DODATEK I POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

DODATEK I POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA 1

1. IME ZDRAVILA HALAVEN 0,44 mg/ml raztopina za injiciranje 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA En mililiter vsebuje 0,44 mg eribulina (v obliki eribulinijevega mesilata). Ena 2 ml viala vsebuje 0,88 mg eribulina (v obliki eribulinijevega mesilata). Za celoten seznam pomoţnih snovi glejte poglavje 6.1. 3. FARMACEVTSKA OBLIKA raztopina za injiciranje Bistra, brezbarvna vodna raztopina. 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Monoterapija z zdravilom HALAVEN je indicirana za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, ki je napredoval po vsaj dveh reţimih kemoterapije za napredovalno bolezen (glejte poglavje 5.1). Predhodna zdravljenja morajo vključevati antraciklin in taksan, razen če to zdravljenje za bolnika ni bilo primerno. 4.2 Odmerjanje in način uporabe Zdravilo HALAVEN se daje v enotah, specializiranih za dajanje citotoksične kemoterapije in le pod nadzorom usposobljenega zdravnika z izkušnjami v uporabi citotoksičnih zdravil. Odmerjanje Priporočeni odmerek eribulina v obliki raztopine, pripravljene za uporabo, je 1,23 mg/m 2 (kar ustreza 1,4 mg/m 2 eribulinijevega mesilata), in se daje intravensko v obliki 2- do 5-minutne infuzije 1. in 8. dan vsakega 21-dnevnega cikla. Bolnikom je lahko slabo ali bruhajo. Treba je razmisliti o antiemetični profilaksi, vključno s kortikosteroidi. Preložitev odmerka med zdravljenjem Dajanje zdravila HALAVEN na 1. ali 8. dan je treba preloţiti, če se pojavi kaj od naslednjega: absolutno število nevtrofilcev (ANC absolute neutrophil count) < 1 x 10 9 /l, trombociti < 75 x 10 9 /l, nehematološke toksičnosti 3. ali 4. stopnje. Zmanjšanje odmerka med zdravljenjem Priporočila za zmanjšanje odmerka za ponovno zdravljenje so predstavljena v naslednji tabeli. 2

Priporočila za zmanjšanje odmerka Neţeleni učinki po predhodnem dajanju zdravila HALAVEN Hematološki: Priporočeni odmerek ANC < 0,5 x 10 9 /l, ki traja več kot 7 dni ANC < 1 x 10 9 /l, nevtropenija z zapletom zaradi povišane telesne temperature ali okuţbe Trombociti < 25 x 10 9 /l, trombocitopenija Trombociti < 50 x 10 9 /l, trombocitopenija z zapletom zaradi 0,97 mg/m 2 krvavitev ali potrebe po transfuziji krvi ali trombocitov Nehematološki: Vsaka 3. ali 4. stopnja v predhodnem ciklu Ponovni pojav katerihkoli hematoloških ali nehematoloških neţelenih učinkov, kot je opredeljeno zgoraj Kljub zmanjšanju na 0,97 mg/m 2 0,62 mg/m 2 Kljub zmanjšanju na 0,62 mg/m 2 Razmislite o prekinitvi Odmerka eribulina ne zvišujte ponovno postopoma, ko je bil enkrat zmanjšan. Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter Okvarjeno delovanje jeter zaradi zasevkov: Priporočeni odmerek eribulina pri bolnikih z blago okvaro delovanja jeter (stopnje A po Child-Pughu) je 0,97 mg/m 2 v obliki 2- do 5-minutne intravenske infuzije 1. in 8. dan 21-dnevnega cikla. Priporočeni odmerek eribulina pri bolnikih z zmerno okvaro delovanja jeter (stopnje B po Child- Pughu) je 0,62 mg/m 2 v obliki 2- do 5-minutne intravenske infuzije 1. in 8. dan 21-dnevnega cikla. Študij za hudo okvaro delovanja jeter (stopnje C po Child-Pughu) niso izvedli, toda pričakuje se, da je treba tem bolnikom dati še manjši odmerek eribulina. Okvarjeno delovanje jeter zaradi ciroze: Te skupine bolnikov niso preučili. Zgornje odmerke se lahko uporabi za blago do zmerno okvaro, vendar se priporoča skrbno nadziranje, saj bo odmerke morda treba ponovno prilagoditi. Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic Pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina <40 ml/min) bo morda treba odmerek zmanjšati (glejte poglavje 5.2). Optimalni odmerek za to skupino bolnikov je treba še določiti. Priporoča se pozornost in skrbno nadziranje varnosti. Za bolnike z blago do zmerno okvaro delovanja ledvic ni specifičnih priporočil za prilagoditev odmerka. Starejši bolniki Specifičnih priporočil za prilagoditev odmerka zaradi starosti bolnika ni (glejte poglavje 4.8). Pediatrični bolniki Zdravilo HALAVEN ni primerno za uporabo pri otrocih in mladostnikih za indikacijo rak dojke. Način uporabe Odmerek se lahko razredči z do 100 ml 0,9-odstotne raztopine natrijevega klorida (9 mg/ml) za injiciranje. Ne sme se ga redčiti v 5-odstotni infuzijski raztopini glukoze. Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6. Pred dajanjem se prepričajte, da obstaja dober periferni venski dostop ali prehodna centralna linija. Ni znakov, da bi eribulinijev mesilat povzročal mehurje ali 3

