ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΤΜΗΜΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗΣ ΔΙΑΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΔΙΑΤΜΗΜΑΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗ: ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΚΑΙ ΔΙΟΙΚΗΣΗ ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΩΚΤΟΥ ΣΕ ΟΜΑΔΕΣ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΝΙΚΟΥ Κ. ΔΑΛΑΒΟΥΡΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΗ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΑΘΗΝΑ 2017 1
ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΩΚΤΟΥ ΣΕ ΟΜΑΔΕΣ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ 2
ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΤΜΗΜΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗΣ ΔΙΑΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΔΙΑΤΜΗΜΑΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗ: ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΚΑΙ ΔΙΟΙΚΗΣΗ ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΩΚΤΟΥ ΣΕ ΟΜΑΔΕΣ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΝΙΚΟΥ Κ. ΔΑΛΑΒΟΥΡΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΗ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΑΘΗΝΑ 2017 3
ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Θ. ΜΑΡΙΟΛΗΣ-ΣΑΨΑΚΟΣ (ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ) ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Ε. ΘΕΟΔΟΣΟΠΟΥΛΟΥ ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ι. ΚΑΚΛΑΜΑΝΟΣ 4
ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΤΜΗΜΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗΣ ΔΙΑΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΔΙΑΤΜΗΜΑΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗ: ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΚΑΙ ΔΙΟΙΚΗΣΗ ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΩΚΤΟΥ ΣΕ ΟΜΑΔΕΣ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΝΙΚΟΥ Κ. ΔΑΛΑΒΟΥΡΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ Ο σκοπός της παρούσας διπλωματικής εργασίας ήταν η διερεύνηση της αξίας της πρωτογενούς και κυρίως της δευτερογενούς πρόληψης όσον αφορά την αποφυγή εμφάνισης καρκίνου στην περιοχή του πρωκτού. Συγκεκριμένες πληθυσμιακές ομάδες διατρέχουν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο να παρουσιάσουν καρκίνο στον πρωκτό, γεγονός που οφείλεται σχεδόν αποκλειστικά στον ιό HPV (ιός των ανθρωπίνων θηλωμάτων). Για το λόγο αυτό πραγματοποιήθηκε διαγνωστικός έλεγχος σε δείγμα που περιλάμβανε άτομα που ανήκουν σε ομάδες υψηλού κινδύνου ώστε να επιβεβαιωθούν οι παραπάνω ισχυρισμοί. Ειδικότερα, σε ένα επαρκές δείγμα ατόμων που επισκέφτηκε το χειρουργικό ιατρείο πρωκτού (χώρος εργασίας του γράφοντος) ελέγχθηκε το κατά πόσο η ομοφυλοφιλία, η λοίμωξη με τον ιό Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας (HIV), η ηλικία και το φύλο δύνανται να συμβάλλουν ή να αποτρέψουν την πρόκληση υψηλόβαθμης ενδοεπιθηλιακής δυσπλασίας (HGAIN). Οι παραπάνω παράγοντες συσχετίστηκαν επαρκώς ανάμεσα τους ώστε να εξεταστεί η πιθανότητα εύρεσης κάποιας ενδιαφέρουσας στατιστικής συσχέτισης. Τα αποτελέσματα επιβεβαίωσαν την ισχυρή συσχέτιση ανάμεσα στην υψηλόβαθμη ενδοεπιθηλιακή δυσπλασία και τους δύο βασικούς παράγοντες κινδύνου που διερευνήθηκαν. Για την εξέταση των ασθενών χρησιμοποιήθηκε η πρωκτοσκόπηση υψηλής ευκρίνειας (High Resolution Anoscopy) που αποτελεί ένα γνωστό μέτρο δευτερογενούς πρόληψης το οποίο μέσα από την εκτεταμένη χρήση του, επιβεβαίωσε 5
την επαρκή διαγνωστική αξία του. Ο τακτικός προληπτικός έλεγχος, ειδικά για τις ομάδες υψηλού κινδύνου δύναται να αποτρέψει ή να διαγνώσει έγκαιρα την παρουσία δυσπλαστικών αλλοιώσεων στην περιοχή του πρωκτού. 6
NATIONAL AND KAPODISTRIAN UNIVERSITY OF ATHENS FACULTY OF NURSING INTERUNIVERSITY POSTGRADUATE PROGRAM IN HEALTH CARE MANAGEMENT AND HEALTH CARE INFORMATICS DISSERTATION ANAL CANCER PREVENTION IN HIGH-RISK GROUPS BY NIKOS K. DALAVOURAS SUMMARY The scope of this thesis was to investigate the value of primary and, especially, secondary prevention of anal cancer. Specific population groups are at a significantly increased risk of developing anal cancer, which is almost exclusively due to HPV (Human Papiloma Virus). The discovery of precancerous lesions in high-risk groups would help reduce the incidence of anal cancer. Therefore, a diagnostic test was performed on a sufficient sample of individuals belonging to high-risk groups to confirm the above claims. In particular, an adequate sample of people who visited the workspace of the writer (Athens Colorectal Laboratory) was tested on whether anal intercourse, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), age, and sex could contribute to or prevent the development of high-grade intraepithelial neoplasia (HGAIN). The above factors were adequately correlated to examine the probability of finding an interesting statistical correlation. The results confirmed the strong correlation between high-grade anal intraepithelial neoplasia and the two main risk factors investigated. For the examination of the patients, High Resolution Anoscopy (HRA) was used, which is an established secondary prevention diagnostic test. At the same time, the study of literature confirmed the good diagnostic value of most of the secondary prevention measures currently in use. Regular screening and subsequent treatment especially for high-risk groups, can diagnose in time precancerous lesions in the anus. 7
ΜΔΕ ΝΙΚΟΣ Κ. ΔΑΛΑΒΟΥΡΑΣ ΑΘΗΝΑ 2017 8
ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Η παρούσα διπλωματική εργασία πραγματοποιήθηκε στα πλαίσια του διαπανεπιστημιακού διατμηματικού μεταπτυχιακού προγράμματος «Οργάνωση και Διοίκηση Υπηρεσιών Υγείας - Πληροφορική της Υγείας» του τμήματος Νοσηλευτικής και είναι αποτέλεσμα εκτενούς προσπάθειας και έρευνας. Με την περάτωση της εργασίας μου και πριν την παρουσίαση των αποτελεσμάτων της, αισθάνομαι την ανάγκη να ευχαριστήσω θερμά όλους τους ανθρώπους που συνέβαλαν με κάθε τρόπο στην πραγματοποίηση της. Κατ αρχάς, τις θερμότατες ευχαριστίες μου οφείλω στον επιβλέποντα Καθηγητή μου, κ. Θεόδωρο Μαριόλη- Σαψάκο για το άριστο κλίμα που χαρακτήρισε τη συνεργασία μας, την ευγενική βοήθεια, τις πολύτιμες οδηγίες και τις εύστοχες παρατηρήσεις που συνέβαλαν ουσιαστικά στην ολοκλήρωση αυτής της εργασίας. Χωρίς την πολύτιμη συμβολή του σε επιστημονικά και διαδικαστικά θέματα και τη συνεχή υποστήριξή και εμπιστοσύνη του, η περάτωση της παρούσας εργασίας θα ήταν πρακτικά αδύνατη. Επίσης, θα ήθελα να εκφράσω τις εγκάρδιες ευχαριστίες μου στον κ. Απόστολο Σταματιάδη, χειρουργό πρωκτολόγο ο οποίος συνέδραμε καθοριστικά την προσπάθεια μου, διαθέτοντας τον πολύτιμο χρόνο του και επιτρέποντας μου να αντλήσω τα απαραίτητα δεδομένα από το αρχείο του Χειρουργικού Ιατρείου Πρωκτού το οποίο διευθύνει. Χωρίς την ύπαρξη των εν λόγω στοιχείων, η εργασία θα είχε παραμείνει απλώς μία ιδέα. Ο κ. Σταματιάδης στάθηκε σημαντικός αρωγός σε όλη τη διάρκεια του αγώνα μου και με υποστήριξε αξιοποιώντας την τεράστια εμπειρία του στην πρόληψη του καρκίνου του πρωκτού αλλά και τις πολύτιμες γνώσεις του που μου προσέφερε απλόχερα και στάθηκαν καθοριστικές για την ολοκλήρωση της παρούσας εργασίας. Επίσης, ιδιαίτερες ευχαριστίες θα ήθελα να απευθύνω στην καθηγήτρια Ελένη Θεοδοσοπούλου και τον καθηγητή Ιωάννη Κακλαμάνο που με τίμησαν με τη συμμετοχή τους στην τριμελή επιτροπή αξιολόγησης της διπλωματικής μου εργασίας. Τέλος, ένα πολύ μεγάλο ευχαριστώ ανήκει στους γονείς μου Κωνσταντίνο και Ακριβή και στον αδερφό μου Γιώργο, που με υπομονή και θάρρος μου έδωσαν την απαραίτητη ηθική συμπαράσταση για την ολοκλήρωση της διπλωματικής μου εργασίας και ήταν δίπλα μου σε κάθε μου βήμα. Η πίστη τους στις δυνατότητές μου, η ανεκτίμητη στήριξη των επιλογών μου και οι σπουδαίες συμβουλές τους κατά τη διάρκεια εκπόνησης της εργασίας συνέβαλαν σε μεγάλο βαθμό στην επιτυχημένη διεκπεραίωσή της. 9
ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ 1. Εισαγωγή... 11 2. Βιβλιογραφική ανασκόπηση... 13 2.1. Ανατομικά χαρακτηριστικά καρκίνου του πρωκτούσφάλμα! Δεν έχει οριστεί σελιδοδείκτης. 2.2. Μηχανισμός ογκογένεσης... 18 2.3. Συμπτωματολογία καρκίνου του πρωκτού... 19 2.4. Επιδημιολογικά χαρακτηριστικά καρκίνου του πρωκτού... 20 2.5 Παράγοντες κινδύνου... 25 2.5.1. Λοίμωξη από τον ιό των ανθρωπίνων θηλωμάτων... 25 2.5.2. Λοίμωξη από τον ιό HIV... 29 2.5.3. Σεξουαλική δραστηριότητα... 32 2.5.4. Κάπνισμα... 33 2.5.5. Χρόνια ανοσοκαταστολή... 34 2.5.6. Φύλο... 35 2.5.7. Φυλή... Σφάλμα! Δεν έχει οριστεί σελιδοδείκτης. 2.5.8. Νόσος του Crohn... 37 2.6. Εμβολιασμός για τον ιό HPV... 37 2.7. Μέτρα δευτερογενούς πρόληψης... 45 2.7.1 Κυτταρολογική εξέταση πρωκτού (Anal Cytology)... 46 2.7.2 Πρωκτοσκόπηση υψηλής ευκρίνειας (High Resolution Anoscopy)... 53 3. Μεθοδολογία... 67 4. Ανάλυση και ερμηνεία ερευνητικών δεδομένων... 68 5. Συμπεράσματα... 88 6. Βιβλιογραφία... 90 10
1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο καρκίνος αποτελεί μία από τις πιο βασικές αιτίες θανάτου σε ολόκληρο τον πλανήτη. Συνολικά το 1/3 των ανθρώπων θα επηρεαστεί από τον καρκίνο κατά τη διάρκεια της ζωής του, ενώ το 70% από αυτούς αφορά ηλικίες άνω των 65 ετών, άρα πρόκειται για μία πάθηση που ως επί το πλείστον επηρεάζει την τρίτη ηλικία 1. Η Ελλάδα, φαίνεται να πλήττεται λιγότερο από τις κακοήθεις νεοπλασίες σε σχέση με τους πληθυσμούς των αναπτυγμένων χωρών της Δύσης 2. Η ανάπτυξη ενός νεοπλάσματος χαρακτηρίζεται από μια πολύπλοκη διαδικασία που αποτελείται από διάφορα στάδια 2. Με την εμφάνιση ενός καρκινογόνου παράγοντα είναι δυνατό να προκληθεί καρκινογένεση αλλά κάτι τέτοιο δεν είναι απόλυτο ούτε και καθολικό. Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, απαιτείται η συνύπαρξη και η αλληλεπίδραση μίας πληθώρας παραγόντων 1. Ο τρόπος ζωής, διάφορες συμπεριφορές και η ανεπαρκής λήψη μέτρων πρόληψης δύνανται επίσης να οδηγήσουν στην εμφάνιση ενός καρκίνου. Ο καρκίνος του πρωκτού συναντάται σπάνια καθώς αποτελεί μόλις το 4% όλων των κακοήθων όγκων και το 1,5% των γαστρεντερικών κακοηθειών 2. Η ετήσια συχνότητα εμφάνισης στον πληθυσμό είναι 1 περιστατικό στα 100.000 άτομα, ενώ στις γυναίκες είναι μεγαλύτερη και διαρκώς αυξανόμενη. Στην Ευρώπη, περίπου 2.000 άντρες και περίπου 2300 γυναίκες διαγιγνώσκονται με καρκίνο του πρωκτού κάθε χρόνο. Η πενταετής επιβίωση έχει αλλάξει ελάχιστα τις τελευταίες δύο δεκαετίες. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, τα συνολικά ποσοστά πενταετούς επιβίωσης για την περίοδο 1994-2000 ήταν 60% για τους άνδρες και 78% για τις γυναίκες (δεδομένα SEER). Στην Ευρώπη, η πενταετής επιβίωση κυμάνθηκε μεταξύ 66% (Κεντρική Ευρώπη) και 44% (Ανατολική Ευρώπη) 1. Ωστόσο, τις τελευταίες δεκαετίες η επίπτωση του πρωκτικού καρκίνου επιδεικνύει μια αυξανόμενη τάση σε όλο τον κόσμο. Υπάρχουν πολλοί αναγνωρισμένοι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με τον καρκίνο του πρωκτού, ενώ παράλληλα οι κοινωνικές και πολιτισμικές αλλαγές που σημειώνονται παγκοσμίως τις τελευταίες δεκαετίες έχουν οδηγήσει σε αυξημένη ατομική έκθεση του πληθυσμού σε αυτούς τους παράγοντες. Πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι η πλειοψηφία των πλακωδών καρκινωμάτων του πρωκτού είναι άρρηκτα συνδεδεμένα με τη μόλυνση από τον ιό των ανθρωπίνων θηλωμάτων (HPV), τον ιό που είναι υπεύθυνος για την πρόκληση 11
του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας 3. Επιπλέον, μια σειρά από άλλους παράγοντες κινδύνου έχει επιβεβαιωθεί επιστημονικά, ενώ πραγματοποιούνται διαρκώς έρευνες για την ανακάλυψη νέων. Ταυτόχρονα όμως, έχει καταστεί πλέον εμφανής η σημαντική πρόοδος στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας της νόσου οδηγώντας κατά αυτόν τον τρόπο στην ανάπτυξη αποτελεσματικότερων θεραπευτικών προσεγγίσεων αλλά κυρίως στην ανάδειξη της αξίας της δευτερογενούς πρόληψης. Η Πρωκτοσκόπηση υψηλής ευκρίνειας (High Resolution Anoscopy) και η κυτταρολογική εξέταση του πρωκτού αποτελούν σημαντικά διαγνωστικά μέτρα δευτερογενούς πρόληψης τα οποία με την κατάλληλη αξιοποίηση δύνανται να περιορίσουν την εξάπλωση του καρκίνου του πρωκτού. Έννοιες όπως είναι η έγκαιρη ανίχνευση και διάγνωση των προκαρκινικών αλλοιώσεων του πρωκτού και η δευτερογενής πρόληψη της νόσου έχουν προκύψει σχετικά πρόσφατα και για αυτό το λόγο απαιτείται η συνεχής διερεύνηση με στόχο την επιστημονική εδραίωση τους. 12
2. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΗ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ 2.1. ΑΝΑΤΟΜΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΟΥ ΠΡΩΚΤΟΥ Οποιαδήποτε συζήτηση για τον καρκίνο του πρωκτού θα ήταν ελλιπής χωρίς την πραγματοποίηση μιας γενικής ανασκόπηση της ανατομίας της περιοχής. Ο πρωκτικός σωλήνας εκτείνεται από το περιπρωκτικό δέρμα (πρωκτικό άκρο) έως τον βλεννογόνο του ορθού 2. Πρόκειται για το ουραίο τμήμα του παχέος εντέρου και αρχίζει στο επίπεδο όπου το ορθό εισέρχεται στον σφιγκτήρα του προσαγωγού μυ στην κορυφή του συμπλέγματος του πρωκτικού σφιγκτήρα. Αυτό το σημείο γίνεται αισθητό ως μια παχύρρευστη κορυφογραμμή στην ενδοπρωκτική υπερηχογραφική εξέταση του ορθού και ονομάζεται πρωκτική δέσμη ή δακτύλιος 3. Ο πρωκτικός σωλήνας συνέχεται προς τα πίσω με τον κόκκυγα και προς τα πρόσω με το κατώτερο τμήμα του οπίσθιου τοιχώματος του κόλπου στις γυναίκες και της ουρήθρας στους άνδρες Το ισχίο και ο ευθυϊσχιακός βόθρος βρίσκονται σε κάθε πλευρά. Ο ευθυϊσχιακός βόθρος περιέχει λίπος και τα κάτω ορθικά αγγεία και νεύρα, τα οποία τον διατρέχουν για να εισχωρήσουν στο τοίχωμα του πρωκτικού σωλήνα 4. Ο πρωκτικός σωλήνας έχει μήκος περίπου 4 έως 6 εκατοστά αλλά αυτό ποικίλλει από άτομο σε άτομο. Τείνει να είναι κοντύτερος στις γυναίκες ενώ εκτείνεται περιφερικά μέχρι το σημείο που αναφέρεται ως πρωκτικό άκρο 5. Το πρωκτικό χείλος ή στόμιο μπορεί να αναγνωριστεί οπτικά καθώς αυτό το τμήμα του πρωκτικού καναλιού κλείνει κατόπιν μίας απαλής σύμπτυξης των γλουτών 3. Ειδικότερα, το πρωκτικό στόμιο αποτελεί μια προσθιοοπίσθια δερματική οπή η οποία μαζί με τον πρωκτικό σωλήνα παραμένουν κλειστοί σε κατάσταση ηρεμίας, ως αποτέλεσμα τονικών κυκλοτερών συσπάσεων των σφιγκτήρων 4. Το πρωκτικό άκρο συμπίπτει κατά προσέγγιση με την ψηλαφητή διασφιγκτηριακή αυλάκωση ή το εξωτερικό όριο του έσω σφιγκτήρα μυ. Έξω από το πρωκτικό άκρο εντοπίζεται το περιπρωκτικό δέρμα. Αυτό αναφέρεται επίσης και ως πρωκτόδερμα και συνήθως περικλείεται σε μία ακτίνα 5 εκατοστών. Τα βασικά ανατομικά ορόσημα του πρωκτικού καναλιού υποδεικνύονται στο παρακάτω σχήμα. Το εγγύς άκρο του πρωκτικού καναλιού γίνεται αντιληπτό ως ορθοπρωκτικό δαχτυλίδι στην δακτυλική εξέταση του πρωκτού (Digital Anal Rectal Examination-DARE) 5. 13
