SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

Transcript

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Deksametazon Sandoz 4 mg/ml otopina za injekciju 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna ampula s 1 ml otopine za injekciju sadrži 4 mg deksametazonfosfata u obliku natrijevog deksametazonfosfata. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Otopina za injekciju. Bistra, bezbojna otopina za injekciju. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Deksametazon se daje intravenski ili intramuskularno u hitnim slučajevima ili kada primjena kroz usta nije moguća. Endokrine bolesti: - nadomjesno liječenje primarnog i sekundarnog (hipofiznog) zatajenja kore nadbubrežnih žlijezda (osim pri akutnom zatajenju nadbubrežnih žlijezda, gdje su zbog jačeg mineralokortikoidnog učinka primjereniji kortizon i hidrokortizon), - kongenitalna adrenalna hiperplazija, - subakutni tiroiditis i teži oblici radijacijskog tiroiditisa. Reumatske bolesti: - reumatoidni artritis uključujući juvenilni kronični artritis i izvanzglobne manifestacije juvenilnog artritisa (reumatska pluća, promjene na srcu, očima, kožni vaskulitis), prijelazno liječenje u razdoblju kada temeljni lijekovi još ne djeluju u bolesnika u kojih nesteroidnim antireumaticima nije dostignut zadovoljavajući analgetski i protuupalni učinak. Sustavne vezivnotkivne bolesti, vaskulitični sindromi, kožne bolesti: - pemfigus; - teški oblik multiformnog eritema (Stevens-Johnsonov sindrom); - eksfolijativni dermatitis; - herpetiformni bulozni dermatitis; - eksudativni eritem (teži oblici); - nodozni eritem; - seboroični dermatitis (teži oblici); - psorijaza (teži oblici); - urtikarija (koja ne reagira na standardno liječenje); 1/12

2 - fungoidna mikoza; - dermatomiozitis; - sklerodermija; - Quinckeov edem. Alergijske bolesti (koje ne reagiraju na konvencionalno liječenje): - astma; - kontaktni dermatitis; - atopijski dermatitis; - serumska bolest; - alergijski rinitis; - alergija na lijekove; - urtikarija nakon transfuzije krvi. Bolesti oka: - bolesti pri kojima je ugrožen vid (akutni središnji korioretinitis, neuritis optičkoga živca); - alergijske bolesti (konjunktivitis, uveitis, skleritis, keratitis, iritis); - sustavne imunološke bolesti s okularnom manifestacijom (sarkoidoza, temporalni arteitis); - proliferativne promjene u orbiti (endokrina oftalmopatija, pseudotumor); - simpatička oftalmija; - imunosupresivno liječenje pri presađivanju rožnice. Lijek se primjenjuje sustavno ili lokalno (u konjuktivu, u oko - retrobulbarno ili parabulbarno). Bolesti probavnih organa: - ulcerozni kolitis (teški napadi); - Crohnova bolest (teški napadi); - kronični autoimuni hepatitis; - reakcija odbacivanja nakon presađivanja jetre. Bolesti dišnih organa: - sarkoidoza (simptomatska); - akutni toksični bronhiolitis; - kronični bronhitis i astma (akutna pogoršanja); - plućna tuberkuloza s teškom općom kliničkom slikom (uz primjereno antituberkulozno liječenje); - berilioza (granulomska upala); - radijacijski ili aspiracijski pneumonitis. Hematološke bolesti: - prirođena ili stečena kronična čista aplastična anemija; - autoimunološka hemolitička anemija; - sekundarna trombocitopenija odraslih; 2/12

3 - eritroblastopenija; - akutna limfoblastična leukemija (indukcijsko liječenje); - idiopatska trombocitopenična purpura (samo intravenski, intramuskularno davanje je kontraindicirano). Bolesti bubrega: - imunosupresivno liječenje pri presađivanju bubrega; - indukcija diureze ili smanjenje proteinurije kod idiopatskog nefrotskog sindroma (bez uremije) i oštećenja bubrega kod sistemskog eritemskog lupusa. Maligne bolesti: - palijativno liječenje leukemija i limfoma u odraslih; - akutna leukemija u djece; - hiperkalcemija pri malignim bolestima. Moždani edem: - moždani edem zbog primarnih ili metastatskih moždanih tumora, kraniotomije ili ozljeda glave. Šok: - šok koji ne reagira na klasično liječenje; - šok u bolesnika sa zatajenjem kore nadbubrežnih žlijezda; - anafilaktički šok (intravenski, ali nakon adrenalina); - preoperativno za sprječavanje šoka pri sumnji na zatajenje