draţil. V primeru ekstravazacije mora biti zdravljenje simptomatsko. Za informacije glede ravnanja s citotoksičnimi zdravili glejte poglavje 6.6. 4.3 Kontraindikacije - Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomoţno snov. - Dojenje. 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Hematologija Mielosupresija je odvisna od odmerka in se primarno kaţe kot nevtropenija (poglavje 4.8). Pri vseh bolnikih je treba pred vsakim odmerkom eribulina opraviti pregled celotne krvne slike. Zdravljenje z eribulinom se lahko uvede le pri bolnikih z vrednostmi ANC 1,5 x 10 9 /l in s trombociti > 100 x 10 9 /l. Febrilna nevtropenija se je pojavila pri < 5 % bolnikov z rakom dojke, zdravljenih z eribulinom. Bolnike, pri katerih se pojavijo febrilna nevtropenija, huda nevtropenija ali trombocitopenija, je treba zdraviti v skladu s priporočili v poglavju 4.2. Pri bolnikih z ALT ali AST >3 x zgornja meja normale je bila incidenca nevtropenije 4. stopnje in febrilne nevtropenije višja. Čeprav je podatkov malo, je tudi pri bolnikih z bilirubinom > 1,5 x zgornja meja normale incidenca nevtropenije 4. stopnje in febrilne nevtropenije višja. Hudo nevtropenijo lahko zdravnik zdravi z uporabo G-CSF (stimulirajoči faktor kolonij granulocitov, granulocyte colony-stimulating factor) ali enakovrednim zdravilom po presoji zdravnika v skladu z ustreznimi smernicami (glejte poglavje 5.1). Periferna nevropatija Bolnike je treba skrbno nadzirati za znake periferne motorične in senzorične nevropatije. Pri razvoju hude periferne nevrotoksičnosti je treba odmerek prestaviti ali zmanjšati (glejte poglavje 4.2). V kliničnih preskušanjih so bili bolniki z obstoječo nevropatijo več kot 2. stopnje izključeni. Pri bolnikih z obstoječo nevropatijo 1. ali 2. stopnje se simptomi niso razvili prej ali se poslabšali kot pri tistih bolnikih, ki ob vstopu v preskušanje niso imeli tega stanja. Podaljšanje QT intervala V nekontrolirani, odprti študiji z EKG so pri 26 bolnikih 8. dan opaţali podaljšanje QT intervala, neodvisno od odmerka eribulina, pri čemer 1. dan niso opaţali nikakršnega podaljšanja QT intervala. Če začnemo zdravljenje pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem, z bradiaritmijami, z zdravili, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT, vključno z antiaritmiki razreda Ia in III, in z elektrolitskimi motnjami, je priporočljivo spremljanje EKG. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom HALAVEN je treba popraviti hipokaliemijo in hipomagneziemijo in te elektrolite je treba občasno kontrolirati med zdravljenjem. Eribulina ne smemo dajati bolnikom s prirojenim sindromom dolgega intervala QT. Uporaba skupaj z zdravljenjem anti-her2 V kliničnih preskušanjih ni izkušenj o uporabi eribulina skupaj z zdravljenjem z anti-her2. Pomoţne snovi To zdravilo vsebuje majhne količine etanola (alkohola), manj kot 100 mg na odmerek. 4

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Eribulin se izloča preteţno (do 70 %) prek ţolča. Beljakovina za prenos, ki sodeluje v tem procesu, ni znana. Celovito zaviranje prenosa bi teoretično lahko povzročilo več kot 3-kratno povečanje koncentracij v plazmi. Sočasna uporaba učinkovin, ki zavirajo jetrne transportne beljakovine, kot so beljakovine za prenos organskih anionov (OATP organic anion-transporting proteins), P-glikoprotein (Pgp), beljakovine, odporne na številna zdravila (MRP multidrug resistant proteins) itd., z eribulinom se ne priporoča. Zaviralci teh transportnih beljakovin so med drugim tudi: ciklosporin, ritonavir, sakvinavir, lopinavir in nekateri drugi zaviralci proteaze, efavirenz, emtricitabin, verapamil, klaritromicin, kinin, kinidin, dizopiramid itd. Sočasno zdravljenje z učinkovinami, ki inducirajo encim, kot so rifampicin, karbamazepin, fenitoin, šentjanţevka (Hypericum perforatum), se ne priporoča, saj je verjetno, da bodo ta zdravila povzročila znatno zniţanje koncentracij eribulina v plazmi. Medsebojno delovanje zdravil se z zaviralci CYP3A4 ne pričakuje, razen če so močni zaviralci Pgp. Ketokonazol, zaviralec CYP3A4, ni vplival na izpostavljenost eribulinu (AUC in C max ). Učinki eribulina na farmakokinetiko drugih zdravil Eribulin lahko zavira pomemben encim CYP3A4, ki presnavlja zdravilo. Na to kaţejo podatki in vitro, medtem ko podatki in vivo niso na voljo. Pri sočasni uporabi z učinkovinami, ki jih v glavnem presnavlja encim CYP3A4, je potrebna previdnost; priporoča se skrbno nadziranje pojava neţelenih učinkov pri bolnikih zaradi povečanih koncentracij sočasno uporabljene učinkovine v plazmi. Če ima učinkovina ozek terapevtski razpon, je ne uporabljajte sočasno. Eribulin ne zavira CYP encimov CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ali 2E1 v pomembnih kliničnih koncentracijah. 4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje Nosečnost Ni podatkov o uporabi eribulina pri nosečnicah. Eribulin je pri podganah embriotoksičen, fetotoksičen in teratogen. Zdravila HALAVEN se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen kadar je to nujno potrebno in po skrbnem pretehtanju koristi za mater in tveganj za zarodek. Ţenskam v rodni dobi je treba svetovati, naj ne zanosijo v času, ko same ali njihov moški partner dobivajo zdravilo HALAVEN, in da naj med zdravljenjem in še do 3 mesece po njem uporabljajo učinkovit način kontracepcije. Dojenje Ni informacij o izločanju eribulina ali njegovih presnovkov v materino mleko pri človeku ali ţivalih. Ker tveganja za novorojence ali dojenčke ni mogoče izključiti, se zdravila HALAVEN med dojenjem ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.3). Plodnost Pri podganah in psih so opazili testikularno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Moški bolniki naj se pred zdravljenjem posvetujejo o shranjevanju sperme zaradi moţnosti nepopravljive neplodnosti zaradi zdravljenja z zdravilom HALAVEN. 5

