HEMATOLOGIJOS, ONKOLOGIJOS IR TRANSFUZIOLOGIJOS GAIRĖS 2009

Laimonas GRIŠKEVIČIUS HEMATOLOGIJOS, ONKOLOGIJOS IR TRANSFUZIOLOGIJOS GAIRĖS 2009 Lėtinė mieloleukemija Onkologijos ir hematologijos studijų grupė LT

Autorius ir sudarytojas Laimonas Griškevičius Autorius dėkoja kolegoms Klaipėdos jūrininkų ligoninės Hematologijos skyriaus vedėjui gyd. Mindaugui Jurgučiui ir Kauno medicinos universiteto Hematologijos klinikos lektoriui dr. Rolandui Gerbutavičiui už vertingas pastabas, ruošiant šį leidinį. Projekto vadovas Rokas Stulpinas Leidėjas VšĮ Onkologijos ir hematologijos studijų grupė LT A832, korpusas A Santariškių g. 2 LT 08661 Vilnius Lietuva Šiame leidinyje surinkta ir susisteminta medžiaga yra autorinis darbas, saugomas autorinės teisės normų. Visą medžiagą arba jos dalį, išspausdintą šiame leidinyje, dauginti, išsaugoti bet kokio tipo laikmenoje ir/ar platinti draudžiama. Naują medžiagą sisteminti, naudojantis šio leidinio struktūra, forma ir koncepcija ne asmeniniams tikslams leidžiama tik turint raštišką leidėjo sutikimą išskyrus galiojančiuose Lietuvos Respublikos teisės aktuose numatytais atvejais. Leidėjas, autorius ir/ar recenzentai neatsako už jokias neigiamas pasekmes, kilusias pasinaudojant šiame leidinyje pateikiama informacija bei dėl galimų teksto arba informacijos pritaikymo klaidų. Tai yra pagalbinė rekomendacinio pobūdžio priemonė, skirta sveikatos priežiūros specialistams, kuria nesiekiama keisti visuotinai priimtų klinikinių sprendimų arba individualaus paciento gydymo. Prieš taikant aprašytas gydymo priemones ar procedūras kiekvieną kartą privaloma pasitikrinti dėl infomacijos tikslumo naudojantis gamintojų pateikiama informacija bei galiojančiomis darbo ir/ar saugumo normomis. Laimonas Griškevičius, 2009

Klasifikatoriai WHO kodavimas Lėtinė BCR-ABL1 teigiama mieloleukemija 98753 Tyrimai prieš gydymą Privalomi Pilnas kraujo tyrimas Kreatininas, šlapimo r., K +, Na +, Cl - Kraujo BCR-ABL tyrimas Mielograma KČ citogenetinis tyrimas Pacientų, kurie yra kandidatai alo KKLT, brolių, seserų HLA tipavimas (tik akceleracijos ar blastinės krizės atveju) Santykinės CML rizikos nustatymas pagal Sokal ir Hasford kriterijus Automatinė skaičiuoklė: http://www.icsg.unibo.it/rrcalc.asp Kriterijai: Amžius (metais) Blužnies dydis (cm iš po šonkaulių lanko) Trombocitų skaičius kraujyje (PLT 10 9 /l) Bazofilai kraujyje (%) Eozinofilai kraujyje (%) Mieloblastai kraujyje (%) CML fazės L S H 4 Lėtinė fazė (pirmos eilės gydymas L1; antros eilės gydymas L2) Nėra akceleracijos ar blastinės krizės požymių. Akceleracijos fazė* WBC > 10 10 9 /l ir/ar splenomegalija ir/ar PLT 1000 10 9 /l, kurie nereaguoja į gydymą. PLT < 100 10 9 /l, kai tai nesusiję su gydymu. Kloninė citogenetinė evoliucija. > 20% kraujo bazofilų. 10-19% mieloblastų kraujyje ir/ar KČ. * Jei yra bent vienas iš išvardintų kriterijų. Blastinė krizė (mieloblastinė H1; limfoblastinė H2)* 20% blastų kraujyje ar KČ. Ekstramedulinė blastų proliferacija. * Jei yra bent vienas iš išvardintų kriterijų.