kore nadbubrežnih žlijezda ili pri već prisutnom zatajenju. Druge indikacije: - tuberkulozni meningitis sa subarahnoidalnim blokom (uz primjereno antituberkulozno liječenje); - trihinoza s neurološkim simptomima ili trihinoza miokarda; - cistični tumor aponeuroze ili tetive (ganglion). Indikacije za davanje deksametazona u zglob ili u meko tkivo: - reumatoidni artritis (jaka upala pojedinoga zgloba); - ankilozirajući spondilitis (kada upaljeni zglobovi ne reagiraju na uobičajeno liječenje); - psorijatički artritis (oligoartikularna oboljelost i tendosinovitis); - monoartritis (nakon ispražnjavanja zgloba); - osteoartroza zglobova (samo pri sinovitisu i izljevu); - izvanzglobni reumatizam (epikondilitis, tendosinovitis, burzitis). Lokalno davanje (injekcija u leziju): - keloidi; - hipertrofične, upaljene i infiltrirane lezije pri lichenu, psorijazi, anularnom granulomu, sklerozirajućem folikulitisu, diskoidnom lupusu i kožnoj sarkoidozi; - lokalizirana ćelavost. 3/12

4 4.2 Doziranje i način primjene Doziranje Za ispravnu sustavnu i lokalnu primjenu deksametazona potrebno je poznavanje farmakoterapijskih smjernica za primjenu farmakoloških doza glukokortikoida. Opseg i učestalost primjene ovisi o vrsti i težini bolesti te individualnoj podnošljivosti i odgovoru bolesnika na liječenje. Sustavna primjena Otopina za injekciju daje se intravenski, intramuskularno ili kao intravenska infuzija (s glukozom ili fiziološkom otopinom). Preporučene početne dnevne doze za intravensko ili intramuskularno liječenje iznose od 0,5 do 9 mg, po potrebi i više. Početne se doze deksametazona moraju davati dok se ne pojavi klinički učinak, zatim se moraju postupno smanjivati sve dok se ne nađe najmanja doza lijeka koja još održava primjereni klinički učinak. Kada liječenje velikim dozama traje dulje od nekoliko dana, dozu treba smanjivati postupno tijekom više dana ili čak dulje razdoblje, kako bi se izbjegla pojava simptoma ustezanja (vidjeti dio 4.8) Lokalna primjena Preporučena intraartikularna jednokratna doza deksametazona iznosi od 0,4 do 4 mg. Doza je ovisna o veličini oboljelog zgloba. U velike se zglobove obično aplicira 2 do 4 mg deksametazona, a u male 0,8 do 1 mg. Primjena u zglob može se ponoviti nakon tri do četiri mjeseca. U pojedini zglob dopušteno je najviše 3 do 4 aplikacije tijekom života, a istovremeno u najviše dva zgloba. Češća primjena može uzrokovati oštećenje zglobne hrskavice i nekrozu koštanog tkiva. U burze se obično daje 2 do 3 mg deksametazona, u ovojnice tetiva 0,4 do 1 mg, u tetive 1 do 2 mg. U lezije deksametazon se daje u jednakim dozama kao za intraartikularno liječenje. Istodobno se lijek smije infiltrirati u najviše dvije lezije. Za infiltraciju u meka tkiva (periartikularno) preporučuje se 2 do 6 mg deksametazona. Pedijatrijska populacija Pri intramuskularnoj primjeni, doza za nadomjesno liječenje iznosi 0,0233 mg po kg tjelesne težine odnosno 0,67 mg po m 2 tjelesne površine, podijeljeno na tri pojedinačne doze, svaki treći dan, ili 0,00776 do 0,01165 mg po kg tjelesne težine, tj. 0,233 do 0,335 mg po m 2 tjelesne površine na dan. Za druge se indikacije preporučuje primjena 0,02776 do 0,16665 mg po kg tjelesne težine odnosno 0,833 do 5 mg po m 2 tjelesne površine, svakih 12 do 24 sata. Ekvivalentne doze glukokortikoida Doza od 0,75 mg deksametazona terapijski je ekvivalentna: istoj dozi betametazona dozama od 4 mg metilprednizolona i triamcinolona dozama od 5 mg prednizona i prednizolona dozi od 20 mg hidrokortizona dozi 25 mg kortizona. 4.3 Kontraindikacije Preosjetljivost na deksametazonfosfat ili neku od pomoćnih tvari. Deksametazon je također kontraindiciran pri akutnim virusnim, bakterijskim i sustavnim gljivičnim infekcijama (bez primjerenog liječenja), Cushingovu sindromu, cijepljenju sa živim cjepivima i pri dojenju (osim u hitnim stanjima). 4/12

