REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS SIMVASTATIN 10 mg SIMVASTATIN 20 mg SIMVASTATIN 40 mg

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.4797/2004/01; 4798/2004/01; Anexa 2 4799/2004/01 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS SIMVASTATIN 10 mg SIMVASTATIN 20 mg SIMVASTATIN 40 mg 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Simvastatin 10 mg Un comprimat filmat contine simvastatina 10 mg. Simvastatin 20 mg Un comprimat filmat contine simvastatina 20 mg. Simvastatin 40 mg Un comprimat filmat contine simvastatina 40 mg. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Cardiopatie ischemica La pacientii cu boli coronariene cu sau fara hiperlipemie asociata, simvastatina este indicata pentru: - reducerea riscului mortalitatii generale si de cauza coronariana; - reducerea riscului de infarct miocardic neletal; - reducerea riscului de accidente vasculare cerebrale si atacuri ischemice tranzitorii; - reducerea necesitatii procedurilor de revascularizare miocardica (bypass coronarian si angioplastie coronariana transluminala percutanata); - incetinirea progresiei aterosclerozei coronariene, incluzand reducerea dezvoltarii de noi leziuni si de noi ocluzii totale. Hiperlipemie Simvastatina este indicata ca adjuvant la dieta pentru reducerea nivelurilor crescute ale colesterolului total, LDL-colesterolului, apolipoproteinei B si trigliceridelor la pacientii cu hipercolesterolemie primara, hipercolesterolemie familiala heterozigota (tip IIa-clasificare Fredrickson) sau hiperlipidemie combinata (mixta) (tip IIb-clasificare Fredrickson), atunci cand raspunsul la dieta si alte masuri non-farmacologice nu este suficient. De asemenea, simvastatina creste HDL-colesterolul, reducand astfel raporturile LDL-colesterol/HDLcolesterol si colesterol total/hdl-colesterol. De asemenea, simvastatina este indicata ca adjuvant la dieta si alte masuri non-dietetice pentru reducerea nivelurilor crescute ale colesterolului total, LDL-colesterolului, apolipoproteinei B, la pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota, atunci cand raspunsul la aceste masuri este inadecvat. 4.2 Doze şi mod de administrare Pacientul trebuie transferat pe o dieta hipocolesterolemianta standard inainte de a i se administra simvastatina si trebuie sa continue aceasta dieta in timpul tratamentului cu simvastatina. 1

Cardiopatie ischemica La pacientii cu boli coronariene doza initiala este de 20 mg pe zi administrata in priza unica, seara. Ajustarea dozei, daca este necesara, trebuie facuta asa cum s-a mentionat anterior (vezi Doze si mod de administrare, Hiperlipemie). In studiul 4S (vezi pct. 5.1 Proprietati farmacodinamice) o doza de 20-40 mg pe zi a fost eficace in reducerea riscului de deces datorat evenimentelor coronariene, infarctului de miocard si procedurilor de revascularizare la pacientii cu angina pectorala sau anterior infarctului miocardic. Hiperlipemie Doza obisnuita initiala este de 10 mg pe zi administrata in priza unica, seara. Pacientii cu hipercolesterolemie usoara pana la moderata pot fi tratati cu o doza initiala de 5 mg. Daca este necesara, ajustarea dozei trebuie facuta la intervale de cel putin 4 saptamani pana cand o doza zilnica maxima de 80 mg este administrata in priza unica, seara. Daca nivelul LDL-colesterolului scade sub 1,94 mmol/l (75 mg/dl) sau colesterolemia totala scade sub 3,6 mmol/l (140 mg/dl) trebuie avuta in vedere reducerea dozei de simvastatina. Hipercolesterolemie familiala heterozigota Pe baza rezultatelor unui studiu clinic controlat doza recomandata la pacientii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota este de 40 mg pe zi administrata seara sau de 80 mg pe zi fractionata in 3 prize: 20 mg dimineata, 20 mg la amiaza