1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Dexamethason Krka 0,5 mg tablete SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Svaka tableta sadrži 0,5 mg deksametazona. Pomoćna tvar: - laktoza: 98,8 mg Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Tableta. Tablete: bijele boje, okrugle, ravne, s razdjelnom crtom na jednoj strani. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Endokrine bolesti: - nadomjesno liječenje primarnog i sekundarnog (hipofiznog) zatajenja kore nadbubrežnih žlijezda (osim pri akutnom zatajenju nadbubrežnih žlijezda, gdje su zbog jačeg mineralokortikoidnog učinka primjereniji kortizon i hidrokortizon), - kongenitalna adrenalna hiperplazija, - subakutni tiroiditis i teži oblici radijacijskog tiroiditisa. Reumatske bolesti: - reumatoidni artritis uključujući juvenilni kronični artritis i izvanzglobne manifestacije juvenilnog artritisa (reumatska pluća, promjene na srcu, očima, kožni vaskulitis), premostivo liječenje (u razdoblju kada temeljni lijekovi još ne djeluju i to u bolesnika u kojih nesteroidnim antireumaticima nije dostignut zadovoljavajući analgetski i protuupalni učinak). Sustavne vezivnotkivne bolesti, vaskulitični sindromi i amiloidoza (pomoćno i simptomatsko liječenje određenih stanja u tijeku osnovne bolesti): - sistemski lupus eritematozus (liječenje poliserozitisa i oboljelosti unutrašnjih organa), - Sjögrenov sindrom (liječenje oboljelosti pluća, bubrega i mozga), - sistemska skleroza (liječenje miozitisa, perikarditisa i alveolitisa), - polimiozitis, dermatomiozitis, - sistemski vaskulitisi, - amiloidoza (nadomjesno liječenje zatajenja nadbubrežnih žlijezda). Kožne bolesti: - pemfigus, - herpetiformni bulozni dermatitis, - eksfolijativni dermatitis, - eksudativni eritem (teži oblici), - nodozni eritem, - seboroični dermatitis (teži oblici), 1
- psorijaza (teži oblici), - lichen, - urtikarija (koja ne reagira na standardno liječenje), - fungoidna mikoza, - dermatomiozitis, - sklerodermija, - Quinckeov edem. Alergijske bolesti (koje ne reagiraju na konvencionalno liječenje): - astma, - kontaktni dermatitis, - atopijski dermatitis, - serumska bolest, - alergijski rinitis, - alergija na lijekove, - urtikarija nakon transfuzije krvi. Očne bolesti: - bolesti kod kojih je ugrožen vid (akutni centralni korioretinitis, neuritis optičkoga živca), alergijske bolesti (konjunktivitis, uveitis, skleritis, keratitis, iritis), - sustavne imunološke bolesti s okularnom manifestacijom (sarkoidoza, temporalni arteitis); - proliferativne promjene u orbiti (endokrina oftalmopatija, pseudotumor), - simpatička oftalmija, - imunosupresivno liječenje pri presađivanju rožnice. Lijek se primjenjuje sustavno ili lokalno (supkonjunktivalno, retrobulbarno ili parabulbarno). Bolesti probavnih organa: - ulcerozni kolitis (teški napadi), - Crohnova bolest (teški napadi), - kronični autoimuni hepatitis, - reakcija odbacivanja nakon presađivanja jetre. Bolesti dišnih organa: - akutni toksični bronhiolitis, - kronični bronhitis, - astma (akutna pogoršanja), - alergijska bronhopulmonalna aspergiloza, - ekstrinzični alergijski alveolitis, - idiopatski fibrozirajući alveolitis, - sarkoidoza, - eozinofilni infiltrat - plućna tuberkuloza s težom općom kliničkom slikom (uz primjereno antituberkulozno liječenje); - tuberkulozni pleuritis (uz primjereno antituberkulozno liječenje), - pleuritisi kod sustavnih vezivnotkivnih bolesti, - plućni vaskulitisi, - berilioza (granulomska upala), - obliterantni bronhiolitis nakon otrovanja toksičnim plinovima, - radijacijski ili aspiracijski pneumonitis. Hematološke bolesti: - prirođena i stečena kronična čista aplastična anemija, - autoimunološka hemolitička anemija, - sekundarna trombocitopenija odraslih, - eritroblastopenija, - akutna limfoblastična leukemija (indukcijsko liječenje), - mijelodisplastični sindrom, 2