5 Intramuskularno je davanje kontraindicirano u bolesnika s težim poremećajima hemostaze. 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Tijekom parenteralne primjene glukokortikoida može doći (iako rijetko) do reakcija preosjetljivosti. Stoga se valja prije početka liječenja (osobito u bolesnika koji u anamnezi imaju preosjetljivost na bilo koji lijek) na tu mogućnost odgovarajuće pripremiti. U bolesnika koji su se dulje vremena liječili deksametazonom može se nakon prekida liječenja pojaviti (i bez očitih znakova nadbubrežne insuficijencije) apstinencijski sindrom (vrućica, iscjedak iz nosa, crvenilo očnih spojnica, glavobolja, omaglica, pospanost ili razdražljivost, bolovi u mišićima i zglobovima, povraćanje, mršavljenje, opća slabost, često i grčevi). Zato se doza deksametazona mora postepeno smanjivati. (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8) Nagli prekid primjene lijeka može uzrokovati letalni ishod. Dođe li tijekom liječenja ili tijekom postupnog prekida primjene lijeka do težeg stresa (ozljeda, operacija ili teška bolest), doza deksametazona mora se povećati ili dati hidrokortizon ili kortizon. Bolesnicima koji su dulje vrijeme uzimali deksametazon i koji su nakon prekida liječenja doživjeli teži stres treba ponovno početi davati deksametazon, budući da inducirana nadbubrežna insuficijencija može potrajati još nekoliko mjeseci nakon prekida liječenja. Liječenje deksametazonom ili prirodnim glukokortikoidima može prikriti znakove već prisutne ili nove infekcije te znakove perforacije crijeva. Deksametazon može uzrokovati egzacerbaciju sustavne gljivične infekcije, prikrivene amebijaze ili plućne tuberkuloze. Bolesnicima s aktivnom plućnom tuberkulozom daje se deksametazon (zajedno s antituberkuloticima) samo pri fulminantnoj ili veoma raširenoj plućnoj tuberkulozi. Bolesnike s neaktivnom plućnom tuberkulozom koji se liječe deksametazonom ili bolesnike s pozitivnom tuberkulinskom reakcijom treba zaštititi kemoprofilaktički. Poseban oprez i brižan liječnički nadzor potrebni su pri osteoporozi, hipertenziji, srčanoj nisuficijenciji, tuberkulozi, glaukomu, zatajenju jetre, zatajenju bubrega, šećernoj bolesti, aktivnom peptičkom ulkusu, svježim intestinalnim anastomozama, ulceroznom kolitisu i epilepsiji. Oprez je potreban u bolesnika u prvim tjednima nakon infarkta miokarda, u bolesnika s tromboembolijama, miastenijom gravis, glaukomom, hipotireozom, psihozom ili psihoneurozom i u starijih bolesnika. Tijekom liječenja deksametazonom može doći do pogoršanja šećerne bolesti odnosno prijelaza latentne u klinički manifestnu bolest. Pri dugotrajnom liječenju treba pratiti koncentraciju kalija u serumu. Cijepljenje živim cjepivima tijekom liječenja deksametazonom je kontraindicirano. Imunizacija mrtvim virusnim ili bakterijskim cjepivom ne uzrokuje očekivani porast protutijela i nema očekivani zaštitni učinak. Deksametazon se ne preporuča primijeniti 8 tjedana prije i 2 tjedna nakon cijepljenja. Bolesnici koji dulje vrijeme dobivaju odnosno uzimaju veće doze deksametazona trebaju izbjegavati bolesnike s ospicama; dođe li ipak do dodira, preporučuje se profilaksa imunoglobulinom. Oprez je potreban u bolesnika nakon svježih kirurških zahvata i lomova jer deksametazon može usporiti zacjeljenje rana i lomova. U bolesnika s cirozom jetre ili hipotireozom učinak glukokortikosteroida je pojačan. Davanje kortikosteroida u zglob može imati lokalne i sustavne učinke. Češće davanje može uzrokovati oštećenje zglobne hrskavice i koštanu nekrozu. Prije davanja injekcije u zglob treba isprazniti zglob i pregledati zglobnu tekućinu (da nije možda inficirana). Davanje kortikosteroida u inficirani zglob treba izbjegavati. Dođe li nakon injekcije do septične upale zgloba valja početi s primjerenim antibiotičkim liječenjem. Bolesnika valja upozoriti 5/12