Εικόνα 2.1.1. Ανατομικά χαρακτηριστικά της περιοχής του πρωκτού 5. Ένα άλλο σημαντικό ορόσημο εντός του πρωκτικού καναλιού είναι η οδοντωτή γραμμή, η οποία αντιπροσωπεύει το τέλος του πλακώδους επιθηλίου και την έναρξη μιας ζώνης μετάβασης από πλακώδες σε μη πλακώδες (είτε μεταβατικό είτε αδενικό) επιθήλιο 2. Το ανώτερο τμήμα του πρωκτικού σωλήνα είναι επενδεδυμένο με κυλινδρικό επιθήλιο που μεταβαίνει σε πλακώδες επιθήλιο στην οδοντωτή γραμμή 3. Η οδοντωτή γραμμή που προσδιορίζεται από τον τερματισμό του κυλινδρικού επιθηλίου, βρίσκεται 1 έως 2 εκατοστά πάνω από το πρωκτικό άκρο. Οι όγκοι που εμφανίζονται στο πρωκτικό κανάλι μπορεί να είναι είτε κερατινοποιημένοι είτε μη κερατινοποιημένοι ανάλογα με τη θέση τους σε σχέση με την οδοντωτή γραμμή. Είναι σημαντικό ότι τόσο οι κερατινοποιημένοι όσο και οι μη κερατινοποιημένοι όγκοι φαίνεται να έχουν παρόμοια βιολογικά χαρακτηριστικά και πρόγνωση 6. Το πλακώδες επιθήλιο του πρωκτικού σωλήνα στερείται επιδερμικών χαρακτηριστικών όπως θύλακες τριχών, αποκρινείς και ιδρωτοποιούς αδένες. 14
Εικόνα 2.1.2 Η αλληλουχία επιθηλίων του πρωκτικού σωλήνα 4. Η αρτηριακή παροχή του πρωκτού γίνεται από κλάδους της μεσεντερίου αρτηρίας. Η κάτω μεσεντέριος αρτηρία συνεχίζει ως άνω αιμορροϊδική αρτηρία στο ύψος των αριστερών λαγόνιων αγγείων. Η αρτηρία κατέρχεται στο μεσοσιγμοειδές στο ύψος του τρίτου ιερού σπονδύλου και στη συνέχεια στο οπίσθιο τμήμα του ορθού. Στο 80% των περιπτώσεων διαχωρίζεται σε δεξιό και αριστερό τελικό κλάδο, με το δεξιό να είναι συνήθως ευρύτερος. Αμφότεροι αποτελούν τελικούς κλάδους. Στο 17% των περιπτώσεων ανευρίσκονται πολλαπλοί κλάδοι. Οι κλάδοι αυτοί όταν εισέρχονται στην υποβλεννογόνιο στιβάδα του ορθού διατρέχουν με φορά προς τα κάτω για να αιματώσουν το κατώτερο ορθό και τον πρωκτικό σωλήνα 4. Η συμμετοχή της μέσης αιμορροϊδικής αρτηρίας στην αρτηριακή άρδευση του ορθού εξαρτάται από το μέγεθος της άνω αιμορροϊδικής 4. Η κάτω αιμορροϊδική αρτηρία είναι κλάδος της έσω αιδοιικής η οποία με τη σειρά της προέρχεται από την έσω λαγόνιο αρτηρία. Εκφύεται στο αιδοιικό σωλήνα και είναι εξωπυελική σε όλη της την πορεία. Διατρέχει τη θυρεοειδή περιτονία, τον ευθυϊσχιακό βόθρο και τον έξω σφιγκτήρα, για να φτάσει τον υποβλεννογόνιο του πρωκτού και να ανέλθει σε αυτό τα επίπεδο 4. 15
Εικόνα 2.1.3. Η αρτηριακή άρδευση του ορθού και του πρωκτού 4. Η φλεβική απορροή του ορθού και του πρωκτού πραγματοποιείται είτε μέσω της άνω αιμορροϊδικής φλέβας (μονήρης) προς την κάτω μεσεντέριο και την πυλαία είτε μέσω των μέσων και κάτω αιμορροϊδικών φλεβών (διφυείς) προς την έσω λαγόνιο και την κάτω κοίλη φλέβα 3,4. Όλες τους ξεκινούν από τα τρία ορθοπρωκτικά αρτηριοφλεβικά (αιμορροϊδικά) πλέγματα: το έξω, το οποίο βρίσκεται κάτω από την οδοντωτή γραμμή στον υποδόριο χώρο, το έσω, το οποίο κείται στον υποβλεννογόνιο πάνω από την οδοντωτή γραμμή και το περιορθικό το οποίο παροχετεύει στις μέσες και κάτω αιμορροϊδικής φλέβες 4. Εικόνα 2.1.4. Η φλεβική απορροή ορθού και πρωκτού 4. 16
Η λεμφική αποστράγγιση των πρωκτικών καρκίνων εξαρτάται από τη θέση της βλάβης σε σχέση με την οδοντωτή γραμμή. Οι καρκίνοι που εμφανίζονται πλησίον της οδοντωτής γραμμής επεκτείνονται στους παρασπονδυλικούς και περιορθικούς λεμφαδένες σε συνδυασμό με τα πρωκτικά καρκινώματα, ενώ οι καρκίνοι που είναι σε απόσταση από την οδοντωτή γραμμή επεκτείνονται στους λεμφαδένες του κόλπου και των μηρών 3. 17
2.2. ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΟΓΚΟΓΕΝΕΣΗΣ Ο μηχανισμός ογκογένεσης έχει συνδεθεί με την αδρανοποίηση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων μέσω απώλειας της ετεροζυγωτίας (LOH). Σε ασθενείς που είναι αρνητικοί ως προς τον ιό HIV, οι μεταλλάξεις στα ογκοκατασταλτικά γονίδια p53, DCC και/ή APC έχουν ταυτοποιηθεί ως προηγούμενη κατάσταση 3. Οι γονιδιωματικές μεταβολές της ετεροζυγωτίας παρατηρούνται συχνότερα στους γενετικούς τόπους 11q23, 17p, 18q και 5q. Όπως και με την ανάπτυξη του αδενοκαρκινώματος του παχέος εντέρου, ένα πρότυπο χρωμοσωμικής αστάθειας είναι εμφανές στη γένεση των πρωκτικών καρκίνων 7. Κάποιοι μελετητές έχουν προτείνει την αστάθεια του δορυφορικού DNA αντί της αστάθειας των χρωμοσωμάτων ως προς την πιο πιθανή γενετική οδό για την ταχεία ανάπτυξη διηθητικού καρκινώματος στις περιπτώσεις των οροθετικών ατόμων 8. 18
2.3. ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΟΛΟΓΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΩΚΤΟΥ Οι περισσότεροι ασθενείς με καρκίνο των πλακωδών κυττάρων του πρωκτικού καναλιού εμφανίζουν αιμορραγία από το ορθό 2. Άλλωστε, η αιμορραγία είναι συχνά το πρώτο σημάδι της νόσου. Στην αρχή, οι περισσότεροι υποθέτουν ότι η αιμορραγία προκαλείται από αιμορροΐδες (επώδυνες, πρησμένες φλέβες στον πρωκτό και στο ορθό που μπορεί να αιμορραγούν). Η διάγνωση μπορεί να καθυστερήσει επειδή αυτή η αιμορραγία συχνά αποδίδεται σε αιμορροΐδες και από τους επαγγελματίες υγείας. Άλλα συμπτώματα περιλαμβάνουν πόνο στο ορθό και/ή αίσθηση μάζας, που εμφανίζονται σε περίπου 30% των ασθενών 9. Το 20% των ασθενών δεν έχουν συμπτώματα κατά τη στιγμή της διάγνωσης, καθώς πολύ συχνά ο πρωκτικός καρκίνος είναι ασυμπτωματικός 6. Επιπλέον, δεν πρέπει να αγνοηθούν συμπτώματα όπως το αίσθημα πληρότητας στην περιοχή του πρωκτού, η δυσκοιλιότητα (ή και διάρροια σε άλλες περιπτώσεις), οι αλλαγές στην κινητικότητα του εντέρου, το οίδημα των λεμφαδένων της περιοχής του πρωκτού και της βουβωνικής χώρας και οι μη φυσιολογικές εντερικές κενώσεις 10. Στη γενικότερη συμπτωματολογία του πρωκτικού καρκίνου περιλαμβάνεται η ανεξήγητη απώλεια βάρους, η αναιμία, η κόπωση, η ζαλάδα κλπ. 11 Τις περισσότερες φορές αυτού του είδους η συμπτωματολογία είναι πολύ πιθανό να οφείλεται σε καλοήθεις καταστάσεις, όπως αιμορροΐδες, ραγάδα δακτυλίου ή κονδυλώματα. Ωστόσο, σε κάθε περίπτωση η εμφάνιση αίματος από τον πρωκτό πρέπει να κινητοποιεί άμεσα τον ασθενή, ώστε να αποκλειστεί σε κάθε περίπτωση ακόμα και η παραμικρή πιθανότητα ύπαρξης κακοήθειας στον πρωκτό. Σε κάποιες περιπτώσεις έχει τεθεί η διάγνωση του πρωκτικού καρκίνου κατά τη διάρκεια ενός ενδοπρωκτικού υπερηχογραφήματος ρουτίνας ή κατά τη διάρκεια μιας επεμβατικής διαδικασίας στην περιοχή, όπως για παράδειγμα η αιμορροϊδεκτομή 11. 19
2.4. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΩΚΤΟΥ Οι περισσότεροι καρκίνοι του πρωκτού ταξινομούνται ιστολογικά ως καρκίνωματα πλακωδών κυττάρων (SCC), ενώ ένα μικρότερο ποσοστό ταξινομείται ως αδενοκαρκίνωμα και μικροκυτταρικό/νευροενδοκρινικό καρκίνωμα 12. Ωστόσο, ακόμα και το πλακώδες καρκίνωμα του πρωκτού είναι σπάνιο και αντιπροσωπεύει μόνο το 1,5% των περιπτώσεων καρκίνων του γαστρεντερικού σωλήνα στις Η.Π.Α 6. Η Αμερικανική Εταιρεία Καρκίνου εκτίμησε το 2014 στις εκθέσεις της ότι διαγνώστηκαν 7.210 περιπτώσεις πρωκτικού καρκίνου ενώ το ίδιο έτος σημειώθηκαν περίπου 950 θάνατοι από την πάθηση. Αντίθετα, περίπου 136.830 άτομα διαγνώστηκαν με καρκίνο του παχέος εντέρου στις Η.Π.Α. το 2014 και περίπου 50.310 άτομα πέθαναν από αυτόν εκείνο το έτος. Από την άλλη, μία πληθώρα μελετών έχει επανειλλημένα δείξει ότι η συχνότητα εμφάνισης του πρωκτικού καρκίνου αυξάνεται τις τελευταίες δεκαετίες. Στον γενικό πληθυσμό, ο καρκίνος των πλακωδών κυττάρων του πρωκτού είναι συνηθέστερος στις γυναίκες από ότι στους άνδρες, ενώ αντίθετα τα αδενοκαρκινώματα είναι πιο συνηθισμένα στους άνδρες 12. Εικόνα 2.4.1. Ποσοστό νέων περιπτώσεων με καρκίνο του πρωκτού στις ΗΠΑ, προσαρμοσμένο ως προς την ηλικία (https://seer.cancer.gov/statfacts/html/anus.html). 20
Περίπου οι μισοί από όλους τους πρωκτικούς καρκίνους διαγιγνώσκονται πριν η κακοήθεια εξαπλωθεί μακρυά από το σημείο που αρχικά εμφανίστηκε, όποτε και αντιμετωπίζεται έγκαιρα. Ωστόσο, σε ένα ποσοστό που κυμαίνεται από 13% έως 25% η διάγνωση τίθεται μετά την εξάπλωση του καρκίνου στους παρακείμενους λεμφαδένες ενώ στο 10% όταν πλέον έχουν σημειωθεί μεταστάσεις σε μακρινά όργανα 10. Πριν από την ηλικία των 35 ετών, ο πρωκτικός καρκίνος είναι συχνότερος στους άνδρες. Αντίθετα, μετά την ηλικία των 50 ετών, η πάθηση εντοπίζεται περισσότερο στο γυναικείο πληθυσμό. Στις ΗΠΑ, μεταξύ 1973 και 1979 η επίπτωση του πρωκτικού καρκίνου ανά 100.000 ήταν 1,06 στους άνδρες και 1,39 στις γυναίκες. Κατά την περίοδο 1994-2000, αυτή η συχνότητα σχεδόν διπλασιάστηκε με ρυθμό 2,04 / 100,000 στους άνδρες και 2,06 / 100,000 στις γυναίκες 3. Σύμφωνα με το πρόγραμμα επιδημιολογικής παρακολούθησης και τελικών αποτελεσμάτων των ΗΠΑ (SEER), εκτιμήθηκε ότι 4.660 άνδρες και γυναίκες είχαν διαγνωσθεί με καρκίνο του πρωκτού το 2006 και εκτιμάται ότι 660 άτομα κατέληξαν τελικά από την ασθένεια 13. Εικόνα 2.4.2. Μέσος ετήσιος αριθμός θανάτων από καρκίνο του πρωκτού ανά πενταετία στο Ηνωμένο Βασίλειο. (http://www.cancerresearchuk.org/healthprofessional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/anal-cancer/mortality). Ενώ η επίπτωση του καρκίνου του πρωκτού είναι σχετικά χαμηλή σε σύγκριση με τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, αυξάνεται τόσο μεταξύ των ανδρών όσο και 21
μεταξύ των γυναικών κατά περίπου 2% ετησίως όπως φαίνεται και στην παρακάτω εικόνα. Εικόνα 2.4.3. Προσαρμοσμένη ως προς την ηλικία συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του πρωκτού ως προς το φύλο και το έτος διάγνωσης. Δεδομένα από το πρόγραμμα επιδημιολογικής παρακολούθησης και τελικών αποτελεσμάτων των ΗΠΑ (http://seer.cancer.gov/statfacts/html/anus.html) 5. Ομοίως, το 2011 παρατηρήθηκαν 6230 νέες περιπτώσεις πρωκτικού καρκίνου και 780 σχετικοί θάνατοι, ενώ το 2008 ο αριθμός ήταν 5000 νέες περιπτώσεις και οι 680 σχετικοί θάνατοι. Η σταθερή αύξηση φαίνεται και από το γεγονός ότι το 2003, είχαν καταγραφεί περίπου 4000 νέες περιπτώσεις και 500 σχετικοί θάνατοι, κάτι που επιβεβαιώνει τη διαρκή εμφάνιση νέων κρουσμάτων και θανάτων. Στην Ευρώπη, περίπου 2.000 άντρες και περίπου 2300 γυναίκες διαγιγνώσκονται με καρκίνο του πρωκτού κάθε χρόνο. Η πενταετής επιβίωση έχει αλλάξει ελάχιστα τις τελευταίες δύο δεκαετίες σε ολόκληρο τον πλανήτη. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, τα συνολικά ποσοστά πενταετούς επιβίωσης για την περίοδο 1994-2000 ήταν 60% για τους άνδρες και 78% για τις γυναίκες (δεδομένα SEER). Στην Ευρώπη, η πενταετής επιβίωση κυμάνθηκε μεταξύ 66% (Κεντρική Ευρώπη) και 44% (Ανατολική Ευρώπη) 1. 22
Εικόνα 2.4.4. Ποσοστά πενταετούς επιβίωσης από τον καρκίνο του πρωκτού στις ΗΠΑ. Τα δεδομένα αφορούν το χρονικό διάστημα από 2007 έως 2013. (https://seer.cancer.gov/statfacts/html/anus.html) Στη Δανία, οι ήδη τεκμηριωμένες τάσεις ισχυροποιήθηκαν περαιτέρω αφού και τα ποσοστά επίπτωσης προσαρμοσμένα κατά ηλικία ανά 100.000 ανθρωποέτη, παρουσίασαν αύξηση από περίπου 0,2 μεταξύ ανδρών και γυναικών σε 0,5 για τους άνδρες και 1,0 για τις γυναίκες κατά τη χρονική περίοδο 1943-1997 3. Εικόνα 2.4.5. Στατιστικά στοιχεία επίπτωσης του πρωκτικού καρκίνου στο Ηνωμένο Βασίλειο (http://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancerstatistics/statistics-by-cancer-type/anal-cancer/incidence) Στην έβδομη δεκαετία παρατηρείται η μέγιστη συχνότητα εμφάνισης, με τις γυναίκες να επηρεάζονται συχνότερα από τον ανδρικό πληθυσμό 14. Αξιοσημείωτο είναι επίσης 23
το γεγονός ότι η συχνότητα εμφάνισης του πρωκτικού καρκίνου είναι πολύ υψηλότερη στους άνδρες που έχουν συχνές πρωκτικές επαφές όπως και στους οροθετικούς 13. Οι άνδρες που έχουν σεξουαλική επαφή με άνδρες (MsM) έχουν αποδειχθεί ότι είναι ένας από τους πληθυσμούς που διατρέχουν τον υψηλότερο κίνδυνο για καρκίνο του πρωκτού, με εκτιμώμενη συχνότητα εμφάνισης έως και 36,9 / 100,000 πριν από την εμφάνιση της επιδημίας του ιού HIV 15. Εικόνα 2.4.6. Καρκίνος του πρωκτού. Νέα περιστατικά και θάνατοι ανά 100.000 άτομα ετησίως στις ΗΠΑ (https://seer.cancer.gov/statfacts/html/anus.html). Ταυτόχρονα, τα άτομα που είναι ανασοκατεσταλμένα είτε λόγω του ιού HIV είτε λόγω μεταμόσχευσης συμπαγών οργάνων, βρίσκονται επίσης σε αυξημένο κίνδυνο για πρόκληση καρκίνου του πρωκτού 5. Περίπου το 90% των καρκίνων του πρωκτού συνδέονται τελικά με τον ιό HPV και είναι πιθανό ο αριθμός αυτός να αυξηθεί ακόμη περισσότερο στις μελλοντικές μελέτες 5. 24
2.5. ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Υπάρχουν πολλαπλοί αναγνωρισμένοι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με τον καρκίνο του πρωκτού ενώ παράλληλα οι κοινωνικές και πολιτισμικές αλλαγές σε παγκόσμιο επίπεδο τις τελευταίες δεκαετίες έχουν οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση σε αυτούς τους παράγοντες 10. Αυτοί οι παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν τη λοίμωξη από τον ιό των ανθρωπίνων θηλωμάτων (HPV) και τον ιό HIV, τις πρωκτικές επαφές, το κάπνισμα, την ανοσοκαταστολή (οφειλόμενη είτε στον ιό HIV είτε σε μεταμόσχευση οργάνων), το φύλο, τη φυλή και την ύπαρξη ή μη της νόσου Crohn. 2.5.1. ΛΟΙΜΩΞΗ ΑΠΟ ΤΟΝ ΙΟ ΤΩΝ ΑΝΘΡΩΠΙΝΩΝ ΘΗΛΩΜΑΤΩΝ (HPV) Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι η πλειοψηφία των καρκίνων του πρωκτού συνδέεται πλήρως με τη μόλυνση από τον ιό των ανθρωπίνων θηλωμάτων (HPV), τον ιό που είναι υπεύθυνος για την πρόκληση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας στις γυναίκες 16. Στην πραγματικότητα, οι γυναίκες με ιστορικό καρκίνου του τραχήλου της μήτρας έχουν ταυτόχρονα αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πρωκτού 3. Όπως ακριβώς συμβαίνει με την ανάπτυξη των δυσπλαστικών βλαβών του τραχήλου της μήτρας και της συνεπακόλουθης νεοπλασίας, η λοίμωξη από τον ιό HPV σχετίζεται και με την ανάπτυξη προκαρκινικών ενδοεπιθηλιακών αλλοιώσεων των πλακωδών κυττάρων του πρωκτού (SILs), οι οποίες μπορεί να είναι είτε χαμηλού βαθμού (LSIL) είτε υψηλού βαθμού (HSIL) 2. Η λοίμωξη με τον ιό HPV είναι μια κοινή, ιογενής, σεξουαλικά μεταδιδόμενη ασθένεια που συνήθως αντιμετωπίζεται γρήγορα, αφήνοντας στην πραγματικότητα μόνο το 1% των ασθενών να αναπτύξουν κονδυλώματα στα γεννητικά όργανα τους 17. Ο ιός HPV ανήκει σε μια μεγάλη οικογένεια μικρών, δίκλωνων DNA-ιών που προκαλούν μόλυνση του πλακώδους επιθηλίου 18. Ονομάζεται ιός των θηλωμάτων επειδή μερικοί από τους υποτύπους του είναι ικανοί να προκαλέσουν θηλώματα ή κονδυλώματα (condyloma acuminatum). Υπάρχουν περίπου 100 υποτύποι του ιού, αλλά αυτός που σχετίζεται έντονα με τον πρωκτικό καρκίνο είναι ο υπότυπος 16, ο οποίος ανιχνεύεται σε περίπου 70% των περιπτώσεων σύμφωνα με διάφορες πληθυσμιακές μελέτες 19. Εκτός από τον παραπάνω υπότυπο, μερικά άλλα στελέχη 25