4.7 Vpliv na sposobnost voţnje in upravljanja s stroji Zdravilo HALAVEN lahko povzroči neţelene učinke, kot sta utrujenost in omotičnost, ki lahko povzročita blag ali zmeren vpliv na sposobnost voţnje in upravljanja s stroji. Bolnikom je treba povedati, naj ne vozijo in upravljajo s stroji, če so utrujeni ali omotični. 4.8 Neţeleni učinki Neţeleni učinki, o katerih so pri uporabi eribulina najpogosteje poročali, so našteti v spodnji tabeli. Naslednja tabela prikazuje stopnjo incidence neţelenih učinkov, ki so jih opazili pri 827 bolnikih z rakom dojke, ki so prejemali priporočeni odmerek v dveh študijah 2. faze in v eni študiji 3. faze. Kategorije pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti ( 1/10), pogosti ( 1/100 do <1/10); občasni ( 1/1.000 do <1/100); redki ( 1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoloţljivih podatkov). V razvrstitvah pogostosti so neţeleni učinki navedeni po padajoči pogostnosti. Dejanske pogostnosti so prikazane, kjer so se neţeleni učinki 3. ali 4. stopnje pojavili s pogostnostjo 1 %. Organski sistem Infekcijske in parazitske bolezni Neţeleni učinki vseh stopenj Zelo pogosti (pogostnost %) Pogosti (pogostnost %) okuţba sečil ustna kandidiaza okuţba zgornjih dihal nazofaringitis rinitis Neţeleni učinki 3. in 4. stopnje 1 % pogostnost % Bolezni krvi in limfatičnega sistema Presnovne in prehranske motnje nevtropenija (54,5 %) levkopenija (22,1 %) anemija (20,3 %) zmanjšan apetit febrilna nevtropenija (4,7 %) trombocitopenija limfopenija hipokaliemija hipomagneziemija dehidracija hiperglikemija hipofosfatemija nevtropenija 48,3 % levkopenija 14 % febrilna nevtropenija 4,6 % a anemija 1,4 % Psihiatrične motnje Bolezni ţivčevja Očesne bolezni periferna nevropatija b (32,0 %) glavobol nespečnost depresija disgevzija omotičnost hipoestezija letargija nevrotoksičnost obilnejše solzenje konjunktivitis periferna nevropatija b 6,9 % Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta Srčne bolezni vrtoglavica tahikardija Ţilne bolezni Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora vročinski valovi dispnea kašelj orofaringealna bolečina epistaksa rinoreja 6

Organski sistem Neţeleni učinki vseh stopenj Zelo pogosti (pogostnost %) Bolezni prebavil navzea (35,1 %) zaprtost driska bruhanje Bolezni jeter, ţolčnika in ţolčevodov Pogosti (pogostnost %) bolečina v trebuhu stomatitis suha usta dispepsija gastroezofagealna refluksna bolezen razjede v ustih distenzija ţelodca zvišanje alanin aminotransferaze (3,0 %) aspartat aminotransferaze Neţeleni učinki 3. in 4. stopnje 1 % pogostnost % navzea 1,1 % c zvišanje alanin aminotransferaze 1,1 % c Bolezni koţe in podkoţja Bolezni mišičnoskeletnega sistema in vezivnega tkiva Splošne teţave in spremembe na mestu aplikacije alopecija artralgija in mialgija utrujenost/astenija (52,8 %) pireksija izpuščaj pruritus bolezni nohtov nočno potenje palmarno-plantarna eritrodisestezija suha koţa eritem hiperhidroza bolečina v okončinah mišični spazmi mišično-skeletna bolečina in mišičnoskeletna bolečina v prsih mišična oslabelost bolečina v kosteh bolečina v hrbtu vnetje sluznice (9,8 %) periferni edem bolečina mrzlice gripi podobna bolezen bolečina v prsih utrujenost/astenija 8,4 % vnetje sluznice 1,3 % c Preiskave zmanjšanje telesne mase a vključno z 1 primerom 5. stopnje b Vključuje dogovorjene izraze za periferno nevropatijo, periferno motorično nevropatijo, polinevropatijo, parestezijo, periferno senzorično nevropatijo, periferno senzorimotorično nevropatijo in demielinizacijsko polinevropatijo. c brez 4. stopnje V enaki populaciji z rakom dojke so v kliničnih preskušanjih poročali o naslednjih medicinsko pomembnih občasnih neţelenih učinkih ( 1/1.000 do < 1/100) Infekcijske in parazitske bolezni: pljučnica, nevtropenična sepsa, ustni herpes, herpes zoster Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta: tinitus Ţilne bolezni: globoka venska tromboza, pljučna embolija Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora: intersticijska pljučna bolezen 7

Bolezni jeter, ţolčnika in ţolčevodov: hiperbilirubinemija Bolezni koţe in podkoţja: angioedem Bolezni ledvic: disurija, hematurija, proteinurija, odpoved ledvic Izbrani neţeleni učinki Nevtropenija Nevtropenija, ki so jo opazili, je bila reverzibilna in ni bila kumulativna; povprečni čas do najvišje točke je bil 13 dni in povprečni čas do okrevanja od hude nevtropenije (<0,5 x 10 9 /l) je bil 8 dni. Število nevtrofilcev <0,5 x 10 9 /l s trajanjem več kot 7 dni se je pojavilo pri 13 % bolnikov z rakom dojke, zdravljenih z eribulinom. Hudo nevtropenijo lahko zdravnik zdravi z uporabo G-CSF ali enakovrednim zdravilom po presoji zdravnika v skladu z ustreznimi smernicami. 18 % bolnikov z rakom dojke, zdravljenih v študiji 3. faze z eribulinom, je prejemalo G-CSF. Pri <1 % bolnikov, ki so dobivali eribulin, je zaradi nevtropenije prišlo do prekinitve zdravljenja. Periferna nevropatija Pri 827 bolnikih z rakom dojke je bil najpogostejši neţeleni učinek, ki je imel za posledico prekinitev zdravljenja z eribulinom, periferna nevropatija (4 %). Mediani čas do periferne nevropatije 2. stopnje je bil 85 dni (po 4 ciklih). Razvoj periferne nevropatije 3. ali 4. stopnje se je pojavil pri 7 % bolnikov z rakom dojke, zdravljenih z eribulinom. V kliničnih preskušanjih se pri bolnikih z obstoječo nevropatijo simptomi niso razvili prej ali poslabšali kot pri tistih bolnikih, ki ob vstopu v preskušanje niso imeli tega stanja. Pri bolnikih z obstoječo periferno nevropatijo 1. ali 2. stopnje je bila pogostnost periferne nevtropatije 3. stopnje, ki je bila posledica zdravljenja, 10 %. Posebne populacije Starejši bolniki V študijah so z eribulinom zdravili 1.222 bolnikov, od tega je bilo 244 bolnikov (20,0 %) starih >65-75 let in 66 bolnikov (5,4 %) >75 let. Pri 827 od teh bolnikov, ki so prejemali priporočeni odmerek eribulina v študijah raka dojke 2./3. faze, je bilo 121 bolnikov (14,6 %) starih >65-75 let in 17 bolnikov (2,1 %) >75 let. Varnostni profil eribulina za starejše bolnike (>65 let starosti) je bil podoben kot pri bolnikih, starih 65 let. Prilagajanje odmerkov za starejše bolnike se ne priporoča. Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter Pri bolnikih z ALT ali AST > 3 x zgornja meja normale je bila incidenca nevtropenije 4. stopnje in febrilne nevtropenije višja. Čeprav je podatkov malo, je tudi pri bolnikih z bilirubinom >1,5 x zgornja meja normale incidenca nevtropenije 4. stopnje in febrilne nevtropenije višja (glejte tudi poglavji 4.2 in 5.2). 4.9 Preveliko odmerjanje V enem primeru prevelikega odmerjanja je bolnik nenamerno prejel 8,6 mg eribulinijevega mesilata (pribliţno 4-kratni načrtovani odmerek), posledično sta se razvili preobčutljivostna reakcija (3. stopnje) 3. dne in nevtropenija (3. stopnje) 7. dne. Oba neţelena učinka sta s podpornim zdravljenjem izzvenela. Za preveliko odmerjanje eribulina ni znanega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja morate bolnika natančno spremljati. Zdravljenje prevelikega odmerka naj vključuje podporno zdravljenje nastalih kliničnih manifestacij. 8