- angioimunoblastični maligni limfom T stanica (u kombinaciji s citostaticima), - plazmocitom (u kombinaciji s citostaticima), - teška anemija pri mijelofibrozi s mijeloidnom metaplazijom ili limfoplazmocitoidnim imunocitomom, - sistemska histiocitoza (sustavna oboljelost). Bolesti bubrega: - primarni i sekundarni glomerulonefritis (Goodpastureov sindrom), - oštećenje bubrega pri sustavnim vezivnotkivnim bolestima (sistemski eritemski lupus, Sjögrenov sindrom), - sustavni vaskulitisi (u pravilu u kombinaciji s ciklofosfamidom), - glomerulonefritis pri nodoznom poliarteritisu, - Churg-Straussov sindrom, - Wegenerova granulomatoza, - Henoch-Schönleinova purpura, - miješana krioglobulinemija, - oštećenje bubrega pri Takayasuovu arteritisu, - intersticijski nefritis, - imunosupresivno liječenje pri presađivanju bubrega, - indukcija diureze ili smanjenje proteinurije kod idiopatskog nefrotskog sindroma (bez uremije) Maligne bolesti: - palijativno liječenje leukemija i limfoma u odraslih, - akutna leukemija u djece, - hiperkalcemija pri malignim bolestima. Moždani edem: - moždani edem zbog primarnih ili metastatičnih moždanih tumora, kraniotomije ili ozljeda glave. Druge indikacije: - tuberkulozni meningitis sa subarahnoidalnim blokom (uz primjereno antituberkulozno liječenje), - trihineloza s neurološkim simptomima ili trihineloza miokarda, - dijagnostičko testiranje hiperfunkcije nadbubrežnih žlijezda. 4.2 Doziranje i način primjene Doziranje Veličina doze prilagođava se svakom pojedinom bolesniku posebno, prema njegovoj bolesti, predviđenom trajanju liječenja, toleranciji na kortikosteroide i reakciji organizma. Peroralno liječenje Preporučena početna doza za odrasle je od 0,5 do 9 mg na dan, podijeljena u 2 do 4 doze. Doza održavanja je obično od 0,5 do 3 mg na dan. Doze od 0,25 mg do 1,25 mg deksametazona su obično dovoljne za hormonsku zamjenu. U nekim slučajevima može biti potrebna primjena mineralokortikoida (kao što je fludrokortizon). Početne doze deksametazona moraju se davati dok se ne pojavi klinički učinak, zatim se moraju postupno smanjivati dok se ne nađe najmanja doza lijeka koja još održava primjereni klinički učinak. Kada liječenje velikim dozama traje dulje od nekoliko dana, prilikom završetka liječenja dozu treba postupno smanjivati tijekom više dana ili čak dulje razdoblje, kako bi se izbjegla pojava simptoma ustezanja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Tijekom duljeg oralnog liječenja velikim dozama preporučuje se uzimanje deksametazona s hranom, a između obroka uzimanje antacida. 3
Pedijatrijska populacija Za oralno doziranje pri nadomjesnom liječenju preporučuje se 0,02 mg na kg tjelesne mase ili 0,67 mg na m 2 tjelesne površine podijeljeno u tri doze, a za druge indikacije 0,08 do 0,3 mg na kg tjelesne mase ili 2,5 do 10 mg na m 2 tjelesne površine, podijeljeno na 3 ili 4 doze. Dijagnostičko testiranje hiperfunkcije nadbubrežnih žlijezda Kratki 1-miligramski deksametazonski test: 1 mg deksametazona oralno u 11 sati navečer, a krv za određivanje serumske koncentracije kortizola uzima se u 8 sati ujutro sljedećega dana. Specifični dvodnevni 2-miligramski deksametazonski test: dva dana po 2 mg deksametazona oralno svakih 6 sati, koncentracija 17-hidroksikortikosteroida određuje se u 24-satnom urinu. Doza 0,75 mg deksametazona terapijski je ekvivalentna dozama od 4 mg metilprednizolona i triamcinolona; od 5 mg prednizona i prednizolona; od 20 mg hidrokortizona i 25 mg kortizona. 4.3 Kontraindikacije Preosjetljivost na deksametazon ili neku od pomoćnih tvari. Deksametazon je također kontraindiciran pri akutnim virusnim, bakterijskim i sustavnim gljivičnim infekcijama (bez primjerenog liječenja), Cushingovu sindromu, cijepljenju sa živim cjepivima i dojenju (osim u hitnim stanjima). 