του ιού συνδέονται επίσης με τον καρκίνο του πρωκτού, όπως οι 18, 31, 33 και 45. Αυτά τα στελέχη έχουν επίσης συσχετιστεί με την πρόκληση νεοπλασιών στον κόλπο και τον τραχήλο της μήτρας στις γυναίκες και την εμφάνιση καρκίνου του πέους στους άνδρες 3. Αρκετές πληθυσμιακές επιδημιολογικές μελέτες έχουν αξιολογήσει τη σχέση μεταξύ της μόλυνσης με τον ιό HPV και του καρκίνου του πρωκτού 2. Ο Frisch και οι συνεργάτες του μελέτησαν 386 πρωκτικούς καρκίνους και ανίχνευσαν τον ιό HPV στο 90% των διηθητικών καρκίνων στις γυναίκες και στο 63% των διηθητικών καρκίνων στους άνδρες 20. Σε μια παρόμοια μελέτη, η Daling και οι συνεργάτες της εξέτασαν 262 πρωκτικούς καρκίνους. Το DNA του ιού ανιχνεύθηκε στο 87,9% των όγκων, αν και η αναλογία των όγκων που ήταν θετικοί στον HPV δεν ήταν διαφορετική μεταξύ των γυναικών και των ανδρών 19. Εικόνα 2.5.1.1. Ανίχνευση του ιού HPV σε διάφορους καρκίνους. Στον καρκίνο του πρωκτού το ποσοστό αυτό αγγίζει το 91%. (https://www.std.uw.edu/go/pathogenbased/hpv/core-concept/all) Ο ιός HPV μεταδίδεται από το ένα άτομο στο άλλο ακόμα και με τη δερματική επαφή με μία μολυσμένη περιοχή του σώματος. Ο ιός μπορεί να μεταδοθεί κατά τη διάρκεια της σεξουαλικής πράξης που περιλαμβάνει την κολπική επαφή, την πρωκτική επαφή και το στοματικό έρωτα, χωρίς όμως να πρόκειται για το μοναδικό τρόπο μετάδοσης 3. Η μοναδική αποτελεσματική μέθοδος για την πλήρη πρόληψη της λοίμωξης από τον ιό είναι η πλήρης αποφυγή της επαφής του μολυσμένου ατόμου με τις γεννητικές περιοχές ενός υγιούς ατόμου 3. Η λοίμωξη από τον ιό HPV είναι αρκετά συχνή στο γενικό πληθυσμό αλλά το ανοσοποιητικό σύστημα του ανθρώπινου οργανισμού 26
επιτυγχάνει συνήθως να αντιμετωπίσει πλήρως τις περισσότερες από αυτές τις λοιμώξεις. Εικόνα 2.5.1.2. Επιπολασμός των υψηλού κινδύνου και χαμηλού κινδύνου υπότυπων του ιού HPV στο γυναικείο πληθυσμό από 14 έως 59 ετών στις ΗΠΑ. (https://www.cdc.gov/std/stats08/figures/45.htm) Ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις η λοίμωξη τείνει να λάβει χρονίζουσες διαστάσεις 18. Αυτές οι χρόνιες λοιμώξεις, ιδιαίτερα με τους υποτύπους του ιού που είναι υψηλού κινδύνου, αποτελούν μάλλον την αιτία για την εμφάνιση του καρκίνου του πρωκτού 3. Έχουν διεξαχθεί μελέτες για τη διερεύνηση των επιπτώσεων της περιτομής στην πιθανότητα μετάδοσης της μόλυνσης από τον HPV, και έχει βρεθεί ότι οι άντρες που δεν έχουν κάνει περιτομή είναι τελικά πιο πιθανό να μολυνθούν με τον ιό και να τον μεταδώσουν στους σεξουαλικούς συντρόφους τους 21. Η αλήθεια είναι ότι δεν υπάρχει ακόμα σαφής εξήγηση για αυτό το εύρημα αν και προτείνεται ότι η εκτεθειμένη περιοχή του βλεννογόνου του πέους υφίσταται κάποιες αλλαγές που το καθιστούν πιο ανθεκτικό στη μόλυνση από τον HPV. Ωστόσο, η περιτομή δεν παρέχει πλήρη προστασία από τη λοίμωξη με τον ιό HPV και αυτό γιατί οι άντρες που κάνουν περιτομή είναι ακόμα ικανοί να μεταδώσουν τον ιό στους συντρόφους τους αλλά και να μολυνθούν από αυτόν. Επιπλέον, όσον αφορά τη χρήση του προφυλακτικού κατά τη σεξουαλική επαφή, έχει βρεθεί ότι προσφέρει κάποια προστασία έναντι του ιού. Ωστόσο, είναι βέβαιο πως τα προφυλακτικά δεν δύνανται να προστατεύσουν απόλυτα, επειδή δεν καλύπτουν κάθε πιθανή περιοχή του σώματος 27
που έχει μολυνθεί από τον HPV, όπως για παράδειγμα το δέρμα της περιοχής του πρωκτού 22. 28
2.5.2. ΛΟΙΜΩΞΗ ΑΠΟ ΤΟΝ ΙΟ HIV Η λοίμωξη από τον ιό HIV έχει βρεθεί ότι είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για τον πρωκτικό καρκίνο που εν τω μεταξύ έχει λάβει επιδημικές διαστάσεις ανάμεσα στους οροθετικούς άνδρες που έχουν σεξουαλική επαφή με άνδρες (MSM) 23. Οι περισσότερες μελέτες για αυτά τα άτομα δείχνουν ότι ένα πολύ υψηλό ποσοστό (>90%) έχει ανιχνεύσιμη λοίμωξη από τον ιό HPV στον πρωκτό 24,25,26. Στους περισσότερους από αυτούς τους άνδρες έχει εντοπιστεί τουλάχιστον ένας ογκογόνος υπότυπος του HPV, ενώ πολλοί από αυτούς έχουν πολλαπλούς τύπους του ιού. Αυτό ισχύει και για τους άνδρες που υποβάλλονται σε αντιρετροϊκή θεραπεία υψηλής δραστικότητας (HAART) 27. Εικόνα 2.5.2.1. Εμφάνιση νέων περιστατικών καρκίνου του πρωκτού σε οροθετικά άτομα (HIV positive) στις Η.Π.Α. και τον Καναδά. (http://www.thebodypro.com/content/68540/anal-cancer-rates-higher-in-people-withhiv-than-i.html) Η σχέση μεταξύ του καρκίνου του πρωκτού και της λοίμωξης από τον ιό HIV είναι δύσκολο να διαχωριστεί πλήρως εξαιτίας των διαφόρων συγχυτικών παραγόντων 2. Αυτό προκύπτει πιθανόν από το γεγονός ότι οι ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HIV είναι πιθανότερο να μολυνθούν με τον ιό HPV, και μάλιστα με περισσότερους από έναν υπότυπους συνήθως 28. Επιπλέον, οι οροθετικοί ασθενείς είναι πιθανότερο να παρουσιάσουν πλακώδεις ενδοεπιθηλιακές βλάβες που οφείλονται στον HPV (SILs), ιδιαίτερα αυτές που είναι υψηλού βαθμού 28,29. Η ανάπτυξη αυτών των υψηλόβαθμων 29
δυσπλαστικών βλαβών φαίνεται να σχετίζεται αντιστρόφως ανάλογα με τον αριθμό των CD4 κυττάρων (Τ4-βοηθητικά κύτταρα) 26,30. Είναι ενδιαφέρον ότι, παρά τον αυξημένο επιπολασμό των υψηλόβαθμων ενδοεπιθηλιακών αλλοιώσεων στους οροθετικούς ασθενείς, δεν έχει σημειωθεί δραματική αύξηση της συχνότητας των διηθητικών καρκίνων. Η εξήγηση που έχει δοθεί στην παρατήρηση αυτή είναι ότι μπορεί αυτά τα άτομα να έχουν ήδη πεθάνει από άλλες ασθένειες μη επιτρέποντας να υπάρξει αρκετό χρονικό διάστημα για την ανάπτυξη ενός πρωκτικού καρκίνου 28. Πολλές πληθυσμιακές μελέτες έχουν επιχειρήσει να αξιολογήσουν περαιτέρω τη σχέση μεταξύ του ιού HIV και του πρωκτικού καρκίνου. Ωστόσο, αυτά τα δεδομένα είναι δύσκολο να ερμηνευθούν εξαιτίας του γεγονότος ότι αυτές οι μελέτες έγιναν σε διαφορετικούς χρόνους, κυρίως πριν και μετά την εισαγωγή της αντιρετροϊκής θεραπείας υψηλής δραστικότητας (HAART) 2. Επιπλέον, ενώ οι προκαρκινικές αλλοιώσεις που οφείλονται στον ιό HPV μπορεί να είναι παρούσες σε εκτεταμένο βαθμό, αυτό μπορεί να μην σχετίζεται με την ανοσοκαταστολή που προκαλείται από τον ιό HIV αλλά ίσως με άγνωστους συμπαράγοντες 2. Εάν υποτεθεί ότι ο ιός HIV συνδέεται άμεσα με τον καρκίνο του πρωκτού, θα περίμενε κανείς ότι η επίπτωση του θα μειωθεί όταν αρχίσει η δράση της αντιρετροϊκής θεραπείας υψηλής δραστικότητας (HAART). Αν και αυτό παρατηρήθηκε για άλλες κακοήθειες που σχετίζονται με τον ιό HIV, συμπεριλαμβανομένου του λεμφώματος non-hodgkin και του σαρκώματος Kaposi, κάτι τέτοιο δεν ίσχυσε στον καρκίνο του πρωκτού. Μια πληθυσμιακή μελέτη έδειξε ότι η συχνότητα εμφάνισης του πρωκτικού καρκίνου αυξάνεται όταν συγκρίνονται τα έτη πριν από τη μόλυνση με τον ιό HIV (συχνότητα 0,6 ανά 100,000) με τα έτη όπου υπήρξε πλέον λοίμωξη με τον ιό (επίπτωση 0,8 ανά 100,000) όσο και τα χρόνια μετά την εισαγωγή της αντιρετροϊκής θεραπείας υψηλής δραστικότητας (συχνότητα εμφάνισης 1,0 ανά 100,000) 31. Παρατηρώντας τα αποτελέσματα προκύπτει ότι η ισχυρή φαρμακευτική αγωγή για τον ιό HIV μείωσε τον κίνδυνο για πολλές ασθένειες που σχετίζονται με το AIDS, αλλά κάτι αντίστοιχο δεν επετεύχθη στην περίπτωση του καρκίνου του πρωκτού 32. Έχει προταθεί ότι αυτό το παράδοξο είναι αποτέλεσμα του γεγονότος ότι οι οροθετικοί ζουν πλέον περισσότερο και έτσι εμφανίζουν μεγαλύτερη περίοδο έκθεσης στον ιό HPV, αφήνοντας περισσότερο χρόνο σε μία ενδεχόμενη ανάπτυξη καρκινώματος των πλακωδών κυττάρων. Καταλήγοντας, 30
απαιτούνται περαιτέρω μελέτες ώστε να προσδιοριστεί πλήρως η πραγματική φύση της σχέσης μεταξύ της λοίμωξης με τον ιό HIV και τον καρκίνο του πρωκτού 2. Εικόνα 2.5.2.2. Σύγκριση των ομοφυλόφιλων οροθετικών ανδρών με τους ομοφυλόφιλους άνδρες που δεν είναι οροθετικοί, όσον αφορά τη μόλυνση από τον υπότυπο 16 του ιού HPV (συνδέεται άμεσα με την πρόκληση καρκίνου του πρωκτού) και όλους τους υπότυπους υψηλού κινδύνου για την πρόκληση καρκίνου του πρωκτού και του πέους. (http://www.thebodypro.com/content/77138/higher-new-anal-hpvinfection-and-duration-in-gay-.html) 31
2.5.3. ΣΕΞΟΥΑΛΙΚΗ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ Η επικίνδυνη σεξουαλική συμπεριφορά αυξάνει τον κίνδυνο μόλυνσης από τον ιό HPV και HIV, ενισχύοντας έτσι και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πρωκτού 3. Αρκετές επιδημιολογικές μελέτες έχουν συνδέσει τις κακές σεξουαλικές πρακτικές με τον πρωκτικό καρκίνο 2. Η πρωκτική επαφή αυξάνει επίσης τον κίνδυνο εμφάνισης του καρκίνου τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες, ιδιαίτερα σε εκείνους ηλικίας κάτω των 30 ετών λόγω σεξουαλικής έκθεσης στον ιό HPV ακόμα και αν αυτά τα άτομα δεν έχουν μολυνθεί από τον ιό HIV 3. Μια πρώιμη πληθυσμιακή μελέτη ελέγχου περιπτώσεων, η οποία διεξήχθη από τη Daling και τους συναδέλφους της, ανέφερε ότι οι άνδρες με καρκίνο του πρωκτού ήταν πιο πιθανό να μην είναι παντρεμένοι και αποκλειστικά ετεροφυλόφιλοι και να έχουν συχνές πρωκτικές επαφές στη ζωή τους 33. Οι πρωκτικές επαφές αναφέρθηκαν επίσης πιο συχνά σε γυναίκες με πρωκτικό καρκίνο (16,9% έναντι 11,0%). Μια ακόμα μελέτη από την Daling και τους συναδέλφους της, παρήγαγε παρόμοια αποτελέσματα. Σε αυτήν, ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του πρωκτού ήταν υψηλότερος στους άνδρες που δεν ήταν αποκλειστικά ετεροφυλόφιλοι (OR, 17,3, 95% CI, 8.2-36.1) και σε όσους είχαν παραπάνω από 15 σεξουαλικούς συντρόφους κατά τη διάρκεια της ζωής τους (άνδρες ετεροφυλόφιλοι: OR, 3.9 έναντι ομοφυλόφιλων ανδρών: OR, 6.6). Οι άνδρες που δεν ήταν αποκλειστικά ετεροφυλόφιλοι και είχαν συχνές επαφές από τον πρωκτό βρίσκονται επίσης σε υψηλότερο κίνδυνο (OR, 6.8, 95% CI, 1.4-33.8) 19. Στις ΗΠΑ, η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του πρωκτού ανάμεσα στους άνδρες που έχουν σεξουαλική επαφή με άνδρες (MSM) είναι υψηλότερη από τη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του τραχήλου της μήτρας στις γυναίκες 3. 32
2.5.4. ΚΑΠΝΙΣΜΑ Το κάπνισμα έχει περιγραφεί στη βιβλιογραφία ως ανεξάρτητος παράγοντας για την αύξηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του πρωκτού 34. Σε μελέτη που πραγματοποιήθηκε από την Daling JR και τους συνεργάτες της, εκτιμήθηκε ότι ο σχετικός κίνδυνος για τον καρκίνο του πρωκτού στους καπνιστές έναντι των μη καπνιστών είναι 3.0 (95% CI, 1.9-5.0) για τις γυναίκες και 5.0 (95% CI, 1.6-16.1) για τους άνδρες 34. Η μελέτη αυτή κατέδειξε επίσης ότι ο κίνδυνος μειώθηκε μετά τη διακοπή του καπνίσματος. Μια πιο πρόσφατη μελέτη προσέφερε σημαντικά δεδομένα για τη σχέση του καπνίσματος και του πρωκτικού καρκίνου μεταξύ τόσο των γυναικών (προσαρμοσμένη OR, 3,8, 95% CI, 2,3-6,2) όσο και των ανδρών (προσαρμοσμένη OR, 3,9, 95% CI, 1,9-8,0). Ο κίνδυνος αυτός δεν διέφερε ανάλογα με την ηλικία 19. Τέλος, έπειτα απο μία άλλη μελέτη ενώσεων γενετικού υλικού σχετιζόμενων με το κάπνισμα σε δείγματα πρωκτικού επιθηλίου που ανακτήθηκαν από περιοχές αιμοφόρων στελεχών ενεργών καπνιστών (n=20) και ηλικιωμένων μη καπνιστών (n=16), φάνηκε ότι τα συστατικά του καπνού δύνανται να προκαλέσουν γονιδιοτοξική βλάβη στο πρωκτικό επιθήλιο των καπνιστών, παρέχοντας έτσι μια λογική εξήγηση για την αιτιώδη συνάφεια μεταξύ του καπνίσματος και του καρκίνου του πρωκτού 35. 33
2.5.5. ΧΡΟΝΙΑ ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΟΛΗ Οι ασθενείς που λαμβάνουν χρόνια ανοσοκατασταλτική θεραπεία μετά από μεταμόσχευση στερεών οργάνων διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκινωμάτων των πλακωδών κυττάρων σε πολλά σημεία, συμπεριλαμβανομένου και του πρωκτικού καναλιού. Αυτός ο κίνδυνος είναι πιθανόν αποτέλεσμα της επίμονης μόλυνσης από τον ιό HPV 6. Τα άτομα με μειωμένη ανοσία, όπως συμβαίνει σε περιπτώσεις ανοσοκαταστολής μετά από μεταμόσχευση κάποιου οργάνου, παρουσιάζουν υψηλότερα ποσοστά καρκίνου του πρωκτού 36. Ο κίνδυνος δεν είναι ασήμαντος, με μία τουλάχιστον μελέτη να καταδεικνύει 100 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο για εμφάνιση καρκίνου του πρωκτού μετά από μεταμόσχευση νεφρού 37. Η σχέση μεταξύ ανοσοκαταστολής και πρωκτικού καρκίνου έχει ερευνηθεί από την Daling και τους συνεργάτες της 19. Οι συγγραφείς παρατήρησαν ότι η χρήση κορτικοστεροειδών συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πρωκτού (OR, 3,2-95% διάστημα εμπιστοσύνης CI, 1,4-7,2), ιδιαίτερα στους άνδρες που δεν ήταν αποκλειστικά ετεροφυλόφιλοι (OR, 5.6). Τέλος, σε μία παλαιότερη εθνική μελέτη κοόρτης που περιλάμβανε 5931 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση νεφρού, ήπατος ή άλλων οργάνων κατά τη διάρκεια της περιόδου 1970-1997 στη Σουηδία προέκυψε ότι οι αυτά τα άτομα είχαν 10 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν καρκίνο του πρωκτού 38. 34
2.5.6. ΦΥΛΟ Οι γυναίκες είναι πιο πιθανό να νοσήσουν από έναν καρκίνο στην περιοχή του πρωκτού σε σχέση με τους άνδρες με λόγο 5:1, όπως αναφέρεται στη βιβλιογραφία 14. Αυτό οφείλεται εν μέρει στον υψηλό επιπολασμό της λοίμωξης από τον ιό HPV στις γυναίκες 16,18. Όσον αφορά το γυναικείο πληθυσμό, συγκεκριμένοι παράγοντες έχουν συνδεθεί με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης λοίμωξης των γεννητικών οργάνων από τον ιό HPV και κατά συνέπεια πρωκτικού καρκίνου, όπως είναι η έναρξη των σεξουαλικών επαφών σε μικρή ηλικία, οι πολλαπλοί σεξουαλικοί σύντροφοι, η σχέση με σεξουαλικό σύντροφο που είχε πολλές άλλες συντρόφους και τέλος η επαφή με μη περιτμημένο σεξουαλικό σύντροφο 3. Εικόνα 2.5.6.1. Ποσοστά καρκίνου του πρωκτού το 1975 και το 2011 στο Ηνωμένο Βασίλειο με βάση το φύλο. (http://scienceblog.cancerresearchuk.org/2014/06/05/whywe-need-to-talk-more-about-anal-cancer/) 35
