مدلسازي تعامل تومور و سیستم ایمنی در بررسی اثر ایمونوتراپی IL- و شیمی درمانی با تا ثیر مهاري و IL- Downloaded from jiaeee.com at : +00 on Thursday July 1th 01 Journal of Iranian Association of Electrical and Electronics Engineers - Vol.1- No.-Winter 01 چکیده: 1 مهدیه خلیق فرد علی مطیع نصرآبادي حسین ابراهیمی نسب 1- کارشناس ارشد- دانشکده مهندسی پزشکی- دانشگاه شاهد - تهران- ایران m.khalighfard@aut.ac.ir - دانشیار- دانشکده فنی - مهندسی - دانشگاه شاهد - تهران- ایران nasrabadi@shahed.ac.ir - کارشناس ارشد- دانشکده فنی- مهندسی- دانشگاه شاهد- تهران- ایران در علم پزشکی هنوز درمان قطعی تومور و یا کنترل رشد آن چالش بزرگی است. برخلاف آزمایشات کلینیکی مدلسازي هاي بیولوژیکی با وقت و هزینه بسیار ناچیز قادر به آنالیز روش هاي درمانی متفاوت براي مبارزه با سلول هاي تومور می باشند. هدف از این تحقیق مدلسازي تعامل سلول هاي سرطانی و سیستم ایمنی در بررسی روش هاي درمانی ایمونوتراپی و شیمی درمانی است که براي سازگاري بیشتر مدل با سیستم بیولوژیکی مربوطه اینترلوکین هاي مهاري در رشد سلول هاي ایمنی اعم از و IL- را نیز شامل می شود. مدل بر پایه معادلات Depillis بهبود یافته با بکارگیري اینترلوکین هاي مهاري است که روش درمانی ایمونوتراپی با IL- و نیز شیمی درمانی با فواصل زمانی متفاوت را بطور مجزا و توام با یکدیگرشامل می شود. نتایج حاصل از شبیه سازي با مطالعات فیزیولوژیکی از نظر روند رشد جمعیت سلول هاي ایمنی و سلول هاي سرطانی در روش هاي درمانی بکار رفته مطابقت دارند که در نهایت پروتکل درمانی اي پیشنهاد می گردد که به آسیب هاي شیمی درمانی کمتري منجر خواهد شد. در ادامه اینترلوکین هاي دیگري پیشنهاد شده اند که نه تنها باعث تحریک CTL ها می شوند بلکه تا ثیري بر تحریک سلول هاي ندارند. کلمات کلیدي: تاریخ ارسال مقاله: 19/0/ مدلسازي تومور ایمونوتراپی IL- تاریخ پذیرش مشروط مقاله: 19// تاریخ پذیرش مقاله: 19/1/01 نام نویسندهي مسي ول: مهدیه خلیق فرد نشانی نویسندهي مسي ول: مهندسی پزشکی IL- شیمی درمانی 9 تهران ابتداي آزادراه تهران- قم روبروي حرم مطهر امام خمینی (ره) دانشگاه شاهد دانشکده فنی مهندسی نشریه مهندسی برق و الکترونیک ایران- سال سیزدهم- شماره چهارم- زمستان 19
Downloaded from jiaeee.com at : +00 on Thursday July 1th 01 Journal of Iranian Association of Electrical and Electronics Engineers - Vol.1- No.- Winter 01 مقدمه این پژوهش در صدد مدلسازي تعامل سیستم ایمنی با سلول هاي تومور عوامل بیولوژیکی اي را که تا ثیر بسزایی در واقعیت دارا هستند در مدل ریاضی خود بکار می برد. با ایجاد تطابق مناسب مدل با واقعیت روش هاي شیمی درمانی و ایمونوتراپی با IL- بطور مجزا و توأم مورد بررسی قرار گرفته اند و در نهایت روش درمانی اي پیشنهاد گردیده که با حذف سلول هاي سرطانی سعی در ایجاد کمترین آسیب ناشی از شیمی درمانی دارد. 1-1- پیشینه مدلسازي تعامل تومور و سیستم ایمنی با استفاده از معادلات دیفرانسیل مدل ها با نظریات مختلف مورد آزمایش قرار میگیرند و با استفاده از تحلیل نتایج مدل ها روش هاي درمانی موثر از روش هاي ناکارآمد مجزا می شوند. مدل هاي متفاوتی براي بیان رشد جمعیت به کار برده شده اند. در مدلسازي رشد سلول هاي سرطانی که در تقابل با سلول هاي ایمنی بدن میباشند تا کنون مدل هاي 1 براي نمایش رشد لاجیستیک و نیمه اشباع جهت نمایش دادن تومور و مدل هاي شکار و شکارچی رقابت دو نوع سلول سرطانی و سلول هاي ایمنی استفاده گردیده اند. مدل در سال [1] 00 اراي ه شده توسط دپیلیس و همکاران و CD + T با سلول هاي مختلف تومور روي واکنش هاي متقابل NK بر اساس معادلات ODE استواراست. در این مدل فرض شده که تومور همگن است. رشد تومور در غیاب سیستم ایمنی سلول هاي ایمنی NK و CD + T به عنوان سلول هاي کشنده تومور فعال شدن NK و CD + T به وسیله سلول هاي تومور پیش زمینه وجود سلول هاي NK در غیاب سلول هاي تومور عدم وجود سلول هاي CD + T در غیاب سلول هاي تومور و نیز غیر فعال شدن سلول هاي NK و CD + T بعد از تعدادي واکنش با سلول هاي تومور فرضیات این مدل می باشند که با توجه به این ها سه جمعیت از سلول ها شامل جمعیت سلول هاي تومور جمعیت سلول هاي NK و جمعیت سلول هاي CD + T در زمان در نظر گرفته شده اند. با دیفرانسیل جهت توصیف عملکرد این سه جمعیت اراي ه این فرضیات سه معادله گردیده است. در مرجع [] با این فرض مدلسازي انجام شده که چهار نوع از T سلول هاي ایمنی CTL ها ماکروفاژها NK و سلول هاي کمکی h مهمترین نقش را در ایمنی علیه سلول هاي تومور ایفا میکنند. از آنجا که وجود سیستم عروقی تومور علاوه بر تغذیه تومور و دفع مواد زاید آن می تواند سلول هاي سیستم ایمنی را نیز درون تومور حمل کند بنابراین توانایی مقابله سیستم ایمنی با سلول هاي تومور به این سیستم عروقی وابسته خواهد بود که این فرضیه در مدل این مقاله لحاظ شده است. مدل این مقاله رفتارهاي مختلف