6 da ne opterećuje zglobove u koje je dobio injekciju sve dok se upalni proces potpuno ne izliječi. Ne preporučuje se davanje injekcija u nestabilne zglobove. Kortikosteroidi mogu ometati kožne testove preosjetljivosti. Pedijatrijska populacija Djeca i adolescenti liječe se deksametazonom samo kod stroge indikacije. Tijekom liječenja treba brižno pratiti rast i razvoj djeteta odnosno adolescenta. Nakon početka liječenja (< 96 sati nakon poroda) nedonoščadi s kroničnom bolesti pluća, pri početnoj dozi od 0,25 mg/kg dva puta dnevno, dostupni dokaz ukazuje na pojavu dugotrajnih neurorazvojnih štetnih događaja. Ovaj lijek sadrži natrij, manje od 1 mmola (23 mg) po mililitru, u osnovi ne sadrži natrij. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Istodobno davanje deksametazona i nesteroidnih protuupalnih lijekova povećava rizik za krvarenje iz probavnih organa i nastanak vrijeda. Učinak deksametazona je smanjen pri istodobnom uzimanju rifampicina, karbamazepina, fenobarbitona, fenitoina (difenilhidantoin), primidona, efedrina i aminoglutetimida, stoga je u tim slučajevima potrebno povećati dozu deksametazona. Interakcije između deksametazona i navedenih lijekova mogu ometati deksametazonski supresijski test. Ukoliko je test napravljen tijekom istodobnog liječenja deksametazonom i kojim od navedenih lijekova, treba to imati u vidu pri vrednovanju nalaza. Lijekovi koji inhibiraju CYP 3A4 (npr., ketokonazol, makrolidni antibiotici) imaju potencijal da dovedu do povišenja koncentracija kortikosteroida u plazmi. Deksametazon je umjereni induktor CYP 3A4. Istodobna primjena s drugim lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP 3A4 (npr., indinavir, sakvinavir, eritromicin) može povećati njihov klirens, rezultirajući sniženjem koncentracije u plazmi. Ketokonazol inhibira enzimsku aktivnost CYP 3A4, stoga ima potencijal za povišenje koncentracija deksametazona u plazmi. Pored toga, sam ketokonazol može inhibirati adrenalnu sintezu kortikosteroida i prouzročiti adrenalnu insuficijenciju tijekom ustezanja kortikosteroida. Deksametazon slabi terapijski učinak antidijabetika, antihipertenziva, prazikvantela i natriuretika (treba povećati dozu navedenih lijekova), a jača djelovanje heparina, albendazola i kaliuretika (po potrebi se moraju smanjiti doze navedenih lijekova). Deksametazon može promijeniti učinak kumarinskih antikoagulansa, zato se tijekom istodobnog liječenja preporučuje češća provjera protrombinskoga vremena. Istodobna primjena velikih doza glukokortikosteroida i agonista β 2 receptora poveća rizik od hipokalemije. U bolesnika s hipokalemijom povećavaju se aritmogenost i toksičnost srčanih glikozida. Glukokortikosteroidi povećavaju bubrežni klirens salicilata, zato je ponekad teško dostići terapijsku koncentraciju salicilata u serumu. Oprez je potreban u bolesnika u kojih se postupno smanjuje doza kortikosteroida, budući da može doći do povećanja koncentracija salicilata u serumu i intoksikacije salicilatima. Pri istodobnom davanju oralnih kontraceptiva može se produljiti poluvijek eliminacije glukokortikoida, što jača njihov biološki učinak i povećava učestalost nuspojava. Istodobno davanje ritodrina i deksametazona tijekom porođaja je kontraindicirano, budući da može uzrokovati smrt majke zbog plućnog edema. 6/12

7 Istodobno uzimanje s talidomidom mora se prakticirati s oprezom, obzirom da je toksična epidermalna nekroliza prijavljena kod istovremene primjene. Potencijalno korisne interakcije: Istodobna primjena deksametazona i metoklopramida, difenhidramina, proklorperazina ili antagonista 5-HT 3 - receptora (serotoninskih odnosno 5- hidroksitriptaminskih receptora tipa 3, kao što su ondasetron i granisetron) djelotvorno sprječava mučninu i povraćanje koje uzrokuje kemoterapija (cisplatin, ciklofosfamid, metotreksat, fluorouracil). 4.6 Trudnoća i dojenje Trudnoća Štetne učinke na plod i novorođenče nije moguće isključiti. Lijek koči intrauterini rast djeteta. Trudnicama se deksametazon propisuje u slučajevima kada je glukokortikoidom potrebno liječiti plod, dok se za liječenje trudnica primjenjuju glukokortikoidi kratkog djelovanja koji u manjoj mjeri prolaze kroz posteljicu (prednizon, prednizolon, metilprednizolon). Poseban se oprez savjetuje pri pre-eklampsiji. Za liječenje glukokortikoidima tijekom trudnoće općenito se savjetuju najmanje djelotvorne doze kojima je još moguće nadzirati osnovnu bolest. Djecu majki koje su tijekom trudnoće dobivale dulje vrijeme veće doze glukokotrikoida valja brižno nadzirati zbog mogućeg zatajenja nadbubrežnih žlijezda. Glukokortikoidi prelaze kroz posteljicu u plod i u njemu mogu biti u velikoj koncentraciji. Budući