2.5.7. ΦΥΛΗ Οι ισπανόφωνοι άνδρες είχαν χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης πρωκτικού καρκίνου των πλακωδών κυττάρων από τους μη ισπανόφωνους άνδρες, αλλά παρόμοια διαφορά δεν παρατηρήθηκε μεταξύ ισπανόφωνων και μη ισπανόφωνων γυναικών 3. Επίσης, έχει διαπιστωθεί ότι οι ισπανόφωνες γυναίκες είχαν υψηλότερο ποσοστό καρκίνου του πρωκτού από τους ισπανόφωνους άνδρες και ότι οι ισπανόφωνοι συνολικά είχαν χαμηλότερη συχνότητα καρκίνου του πρωκτού από τους λευκούς και τους μαύρους 39. Ταυτόχρονα, οι μαύροι άνδρες έχει αναφερθεί ότι έχουν σημαντικά υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης πρωκτικού πλακώδους καρκινώματος από τους λευκούς άνδρες, ενώ αντίθετα οι μαύρες γυναίκες παρουσιάζουν σημαντικά χαμηλότερη επίπτωση της πάθησης από τις λευκές γυναίκες 14,37. Εικόνα 2.5.7.1. Ποσοστά καρκίνου του πρωκτού που οφείλεται στον HPV με βάση τη φυλή, την εθνικότητα και το φύλο στις ΗΠΑ το χρονικό διάστημα 2009-2013. (https://www.cdc.gov/cancer/hpv/statistics/anal.htm) 36
2.5.8. ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ CROHN Στις περιπτώσεις όπου υφίσταται η νόσος του Crohn για μια μακρόχρονη περίοδο, ιδιαίτερα σε εκείνες με ενεργή περιπρωκτική νόσο, υπάρχει ένας στατιστικά υψηλός κίνδυνος για την ανάπτυξη του πρωκτικού καρκίνου 40,41. Όπου εμφανίζεται η νόσος του Crohn, η σχετική συχνότητα του καρκίνου του πρωκτού ως ποσοστό όλων των καρκίνων του παχέος εντέρου είναι περίπου 14%, ενώ η αντίστοιχη συχνότητα στις περιπτώσεις χωρίς νόσο του Crohn είναι μόλις 1,4% 3. Έως και σήμερα έχουν δημοσιευτεί αρκετές επιδημιολογικές μελέτες σχετικές με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του παχέος εντέρου και του πρωκτού που σχετίζονται με τη νόσο του Crohn. Ωστόσο, τα ευρήματα είναι αντιφατικά και για αυτό το λόγο είναι ιδιαίτερα δύσκολο να προκύψουν ξεκάθαρα συμπεράσματα σχετικά με τη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου στο ορθό και τον πρωκτό 42. Διάφοροι πιθανοί λόγοι έχουν προταθεί για αυτή την αυξημένη συχνότητα όταν συνυπάρχει η νόσος του Crohn, μερικοί από τους οποίους περιλαμβάνουν μια γενικά αυξημένη τάση ανάπτυξης κακοηθειών στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου και την γενικά υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης μακροχρόνιων φλεγμονών στην περιπρωκτική περιοχή λόγω χρόνιων παθήσεων όπως είναι τα συρίγγια 3. Τέλος, οι γιατροί θα πρέπει να είναι εξαιρετικά υποψιασμένοι ως προς το ενδεχόμενο ανάπτυξης πρωκτικού καρκίνου στους ασθενείς με μακροχρόνια περιπρωκτική νόσο του Crohn, στους οποίους παρουσιάζεται μια αλλαγή στη συνήθη συμπτωματολογία 43. 37
2.6. ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΙΟ HPV Η σημασία του εμβολιασμού για τον ιό HPV όσον αφορά την πρόληψη των διαφόρων τύπων καρκίνου που δύναται να προκαλέσει ο ιός είναι αδιαμφισβήτητη. Ένα εμβόλιο που δύναται να παράσχει μακροπρόθεσμη προστασία από τη μόλυνση και τη νόσο που προκαλείται από τους ογκογόνους τύπους του HPV έχει πραγματικά πολύ μεγάλη αξία 44. Τα εμβόλια για τον ιό έχουν εισαχθεί ευρέως στα εθνικά προγράμματα εμβολιασμού στην πλειοψηφία των μεσαίων και υψηλών εισοδηματικά χωρών κατόπιν έγκρισης από διάφορους εθνικούς και διεθνείς συμβουλευτικούς φορείς 45. Η Αυστραλία ήταν μία από τις πρώτες χώρες που εφάρμοσαν ένα πλήρως κρατικά χρηματοδοτούμενο πληθυσμιακό πρόγραμμα εμβολιασμού 46. Εικόνα 2.6.1. Ποσοστό των γυναικών που έχουν λάβει και τις 3 δόσεις του εμβολίου για τον ιό HPV σε 5 κράτη ως το 2016. (https://www.mdanderson.org/publications/oncolog/august-2016/screening-for-hpvrelated-cancers.html) Επιπλέον, ορισμένες χώρες έχουν εφαρμόσει προγράμματα κάλυψης για ηλικιωμένες γυναίκες ή εμβολιασμό ρουτίνας των εφήβων ανδρών για να αυξήσουν τη συνολική πληθυσμιακή κάλυψη και να ενισχύσουν την «ανοσία της αγέλης» 47. Έως το 2014, περισσότερες από 57 χώρες συμπεριέλαβαν τον εμβολιασμό για τον HPV στα εθνικά τους προγράμματα υγείας 48. 38
Εικόνα 2.6.2. Επιπολασμός του ιού HPV σε έρευνα σεξουαλικά ενεργών νεαρών γυναικών ηλικίας 16-18 ετών στην Αγγλία το 2008 (πριν την έναρξη του προγράμματος εμβολιασμού), το 2010-11 και το 2012-13 (μετά την έναρξη του προγράμματος εμβολιασμού) (http://vk.ovg.ox.ac.uk/hpv-vaccine). Το εμβόλιο για τον ιό HPV είναι καινοτόμο και η εισαγωγή του έρχεται να αντιμετωπίσει σημαντικές προκλήσεις καθώς είναι το πρώτο εμβόλιο που αναπτύχθηκε για την πρόληψη μίας μορφής καρκίνου. Δεν είναι ασυνήθιστο λοιπόν ένα τέτοιο εμβόλιο να γίνει αποδεκτό με σκεπτικισμό και επιφυλάξεις όχι μόνο από το γενικό πληθυσμό αλλά και από τους επαγγελματίες, παρά τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών, τα οποία αποδεικνύουν με πειστικό τρόπο την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του 45. Επιπλέον, οι ανησυχίες σχετικά με τις υποτιθέμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του έχουν αναγνωριστεί ως σημαντικό εμπόδιο στον εμβολιασμό και ένας από τους βασικούς λόγους για τη χαμηλή εμβολιαστική κάλυψη του πληθυσμού σε ορισμένες περιπτώσεις 44. Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια εκατομμύρια δόσεις του εμβολίου για τον ιό έχουν χορηγηθεί σε όλο τον κόσμο και τα δεδομένα σχετικά με την χρησιμότητα και την ασφάλεια του έχουν αρχίσει να προέρχονται από εμπειρικά πλέον στοιχεία. 39
Εικόνα 2.6.3. Σύνολο ανεπιθύμητων ενεργειών σε Ιρλανδούς μαθητές που έλαβαν και τις 3 δόσεις του εμβολίου για τον ιό HPV το χρονικό διάστημα 2010-2015. (http://www.thejournal.ie/hpv-vaccine-ireland-regret-gardasil-facts-2970847- Sep2017/) Από τους πολυάριθμους υπότυπους που μολύνουν την περιοχή του πρωκτού και των γεννητικών οργάνων, ο 16 και ο 18 είναι οι συνηθέστεροι ογκογόνοι υπότυποι υψηλού κινδύνου που εμφανίζονται στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας και ευθύνονται για το 50% περίπου των τραχηλικών δυσπλασιών υψηλού βαθμού και το 70% των περιπτώσεων καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, την τέταρτη πιο κοινή μορφή καρκίνου στις γυναίκες παγκοσμίως 49. Παράλληλα, οι ογκογόνοι τύποι του ιού HPV προκαλούν σχεδόν το 100% των καρκίνων του τραχήλου της μήτρας, το 90% του πρωκτού, το 70% του κόλπου, το 40% του αιδοίου, το 50% του πέους και το 13% έως 72% των στοματοφαρυγγικών καρκίνων. Ο υπότυπος 16 κυριαρχεί σε όλους αυτούς τους μη τραχηλικούς καρκίνους που σχετίζονται με τον ιό 46. Στην αγορά κυκλοφορούν τρεις τύποι εμβολίων για την πρόληψη από τη μόλυνση με τον ιό: το διδύναμο εμβόλιο (Cervarix) 50 που στοχεύει τους υπότυπους 16 και 18, το τετραδύναμο εμβόλιο (Gardasil) 51 που στοχεύει τους υπότυπους 16, 18, 6 και 11 (οι υπότυποι 6 και 11 είναι υπεύθυνοι για την πρόκληση κονδυλωμάτων) και το νέο εννιαδύναμο εμβόλιο το οποίο κυκλοφόρησε το 2014 στην παγκόσμια αγορά (Gardasil 9) και στοχεύει τους υπότυπους 16, 18, 6 και 11 όπως επίσης και τους πέντε επόμενους πιο κοινούς ογκογόνους τύπους που εντοπίζονται στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, δηλαδή τους 31, 33, 45, 52 και 58 48,52,53,54. Και οι επιπλέον 40
υπότυποι που περιλαμβάνονται στο νέο εμβόλιο σχετίζονται με την πρόκληση διαφόρων μορφών καρκίνου 55. Εικόνα 2.6.4. Οι ογκογόνοι υπότυποι του HPV που συνδέονται με την πρόκληση καρκίνου του πρωκτού (με βάση τα ποσοστά τους) και περιλαμβάνονται στο νέο εννιαδύναμο εμβόλιο (σημειώνονται με γαλάζια κουκίδα). (https://www.std.uw.edu/go/pathogen-based/hpv/core-concept/all) Όπως γίνεται άμεσα κατανοητό, τα εμβόλια αυτά προφυλάσσουν από τη μόλυνση με δύο, τέσσερις και εννιά υπότυπους του ιού των ανθρωπίνων κονδυλωμάτων. Το διδύναμο εμβόλιο δεν ενδείκνυται πλέον για τον ανδρικό πληθυσμό, καθώς δεν περιορίζει την εξάπλωση των κονδυλωμάτων. Η αξία του εννιαδύναμου εμβολίου, ήδη έχει αρχίσει να επιβεβαιώνεται τόσο από τη χρήση του στο γυναικείο όσο και στον ανδρικό πληθυσμό. Εξάλλου, το νέο εμβόλιο θεωρείται ασφαλές και πρόκειται να περιορίσει ακόμα περισσότερο την επίπτωση του καρκίνου που σχετίζεται με τους παραπάνω τύπους. Και οι τρεις τύποι εμβολίων αντιμετωπίζουν επαρκώς τους υπότυπους 16 και 18. Όσον αφορά τη σύσταση των διαθέσιμων εμβολίων, αυτά δεν εμπεριέχουν τον ίδιο τον ιό ή έστω κάποιο τμήμα του, παρά μόνο ιόμορφα σωματίδια (VLPs) τα οποία σχηματίζονται από συστατικά της επιφάνειας του HPV 54. Στην πραγματικότητα, τα παραπάνω εμβόλια αποτελούνται από τεχνητές πρωτεΐνες(l1 καψιδιακή πρωτεΐνη που είναι και η κύρια δομική πρωτεΐνη του ιού) που προσομοιάζουν του ιού, ενώ ταυτόχρονα είναι μη ογκογόνα και μη λοιμογόνα (δεν εμπεριέχεται το ιογενές 41
δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ του ιού-dna) και ανασυνδυασμένα 56,57. Οι πρωτεΐνες αυτές μιμούνται τη φυσική λοίμωξη καθώς δημιουργούν μία δομή που μοιάζει αρκετά με το εξωτερικό κέλυφος του αυθεντικού ιού HPV και προκαλούν την παραγωγή αντισωμάτων στον οργανισμό χωρίς να τον μολύνουν 44,54,57. Εικόνα 2.6.5. Διαδικασία παρασκευής του εμβολίου για τον ιό HPV. (https://www.std.uw.edu/go/pathogen-based/hpv/core-concept/all) Από πολλές απόψεις, εάν τα εμβόλια για τον HPV μπορούσαν να χορηγηθούν σε παιδική ηλικία, θα ήταν εύκολο να χρησιμοποιηθεί η ήδη υπάρχουσα υποδομή του εκτεταμένου προγράμματος ανοσοποίησης, καθώς γενικά διαπιστώνεται υψηλή αφομοίωση ακόμη και σε χώρες με χαμηλές εισοδηματικές πηγές. Ωστόσο, η ανοσοποίηση που αναπτύσσεται από τον εμβολιασμό για τον ιό HPV πρέπει να είναι ισχυρή για αρκετές δεκαετίες, ώστε να διασφαλιστεί ότι δεν θα εμφανιστεί λοίμωξη όταν οι νέοι αρχίσουν να γίνονται σεξουαλικά ενεργοί και συνεπώς να προληφθούν οι όποιες ασθένειες μακροπρόθεσμα 46. Παρόλο που μερικές μελέτες έχουν δείξει ανιχνεύσιμα αντισώματα ακόμα και 10 χρόνια μετά τον εμβολιασμό, δεν υπάρχουν ακόμη δεδομένα σχετικά με την ανθεκτικότητα των αντισωμάτων πέραν αυτού του χρονικού διαστήματος 58. Πιστεύεται όμως ότι η ανταπόκριση των αντισωμάτων που δημιουργήθηκε από τα παραπάνω εμβόλια είναι ισχυρή και μακράς διαρκείας και ότι τελικά μόνο μικροί τίτλοι απαιτούνται στην πραγματικότητα για την πλήρη προστασία από τον ιό 59. 42
Εικόνα 2.6.6. Ποσοστό γυναικών από την Αυστραλία που διαγνώστηκαν με κονδυλώματα στα γεννητικά όργανα, τη χρονική περίοδο 2004-2014 με βάση το ηλικιακό φάσμα. Η πρώτη διακεκομμένη γραμμή υποδεικνύει την έναρξη του πρώτου εθνικού εμβολιαστικού προγράμματος για τον γυναικείο πληθυσμό στα μέσα του 2007, ενώ η δεύτερη γραμμή αναπαριστά την έναρξη του δεύτερου εθνικού εμβολιαστικού προγράμματος για τον ανδρικό πληθυσμό το 2013. (http://vk.ovg.ox.ac.uk/hpv-vaccine) Ο εμβολιασμός πρέπει να γίνεται σε ηλικία μεταξύ 9-26 ετών. Τα εμβόλια εμφανίζουν υψηλότερη αποτελεσματικότητα στις νεότερες ηλικίες σύμφωνα με τη Συμβουλευτική Επιτροπή Ανοσοποίησης (ACIP), η οποία προτείνει την έναρξη των εμβολιαστικών δόσεων στα 11 ή 12 έτη 54. Επιπλέον, το κέντρο Πρόληψης και Ελέγχου Νοσημάτων στις ΗΠΑ (CDC) προσφάτως συνέστησε στα νεαρά άτομα (από 11 ως 12 έτη) να λαμβάνουν τουλάχιστον 2 δόσεις του εμβολίου για τον HPV σε διάστημα 6 μηνών, ενώ για τους έφηβους και νεαρούς ενήλικες ηλικίας 15 ως 26 ετών απαιτούνται 3 εμβολιαστικές δόσεις 60. Ωστόσο, και στις ηλικίες άνω των 26 ετών το εμβόλιο προφυλάσσει από νέες μολύνσεις καθώς και από την εμφάνιση κονδυλωμάτων που οφείλονται στους συχνούς και επικίνδυνους υπότυπους του HPV. Επιπρόσθετα, ο εμβολιασμός συνίσταται οπωσδήποτε σε αυτές τις ηλικίες σε περίπτωση πρωκτικής επαφής, ανοσοκαταστολής ή μόλυνσης με τον ιό HIV. Όσον αφορά τις παρενέργειες των εμβολίων, και οι τρεις τύποι εμφανίζουν υψηλή ανεκτικότητα και θεωρούνται ασφαλείς. Αυτό επιβεβαιώνεται εύκολα, λαμβάνοντας 43
υπ όψιν τις εκατοντάδες επιστημονικές έρευνες που έχουν πραγματοποιηθεί σε ολόκληρο τον πλανήτη με τη συμμετοχή πολυπληθούς δείγματος 54. Εικόνα 2.6.7. Ενδιαφέροντα στατιστικά στοιχεία σχετικά με τον εμβολιασμό για τον ιό HPV. (http://www.cancer.net/navigating-cancer-care/prevention-and-healthyliving/hpv-and-cancer) 44
2.7. ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΗ ΜΕΤΡΑ ΠΡΟΛΗΨΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΩΚΤΟΥ Η δευτερογενής πρόληψη με τη μορφή της αξιολόγησης και της εφαρμογής προγραμμάτων προληπτικού ελέγχου συνιστάται ανεπιφύλακτα για τα άτομα που βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση καρκίνου του πρωκτού 61. Η έγκαιρη και αποτελεσματική διάγνωση της μόλυνσης από τον ιό HPV στον πρωκτό όπως και των υψηλόβαθμων δυσπλασιών μπορέι να επιτευχθεί κυρίως μέσω της κυτταρολογικής εξέτασης του πρωκτού και της πρωκτοσκόπησης υψηλής ευκρίνειας (High Resolution Anoscopy). Εάν η κυτταρολογική εξέταση εμφανίζει ευρήματα ASCUS (Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance) ή σοβαρότερα σημεία, τότε ο επαγγελματίας υγείας προχωρά συνήθως στη διενέργεια της πρωκτοσκόπησης υψηλής ευκρίνειας (ΠΥΕ), η οποία δύναται να εντοπίζει αποτελεσματικά τις προκαρκινικές αλλοιώσεις και έχει καλή διαγνωστική αξία 62. Η κυτταρολογική εξέταση αν και έχει υψηλή ειδικότητα σημειώνει χαμηλή ευαισθησία. Έτσι, ενίοτε αντικαθίσταται από την πρωκτοσκόπηση υψηλής ευκρίνειας που παρουσιάζει πολύ καλύτερη ευαισθησία. Εικόνα 2.7.1. Αλγόριθμος «Σαν Φρανσίσκο» για τον προληπτικό έλεγχο του πρωκτικού καρκίνου όσον αφορά τους ασθενείς που ανήκουν σε ομάδες υψηλού κινδύνου. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc4724586/figure/f1/) 45