دینامیک رشد یا نابودي تومور رفتارهاي نوسانی و بی نظمی ها را پیش بینی نموده است. در مدل کریشنر [] پارامتري معرفی شده است که بیانگر و پانتا میزان تشخیص سلول هاي تومور در بدن می باشد. در صورتیکه این مقدار کم در نظر گرفته شود عدم توانایی سیستم ایمنی را در تشخیص تومور نشان میدهد. علاوه بر این پارامتر دو مکانیزم درمانی در نظر گرفته شده که یکی تزریق 9 TIL و دیگري تزریق IL- را در سیستم تعیین میکند. در این مدل نشان داده شده که درمان فقط با IL- نمی تواند موثر باشد ولی اگر این درمان همراه با TIL باشد می تواند تومور را بطور کامل حذف نماید. در مقاله [] مدل پیشرفته تري از مدل اراي ه شده توسط کریشنر [] پیشنهاد شده است که در مدل کردن رشد تومور و درمان آن به وسیله اینترلوکین بکار رفته است و در آن داده هاي کلینیکی و مدل کریشنر با هم ترکیب شده اند. در این مرجع مدل درمان با IL- تغییر داده شده به گونه اي که میزان آن در تزریق به زمان وابسته شده است. این فرضیه غیر واقعی است زیرا در عمل IL- با دوز بالا و یکجا به بیمار تزریق می شود. مدل اراي ه شده در مرجع [] بر اساس مدل اراي ه شده در مقاله [] میباشد که تنها واحدهایی جهت واکنش هاي جدید سلولی و نشان دادن شیمی درمانی و ایمونوتراپی به آن افزوده شده است. از این رو فرضیات در نظر گرفته شده در هر دو مقاله یکسان میباشند. این مدل دینامیک چهار جمعیت که سه تاي آن مربوط به سه نوع سلول سیستم ایمنی و یکی مربوط به سلول هاي توموري است را به همراه غلظت دو دارو در خون نشان داده است. در کل میتوان گفت مدل هاي گوناگونی براي آنالیز رفتار متقابل تومور و سیستم ایمنی در نظر گرفته شده اند که با توجه بیشتر به آن ها میتوان نتیجه گرفت که هیچ یک تمام جوانب از رقابت فیزیولوژیکی سلول هاي ایمنی و تومور را در نظر نگرفته اند بلکه تنها بخشی از اصول فیزیولوژیکی در تقابل سلول هاي ایمنی و تومور را بر اساس فرضیات در نظر گرفته شان مدل کرده اند. به عنوان مثال در مدل کریشنر و پانتا [] کل سلول هاي سیستم ایمنی در غالب سلول هاي اجرایی مدل شده اند ولی در مدل اراي ه شده در [1] سلول هاي ایمنی در دو گروه مجزا مدل شده اند و یا در مدل اراي ه شده در [] سیستم ایمنی با دینامیک ساده تري در نظر گرفته شده تا بتوان دینامیک عروق دهی را نیز براي تومور مدل نمود. نکته دیگر در این مدل ها این است که در برخی تلاش شده تا مکانیسم هاي درمانی مختلف بررسی شوند و تاثیر روش هاي درمانی متفاوت در روند رشد تومور و سلول هاي ایمنی نمایش داده شوند. ما در این مقاله با در نظر گرفتن اثر مهاري سایتوکین هایی نظیر IL- و اثرات درمانی ایمونوتراپی با IL- و نیز شیمی درمانی را با دوره هاي مختلف درمانی با مدلی بسیار نزدیکتر به واقعیت نسبت به مقالات ذکر شده از جمله مرجع [] بررسی مینماییم. 9 نشریه مهندسی برق و الکترونیک ایران- سال سیزدهم- شماره چهارم زمستان 19
Downloaded from jiaeee.com at : +00 on Thursday July 1th 01 نشریه مهندسی برق و الکترونیک ایران- سال سیزدهم- شماره چهارم- زمستان 19 Journal of Iranian Association of Electrical and Electronics Engineers - Vol.1- No.-Winter 01 با توجه به بیان فرضیات مدل مبنی بر روابط بین عوامل بیولوژیکی بکار رفته در مدل شرح مختصري از این دخیل در ایمنی حایز اهمیت می باشد. -1- سیستم ایمنی سلول ها و مولکول هاي سلول ها و مولکول هاي دخیل در ایمنی سیستم ایمنی را تشکیل می دهند و پاسخ همگام و هماهنگ آن ها در برابر عوامل بیگانه پاسخ ایمنی نامیده میشود. دفاع در برابر عوامل بیگانه در ابتدا بر عهده واکنش هاي زودرس ایمنی ذاتی و سپس توسط پاسخ هاي ایمنی اکتسابی انجام میگیرد []. از سلولهاي مهمترین سلولهایی که در ایمنی ذاتی فعالیت میکنند NK را میتوان نام برد که این ها از طریق سیستم لنفاوي و گردش خون به تمام بافتهاي بدن رفته و هر ماده خارجی وغیر خودي را که یافت نمایند به آن حمله نموده و آن را نابود میکنند [] و [9]. علاوه بر ایمنی ذاتی پاسخ هاي ایمنی دیگري وجود دارند که در اثر مواجه شدن با عوامل عفونی تحریک میشوند و در اثر هر مواجهه مناسب و موفق با یک میکروب خاص از لحاظ کثرت و توانایی هاي دفاعی افزایش مییابند. از آنجا که این نوع از ایمنی به عنوان یک پاسخ به عفونت ایجاد میشود ومتناسب با آن عفونت میباشد به ایمنی سازگار موسوم است. پاسخ هاي ایمنی ذاتی و اکتسابی اجزاي یکپارچه از مکانیسم دفاعی انسان هستند که در آن سلول ها و مولکول هاي بیشماري به طور هماهنگ با هم عمل می کنند []. به طور کلی دو نوع گلبول 11 سفید مسو ول سیستم ایمنی اکتسابی هستند: لنفوسیتها و APC ها. لنفوسیت ها از مغز استخوان تولید میشوند و در دو نوع B و T یافت میشوند. یک سلول B فقط توانایی تشخیص یک نوع آنتی ژن خاص را داراست. در صورتی که B-Cell ها توسط آنتی ژن ها فعال نشوند بعد از - هفته خواهند مرد []. جمعیت مهم دیگر لنفوسیتها T-Cell ها هستند. این سلولها نیز مانند B-Cell ها از مغز استخوان تولید میشوند [11]. CTL ها به عنوان قاتل سلولهاي آلوده شده با ویروس ها نظیر سلولهاي سرطانی و سلولهاي غیر خودي در نظر گرفته میشوند. پاسخ ایمنی ایجاد شده بوسیله CTLها مصونیت سلولی را تشکیل می- دهد[ 1 ]. مکانیسم اصلی ایمنی در برابر تومور کشته شدن سلول هاي توموري توسط CTL هاي + CD میباشد. زمانی که CTL هاي عملیاتی بوجود آمدند قادر به شناسایی و کشتن سلول هاي توموري بدون نیاز به محرك هاي کمکی خواهند بود. سلولهاي توموري که توسط CTL ها شناسایی نمیشوند به عنوان یک هدف براي سلول هاي NK تبدیل خواهند شد. قابلیت تومورکشی سلول هاي NK توسط سایتوکین هایی نظیر اینترفرون ها و اینترلوکین ها نظیر IL- وIL-1 افزایش مییابد []. افزایش میزان توانایی در کشتن سلولهاي مهاجم براي سلولهاي خودي نیز مضر بوده و آنها را نیز تحت تاثیر قرار دهد. دلیل این امر این است که باعث شناسایی اشتباه سلولهاي خودي توسط سیستم ایمنی میشود و در این صورت فرد دچار بیماري ناشی از حمله سیستم ایمنی به سلولهاي خودي خواهد شد که بیماري خود ایمنی نام دارد. این احتمال با افزایش تعداد سلولهاي ایمنی افزایش مییابد. براي جلوگیري از بروز چنین بیماریهایی بدن توسط سلولهاي ویژهاي 1 به نام ها رشد لنفوسیتها و سلولهاي ایمنی را با مکانیزم خاصی کنترل کرده و از رشد بیرویه آنها جلوگیري میکند و شاید یکی از دلایل ناکارآمد بودن سیستم ایمنی و برخی روشهاي درمانی نظیر ایمونوتراپی در مقابله با سرطان وجود همین سلولهاي و عملکرد آنها در بدن باشد[ 1 ]. سلولهاي داراي زیر شاخههاي متعددي بوده که تا به حال تعدادي از آنان کشف شدهاند. یک دسته از سلولهاي Trge که تحریک 1 آنتی ژن نامیده میشوند بوسیله تحریک توسط پپتیدهاي 1 MHC در بافتهاي جانبی تحمیل میشوند و مقدار زیادي اینترکولین (IL- ( و یا فاکتور رشد تبدیلی بتا (TGF- ) ترشح مینمایند [1] و.[1] سلولهاي موجود در محیط تومور ممکن است نقش اصلی در نابودي پاسخ سیستم ایمنی در مقابل سرطان را بازي کنند[ 1 ]. از اینرو این شواهد بیان میکنند که سلولهاي در محیط تومور از عملکرد مناسب سیستم ایمنی ضد تومور جلوگیري مینمایند. چیزي که از آن به عنوان مانع اصلی بر سر راه پیشرفت روشهاي درمانی سرطان یاد میشود. میتوان سیستم ایمنی را جهت کشتن موثر سلول هاي توموري و ریشه کن کردن تومور با محرك هاي بیرونی فعال کرد. این امر انگیزه تولید راه هاي جدید در ایمنی درمانی تومور است که در آن تقویت پاسخ ضد توموري میزبان هدف درمان میباشد. ایمن سازي مبتلایان به تومور با سلول هاي توموري کشته شده یا آنتی ژن هاي توموري ممکن است منجر به تقویت پاسخ هاي ایمنی در برابر تومور شود. دغدغه ایمونولوژیست هاي تومور تعیین آن است که کدام یک از این روش هاي ایمنی درمانی میتوانند در بروز پاسخ هاي ایمنی محافظتی در برابر تومورها دخیل باشند و اینکه چگونه این مکانیسم هاي عملیاتی را به طریقی که اختصاصی تومور باشد تقویت نمایند. دو رویکرد براي تقویت پاسخ هاي ایمنی در برابر تومورها مطرح هستند: 1- تهیه محرك هاي کمکی مصنوعی براي سلول هاي T اختصاصی تومور - تهیه سایتوکین هایی که قادر به افزایش فعالیت سلول هاي T اختصاصی تومور بویژه CTL هاي CD + هستند[ ]. IL- سایتوکین اصلی در فعال سازي رشد و تفکیک لنفوسیت ها میباشد. این سایتوکین توسط سلول هاي CD + T تولید میشود و در مقادیرکم توسط سلول هاي ) CD + T سایتوتوکسیک سلول هاي T یا CTL ها) تولید می شود[ ]. مطالعه تي وري از دینامیک هاي تعامل 99
Downloaded from jiaeee.com at : +00 on Thursday July 1th 01 IL- 1- در اثر واکنش بین سلولهاي Journal of Iranian Association of Electrical and Electronics Engineers - Vol.1- No.- Winter 01 بین تومور و ایمنی تاریخچه طولانی دارد که یک مرور مناسب از آن ها 1 1 را در مقاله آدام و بلمو [] میتوان یافت. مدلسازي رشد تومور 1-- فرضیات مدل [1] مدل ریاضی اراي ه شده بر اساس مدل در مرجع [] از سال 00 میلادي میباشد که در این تحقیق مدل فوق با افزودن اینترلوکین هاي مهاري IL- و بهبود یافته است. به همین دلیل فرضیاتی که در مقاله فوق مورد استفاده قرار گرفته است در اینجا نیز مورد استفاده بوده و فرضیات جدیدي نیز به آنها افزوده شده است. این فرضیات عبارتند از: -1 رشد تومور در غیاب سیستم ایمنی از تابع لاجیستیک پیروي میکند که یک مدل پذیرفته شده براي رشد تومور است. - هر دو نوع سلولهاي NK و CD + T قادر به کشتن سلولهاي تومور هستند [1]. - سلولهاي NK به طور طبیعی در بدن وجود دارند حتی مواقعی که هیچ سلول توموري در بدن وجود ندارد زیرا آنها بخشی از سیستم ایمنی ذاتی بدن هستند. - NK و CD + T بعد از تعدادي واکنش با سلولهاي تومور غیرفعال میشوند. - سطح لنفوسیتهاي گردشی میتواند به عنوان معیاري براي سلامتی بیمار در نظر گرفته شود. - اجزا جمعیت لمفوسیتها در تولید آنتیبادي و تحریک سلولهاي B دخالت دارند. سلولهاي NK سلولهایی را که آنتی بادي به آن ها چسبیده میکشد. در این مدل منبع جمعیت سلولهاي NK به عنوان بخشی از لنفوسیتهاي موجود در نظر گرفته شدهاست. - قسمتی از جمعیت سلولهاي تومور که بوسیله شیمی درمانی - کشته میشوند به میزان داروي موجود در سیستم بستگی دارد. این قسمت بیشینه اي کمتر از یک دارد زیرا فقط سلول هاي توموري که به مرحله خاصی از بلوغ رسیده باشند میتوانند توسط شیمی درمانی کشته شوند. چرا که نوع تمایز نیافته سلول هاي توموري نسبت به شیمی درمانی مقاوم می باشند. بخشی از سلولهاي NK و CD + T و لنفوسیتها گردشی به علاوه سلولهاي نیز بوسیله شیمی درمانی کشته میشوند. 