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1 Farmakodinamične lastnosti Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila z delovanjem na novotvorbe, oznaka ATC: L01XX41 Zdravilo HALAVEN (eribulinijev mesilat) je ne-taksanski zaviralec mikrotubularne dinamike, ki sodi v halihondrinski razred zdravil z delovanjem na novotvorbe. Po zgradbi je poenostavljen sintetični analog halihondrina B, naravnega produkta, izoliranega iz morske spuţve Halichondria okadai. Eribulin zavira fazo rasti mikrotubulov, ne da bi vplival na fazo krajšanja in sekvestrira tubulin v neproduktivne agregate. Eribulin izraţa svoje učinke prek antimitotskega mehanizma na osnovi tubulina, kar povzroči blokado celičnega cikla G 2 /M, prekinitev mitotskega vretena, in v končni fazi apoptotsko smrt celic po podaljšani mitotski blokadi. Klinične izkušnje Učinkovitost zdravila HALAVEN pri raku dojke podpirajo dve študiji 2. faze z enim krakom in randomizirana primerjalna študija 3. faze. 762 bolnikov v osrednji študiji 3. faze EMBRACE je imelo lokalni recidiv ali metastatskega raka dojke in je pred tem prejelo vsaj dva in največ pet reţimov kemoterapije, vključno z antraciklinom in taksanom (razen, kadar sta bila kontraindicirana). V roku 6 mesecev od zadnjega reţima kemoterapije je morala bolezen pri bolnikih napredovati. Bolniki so bili randomizirani 2:1 v skupino, ki je prejemala zdravilo HALAVEN v odmerku 1,23 mg/m 2 (kar ustreza 1,4 mg/m 2 eribulinijevega mesilata) 1. in 8. dan v 21-dnevnem ciklu, dajano v obliki 2- do 5-minutne intravenske infuzije, ali v skupino, ki se je zdravila po izbiri zdravnika (PIZ), kar je opredeljeno kot katerakoli kemoterapija z enim zdravilom, hormonsko zdravljenje ali biološko zdravljenje, odobreno za zdravljenje raka; ali paliativno zdravljenje ali radioterapija, glede na lokalno prakso. Krak PIZ je sestavljala v 97 % kemoterapija (26 % vinorelbin, 18 % gemcitabin, 18 % kapecitabin, 16 % taksan, 9 % antraciklin, 10 % druga kemoterapija) ali v 3 % hormonsko zdravljenje. Študija je primarni končni opazovan dogodek dosegla z rezultatom celokupnega preţivetja, ki je bil statistično značilno boljši v skupini z eribulinom v primerjavi s skupino PIZ v 55 % dogodkov. Mediano preţivetje v skupini z zdravilom HALAVEN (mediana: 399 dni/13,1 meseca) v primerjavi s skupino PIZ (mediana: 324 dni/10,6 meseca) se je izboljšalo za 75 dni/2,5 meseca (HR Hazard Ratio, dejavnik tveganja 0,809, 95-% CI Confidence Interval, interval zaupanja: 0,660; 0,991; p = 0,041). Ta rezultat je potrdila posodobljena analiza celokupnega preţivetja, ki je bila opravljena pri 77 % dogodkov za mediano preţivetje v skupini z zdravilom HALAVEN (mediana: 403 dni/13,2 meseca) v primerjavi s skupino PIZ (mediana: 321 dni/10,5 meseca), izboljšana za 82 dni/2,7 meseca (HR 0,805; 95-% CI: 0,677; 0,958; nominalno p = 0,014). Učinkovitost zdravila HALAVEN v primerjavi z zdravljenjem po izbiri zdravnika posodobljena analiza preţivetja v populaciji z namenom zdravljenja Parameter učinkovitosti HALAVEN PIZ (n = 508) (n = 254) Celokupno preţivetje Število dogodkov 386 203 mediana 95-% CI 403 dni (367,438) 321 dni (281,365) Razmerje tveganja (95-% CI) a (Coxov regresijski model sorazmernih tveganj) 0,805 (0,677; 0,958) Nominalna p-vrednost, (test log-rank) a 0,014 a Stratificirano po zemljepisnih območjih, stanju HER2/neu in predhodnem zdravljenju s kapecitabinom. 9

