετήσει τον κατάλληλο τρόπο ζωής, ώστε να µειώσει τις πιθανότητες προσβολής της από τη νόσο. Επίσης, αλλάζει η ιατρική της παρακολούθηση και αντιµετώπιση. Η ίδια η γυναίκα, πάντα σε συνεργασία µε τον ιατρό της, έχει τη δυνατότητα να επιλέξει τις διαγνωστικές και θεραπευτικές µεθόδους που θα ακολουθηθούν στην περίπτωσή της. Σκοπός είναι, η διάγνωση να γίνει όσο το δυνατόν πιο έγκαιρα, έτσι ώστε η θεραπεία να αποφέρει τα καλύτερα αποτελέσµατα, ή ακόµη και να περιορισθεί η πιθανότητα εµφάνισης της νόσου. είτε επίσης: Κληρονοµικός Καρκίνος Μαστού-Ωοθηκών Κληρονοµικός Καρκίνος Μαστού-Ωοθηκών Επιµέλεια: ρακούλης Γιαννουκάκος, PhD, Υπεύθυνος Εργαστηρίου Μοριακής ιαγνωστικής, Εθνικό Κέντρο Ερευνας Φυσικών Επιστηµών «ηµόκριτος» και BioGenomica Κέντρο Γενετικών Ερευνών & Αναλύσεων ΑΕ Ο oικογενής καρκίνος του µαστού αντιπροσωπεύει περίπου το 30% του συνόλου των περιστατικών καρκίνου του µαστού. Το υπόλοιπο 70% είναι ο σποραδικός καρκίνος. Ο κληρονοµικός καρκίνος αποτελεί περίπου το 30% του οικογενούς καρκίνου, δηλ. το 10% του συνόλου των περιστατικών. Ο οικογενής καρκίνος είναι αποτέλεσµα ενός συνδυασµού περιβάλλοντος και σύνθετης γενετικής προδιάθεσης, ενώ ο κληρονοµικός συνδέεται µε µια συγκεκριµένη µετάλλαξη σε κάποιο γονίδιο, η οποία κληρονοµείται κατά τον αυτοσωµικό επικρατή τρόπο, δηλ. η µετάλλαξη κληρονοµείται από την µητέρα ή τον πατέρα και είναι το κύριο αίτιο πρόκλησης του καρκίνου. Οικογενής καρκίνος του µαστού ορίζεται εκείνος όπου υπάρχει εµφάνιση δύο περιστατικών καρκίνου του µαστού σε τρεις γενεές, χωρίς όµως καθαρό τρόπο µεταβίβασης, ενώ ως κληρονοµικός ορίζεται εκείνος ο τύπος που χαρακτηρίζεται από έναν κλασικό τύπο κληρονοµικότητας σε τρεις γενεές (κόρη, µητέρα, γιαγιά). Ο κληρονοµικός καρκίνος του µαστού σχετίζεται µε µεγάλο αριθµό γενετικών συνδρόµων. Το πιο γνωστό είναι το σύνδροµο του κληρονοµικού καρκίνου µαστού/ωοθηκών. Αλλα πολύ λιγότερο κοινά σύνδροµα είναι το Cowden, το Li-Fraumeni,

το Peutz-Jeghers, η αταξία τελαγγειεκτασία κ.ά. Κατανοµή των µεταλλάξεων στα γονίδια BRCA1 και BRCA2 που έχουν χαρακτηριστεί σε ελληνικές οικογένειες µε ιστορικό καρκίνου του µαστού/ωοθηκών. Γαλάζιοι κύκλοι αναπαριστούν οικογένειες µε καρκίνο του µαστού και ωοθηκών και µαύροι κύκλοι µόνο µε καρκίνο του µαστού. H κλωνοποίηση του γονιδίου BRCA1 το 1994 δηµιούργησε πολλές προσδοκίες τόσο σχετικά µε την κατανόηση του κληρονοµικού και του σποραδικού καρκίνου του µαστού, αλλά και για τη ανακάλυψη νέων θεραπευτικών και προφυλακτικών προσεγγίσεων. Την τελευταία δεκαετία έχουµε µάθει πάρα πολλά σχετικά µε τη γενετική επιδηµιολογία του καρκίνου του µαστού, την κατανοµή στις διάφορες χώρες και τις κλινικές επιπτώσεις των µεταλλάξεων των γονιδίων BRCA1 και BRCA2, όπως επίσης και για τον κεντρικό ρόλο που διαδραµατίζουν οι µηχανισµοί επιδιόρθωσης του DNA στην