Lėtinė fazė L1 Pirmos eilės gydymas Pirminiai pacientai. Imatinibum* ** Imatinibum 400 mg/d, stebėti pagal ELN rekomendacijas. ELN atsakas pakankamas Tęsti gydymą ELN atsakas nepakankamas Imatinibo konc. < 1000 ng/ml Didinti imatinibo dozę 600-800 mg/d, stebėti pagal ELN rekomendacijas. Imatinibo konc. 1000 ng/ml BCR-ABL TKD mutacijų tyrimas Gydymo taktikos parinkimas Individualiai, atsižvelgiant į tyrimo rezultatus. * IF-α, jeigu neturima imatinibo. Stebėti pagal ELN rekomendacijas. ** Hydroxyurea, jeigu tikėtinas išgyvenamumas < 3 metai. 5

Lėtinė fazė L2 Antros eilės gydymas Nesėkmė pagal ELN rekomendacijas. Turima 2-os eilės TKI Nustatyta BCR-ABL TKD mut. Skirti 2-os eilės TKI pagal jautrumą (žr. 11 psl.). Nilotinibum* Jei jautru nilotinibui, 400 mg 2 k/d. Dasatinibum* Jei nejautru nilotinibui, 100 mg/d. Alo KKLT ar eksperimentinis gyd. Jei nustatyta T315I mutacija. Nenustatyta BCR-ABL TKD mut. Nilotinibum* Nilotinibum 400 mg 2 k/d. Neturima 2-os eilės TKI Kandidatas alo KKLT Pradėti donoro paiešką. Imatinibum Tęsti imatinibą 600-800 mg/d. Alo KKLT Radus donorą. Ne kandidatas alo KKLT Aptarti taktiką Aptarti tolesnę individualią gydymo taktiką. * Kraujo BCR-ABL ir KČ citogenetinis atsakas po 3 mėn. (vertinimą žr. lentelėje 9 psl.). Kandidatams alo KKLT gydymo taktiką nustatyti pagal 3-jų mėn. rezultatus. 6

Akceleracijos fazė S Taktikos pasirinkimas Alo KKLT kandidatams ieškoti donoro. Imatinibum 600 mg/d; kandidatams alo KKLT kol bus rastas donoras; visus stebėti pagal ELN rekomendacijas. Alo KKLT IF-α Tik jei neturima imatinibo. Stebėti pagal ELN rekomendacijas. Hydroxyurea Tik jei tikėtinas išgyvenamumas < 3 metai. 7

Mieloblastinė krizė H1 Taktikos pasirinkimas Radikalus gydymas Indukcinis gyd. + Imatinibum Indukcinis gyd. Ieškoti donoro. Indukcinis gydymas pagal AML protokolus; Imatinibum 600 mg/d. Tik jei neturima imatinibo, indukcinis gydymas pagal AML protokolus. Neradikalus gydymas Imatinibum Imatinibum 600 mg/d. Hydroxyurea ar paliatyvus gyd. Tik jei neturima imatinibo. Limfoblastinė krizė H2 Taktikos pasirinkimas Radikalus gydymas Indukcinis gyd. + Imatinibum Indukcinis gyd. Ieškoti donoro. Indukcinis gydymas pagal AML protokolus; Imatinibum 600 mg/d. Tik jei neturima imatinibo, indukcinis gydymas pagal AML protokolus. Neradikalus gydymas Imatinibum +/- dexamethasonum +/- vincristinum Imatinibum 600 mg/d. Gliukokortikoidai Tik jei neturima imatinibo. Paliatyvus gyd. Tik jei neturima imatinibo. 8