si 40 mg seara. La acesti pacienti simvastatina se poate folosi ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL-colesterolului) sau cand aceste tratamente nu sunt disponibile. Terapie concomitenta Simvastatina este eficace singura sau in combinatie cu sechestranti de acizi biliari. La pacientii tratati concomitent cu simvastatina si ciclosporina, fibrati sau acid nicotinic, doza maxima recomandata este de 10 mg pe zi (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale, Efecte musculare). Dozajul in insuficienta renala Datorita faptului ca simvastatina nu prezinta excretie renala semnificativa, modificarea dozei la pacientii cu insuficienta renala moderata nu va fi necesara. La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei<30 ml/min), doze peste 10 mg pe zi trebuie reconsiderate; daca se considera necesare, se administreaza cu prudenta (vezi pct. 5.1 Proprietati farmacocinetice). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la simvastatina sau la oricare dintre excipientii produsului. Afectiuni hepatice active sau cresterea persistenta, inexplicabila a transaminazelor serice. Sarcina si alaptare (vezi pct. 4.6 Sarcina si alaptarea) 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale Efecte musculare Simvastatina si alti inhibitori de HMG-CoA reductaza provoaca ocazional miopatii, care se manifesta prin dureri sau slabiciune musculara asociate cu cresterea importanta a creatinkinazei (CK) (>10 ori limita superioara a normalului [LSN]). Rareori, s-a raportat rabdomioliza cu sau fara insuficienta renala acuta secundara mioglobinuriei. In Scandinavian Simvastatin Survival Study, pe durata medie de 5,4 ani de desfasurare a studiului a fost raportat un caz de miopatie la 1399 pacienti care au primit 20 mg simvastatina pe zi si nu a fost raportat nici un caz la 822 pacienti care au primit 40 mg pe zi. In doua studii clinice controlate cu durata de sase luni a existat un caz de miopatie la 2

436 pacienti tratati cu 40 mg si 5 cazuri la 669 pacienti tratati cu 80 mg. Riscul de miopatie este crescut prin tratamentul concomitent cu anumite medicamente, unele dintre ele fiind excluse din aceste studii. Miopatii provocate de interactiuni medicamentoase Incidenta si severitatea miopatiei este crescuta prin administrarea concomitenta a inhibitorilor de HMG-CoA reductaza cu medicamente care pot determina miopatii cand sunt administrate in monoterapie, cum sunt gemfibrozil, alti fibrati si niacin (acid nicotinic) in doze hipolipemiante ( 1 g pe zi). In plus, riscul miopatiei pare a fi crescut de valori mari ale HMG-CoA reductazei. Simvastatina si alti inhibitori de HMG-CoA reductaza sunt metabolizati de izoenzima 3A4 a citocromului P450. Anumite medicamente care la doze terapeutice au efect inhibitor semnificativ al acestei cai metabolice pot creste substantial concentratiile plasmatice ale inhibitorilor de HMG-CoA reductaza, crescand astfel riscul de miopatie. Aceste medicamente includ ciclosporine, mibefradil (blocant al canalelor calciului), itraconazol, ketoconazol si alti derivati antifungici de azol, antibiotice macrolidice, cum sunt eritromicina si claritromicina si nefazodona (un antidepresiv). Reducerea riscului de miopatie 1. Masuri generale Pacientii care incep terapia cu simvastatina trebuie avertizati in legatura cu riscul miopatiei si sa raporteze rapid durerile musculare inexplicabile, sensibilitatea sau slabiciunea. O valoare a CK de peste 10 ori LSN la un pacient cu simptome musculare inexplicabile, indica miopatie. Terapia cu simvastatina trebuie intrerupta daca miopatia este diagnosticata sau suspectata. In majoritatea cazurilor, atunci cand pacientii au intrerupt prompt tratamentul simptomele musculare si cresterea CK s-au remis. Dintre pacientii cu rabdomioliza multi au avut in antecedente alte afectiuni. Unii au prezentat insuficienta renala pre-existenta, consecinta, de regula, a diabetului zaharat netratat. In asemenea cazuri, cresterea dozelor necesita precautie. De asemenea, deoarece nu se cunosc reactii adverse in cazul intreruperii de scurta durata a terapiei, tratamentul cu simvastatina poate fi oprit cu cateva zile inainte de interventiile chirurgicale majore sau atunci cand intervine o situatie acuta medicala sau chirurgicala. 