da se deksametazon u posteljici manje djelotvorno metabolizira od npr. prednizona, koncentracije deksametazona u plazmi ploda mogu biti visoke. Neki podaci pokazuju da glukokortikoidi i u farmakološkim dozama mogu povećati rizik za insuficijenciju posteljice, oligohidroamnion, usporeni rast ploda ili intrauterinu smrt, povećanje broja djetetovih leukocita (neutrofila) i insuficijenciju nadbubrežnih žlijezda. Primjena kortikosteroida u gravidnih životinja može uzrokovati abnormalnosti u fetalnom razvoju uključujući rascjep nepca, intrauterini zastoj u rastu i negativne učinke na rast i razvoj mozga. Ne postoji dokaz da kortikosteroidi dovode do povećane pojavnosti kongenitalnih abnormalnosti, poput rascjepa nepca/usne u ljudi(vidjeti dio 5.3). Dojenje Kortikosteroidi se u malim količinama izlučuju u majčino mlijeko. Zato se majkama koje se liječe deksametazonom (osobito suprafiziološkim dozama) ne savjetuje dojenje, budući da to može uzrokovati usporeni rast djeteta i smanjeno izlučivanje endogenih kortikosteroida. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Deksametazon nema utjecaja na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rada na strojevima. 4.8 Nuspojave Uočene nuspojave tijekom liječenja deksametazonom svrstane su prema sljedećoj učestalosti: - Vrlo često ( 1/10) - Često ( 1/100 i <1/10) - Manje često ( 1/1000 i <1/100) - Rijetko ( 1/ i <1/1000) - Vrlo rijetko (<1/10 000) - Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) Učestalost nuspojava ovisna je o dozi i trajanju liječenja 7/12

8 Česte nuspojave kratkotrajnog liječenja jesu: pojačan apetit i povećanje tjelesne mase, psihički poremećaji, intolerancija glukoze i prolazno zatajenje nadbubrežnih žlijezda. Manje česte nuspojave jesu reakcije preosjetljivosti, hipertrigliceridemija, peptički vrijed i akutni pankreatitis. Tijekom dugotrajnog liječenja često se pojavljuju: pretilost centralnog tipa, ranjivost kože, mišićna atrofija, osteoporoza, usporen rast i dugotrajno zatajenje nadbubrežnih žlijezda, a manje su česte aseptična nekroza kostiju, katarakta, glaukom, hipertenzija, oslabljen imunitet te povećana sklonost infekcijama. U bolesnika koji su se dulje vrijeme liječili deksametazonom, nakon prekida liječenja može se pojaviti (bez očitih znakova insuficijencije nadbubrežnih žlijezda) apstinencijski sindrom (vrućica, iscjedak iz nosa, crvenilo očnih spojnica, glavobolja, omaglica, pospanost ili razdražljivost, bolovi u mišićima ili zglobovima, povraćanje, mršavljenje, slabost, često i grčevi). Nuspojave prema organskim sustavima Poremećaji krvi i limfnog sustava: leukocitoza, eozinofilija (kao i kod drugih kortikosteroida), smanjen broj monocita i/ili limfocita, tromboembolijske komplikacije, rjeđe trombocitopenija i netrombocitopenična purpura. Srčani porememaćaji: multifokalna ventrikularna ekstrasistolija, intermitentna bradikardija, hipertenzija, hipertenzivna encefalopatija, zatajivanje srca, a moguća je i ruptura srca u bolesnika sa nedavnim infarktom miokarda. Poremećaji živčanog sustava: nakon završena liječenja može doći do edema papile vidnoga živca i povećanja intrakranijalnog tlaka (moždani pseudotumor). Mogu se pojaviti i neurološke nuspojave kao što su vrtoglavica, grčevi, glavobolja. Psihijatrijski poremećaji: promjene osobnosti i ponašanja koje se najčešće pokazuju kao euforija; nesanica, razdražljivost, hiperkinezija, depresija, psihoze. Endokrini poremećaji: supresija i atrofija nadbubrežnih žlijezda (smanjeni odgovor na stres), Cushingov sindrom, hirzutizam, Metabolički poremećaji: smanjena tolerancija ugljikohidrata, povećana potreba za inzulinom ili oralnim antidijabeticima u bolesnika sa šećernom bolešću, prijelaz latentne šećerne bolesti u klinički manifestnu bolest, negativna bilanca dušika zbog katabolizma bjelančevina, zadržavanje natrija i vode, povećano izlučivanje kalija, edemi, hipokalemijska alkaloza, usporen rast djece i adolescenata. Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki: menstrualne smetnje, impotencija. Poremećaji probavnog sustava: mučnina, štucanje, ezofagitis, peptički ulkusi želuca ili dvanaesnika; moguće su i perforacije ulkusa i krvarenja iz probavnih organa (hematemeza, melena), pankreatitis, perforacija žučnog mjehura i perforacija crijeva (naročito u bolesnika s kroničnom upalnom bolešću crijeva). Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: slabost, steroidna miopatija (mišićna slabost zbog katabolizma mišića), osteoporoza (povećano izlučivanje kalcija) i kompresivne frakture kralježaka, aseptična nekroza kosti (najčešće aseptična nekroza glave bedrene i nadlaktične kosti), rupture tetiva (osobito pri istodobnom uzimanju nekih kinolona), oštećenje zglobne hrskavice i nekroza koštanog tkiva (kod čestih intraartikularnih injekcija). Poremećaji kože i potkožnog tkiva: usporeno zacjeljivanje rana, stanjena i ranjiva koža, strije, petehije i ekhimoze, eritem, obilnije znojenje, akne, Mogući su i alergijski dermatitis, urtikarija, angioedem. Poremećaji oka: povećan očni tlak, glaukom, katarakta ili egzoftalmus. Poremećaji imunološkog sustava: Reakcije preosjetljivosti su rijetke, a očituju se kao osip, koprivnjača, angioedemi, bronhospazam i kao anafilaktička reakcija. Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: hiperpigmentacija ili hipopigmentacija kože, atrofija 8/12

9 kože ili potkožnog tkiva, sterilni apsces ili crvenilo kože. Pretrage: ometanje kožnih alergijskih testova. 4.9 Predoziranje Izvješća o akutnom predoziranju s posljedičnim smrtnim ishodom su rijetka. Pri predoziranju, obično tek nakon višetjedne primjene, može se pojaviti većina navedenih nuspojava (vidjeti dio 4.8), osobito Cushingov sindrom. Jednokratna primjena veće količine deksametazona ne uzrokuje klinički značajnu intoksikaciju. Specifični antidot nije poznat. Liječenje je održavajuće i simptomatsko. Hemodijaliza nije djelotvorna metoda za ubrzanu eliminaciju deksametazona iz plazme. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: Kortikosteroidi za sustavnu primjenu; glukokortikoidi. ATK-oznaka: H02AB02 Deksametazon je sintetski hormon kore nadbubrežne žlijezde (kortikosteroid) s glukokortikoidnim djelovanjem i blagim mineralokortikoidnim djelovanjem.. Djeluje protuupalno i imunosupresivno, a djeluje i na energetskimetabolizam i homeostazu glukoze, te (preko negativne povratne sprege) na izlučivanje hipotalamičkog inducirajućeg činitelja i tropnog hormona iz adenohipofize. Djelovanje glukokortikoida još nije do kraja istraženo. Danas ima dovoljno dokaza da je osnovni mehanizam njihova djelovanja na staničnoj razini. Postoje dva dobro definirana glukokortikoidna receptorska sustava koji se nalaze u citoplazmi stanica. Preko tih receptora glukokortikoidi reguliraju upalne i imunološke reakcije te homeostazu glukoze, a preko mineralokortikoidnih metabolizam natrija i kalija te ravnotežu elektrolita i vode. Glukokortikoidi su liposolubilni i bez teškoća prelaze kroz staničnu membranu. Vezanje hormona na receptor uzrokuje konformacijsku promjenu receptora, što povećava njegov afinitet prema DNK. Kompleks hormon-receptor prelazi u staničnu jezgru i veže se na regulacijski dio molekule DNK koji odgovara na glukokortikoide (glucocorticoid response element-gre). Aktivirani receptor vezan na GRE ili specifične gene, regulira transkripciju mrnk tako što je može povećati ili smanjiti. Nova mrnk putuje do ribosoma čemu slijedi tvorba novih bjelančevina. Ovisno o ciljnim stanicama i staničnim procesima, tvorba novih bjelančevina može biti povećana (npr. tirozin-transaminaza u jetrenim stanicama) ili smanjena (npr. IL-2 u limfocitima). Budući da se glukokortikoidni receptori nalaze u svim tkivima, može se očekivati da će djelovati na većinu tjelesnih stanica. Djelovanje na energetski metabolizam i homeostazu glukoze: Deksametazon uz inzulin, glukagon i katekolaminima regulira pohranjivanje i iskorištavanje energije. U jetri povećava tvorbu glukoze iz piruvata ili aminokiselina i tvorbu glikogena. U perifernim tkivima, osobito u mišićima, smanjuje iskorištavanje glukoze i mobilizira aminokiseline (iz bjelančevina) koje su u jetri supstrat glukoneogeneze. Neposredni učinak na metabolizam masti jest centripetalna redistribucija masnog tkiva i povećani lipolitički odgovor na katekolamine. Preko receptora u bubrežnim proksimalnim tubulima povećava protok krvi u bubrezima i glomerularnu filtraciju, inhibira tvorbu i izlučivanje vazopresina i povećava sposobnost bubrega da izlučuje kiseline. Povećanjem broja i afiniteta adrenergičkih β-receptora koji prenose pozitivne inotropne učinke katekolamina, neposredno povećava kontraktilnost srčanog mišića i periferni krvožilni tonus. U visokim dozama deksametazon inhibira fibroblastičnu tvorbu kolagena tipa I i III te tvorbu 9/12