Gydymo imatinibu vertinimas pagal ELN rekomendacijas 3 mėn. 6 mėn. 12 mėn. 18 mėn. Vėliau Tyrimų periodiškumas CHR PCgR CCgR MMoIR Stabili CCgR ir MMoIR < CHR Nežymus CgR PCgR < MMoIR MMoIR praradimas 2 Mutacijos 1 ACA Ph+ ląstelėse 2 Nepasiekta HR Nepasiekta CgR < PCgR < CCgR Citogenetinio KČ tyrimo periodiškumas (vertinama bent 20 mitozių) po 6, 12 ir 18 mėn. Pilnas atsakas po 18 mėn.: Patvirtinti 24-tą mėnesį; Vėliau tik jei blogeja molekulinis atsakas ar atsiranda pancitopenija. Nepilnas atsakas po 18 mėn.: Kas 6 mėn. iki pilno atsako, kuris tvirtinamas praėjus dar 6 mėnesiams; Vėliau tik jei blogeja molekulinis atsakas ar atsiranda pancitopenija. Molekulinio kraujo tyrimo periodiškumas : Kas 3 mėn. iki major molekulinio atsako; Vėliau kartą per 6 mėnesius. Optimalus atsakas Suboptimalus atsakas Nesėkmė HR praradimas CgR praradimas Mutacijos 1 1. BCR-ABL kinazės domeno mutacijos su nedideliu (suboptimaliu) arba aukštu (nepalankiu) nejautrumu imatinibui. 2. Turi būti patvirtinta du kartus, nebent kartu prarandamas ir HR ar CgR. Atsako vertinimo kriterijai Hematologinis atsakas Pilna hematologinė remisija (CHR): Trombocitų skaičius < 450 10 9 /l; Leukocitų skaičius < 10 10 9 /l; Leukogramoje bazofilų < 5% ir nėra nebrandžių granuliocitų; Neapčiuopiama blužnis. Dalinė hematologinė remisija (PHR): Leukocitų skaičiaus sumažėjimas > 50% ir < 20 10 9 /l. Stabili liga: Nepakanka kriterijų dalinei remisijai, tačiau nėra ir progresijos požymių. Citogenetinis atsakas (vertinant turi būti peržiūrėta 20 metafazių) Pilnas (0% Ph+ metafazių) Dalinis (1-35% Ph+ metafazių) Minor (36-65% Ph+ metafazių) Minimal (66-95% Ph+ metafazių) Major atsakas (0-35%) apjungia pilną ir dalinį atsaką. Molekulinis atsakas (vertinamas tiriant BCR-ABL kiekybiniu realaus laiko PGR (RQ-PGR) metodu): Pilnas: neigiama RQ-PGR, patvirtinta neigiamu lizdiniu RT-PGR. Major: BCR-ABL/abl < 0,1% Minor: BCR-ABL/abl sumažėjimas log 1-2 Nėra atasako: BCR-ABL/abl sumažėjimas < log 1 9

Santykinis BCR-ABL mutacijas turinčių ląstelių atsparumas TKI Jautrumo grupės Jautri 2,00 Vidutiniškai atspari 2,01 4,00 Atspari 4,01 10,00 Labai atspari > 10,00 IC50 padidėjimas (kartais, lyginant su laukinio tipo mutacija) Regionas Mutacija Bosutinibum Imatinibum Dasatinibum Nilotinibum Motininė 38,31 10,78 > 50,00 38,43 Laukinio tipo 1,00 1,00 1,00 1,00 P kilpa L248V 2,97 3,54 5,11 2,80 G250E 4,31 6,86 4,45 4,56 Q252H 0,81 1,39 3,05 2,64 Y253F 0,96 3,58 1,58 3,23 E255K 9,47 6,02 5,61 6,69 E255V 5,53 16,99 3,44 10,31 C kilpa D276G 0,60 2,18 1,44 2,00 E279K 0,95 3,55 1,64 2,05 ATP prisijun- V299L 26,10 1,54 8,65 1,34 gimo regionas* T315I 45,42 17,50 75,03 39,41 F317L 2,42 2,60 4,46 2,22 SH2 kontakto M351T 0,70 1,76 0,88 0,44 Substrato pri- F359V 0,93 2,86 1,49 5,16 sijungimo reg.* A kilpa L384M 0,47 1,28 2,21 2,33 H396P 0,43 2,43 1,07 2,41 H396R 0,81 3,91 1,63 3,10 G398R 1,16 0,35 0,69 0,49 C terminalinė F486S 2,31 8,10 3,04 1,85 skiltis * Vaisto prisijungimo sritis. IC50 padidėjimas (kartais, lyginant su laukinio tipo mutacija) 10