9- سلولهاي به صورت طبیعی در بدن وجود دارند. - تومور بصورت فعال بوسیله تولید فاکتورهایی نظیرIL- به جنگ با سیستم ایمنی میپردازد. IL- 11- علاوه بر آنکه باعث تحریک سیستم ایمنی در برابر سلولهاي تومور میشود سلولهاي را نیز تحریک مینماید. 1- بین تعداد سلولهاي و حجم تومور رابطه مستقیم وجود دارد. میشود. و CTL ها تولید IL- 1- میتواند باعث مرگ و میر سلولهاي سیستم ایمنی گردد. IL- -1 سلولهاي تومور میشود. -- مدل ریاضی باعث تحریک و تولید سلولهاي و همچنین این مدل دینامیک شش جمعیت مختلف (سلولهاي تومور سه نوع سلول سیستم ایمنی سایتوکینIL- هاي و سلول ( به علاوه غلظت دو دارو در خون را بر پایه مدل ذکر شده در قبل به تصویر میکشد. خلاصه اي از متغیرهاي ذکر شده در بالا عبارتند از: :T(t) جمعیت سلولهاي تومور NK جمعیت کل سلولهاي :N(t) CD + T جمعیت کل سلولهاي :L(t) :C(t) جمعیت لنفوسیتهاي چرخشی (گلبول هاي سفید) :M(t ) غلظت داروي شیمی درمانی :I(t ) غلظت داروي ایمونوتراپی :I (t) غلظت اینترلوکین جمعیت سلولهاي :T R (t) باید به این نکته توجه داشت که جمعیت سلولهاي NK و CD + T دقیقا تاثیرگذاري سلولهاي ایمنی را نشان میدهند. با در نظر گرفتن موارد بالا معادلات مدل در ادامه نشان داده شده اند: dt p TI at(1 bt) g I dn T ec fn g h T dl D T ml j k D T di K (1 e L M 1 M cnt DT KT (1 e ) T 1 pi LI ) L vl( t) g I pni N pnt g I dc M C K C (1 e ) C dm M vm (t) I v I pli L qlt ( r1 N rc ) T g I I I (t) (1) M K N (1 e ) N () R hl T () () () () 0 نشریه مهندسی برق و الکترونیک ایران- سال سیزدهم- شماره چهارم زمستان 19
Downloaded from jiaeee.com at : +00 on Thursday July 1th 01 نشریه مهندسی برق و الکترونیک ایران- سال سیزدهم- شماره چهارم- زمستان 19 Journal of Iranian Association of Electrical and Electronics Engineers - Vol.1- No.-Winter 01 di p T atr L I g T dtr p T I C g l ( L / T) D d l s ( L / T) p T p T I R R M RTR KR(1 e I g T g I () ) T R () (9) در معادله (1) [1] که دینامیک رشد تومور را نشان میدهد عبارت اول دینامیک تومور در غیاب سیستم ایمنی را به صورت لاجیستیک فرض کرده است که این فرض با دادههاي جمع آوري شده از رشد تومور در موش بدون سیستم ایمنی توسط دیفن باخ همخوانی دارد[ 1 ]. عبارت دوم این معادله افزایش رشد تومور در اثر تحریک IL- را نشان میدهد که در این صورت تومور میتواند از ظرفیت حامل خود نیز تجاوز نماید. این رابطه برگرفته از مدل مشهور میکاي یلیس- 1 منتن [19] بوده که بر روابط بین سلولی و آنزیمی دلالت دارد. عبارتهاي سوم و چهارم به ترتیب مرگ و میر سلولهاي تومور در اثر واکنش با سلولهاي NK و سلولهاي CD+T را نشان میدهد[ 1 ]. عبارت آخر هم نحوه اثر شیمیدرمانی بر روند رشد سلول هاي تومور را نشان میدهد این عبارت نشان میدهدکه تعداد سلولهاي تومورکه بوسیله شیمی درمانی کشته میشوند به میزان داروي موجود در سیستم بستگی دارد. این قسمت بیشینه اي کمتر از یک دارد زیرا فقط سلولهاي توموري که به مرحله خاصی از بلوغ رسیده باشند میتوانند توسط شیمی درمانی کشته شوند به همین دلیل واحد اشباع e-1 M در نظر گرفته شده است. گردید[ 0 ]. 1 این عبارت توسط گراندر در سال 000 مطرح معادله () بیانگر رشد سلولهاي NK میباشد. در مدل دپیلیس فرض شده همیشه و حتی در زمان غیبت تومور این سلولها در بدن وجود داشته و با نرخ ثابتی رشد میکنند ولی در این جا فرض شده که سلولهاي NK به صورت درصدي از لنفوسیت هاي گردشی بوده و این به ما امکان میدهد تا تاثیرات سلولهاي گردشی را نیز بتوانیم بر روي این سلولهاي مشاهده نماییم(عبارت اول). در عبارت دوم نشان داده شده که این سلولها عمر محدودي داشته و پس از مدتی و با نرخی ثابت از بین میروند. عبارت سوم که نشان دهنده واحد جذب سلولهاي NK است فرم اصلاح شدهاي از مدل میکاي یلیس- منتن بوده و در مقالات متعددي مورد استفاده قرار گرفته است [1] و [] و [1]. عبارت چهارم نشان دهنده مرگ و میر این سلولها در اثر واکنش با سلولهاي تومور میباشد[ 1 ] و در عبارت پنجم غیر فعالسازي این سلولها بوسیله IL- بیان شده است[ ]. معادله () دینامیک رشد سلولهاي CD+T را بیان میکند. از آنجایی که فرض شده این سلولها در زمان غیبت تومور در بدن وجود ندارند بنابراین عبارت اول نشان دهنده نرخ مرگ و میر طبیعی آنها میباشد. عبارت دوم که واحد جذب این سلولها به شمار میآید شبیه واحد جذب سلولهاي NK است با این تفاوت که جمعیت سلولهاي تومور با جمعیت سلولهاي تومور کشته شده از طریق واکنش با سلولهاي CD+T جایگزین شده است [1]. 