10 glikozaminoglikana, zato inhibicijom tvorbe ekstracelularnog kolagena i matriksa usporava zarastanje rana. Visoke doze nakon dulje primjene posredno uzrokuju progresivnu resorpciju kosti (povećano izlučivanje paratiroidnoga hormona i smanjeno izlučivanje tireokalcitonina), a neposredno smanjenu tvorbu kosti. Deksametazon uzrokuje i negativnu ravnotežu kalcija smanjenu apsorpciju kalcija u crijevu i pojačano izlučivanje mokraćom. To obično uzrokuje sekundarni hiperparatiroidizam i fosfaturiju. Djelovanje na hipotalamus i hipofizu: Deksametazon ima 30 puta jači glukokortikoidni učinak od kortizola. Zbog toga jače inhibira izlučivanje CRF (Coticotropin Relesing Factor) i ACTH (Adenocorticotropic Hormone) nego endogeni kortizol. Posljedica toga je smanjeno izlučivanje kortizola, a nakon dulje supresije izlučivanja CRF i ACTH i atrofija nadbubrežnih žlijezda. Adrenokortikalna insuficijencija može se pojaviti već nakon 5 do 7 dana primjene deksametazona u dnevnim dozama koje su ekvivalentne dozama od 20 do 30 mg prednizona ili nakon 30 dana primjene niskih doza. Nakon prekida kratkotrajnog liječenja (do 5 dana) visokim dozama, funkcija kore nadbubrežne žlijezde može se normalizirati tijekom jednog tjedna, a nakon dugotrajnog liječenja za obnovu normalne funkcije potrebno je dulje vrijeme, obično do jedne godine. U nekih bolesnika može doći do trajne adrenokortikalne atrofije s insuficijencijom. Protuupalno i imunosupresivno djelovanje glukokortikoida temelji se na molekularnim i biokemijskim učincima. Molekularni protuupalni učinci posljedica su vezanja glukokortikoida na glukokortikoidne receptore i promjene brojnih gena koji reguliraju tvorbu različitih informacijskih molekula u upalnoj reakciji. Biokemijski protuupalni učinci glukokortikoida posljedica su inhibicije humoralnih upalnih medijatora: prostaglandina, tromboksana, citokina i leukotriena. Deksametazon smanjuje tvorbu leukotriena smanjivanjem oslobađanja arahidonske kiseline iz staničnih fosfolipida, što je posljedica inhibiranja učinka fosfolipaze A 2. Na fosfolipazu ne djeluje neposredno nego povećanjem koncentracije lipokortina (makrokortina) koji inhibira fosfolipazu A 2. Tvorbu prostaglandina i tromboksana inhibira smanjenjem tvorbe specifične mdnk, a time i opsega tvorbe ciklooksigenaze. Pored toga, povećanjem koncentracije lipokortina smanjuje i nastanak PAF (Platletactivating factor). Drugi biokemijski protuupalni učinci jesu smanjenje tvorbe TNF (Tumor necrosis factor) i IL-1 (Interleukin-1). 5.2 Farmakokinetička svojstva Apsorpcija Deksametazonfosfat dostiže vršnu koncentraciju u plazmi nakon intravenske primjene već u pet minuta, a nakon intramuskularne primjene nakon 1 sata. Nakon lokalne primjene u zglob ili meka tkiva (lezije) apsorpcija je sporija nego nakon intramuskularne injekcije. Nakon intravenske primjene počinje djelovati brzo, a nakon intramuskularne primjene do kliničkog učinka dolazi nakon 8 sati. Djelovanje je dugotrajno, nakon intramuskularne primjene 17 do 28 dana, nakon lokalne primjene od 3 dana do 3 tjedna. Biološko poluvrijeme eliminacije je od 24 do 72 sata. Promjena deksametazonfosfata u deksametazon u plazmi i sinovijalnoj tekućini je brza. Distribucija U plazmi se oko 77% deksametazona veže na bjelančevine u plazmi, osobito na albumin, a samo se mala količina deksametazona veže na nealbuminske bjelančevine. Deksametazon je liposolubilan, zato može prelaziti u međustanični i unutarstanični prostor. U središnjem živčevlju (hipotalamus, hipofiza) veže se i djeluje preko membranskih receptora, a u perifernim se tkivima veže na citoplazmatske receptore i djeluje preko njih. Biotransformacija i eliminacija Razgrađuje se na mjestu djelovanja, u stanicama. Metabolizira se prije svega u jetri, zatim u bubrezima i drugim tkivima. Izlučuje se uglavnom urinom. 10/12

