Интерцелуларна комуникација и сигнална трансдукција

Интерцелуларна комуникација и сигнална трансдукција Coordination of the diverse activities of cells throughout the body to accomplish life-sustaining and other desired responses depends on the ability of cells to communicate with one another During signal transduction, the extracellular signal is transduced, or changed into a form necessary to modify intracellular activities to accomplish the desired outcome. (A transducer is a device that receives energy from one system and transmits it in a different form to another system. For example, your radio receives radio waves sent out from the broadcast station and transmits these signals in the form of sound waves that can be detected by your ears.) 1

Координација на функциите на организмот со помош на хемиски гласници Системи на хемиски гласници Невротрансмитери Невроендокрини хормони Ендокрини хормони Цитокини Механизам на дејство автокрино, паракрино, ендокрино The nervous system is wired, and the endocrine system is wireless (Невроендокрин систем *Норадреналинот е гласник ослободен на нервен терминал има улога на невротрансмитер; секретиран од ендокрина клетка, има улога на хормон) 3

Endocrinology is the study of homeostatic chemical adjustments and other activities accomplished by hormones, which are secreted into the blood by endocrine glands Ендокрини vs. егзокрини жлезди >50 различни хормони Hormone - to arouse activity Ендокрини хормони - пренос низ циркулацијата до сите органи; можат да одговорат само клетките кои поседуваат соодветен рецептор Дејство врз сите или специфични целни клетки во зависност од присуството на рецептори (пр. тироксин vs. ACTH) Регулација на метаболизмот, раст и развој, воден баланс и електролити, размножување, однесување 4

Хемиска структура на хормоните Протеини/полипептиди хипофиза, панкреас... Стероиди адренален кортекс, овариуми, тестиси, плацента Деривати на тирозин тироидна жл., адренална медула The solubility properties of a hormone determine (1) how the hormone is processed by the endocrine cell, (2) how the hormone is transported in the blood, and (3) how the hormone exerts its effects at the target cell Протеински хормони 3~200 аминокиселини; хидросолубилни Синтеза во RER Препрохормони Прохормони во ER Голџиев апарат Секреторни везикули (хормони) складирање Ca 2+ /camp индуцирана егзоцитоза (најчесто е потребен стимул за секреција) 6

Стероидни хормони Деривати на холестерол; липосолубилни Синтеза во цитоплазмата (потреба од специфични ензими за хемиски трансформации) Дифузија низ клеточната мембрана (нема складирање) 7

Деривати на тирозин (амински хормони) Тироидни јодирани тирозински деривати Тироглобулин Ослободување во крвта Адреналин и норадреналин (катехоламини) Секреторни везикули Егзоцитоза Секреција (лачење), транспорт и отстранување (клиренс) специфично за секој хормон Стапка на секреција μg-mg на ден Циркулирачки концентрации на хормоните pg/ml до μg/ml Поврзани vs. Слободни, биолошки активни форми на хормоните Високоспецифични рецепторни механизми во целните клетки 8

Транспорт на хормоните во крвта Пептиди и катехоламини хидросолубилни (растворени во крвта); 50% од катехоламините се врзани за албумин Стероидни и тироидни мала слободна фракција (биолошки активна); поголемиот дел се врзани за транспортни плазма протеини складишта; ( hitchhiking hormones); побавен клиренс Повратна врска (фидбек) во лачењето на хормоните Негативна врска помеѓу степенот на активност на целното ткиво и синтезата/обработката/излачувањето на хормонот Позитивна врска пр. естроген-lh Невроендокрини рефлекси Циклични варијации во лачењето на хормоните сезонски промени, развојни фази, старост, дневни варијации, фаза на спиењето... Пр. диурнален ритам (ден-ноќ; циркадијален) 9

Концентрација на даден хормон во крвта = стапка на секреција стапка на отстранување Метаболичка инактивација Пептидни хормони хидролиза на пептидните врски; рецептор-посредувана ендоцитоза Катехоламини ензимски трансформации Стероидни и тироидни хормони ензимска инактивација; додавање поларна група екскреција 10