2.7.1. ΚΥΤΤΑΡΟΛΟΓΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ΠΡΩΚΤΟΥ (Anal Cytology) Το ζήτημα της πρωκτικής κυτταρολογικής εξέτασης ως μέτρου πρόληψης εισήχθη στην επιδημιολογική και κυτταροπαθολογική βιβλιογραφία ως θέμα ενδιαφέροντος την τελευταία δεκαετία καθώς μέχρι πρότινος, ο πρωκτικός καρκίνος δεν θεωρούνταν ως μία πάθηση σημαντικής προτεραιότητας για τη δημόσια υγεία 63. Η συνεισφορά της κυτταρολογικής εξέτασης έγκειται στην λεπτομερή ανεύρεση των κυτταρικών χαρακτηριστικών της μόλυνσης από τον ιό HPV 5. Στη διάγνωση των δυσπλαστικών αλλοιώσεων, η κυτταρολογική εξέταση έχει ευαισθησία περίπου 81% και ειδικότητα 63% στους οροθετικούς, ενώ στους οροαρνητικούς έχει ευαισθησία 50% και ειδικότητα 92% 64. Η συλλογή κυτταρολογικού δείγματος από την περιοχή του πρωκτού αποτελεί μία σχετικά απλή διαδικασία η οποία πραγματοποιείται πριν την τοποθέτηση οποιουδήποτε λιπαντικού σκευάσματος ώστε να επιτευχθεί η λήψη ικανοποιητικής ποσότητας κυττάρων. Επιπλέον, οι ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν στην εξέταση πρέπει να αποφύγουν το προηγούμενο 24ωρο τις πρωκτικές επαφές, το douching, τα κλύσματα (enema) και γενικά τη χρήση αντικειμένων που εισάγονται στον πρωκτό. Η συλλογή του κυτταρολογικού επιχρίσματος γίνεται χωρίς να υπάρχει άμεση οπτικοποίηση του πρωκτικού καναλιού και με τη βοήθεια ενός μαλακού υφάσματος από συνθετικό πολυεστέρα (DacronTM). Δεν απαιτείται η χρήση προβαθμολογημένου στυλεού, καθώς ο τελευταίος είναι πιθανό να σπάσει στη γραμμή χάραξης όταν ασκηθεί ισχυρή πίεση κατά τη διάρκεια συλλογής του δείγματος 5. 46
Εικόνα 2.7.1.1. Συλλογή κυτταρολογικού δείγματος από τον πρωκτό. (http://www.hivandhepatitis.com/recent/2011/0426_2011_a.html) Ταυτόχρονα, τα βουρτσάκια βιοψίας είναι άβολα και περιττά, αφού η δειγματοληψία κρίνεται συνήθως επαρκής χάρη στα συνθετικά επιχρίσματα. Οι βαμβακερές μπατονέτες πρέπει να αποφεύγονται, λαμβάνοντας υπ όψιν την ισχυρή προσκόλληση των κυττάρων στο βαμβάκι και τη δυσκολία εναπόθεσης τους στις αντικειμενοφόρους πλάκες ή στα φιαλίδια ώστε να πραγματοποιηθεί τελικά η κυτταρολογία υγρής φάσης. Επιπρόσθετα, η ξύλινη λαβή των βαμβακερών επιχρισμάτων μπορεί να σπάσει εξαιτίας της μαζικής πίεσης που εφαρμόζεται κατά τη διαδικασίας συλλογής δείγματος. Η ορθή θέση του εξεταζόμενου δύναται να συμβάλλει στην εύκολη και αποτελεσματική λήψη του κυτταρολογικού επιχρίσματος. Γενικά, η θέση που προτιμάται ορίζει ότι ο εξεταζόμενος κείται πλευρικά σε εμβρυϊκή στάση. Οι γλουτοί πρέπει να διατείνονται ήπια ώστε να διευκολύνεται η προβολή του πρωκτού. Γι αυτό το λόγο, ζητείται ορθώς από τον εξεταζόμενο να τραβάει ελαφριά τον έναν από τους δύο γλουτούς. Ο στυλεός, αφού προηγουμένως εμβαπτιστεί σε νερό, εισάγεται απαλά εντός του πρωκτικού καναλιού έως ότου αγγίξει το τοίχωμα του ορθού και παρακαμφθεί ο έσω σφιγκτήρας. Στους περισσότερους ασθενείς, ο στυλεός εισέρχεται 5 έως 7 εκ. (2 έως 3 ίντσες) εντός του πρωκτού. Η αρχική αντίσταση (σε απόσταση μικρότερη της 1 ίντσας) προκαλείται μερικές φορές από την παρουσία αιμορροΐδων ή μια πιθανή πρόπτωση του βλεννογόνου της περιοχής. Αν συμβεί κάτι τέτοιο, ο στυλεός πρέπει την επόμενη 47
φορά να τοποθετηθεί σε διαφορετική γωνία ή θέση, έως ότου η εισαγωγή του να πραγματώνεται χωρίς να απαιτείται υπερβολική πίεση. Μόλις τοποθετηθεί πλήρως εντός του πρωκτού, ο στυλεός πρέπει να περιστραφεί με κυκλικό τρόπο κατά 360 μοίρες, εφαρμόζοντας παράλληλα σταθερή πλευρική πίεση στα τοιχώματα του καναλιού ενώ αποσύρεται σταδιακά. Αξίζει να σημειωθεί ότι ο στυλεός δύναται να κάμπτεται ελαφρώς λόγω της ασκούμενης πίεσης. Η διαδικασία συλλογής συνήθως διαρκεί 10 με 20 δευτερόλεπτα. Η μέτρηση με αργό ρυθμό έως το 10 πριν την αφαίρεση του στυλεού βοηθάει στην εξασφάλιση της συλλογής αρκετών κυττάρων. Εν συνεχεία, το δείγμα αυτό μεταφέρεται σε κυτταρολογικό φιαλίδιο υγρής φάσης ή ως επίχρισμα επί αντικειμενοφόρου πλάκας για συμβατική κυτταρολογική εξέταση. Ο στυλεός τοποθετείται στο υγρό μέσο και ανακινείται έντονα. Στην περίπτωση που χρησιμοποιούνται συμβατικές κυτταρολογικές αντικειμενοφόροι πλάκες για τη μεταφορά του δείγματος, είναι σημαντικό να καθαρίζονται άμεσα μόλις ολοκληρωθεί η επάλειψη, καθώς εύκολα μπορεί να εμφανιστούν μικροσωματίδια μετά από ξήρανση στον αέρα. Οι εξεταζόμενοι έχουν επίσης τη δυνατότητα να συλλέξουν μόνοι τους τα απαραίτητα δείγματα για την κυτταρολογική εξέταση υγρής φάσης, αν και επί του παρόντος δεν διατίθενται οικιακά κιτ για αυτό το σκοπό. Όσον αφορά τα άτομα που τους ζητήθηκε να υποβληθούν σε πρωκτοσκόπηση υψηλής ευκρίνειας μετά από ένα μη φυσιολογικό αποτέλεσμα κυτταρολογικής εξέτασης πρωκτού, προτείνεται η επανάληψή της κυτταρολογικής εξέτασης την ίδια στιγμή με την ΠΥΕ ειδικά εάν τα προηγούμενα αποτελέσματα έχουν διάρκεια μεγαλύτερη από 3 μήνες, δεν είναι διαθέσιμα ή στην περίπτωση που το προηγούμενο αποτέλεσμα κρίθηκε ως μη ικανοποιητικό (ανεπαρκές) ή αμφίβολο (ASC-US ή ASC-H) 5. Σχεδόν όλοι οι καρκίνοι του πρωκτού αναπτύσσονται στη ζώνη μετάπλασης, όπου οι άτυπες, δυσπλαστικές και in situ αλλοιώσεις εντοπίζονται ιστολογικά. Στα αποτελέσματα της κυτταρολογικής εξέτασης περιλαμβάνεται η ανεύρεση των άτυπων πλακωδών κυττάρων απροσδιορίστου σημασίας (ASCUS), των χαμηλόβαθμων πλακωδών ενδοεπιθηλιακών βλάβών (LSIL) και των υψηλόβαθμων πλακωδών ενδοεπιθηλιακών αλλοιώσεων (HSIL) 65. Μόλις αυτή η διαδικασία ολοκληρωθεί και επιβεβαιωθούν τα ευρήματα, είναι μάλλον λογικό ότι η αποφολιδωτική κυτταρολογική εξέταση θα μπορούσε να περιγραφεί ως ένα «πρωκτικό Τεστ Παπανικολάου» 29,66. 48
Εικόνα 2.7.1.2. (A) Κοιλοκυττάρωση με περιπυρηνική άλω, πυρηνική διεύρυνση, ατυπία και σκούρα απόχρωση που συνδέεται με χαμηλόβαθμες πλακώδεις ενδοεπιθηλιακές βλάβες στην κυτταρολογική εξέταση του πρωκτού. (Β) Ομάδα κοιλοκυττάρων μερικά από τα οποία χωρίς πυρήνα λόγω καρυόρρηξης, συνηθισμένο εύρημα της κυτταρολογικής εξέτασης του πρωκτού. (Γ) Ομάδα ανώριμων/μεταπλαστικών κυττάρων με σκοτεινούς, ακανόνιστους πυρήνες μερικοί από τους οποίους με περιορισμένο κυτταρόπλασμα, δείγμα υψηλόβαθμης δυσπλασίας. (Δ) Κύτταρο που προέρχεται από σημείο με υψηλόβαθμες δυσπλαστικές αλλοιώσεις και εμφανίζει πυρηνική διεύρυνση, ανωμαλία στο περίγραμμα και συσσώρευση χρωματίνης.(https://basicmedicalkey.com/anal-cytology/) Μία τροποποιημένη ορολογία του συστήματος κατηγοριοποίησης Bethesda χρησιμοποιείται για να ερμηνεύσει τα αποτελέσματα της κυτταρολογικής εξέτασης του πρωκτού 67. Η κυτταρολογική εξέταση αξιολογείται με τη χρησιμοποίηση κριτηρίων παρόμοιων με αυτά που υφίστανται στο τεστ Παπανικολάου. Οι ερμηνευτικές κατηγορίες, τα μορφολογικά κριτήρια και η ορολογία προσομοιάζει της κυτταρολογικής εξέτασης του τραχήλου της μήτρας 5. Ένα εύρος καλοήθων ευρημάτων μπορεί να διαπιστωθεί στην κυτταρολογική εξέταση του πρωκτού. Μερικά από αυτά είναι παρόμοια με τα ευρήματα της κυτταρολογικής εξέτασης του τραχήλου της μήτρας, ενώ άλλα είναι διαφορετικά. 49
Παρόλο που παρατηρούνται συχνά αντιδραστικές αλλαγές, όπως η στενή περιπυρηνική άλω και οι μικροί πυρηνίσκοι, δεν περιλαμβάνονται οι συνήθεις αναφερόμενες αλλαγές. Οι κερατοειδείς μεταβολές είναι κοινές στην κυτταρολογική εξέταση του πρωκτού, καθώς τα κερατινοποιημένα και μη κερατινοποιημένα τμήματα του πρωκτικού καναλιού αντιπαραβάλλονται διαρκώς. Τα κυτταρολογικά δείγματα από το κερατινοποιημένο τμήμα του πρωκτικού καναλιού και η υπερκεράτωση οφείλονται σε μια ποικιλία αιτιών που εκδηλώνονται ως απύρηνα πλακώδη κύτταρα και δεν διακρίνονται στην κυτταρολογική εξέταση. Η παρακεράτωση μπορεί να παρατηρηθεί και στις αντιδραστικές αλλαγές και στις σχετιζόμενες με τον ιό HPV αλλοιώσεις. Η άτυπη παρακεράτωση είναι μη φυσιολογική και μπορεί να σχετίζεται με κυτταρολογικές ερμηνείες που κυμαίνονται από ASCUS και SIL έως και καρκίνο, ανάλογα με το βαθμό των συνοδευτικών ανωμαλιών 68. Τα κυτταρομορφολογικά κριτήρια που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση των πρωκτικών αλλοιώσεων που σχετίζονται με τον ιό HPV είναι ανάλογα με εκείνα που παρατηρούνται στην κυτταρολογική εξέταση του τραχήλου της μήτρας για τις κατηγορίες ASCUS, ASCH, LSIL και HSIL. Οι εκφυλιστικές μεταβολές που συνδέονται με την καρυόρρηξη του πυρήνα είναι πιο συχνές εδώ από ό,τι στα δείγματα του τραχήλου της μήτρας. Επίσης, οι βλάβες στα πλακώδη κύτταρα με εμφανή πορτοκαλί κυτταροπλασματική κερατινοποίηση είναι συνηθισμένες στην κυτταρολογική εξέταση του πρωκτού. Το LSIL ( low-grade squamous intraepithelial lesion) είναι η κυτταρολογική εκδήλωση της ενεργούς αντιγραφής του ιού HPV σε επιφανειακά και ενδιάμεσου τύπου πλακώδη κύτταρα. Όπως συμβαίνει στην κυτταρολογική εξέταση του τραχήλου της μήτρας, και εδώ παρατηρούνται τόσο πυρηνικές όσο και κυτταροπλασματικές αλλαγές. Οι πυρηνικές μεταβολές περιλαμβάνουν τη μεγέθυνση του πυρήνα, την υπερχρωμάτωση και τις ανωμαλίες της χρωματίνης του πυρήνα ή της μεμβράνης. Επιπλέον, η διπυρήνωση και η πολυπυρήνωση είναι κοινές. Οι κυτταροπλασματικές αλλαγές περιλαμβάνουν την ευρεία περιπυρηνική άλω (κοιλοκυττάρωση) και την κερατινοποίηση 68. Το HSIL ( high-grade squamous intraepithelial lesion) αποτελεί ένα πιθανό πρόδρομο στάδιο του καρκίνου. Τα ανώμαλα κύτταρα εμφανίζουν υψηλή αναλογία του πυρήνα προς το κυτταρόπλασμα. Οι πυρηνικές μεταβολές είναι παρόμοιες με εκείνες που παρατηρούνται στις χαμηλόβαθμες ενδοεπιθηλιακές βλάβες και περιλαμβάνουν τη 50
διεύρυνση του πυρήνα, την υπερχρωμάτωση και τις ανωμαλίες της πυρηνικής χρωματίνης και/ή της μεμβράνης. Ωστόσο, το κυτταρόπλασμα είναι περιορισμένο, ενώ μπορεί παράλληλα να είναι μεταπλαστικό ή κερατινοποιημένο. Η παρουσία ενός μείγματος βλαβών τόσο χαμηλόβαθμων όσο και υψηλόβαθμων στο ίδιο δείγμα παρατηρείται συχνά στην κυτταρολογική εξέταση πρωκτού, ιδιαίτερα στους πληθυσμούς που ανήκουν στις ομάδες υψηλού κινδύνου. Η παρουσία ευδιάκριτων πυρηνίσκων αυξάνει την πιθανότητα διάγνωσης ενός διηθητικού καρκίνου 68. Η κυτταρολογική ανίχνευση του πλακώδους καρκινώματος του πρωκτού (SCC) αποτελεί μια διαγνωστική πρόκληση. Τόσο το κερατινοποιημένο όσο και το μη κερατινοποιημένο πλακώδες καρκίνωμα του πρωκτού είναι δυνατό να παρατηρηθούν. Ωστόσο, η προδιάθεση του όγκου μπορεί να μην είναι εύκολα διακριτή ενώ το κοπρανώδες υλικό δυσκολεύει αρκετά τη διαγνωστική προσπάθεια. Παρόλα αυτά, σε παρασκευάσματα με βάση το υγρό, η προδιάθεση είναι πιο εμφανής και «προσκολλημένη» στα κακοήθη κύτταρα 68. Εικόνα 2.7.1.3. Η βασική ορολογία που χρησιμοποιείται στην κυτταρολογική εξέταση του πρωκτού. (http://jaoa.org/article.aspx?articleid=2094205) Μια ενδιαφέρουσα θεώρηση σχετίζεται με το αν ο πρωκτικός καρκίνος και κατά συνέπεια τα προγράμματα πρωκτικής κυτταροπαθολογικής εξέτασης θα έχουν αξία στον αναπτυσσόμενο κόσμο, ιδιαίτερα στην Αφρική, την Ινδία και την Κίνα, όπου και εμφανίζεται η υψηλότερη επίπτωση του ιού HIV. Ουσιαστικά, αυτό θα εξαρτηθεί από δύο πολύ διαφορετικούς παράγοντες. Πρώτον, ο τρόπος μετάδοσης. Σε αντίθεση με την κατάσταση στον ανεπτυγμένο κόσμο, η λοίμωξη από τον ιό HIV σε αυτές τις 51
περιοχές δεν είναι ουσιαστικά μια πάθηση των ομοφυλοφίλων ανδρών. Έτσι, χωρίς να κυριαρχεί η πρωκτική επαφή, μια ανοδική τάση στη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του πρωκτού φαίνεται μάλλον απίθανη. Τα προγράμματα πρόληψης του καρκίνου του πρωκτού θα ήταν περιττά ή δεν θα ήταν ιδιαίτερα αποδοτικά σε αυτές τις κοινότητες. Το δεύτερο χαρακτηριστικό που υπαγορεύει την καθιέρωση προληπτικών προγραμμάτων στις αναπτυσσόμενες χώρες αφορά την αντιρετροϊκή θεραπεία. Η πρωκτική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία και ο καρκίνος δεν απαντώνται νωρίς στα αρχικά στάδια της λοίμωξης από τον ιό HIV. Αντίθετα, πρόκειται για καθυστερημένες επιπλοκές των ασθενών που ζουν μακροπρόθεσμα με το σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας, υποδηλώνοντας τα άτομα που επιβιώνουν για μεγάλο χρονικό διάστημα λαμβάνοντας την υψηλής δραστικότητας αντιρετροϊκή θεραπεία (HAART) 69. Αν δεν είναι δυνατή η παραγωγή και η ευρεία διάδοση αντιρετροϊκών φαρμάκων πολύ χαμηλού κόστους, μοιάζει μάλλον απίθανο οι ασθενείς αυτοί στις αναπτυσσόμενες χώρες να επιβιώσουν ως εκείνο το χρονικό σημείο κατά το οποίο τα νεοπλάσματα που εμφανίζονται αργότερα, όπως ο πρωκτικός καρκίνος, θα αποτελούν πλέον προτεραιότητα για τη δημόσια υγεία 65. 52
2.7.2. ΠΡΩΚΤΟΣΚΟΠΗΣΗ ΥΨΗΛΗΣ ΕΥΚΡΙΝΕΙΑΣ (HIGH RESOLUTION ANOSCOPY) Με τον όρο «Πρωκτοσκόπηση Υψηλής Ευκρίνειας» (ή εν συντομία ΠΥΕ) περιγράφεται η μέθοδος διάγνωσης των υψηλόβαθμων δυσπλαστικών αλλοιώσεων της περιοχής του πρωκτού που δύνανται να οδηγήσουν στην εμφάνιση διηθητικού καρκίνου σε ένα υψηλό ποσοστό της τάξης του 10-15% εντός πενταετίας 70. Μαζί με την κυτταρολογική εξέταση του πρωκτού και το co-testing για τον ιό HPV (High Risk HPV DNA Test) αποτελούν τα πιο συνήθη και πιθανά διαγνωστικά μέτρα δευτερογενούς πρόληψης για τον πρωκτικό καρκίνο 71. Ο συνδυασμός της κυτταρολογικής εξέτασης με την ενδεχόμενη πραγματοποίηση ενός μοριακού ελέγχου για τον HPV, που ακολουθείται εν συνεχεία από την ΠΥΕ στα άτομα που παρουσίασαν θετικά αποτελέσματα, αποτελεί μια λογική στρατηγική για την έγκαιρη και αποτελεσματική ανίχνευση των ενδοεπιθηλιακών βλαβών του πρωκτού 72. Ουσιαστικά, η πρωκτοσκόπηση υψηλής ευκρίνειας είναι μια διαδικασία όπου οι ασθενείς με μη φυσιολογικά κυτταρολογικά αποτελέσματα πρωκτού υποβάλλονται σε εξέταση της περιοχής του πρωκτού και πέριξ αυτού υπό μεγέθυνση. Σπανιότερα, τα άτομα με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του πρωκτού, όπως οι άνδρες που έχουν σεξουαλική επαφή με άνδρες, οι μολυσμένοι με τον ιό της Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας (HIV), οι μεταμοσχευμένοι καθώς και οι γυναίκες με ιστορικό νεοπλασίας του κατώτερου γεννητικού συστήματος υποβάλλονται απ ευθείας σε πρωκτοσκόπηση υψηλής ευκρίνειας 73,74. Έτσι, καθίσταται δυνατή η καλύτερη ανίχνευση των υψηλόβαθμων ενδοεπιθηλιακών βλαβών (HGAIN) που πρέπει να αντιμετωπιστούν, σε μια προσπάθεια να αποτραπεί η εμφάνιση καρκίνου του πρωκτού 74. Εξάλλου, οι ασθενείς με επιβεβαιωμένες υψηλόβαθμες δυσπλαστικές αλλοιώσεις που υπόκεινται σε αποτελεσματική θεραπευτική διαχείριση καθώς και σε πρωκτοσκόπηση υψηλής ευκρίνειας, αναπτύσσουν σπάνια πλακώδες καρκίνωμα ειδικά εάν συμμορφώνονται απόλυτα με το θεραπευτικό πρωτόκολλο 75. Η ΠΥΕ αξιοποιήθηκε αρχικά στη διενέργεια μελετών πάνω στον ανδρικό ομοφυλοφιλικό πληθυσμό που είχε προσβληθεί από τον ιό HIV όσο και στους μη μολυσμένους από τον ιό ομοφυλόφιλους άνδρες από το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας (Σαν Φρανσίσκο-UCSF) στις αρχές της δεκαετίας του 1990 76. Δεδομένης της εκτεταμένης υποδομής και της απαιτούμενης κατάρτισης, ο αριθμός 53