Imatinibui atsparių BCR-ABL mutacijų dažnis bei jautrumas vaistams In vitro TKI jautrumo IC50 reikšmės Imatinibum Nilotinibum Dasatinibum Jautru 1000 nm 50 nm 3 nm Vidutiniškai jautru > 1000-3000 nm > 50-500 nm > 3-60 nm Mažai jautru > 3000 nm > 500 nm > 60 nm Amino rūgšties Mutacijos Imatinibum Nilotinibum Dasatinibum pokytis* dažnis IC50 (nm) IC50 (nm) IC50 (nm) Laukinio tipo 260 13 0,8 M237I 3% 1550 35 N/D M244V 4% 2000 38 1,3 L248V 2% 2100 100 N/D G250E 5-9% 1350 48 1,8 Q252H 2-3% 1325 70 3,4 Y253F 6% 3475 125 1,4 Y253H 5% 6400 450 1,3 E255K 9-14% 5200 200 5,6 E255V 2-3% 6400 430 11 D276G 2% 2500 80 N/D F311L 1-2% 480 23 1,3 F311I 1% N/D N/D N/D F311V 1% 3500 160 N/D T315I 13-16% 6400 2000 200 F317L 3-4% 1050 50 7,4 M351T 10-13% 880 15 1,1 E355G 2-3% 2400 47 1,8 F359V 4-5% 1825 175 2,2 F359C 1% 2400 290 N/D V379I 1% 1600 51 0,8 L387M 1% N/D N/D N/D M388L 1% 530 20 N/D H396R 4% 1750 41 1,3 H396P 1% 850 41 0,6 S417Y/T 1% N/D N/D N/D E450G 1-2% N/D N/D N/D E453K/V/D 1% N/D N/D N/D E459L/K/G 1% N/D N/D N/D F486S 2% N/D N/D N/D Indikacijos TKI kinazės mutacijų analizei: Nesėkmė / suboptimalus atsakas pagal ELN. > 1 log BCR-ABL transkripto padidėjimas. < 1 log, tačiau pastovus BCR-ABL transkripto didėjimas (tik mokslo tikslais). Niekada nepasiekiamas neigiamas molekulinis atsakas (tik mokslo tikslais). Indikacijos imatinibo koncentracijos nustatymui: Nesėkmė / suboptimalus atsakas pagal ELN. > 1 log BCR-ABL transkripto padidėjimas. Įtariamas netaisyklingas vartojimas. Stebimos nepageidaujamos reakcijos į vaistą. 11