Delež živih bolnikov Kaplan-Meierjeva analiza posodobljenih podatkov celokupnega preţivetja (populacija z namenom zdravljenja) ZDRAVILO HALAVEN (n - 508) ZDRAVLJENJE PO IZBIRI ZDRAVNIKA (n = 254) Število bolnikov s tveganjem Čas (meseci) Analiza preţivetja brez napredovanja za čas prvotno zbranih podatkov iz neodvisnega pregleda in pregleda raziskovalca je prikazana v spodnji tabeli. Učinkovitost zdravila HALAVEN v primerjavi z zdravljenjem po izbiri zdravnika preţivetje brez napredovanja HALAVEN n = 508 PIZ n = 254 Neodvisno Število dogodkov 357 164 Mediana 113 dni 68 dni (95-% CI) (101-118) (63-103) Razmerje tveganja a (95-% CI) 0,865 (0,714-1,048) p-vrednost b, (test log-rank) 0,137 Raziskovalec Število dogodkov 429 206 Mediana 110 dni 66 dni (95-% CI) (100-114) (60-79) Razmerje tveganja a (95-% CI) 0,757 (0,638-0,900) p-vrednost b, (test log-rank) 0,002 a Za razmerje tveganja je vrednost manj kot 1,00 v korist eribulina a Stratificirano po zemljepisnih območjih, stanju HER2/neu in predhodnem zdravljenju s kapecitabinom. Pri bolnikih, ki jih je bilo moţno oceniti in so prejemali zdravilo HALAVEN, je bila stopnja objektivnega odziva po kriterijih RECIST 12,2 % (95-% CI: 9,4 %; 15,5 %) glede na neodvisni pregled in 13,2 % (95-% CI: 10,3%; 16,7 %) glede na pregled raziskovalca. Mediano trajanje odziva v tej populaciji glede na neodvisni pregled je bilo 128 dni (95-% CI: 116; 152 dni) (4,2 meseca). Pozitivni učinek na celokupno preţivetje in preţivetje brez napredovanja (PFS progression free survival) so opazili v skupini bolnikov, ki se ne odzivajo na taksan, in v skupini bolnikov, ki se odzivajo na taksan. V posodobljenem celokupnem preţivetju je bil HR za eribulin v primerjavi z PIZ 0,90 (95-% CI 0,71; 1,14) v korist eribulina za bolnike, ki se ne odzivajo na taksan in 0,73 (95-% CI 0,56; 0,96) za bolnike, ki se odzivajo na taksan. V analizi PFS, opravljeni na podlagi ocene 10

raziskovalca (na podlagi prvotno zbranih podatkov), je bil HR 0,77 (95-% CI 0,61; 0,97) za bolnike, ki se ne odzivajo na taksan, in 0,76 (95-% CI 0,58; 0,99) za bolnike, ki se odzivajo na taksan. Pozitivni učinek na celokupno preţivetje so opazili v skupini bolnikov, ki se še niso zdravili s kapecitabinom, in v skupini, ki se je predhodno zdravila s kapecitabinom. Analiza posodobljenega celokupnega preţivetja je bila v korist preţivetja za skupino z eribulinom v primerjavi s PIZ tako pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni s kapecitabinom, s HR 0,787 (95-% CI 0,645; 0,961) in pri bolnikih, ki se predhodno niso zdravili s kapecitabinom, z ustreznim HR 0,865 (95-% CI 0,606; 1,233). Analiza PFS na podlagi ocene raziskovalca (na podlagi prvotno zbranih podatkov) je pokazala tudi pozitivni učinek v skupini, predhodno zdravljeni s kapecitabinom, s HR 0,68 (0,56; 0,83). Za skupino bolnikov, ki se predhodno niso zdravili s kapecitabinom, je bil ustrezen HR 1,03 (0,73; 1,45). Pediatrična populacija Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predloţitev rezultatov študij z eribulinom za vse skupine pediatrične populacije za indikacijo raka na dojki. 5.2 Farmakokinetične lastnosti Porazdelitev Za farmakokinetiko eribulina je značilna hitra faza porazdelitve, ki ji sledi podaljšana časa izločanja, s povprečno končno razpolovno dobo pribliţno 40 ur. Ima velik volumen porazdelitve (razpon sredin 43 do 114 l/m 2 ). Eribulin se slabo veţe na beljakovine plazme. Razpon vezave eribulina na beljakovine v plazmi (100-1.000 ng/ml) je bil od 49 % do 65 % v človeški plazmi. Presnova Po dajanju 14 C-eribulina bolnikom je bila glavna cirkulirajoča oblika v plazmi nespremenjeni eribulin. Koncentracije presnovka so predstavljale <0,6 % izvorne spojine, kar potrjuje, da ni glavnih človeških presnovkov eribulina. Izločanje Izločanje eribulina je majhno (razpon sredin 1,16 do 2,42 l/h/m 2 ). Značilnega kopičenja eribulina ob tedenskem dajanju niso opazili. Farmakokinetične lastnosti eribulinijevega mesilata v razponu odmerka 0,25 do 4,0 mg/m 2 niso odvisne od odmerka ali časa. Eribulin se izloča predvsem z ţolčem. Transportna beljakovina, ki sodeluje v procesu izločanja, trenutno ni znana. Predklinične študije kaţejo, da eribulin prenaša Pgp. Vendar pa ni znano, ali Pgp prispeva k izločanju eribulina z ţolčem. Po dajanju 14 C-eribulina bolnikom se je pribliţno 82 % odmerka izločilo v blatu in 9 % v urinu, kar kaţe, da ledvični očistek ni pomembna pot izločanja eribulina. Nespremenjeni eribulin predstavlja večino od skupne radioaktivnosti v blatu in urinu. Okvarjeno delovanje jeter V študiji so ocenili farmakokinetiko eribulina pri bolnikih z blagim (stopnje A po Child-Pughu; n = 7) in zmernim (stopnje B po Child-Pughu; n = 4) okvarjenim delovanjem jeter zaradi zasevkov na jetrih. V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter (n = 6) se je izpostavljenost eribulinu povečala za 1,8-krat pri bolnikih z blago okvarjenim in 3-krat pri bolnikih z zmerno okvarjenim delovanjem jeter. Dajanje zdravila HALAVEN v odmerku 0,97 mg/m 2 bolnikom z blago okvarjenim delovanjem jeter in 0,62 mg/m 2 bolnikom z zmerno okvarjenim delovanjem jeter je povzročilo nekoliko višjo izpostavljenost kot po odmerku 1,23 mg/m 2 pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter. Zdravila 11