των κλινικών που δύνανταινα εκτελέσουν την ΠΥΕ είναι αρκετά περιορισμένος 70,76. Κατά συνέπεια, η συγκεκριμένη εξέταση συνήθως προορίζεται για τους υψηλότερου κινδύνου ασθενείς 76. Βέβαια, σε διάφορες χώρες του εξωτερικού τόσο οι ιατροίπρωκτολόγοι όσο και οι χειρουργοί του παχέος εντέρου δεν αποτελούν την αποκλειστική επιλογή όσον αφορά τη διενέργεια μιας πρωκτοσκόπησης, καθώς θα πρέπει να ληφθεί υπ όψιν πως και το νοσηλευτικό προσωπικό είναι σε θέση να αξιολογήσει και να αντιμετωπίσει σε μεγάλο βαθμό τις δυσπλαστικές αλλοιώσεις του πρωκτούμε τη συνδρομή της ΠΥΕ, καθιστώντας τους ιατρούς-χειρουργούς διαθέσιμους σε πιο πολύπλοκα περιστατικά 73. Η ΠΥΕ ως τεχνική είναι ανάλογη της κολποσκόπησης του τραχήλου της μήτρας (μάλιστα η ΠΥΕ προέρχεται από την κολποσκόπηση 77 ) καθώς εκτελείται όπως ακριβώς η τελευταία από τους ειδικευμένους γυναικολόγους για τη διάγνωση των υψηλόβαθμων δυσπλασιών των γυναικείων έξω γεννητικών οργάνων 70. Άλλωστε, ο καρκίνος του πρωκτού εμφανίζει τόσο σε ιστολογικό όσο και σε βιολογικό επίπεδο παρόμοια συμπεριφορά με τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας ενώ και ο προσυμπτωματικός έλεγχος ακολουθεί τις ίδιες αρχές 74. Δεν υπάρχει κανένας λόγος για τους πρωκτολόγους και τους χειρουργούς του παχέος εντέρου να φοβούνται την πρωκτοσκόπηση υψηλής ευκρίνειας. Αντίθετα, υπάρχουν σοβαροί παράγοντες που καθιστούν την τεχνική αυτή ένα χρήσιμο εργαλείο για τον επαγγελματία υγείας 73. Εξάλλου, μια πρόσφατη μελέτη αποκάλυψε ότι περίπου το 50% του συνόλου των πρωκτικών ενδοεπιθηλιακών αλλοιώσεων του πρωκτού (ΑΙΝ) δεν γίνονται τελικά αντιληπτές αν δεν πραγματοποιηθεί μια λεπτομερής ΠΥΕ 78. Ωστόσο, πρόσφατα, τα αποτελέσματα μιας διαδικτυακής έρευνας σχετικά με τις στάσεις και τις πρακτικές των χειρουργών του παχέος εντέρου και του ορθού (πρόκειται για μέλη της Αμερικανικής κοινότητας χειρουργών του παχέος εντέρου και του πρωκτού - American Society of Colon and Rectal Surgeons) σε περίπτωση εμφάνισης περιστατικών με δυσπλασία του πρωκτού αποκάλυψαν ότι, αν και οι περισσότεροι από αυτούς αντιμετώπισαν ασθενείς που παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο πρόκλησης καρκίνου του πρωκτού και είχαν γνώση σχετικά με τα ερευνητικά δεδομένα που αφορούν τις υψηλόβαθμες ενδοεπιθηλιακές βλάβες, μόλις το ένα τρίτο είχε διενεργήσει την ΠΥΕ και από αυτούς, λιγότερο από το ήμισυ (46%) ήταν στοιχειωδώς εκπαιδευμένοι 74. Παράλληλα, μια άλλη διαδικτυακή έρευνα σε μέλη διεθνών χειρουργικών και δερματολογικών κοινοτήτων σχετικά με τη διάγνωση, τη 54
θεραπεία και την παρακολούθηση ασθενών με παθήσεις του πρωκτού που σχετίζονται με τον HPV, έδειξε ότι για την ανίχνευση διαφόρων δυσπλαστικών αλλοιώσεων μόνο το 42,0% των χειρουργών χρησιμοποίησε οξικό οξύ, το 23,2% συνδύασε το διάλυμα οξικού οξέος με την πρωκτοσκόπηση υψηλής ευκρίνειας και το 19,5% έλαβε ενδοπρωκτικά κυτταρολογικά επιχρίσματα. Ομοίως, μόνο το 64,6% των δερματολόγων εφάρμοσε το διάλυμα οξικού οξέος στην περιοχή του πρωκτού, το 16,5% το συνδύασε με την ΠΥΕ και το 30,2% πραγματοποίησε λήψεις ενδοπρωκτικού κυτταρολογικού επιχρίσματος 79. Η ΠΥΕ έχει θεμελιώδη αξία όσον αφορά την έγκαιρη εύρεση των υψηλού βαθμού πρωκτικών και περιπρωκτικών βλαβών και στη συνέχεια τη δημιουργία του κατάλληλου θεραπευτικού πλάνου σε μια προσπάθεια να αποτραπεί στους υψηλού κινδύνου ασθενείς η πρόκληση καρκίνου του πρωκτού 74. Η ανίχνευση μιας πιθανής πρωκτικής καρκινικής εξαλλαγής σε πρώιμο στάδιο μπορεί να επιτευχθεί μόνο κατόπιν διενέργειας μιάς λεπτομερούς πρωκτοσκόπησης 76. Εικόνα 2.7.2.1. Καρκίνος του πρωκτού όπως εμφανίζεται κατά τη διάρκεια πρωκτοσκόπησης υψηλής ευκρίνειας (ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟ ΙΑΤΡΕΙΟ ΠΡΩΚΤΟΥ). Άλλωστε, χωρίς αυτήν μόνο ένα μικρό ποσοστό των ύποπτων αλλοιώσεων εντοπίζεται τελικά 74, καθώς μόλις το 38,7% είναι πράγματι ορατό δια γυμνού οφθαλμού σύμφωνα με τη βιβλιογραφία 77. Ωστόσο, η ΠΥΕ παρουσιάζει σημαντικές 55
περαιτέρω προκλήσεις σε σύγκριση με την κολποσκόπηση καθιστώντας την επί της ουσίας δυσχερή και επίπονη διαδικασία («άνιση τοπογραφία») 76. Η ελλιπής όσο και πολύπλοκη βιβλιογραφία που περιγράφει τα κριτήρια για τον προσδιορισμό του βαθμού αλλοίωσης των βλαβών που παρατηρούνται κατά τη διάρκεια της ΠΥΕ, σε συνδυασμό με την έλλειψη συμφωνίας σχετικά με τα κριτήρια για τον προσδιορισμό της κακοήθειας μέσω της κολποσκόπησης περιπλέκουν την ερμηνεία των αποτελεσμάτων της 77. Ο αριθμός των δημοσιευμένων επιστημονικών άρθρων που άπτονται των δυσπλαστικών βλαβών οι οποίες ανευρίσκονται κατά τη διενέργεια της ΠΥΕ είναι περιορισμένος, ενώ η πλειοψηφία τους αφορά αναδρομικές αναλύσεις παρά εξετάσεις που διεξάγονται σε πραγματικό χρόνο. Συν τοις άλλοις, συνήθως γίνεται προσπάθεια να προσαρμοστούν τα διαγνωστικά κριτήρια της κολποσκόπησης στην πρωκτοσκόπηση, οδηγώντας σε πολυάριθμα και πολύπλοκα διαγνωστικά μέτρα που δεν χρησιμοποιούνται συστηματικά 80. Για αυτό, ένας συνδυασμός απλών και επιλεκτικών κριτηρίων θα μπορούσε να προσφέρει αποτελεσματικότητα και αξιοπιστία όσον αφορά την καθοδήγηση που προκρίνει μια ταχεία διαδικασία λήψης αποφάσεων σε πραγματικό χρόνο κατά τη διάρκεια της ΠΥΕ, λαμβάνοντας υπ όψιν τη βιοψία που αποκαλύπτει μία ύποπτη ενδοεπιθηλιακή αλλοίωση και ιδιαίτερα αυτή που είναι υψηλού βαθμού (HGAIN) 77. Ταυτόχρονα, όσον αφορά τις τεχνικές δυσκολίες της ΠΥΕ, πολύ συχνά, οι ύποπτες βλάβες καλύπτονται από αιμορροΐδες, πτυχές του βλενογόννου, κόπρανα ή βλέννα, ενώ δεν είναι λίγες οι περιπτώσεις όπου η εντόπιση τους εστιάζεται στη βάση διαφόρων πτυχών ή και των πρωκτικών αδένων. Μολαταύτα, η ΠΥΕ περιορίζει την ανάγκη για περισσότερες ιατρικές-χειρουργικές πράξεις υπό αναισθησία στους ασθενείς που παρουσιάζουν κονδυλώματα και δυσπλαστικές βλάβες. Η καυτηρίαση των κονδυλωμάτων αξιοποιώντας την εικόνα που παρέχει το πρωκτοσκόπιο εμφανίζει συγκριτικά οφέλη, ενώ παράλληλα ο ασθενής αποφεύγει τους κινδύνους που υποκρύπτει για αυτόν η γενική αναισθησία 73. Σε κάθε περίπτωση, η εκτενής και προχωρημένη εκπαίδευση αλλά και η απόκτηση κλινικής εμπειρίας συμβάλλουν καθοριστικά στην επιτυχή εκτέλεση της μεθόδου. Συνεπώς, απαιτούνται εξαιρετικές δεξιότητες αναγνώρισης μοτίβων και δεξιοτεχνία χειρός, όπως και μια μακρά καμπύλη μάθησης πριν ένας επαγγελματίας υγείας καταστεί πλήρως ικανός σε αυτήν την τεχνική 72,74,76. 56
Σε αντίθεση με την απλή πρωκτοσκόπηση, η πρωκτοσκόπηση υψηλής ευκρίνειας δεν περιορίζεται στη μακροσκοπική διάγνωση, αλλά εστιάζει στην ανεύρεση των μικροσκοπικών κονδυλωματωδών βλαβών, καθώς το κολποσκόπιο παρέχει μεγεθυντική ισχύ έως και 40 φορές 76. Η ΠΥΕ απαιτεί επίσης υψηλότερη μεγέθυνση από αυτήν που χρησιμοποιείται στην κολποσκόπηση του τραχήλου της μήτρας ενώ το κολποσκόπιο που χρησιμοποιείται για την εκτέλεση της πρέπει να περιλαμβάνει την ικανότητα μεγέθυνσης τουλάχιστον έως και 25 φορές 70. Οι ασθενείς εξετάζονται με το κολποσκόπιο έτσι ώστε να προσδιοριστούν οπτικά οι περιοχές των ενδοεπιθηλιακών βλαβών του πρωκτού (anal intraepithelial neoplasia - AIN). Συν τοις άλλοις, η ΠΥΕ εμφανίζει υψηλή διαγνωστική αξία λαμβάνοντας υπ όψιν τις υπόλοιπες διαθέσιμες επιλογές, όπως την κυτταρολογική εξέταση του πρωκτού. Η τελευταία μάλιστα που συχνά προηγείται της πρωκτοσκόπησης, αν αποβεί θετική, τότε οδηγεί με μαθηματική ακρίβεια στη διενέργεια της ΠΥΕ με στόχο τον ακριβή εντοπισμό των αλλοιώσεων και τη λήψη βιοψίας για περαιτέρω διερεύνηση και ιστολογική επιβεβαίωση ακολουθούμενη από στοχευμένη θεραπευτική αφαίρεση ή άλλες μορφές θεραπείας 72,76. Παρόλο που η κυτταρολογική εξέταση του πρωκτού έχει χαρακτηριστεί ως η κατ εξοχήν απλή και ακίνδυνη μέθοδος διάγνωσης των προκαρκινικών αλλοιώσεων του πρωκτού, η διαγνωστική της αξία παραμένει φτωχή σε σύγκριση με αυτή της πρωκτοσκόπησης υψηλής ευκρίνειας 76. Για αυτόν ακριβώς το λόγο, αν η κυτταρολογική εξέταση αποκαλύψει ανώμαλα και δυσπλαστικά κύτταρα που συνηγορούν στην ύπαρξη υψηλόβαθμης ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας (High Grade Anal Intraepithelial Neoplasia - HGAIN), πρέπει να συνοδευτεί από τη διενέργεια της ΠΥΕ που διευκολύνει την ανεύρεση των παραπάνω αλλοιώσεων HGAIN με βάση τα μορφολογικά τους ευρήματα και την αποτελεσματικότερη τεκμηρίωση τους με τη βιοψία που λαμβάνεται κατά τη διάρκεια της πρωκτοσκόπησης. Ωστόσο, εάν πρόκειται να ληφθεί ένα κυτταρολογικό δείγμα, αυτό πρέπει να γίνει πριν από την εισαγωγή οποιουδήποτε λιπαντικού αντικειμένου στο εσωτερικό του πρωκτού. Μετά τη λήψη του κυτταρολογικού δείγματος, καθίσταται πλέον δυνατή η πρωκτική και περιπρωκτική εξέταση η οποία άλλωστε πρέπει να διεξαχθεί με μεθοδικό τρόπο, ακολουθώντας τα στάδια που έχουν καθοριστεί από τον ιατρό-πρωκτολόγο 76. Ο έλεγχος με την ΠΥΕ πρέπει να πραγματοποιείται σε κάθε ασθενή με υποψία μόλυνσης από τον ιό HPV, πολλώ δε μάλλον όταν στο συγκεκριμένο ασθενή 57
συνυπάρχουν παθήσεις όπως για παράδειγμα η λοίμωξη με τον ιό Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας (HIV). Η επιβεβαίωση της κλινικής διάγνωσης έρχεται με την παθολογοανατομική εξέταση των βιοψιών. Η ΠΥΕ υπό υψηλή μεγέθυνση επιτυγχάνει τη λεπτομερή διερεύνηση του περιπρωκτικού δέρματος και του πρωκτικού σωλήνα. Η χρήση οξικού οξέος (τεχνική acetowhitening) και διαλύματος Lugol είναι απαραίτητη 72. Το ιωδιούχο διάλυμα Lugol δύναται να αξιοποιηθεί ως αντιδραστήριο, καθώς προσφέρει τη δυνατότητα ανίχνευσης του αμύλου (γλυκογόνο) στις διάφορες οργανικές ενώσεις κατά τη διάρκεια της εξέτασης (Schiller s Test). Έτσι, το υγιές πλακώδες επιθήλιο χρωματίζεται έντονο καφέ επειδή όντας πλούσιο σε γλυκογόνο, προσλαμβάνει εύκολα το ιωδιούχο διάλυμα, κάτι που δεν ισχύει αντίστοιχα στο παθολογικό επιθήλιο που είναι φτωχό σε περιεκτικότητα αμύλου 72,81. Αφού ολοκληρωθεί η εξέταση του πρωκτικού καναλιού με το οξικό οξύ, η εφαρμογή του ιωδιούχου διαλύματος Lugol μπορεί να βοηθήσει στη διάκριση των HGAIN βλαβών από τις LGAIN διευκολύνοντας τον ιατρό να επιλέξει το κατάλληλο σημείο για βιοψία. Αν και οι περισσότερες HGAIN βλάβες δεν χρωματίζονται (ανοικτό κίτρινο), η χρώση των LGAIN αλλοιώσεων είναι πιο μεταβλητή, καθώς κυμαίνεται από αρνητική έως μέτρια (ανοιχτό καφέ) και θετική (σκούρο καφέ). Το κυλινδρικό επιθήλιο, ο ουλώδης ιστός που σχηματίζεται από προηγούμενες θεραπευτικές παρεμβάσεις και τα κερατινοποιημένα επιθήλια δεν λαμβάνουν χρώση και μπορεί να συγχέονται με τις πραγματικά αρνητικές (σύμφωνα με τη χρώση Lugol) βλάβες 76. Το οξικό οξύ κρίνεται απολύτως απαραίτητο για την εξέταση. Προκαλεί πήξη και απομάκρυνση της βλέννας και παροδική κατακρήμνιση των λευκωμάτων του πυρήνα. Με αυτό τον τρόπο, οι δυσπλαστικές αλλοιώσεις χρωματίζονται έντονα λευκές, συμβάλλοντας στην οπτική και κλινική διάγνωση των κονδυλωμάτων και υποβοηθώντας σε σημαντικό βαθμό την προσπάθεια 70. Με τη βοήθεια της ΠΥΕ ανευρίσκονται τα μικρού μεγέθους κονδυλώματα, διάφορες υποκλινικές αλλοιώσεις, οι χαμηλού βαθμού μολύνσεις του πρωκτικού σωλήνα όπως και οι επίπεδες υψηλού βαθμού προκαρκινικές αλλοιώσεις. Η διαδικασία είναι σχετικά απλή με καθορισμένα στάδια, ενώ η διάρκεια της δεν ξεπερνά τα 20 με 30 λεπτά. Αρχικά, ο ασθενής τοποθετείται σε εμβρυϊκή θέση (προτιμάται η πλάγια αριστερή στάση) με τους γλουτούς να ευρίσκονται στην άκρη του εξεταστικού κρεβατιού και τα γόνατα σε ελαφριά κάμψη με κατεύθυνση την κοιλιακή χώρα. Σε καμία περίπτωση, δεν απαιτείται υποκλυσμός ή κάποιου είδους προετοιμασία του 58
παχέος εντέρου του εξεταζόμενου 70,74,76. Έπειτα, τοποθετείται εμποτισμένη γάζα με διάλυμα οξικού οξέος 5% (ή 3%) μέσα στον αυλό του πρωκτού με τη βοήθεια ενός πρωκτοσκοπίου για δύο έως τέσσερα λεπτά. Μετά την απομάκρυνση της γάζας επανατοποθετείται το πρωκτοσκόπιο και εξετάζεται ο αυλός του πρωκτού 70,72,74,76. Με την είσοδό του, το πρωκτοσκόπιο συνήθως προσεγγίζει τις παρυφές του εντερικού επιθηλίου 70. Αν το πρωκτοσκόπιο εισαχθεί πλήρως εντός του πρωκτού, η πρώτη περιοχή που θα παρατηρηθεί θα είναι τα πιο εσωτερικά και απομακρυσμένα τμήματα του ορθού. Το κολποσκόπιο κατόπιν προσαρμόζεται σε υψηλότερη κλίμακα μεγέθυνσης, με το μεγαλύτερο μέρος της εξέτασης να γίνεται υπό μεγέθυνση 16x. Μόλις απεικονιστούν συγκεκριμένοι τομείς ενδιαφέροντος, η εξέταση θα πρέπει να διεξαχθεί υπό μεγέθυνση 25x 74,76. Η ελαφριά μετακίνηση του κολποσκοπίου είναι συνήθως απαραίτητη ώστε να διατηρείται επαρκώς επικεντρωμένη η εστίαση. Συνήθως, εξετάζονται περί τα 6-8 εκ. στο εσωτερικό του πρωκτού αλλά και το περιπρωκτικό δέρμα υπό μεγέθυνση. Καθώς αποσύρεται βαθμιαία από τον πρωκτό, καθίσταται δυνατή η εύρεση της συμβολής του πλακώδους επιθηλίου (ανοιχτού, ιώδους χρώματος) με το κυλινδρικό επιθήλιο (βαθύ κόκκινο χρώμα). Η συμβολή αυτή εντοπίζεται 1 με 2 εκατοστά πάνω από την οδοντωτή γραμμή. Το τμήμα του πρωκτικού σωλήνα μεταξύ της οδοντωτής γραμμής και του συμβολής του πλακώδους και κυλινδρικού επιθηλίου αποτελεί τη ζώνη μετάπλασης 70. Οι περισσότερες αλλοιώσεις του HPV καθώς και οι υψηλού βαθμού δυσπλασίες (HGAIN) εντοπίζονται στη ζώνη μετάπλασης μεταξύ της παραπάνω συμβολής και της οδοντωτής γραμμής. Πρέπει να ληφθεί μέριμνα ώστε να εξεταστεί όλη η περιφέρεια της συμβολής. Έτσι, για να κρίθεί η ΠΥΕ ως επαρκής και επιτυχημένη απαιτείται η πλήρης και λεπτομερής απεικόνιση ολόκληρης της συμβολής του πλακώδους με το κυλινδρικό επιθήλιο όπως και της ζώνης μετάπλασης. Καθώς το πρωκτοσκόπιο συνεχίζει να αποσύρεται, στο προσκήνιο έρχεται το τελικό άκρο του πρωκτικού σωλήνα και το πρωκτόδερμα. Εδώ, η παρατήρηση της περιοχής γίνεται υπό μεγέθυνση 10x 74,76. Η εξέταση αρκετές φορές είναι δυσχερής για τον ιατρό και απαιτεί συνεχή έλξη του πρωκτοσκοπίου με το αριστερό χέρι. Περιφερικά της οδοντωτής γραμμής διερευνώνται ο πρωκτός και το περιπρωκτικό δέρμα υπό μεγέθυνση για τυχόν βλάβες. 59