19 همچنین دبریس بیان میکند که سلولهاي CD+T توسط سلولهاي تومور کشته شده بوسیله سلولهاي NK و سایر اجزا سیستم ایمنی نیز میتوانند تحریک و تولید شوند[ ] به همین دلیل عبارت چهارم در نظر گرفته شده است. عبارت هشتم نیز تولید این سلولها با تحریک اینترلوکین را مدل میکند. عبارتهاي سوم و پنجم نیز به ترتیب مرگ و میر و غیر فعالسازي این سلولها در اثر واکنش با سلولهاي تومور و تحریک IL- را نشان میدهد. عبارت ششم مرگ و میر این سلولها توسط تماس مستقیم با سلولهاي را مدل میکند. در انتهاي این معادله عبارت (t) v L مشاهده میشود که به منظور شبیهسازي مکانیسم درمانی TIL لحاظ گردیده است. معادله () که نشان دهنده لنفوسیتهاي گردشی خون میباشد بیان کننده آن است که این سلولها با نرخ ثابتی تولید شده و هریک از این سلولها عمر محدودي را دارا میباشند. همانطور که مشاهده می- گردد این سلولها نیز تحت تاثیر شیمیدرمانی قرار میگیرند. معادلات () و () دینامیک داروهاي مورد استفاده در مکانیزمهاي درمانی مختلف را نشان میدهند که در هر دو فرض شده است که این داروها به صورت نمایی کاهش پیدا می کنند و توابع (t) v M و (t) v L نشان دهنده پروتکل هاي درمانی مورد استفاده می- باشند. معادله () بیانکننده دینامیک رشدIL- میباشد. IL- در اثر واکنش سلولهاي با CTLها و به منظور از بین بردن این سلولها ترشح میشود (عبارت اول). همچنین سلولهاي تومور نیز وقتی به اندازه کافی بزرگ شوند جهت مبارزه فعال با سلولهاي سیستم ایمنی این ماده را ترشح میکنند(عبارت دوم). عبارت سوم نیز بیان کننده نرخ مرگ ومیر آن میباشد. معادله () دینامیک رشد سلولهاي را مدل میکند. این سلولها نیز نظیر سلولهاي NK به صورت طبیعی در بدن وجود دارند و با نرخ ثابتی در تیموس تولید میشوند و در حقیقت بخش کوچکی از لنفوسیتهاي گردشی را به خود اختصاص میدهند. اما این سلولها تحت تاثیر عوامل دیگري نیز میتوانند تولید شوند. IL- همانطور که براي تحریک و تولید CTLها مفید است به همان اندازه میتواند در تولید این سلولها که نابودکننده CTLها هستند نیز موثر باشند (عبارت دوم). این سلولها علاوه بر تحریک با IL- توسط IL- نیز تحریک و تولید میشود (عبارت سوم). 1
Downloaded from jiaeee.com at : +00 on Thursday July 1th 01 Journal of Iranian Association of Electrical and Electronics Engineers - Vol.1- No.- Winter 01 به علاوه سلولهاي تومور نیز میتوانند در تولید این سلولها نقش اساسی ایفا نمایند (عبارت دوم). براي این سلولها نظیر سایر سلولهاي سیستم ایمنی عمر محدود و بنابراین نرخ مرگ و میري در نظر گرفته میشود (عبارت ششم ). مقادیر اولیه از سلول هاي ایمنی و تومور و نیز پالس هاي تزریق براي IL- شیمی درمانی و CTL تحت عنوان درمان با TIL از مراجع [] و [1] (CD + T) TIL انتخاب شده اند. در روز 0 ام یک پالس تزریق با دامنه بر گرفته از مقاله [1] اعمال شده است. تزریق IL- معمولا به همراه درمان TIL و به صورت چند پالس بعد از تزریق TIL صورت می گیرد. تزریق IL- بعد از تزریق TIL در روز 1 ام با دوره زمانی روزه به مدت 0 روز صورت گرفته است. شیمی درمانی به صورت پالس هایی با پریود و روز در نظر گرفته شده است. نتایج شبیه سازي و پهناي پالس %0 در این تحقیق روش هاي درمانی نظیر شیمی درمانی و ایمونوتراپی را بطور مجزا و توام همراه با تاثیر سایتوکین هاي مهاري بررسی نموده ایم. با علم به اینکه اگر تعداد سلول هاي سرطانی کمتر از سلول باشد پاسخ ایمنی بدن بدون هیچ روش درمانی قادر به حذف تومور می باشد ما نیز ابتدا سلول تومور را در نظر گرفته ایم و خروجی شبیه سازي از مدلمان را بصورت شکل (1) بدست آورده ایم. 1 Tomor cell = chemotherapy CD+T 0 0 0 0 0 0 0 10 شکل (1): توانایی سیستم ایمنی در مهار سلولهاي تومور با تعداد کم ( ) همان طور که دیده می شود تومور تنها توسط CD + T و NK ها در کمتر از روز از بین رفته است و به مرور زمان نیز CD + T بعد از نابودي کامل تومور از بدن حذف می گردد. CD + T که به عنوان عامل کنترلی در رشد سلول هاي IL- می باشد نیز با کاهش CD + T کاهش می یابد که در شکل () نشان داده شده است. در واقع با افزایش سلول هاي CD + T سلول هاي به جهت مهار رشد سلول هاي CD + T افزایش می یابندو منجر به ترشح بیشتر IL- به عنوان عامل کنترلی در رشد سلول هاي ایمنی می شوند. با حذف تومور به مرور میزان سلول هاي CD + T نیز کاهش یافته که مطابق شکل () ترشح IL- نیز با کاهش میزان رشد ها کاهش یافته است. افزایش صورت گرفته در قسمت انتهایی IL- با وجود حذف کامل تومور بدلیل مقدار اولیه در نظر گرفته شده آن در مدل بکار رفته است..... IL 0 0 0 0 0 0 10 شکل (): رشد سلول هاي تنظیم کننده () به همراه سایتوکین IL- بعد از مشاهده تطابق مدل با واقعیت به هنگام کوچک بودن سلول هاي توموري روش شیمی درمانی را براي سلول هاي توموري به اندازه سلول