2. Masuri de reducere a riscului de miopatii determinate de interactiunile medicamentoase (vezi mai sus) Medicii care iau in considerare terapia combinata cu simvastatina si orice medicament cu care poate interactiona trebuie sa evalueze raportul dintre beneficiile potentiale si riscuri si sa monitorizeze atent pacientii pentru orice semne si simptome de dureri musculare, de sensibilitate si slabiciune, indeosebi in timpul primelor luni de terapie si in timpul oricaror perioade de crestere a dozelor oricarui medicament. Determinari periodice ale CK pot fi avute in vedere in asemenea situatii, dar acestea nu reprezinta o garantie ca monitorizarea poate preveni miopatia. Trebuie evitata utilizarea concomitenta a simvastatinei cu fibratii sau acidul nicotinic, cu exceptia cazurilor in care beneficiul ulterior al scaderii concentratiei lipidelor depaseste riscul crescut al acestor asocieri medicamentoase. In studii clinice la un numar mic de pacienti, efectuate pe termen scurt si in conditii de monitorizare atenta, asociatia de fibrati sau acid nicotinic cu doze mici de simvastatina a fost utilizata fara semnalarea aparitiei miopatiei. Asocierea acestor medicamente cu inhibitorii de HMG-CoA reductaza determina un efect suplimentar mic de reducere a LDL-colesterolului, ulterior putand fi obtinute reduceri ale trigliceridelor si cresterea HDL-colesterolului. Experienta clinica sugereaza 3

faptul ca in cazul in care unul dintre aceste medicamente trebuie folosit impreuna cu simvastatina, riscul de miopatie este mai mic in cazul asocierii acidului nicotinic în comparatie cu fibratii. La pacientii tratati concomitent cu ciclosporina, fibrati sau acid nicotinic, dozele de simvastatina nu trebuie sa depaseasca, in general, 10 mg pe zi (vezi pct. 4.2 Doze si mod de administrare, Terapie concomitenta), deoarece riscul de miopatie creste substantial la doze mari. Trebuie avuta in vedere intreruperea administrarii simvastatinei in timpul unui tratament cu derivati de azol antifungici cu efect sistemic sau unui tratament cu antibiotice macrolidice. Trebuie evitata administrarea concomitenta cu alte medicamente cunoscute a avea la doze terapeutice un efect inhibitor semnificativ asupra CYP3A4, cu exceptia cazurilor in care beneficiile asocierii depasesc riscurile crescute. Efecte hepatice In studiile clinice, la cativa pacienti adulti tratati cu simvastatina au aparut cresteri persistente si semnificative ale transaminazelor serice (de peste 3 ori LSN). Cand tratamentul a fost intrerupt temporar sau permanent, valorile transaminazelor au scazut progresiv la cele dinaintea inceperii acestuia. Aceste cresteri nu au fost insotite de icter sau de alte semne si simptome clinice. Nu au existat dovezi de hipersensibilitate. Unii dintre acesti pacienti prezentau valori anormale ale testelor functionale hepatice (TFH) inaintea inceperii terapiei cu simvastatina si/sau consumau cantitati mari de alcool. In studiul 4S (vezi pct. 5.1 Proprietati farmacodinamice), numarul de pacienti care au prezentat mai mult de un episod de crestere a transaminazelor, de >3 ori LSN de-a lungul perioadei de studiu, nu a fost în mod semnificativ diferit în grupul tratat cu simvastatina fata de grupul placebo (14 [0,7%] comparativ cu 12 [0,6%)]). Numarul pacientilor cu un singur episod de crestere a GPT seric de 3 ori LSN a fost semnificativ mai mare in primul an de studiu la grupul tratat cu simvastatina (20 comparativ cu 8, p=0,023), insa nu si dupa aceea. Cresterea transaminazelor a necesitat intreruperea tratamentului la 8 pacienti din grupul tratat cu simvastatina (n=2221) si la 5 din grupul care a primit placebo (n=2223). Din 1986 pacienti tratati cu simvastatina in studiul 4S si care la includerea in studiu au prezentat TFH normale, numai 8 (0,4%) au dezvoltat ulterior cresteri ale TFH de >3 ori LSN si/sau au intrerupt tratamentul datorita cresterii transaminazelor in cursul celor 5,4 ani (perioada medie de urmarire). In acest studiu toti pacientii au primit o doza initiala de 20 mg simvastatina, iar la 37% doza s-a marit la 40 mg. In 2 studii clinice controlate efectuate la 1105 pacienti, incidenta cresterii persistente a transaminazelor hepatice la 6 luni, considerata ca fiind legata de administrarea medicamentului, a fost de 0,7% si 1,8% pentru doza de 40 mg, respectiv 80 mg. La toti pacientii, se recomanda evaluarea TFH inainte de inceperea terapiei cu simvastatina si, ulterior, periodic (de exemplu de doua ori pe an) in timpul primului an de tratament sau intr-o perioada de pana la 1 an dupa ultima crestere a dozei. Pacientilor carora li s-a ajustat doza pana la 80 mg trebuie sa li se efectueze testele functionale hepatice suplimentare dupa 3 luni. O atentie deosebita trebuie acordata pacientilor la care apar valori crescute ale transaminazelor serice, in aceste cazuri fiind necesare determinari repetate si frecvente ale acestora. Daca valorile transaminazelor cresc progresiv, indeosebi daca depasesc de 3 ori LSN si sunt persistente, tratamentul cu simvastatina trebuie intrerupt. Acest medicament trebuie utilizat cu precautie la pacientii care consuma alcool in cantitati mari si/sau au prezentat afectiuni hepatice in antecedente. Bolile hepatice active sau cresterile inexplicabile ale transaminazelor reprezinta contraindicatii ale folosirii simvastatinei. 4

Examene oftalmologice Cresterea prevalentei opacifierii cristalinului ca rezultat al imbatranirii, in absenta oricarui tratament medicamentos, reprezinta un fapt normal. Datele acumulate in cadrul studiilor clinice intr-o perioada lunga de timp nu evidentiaza vreo reactie adversa a simvastatinei asupra cristalinului. Uz pediatric La copii, nu a fost stabilita siguranta si eficacitatea utilizarii. Simvastatin nu este recomandat pentru administrarea la copii. Varstnici In studiile clinice controlate efectuate la pacienti peste 65 ani, eficacitatea administrarii simvastatinei, evaluata prin scaderea concentratiilor colesterolului total şi ale LDLcolesterolului, s-a dovedit a fi similara cu cea constatata la populatia generala. Nu s-a evidentiat o crestere semnificativa a frecventei reactiilor adverse clinice sau de laborator. Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu intoleranta ereditara la galactoza, cu deficit de lactaza, precum si cei cu sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza, nu trebuie sa utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni Este contraindicata asocierea simvastatinei cu mibefradilul. Riscul de rabdomioliza este crescut de utilizarea concomitenta a simvastatinei cu medicamente care la doze terapeutice au efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4 (cum sunt itraconazolul, ketoconazolul, eritromicina, claritromicina si nefazodona) (vezi 4.4 Atentionari si precautii speciale, Efecte musculare). Trebuie evitata administrarea concomitenta cu asemenea medicamente, cu exceptia cazurilor in care beneficiile asocierii depasesc riscurile. Se recomanda prudenta in cazul asocierii simvastatinei cu