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi U bolesnika koji su se dulje vremena liječili deksametazonom može se nakon prekida liječenja pojaviti (i bez očitih znakova nadbubrežne insuficijencije) sindrom ustezanja(vrućica, iscjedak iz nosa, crvenilo očnih spojnica, glavobolja, omaglica, pospanost ili razdražljivost, bolovi u mišićima i zglobovima, povraćanje, mršavljenje, opća slabost, često i grčevi). Zato se doza deksametazona mora postepeno smanjivati. (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Nagli prekid primjene lijeka može uzrokovati letalni ishod. Dođe li tijekom liječenja ili tijekom postupnog prekida primjene lijeka do težeg stresa (ozljeda, operacija ili teška bolest), doza deksametazona mora se povećati ili dati hidrokortizon ili kortizon. Bolesnicima koji su dulje vrijeme uzimali deksametazon i koji su nakon prekida liječenja doživjeli teži stres treba ponovno početi davati deksametazon, budući da inducirana nadbubrežna insuficijencija može potrajati još nekoliko mjeseci nakon prekida liječenja. Liječenje deksametazonom ili prirodnim glukokortikoidima može prikriti znakove već prisutne ili nove infekcije te znakove perforacije crijeva. Deksametazon može uzrokovati egzacerbaciju sustavne gljivične infekcije, prikrivene amebijaze ili plućne tuberkuloze. Bolesnicima s aktivnom plućnom tuberkulozom daje se deksametazon (zajedno s antituberkuloticima) samo pri fulminantnoj ili veoma raširenoj plućnoj tuberkulozi. Bolesnike s neaktivnom plućnom tuberkulozom koji se liječe deksametazonom ili bolesnike s pozitivnom tuberkulinskom reakcijom treba zaštititi kemoprofilaktički. Poseban oprez i brižan liječnički nadzor potrebni su pri osteoporozi, hipertenziji, srčanoj insuficijenciji, tuberkulozi, glaukomu, zatajenju jetre, zatajenju bubrega, šećernoj bolesti, aktivnom peptičkom ulkusu, svježim intestinalnim anastomozama, ulceroznom kolitisu i epilepsiji. Oprez je potreban u bolesnika u prvim tjednima nakon infarkta miokarda, u bolesnika s tromboembolijama, miastenijom gravis, glaukomom, hipotireozom, psihozom ili psihoneurozom i u starijih bolesnika. Tijekom liječenja deksametazonom može doći do pogoršanja šećerne bolesti odnosno prijelaza latentne u klinički manifestnu bolest. 4
Pri dugotrajnom liječenju treba pratiti koncentraciju kalija u serumu. Cijepljenje živim cjepivima tijekom liječenja deksametazonom je kontraindicirano. Imunizacija mrtvim virusnim ili bakterijskim cjepivom ne uzrokuje očekivani porast protutijela i nema očekivani zaštitni učinak. Deksametazon se ne preporučuje primijeniti 8 tjedana prije i 2 tjedna nakon cijepljenja. Bolesnici koji dulje vrijeme dobivaju odnosno uzimaju veće doze deksametazona trebaju izbjegavati bolesnike s ospicama; dođe li ipak do dodira, preporučuje se profilaksa imunoglobulinom. Oprez je potreban u bolesnika nakon svježih kirurških zahvata i lomova jer deksametazon može usporiti zacjeljenje rana i lomova. U bolesnika s cirozom jetre ili hipotireozom učinak glukokortikosteroida je pojačan. Kortikosteroidi mogu ometati kožne testove preosjetljivosti. Pedijatrijska populacija Djeca i adolescenti liječe se deksametazonom samo kod stroge indikacije. Tijekom liječenja treba brižno pratiti rast i razvoj djeteta odnosno adolescenta. Dexamethason Krka sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati ovaj lijek. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Istodobno davanje deksametazona i nesteroidnih protuupalnih lijekova povećava rizik za krvarenje iz probavnih organa i nastanak vrijeda. Učinak deksametazona je smanjen pri istodobnom uzimanju rifampicina, karbamazepina, fenobarbitona, fenitoina (difenilhidantoin), primidona, efedrina i aminoglutetimida, stoga je u tim slučajevima potrebno povećati dozu deksametazona. Interakcije između deksametazona i navedenih lijekova mogu ometati deksametazonski supresijski test. Ukoliko je test napravljen tijekom istodobnog liječenja deksametazonom i kojim od navedenih lijekova, treba to imati u vidu pri vrednovanju nalaza. Lijekovi koji inhibiraju CYP 3A4 (npr., ketokonazol, makrolidni