Εικόνα 2.7.2.2. Απεικόνιση βασικών ανατομικών σημείων ενδιαφέροντος που γίνονται ορατοί κατά την Πρωκτοσκόπηση Υψηλής Ευκρίνειας. Με το διπλό βέλος σημειώνεται η ζώνη μετάπλασης μεταξύ της οδοντωτής γραμμής και της συμβολής του πλακώδους και κυλινδρικού επιθηλίου. (http://anoscopyhighresolution.blogspot.gr/2012/06/3- basic-principles-of-high-resolution.html) Η έρευνα που πραγματοποιείται με την πρωκτοσκόπηση υψηλής ευκρίνειας στοχεύει εκείνες τις μορφολογικές βλάβες που είναι ενδεικτικές για υψηλού βαθμού δυσπλασία (HGAIN) 70. Ουσιαστικά, ο βασικός στόχος της ΠΥΕ είναι να επιτρέψει τον προσδιορισμό των περιοχών εκείνων όπου απαιτείται η θεραπευτική παρέμβαση σε μια προσπάθεια να μειωθεί ο κίνδυνος πρόκλησης καρκίνου του πρωκτού ή να ανιχνευθεί άμεσα η ίδια η καρκινική εξαλλαγή 76. Στα σημεία ενδιαφέροντος, η μεγέθυνση αυξάνεται μέχρι και 25 φορές. Οι μορφολογικές ενδείξεις υψηλόβαθμης δυσπλασίας περιλαμβάνουν τη χρώση υπόλευκου χρώματος, το μωσαϊκισμό, τη χονδροειδή διάστιξη, τα ανώμαλα αιμοφόρα αγγεία με διεύρυνση, την έλλειψη διακλαδώσεων και την παρουσία εκτεταμένης πάχυνσης. 60
Εικόνα 2.7.2.3. Εμφανής εικόνα μωσαϊκισμού σε ασθενή που υποβλήθηκε σε πρωκτοσκόπηση υψηλής ευκρίνειας (ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟ ΙΑΤΡΕΙΟ ΠΡΩΚΤΟΥ). Οι δυσπλαστικές βλάβες μπορεί να είναι επίπεδες ή και ελαφρώς επηρμένες 70,74,76. Οι θηλωματώδεις βλάβες πάρα πολύ συχνά δεν χαρακτηρίζονται ως υψηλού βαθμού δυσπλαστικές αλλοιώσεις. Οι εύθρυπτες ή εξελκωμένες βλάβες που συνοδεύονται από άτυπα αγγεία, είναι ύποπτες για εξαλλαγή σε διηθητική νεοπλασία. Επίσης, οι υποτροπιάζουσες HGAIN δυσπλαστικές βλάβες στην ίδια περιοχή εγείρουν την υπόνοια καρκίνου. Μια τυπική περιπρωκτική LGAIN βλάβη είναι μάλλον υπόλευκη (εξαιτίας της χρώσης από το οξικό οξύ), κοκκιώδης και ανυψωμένη ή ελαφρώς επηρμένη. Οι ανυψωμένες αλλοιώσεις έχουν συχνά θηλωματώδη όψη και μπορεί να παρουσιαστούν ως συστοιχίες βλαβών που ομοιάζουν μεταξύ τους ή ως διακριτές βλάβες. Από την άλλη, μία τυπική περιπρωκτική HGAIN βλάβη είναι υπόλευκη ή γκρί, με ή χωρίς υπέρχρωση. Μπορεί να είναι επίπεδη, ελαφρά ανυψωμένη ή επηρμένη. Κατά τη διάρκεια της πρωκτοσκόπησης οι HGAIN αλλοιώσεις μπορεί να είναι επίπεδες ή πυκνές, και συχνά παρουσιάζουν αγγειακές μεταβολές συμπεριλαμβανομένης της διάστιξης ή του μωσαϊκισμού. Η διάστιξη είναι συχνά χονδροειδής στις υψηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακές βλάβες. 61
Εικόνα 2.7.2.4. Χονδροειδής διάστιξη σε ασθενή που υποβλήθηκε σε πρωκτοσκόπηση υψηλής ευκρίνειας. Στην εικόνα παρατηρείται επίσης και μωσαϊκισμός (ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟ ΙΑΤΡΕΙΟ ΠΡΩΚΤΟΥ). Εξάλλου, οι περισσότερες από αυτές παρουσιάζουν ιδιαίτερα φτωχή πρόσληψη του διαλύματος Lugol, γεγονός που συμβάλλει στην ευκολότερη αναγνώριση των αλλοιώσεων κατά τη διάρκεια της ΠΥΕ 76. Για το λόγο αυτό, πραγματοποιείται φωτογραφική καταγραφή των αλλοιώσεων και λαμβάνονται βιοψίες από τα ύποπτα σημεία προς παθολογοανατομική εξέταση. Συμπερασματικά, η θετική προγνωστική τιμή για την ανάδειξη μιας ενδοεπιθηλιακής βλάβης σε υψηλόβαθμη αυξάνεται στο 68,6% με ένα συνδυασμό κριτηρίων που περιλαμβάνει την χρώση που προκαλείται από το οξικό οξύ, τη αρνητική χρώση από το ιωδιούχο διάλυμα Lugol, τη μη φυσιολογική επιθηλιακή μορφή και τις αγγειακές μεταβολές. Πολλές από αυτές τις ύποπτες αλλοιώσεις του πρωκτού έχουν παρόμοιες πτυχές με εκείνες που περιγράφονται στην κολποσκόπηση του τραχήλου της μήτρας 77. 62
Εικόνα 2.7.2.5. Χρώση Lugol σε ύποπτη περιοχή κατά τη διάρκεια της πρωκτοσκόπησης υψηλής ευκρίνειας. Η περιοχή που δεν έχει προσλάβει τη χρώση από το ιωδιούχο διάλυμα έχει το πορτοκαλί χρώμα (ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟ ΙΑΤΡΕΙΟ ΠΡΩΚΤΟΥ). Εικόνα 2.7.2.6. Πρωκτοσκόπηση υψηλής ευκρίνειας, πριν (αριστερά) και μετά (δεξιά) τη χρώση Lugol σε ασθενή. (ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟ ΙΑΤΡΕΙΟ ΠΡΩΚΤΟΥ). 63
Εικόνα 2.7.2.7. Η θετική προγνωστική αξία των χαρακτηριστικών των αλλοίωσεων πριν (ανοικτό γκρί χρώμα) και μετά (σκούρο γκρί χρώμα) τη χρώση Lugol. (http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/s2405852115000105) Η ένταση του πόνου και της ενόχλησης που βιώνουν οι ασθενείς ποικίλλει ανάλογα με το σημείο που λαμβάνεται η εκάστοτε βιοψία. Οι βιοψίες που λαμβάνονται από τη ζώνη μετάπλασης συνήθως δεν απαιτούν τη χρήση τοπικού αναισθητικού. Η αφαίρεση τμήματος ιστού από την περιοχή δημιουργεί περιστασιακά το αίσθημα ενός βραχύβιου τσιμπήματος. Ωστόσο, οι βλάβες που εκτείνονται περισσότερο προς το εξωτερικό μέρος του πρωκτού και την περιπρωκτική επιδερμίδα απαιτούν γενικά την εφαρμογή τοπικής αναισθησίας 76. Σε περίπτωση που η εξέταση των βιοψιών καταδεικνύει υψηλού βαθμού δυσπλασία (HGAIN), αυτή συσχετίζεται άμεσα με τα φωτογραφικά δεδομένα που έχουν ληφθεί. Η καθοδηγούμενη από την ΠΥΕ χαρτογράφηση των βλαβών είναι επίσης κρίσιμη για τη δημιουργία ενός αποτελεσματικού σχεδίου θεραπείας 76. Τις επόμενες δύο ημέρες συχνά παρατηρείται η εμφάνιση ήπιας αιμορραγίας στην περιοχή ως απότοκο του τραυματισμού των ιστών εξαιτίας της λήψης των βιοψιών και της εφαρμογής ενέσιμων τοπικών αναισθητικών 70. Όλα τα σημεία από όπου λαμβάνονται βιοψίες συνήθως αιμορραγούν, αλλά αν το μέγεθος του τραυματισμού είναι αρκετά μικρό, η αιμορραγία σχεδόν πάντα σταματά αυθόρμητα. Προς αυτήν την κατεύθυνση συντελεί η αφαίρεση του πρωκτοσκοπίου, ενώ και ο τόνος του πρωκτικού σφιγκτήρα συμβάλλει στην αιμόσταση. Παράλληλα, η εφαρμογή τοπικού 64
διαλύματος Monsel (διάλυμα θειϊκού σιδήρου) επιτυγχάνει τη σταθεροποίηση της αιμορραγίας και τον περιορισμό της 76. Ήπια αιμορραγία μπορεί να παρατηρηθεί συχνά και στις βιοψίες που λαμβάνονται πέριξ του πρωκτού αλλά σε αυτήν την περίπτωση η αιμόσταση μπορεί εύκολα να επιτευχθεί με την εφαρμογή νιτρικού άργυρου στο σημείο της βιοψίας. Η δυσφορία μετά από τη λήψη μιάς βιοψίας αντιμετωπίζεται συνήθως με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα 76. Η επαρκής ενημέρωση του ασθενούς από τον ιατρό-πρωκτολόγο σχετικά με τις πιθανές επιπλοκές ή παρενέργειες μετά τη διενέργεια της ΠΥΕ κρίνεται απαραίτητη. Οι ασθενείς πρέπει να αποφεύγουν τις πρωκτικές επαφές ή τη συμμετοχή σε συμπεριφορές και δραστηριότητες που μπορεί να προκαλέσουν μηχανική καταπόνηση στον βλεννογόνο του πρωκτού, όπως η ανύψωση βαρών, για 1-2 εβδομάδες μετά τη διαδικασία. Μπορεί επίσης να παρουσιάσουν ήπια αιμορραγία για αρκετές ημέρες μετά τη βιοψία που συνήθως οφείλεται στην κινητικότητα του εντέρου. Τα δυσάρεστα συμπτώματα μετριάζονται εν μέρει με καλή ενυδάτωση και κατάλληλη διατροφή που επιτυγχάνει μαλακά κόπρανα. Η περιστασιακή χρήση βενζοδιαζεπινών οδηγεί στον κατευνασμό των σπασμών που εμφανίζονται μετά το πέρας της εξέτασης 76. Ο ιατρός-πρωκτολόγος που επιχειρεί για πρώτη φορά να πραγματοποιήσει μια πρωκτοσκόπηση υψηλής ευκρίνειας πρέπει να είναι ιδιαίτερα επιφυλακτικός όσον αφορά ένα ασύμβατο αποτέλεσμα στο οποίο τα δεδομένα της ιστολογικής εξέτασης υποδεικνύουν μια χαμηλού βαθμού αλλοίωση (LGAIN) σε σχέση με την κυτταρολογική εξέταση. Σε αυτές τις περιπτώσεις, πρέπει να τεθούν οι υποψίες μη ακριβούς εντόπισης του σημείου που ευρίσκεται η υψηλόβαθμη ενδοεπιθηλιακή βλάβη (HGAIN), καθώς ένα ψευδώς θετικό HSIL στην κυτταρολογία πρωκτού είναι μάλλον σπάνιο, ενώ ταυτόχρονα καλό είναι να ζητηθεί η επανάληψη της ΠΥΕ ώστε να εκλείψουν τυχόν αμφιβολίες 76. Τα δεδομένα από τη βιβλιογραφία δείχνουν ότι η σοβαρότητα της νόσου είναι πιο πιθανό να προσδιοριστεί με ακρίβεια όταν εκτελούνται περισσότερες και όχι λιγότερες βιοψίες. Για αυτό το λόγο, συνίσταται να εκτελούνται πολλαπλές βιοψίες κατά την αξιολόγηση ενός ασθενούς για πρώτη φορά. Σε επόμενες επισκέψεις, μπορεί να εξεταστούν βιοψίες για νέες βλάβες ή αλλοιώσεις που παρατηρήθηκαν σε προηγούμενες επισκέψεις που έχουν αλλάξει όσον αφορά την εμφάνιση τους ή για τις οποίες εξακολουθεί να υπάρχει ανησυχία σχετιζόμενη με διηθητικό καρκίνο 76. Παράλληλα, το ινστιτούτο για το AIDS του υπουργείου Υγείας 65
της Νέας Υόρκης σε πρόσφατες ανακοινώσεις του προτείνει τη διεξαγωγή ετήσιας κυτταρολογικής εξέτασης του πρωκτού για τους ομοφυλόφιλους καθώς και για όλους τους ασθενείς με ιστορικό κονδυλωμάτων στον πρωκτό και τα γεννητικά όργανα, με την παρότρυνση να παραπέμπονται σε πρωκτοσκόπηση και/ή βιοψία όσοι από αυτούς παρουσιάζουν μη φυσιολογικά ευρήματα 82. Εκτός από την ανίχνευση των ενδοεπιθηλιακών βλαβών του πρωκτού, η ΠΥΕ συμβάλλει επίσης στην εφαρμογή στοχευμένων θεραπευτικών παρεμβάσεων για την αποτελεσματική αντιμετώπιση τους, οι οποίες συζητούνται λεπτομερέστερα παρακάτω 72. Η πρωκτοσκόπηση υψηλής ευκρίνειας αξιοποιεί τη μεγέθυνση που παρέχει το κολποσκόπιο και γι αυτό το λόγο χρησιμοποιείται για τον εντοπισμό των HGAIN βλαβών και φυσικά τον καθορισμό των καταλληλότερων θεραπευτικών επιλογών. Η καθόδηγούμενη από την ΠΥΕ καυτηρίαση των δυσπλαστικών αλλοιώσεων θεωρείται ως ένα τυπικό πρώτο βήμα για την αντιμετώπιση της πάθησης και στη συνέχεια την παρακολούθηση που πρέπει να είναι τακτική και επαναλαμβανόμενη 83. Η ηλεκτροκαυτηρίαση που εφαρμόζεται στις πρωκτικές βλάβες αλλά και τα εσωτερικά κονδυλώματα του αυλού του πρωκτού κατά τη διάρκεια της πρωκτοσκόπησης αποτελεί μία χαρακτηριστική ιδανική λύση. Η καθοδηγούμενη από την ΠΥΕ ηλεκτροκαυτηρίαση αρχικά περιγράφηκε ως επεμβατική τεχνική για τις εκτεταμένες υψηλού βαθμού δυσπλαστικές αλλοιώσεις (HGAIN) το 2002 84. Ωστόσο, σε αντίθεση με άλλες τεχνικές όπως είναι η φωτοπηξία υπερύθρων, η ηλεκτροκαυτηρίαση δημιουργεί μεγάλη ποσότητα καπνού που πρέπει να απομακρύνεται άμεσα με ένα σύστημα εκκένωσης (αναρρόφηση) ώστε να αποφευχθεί η αερογενής μετάδοση του HPV. Στα πλεονεκτήματα της μεθόδου αναφέρεται ότι μετά το πέρας των θεραπευτικών συνεδριών κανένας ασθενής δεν ανέπτυξε πρωκτική στένωση ή ακράτεια 85. Η θεραπεία πολλαπλών συνεδριών με καυτηριασμό ή με υπέρυθρες επιτυγχάνει πλήρη εξάλειψη των HGAIN αλλοιώσεων σε ένα ποσοστό πάνω από 75%, γι αυτό και η συγκεκριμένη θεραπευτική προσέγγιση θεωρείται πως δρα προληπτικά ως προς την εμφάνιση καρκίνου του πρωκτού. Καταλήγοντας, η ηλεκτροκαυτηρίαση που διεξάγεται κατά τη διάρκεια της πρωκτοσκόπησης πρέπει να λογίζεται ως μια αποτελεσματική θεραπεία για τις υψηλόβαθμες ενδοεπιθηλιακές βλάβες του πρωκτού και, όπως η φωτοπηξία υπέρυθρης ακτινοβολίας, δύναται να χρησιμοποιηθεί με ασφάλεια στο ιατρείο 85. 66
3. ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ Η έγκαιρη και αποτελεσματική πρόληψη του καρκίνου του πρωκτού περιλαμβάνει το διαρκή έλεγχο των ομάδων υψηλού κινδύνου ώστε να επιτευχθεί η άμεση διάγνωση των προκαρκινικών δυσπλαστικών βλαβών και να ξεκινήσει η αντιμετώπιση τους. Η επιβεβαίωση της συχέτισης του πρωκτικού καρκίνου με ομάδες όπως είναι οι ομοφυλόφιλοι και οι οροθετικοί είναι σημαντική ώστε η στόχευση της πρόληψης να είναι επαρκής και συγκεκριμένη. Προκειμένου να επιβεβαιωθεί η σχέση του καρκίνου του πρωκτού με διάφορους παράγοντες, όπως είναι η ηλικία, οι σεξουαλικές προτιμήσεις και η λοίμωξη από τον ιό HIV, συγκεντρώθηκαν κατόπιν οκτάμηνης παρακολούθησης (Ιανουάριος 2017 Αύγουστος 2017) τα δεδομένα 127 ατόμων, 95 από τα οποία ήταν άντρες και 32 γυναίκες, τα οποία υποβλήθηκαν σε διαγνωστικές εξετάσεις στο χειρουργικό ιατρείο πρωκτού σύμφωνα με το ιατρικό πρωτόκολλο, ώστε να διαπιστωθεί άμεσα η παρουσία ή μη υψηλόβαθμων δυσπλαστικών αλλοιώσεων του πρωκτού (HGAIN). Παράλληλα, αφού έγινε καταγραφή του φύλου και της ηλικίας, οι ασθενείς ερωτήθηκαν σχετικά με τις σεξουαλικές τους προτιμήσεις. Μετά την πραγματοποίηση της πρωκτοσκόπησης υψηλής ευκρίνειας που διενεργήθηκε σε όλους τους ασθενείς, καταγράφηκε το ποσοστό των ατόμων που διαγνώστηκαν ή μη με προκαρκινικές αλλοιώσεις, οι οποίες αποτελούν ένα προειδοποιητικό σημείο που προηγείται του καρκίνου του πρωκτού. Τα δεδομένα που συλλέχθηκαν διαρθρώθηκαν σε ένα αρχείο excel και στη συνέχεια χρησιμοποιήθηκε το υπολογιστικό στατιστικό εργαλείο SPSS ώστε να επιτευχθεί μία εκτενής ανάλυση των δεδομένων. Η ανάλυση που διενεργήθηκε περιλαμβάνει διάφορα κατατοπιστικά διαγράμματα και γραφήματα (π.χ. διαγράμματα πίτας και ραβδογράμματα), ενώ χρησιμοποιήθηκαν και ενδεικτικά στατιστικά τεστ προκειμένου να διαπιστωθεί η σχέση των παραγόντων που εξετάστηκαν μεταξύ τους. Πρωταρχικό στόχο της ερευνητικής προσπάθειας αποτέλεσε η διερεύνηση και εν τέλει η διαπίστωση της συσχέτισης συγκεκριμένων παραγόντων κινδύνου με την εμφάνιση καρκίνου στην περιοχή του πρωκτού. 67
4. ΑΝΑΛΥΣΗ KAI ΕΡΜΗΝΕΙΑ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΩΝ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ Ο καρκίνος του πρωκτού αποτελεί μια σπάνια πάθηση, καθώς αντιπροσωπεύει μόνο το 1,5% των κακοηθειών του γαστρεντερικού σωλήνα. Παρ όλα αυτά, τις τελευταίες δεκαετίες η ασθένεια επιδεικνύει μία σταθερή αύξηση όσον αφορά τη συχνότητα εμφάνισης της, ειδικά στους οροθετικούς άνδρες 3. Παράλληλα, οι γυναίκες είναι πιο πιθανό να παρουσιάσουν καρκίνο στην περιοχή του πρωκτού σε σχέση με τον ανδρικό πληθυσμό με μία αναλογία 5:1 σύμφωνα με τη βιβλιογραφία 14. Ωστόσο, η έγκαιρη και αποτελεσματική ανίχνευση των παραγόντων κινδύνου και η άμεση αντιμετώπιση τους επιτυγχάνει την αποφυγή της κακοήθους εξαλλαγής μιας δυσπλαστικής ενδοεπιθηλιακής αλλοίωσης. Οι ερευνητικές ανάγκες επέβαλαν τη διενέργεια ενός ολοκληρωμένου ελέγχου των ασθενών που εξετάστηκαν στο χειρουργικό ιατρείο πρωκτού που αποτελεί τον χώρο εργασίας του γράφοντος. Το συγκεκριμένο ιατρείο ειδικεύεται στις παθήσεις του πρωκτού και έτσι υπήρξε η δυνατότητα να συγκεντρωθεί μία πληθώρα δεδομένων, ικανών να συμβάλλουν στην εξαγωγή χρήσιμων συμπερασμάτων για την πρόληψη του καρκίνου του πρωκτού. Η ανάλυση πραγματοποιήθηκε από τον έλεγχο που προέκυψε στο σύνολο των ασθενών που επισκέφτηκαν το ιατρείο από τις 04/01/2017 έως τις 24/08/2017. Οι λόγοι που οδήγησαν την πλειοψηφία των ασθενών να αναζητήσουν ιατρική βοήθεια περιλαμβάνουν τη μόλυνση με τον ιό HPV, τις πρωκτικές επαφές, την ανοσοκαταστολή, την ενημέρωση για την υψηλού βαθμού δυσπλασία (HGAIN), τον καρκίνο στα γεννητικά όργανα των θηλέων κ.α. Πρόκειται για 133 εξετασθέντες ασθενείς συνολικά. Σε όλους αυτούς πραγματοποιήθηκε πρωκτοσκόπηση υψηλής ευκρίνειας (HRA), ώστε να ανιχνευθεί η ύπαρξη ή μη υψηλόβαθμης ενδοεπιθηλιακής δυσπλασίας. Από το σύνολο των ασθενών, 6 διαπιστώθηκαν ήδη με καρκίνο του πρωκτού, οπότε εξαιρέθηκαν από την ανάλυση. Στο εξεταζόμενο λοιπόν δείγμα παρουσιάζονται τα δεδομένα από συνολικά 127 άτομα, και συγκεκριμένα 95 άνδρες και 32 γυναίκες. Οι παράγοντες που καταγράφηκαν και διερευνήθηκαν συνολικά είναι 4 και αφορούν την ηλικία, το φύλο, τη διάκριση ανάμεσα σε ομοφυλόφιλους ή ετεροφυλόφιλους όπως επίσης και το αν κάποιο άτομο είναι φορέας του HIV ή όχι. Στα αποτελέσματα που προέκυψαν από την ολοκλήρωση των διαγνωστικών ελέγχων 68