بررسی نمودیم. براي این کار ابتدا شیمی درمانی با دوره هاي زمانی روز را در نظر گرفتیم. میزان دز داروي شیمی درمانی را بر اساس مقاله [1] قرار داده ایم. در اینجا فرض کرده ایم که داروي شیمی درمانی دو روز و نیم در بدن فرد باقی می ماند یعنی پالس هایی با پریود و پهناي پالس %0 در نظر گرفته ایم. نتیجه در شکل () آمده است. 1 chemotherapy every days,.9 doses,1 day each chemotherapy CD+T 0 0 0 0 0 0 0 10 شکل (): پاسخ سیستم ایمنی به همراه شیمی درمانی با دوره روزه در مهار رشد سلول هاي تومور با تعداد زیاد ) ) نتیجه شبیه سازي نشان میدهد که این روش درمانی قادر است تومور را بعد از حدود روز نابود کند. از طرفی میبینیم که شیمی درمانی نه تنها سلول هاي توموري را از بین میبرد بلکه در طول مدت نشریه مهندسی برق و الکترونیک ایران- سال سیزدهم- شماره چهارم زمستان 19
Downloaded from jiaeee.com at : +00 on Thursday July 1th 01 نشریه مهندسی برق و الکترونیک ایران- سال سیزدهم- شماره چهارم- زمستان 19 Journal of Iranian Association of Electrical and Electronics Engineers - Vol.1- No.-Winter 01 در شکل () نیز تا ثیر شیمی درمانی بر روي سایتوکین هاي IL- و نشان داده شده است. 11 9 IL 0 0 0 0 0 0 10 شکل (): شیمی درمانی سلول هاي ایمنی میزبان نیز روند کاهشی را با اعمال هر دز در هر بار تزریق دارا هستند که این هم مطابق با واقعیت موجود در فیزیولوژي است که شیمی درمانی تمام سلول ها هم سلول هاي میزبان و هم سلول هاي سرطانی را از بین خواهد برد. از طرفی اثر کاهشی شیمی درمانی در میزان سلول هاي IL- و به صورت تناوبی در هر بار تزریق دارو همانند شکل () بدست آمده است [1]..... IL. 0 0 0 0 0 0 10 شکل (): رشد سلول هاي تنظیم کننده () IL- متاثر از شیمی درمانی با دوره روزه به همراه سایتوکین بر اساس این واقعیت که شیمی درمانی بر تمام سلول ها حتی سلول هاي میزبان نیز تاثیر منفی دارد به دنبال این هستیم که سیکل زمانی تزریق را کاهش دهیم از این رو با دوره زمانی روز و با همان دز قبلی تاثیر شیمی درمانی را بررسی میکنیم. نتیجه شبیه سازي بصورت شکل () بدست آمده است. 1 chemotherapy every days,.9 doses,1 day each chemotherapy CD+T 0 0 0 0 0 0 0 10 شکل (): پاسخ سیستم ایمنی به همراه شیمی درمانی با دوره روزه در مهار رشد سلول هاي تومور با تعداد زیاد ) ) رشد سلول هاي تنظیم کننده () IL- متاثر از شیمی درمانی با دوره روزه به همراه سایتوکین در واقع دوره زمانی روزه براي شیمی درمانی نتوانسته درمان قطعی براي سلول هاي توموري باشد و تنها در هر تزریق منجر به کاهش میزان سلول هاي سیستم ایمنی شده است. در روش درمانی ایمونوتراپی تزریق (CD + (T TIL را اعمال کرده ایم به این شکل که در روز 0 ام یک پالس تزریق با دامنه بر گرفته از مقاله [1] ایجاد نموده ایم. نتایج در شکل هاي () شده اند. و () نمایش داده 1 TIL therapy chemotherapy CD+T 0 0 0 0 0 0 0 10 شکل (): پاسخ سیستم ایمنی با تزریق (T TIL(CD +
11 9 TIL therapy with IL 1 11 Downloaded from jiaeee.com at : +00 on Thursday July 1th 01 IL- CD+T 1 0 0 0 0 0 0 0 0 90 تزریق T) TIL(CD + و IL- 1 11 9 شکل (9): پاسخ سیستم ایمنی با IL 0 0 0 0 0 0 0 0 90 9 IL 0 0 0 0 0 0 10 شکل (): Journal of Iranian Association of Electrical and Electronics Engineers - Vol.1- No.- Winter 01 رشد سلول هاي تنظیم کننده () تزریق T) TIL(CD + و IL- متاثر از دیده می شود که یک پالس افزایش در IL- ایجاد شده است. در شواهد فیزیولوژیکی [1] داریم که افزایش CD + T منجر به افزایشIL- میشود تا کنترلی در میزان سلول هاي ایمنی صورت گیرد. در واقع با افزایش لنفوسیت هاي T سلول هاي تحریک میشوند که باعث ترشح IL- جهت کنترل بر تعداد این لنفوسیت ها می گردند. نتایج بدست آمده از شبیه سازي کاملا با این شواهد فیزیولوژي منطبق می باشند. بار دیگر درمان TIL را با IL- بررسی می نماییم. IL- یک عامل سایتوکاین جهت فعال شدن NK ها و لنفوسیت هاي T است. این نوع درمان معمولا به همراه درمان TIL و به صورت چند پالس بعد از تزریق TIL صورت می گیرد. تزریق IL- بعد از تزریق TIL در روز 1 ام با دوره زمانی روزه به مدت 0 روز صورت گرفته است. با مطالعاتی که در زمینه تعامل سیستم ایمنی و تومور صورت گرفته این نتیجه حاصل شده است که IL- نه تنها باعث تحریک CTL ها می شود بلکه سلول هاي را نیز تحریک می کند که باعث ترشح بیشتر IL- در کنترل جهت مهار رشد CTL ها میشود که خود این عامل باعث از بین رفتن تاثیر درمانی IL- در حذف تومور است. به عبارتی تقویت سیستم ایمنی که هدف ایمونوتراپی است محقق نمیشود و این واقعیت در شکل هاي (9) و () شبیه سازي بدست آمده است. حال آنکه بدون در نظر گرفتن این اینترلوکین هاي مهاري نتایجی هر چند مطلوب اما بسیار دور از واقعیت جهت درمان سرطان بدست میآمد. شکل (): رشد سلول هاي تنظیم کننده () به همراه سایتوکین و IL- TIL(CD + T) متاثر از تزریق IL- حال شیمی درمانی با دوره زمانی روز که به تنهایی در درمان تومور موثر نبود را با تزریق TIL شکل هاي (11) و (1) نمایش داده شده اند. و IL- ترکیب میکنیم. نتایج در 1 TIL therapy with IL with chemotherapy days chemotherapy CD+T 0 0 0 0 0 0 0 10 شکل (11): پاسخ سیستم ایمنی با تزریق (T TIL(CD + شیمی درمانی با دوره روزه و IL- و نشریه مهندسی برق و الکترونیک ایران- سال سیزدهم- شماره چهارم زمستان 19