antibiotici) imaju potencijal da dovedu do povišenja koncentracija kortikosteroida u plazmi. Deksametazon je umjereni induktor CYP 3A4. Istodobna primjena s drugim lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP 3A4 (npr. indinavir, sakvinavir, eritromicin) može povećati njihov klirens, rezultirajući sniženjem koncentracije u plazmi. Ketokonazol inhibira enzimsku aktivnost CYP 3A4, stoga ima potencijal za povišenje koncentracija deksametazona u plazmi. Pored toga, sam ketokonazol može inhibirati adrenalnu sintezu kortikosteroida i prouzročiti adrenalnu insuficijenciju tijekom ustezanja kortikosteroida. Deksametazon slabi terapijski učinak antidijabetika, antihipertenziva, prazikvantela i natriuretika (treba povećati dozu navedenih lijekova), a jača djelovanje heparina, albendazola i kaliuretika (po potrebi se moraju smanjiti doze navedenih lijekova). Deksametazon može promijeniti učinak kumarinskih antikoagulansa, zato se tijekom istodobnog liječenja preporučuje češća provjera protrombinskoga vremena. Istodobna primjena velikih doza glukokortikosteroida i agonista β 2 receptora povećava rizik od hipokalemije. U bolesnika s hipokalemijom povećavaju se aritmogenost i toksičnost srčanih glikozida. Antacidi smanjuju želučanu apsorpciju deksametazona. Iako utjecaj istodobnog uzimanja deksametazona s hranom ili alkoholom nije ispitan, ne preporučuje se istodobno uzimanje lijekova i prehrambenih namirnica s većim sadržajem natrija. Pušenje ne utječe na farmakokinetiku 5
deksametazona. Glukokortikosteroidi povećavaju bubrežni klirens salicilata, zato je ponekad teško dostići terapijsku koncentraciju salicilata u serumu. Oprez je potreban u bolesnika u kojih se postupno smanjuje doza kortikosteroida, budući da može doći do povećanja koncentracija salicilata u serumu i intoksikacije salicilatima. Pri istodobnom davanju oralnih kontraceptiva može se produljiti poluvijek eliminacije glukokortikoida, što jača njihov biološki učinak i povećava učestalost nuspojava. Istodobno davanje ritodrina i deksametazona tijekom porođaja je kontraindicirano, budući da može uzrokovati smrt majke zbog plućnog edema. Istodobno uzimanje s talidomidom mora se prakticirati s oprezom, obzirom da je toksična epidermalna nekroliza prijavljena kod istodobne primjene. Potencijalno korisne interakcije: Istodobna primjena deksametazona i metoklopramida, difenhidramina, proklorperazina ili antagonista 5-HT 3 - receptora (serotoninskih odnosno 5- hidroksitriptaminskih receptora tipa 3, kao što su ondasetron i granisetron) djelotvorno sprječava mučninu i povraćanje koje uzrokuje kemoterapija (cisplatin, ciklofosfamid, metotreksat, fluorouracil). 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća Štetne učinke na plod i novorođenče nije moguće isključiti. Lijek koči intrauterini rast djeteta. Trudnicama se deksametazon propisuje u slučajevima kada je glukokortikoidom potrebno liječiti plod, dok se za liječenje trudnica primjenjuju glukokortikoidi kratkog djelovanja koji u manjoj mjeri prolaze kroz posteljicu (prednizon, prednizolon, metilprednizolon). Poseban se oprez savjetuje pri preeklampsiji. Za liječenje glukokortikoidima tijekom trudnoće općenito se savjetuju najmanje djelotvorne doze kojima je još moguće nadzirati osnovnu bolest. Djecu majki koje su tijekom trudnoće dobivale dulje vrijeme veće doze glukokortikoida valja brižno nadzirati zbog mogućeg zatajenja nadbubrežnih žlijezda. Glukokortikoidi prolaze kroz posteljicu u plod i u njemu mogu biti u velikoj koncentraciji. Budući da se deksametazon u posteljici manje djelotvorno metabolizira od npr. prednizona, koncentracije deksametazona u plazmi ploda mogu biti visoke. Neki podaci pokazuju da glukokortikoidi i u farmakološkim dozama mogu povećati rizik za insuficijenciju posteljice, oligohidroamnion, usporeni rast ploda ili intrauterinu smrt, povećanje broja djetetovih leukocita (neutrofila) i