HALAVEN niso preučili pri bolnikih s hudo okvaro jeter (stopnje C po Child-Pughu). Študij pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter zaradi ciroze ni. Glejte poglavje 4.2 za priporočila o odmerjanju. Okvarjeno delovanje ledvic Študija pri bolnikih z različnimi stopnjami okvare delovanja ledvic je pokazala, da je bila izpostavljenost bolnikov z zmerno okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina 40 do 59 ml/min, n = 6) eribulinu podobna tisti pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, medtem ko se je izpostavljenost bolnikov s hudo okvarjenim delovanjem ledvic povečala za 75 % (očistek kreatinina <40 ml/min, n = 4). Glejte poglavje 4.2 za priporočila o zdravljenju. 5.3 Predklinični podatki o varnosti Eribulin in vitro v preskusu bakterijske reverzne mutacije (Amesov preskus) ni bil mutagen. Eribulin je bil pozitiven v testu mutageneze mišjega limfoma in klastogen v in vivo testu podganjih mikrojeder. Z eribulinom niso izvajali študij kancerogenosti. Študije plodnosti z eribulinom niso izvajali, toda na podlagi predkliničnih podatkov študij ponavljajočih odmerkov, kjer so opazovali testikularno toksičnost tako pri podganah (hipocelularnost seminifernega epitelija s hipospermijo/aspermijo) kot pri psih, je moţno, da zdravljenje z eribulinom vpliva na plodnost pri moških. Študija razvoja zarodka/plodu pri podganah je potrdila potencial eribulinijevega mesilata za vpliv na sposobnost razmnoţevanja in teratogenost. Brejim podganjim samicam so dajali po 0,01; 0,03; 0,1 in 0,15 mg/kg na 8., 10. in 12. dan brejosti. Od odmerka odvisno zvišano število resorpcij in zniţano telesno maso zarodka so opazili pri odmerkih 0,1 mg/kg, zvišano incidenco deformacij (odsotnost spodnje čeljusti, jezika, ţelodca in vranice) pa so opazili pri 0,15 mg/kg. 6. FARMACEVTSKI PODATKI 6.1 Seznam pomoţnih snovi brezvodni etanol voda za injekcije klorovodikova kislina (za uravnavanje ph) natrijev hidroksid (za uravnavanje ph) 6.2 Inkompatibilnosti Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, omenjenimi v poglavju 6.6. 6.3 Rok uporabnosti Neodprte viale 4 leta Rok uporabnosti med uporabo Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo porabiti takoj, razen če metoda odprtja izključuje tveganje mikrobne kontaminacije. Če zdravila ne porabite takoj, je za čase shranjevanja med uporabo in za pogoje odgovoren uporabnik. 12

Če zdravila HALAVEN ne porabite takoj, nerazredčene raztopine v brizgi običajno ne smete shranjevati dlje kot 4 ure pri 25 C in na sobni svetlobi ali 24 ur pri 2 C - 8 C. Razredčene raztopine zdravila HALAVEN (0,018 mg/ml do 0,18 mg/ml v 0,9-odstotni raztopini natrijevega klorida (9 mg/ml)) za injiciranje ne smete shranjevati dlje kot 24 ur pri 2 C - 8 C, razen kadar je redčenje potekalo pod kontroliranimi in validiranimi aseptičnimi pogoji. 6.4 Posebna navodila za shranjevanje Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila. Za pogoje shranjevanja odprtega in razredčenega zdravila glejte poglavje 6.3. 6.5 Vrsta ovojnine in vsebina 5-ml viala iz stekla tipa I z zamaškom iz butilne gume, obloţenim s teflonom, in dviţno aluminijasto vrhnjo zaporko prek tesnila, ki vsebuje 2 ml raztopine. Velikosti pakiranja so škatle z 1 ali 6 vialami. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj. 6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom Zdravilo HALAVEN je citotoksično zdravilo proti raku, zato je treba z njim, kot z drugimi strupenimi snovmi, ravnati previdno. Priporoča se uporaba rokavic, očal in zaščitnih oblačil. Po stiku koţe z raztopino moramo koţo takoj in temeljito sprati z milom in vodo. Pri stiku s sluznico moramo sluznico temeljito sprati z vodo. Zdravilo HALAVEN sme pripraviti in dati le osebje, ki je bilo ustrezno usposobljeno za ravnanje s citotoksičnimi snovmi. Nosečnice ne smejo rokovati z zdravilom HALAVEN. Z aseptično tehniko se lahko zdravilo HALAVEN razredči z do 100 ml 0,9-odstotne raztopine natrijevega klorida (9 mg/ml). Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili ali redčiti s 5-odstotno raztopino glukoze za infundiranje. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Eisai Europe Ltd European Knowledge Centre Mosquito Way Hatfield Hertfordshire AL10 9SN Velika Britanija 8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET 9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET 13

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/ 14

DODATEK II A. IMETNIK DOVOLJENJA ZA IZDELAVO ZDRAVILA, ODGOVOREN ZA SPROŠČANJE SERIJE B. POGOJI DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM 15

A. IMETNIK DOVOLJENJA ZA IZDELAVO ZDRAVILA, ODGOVOREN ZA SPROŠČANJE SERIJE Ime in naslov izdelovalca, odgovornega za sproščanje serije Eisai Manufacturing Ltd. European Knowledge Centre Mosquito Way Hatfield, Herts AL10 9SN Velika Britanija B. POGOJI DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM POGOJI ALI OMEJITVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE, PREDPISANI IMETNIKU DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Izdaja zdravila je le pod omejenimi pogoji in na recept (glejte Dodatek I: Povzetek glavnih značilnosti zdravila, poglavje 4.2). POGOJI ALI OMEJITVE V ZVEZI Z VARNO IN UČINKOVITO UPORABO ZDRAVILA Podatek ni potreben. DRUGI POGOJI Sistem farmakovigilance Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom mora zagotoviti, da je sistem farmakovigilance, predloţen v modulu 1.8.1 dovoljenja za promet z zdravilom, vzpostavljen in deluje, preden da zdravilo v promet in ves čas trţenja zdravila. Načrt za obvladovanje tveganj (RMP) Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom se obvezuje, da bo izvedel študije in dodatne farmakovigilančne aktivnosti, podrobno opisane v načrtu farmakovigilance, sprejetem v različici 1.2 načrta za obvladovanje tveganj (RMP), predloţenem v modulu 1.8.2 vloge za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom, in vseh nadaljnjih posodobitvah RMP v soglasju z Odborom za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP). V skladu s smernico CHMP o sistemih za obvladovanje tveganj za zdravila za uporabo v humani medicini mora biti posodobljen RMP predloţen hkrati z naslednjim rednim posodobljenim poročilom o varnosti zdravila (PSUR). Poleg tega je treba posodobljen RMP predloţiti: po prejemu novih informacij, ki lahko vplivajo na trenutne specifikacije varnosti zdravila, načrt farmakovigilance ali na dejavnosti za zmanjšanje tveganja, v 60 dneh po doseţenem pomembnem mejniku (farmakovigilančnem ali povezanem z zmanjševanjem tveganja), na zahtevo Evropske agencije za zdravila. 16