Начин на отстранување на хормоните Метаболичко разградување во ткивата Врзување за ткивата Екскреција во жолчката Екскреција во урината Инактивацијата и екскрецијата на хормоните не се регулирани (за разлика од синтезата и излачувањето) Метаболички клиренс = ml плазма која се ослободува од хормонот во текот на 1 min (брзина на елиминирање mol/min / концентрација на хормонот mol/ml) Начин на мерење на клиренсот 11

Регулиран број и сензитивност на рецепторите за хорм. Зголемена конц. на хормон/зголемено поврзување Down-regulation на рецепторите (инактивација на рец./сигналните мол.; секвестрација; деструкција; намалена продукција) Намалена сензитивност Up-regulation Стимулирачки хормон Зголемена продукција на рецептори/сигнални мол. Зголемена сензитивност Пермисивност, синергизам, антагонизам во хормонското дејство Мерење на концентрацијата на хормони во крвта (прочитај информативно) 12

Механизми на дејствување на хормоните високоспецифично дејство Потреба од рецептори (2-100 000 по кл. за даден хормон) и амплификација на ефектот Рецептори на/во клеточната мембрана за протеински хормони и катехоламини Рецептори во цитоплазмата за стероидни хормони Рецептори во јадрото за тироидни хормони 13

Заеднички карактеристики на сигналите патеки Меѓудејство на сигналот (лиганд) и неговиот рецептор Сигнал-поттикнато групирање на компоненти од патеката Создавање на секундарен гласник Активација или инхибиција на протеин кинази и протеин фосфатази Засилување на сигналот со помош на ензимски каскади Модуларни сигнални протеини и адаптери Сигнални молекули модул со поврзувачка и модул со каталитичка функција 14

Интраклеточни сигнали по активацијата на хормонските мембрански рецептори Комлекс хормон-рецептор Рецептори поврзани со јонски канали промена во пропустливоста на мембраната за одредени јони; (рецепторот е јонски канал) Рецептори поврзани за G-протеин (>1000) промени во јонски канали или во активноста на ензими; секундарни гласници; стимулаторни G s и инхибиторни G i (пептидни хормони и катехоламини) Протеин кинази и фосфатази 15

Рецептори поврзани со ензими Рецептор со ензимска активност активирана/инхибирана од поврзувањето на хормонот Активирање/инактивирање на ензим кој е тесно поврзан со рецепторот Брзи и бавни ефекти 17

Механизми на секундарен гласник (активиран преку G- протеин) во посредување на интраклеточните хормонски функции camp cgmp Продукти од разградба на мембранските фосфолипиди Ca 2+ -калмодулин Аденил циклаза-camp систем на втор гласник (Инактивација фосфодиестераза; фосфатази) 19

Мембрански фосфолипиди како систем на втор гласник 20

Калциум-калмодулин како систем на втор гласник Влез на калциум/ослободување од ER Ca 2+ -калмодулин Калмодулин-зависна протеин киназа Пр. активација на миозин киназа контракција на мазната мускулатура 21

Интрацелуларни хормонски рецептори - хормони што претежно дејствуваат врз генската машинерија на клетката Стероидни/тироидни хормони + Рецептор во цитоплазмата/јадрото Регулаторна секвенца во DNA Промени во транскрипцијата на одредени гени Исти рецептори различни гени Ткивноспецифични одговори на хормонот Одложено дејство часови, денови, недели (*nongenomic steroid receptor actions - that is, actions accomplished by something other than altering gene activity, such as by inducing changes in ionic flux across the membrane or by altering activity of cellular enzymes) 22

Хипофиза (pituitary gland) сместена во турското седло ; 0,5-1 g; аденохипофиза, pars intermedia, неврохипофиза; хипофизна петелка Аденохипофиза епително потекло; 6 главни (пептидни) хормони (STH, ACTH, TSH, PRL, FSH, LH); тропни хормони Неврохипофиза нервно потекло; 2 главни (пептидни) хормони (ADH, окситоцин) 25