προδιάθεση για καρκίνο του µαστού. Παρ' όλα αυτά οι γνώσεις αυτές δεν έχουν µεταφραστεί µέχρι σήµερα σε νέες µορφές θεραπείας. Η εκτιµώµενη συχνότητα των µεταλλάξεων των γονιδίων BRCA1 και BRCA2 στον γενικό πληθυσµό είναι µία στις 250 γυναίκες. Η γενετική ανάλυση για προδιάθεση στον καρκίνο του µαστού/ωοθηκών ακολούθησε πολύ γρήγορα την κλωνοποίηση των γονιδίων αυτών. Αρχικά αντιµετωπίστηκε µε πολύ σκεπτικισµό και φόβους για τη γρήγορη εµπορευµατοποίησή του. Πολλοί ερευνητές υποστήριζαν το πρώτο διάστηµα, ότι η γενετική ανάλυση θα πρέπει να γίνεται µόνο σε ερευνητικά πλαίσια µετά από έγγραφη συγκατάθεση των ασθενών και έγκριση από τον αντίστοιχο ερευνητικό οργανισµό. Τελικά, όµως, λίγοι

από τους αρχικούς φόβους πραγµατοποιήθηκαν. Σήµερα η γενετική ανάλυση προσφέρεται σε πολλά κέντρα στη Β. Αµερική, την Ευρώπη, την Αυστραλία το Ισραήλ και έχει ενσωµατωθεί πλήρως στην πρακτική της κλινικής ογκολογίας (1, 2). Προσπάθειες για την ταυτοποίηση ενός τρίτου γονιδίου προδιάθεσης (BRCA3) δεν είχαν µέχρι σήµερα αποτελέσµατα. Αυτό πιθανόν συµβαίνει γιατί δεν υπάρχει µόνο ένα γονίδιο που σχετίζεται µε τις υπόλοιπες οικογένειες που εµφανίζουν υψηλή συχνότητα εµφάνισης καρκίνου του µαστού η οποία δεν συνδέεται µε τα γονίδια BRCA1 και BRCA2. Σε γενικές γραµµές τα γονίδια τα οποία αποδεδειγµένα συσχετίζονται µε τον κληρονοµικό καρκίνο µαστού/ωοθηκών (BRCA1, BRCA2, ΑΤΜ, CHEK2 και p53) σχετίζονται µε τη διατήρηση της ολότητας του γονιδιώµατος και την επιδιόρθωση του DNA. Οι περισσότεροι από τους ερευνητές πιστεύουν σήµερα ότι στις οικογένειες εκείνες που εµφανίζουν υψηλή συχνότητα περιστατικών καρκίνου του µαστού και δεν σχετίζονται µε τα γονίδια BRCA1 και BRCA2, δεν υπάρχει «τρίτο» γονίδιο που σχετίζεται µε τον κληρονοµικό καρκίνο µαστού/ωοθηκών αλλά αρκετά άλλα γονίδια χαµηλής διεισδυτικότητας. Αν και υπάρχουν διαφορετικές εκτιµήσεις για τη διά βίου επικινδυνότητα για καρκίνο του µαστού ανάµεσα σε γυναίκες φορείς µεταλλάξεων, µια πρόσφατη µελέτη προτείνει ότι η επικινδυνότητα αυτή φτάνει στο 82% και είναι παρόµοια σε οικογένειες µε πολλά και λίγα περιστατικά καρκίνου του µαστού (1) O κίνδυνος εµφάνισης καρκίνου φαίνεται ότι εξαρτάται από τη χρονολογία γέννησης: Γυναίκες φορείς που έχουν γεννηθεί πριν από το 1940 εµφανίζουν επικινδυνότητα 24% µέχρι την ηλικία των 50 χρόνων, ενώ εκείνες που έχουν γεννηθεί µετά το 1940, 67%. Η διά βίου επικινδυνότητα αναφορικά µε τον καρκίνο των ωοθηκών υπολογίστηκε σε 54% για τους φορείς µεταλλάξεων στο γονίδιο BRCA1 και 23% για τους φορείς µεταλλάξεων στο γονίδιο BRCA2. H φυσική άσκηση και η διατήρηση φυσιολογικού βάρους κατά τη διάρκεια της εφηβείας συσχετίστηκαν µε σηµαντική καθυστέρηση εµφάνισης του καρκίνου του µαστού. Η διαφορετικότητα του φάσµατος των µεταλλάξεων των γονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε διαφορετικές γεωγραφικές περιοχές καθιστά αναγκαία την ιδιαίτερη µελέτη σε κάθε χώρα. Στα πλαίσια αυτά έχει χαρακτηριστεί το φάσµα των µεταλλάξεων σε ασθενείς µε ιστορικό καρκίνου του µαστού/ωοθηκών στον ελληνικό πληθυσµό. Για τον σκοπό αυτό έχουν αναλυθεί τα γονίδια αυτά σε 250 Ελληνίδες ασθενείς µε οικογενειακό ιστορικό καρκίνου µαστού/ωοθηκών. Σε αυτές τις ασθενείς έχουν ταυτοποιηθεί µεταλλάξεις σε 51 ασθενείς µη