DODATEK III OZNAČEVANJE IN NAVODILO ZA UPORABO 17

A. OZNAČEVANJE 18

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI Zunanja škatla 1. IME ZDRAVILA HALAVEN 0,44 mg/ml raztopina za injiciranje eribulin 2. NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN Ena 2 ml viala vsebuje 0,88 mg eribulina (v obliki eribulinijevega mesilata). 3. SEZNAM POMOŢNIH SNOVI brezvodni etanol voda za injekcije klorovodikova kislina natrijev hidroksid 4. FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA raztopina za injiciranje 1 viala z 2 ml 6 vial z 2 ml 5. POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA intravenska uporaba Pred uporabo preberite priloţeno navodilo. 6. POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN POGLEDA OTROK Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! 7. DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA CITOTOKSIČNO ZDRAVILO 8. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA EXP: 19

9. POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE 10. POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI 11. IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Eisai Europe Ltd European Knowledge Centre Mosquito Way Hatfield Hertfordshire AL10 9SN Velika Britanija 12. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET EU/0/00/000/001 1 viala EU/0/00/000/002 6 vial 13. ŠTEVILKA SERIJE Lot: 14. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept. 15. NAVODILA ZA UPORABO 16. PODATKI V BRAILLOVI PISAVI Sprejeta je utemeljitev, da Braillova pisava ni potrebna. 20

PODATKI, KI MORAJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA MANJŠIH STIČNIH OVOJNINAH Viala 1. IME ZDRAVILA IN POT(I) UPORABE HALAVEN 0,44 mg/ml injekcija eribulin i.v. 2. POSTOPEK UPORABE 3. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA EXP: 4. ŠTEVILKA SERIJE Lot: 5. VSEBINA, IZRAŢENA Z MASO, PROSTORNINO ALI ŠTEVILOM ENOT 2 ml Ena viala vsebuje 0,88 mg eribulina v 2 ml. 6. DRUGI PODATKI 21

B. NAVODILO ZA UPORABO 22

Pred uporabo natančno preberite navodilo! NAVODILO ZA UPORABO HALAVEN 0,44 mg/ml raztopina za injiciranje eribulin - Navodilo shranite. Morda ga boste ţeleli ponovno prebrati. - Če imate dodatna vprašanja, se posvetujte z zdravnikom. - Če katerikoli neţeleni učinek postane resen ali če opazite katerikoli neţeleni učinek, ki ni omenjen v tem navodilu, obvestite svojega zdravnika. Navodilo vsebuje: 1. Kaj je zdravilo HALAVEN in za kaj ga uporabljamo 2. Kaj morate vedeti, preden boste uporabili zdravilo HALAVEN 3. Kako uporabljati zdravilo HALAVEN 4. Moţni neţeleni učinki 5. Shranjevanje zdravila HALAVEN 6. Dodatne informacije 1. KAJ JE ZDRAVILO HALAVEN IN ZA KAJ GA UPORABLJAMO HALAVEN je zdravilo proti raku, ki učinkuje tako, da ustavi rast in širjenje rakavih celic. Uporablja se za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega raka dojke (rak dojke, ki se je razširil zunaj prvotnega tumorja), ko sta bila vsaj dva predhodna poskusa zdravljenja z drugimi zdravili neučinkovita. 2. KAJ MORATE VEDETI, PREDEN BOSTE UPORABILI ZDRAVILO HALAVEN Ne uporabljajte zdravila HALAVEN - če ste alergični (preobčutljivi) na eribulinijev mesilat ali katerokoli sestavino zdravila HALAVEN. - če dojite. Bodite posebno pozorni pri jemanju zdravila HALAVEN - če imate teţave z jetri, - če imate zvišano telesno temperaturo ali okuţbo, - če občutite otrplost, ščemenje, zbadanje, občutljivost na dotik ali mišično oslabelost, - če imate teţave s srcem. Če karkoli od navedenega velja za vas, povejte zdravniku, ki bo morda prekinil zdravljenje ali zmanjšal odmerek zdravila. Uporaba drugih zdravil Obvestite svojega zdravnika, če jemljete ali ste pred kratkim jemali katerokoli zdravilo, tudi če ste ga dobili brez recepta, vključno z zeliščnimi nadomestki. 23

Nosečnost in dojenje Zdravilo HALAVEN lahko povzroči hude prirojene okvare, zato ga nosečnice ne smejo uporabljati, razen kadar je to nujno potrebno in po skrbnem pretehtanju vseh tveganj za vas in za otroka. Zdravilo lahko povzroči tudi stalne teţave s plodnostjo v prihodnosti za moške, ki ga uporabljajo, zato se morajo pred začetkom zdravljenja pogovoriti z zdravnikom. Ţenske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še do 3 mesece po zdravljenju z zdravilom HALAVEN. Zdravila HALAVEN med dojenjem ne smete uporabljati zaradi moţnega tveganja za otroka. Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev Zdravilo HALAVEN lahko povzroči neţelene učinke kot sta utrujenost (zelo pogosto) in omotica (pogosto). Če ste utrujeni ali omotični, ne vozite in ne upravljajte strojev. Pomembne informacije o nekaterih sestavinah zdravila HALAVEN Zdravilo vsebuje majhne količine etanola (alkohola), manj kot 100 mg na vialo. 3. KAKO UPORABLJATI ZDRAVILO HALAVEN Zdravilo HALAVEN vam bo dal zdravnik ali medicinska sestra v obliki 2- do 5-minutne injekcije v veno. Odmerek, ki ga boste prejeli, temelji na vaši telesni površini (izraţeno v kvadratnih metrih ali m 2 ), kar se izračuna iz vaše telesne mase in višine. Običajni odmerek zdravila HALAVEN je 1,23 mg/m 2, vendar ga lahko zdravnik prilagodi glede na izide vaših krvnih preiskav in druge dejavnike. Kako pogosto boste dobili zdravilo HALAVEN? Zdravilo HALAVEN se običajno daje 1. in 8. dan vsakega 21-dnevnega cikla. Vaš zdravnik bo določil, koliko ciklov zdravljenja potrebujete. Glede na rezultate vaših krvnih preiskav se lahko zdravnik odloči, da bo dajanje zdravila prestavil, dokler se rezultati krvnih preiskav ne vrnejo na normalne. Zdravnik se lahko odloči tudi, da bo zmanjšal odmerek, ki ga boste dobili. Če imate dodatna vprašanja o uporabi zdravila, se posvetujte z zdravnikom. 4. MOŢNI NEŢELENI UČINKI Kot vsa zdravila ima lahko tudi zdravilo HALAVEN neţelene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih. Zelo pogosti neţeleni učinki (pojavijo se pri vsaj 1 od 10 bolnikov) so: - zmanjšanje števila levkocitov ali eritrocitov, - utrujenost ali oslabelost, - slabost, bruhanje, zaprtje, driska, - otopelost, ščemenje ali zbadanje, - zvišana telesna temperatura, - izguba apetita, - bolečina v sklepih in mišicah, - glavobol, - izpadanje las. 24