Најмалку 5 типови на кл. во аденохипофизата Соматотропни STH (hgh); ~30-40%; ацидофилни Кортикотропни ACTH; ~20% Тиреотропни TSH; ~3-5% Гонадотропни LH, FSH; ~3-5% Лактотропни PRL; ~3-5% 27

Хормоните на неврохипофизата се синтетизираат во сомите на магноцелуларните неврони од супраоптичкото и паравентрикуларното јадро на хипоталамусот; транспорт преку аксоплазмата и ослободување врз капилари во неврохипофизата Складирање на хормоните во нервните завршетоци; секој завршеток содржи еден тип на хормон; ослободување под дејство на соодветен стимул Хипоталамусот ја контролира секрецијата на хипофизата преку хормонални или нервни сигнали Хипоталамусот е собирен центар за информации Секреција на задниот резен нервни сигнали од хипоталамусот Секреција на предниот резен Хипоталамични ослободувачки/инхибирачки хормони (рилизинг хормони) Фидбек преку хормоните ослободени од жлездите регулирани со тропните хормони 29

Хипоталамичните ослободувачки и инхибирачки хормони го контролираат лачењето на аденохипофизата - TRH, CRH, GHRH и GHIH, GnRH, PIH 30

Хипоталамо-(адено)хипофизен портален систем - васкуларна врска капилари до капилари: капиларна мрежа портален крвен сад капиларна мрежа (синуси) Неврони со завршетоци во eminentia mediana и tuber cinereum секреција на хипоталамични ослободувачки ( рилизинг ) и инхибирачки хормони во капиларното корито во долниот дел на хипоталамусот (eminentia mediana) Хипоталамо-хипофизните крвни садови формираат капилари во аденохипофизата Капиларни синуси помеѓу жлездените клетки во аденохипофизата и дренирање во венскиот систем 31

Зошто има потреба од ваков портален систем? 32

Физиолошки улоги на хормонот за раст Соматотропен, соматотропин, GH, STH; HGH 191 аминок-на Хормон на аденохипофизата, продуциран во најголеми количини во споредба со другите Зголемена синтеза на протеини, зголемување на клетките, засилување на митозата, метаболички ефекти Дејствува врз скоро сите ткива Фактори кои влијаат врз растот Генетски предиспозиции Адекватна исхрана Отсуство на хронични заболувања и стрес Нормални нивоа на STH, инсулин, тироидни и полови хормони 33

Метаболички ефекти на хормонот за раст (главно врз масното ткиво, скелетните мускули и црниот дроб) Зголемена синтеза на протеини Зголемена мобилизација на масни к-ни за енергетски цели Намалено искористување на глукоза 34

Анаболички ефекти на хормонот за раст намален катаболизам на аминок-ни и протеини, а подобрен транспорт на аминок-ни низ кл. мембрани и зголемена транскрипција и транслација Намалено искористување на јаглехидратите - намален внес на глу. во ткивата; зголемена синтеза на глукоза во хепарот; зголемена секреција на инсулин (индиректно) резистенција на инсулин под дејство на STH мускулната маса, резервите од масти, повеќе глукоза достапна за мозокот Неопходно присуство на инсулин и јаглехидрати за дејството на STH насочено кон зголемување на растот Хормонот за раст го стимулира растот на рскавицата и коскеното ткиво односно издолжувањето и здебелувањето на коските Зголемено складирање на протеини во хондроцитите и остеогените кл. (остеобласти) Зголемена делба (пролиферација) Зголемена остеобластна активност 35

Коските се живо ткиво екстрацелуларен органски матрикс (колагенски влакна во полуцврст гел - остеоид) продуциран од остеобласти; зацврснат со преципитација на кристали од калциум фосфат Остеобласти/остеоцити; остеокласти; хондроцити Два начина на раст на коските Издолжување преку конверзија на рскавицата на епифизата во коскено ткиво Спојување на епифизата со дијафизата при крајот на адолесценцијата (под дејство на полови хормони) и престанок на растот Влијание на STH врз балансот помеѓу активноста на остеобластите и остеокластите Зголемување на дебелината на коската преку остеобластите во периостот 36