βρέθηκε ότι 43 άτομα (22 οροθετικοί και 21 μη οροθετικοί ασθενείς) υπέφεραν από υψηλόβαθμη δυσπλασία (HGAIN). Πρωταρχικός στόχος της προσπάθειας είναι να εντοπιστεί η στατιστική συσχέτιση της υψηλού βαθμού δυσπλασίαs με την παρουσία ή μη του ιού HIV καθώς και τις σεξουαλικές προτιμήσεις του ασθενούς. Η ηλικία και το φύλο είναι επίσης δύο παράγοντες που πρέπει να ληφθούν υπ όψιν όσον αφορά το ενδεχόμενο εμφάνισης ισχυρής στατιστικής συσχέτισης. Δυστυχώς, κατά τη διάρκεια συλλογής των δεδομένων δεν στάθηκε δυνατόν να ευρεθούν στοιχεία που σχετίζονται με τη χρήση ή μη του προφυλακτικού, το κάπνισμα και τη σεξουαλική ζωή των ασθενών (πολλαπλοί ερωτικοί σύντροφοι κλπ.). Εξάλλου, πρέπει να ληφθεί σοβαρά υπ όψιν πως οι συγκεκριμένοι ασθενείς παρουσιάζονται αρκετά μυστικοπαθείς σε ερωτήσεις που αφορούν τη σεξουαλικότητα τους και στην πλειοψηφία τους δύσκολα αποκαλύπτουν πληροφορίες που αφορούν τις συνήθειες τους ακόμα και τον τρόπο ζωής τους. Αρχικά, αφού ολοκληρώθηκε η συλλογή και η ταξινόμηση των δεδομένων, πραγματοποιήθηκε η εισαγωγή τους στο στατιστικό πρόγραμμα SPSS προκειμένου να υπάρξει μία ολοκληρωμένη εικόνα για την ανάλυση που θα προκύψει. Όπως φαίνεται από τα στοιχεία, στην ερευνητική προσπάθεια συμμετείχαν άτομα όλων των ηλικιών, με τη μικρότερη καταγραφόμενη τιμή να τοποθετείται στα 17 έτη και τη μεγαλύτερη στα 79, ενώ ο μέσος όρος ηλικίας των ατόμων καθορίζεται περίπου στα 37 έτη. Εδώ πρέπει να σημειωθεί ότι το δείγμα είναι λογοκριμένο, καθώς ένας ασθενής δεν δήλωσε την ακριβή του ηλικία, ωστόσο επειδή ο αριθμός των υπολοίπων ασθενών είναι αρκετά μεγάλος (127), τα αποτελέσματα της ανάλυσης επηρεάζονται ελάχιστα. Descriptive Statistics N Minimum Maximum Mean Std. Deviation Ηλικία 126 17 79 37,41 11,443 Valid N (listwise) 126 69
Από το σύνολο των 127 ατόμων που επισκέπτηκαν το ιατρείο, 29 ήταν πιστοποιημένοι φορείς του HIV (ποσοστό 22,8%), όπως φαίνεται και στο παρακάτω σχήμα: HIV Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Όχι φορέας 98 77,2 77,2 77,2 Valid Φορέας HIV 29 22,8 22,8 100,0 Total 127 100,0 100,0 Εικόνα 4.1. Ποσοστό φορέων του HIV στο σύνολο των ατόμων που εξετάστηκαν. Το επόμενο σχήμα (ραβδόγραμμα συχνοτήτων) παρουσιάζει το φύλο των ατόμων που εξετάστηκαν αλλά και το σεξουαλικό προσανατολισμό των ανδρών ασθενών οι οποίοι κατηγοριοποιήθηκαν σε ομοφυλόφιλους ή ετεροφυλόφιλους. Όπως γίνεται 70
άμεσα αντιληπτό, η συντριπτική πλειονότητα των ασθενών που επισκέπτηκαν το ιατρείο ώστε να υποβληθούν σε πρωκτοσκόπηση υψηλής ευκρίνειας είναι ομοφυλόφιλοι άνδρες (92 στους 127, ποσοστό 72,4%), ενώ ελάχιστοι είναι ετεροφυλόφιλοι. Το υπόλοιπο δείγμα αποτελείται από γυναίκες και 2 φυλομεταβατικά άτομα (Transexual). Το υψηλό ποσοστό των ομοφυλόφιλων ανδρών δίνει τη δυνατότητα να εξαχθούν πιο ασφαλή συμπεράσματα όσον αφορά τη συγκεκριμένη εξεταζόμενη ομάδα. Homosexual Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Ετεροφυλόφιλος 3 2,4 2,4 2,4 Ομοφυλόφιλος 92 72,4 72,4 74,8 Valid Γυναίκα 30 23,6 23,6 98,4 Φυλομεταβατικό άτομο 2 1,6 1,6 100,0 Total 127 100,0 100,0 71
Εικόνα 4.2. Ραβδόγραμμα σχετικών συχνοτήτων που αναπαριστά το φύλο και τις σεξουαλικές προτιμήσεις των αρρένων ασθενών. Με βάση το επόμενο σχήμα (box-plot, θηκόγραμμα), καταγράφεται η πληροφορία ότι τα άτομα που ήταν φορείς του HIV είχαν ηλικία από 30 μέχρι 50 περίπου ετών. Αυτό σημαίνει πως στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων που αφορούν τη συσχέτιση της υψηλόβαθμης ενδοεπιθηλιακής δυσπλασίας του πρωκτού και της λοίμωξης από τον HIV απουσιάζουν ασθενείς νεαρής ή προχωρημένης ηλικίας. Έτσι, είναι λογικό ότι δεν μπορούν να εξαχθούν εύκολα συμπεράσματα για αυτές τις ηλικιακές ομάδες εφαρμόζοντας απλουστευμένα τα αποτελέσματα που προκύπτουν σε όλο το ηλικιακό φάσμα. 72
Εικόνα 4.3. Σχέση HIV και ηλικιακού φάσματος. Εν συνεχεία, παρουσιάζονται κάποια στατιστικά δεδομένα σχετικά με την ηλικία και την ύπαρξη ή μη του ιού HIV, όπως διαστήματα εμπιστοσύνης 95% για το μέσο του δείγματος, ελάχιστη και μέγιστη τιμή, καθώς και οι παρατηρούμενες τιμές της μέσης τιμής, της διασποράς και της διακύμανσης του παράγοντα της ηλικίας ανά κατηγορία. Descriptives HIV Statistic Std. Error Mean 36,6186 1,21519 Ηλικία Lower Bound 34,2064 Μη φορέας 95% Confidence Interval for του HIV Mean Upper Bound 39,0307 5% Trimmed Mean 36,1575 73
Median 36,0000 Variance 143,238 Std. Deviation 11,96822 Minimum 17,00 Maximum 79,00 Range 62,00 Interquartile Range 17,00 Skewness,640,245 Kurtosis,296,485 Mean 40,0690 1,70115 Lower Bound 36,5843 95% Confidence Interval for Mean Upper Bound 43,5536 5% Trimmed Mean 40,0211 Median 40,0000 Φορέας HIV του Variance 83,924 Std. Deviation 9,16098 Minimum 22,00 Maximum 59,00 Range 37,00 Interquartile Range 14,00 74
Skewness,035,434 Kurtosis -,369,845 Όπως έχει προαναφερθεί, στα δεδομένα που συνελέχθησαν περιλαμβάνονται τόσο γυναίκες, όσο και ομοφυλόφιλοι και ετεροφυλόφιλοι άνδρες. Από τους συνολικά 92 ομοφυλόφιλους άνδρες που εξετάστηκαν στο ιατρείο, οι 36 (ποσοστό περίπου 39% του ομοφυλοφιλικού πληθυσμού) παρουσίασαν υψηλόβαθμη ενδοεπιθηλιακή δυσπλασία του πρωκτού (HGAIN), όπως φαίνεται από τα παρακάτω στοιχεία (πίνακες) και γραφήματα (γράφημα πίτα και αντίστοιχο ιστόγραμμα). Αυτό, πιθανόν επιβεβαιώνει την ευρεία εξάπλωση του ιού HPV στον ομοφυλοφιλικό πληθυσμό τα τελευταία χρόνια, όπως και των υπότυπων εκείνων που είναι ικανοί να προκαλέσουν πρωκτικές δυσπλαστικές αλλοιώσεις. Statistics DYSPLASIA homosexual=1 (FILTER) N Valid 92 92 Missing 0 0 Mean,3913 1,00 Minimum,00 1 Maximum 1,00 1 25,0000 1,00 Percentiles 50,0000 1,00 75 1,0000 1,00 DYSPLASIA 75
Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent,00 56 60,9 60,9 60,9 Valid 1,00 36 39,1 39,1 100,0 Total 92 100,0 100,0 Εικόνα 4.4. Εμφάνιση υψηλόβαθμης δυσπλασίας (HGAIN) ανάμεσα στους ομοφυλόφιλους που εξετάστηκαν. 76
Εικόνα 4.5. Ιστόγραμμα αναμενόμενων συχνοτήτων για τα ομοφυλόφιλα άτομα που παρουσιάζουν δυσπλασία. Πολύ μεγάλη αξία είχε η διερεύνηση της στατιστικής συσχέτισης των ατόμων που αντιμετωπίζουν υψηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακή δυσπλασία και όσων είναι φορείς του ιού HIV. Οι πίνακες που προέκυψαν έπειτα από την ανάλυση των δεδομένων με το στατιστικό πρόγραμμα SPSS είναι οι ακόλουθοι: Ο πρώτος πίνακας αναφέρεται στον αριθμό των ατόμων που επισκέφτηκαν το ιατρείο κατά το χρονικό διάστημα συλλογής των δεδομένων (127 ασθενείς που αντιπροσωπεύουν και το 100% των εξετασθέντων). Case Processing Summary Cases Valid Missing Total N Percent N Percent N Percent DYSPLASIA * HIV 127 100,0% 0 0,0% 127 100,0% Ο επόμενος πίνακας συναφειών 2 2 αναφέρεται στις παρατηρούμενες και αναμενόμενες συχνότητες του δείγματος που σχετίζονται με την πιθανότητα ένα άτομο που είναι φορέας του HIV παράλληλα να παρουσιάζει υψηλόβαθμη 77
ενδοεπιθηλιακή δυσπλασία. Με βάση τα στοιχεία του παρακάτω πίνακα, από τους συνολικά 29 επιβεβαιωμένους φορείς του HIV, οι 10 παρουσιάζουν υψηλόβαθμη ενδοεπιθηλιακή δυσπλασία (HGAIN). DYSPLASIA * HIV Crosstabulation HIV Total Μη φορέα του HIV Φορέας του HIV DYSPLASIA No HGAIN HGAIN Count 77 6 83 Expected Count 64,0 19,0 83,0 Count 21 23 44 Expected Count 34,0 10,0 44,0 Total Count 98 29 127 Expected Count 98,0 29,0 127,0 Ο τελικός πίνακας παρουσιάζει τα αποτελέσματα που προέκυψαν με βάση το κριτήριο χ 2. Το τεστ χ 2 είναι ένα στατιστικό μέτρο που επιτρέπει τη διάκριση οιασδήποτε σχέσης ανάμεσα σε δύο ποιοτικές μεταβλητές, δηλαδή αν είναι εξαρτημένες ή ανεξάρτητες. Σε αυτό τον πίνακα, ο έλεγχος της υπόθεσης διερευνά το κατά πόσο ένα άτομο που έχει επιβεβαιωμένα υψηλόβαθμη δυσπλασία είναι και φορέας του HIV. Ο έλεγχος εκτελείται σε επίπεδο σημαντικότητας 5% και τα στοιχεία που παρουσιάζουν αυξημένο ενδιαφέρον είναι η τιμή του αντίστοιχου συντελεστή του Pearson (χ 2= 33.112) και η αντίστοιχη τιμή του p-value για τον δίπλευρο έλεγχο που εκτελείται. Chi-Square Tests Value df Asymp. Sig. (2- sided) Exact Sig. (2- sided) Exact Sig. (1- sided) Pearson Chi-Square 33,112 a 1,000 78
Continuity Correction b 30,605 1,000 Likelihood Ratio 32,480 1,000 Fisher's Exact Test,000,000 Linear-by-Linear Association 32,851 1,000 N of Valid Cases 127 a. 0 cells (0,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 10,05. b. Computed only for a 2x2 table Με βάση τον παραπάνω πίνακα και την τιμή του p-value (0,000<0,05), το καταληκτικό συμπέρασμα επιβεβαιώνει αυτό που έχει καταγραφεί πολλάκις και στη διεθνή βιβλιογραφία, ότι δηλαδή ένα άτομο που είναι οροθετικός, πράγματι βρίσκεται σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης υψηλόβαθμης ενδοεπιθηλιακής δυσπλασίας (HGAIN). Με άλλα λόγια, οποιοσδήποτε είναι φορέας του HIV έχει σημαντικά μεγαλύτερες πιθανότητες να εμφανίσει δυσπλαστικές αλλοιώσεις σε σύγκριση με κάποιον που δεν είναι φορέας. Εξάλλου, η λοίμωξη από τον ιό HIV συνδέεται επίσης με τον καρκίνο του πρωκτού και αυτό γιατί υπάρχει υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης στους οροθετικούς ασθενείς, αλλά η άμεση σχέση μεταξύ του HIV και του καρκίνου του πρωκτού είναι δύσκολο να διαχωριστεί από τον επιπολασμό του HPV στο μελετόμενο πληθυσμό 3. Η αντίστοιχη ανάλυση μπορεί να πραγματοποιηθεί λαμβάνοντας υπ όψιν το φύλο και τις σεξουαλικές προτιμήσεις του συνόλου των εξετασθέντων ώστε να μελετηθεί εκτενώς η πιθανότητα ενός ατόμου να διαγνωσθεί με υψηλόβαθμη δυσπλασία. Ο αντίστοιχος πίνακας αναμενόμενων συχνοτήτων που προκύπτει από το SPSS είναι ο ακόλουθος: DYSPLASIA * homosexual Crosstabulation Homosexual Total Ετεροφυλόφιλος Ομοφυλόφιλος Γυναίκα Φυλομεταβατικό άτομο 79
DYSPLASIA no hgain Hgain Count 2 56 23 2 83 Expected Count 2,0 60,1 19,6 1,3 83,0 Count 1 36 7 0 44 Expected Count 1,0 31,9 10,4,7 44,0 Total Count 3 92 30 2 127 Expected Count 3,0 92,0 30,0 2,0 127,0 Σύμφωνα με τον παραπάνω πίνακα, 36 ομοφυλόφιλοι άνδρες και ένας ετεροφυλόφιλος άνδρας (σε σύνολο μόλις 3 που επισκέφτηκαν το ιατρείο) διαγνώστηκαν με υψηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακή δυσπλασία (HGAIN), ενώ 7 γυναίκες σε ένα σύνολο που απαρτίζεται από 30 είχαν την ίδια ακριβώς διάγνωση. Αντίστοιχα προκύπτει και ο πίνακας με τον έλεγχο του χ 2 : Chi-Square Tests Value Df Asymp. Sig. (2- sided) Pearson Chi-Square 3,575 a 3,311 Likelihood Ratio 4,315 3,229 Linear-by-Linear Association 2,945 1,086 N of Valid Cases 127 a. 4 cells (50,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is,69. Με βάση τον τελευταίο πίνακα, και εξετάζοντας την τιμή του p-value=0.311>0,05, το αρχικό συμπέρασμα που ανακύπτει δίνει την εικόνα ότι το φύλο των ασθενών συλλήβδην δεν σχετίζεται στατιστικά με την πιθανότητα εμφάνισης δυσπλαστικών αλλοιώσεων υψηλού βαθμού. Πιο συγκεκριμένα, η πιθανότητα μία γυναίκα που αποδεδειγμένα έχει πρωκτικές επαφές, να παρουσιάσει υψηλόβαθμες δυσπλαστικές αλλοιώσεις δεν συσχετίζεται θετικά ή αρνητικά με την πιθανότητα ενός 80
ομοφυλόφιλου άνδρα να έχει παρόμοια διάγνωση. Ωστόσο, στον παραπάνω έλεγχο, η χρήση των δεδομένων για τους ετεροφυλόφιλους άνδρες και τα φυλομεταβατικά άτομα είναι μάλλον τυπική, καθώς το ποσοστό συμμετοχής τους στη μελέτη είναι ελάχιστο. Οπότε στην πραγματικότητα οι τιμές που συγκρίνονται κυρίως είναι αυτές των ομοφυλόφιλων ανδρών και των γυναικών που συμμετείχαν. Σε αυτή την περίπτωση, αν ληφθεί υπ όψιν και η διεθνής βιβλιογραφία, τότε μπορεί εύκολα να υποτεθεί πως οι συγκεκριμένες κατηγορίες βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης υψηλόβαθμων αλλοιώσεων και άρα καρκίνου του πρωκτού. Μάλιστα, σε αντίστοιχη μελέτη προέκυψε ότι η πρωκτική συνουσία ήταν συχνά αναφερόμενη σε γυναίκες με επιβεβαιωμένο πρωκτικό καρκίνο (16,9% έναντι 11,0%) 2. Η παραπάνω λογική μπορεί να χρησιμοποιηθεί ώστε να εξεταστεί ξεχωριστά η περίπτωση των ομοφυλόφιλων ασθενών, η οποία εκ των πραγμάτων παρουσιάζει ιδιαίτερο στατιστικό και ερευνητικό ενδιαφέρον, μιας και οι ομοφυλόφιλοι άνδρες αποτελούν την πλειοψηφία των ατόμων που επισκέφτηκαν το ιατρείο την περίοδο συλλογής των δεδομένων. Ο επόμενος πίνακας που προκύπτει από το στατιστικό πρόγραμμα SPSS περιγράφει τις παρατηρούμενες και αναμενόμενες συχνότητες στα ομοφυλόφιλα άτομα. Με βάση λοιπόν τον παρακάτω πίνακα, διαπιστώνουμε πως 36 ομοφυλόφιλοι άνδρες σε σύνολο 92 παρουσιάζουν υψηλόβαθμες δυσπλαστικές αλλοιώσεις, δηλαδή περίπου 39,1%. Το ποσοστό αυτό είναι τουλάχιστον αρκετό για να θεμελιώσει την ανάγκη διαρκούς παρακολούθησης των ατόμων που έχουν συχνές πρωκτικές επαφές, όπως και της ενημέρωσης τους σχετικά με τους κινδύνους που εγκυμονεί η εμφάνιση δυσπλαστικών αλλοιώσεων στην περιοχή του πρωκτού. Case Processing Summary Cases Valid Missing Total N Percent N Percent N Percent DYSPLASIA * homosexual=1 (FILTER) 92 100,0% 0 0,0% 92 100,0% 81
DYSPLASIA * homosexual=1 (FILTER) Crosstabulation homosexual=1 (FILTER) Total Selected DYSPLASIA no hgain Hgain Count 56 56 Expected Count 56,0 56,0 Count 36 36 Expected Count 36,0 36,0 Total Count 92 92 Expected Count 92,0 92,0 Παρακάτω, διερευνάται η πιθανότητα εύρεσης οιασδήποτε στατιστικής συσχέτισης της ηλικίας με την εμφάνιση υψηλού βαθμού δυσπλασίας. Τα επόμενα γραφήματα που προκύπτουν από το SPSS είναι τα αντίστοιχα ιστογράμματα που προκύπτουν για τα άτομα που παρουσιάζουν χαμηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακή δυσπλασία (LGAIN) ή αρνητικά ευρήματα και τα άτομα που εμφανίζουν υψηλόβαθμη ενδοεπιθηλιακή δυσπλασία (HGAIN). Case Processing Summary DYSPLASIA Cases Valid Missing Total N Percent N Percent N Percent ηλικια no hgain 55 98,2% 1 1,8% 56 100,0% Hgain 36 100,0% 0 0,0% 36 100,0% 82
Εικόνα 4.6. Σχέση ηλικίας και χαμηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακής δυσπλασίας (LGAIN) ή αρνητικών ευρημάτων. Εικόνα 4.7. Σχέση ηλικίας και υψηλόβαθμης ενδοεπιθηλιακής δυσπλασίας (HGAIN). Από το τελευταίο σχήμα προκύπτει το συμπέρασμα πως η υψηλόβαθμη δυσπλασία της περιοχής του πρωκτού παρουσιάζεται πιο συχνά στα ομοφυλοφιλικά άτομα ηλικίας από 30 μέχρι και 45 ετών. Αυτό σημαίνει πως τα άτομα μικρότερης ή πολύ 83