insuficijenciju nadbubrežnih žlijezda. Primjena kortikosteroida u gravidnih životinja može uzrokovati abnormalnosti u fetalnom razvoju uključujući rascjep nepca, intrauterini zastoj u rastu i negativne učinke na rast i razvoj mozga. Ne postoji dokaz da kortikosteroidi dovode do povećane pojavnosti kongenitalnih abnormalnosti, poput rascjepa nepca/usne u ljudi (vidjeti dio 5.3). Dojenje Kortikosteroidi se u malim količinama izlučuju u majčino mlijeko. Zato se majkama koje se liječe deksametazonom (osobito suprafiziološkim dozama) ne savjetuje dojenje, budući da to može uzrokovati usporeni rast djeteta i smanjeno izlučivanje endogenih kortikosteroida. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Deksametazon nema utjecaja na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rada na strojevima. 4.8 Nuspojave Uočene nuspojave tijekom liječenja deksametazonom svrstane su prema sljedećoj učestalosti: 6
- Vrlo često ( 1/10) - Često ( 1/100 i <1/10) - Manje često ( 1/1000 i <1/100) - Rijetko ( 1/10 000 i <1/1000) - Vrlo rijetko (<1/10 000) - Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) Učestalost nuspojava ovisna je o dozi i trajanju liječenja. Česte nuspojave kratkotrajnog liječenja jesu: pojačan apetit i povećanje tjelesne mase, psihički poremećaji, intolerancija glukoze i prolazno zatajenje nadbubrežnih žlijezda. Manje česte nuspojave jesu reakcije preosjetljivosti, hipertrigliceridemija, peptički vrijed i akutni pankreatitis. Tijekom dugotrajnog liječenja često se pojavljuju pretilost centralnog tipa, ranjivost kože, mišićna atrofija, osteoporoza, usporen rast i dugotrajno zatajenje nadbubrežnih žlijezda, a manje su česte aseptična nekroza kostiju, katarakta, glaukom, hipertenzija, oslabljen imunitet te povećana sklonost infekcijama. U bolesnika koji su se dulje vrijeme liječili deksametazonom, nakon prekida liječenja može se pojaviti (bez očitih znakova insuficijencije nadbubrežnih žlijezda) apstinencijski sindrom (vrućica, iscjedak iz nosa, crvenilo očnih spojnica, glavobolja, omaglica, pospanost ili razdražljivost, bolovi u mišićima ili zglobovima, povraćanje, mršavljenje, slabost, često i grčevi). Nuspojave prema organskim sustavima: Poremećaji krvi i limfnog sustava: leukocitoza, eozinofilija (kao i kod drugih kortikosteroida), smanjen broj monocita i/ili limfocita, tromboembolijske komplikacije, rjeđe trombocitopenija i netrombocitopenična purpura. Srčani poremećaji: multifokalna ventrikularna ekstrasistolija, intermitentna bradikardija, hipertenzija, hipertenzivna encefalopatija, zatajivanje srca, a moguća je i ruptura srca u bolesnika sa nedavnim infarktom miokarda. Poremećaji živčanog sustava: nakon završena liječenja može doći do edema papile vidnog živca i povećanja intrakranijalnog tlaka (moždani pseudotumor). Mogu se pojaviti i neurološke nuspojave kao što su vrtoglavica, grčevi, glavobolja. Psihijatrijski poremećaji: promjene osobnosti i ponašanja koje se najčešće pokazuju kao euforija; nesanica, razdražljivost, hiperkinezija, depresija, psihoze. Endokrini poremećaji: supresija i atrofija nadbubrežnih žlijezda (smanjeni odgovor na stres), Cushingov sindrom, hirzutizam. Metabolički poremećaji: smanjena tolerancija ugljikohidrata, povećana potreba za inzulinom ili oralnim antidijabeticima u bolesnika sa šećernom bolešću, prijelaz latentne šećerne bolesti u klinički manifestnu bolest, negativna bilanca dušika zbog katabolizma bjelančevina, zadržavanje natrija i vode, povećano izlučivanje kalija, edemi, hipokalemijska alkaloza, usporen rast djece i adolescenata. Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki: menstrualne smetnje, impotencija. Poremećaji probavnog sustava: mučnina, štucanje, ezofagitis, peptički ulkusi želuca ili dvanaesnika; moguće su i perforacije ulkusa i krvarenja iz probavnih organa (hematemeza, melena), pankreatitis, perforacija žučnog mjehura i perforacija crijeva (naročito u bolesnika s kroničnom upalnom bolešću crijeva). Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: slabost, steroidna miopatija (mišićna slabost 7