ciclosporina, fibrati sau acid nicotinic. Derivati cumarinici In doua studii clinice, unul la voluntari sanatosi, altul la pacienti cu hipercolesterolemie, simvastatina in doze de 20-40 mg pe zi a crescut moderat efectul anticoagulantelor cumarinice: timpul de protrombină (INR) a crescut de la o valoare initiala de 1,7-1,8 la voluntari si de la 2,6-3,4 la pacienti. La pacientii tratati cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombina trebuie determinat inainte de inceperea tratamentului cu simvastatina si frecvent in perioada de initiere a tratamentului, pentru a fi siguri ca nu se modifica. Dupa ce timpul de protrombina atinge valori stabile, el poate fi monitorizat la intervalele recomandate uzual la pacientii tratati cu anticoagulante cumarinice. Daca doza de simvastatina este modificata sau se intrerupe tratamentul, este necesara repetarea aceleiasi proceduri. La pacientii care nu au primit anticoagulante, terapia cu simvastatina nu a fost asociata cu hemoragii sau modificari ale timpului de protrombina. Fenazona Fenazona este un model pentru medicamentele metabolizate de sistemul enzimatic microzomal hepatic (citocromul P450 3A4). Simvastatina are efect slab sau nedetectabil asupra farmacocineticii fenazonei la pacientii cu hipercolesterolemie (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale, Efecte musculare). 5

Propranolol La voluntarii sanatosi, nu au existat interactiuni farmacodinamice si farmacocinetice semnificative clinic in cazul administrarii concomitente a unor doze unice de simvastatina si propranolol. Digoxina Administrarea concomitenta de simvastatina si digoxina la voluntarii sanatosi determina o crestere usoara (mai putin de 0,3 ng/ml) a concentratiei plasmatice de digoxina (masurata prin teste radioimunologice), comparativ cu cea masurata dupa administrarea concomitenta de placebo si digoxina. Alte terapii concomitente In studiile clinice, simvastatina a fost utilizata concomitent cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante beta-adrenergice, blocante ale canalelor calciului (cu exceptia mibefradilului), diuretice si inhibitori ai prostaglandinelor, fara evidentierea unor reactii adverse semnificative clinic. 4.6 Sarcina şi alăptarea Simvastatina este contraindicata in timpul sarcinii. Ateroscleroza este un proces cronic si intreruperea terapiei hipolipemiante in timpul sarcinii ar trebui sa aiba un impact redus asupra rezultatului terapiei indelungate a hipercolesterolemiei primare. Mai mult, colesterolul si alte produse ale ciclului de biosinteza al colesterolului sunt componente esentiale pentru dezvoltarea fetala, inclusiv pentru sinteza steroizilor si a membranelor celulare. Datorita capacitatii inhibitorilor HMG-CoA reductazei, cum este simvastatina, de a reduce sinteza colesterolului si posibil si a altor produse din ciclul de biosinteza al colesterolului, simvastatina este contraindicata in timpul sarcinii. Simvastatina trebuie administrata la femei de varsta fertila numai cand probabilitatea de conceptie este foarte redusa. Daca pacienta ramane insarcinata in timpul tratamentului cu simvastatina, tratamentul trebuie intrerupt imediat si pacienta avertizata de riscul potential asupra fatului. S-au raportat cateva malformatii congenitale la copii ale caror mame au fost tratate in timpul sarcinii cu inhibitori de HMG-CoA reductaza. Prin revizuirea prospectiva a aproximativ 100 femei expuse in timpul sarcinii la simvastatina sau la alt inhibitor de HMG-CoA reductaza, structural inrudit cu aceasta, s-a observat ca incidenta malformatiilor congenitale, avorturilor spontane si deceselor fetale/deceselor la nastere, nu a fost mai mare decat cea observata in populatia generala. Deoarece nu s-a stabilit profilul de siguranta la