συγγενείς (Σχήµα). Στο εξώνιο 20 του γονιδίου BRCA1 ταυτοποιήθηκαν τρεις διαφορετικές παθογόνοι µεταλλάξεις σε 30 ασθενείς, 14 ήταν φορείς της µετάλλαξης 5382insC, 3 φορείς της µετάλλαξης R1751X και 13 φορείς της µετάλλαξης G1738R. Αλλες µεταλλάξεις στο γονίδιο BRCA1 περιλαµβάνουν µία µετάλλαξη στα όρια του εξωνίου 23 (5586G>A) σε δύο ασθενείς και 6 µεταλλάξεις που οδηγούν σε µικρότερη πρωτεΐνη (1623del5, 3099delT, 3277insG, R1203X, 3741insA, 3896delT) σε 6 ασθενείς. Αναφορικά µε το γονίδιο BRCA2 ταυτοποιήθηκαν 7 διαφορετικές παθογόνοι µεταλλάξεις (G4X, 2024del5, 3034del4, 3058delA, 4147delG, 6024delTA, 6631del5) σε 9 ασθενείς (3-5). Επιπλέον, πρόσφατα έχουν χαρακτηριστεί και δύο γονιδιακές αναδιατάξεις του γονιδίου BRCA1 στις οποίες υπάρχει έλλειψη µεγάλων τµηµάτων του γονιδίου. Στις ελλείψεις αυτές υπάρχει πλήρης απαλοιφή του εξωνίου 20 στη µία περίπτωση, και του εξωνίου 24 και της περιοχής 3' UTR στην άλλη. Η µεγάλη ποικιλία του φάσµατος των παθογόνων µεταλλάξεων των γονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε Eλληνες ασθενείς µε οικογενειακό ιστορικό καρκίνου µαστού/ωοθηκών αποδεικνύει την αναγκαιότητα της εκτέλεσης των αναλύσεων αυτών σε πολύ εξειδικευµένα κέντρα. Τα δεδοµένα σε παγκόσµιο επίπεδο συνηγορούν στο ότι η γενετική ανάλυση οικογενειακών µορφών καρκίνου µαστού/ωοθηκών πρέπει να ενταχτεί στην κλινική πράξη στην Ελλάδα. Η γενετική του καρκίνου του µαστού δείχνει καθαρά ότι το γενετικό υπόβαθρο του κάθε ανθρώπου παίζει πολύ σηµαντικό ρόλο στην καρκινογένεση. Αυτός είναι και ο λόγος για τον οποίο το οικογενειακό ιστορικό αποτελεί ένα πολύ σηµαντικό παράγοντα στην εκτίµηση του κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου που διατρέχει ένα άτοµο. Η γενετική ανάλυση οικογενειών υψηλού κινδύνου είναι πολύ σηµαντική για την πρόωρη ανίχνευση και θεραπεία του καρκίνου, καθώς επίσης και για τη διαχείριση διάφορων θεµάτων που σχετίζονται µε τις οικογένειες αυτές, όπως το να µην είναι σε θέση να γνωρίζουν ποιος από την οικογένεια έχει πράγµατι την προδιάθεση και ποιος όχι, έτσι ώστε να έχουν την κατάλληλη ιατρική παρακολούθηση µόνο εκείνοι που επιβάλλεται. ηµοσίευση: Περιοδικό mastologia, τεύχος 1