11 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Peroralna LD 50 za ženke miševa jest 6,5 g/kg, a za štakore više od 3 g/kg. Intraperitonealne i intravenske vrijednosti LD 50 kod štakora iznosile su 54 odnosno >64 mg/kg, dok je intraperitonealna primjena lijeka kod miševa rezultirala vrijednošću LD 50 od 410 mg/kg. Supkutana primjena deksametazona kod miševa, štakora i zečeva dala je vrijednosti LD50 od 4400, 14 i 7 mg/kg. Ponovljeno davanje deksametazona kod štakora dovelo je do redukcije u rastu tijela, promjena težine slezene i timusa, promjena u krvi, dok je kod zečeva prouzročilo multifokalnu nekrozu jetre. Deksametazon je inducirao hipertrofiju miokarda kod neonatusa štakora. Kao i drugi kortikosteroidi, deksametazon može povećati broj kongenitalnih anomalija u različitih životinja. U ispitivanjima embriotoksičnosti na životinjama, rascjep nepca uočen je kod štakora, miševa, hrčaka, kunića, pasa i primata; kod konja i ovaca nije uočen. U nekim su slučajevima ova odstupanja kombinirana s oštećenjima središnjeg živčanog sustava i srca. Kod primata su nakon izloženosti gravidnih ženki uočeni negativni učinci na postnatalni razvoj mozga potomaka. Osim toga, može doći do zastoja u intrauterinom rastu. Svi ovi učinci uočeni su pri visokim dozama. Kod miševa su najčešće ustanovljeni vučje ždrijelo (pri dozama 4 do 10 puta većim od najveće preporučene doze za čovjeka), a usporen rast ploda i imunološki deficit kod terapijskih doza za ljude. Većina istraživača smatra da je vučje ždrijelo posljedica inhibicije tvorbe prostaglandina. Kod štakora je (pri terapijskim dozama za ljude ili nekoliko puta većim) ustanovljena veća učestalost prirođenog oštećenja mekog nepca, srca i trbušne stjenke, usporen rast plodova i mladunčadi, promjene imunološkog statusa i ponašanja. Tijekom pokusa na štakorima ustanovljeno je da prenatalna primjena deksametazona usporava srčani ritam i postsinaptičku beta-adrenergičku reakciju, iako kliničko značenje tih saznanja nije do kraja istraženo. Kod zečeva je (nakon perkutane primjene masti s deksametazonom u terapijskim dozama) ustanovljena veća učestalost usporenog rasta ploda. Prirođenu miopatiju i usporen rast ploda nalazili su u mladunčadi ženki mini praščića koje su tijekom trudnoće primale deksametazon u dozama približno jednakim terapijskim dozama za ljude. U mladunčadi Rhesus majmunica koje su tijekom rane trudnoće primale deksametazon u dozama približno jednakim ili većim od terapijskih doza za ljude, nalazili su aplaziju skalpa, a u jednom slučaju i cranium bifidum. Cranium bifidum i prirođenu aplaziju kože nalazili su u mladunčadi majmunica koje su od 22. do 50. dana trudnoće primale 10 mg deksametazona na kg na dan. Pri Rhesus majmunicama koje su deksametazon primale u kasnoj trudnoći nalazili su smanjen opseg lubanje, manju težinu ploda i promjene strukture i histologije mozga. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari natrijev edetat natrijev hidroksid propilenglikol voda za injekcije 6.2 Inkompatibilnosti Deksametazon Sandoz se ne smije miješati s drugim lijekovima. 6.3 Rok valjanosti 3 godine. Sadržaj ampule primijeniti odmah nakon otvaranja! Nakon prvog otvaranja, preostalu količinu lijeka treba baciti! 11/12

12 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Lijek se čuva na temperaturi ispod 30 C, u originalnom pakovanju, zaštićen od svjetlosti. 6.5 Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) Pakovanje od 1, 10 i 30 ampula s 1 ml otopine za injekciju, u kutiji. 6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Nema posebnih uputa. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, Zagreb, Hrvatska 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET UP/I /11-01/ DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET 27. lipnja 2013./- 10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA / 12/12