femeile gravide si datorita faptului ca nu s-a observat nici un beneficiu aparent al terapiei cu simvastatina in timpul sarcinii, tratamentul trebuie intrerupt imediat ce se diagnosticheaza sarcina. Nu se stie daca simvastatina sau metabolitii sai sunt excretati in laptele uman. Deoarece, la om, multe medicamente se excreta in laptele matern si datorita potentialului de aparitie a unor reactii adverse severe, femeile tratate cu simvastatina nu trebuie sa isi alapteze copiii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Simvastatina nu afecteaza capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse In general, simvastatina este bine tolerata; majoritatea reactiilor adverse au fost usoare si trecatoare. Mai putin de 2% dintre pacientii inclusi in studiile clinice au fost obligati sa intrerupa tratamentul datorita reactiilor adverse ce pot fi atribuite simvastatinei. 6

In studiile clinice controlate efectuate in perioada anterioara introducerii pe piata a medicamentului, reactiile adverse aparute cu o frecventa de 1% sau mai mult si considerate de investigatori ca fiind posibil, probabil sau sigur datorate medicamentului, au fost: dureri abdominale, constipatie si flatulenta. Alte reactii adverse care au aparut la 0,5 pana la 0,9% dintre pacienti au fost astenia si cefaleea. Rareori s-a raportat miopatie. In studiul 4S (vezi pct. 5.1 Proprietati farmacodinamice) in care au fost inclusi 4444 pacienti tratati cu simvastatina 20-40 mg pe zi (n=2221) sau placebo (n=2223), siguranta si tolerabilitatea au fost asemanatoare la cele doua grupe de tratament pe o perioada medie de studiu de 5,4 ani. Urmatoarele reactii adverse suplimentare au fost raportate fie in studiile clinice necontrolate, fie dupa punerea medicamentului pe piata: greata, diaree, eruptii cutanate, dispepsie, prurit, alopecie, vertij, crampe musculare, mialgii, pancreatita, parestezii, neuropatie periferica, varsaturi si anemie. Rareori, au aparut rabdomioliza si hepatita/icter. Rareori, s-a raportat un sindrom aparent de hipersensibilitate care a inclus unele dintre urmatoarele manifestari: edem angioneurotic, sindrom lupoid, polimialgii reumatice, vasculita, trombocitopenie, eozinofilie, VSH crescut, artrita, artralgii, urticarie, fotosensibilizare, febra, congestia fetei, dispnee si stare generala alterata. Rezultatele testelor de laborator Rareori, s-au raportat cresteri marcate si persistente ale transaminazelor serice. S-au raportat cresteri ale fosfatazei alcaline si γ-glutamil transpeptidazei. In general, modificarile testelor functionale hepatice au fost usoare si tranzitorii. S-au raportat cresteri ale valorilor creatinkinazei (CK) datorate fractiunii provenite din musculatura scheletica (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale). 4.9 Supradozaj Au fost raportate cateva cazuri de supradozaj; nici un pacient nu a prezentat simptome specifice si toti si-au revenit fara sechele. Doza maxima ingerata a fost de 450 mg. In aceste cazuri trebuie luate masuri generale si functia ficatului trebuie monitorizata. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutica: hipolipemiante, hipocolesterolemiante si hipotrigliceridemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Cod ATC: C10A A01. Simvastatina este un hipolipemiant obtinut din produsele de fermentatie ale Aspergillus terreus. Dupa administrarea orala, simvastatina, care este o lactona inactiva, este hidrolizata intr-un β-hidroxiacid. Acesta este principalul metabolit si un inhibitor potent al 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A(HMG-CoA)reductaza. Aceasta enzima catalizeaza o etapa precoce, care limiteaza rata biosintezei colesterolului. Ca urmare, simvastatina scade colesterolemia totala, concentratiile plasmatice ale LDL-colesterolului si ale VLDL-colesterolului. In plus, in timpul tratamentului cu simvastatina concentratiile plasmatice ale HDL-colesterolului cresc, iar trigliceridemia scade. Forma activa a simvastatinei este un inhibitor specific al HMG-CoA reductazei, enzima care catalizeaza transformarea HMG-CoA la mevalonat. Deoarece aceasta transformare 7