Neigiamų įvykių* dažnis gavus pilną CG atsaką vartojant pirmos eilės imatinibą Metai 1 2 3 4 5 Viso Neigiamo įvykio tikimybė 5,4% 2,3% 1,1% 0,3% 0,0% 8,6% Akceleracijos ar blastinės krizės tikimybė 2,1% 0,7% 0,3% 0,0% 0,0% 2,9% * Neigiamu įvykiu laikoma: pilnas hematologinio atsako praradimas, major CG atsako praradimas, akceleracijos fazė, blastinė krizė arba paciento mirtis. Antros kartos TKI pilno citogenetinio atsako prognostiniai kriterijai Rizikos balai* 0-1 2 3-4 3-jų metų kumuliacinė pilno citogenetinio atsako tikimybė 95,6% 50,0% 18,7% * Po vieną rizikos balą (vertinama prieš pradedant gydyti 2-os kartos TKI): Vidutinis ar didelis Sokal balas. G-CSF poreikis gydant imatinibu. 2-os kartos TKI gydymas pradedamas > 18 mėn. po nesėkmės gydant imatinibu. 95% Ph+ vartojant imatinibą. Atsako prognostinė reikšmė vartojant antros kartos TKI 3 mėnesiai Kraujo BCR-ABL <15% 15% KČ citogenetinis atsakas 95% Ph+ >95% Ph+ KČ citogenetinis atsakas 35% Ph+ >35% Ph+ KČ citogenetinis atsakas 35% Ph+ >35% Ph+ 3-jų metų bendras išgyvenamumas (OS) 100% 77,4% 12 mėn. major citogenetinis atsakas 67% 7% 6 mėnesiai 12 mėnesių 3-jų metų bendras išgyvenamumas (OS) 100% 74,2-82,6% Progresijos tikimybė per metus 3% 17% 12-os mėn. bendras išgyvenamumas (OS) 97% 81% 12

Alogeninės KKLT rizikos vertinimas pagal Gratwohl Faktorius Donoras CML fazė Ligonio amžius Lyčių derinys Laikas nuo diagnozės iki gydymo Rizikos balai 0 1 2 3 4 5 6 7 Pacientų skaičius 65 569 881 867 485 214 57 4 Pacientų dalis (%) 2 18 28 28 15 7 2 0,1 * DFS išgyvenamumas be ligos. ** OS bendras išgyvenamumas. *** TRM su gydymu susijęs mirtingumas. **** RF - recidyvų dažnis. HLA tapatus donoras Netapatus/negiminingas donoras Lėtinė fazė Akceleracijos fazė Blastinė krizė < 20 metų 20-40 metų 40 metų Kitas Moteris - donorė, vyras - recipientas 12 mėnesių > 12 mėnesių Rizikos balai 0 1 0 1 2 0 1 2 0 1 0 1 5 metų tikimybė DFS* OS** TRM*** RF**** 62 61 44 34 28 37 15 76 73 59 49 38 39 19 21 21 35 47 53 45 81 26 23 32 31 28 41 32 13