Потреба од интермедиерни супстанци (соматомедини; фактори за раст слични на инсулин - IGF) за дејството на хормонот за раст Главно продуцирани од црниот дроб; најмалку 4 типови; соматомедин С (IGF-I); паракрино дејство? Последици од недоволно создавање на соматомедини (пр. Пигмејци) Полуживот на STH во плазмата (~20 min) vs. Полуживот на соматомединот С (~20 h) Регулација на лачењето на хормонот за раст Адолесценција Старост пад до 25% од почетното ниво Пулсативен карактер на секрецијата 38

Фактори кои влијаат врз лачењето на STH гладување, нивото на глукоза и масни к-ни во крвта, вежбање, возбуда, стрес, траума... 39

Улога на хипоталамусот во контролата на лачењето на хормонот за раст GHRH и GHIH (антагонисти) Неврони кои се осетливи на конц. на глукоза; влијание на сигнали поврзани со емоции, стрес и траума GHRH Рец. на ацидофилните кл. camp-посредувани краткотрајни (Ca 2+ -индуцирана секреција на STH) и долготрајни ( синтеза на STH) дејства Негативен фидбек Силно влијание врз лачењето долготрајна неухранетост на кл. (посебно во однос на нивото на протеини) 40

Нарушувања во лачењето на хормонот за раст панхипопитуитаризам; џуџест раст; третман со STH; гигантизам; акромегалија; улога на STH во процесот на стареење (прочитај информативно) За размислување и истражување - Нема фактори директно поврзани со растот кои ја регулираат секрецијата на STH (хормон за раст) - Нивото на STH во периодот на рано детство, кога започнува рапиден раст на телото е многу слично со нивото на хормонот кај возрасни индивидуи - Зошто меките ткива не продолжуваат да растат во текот на целиот живот под дејство на STH? Неврохипофиза питуицити (глија кл.) потпора за проекциите на неврони од супраоптичките и паравентрикуларните јадра на хипоталамусот кои секретираат ADH (вазопресин) и окситоцин нонапептиди Функционално и анатомски, неврохипофизата е екстензија на хипоталамусот Неврофизини и транспорт низ аксоплазмата (неколку денови) Егзоцитоза индуцирана од акционен потенцијал 42

Физиолошки ефекти на ADH антидиуретички (главен ефект) и вазопресорен ефект (помалку значајна улога во регулацијата на крвниот притисок) Антидиуреза промена во пропустливоста за вода на дисталните каналчиња и собирните тубули во бубрезите; ADH рец. на епителните кл. на тубулите camp-индуцирана мобилизација на аквапорини во мембраните (за 5-10 min) Физиолошки ефекти на ADH Намален крвен волумен (15-20%) Намалено надразнување на преткоморни рец. за истегнување Прекината инхибиција на секрецијата на ADH Намалено растегнување на барорецепторите во артериите Стимулирана секреција на ADH Ретенција на вода Зголемен крвен волумен и директен вазоконстрикторен ефект на ADH врз артериолите Зголемен крвен притисок 44

Oсмотска регулација на создавањето на ADH Хипоталамусни неврони осморецептори; негативна повратна врска со концентрацијата на екстрацелуларната течност Физиолошки ефекти на окситоцинот Окситоцинот предизвикува контракции кај гравидната матка Окситоцинот помага во истиснувањето на млеко од дојките Надразнување на брадавиците (цицање) Сензорни сигнали до јадрата на хипоталамусот Ослободување на окситоцин во хипофизата односно крвта Стимулирана контракција на миоепителни кл. на надворешната страна на алвеолите на млечните жлезди (во рок од 1 min - лактација) 45

Физиолошки ефекти на окситоцинот Окситоцинот има влијание врз однесувањето, посебно врз поврзувањето на мајката со новороденчето 46