Downloaded from jiaeee.com at : +00 on Thursday July 1th 01 نشریه مهندسی برق و الکترونیک ایران- سال سیزدهم- شماره چهارم- زمستان 19 Journal of Iranian Association of Electrical and Electronics Engineers - Vol.1- No.-Winter 01 نتیجه نشان می دهد که شیمی درمانی با دوره زمانی روزه به همراه ایمونوتراپی قادر به درمان قطعی تومور بعد از حدود 0 روز از شروع درمان است. در شکل (1) نیز همانطور که انتظار میرفت IL- با تزریق IL- افزایش یافته تا جلوي رشد سلول هاي ایمنی را بگیرد و از بیماري خودایمنی جلوگیري نماید و نیز روند کاهش آن را نیز با هر دوره شیمی درمانی به خوبی نشان می دهد. 11 9 IL 0 0 0 0 0 0 10 شکل (1): رشد سلول هاي تنظیم کننده () به همراه سایتوکین IL- متاثر از تزریق (T TIL(CD + و IL- و شیمی درمانی با دوره روزه نتیجهگیري: با توجه به نتایج مطالعه [] روي موش مبتلا به سرطان در زمینه تعامل سیستم ایمنی و تومور با وجود و عدم وجود سلول هاي این نتیجه حاصل شد که با تخلیه سلول هاي سلول هاي سرطانی به سرعت از بین می روند اما این امر منجر به بروز بیماري هاي خودایمنی می گردد. بر اساس این واقعیت ما در این مقاله سلول هاي را به عنوان عوامل کنترلی در رشد سلول هاي ایمنی از جمله + CD به مدل دپیلیس و همکارانش [1] اضافه نمودیم و بر این اساس مدل اراي ه شده در این تحقیق با واقعیت فیزیولوژیکی بدن انسان سازگارتر می باشد. از آنجا که CTL نه تنها باعث تحریک IL- ها میشود بلکه سلول هاي را نیز تحریک میکند و منجر به ترشح بیشتر IL- در جهت مهار رشد CTL ها میگردد که خود این عامل باعث از بین رفتن تاثیر درمانی IL- در حذف تومور است [1] و []. ما در تحقیق خود با مدل کردن سلول هاي و IL- بر خلاف مرجع [1] اثر غیر درمانی IL- را بطور مجزا در ایمونوتراپی نشان داده ایم. بر اساس رویکرد دوم بیان شده جهت تقویت پاسخ هاي ایمنی در برابر تومورها به جستجوي سایتوکین هایی هستیم که تاثیر بسزایی در افزایش فعالیت سلول هاي T اختصاصی تومور بویژه CTL + CD هاي دارند و از طرفی هیچگونه تا ثیري در تحریک سلول هاي و IL-1 IL-1 ندارند. از اینرو سایتوکین هایی نظیر IL-1 جهت بکارگیري در ایمونوتراپی بر اساس مطالعات فیزیولوژیکی پیشنهاد میگردند که می توانند از اهداف آتی براي مدلسازي قرار گیرند. از آنجا که IL-1 یک واسطه اصلی پاسخ هاي ایمنی ذاتی اولیه به میکروب هاي داخل سلولی و القا کننده کلیدي ایمنی سلولی و پاسخ هاي ایمنی اختصاصی به این میکروب هاست وجود IL-1 براي آغاز یک توالی از پاسخ ها که ماکروفاژها سلول هاي NK و لنفوسیت هاي T را به کار می گیرد و منجر به ریشه کنی میکروب هاي داخل سلولی می شود بسیار مهم است. این اینترلوکین یک پیوند بین ایمنی ذاتی و اختصاصی است که در حین واکنش هاي ایمنی ذاتی اولیه در مقابل میکروب هاي داخل سلولی تولید می شود و پاسخ هاي ایمنی اختصاصی را تحریک می کند و میزبان را در مقابل این میکروب ها حفظ می نماید. IL-1 نیز از نظر ساختاري شبیه IL- می باشد. به عنوان تحریک کننده براي افزایش T-Cell ها مثل IL- عمل می کند. خیلی از فعالیت هاي بیولوژیکی خاص شده به IL- می توانند با IL-1 انجام شود. این اینترلوکین توسط سلول هاي غیر ایمنی (کراتینوسیت ها و سلول هاي ماهیچه اي) و سلول هاي ایمنی (مونوسیت ها و سلول هاي فعال شده + ( CD در پاسخ به سیگنال هایی که ایمنی ذاتی را تحریک می کنند تولید می شود. همچنین IL-1 توسط می شود. این اینترلوکین منجر به فعال سازي CTL NKT T-Cell و T H 1 زیر مجموعه CD + T تولید در عملکردهاي B-Cell تاثیر گذار است. ها می شود و NK Cell CD + T و NKT Cell ها را افزایش می دهد. همچنین به عنوان یک داروي ضد سرطان تست شده است و اولین نتایج آزمایش کلینیکی در ملانوماي متاستاز روند آهسته در کاهش تومور را نشان داده است. در مقابل با تاثیر ضد سرطانی IL-1 براي چندین بیماري التهابی نیز شرکت دارد[ ]. از اینرو بررسی این اینترلوکین هاي بیان شده جهت ایمونوتراپی براي ارتقاي روش هاي درمانی جدید در انواع سرطان ها پیشنهاد میگردند. مراجع [1] DePillis, L.G., Radunskaya, A.E., Immune response to invasion. In: Bathe, K. (Ed.), Computational Fluid and Solid Mechanics, vol.. MIT Press, Cambridge, MA, (00b)pp. 11 1. [] Daniel Nelson, anti immunity and the role of immune-mediated activation of cytotoxic T lymphocyte: A Mathematical Model. ARIZONA STATE UNIVERSITY, December 00 [] Kirschner D., Panetta J.C., Modeling immunotherapy of the immune interaction. J. Math. Biol. (),(199). [] Cunningham C., Usman A., Jackson T., Application of the Mathematical Model of Tumor- Immune Interactions for IL- Adoptive Immunotherapy to Studies on Patients with Metastatic Melanoma or Renal Cell Cancer. Biological Mathematics: Department of Mathematics, University of Michigan00. [] DePillis L., Gu W., and Radunskaya A., "Mixed immunotherapy and chemotherapy of s: modeling, applications and biological interpretations," Journal of theoretical biology, vol., pp. 1-, 00. [] Adam J.A. and Bellomo N., A survey of models for Tumor-Immune System Dynamics. Birkhäuser, Boston, MA,199.