Imatinibum Vaistas Dozė Vartojimas Pastabos Imatinibum 400 mg/d Per vieną kartą valgant, užgeriant didele stikline vandens Lėtinė fazė 600 mg/d Per vieną kartą valgant, užgeriant Akceleracija, blastinė krizė, nėra didele stikline vandens efekto vartojant mažesnę dozę lėtinėje fazėje 800 mg/d Per du kartus ryte ir vakare valgant, užgeriant didele stikline vandens 100 mg/d Per vieną kartą valgant, užgeriant didele stikline vandens Dozės korekcija dėl nepageidaujamo poveikio Nehematologinės nepageidaujamos reakcijos Nėra efekto vartojant mažesnę dozę FIP1L1-PDGFRA teigamas hipereozinofilijos sindromas Kepenys. Jei bilirubino koncentracija > 3 kartus didesnė už viršutinę normos ribą (VNR) ar kepenų transaminazių koncentracija > 5 kartus didesnė už VNR, imatinibą nutraukti, kol bilirubino koncentracija < 3 kartus už VNR, o transaminazių koncentracija < 2,5 kartus už VNR. Atnaujinus stebėti. Pykinimas. Imatinibą vartoti valgant. Bėrimas. Simptominės priemonės ar laikinai nutraukti, kartais prireikia gliukokortikoidų. Skysčių susilaikymas. Periodiškai skirti diuretikų. Kitos sunkios reakcijos. Gydymą nutraukti tol, kol šie reiškiniai išnyksta, atnaujinti ta pačia doze ar mažinti nuo 400 mg iki 300 mg arba nuo 600 mg iki 400 mg, ar nuo 800 mg iki 600 mg. Hematologinės nepageidaujamos reakcijos (tik lėtinė fazė) Pirmą kartą absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) < 1,0 x 10 9 /l ir (ar) trombocitų < 50 x 10 9 /l: imatinibą nutraukti, kol ANS bus 1,5 x 10 9 /l ir trombocitų 75 x 10 9 /l, gydymą atnaujinti anksčiau vartota doze. Kartotinai sumažėjus ANS < 1,0 x 10 9 /l ir trombocitų < 50 x 10 9 /l, imatinibą nutraukti, kol ANS bus 1,5 x 10 9 /l ir trombocitų 75 x 10 9 /l, gydymą atnaujinti sumažinta 300 mg doze, didinti iki pradinės. Įspėjimai ir atsargumo priemonės Metabolizuojamas CYP3A4. Atsargiai skirti kartu su CYP3A4 veikiančiais vaistais, greipfrutų sultimis. Slopina CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6. Atsargiai kartu skirti šių fermentų metabolizuojamus vaistus. Metabolizuojamas kepenyse, atsargiai skirti, esant kepenų funkcijos nepakankamumui. Stebėti bilirubiną ir kepenų transaminazes. Pastebėta klinikinių hipotireozės atvejų pacientams, kuriems pašalinta skydliaukė ir kuriems gydymo imatinibu metu buvo taikomas pakeičiamasis gydymas levotiroksinu. Stebėti pacientų po tireoidektomijos TTH. Stebėti dėl skysčių susilaikymo ypač senyvus, su širdies nepakankamumu. Stebėti pacientus su inkstų funkcijos nepakankamumu. 14

Nilotinibum Vaistas Dozė Vartojimas Pastabos Nilotinibum 800 mg/d Dozės korekcija dėl nepageidaujamo poveikio Nehematologinės nepageidaujamos reakcijos Per du kartus ryte ir vakare bent 2 valandas prieš ar po valgio, užgeriant didele stikline vandens Visos CML fazės Kepenys. Pasireiškus 3-4 laipsnio bilirubino koncentracijos padidėjimui, mažinti vaisto dozę iki po 400 mg vieną kartą per parą arba vaisto vartojimą laikinai nutraukti. Atnaujinus stebėti. Serumo lipazė. Pasireiškus 3-4 laipsnio serumo lipazės aktyvumo padidėjimui, reikia mažinti vaisto dozę iki po 400 mg vieną kartą per parą arba vaisto vartojimą nutraukti. Atnaujinus stebėti. Kitos sunkios reakcijos. Gydymą nutraukti tol, kol šie reiškiniai išnyksta, atnaujinti po 400 mg vieną kartą per parą, didinti iki 400 mg du kartus per parą. Hematologinės nepageidaujamos reakcijos (tik lėtinė fazė) Pirmą kartą absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) < 1,0 x 10 9 /l ir (ar) trombocitų < 50 x 10 9 /l: nilotinibą nutraukti. Jei per 2 sav. ANS 1,5 x 10 9 /l ir trombocitų 75 x 10 9 /l, gydymą atnaujinti anksčiau vartota doze. Jei rodikliai išlieka maži, skirti po 400 mg vieną kartą per parą. Įspėjimai ir atsargumo priemonės Nevartoti valgant. Metabolizuojamas CYP3A4. Atsargiai skirti kartu su CYP3A4 veikiančiais vaistais, greipfrutų sultimis. Vaistas ilgina EKG QTc intervalą, gali predisponuoti aritmijoms. Prieš skiriant registruoti EKG. Koreguoti hipokalemiją, hipomagnemiją. Nevartoti su QTc ilginančiais vaistais. Slopina CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, UGT1A1. Atsargiai kartu skirti šių fermentų metabolizuojamus vaistus. Metabolizuojamas kepenyse, atsargiai skirti, esant kepenų funkcijos nepakankamumui. Stebėti lėtinėmis širdies ligomis sergančius pacientus. Atsargiai skirti pankreatitu sirgusiems pacientams. 15