Βιβλιογραφία 1. Narod SA, Foulkes WD. BRCA1 and BRCA2: 1994 and beyond. Nat Rev Cancer 2004; 4(9): 665-76. 2. King MC, Marks JH, Mandell JB; New York Breast Cancer Study Group. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science 2003; 302(5645): 643-6. 3. Konstantopoulou I, Kroupis C, Ladopoulou A, Pantazidis A, Boumba D, Lianidou ES, Petersen MB, Florentin L, Chiotellis E, Nounesis G, Efstathiou E, Skarlos D, Tsionou C, Fountzilas G, Yannoukakos D. BRCA1 mutation analysis in breast/ovarian cancer families from Greece. Hum Mutat 2000; 16(3): 272-3. 4. Ladopoulou A, Kroupis C, Konstantopoulou I, Ioannidou-Mouzaka L, Schofield AC, Pantazidis A, Armaou S, Tsiagas I, Lianidou E, Efstathiou E, Tsionou C, Panopoulos C, Mihalatos M, Nasioulas G, Skarlos D, Haites NE, Fountzilas G, Pandis N, Yannoukakos D. Germ line BRCA1 & BRCA2 mutations in Greek breast/ovarian cancer families: 5382insC is the most frequent mutation observed. Cancer Lett 2002; 185(1): 61-70. 5. Ladopoulou A, Konstantopoulou I, Armaou S, Efstathiou E, Mihalatos M, Nasioulas G, Bardi G, Pandis N, Yannoukakos D, Athens; Hellenic Cooperative Oncology Group. A change in the last base of BRCA1 exon 23, 5586G-->A, results in abnormal RNA splicing. Cancer Genet Cytogenet 2002; 134(2): 175-7. No abstract available.

Μεγάλη διακύµανση του κινδύνου καρκίνου του µαστού µεταξύ των φορέων BRCA Νέα Υόρκη: Νέα αµερικανική µελέτη δείχνει ότι υπάρχει αξιοσηµείωτη διακύµανση στον κίνδυνο εκδήλωσης καρκίνου του µαστού µεταξύ των φορέων των µεταλλάξεων BRCA 1/2, οι οποίες είναι γνωστό ότι αυξάνουν τον κίνδυνο εκδήλωσης της νόσου. Όπως αναφέρεται στο επιστηµονικό έντυπο Journal of the American Medical Association, ο ρ Κόλιν Μπεγκ και οι συνεργάτες του στο Αντικαρκινικό Κέντρο Memorial Sloan-Kettering της Νέας Υόρκης ανέλυσαν στοιχεία από 1.394 γυναίκες µε καρκίνο του µαστού στον έναν µαστό και 704 µε καρκίνο και στους δύο και οι οποίες είχαν εγγραφεί στη µελέτη Women's Environmental Cancer and Radiation Epidemiology. Όλες οι συµµετέχουσες υποβλήθηκαν σε γονοτυπική ανάλυση για τον εντοπισµό των µεταλλάξεων BRCA 1 και 2. Το Εθνικό Αντικαρκινικό Ινστιτούτο των ΗΠΑ υπολογίσει ότι περίπου το 5-10% των γυναικών στον γενικό πληθυσµό είναι φορείς µια µετάλλαξης του BRCA. Γενικά, δεν υπάρχει σηµαντική διαφορά στην συχνότητα σύµφωνα µε την φυλή ή την εθνικότητα, µε εξαίρεση του Εβραίους της Ανατολικής Ευρώπης (Ασκενάζι) που έχουν υψηλότερη συχνότητα. Συνολικά, 73 ασθενείς (5,2%) µε καρκίνο στον έναν µαστό είχε µετάλλαξη BRCA, περιλαµβανοµένων 42 µε µετάλλαξη BRCA 1 και 31 µε BRCA 2. Στην οµάδα µε καρκίνο και στους δύο µαστούς, 108 (15,3%) είχαν µετάλλαξη BRCA, περιλαµβανοµένων 67 µε BRCA 1 και 41 µε BRCA 2. Η νεότερη ηλικία διάγνωσης αύξανε σηµαντικά τον κίνδυνο καρκίνου του µαστού µεταξύ των συγγενών των φορέων. Επιπρόσθετα, ο κίνδυνος καρκίνου έτεινε να είναι υψηλότερος για τους συγγενείς των φορέων µε καρκίνο και στους δύο µαστούς. Τέλος, παρατηρήθηκαν σηµαντικές διαφορές ως προς τον κίνδυνο µεταξύ οικογενειών φορέων.