zbog katabolizma mišića), osteoporoza (povećano izlučivanje kalcija) i kompresivne frakture kralježaka, aseptična nekroza kosti (najčešće aseptična nekroza glave bedrene i nadlaktične kosti), rupture tetiva (osobito pri istodobnom uzimanju nekih kinolona), oštećenje zglobne hrskavice i nekroza koštanog tkiva (kod čestih intraartikularnih injekcija). Poremećaji kože i potkožnog tkiva: usporeno zacjeljivanje rana, stanjena i ranjiva koža, strije, petehije i ekhimoze, eritem, obilnije znojenje, akne, Mogući su i alergijski dermatitis, urtikarija, angioedem. Poremećaji oka: povećan očni tlak, glaukom, katarakta ili egzoftalmus. Poremećaji imunološkog sustava: Reakcije preosjetljivosti su rijetke, a očituju se kao osip, koprivnjača, angioedemi, bronhospazam i kao anafilaktička reakcija. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: Agencija za lijekove i medicinske proizvode (HALMED) Odsjek za farmakovigilanciju Roberta Frangeša Mihanovića 9 10 000 Zagreb Republika Hrvatska Fax: + 385 (0)1 4884 119 Website: www.halmed.hr e-mail: nuspojave@halmed.hr 4.9 Predoziranje Izvješća o akutnom predoziranju s posljedičnim smrtnim ishodom su rijetka. Pri predoziranju, obično tek nakon višetjedne primjene, može se pojaviti većina navedenih nuspojava (vidjeti dio 4.8), osobito Cushingov sindrom. Jednokratna primjena veće količine deksametazona ne uzrokuje klinički značajnu intoksikaciju. Specifični antidot nije poznat. Liječenje je održavajuće i simptomatsko. Hemodijaliza nije djelotvorna metoda za ubrzanu eliminaciju deksametazona iz plazme. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: Kortikosteroidi za sustavnu primjenu; Glukokortikoidi ATK oznaka: H02AB02 Deksametazon je sintetski hormon kore nadbubrežne žlijezde (kortikosteroid) s glukokortikoidnim djelovanjem i blagim mineralokortikoidnim djelovanjem.. Djeluje protuupalno i imunosupresivno, a djeluje i na energetski metabolizam i homeostazu glukoze, te (preko negativne povratne sprege) na izlučivanje hipotalamičkog inducirajućeg činitelja i tropnog hormona iz adenohipofize. Djelovanje glukokortikoida još nije do kraja istraženo. Danas ima dovoljno dokaza da je osnovni mehanizam njihova djelovanja na staničnoj razini. Postoje dva dobro definirana glukokortikoidna receptorska sustava koji se nalaze u citoplazmi stanica. Preko tih receptora glukokortikoidi reguliraju upalne i imunološke reakcije te homeostazu glukoze, a preko mineralokortikoidnih metabolizam natrija i kalija te ravnotežu elektrolita i vode. Glukokortikoidi su liposolubilni i bez teškoća prolaze kroz staničnu membranu. Vezanje hormona na receptor uzrokuje konformacijsku promjenu receptora, što povećava njegov afinitet prema DNK. 8
Kompleks hormon-receptor prelazi u staničnu jezgru i veže se na regulacijski dio molekule DNK koji odgovara na glukokortikoide (glucocorticoid response element-gre). Aktivirani receptor vezan na GRE ili specifične gene, regulira transkripciju mrnk tako što je može povećati ili smanjiti. Nova mrnk putuje do ribosoma čemu slijedi tvorba novih bjelančevina. Ovisno o ciljnim stanicama i staničnim procesima, tvorba novih bjelančevina može biti povećana (npr. tirozin-transaminaza u jetrenim stanicama) ili smanjena (npr. IL-2 u limfocitima). Budući da se glukokortikoidni receptori nalaze u svim tkivima, može se očekivati da će djelovati na većinu tjelesnih stanica. Djelovanje na energetski metabolizam i homeostazu glukoze: Deksametazon uz inzulin, glukagon i katekolaminima regulira pohranjivanje i iskorištavanje energije. U jetri povećava tvorbu glukoze iz piruvata ili aminokiselina i tvorbu glikogena. U perifernim tkivima, osobito u mišićima, smanjuje iskorištavanje glukoze i mobilizira aminokiseline (iz bjelančevina) koje su u jetri supstrat