Dasatinibum Vaistas Dozė Vartojimas Pastabos Dasatinibum 100 mg/d Per vieną kartą, neatsižvelgiant į maisto vartojimą 140 mg/d Per du kartus ryte ir vakare, neatsižvelgiant į maisto vartojimą Dozės korekcija dėl nepageidaujamo poveikio Nehematologinės nepageidaujamos reakcijos Lėtinė fazė Akceleracija, blastinė krizė, nėra efekto vartojant mažesnę dozę lėtinėje fazėje Nėra efekto vartojant mažesnę dozę akceleracijos ar blastinės krizės atvejais Skysčių retencija. Skirti diuretikus ar trumpą gliukokortikoidų kursą, prireikus atlikti torakocentezę. Gali tekti mažinti dozę. Kitos sunkios reakcijos. Gydymą nutraukti tol, kol šie reiškiniai išnyksta, atnaujinti buvusia ar mažesne doze. Hematologinės nepageidaujamos reakcijos (tik lėtinė fazė) Pirmą kartą absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) < 1,0 x 10 9 /l ir (ar) trombocitų < 50 x 10 9 /l: dasatinibą nutraukti. Jei per 1 sav. ANS 1,0 x 10 9 /l ir trombocitų 50 x 10 9 /l, gydymą atnaujinti anksčiau vartota doze. Jei rodikliai išlieka maži ar atsistatymas užsitęsė, skirti po 80 mg vieną kartą per parą. Įspėjimai ir atsargumo priemonės 200 mg/d Per du kartus ryte ir vakare, neatsižvelgiant į maisto vartojimą Slopina trombocitų funkciją, skirti atsargiai su kitais trombocitų funkciją slopinančiais vaistais ar antikoaguliantais. Stebėti dėl skysčių susilaikymo ypač senyvus, su širdies nepakankamumu, gavusius kardiotoksiškų vaistų. Vaistas ilgina EKG QTc intervalą, gali predisponuoti aritmijoms. Prieš skiriant registruoti EKG. Koreguoti hipokalemiją, hipomagnemiją. Nevartoti su QTc ilginančiais vaistais. Metabolizuojamas CYP3A4. Atsargiai skirti kartu su CYP3A4 veikiančiais vaistais, greipfrutų sultimis. Dasatinibo tirpumas mažėja, didėjant ph. Kartu protonų siurblio inhibitorių, H2 antagonistų nevartoti. Slopina CYP3A4. Atsargiai kartu skirti šio fermento metabolizuojamus vaistus. Metabolizuojamas kepenyse, atsargiai skirti, esant kepenų funkcijos nepakankamumui. 16

Hydroxyurea Vaistas Dozė Vartojimas Pastabos Hydroxyurea 0,5-5 g/d Per vieną kartą kas 1-3 dienas Atsargiai vartoti esant IFN IF-α Vaistas Dozė Vartojimas Pastabos IF-α 3* mln. IU/d Inj. po oda Pirmas dvi savaites su premedikacija paracetamoliu 6* mln. IU/d Inj. po oda Kitas 2 savaites 9* mln. IU/d Inj. po oda Nuolatos**, palaikyti leukocitus 2-4 10 9 /l * 2 toksiškumas: mažinti dozę 50%, kol praeis. 3 toksiškumas: nutraukti, praėjus skirti 50% dozės, laipsniškai didinti. 4 toksiškumas: jei hematologinis, nutraukti, praėjus skirti 50% dozės, laipsniškai didinti; jei nehematologinis nutraukti gyd. ** Jei po 3 mėnesių nėra hematologinio atsako, papildomai skirti hydroxycarbamidum 40 mg/kg/d, dozę adaptuoti palaikant leukocitus 5-15 10 9 /l. 17