Pogosti neţeleni učinki (pojavijo se pri vsaj 1 od 100 bolnikov) so: - zmanjšanje števila trombocitov (kar lahko povzroči nastajanje modric ali podaljša čas za ustavitev krvavenja), - okuţba z zvišano telesno temperaturo, mrzlice, - hiter srčni utrip, oblivanje, - vrtoglavica, omotičnost, - večje izločanje solz, konjunktivitis (pordelost in vnetje površine očesa), krvavitev iz nosu, - dehidracija, suha usta, razjede v ustih, izpuščaji v ustih, prebavne motnje, zgaga, bolečina v trebuhu ali otekanje, - otekanje mehkih tkiv, bolečine (zlasti prsi, hrbta in kosti), mišični spazmi ali oslabelost, - okuţbe ust, dihal ali sečil, - vnetje v ţrelu, pordel, boleč nos ali nahod, gripi podobni simptomi, - nenormalni testi delovanja jeter, spremenjena raven sladkorja, fosfatov, kalija ali magnezija v krvi, - izguba telesne mase, - nezmoţnost spanja, depresija, spremenjeno okušanje, - teţave z dihanjem, kašelj, bolečina v ţrelu, - izpuščaj, srbenje, otekanje in otrplost rok in nog, teţave z nohti, suha ali pordela koţa, - prekomerno znojenje (vključno z nočnim potenjem). Občasni neţeleni učinki (pojavijo se pri manj kot 1 od 100 bolnikov) so: - hude okuţbe z zastrupitvijo krvi (sepsa), herpes, pasavec, - zvonjenje v ušesih, - krvni strdki, - pljučnica, - zvišan bilirubin v krvi, - lokalno otekanje koţe, - odpoved ledvic, kri ali beljakovine v urinu, boleče uriniranje. Če katerikoli neţeleni učinek postane resen ali če opazite katerikoli neţeleni učinek, ki ni omenjen v tem navodilu, obvestite svojega zdravnika. 5. SHRANJEVANJE ZDRAVILA HALAVEN Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! Zdravila HALAVEN ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je natisnjen na škatli in na viali poleg oznake EXP. Datum izteka roka uporabnosti se nanaša na zadnji dan navedenega meseca. Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila. Zdravila ne smete odvreči v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. O načinu odstranjevanja zdravila, ki ga ne potrebujete več, se posvetujte s farmacevtom. Takšni ukrepi pomagajo varovati okolje. 6. DODATNE INFORMACIJE Kaj vsebuje zdravilo HALAVEN - Zdravilna učinkovina je eribulin. Ena 2 ml viala vsebuje 0,88 mg eribulina (v obliki eribulinijevega mesilata). - Pomoţni snovi sta etanol in voda za injekcije; obstaja moţnost, da sta klorovodikova kislina in 25

natrijev hidroksid prisotna v zelo majhnih količinah. Izgled zdravila HALAVEN in vsebina pakiranja Zdravilo HALAVEN je bistra, brezbarvna vodna raztopina za injekcije v steklenih vialah, ki vsebujejo 2 ml raztopine. Ena škatla vsebuje bodisi 1 ali 6 vial. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom in izdelovalec Eisai Europe Limited European Knowledge Centre Mosquito Way Hatfield Hertfordshire AL10 9SN Velika Britanija +44 (0) 20 7538 7075 +44 (0) 800 001 4612 Za vse morebitne nadaljnje informacije o tem zdravilu se lahko obrnete na predstavništvo imetnika dovoljenja za promet z zdravilom: België/Belgique/Belgien Eisai Europe Ltd. Tél/Tel: + 32 (0) 2 735 45 34 България Eisai Ltd. Teл.: + 359 2 810 39 96 Česká republika Eisai GesmbH organizační sloţka Tel.: + 420 242 485 839 Danmark Eisai AB Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600 (Sverige) Deutschland Eisai GesmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 Eesti Eisai Ltd. Tel: +44(0)20 7538 7075 (Ühendkuningriik) Ελλάδα Arriani Pharmaceuticals S.A. Τηλ: + 30 210 668 3000 Luxembourg/Luxemburg Eisai Europe Ltd. Tél/Tel: + 32 (0) 2 735 45 34 (Belgique/Belgien) Magyarország Eisai GesmbH Tel.: + 36 1 230 43 20 Malta Associated Drug Company Ltd. Tel: + 356 2124 2751 Nederland Eisai B.V. Tél/Tel: + 31 (0) 900 575 3340 Norge Eisai AB Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600 (Sverige) Österreich Eisai GesmbH Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0 Polska Eisai Ltd. Tel.: +44 (0)20 7538 7075 (Wielka Brytania) 26

España Eisai Farmacéutica, S.A. Tel: + (34) 91 455 94 55 France Eisai SAS Tél: + (33) 1 47 67 00 05 Portugal Eisai Farmacêutica, Unipessoal Lda Tel: + 351 214 875 540 România Eisai Ltd. Tel: +40 21 301 7469 Ireland Eisai Ltd. Tel: + 44 (0) 208 600 1400 (United Kingdom) Ísland Eisai AB Sími: + 46 (0)8 501 01 600 (Svíþjóð) Italia Eisai S.r.l. Tel: + 39 02 5181401 Κύπρος Eisai Ltd. Τηλ: +44 (0)20 7538 7075 (Ηνωµένο Βασίλειο) Latvija Eisai Ltd. Tel: +44 (0)20 7538 7075 (Anglija) Slovenija Eisai Ltd. Tel: + 386 (0) 1 426 7015 Slovenská republika Eisai GesmbH organizační sloţka Tel.: + 420 242 485 839 (Česká republika) Suomi/Finland Eisai AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600 (Ruotsi) Sverige Eisai AB Tel: + 46 (0) 8 501 01 600 United Kingdom Eisai Ltd. Tel: + 44 (0) 845 676 1400 Lietuva Eisai Ltd. Tel. +44 (0)20 7538 7075 (Jungtinė Karalystė) Navodilo je bilo odobreno Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu 27