glukoneogeneze. Neposredni učinak na metabolizam masti jest centripetalna redistribucija masnog tkiva i povećani lipolitički odgovor na katekolamine. Preko receptora u bubrežnim proksimalnim tubulima povećava protok krvi u bubrezima i glomerularnu filtraciju, inhibira tvorbu i izlučivanje vazopresina i povećava sposobnost bubrega da izlučuje kiseline. Povećanjem broja i afiniteta adrenergičkih β-receptora koji prenose pozitivne inotropne učinke katekolamina, neposredno povećava kontraktilnost srčanog mišića i periferni krvožilni tonus. U visokim dozama deksametazon inhibira fibroblastičnu tvorbu kolagena tipa I i III te tvorbu glikozaminoglikana, zato inhibicijom tvorbe ekstracelularnog kolagena i matriksa usporava zarastanje rana. Visoke doze nakon dulje primjene posredno uzrokuju progresivnu resorpciju kosti (povećano izlučivanje paratiroidnog hormona i smanjeno izlučivanje tireokalcitonina), a neposredno smanjenu tvorbu kosti. Deksametazon uzrokuje i negativnu ravnotežu kalcija smanjenu apsorpciju kalcija u crijevu i pojačano izlučivanje urinom. To obično uzrokuje sekundarni hiperparatiroidizam i fosfaturiju. Djelovanje na hipotalamus i hipofizu: Deksametazon ima 30 puta jači glukokortikoidni učinak od kortizola. Zbog toga jače inhibira izlučivanje CRF (Coticotropin Relesing Factor) i ACTH (Adenocorticotropic Hormone) nego endogeni kortizol. Posljedica toga je smanjeno izlučivanje kortizola, a nakon dulje supresije izlučivanja CRF i ACTH i atrofija nadbubrežnih žlijezda. Adrenokortikalna insuficijencija može se pojaviti već nakon 5 do 7 dana primjene deksametazona u dnevnim dozama koje su ekvivalentne dozama od 20 do 30 mg prednizona ili nakon 30 dana primjene niskih doza. Nakon prekida kratkotrajnog liječenja (do 5 dana) visokim dozama, funkcija kore nadbubrežne žlijezde može se normalizirati tijekom jednog tjedna, a nakon dugotrajnog liječenja za obnovu normalne funkcije potrebno je dulje vrijeme, obično do jedne godine. U nekih bolesnika može doći do trajne adrenokortikalne atrofije s insuficijencijom. Protuupalno i imunosupresivno djelovanje glukokortikoida temelji se na molekularnim i biokemijskim učincima. Molekularni protuupalni učinci posljedica su vezanja glukokortikoida na glukokortikoidne receptore i promjene brojnih gena koji reguliraju tvorbu različitih informacijskih molekula u upalnoj reakciji. Biokemijski protuupalni učinci glukokortikoida posljedica su inhibicije humoralnih upalnih medijatora: prostaglandina, tromboksana, citokina i leukotriena. Deksametazon smanjuje tvorbu leukotriena smanjivanjem oslobađanja arahidonske kiseline iz staničnih fosfolipida, što je posljedica inhibiranja učinka fosfolipaze A 2. Na fosfolipazu ne djeluje neposredno nego povećanjem koncentracije lipokortina (makrokortina) koji inhibira fosfolipazu A 2. Tvorbu prostaglandina i tromboksana inhibira smanjenjem tvorbe specifične mdnk, a time i opsega tvorbe ciklooksigenaze. Pored toga, povećanjem koncentracije lipokortina smanjuje i nastanak PAF (Platlet-activating factor). Drugi biokemijski protuupalni učinci jesu smanjenje tvorbe TNF (Tumor necrosis factor) i IL-1 (Interleukin-1). 5.2 Farmakokinetička svojstva Apsorpcija Deksametazon se nakon peroralnog davanja brzo i skoro potpuno apsorbira. Apsolutna bioraspoloživost tableta deksametazona je približno 80%. Vršnu koncentraciju u plazmi nakon oralnog 9