Downloaded from jiaeee.com at : +00 on Thursday July 1th 01 1 Logistic..Lokta-Voltera. Half Saturation depillis Natural Killer Ordinary Differential Equation. Cytolytic T Lymphocytes Panetta 9 Tumor Infiltrating Lymphocyte Kirschner 11 Antigen Presenting Cells 1 Regulatory T cell 1 Antigen Induced 1 Major histocompatibility complex 1 Adam 1 Bellomo 1 Michaelis-Menten 1 Grander 19 Debris زیرنویس ها [] Abbas A. and Lichtman A., "Cellular and Molecular Immunology, (00) Saunders," ed: Philadelphia. [] Dustinm.L,Colman,D.R.,Neuraland immunological synaptic relations, Science, 9 (00), pp. 9. [9] Grakoui, A., Bromley, S. K., Sumen, C., Davis, M. M., Shaw, A. S., Allen, P. M., Dustin, M. L., The immunological synapse: A molecular machine controlling T cell activation, Science, (1999), pp. 1. [] Janeway, C.A., Travers, P.,Walport, M., Shlomchik, M., Immunology: The Immune System in Health and Disease. Taylor and Francis Inc., London 001 [11] Von Andrian, U. H., Mackay, C.R., T-cell function and migration, New England Journal of Medicine, (000), pp. 0. [1] Ostrand Rosenberg S., Tumor immunotherapy: the cell as an antigen presenting cell. Current Opinion in Immunology : (199). [1] Sakaguchi, S. Naturally arising Foxp-expressing CD+CD+ regulatory T cells in immunological tolerance to self and non-self. Nature Immunol., (00).. [1] Roncarolo MG, Gregori S, Battaglia M, Bacchetta R, Fleischhauer K, Levings MK: Interleukin--secreting type 1 regulatory T cells in rodents and humans. Immunol Rev 00, 1:-0. [1] Weiner HL: Induction and mechanism of action of transforming growth factor-beta-secreting Th regulatory cells. Immunol Rev 001, 1:0-1. [1] Wang, H.Y., Wang, R.F., 00. Regulatory T cells and cancer. Current Opinion in Immunology, 19:1 [1] DePillis L. de., Fister K. R., Gu W., Collins C., Daub, M., Gross D., Moore J., and Preskill B., "Mathematical model creation for cancer chemo-immunotherapy," [1] Diefenbach, A., Jensen, E.R., Jamieson, A.M., Raulet, D., Rae1 and H0 ligands of the NKGD receptor stimulate immunity. Nature 1,( 001)1 11. [19] Rideout v.c, Mathematical and computer modeling of physiological systems, Prentice Hall, 199. [0] Gardner, S.N., A mechanistic, predictive model of dose response curves for cell cycle phase-specific and nonspecific drugs. Cancer Res. 0,(000) 11 1. [1] Kuznetsov, V., Makalkin, I., Taylor, M., Perelson, A., Nonlinear dynamics of immunogenic s: parameter estimation and global bifurcation analysis. Bull. Math. Biol. (),(199) 9 1. [] Weiping Zou, Regulatory T cells, tumour immunity and immunotherapy, Nature Immunology, Volume (00)9-0 [] Huang, A.Y.C., Golumbek, P., Ahmadzadeh, M., Jaffee, E., Pardoll, D., Levitsky, H.,. Role of bone marrowderived cells in presenting MHC class I-restricted antigens. Science (11),( 199) 91 9. [] Shimizu,J., Yamazaki, S., and Sakaguchi, S. Induction of immunity by removing CD+T cells: a common basis between immunity and autoimmunity. J. Immunol. 1: (1999)11-1. [] Carlo, E., Totero, D., Piazza, T., Fabbi, M., Ferrini, S., Role of IL-1 in immune-regulation and immunotherapy. Cancer Immunol Immunother(00) :1 1. [] Akdis M., Burgler S., Crameri R., Eiwegger T., Fujita H., Gomez E., Klunker S., Meyer N., O Mahony L., and Palomares O., "Interleukins, from 1 to, and interferonγ: receptors, functions, and roles in diseases," Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 1, pp. 01-1. e0, 011. Journal of Iranian Association of Electrical and Electronics Engineers - Vol.1- No.- Winter 01 نشریه مهندسی برق و الکترونیک ایران- سال سیزدهم- شماره چهارم زمستان 19