davanja dostiže nakon 1 do 2 sata, a nakon jednokratne doze djeluje oko 2,75 dana. Distribucija U plazmi se oko 77% deksametazona veže na proteine u plazmi, posebice na albumin, a samo se mala količina deksametazona veže na nealbuminske proteine. Deksametazon je liposolubilan, zato može prelaziti u međustanični i unutarstanični prostor. U središnjem živčanom sustavu (hipotalamus, hipofiza) veže se i djeluje preko membranskih receptora, a u perifernim se tkivima veže na citoplazmatske receptore i djeluje preko njih. Biotransformacija i eliminacija Razgrađuje se na mjestu djelovanja. Metabolizira se uglavnom u jetri, zatim u bubrezima i drugim tkivima. Izlučuje se uglavnom urinom. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Peroralna LD 50 za ženke miševa jest 6,5 g/kg, a za štakore više od 3 g/kg. Intraperitonealne i intravenske vrijednosti LD 50 u štakora iznosile su 54 odnosno >64 mg/kg, dok je intraperitonealna primjena lijeka u miševa rezultirala vrijednošću LD 50 od 410 + mg/kg. Supkutana primjena deksametazona u miševa, štakora i zečeva dala je vrijednosti LD 50 od 4400, 14 i 7 mg/kg. Ponovljeno davanje deksametazona u štakora dovelo je do redukcije u rastu tijela, promjena težine slezene i timusa, promjena u krvi, dok je u zečeva uzrokovalo multifokalnu nekrozu jetre. Deksametazon je inducirao hipertrofiju miokarda u neonatusa štakora. Kao i drugi kortikosteroidi, deksametazon može povećati broj kongenitalnih anomalija u različitih životinja. U ispitivanjima embriotoksičnosti na životinjama, rascjep nepca uočen je u štakora, miševa, hrčaka, kunića, pasa i primata; u konja i ovaca nije uočen. U nekim su slučajevima ova odstupanja kombinirana s oštećenjima središnjeg živčanog sustava i srca. U primata su nakon izloženosti gravidnih ženki uočeni negativni učinci na postnatalni razvoj mozga potomaka. Osim toga, može doći do zastoja u intrauterinom rastu. Svi ovi učinci uočeni su pri visokim dozama. U miševa su najčešće ustanovljeni vučje ždrijelo (pri dozama 4 do 10 puta većim od najveće preporučene doze za ljude), a usporen rast ploda i imunološki deficit kod terapijskih doza za ljude. Većina istraživača smatra da je vučje ždrijelo posljedica inhibicije tvorbe prostaglandina. U štakora je (pri terapijskim dozama za ljude ili nekoliko puta većim) ustanovljena veća učestalost prirođenog oštećenja mekog nepca, srca i trbušne stjenke, usporen rast plodova i mladunčadi, promjene imunološkog statusa i ponašanja. Tijekom pokusa na štakorima ustanovljeno je da prenatalna primjena deksametazona usporava srčani ritam i postsinaptičku beta-adrenergičku reakciju, iako kliničko značenje tih saznanja nije do kraja istraženo. U zečeva je (nakon perkutane primjene masti s deksametazonom u terapijskim dozama) ustanovljena veća učestalost usporenog rasta ploda. Prirođenu miopatiju i usporen rast ploda nalazili su u mladunčadi ženki mini praščića koje su tijekom trudnoće primale deksametazon u dozama približno jednakim terapijskim dozama za ljude. U mladunčadi Rhesus majmunica koje su tijekom rane trudnoće primale deksametazon u dozama približno jednakim ili većim od terapijskih doza za ljude, nalazili su aplaziju skalpa, a u jednom slučaju i cranium bifidum. Cranium bifidum i prirođenu aplaziju kože nalazili su u mladunčadi majmunica koje su od 22. do 50. dana trudnoće primale 10 mg deksametazona na kg na dan. Pri Rhesus majmunicama koje su deksametazon primale u kasnoj trudnoći nalazili su smanjen opseg lubanje, manju težinu ploda i promjene strukture i histologije mozga. 10
6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari Laktoza hidrat Kukuruzni škrob Povidon Talk Magnezijev stearat Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni 6.2 Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 6.3 Rok valjanosti 5 godina 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati na temperaturi ispod 25 C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage. 6.5 Vrsta i sadržaj spremnika Blister (PVC/PVDC//Al): 10 tableta (1 blister po 10 tableta), u kutiji. 6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje Nema posebnih zahtjeva. 7. NOSITELJ ODOBRENJA KRKA-FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, 10 000 Zagreb, Hrvatska 8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET UP/I-530-09/13-02/255 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET 23.05.1994./13.12.2013. 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA Prosinac, 2013. 11