este o etapa precoce in biosinteza colesterolului, nu este de asteptat ca terapia cu simvastatina sa determine o acumulare de steroli potential toxici. In plus, HMG-CoA este reconvertita rapid in acetil CoA, care participa in multe procese de biosinteza in organism. In studii efectuate la animale, dupa administrarea orala, simvastatina a prezentat o mare selectivitate pentru ficat, la nivelul caruia s-au atins concentratii substantial mai mari decat cele realizate in tesuturile non-tinta. Simvastatina este retinuta in mare masura la prima trecere prin ficat, principalul sau loc de actiune, fiind ulterior excretata prin bila. La om, dupa administrarea unei doze orale, disponibilitatea formei active a simvastatinei in circulatia sistemica este sub 5% din doza. Din aceasta, 95% se leaga de proteinele plasmatice. Simvastatina a fost studiata in tratamentul hipercolesterolemiei primare atunci cand monoterapia prin dieta a fost inadecvata. Simvastatina a fost foarte eficace in reducerea colesterolemiei totale si a LDL-colesterolului in hipercolesterolemia familiala heterozigota si in forme ne-familiale, precum si in hiperlipidemia mixta cand nivelele mari de colesterol au provocat ingrijorare. Un raspuns bun a fost observat in decurs de 2 saptamani si raspunsul terapeutic maxim a aparut in decurs de 4 pana la 6 saptamani. Raspunsul a fost mentinut in timpul tratamentului. S-a demonstrat ca atunci cand tratamentul cu simvastatina este intrerupt, colesterolemia totala revine la valorile dinaintea tratamentului. Implicarea LDL-colesterolului in aterogeneza a fost bine documentata in studii clinice si patologice, precum si in multe studii la animale. Studii epidemiologice au stabilit ca atat concentratiile plasmatice mari ale LDL-colesterolului si concentratiile plasmatice mici ale HDL-colesterolului sunt factori de risc pentru boli cardiace. Tabelul I prezinta rezultatele a 3 studii diferite care descriu dozele de raspuns ale simvastatinei la pacientii cu hipercolesterolemie primara. Tabelul I Dozele de raspuns la pacientii cu hipercolesterolemie primara (Modificari procentuale medii fata de valorile initiale dupa 6-24 saptamani) Tratament N Colesterol total Studiu comparativ cu doze mici 5 mg *) 109 LDLcolesterol HDLcolesterol -19-26 10-12 Trigliceride 10 mg *) 110-23 -30 12-15 Scandinavian -1-1 0 3 Simvastatin 2223 Survival Study cu placebo 20 mg *) 2221-28 -38 8-15 Studiu comparativ cu doze mari 40 mg *) 433-31 -41 9-18 80 mg *) 664-36 -47 8-24 *) Seara O treime dintre pacienti au obtinut o reducere cu 53% sau mai mult a LDL-colesterolului cu doza de 80 mg. Procentul reducerii LDL-colesterolului a fost independent de nivelul 8

initial. In contrast, procentul de reducere a trigliceridelor a fost raportat la nivelurile initiale. La 664 pacienti randomizati tratati cu 80 mg, 475 pacienti cu trigliceridemie 2,25 mmol/l (200 mg/dl) au prezentat o reducere de 21%, in timp ce la 189 pacienti cu hipertrigliceridemie (>2,25 mmol/l) reducerea medie a trigliceridemiei a fost de 36%. In aceste studii, pacientii cu trigliceridemie >4 mmol/l (350 mg/dl) au fost exclusi. Intr-un studiu clinic controlat, 12 pacienti cu varsta cuprinsa intre 15-39 ani cu hipercolesterolemie homozigota familiala au primit 40 mg simvastatina zilnic intr-o singura priza sau fractionat in trei prize sau 80 mg pe zi fractionat in trei prize. Media reducerii LDL-colesterolului la dozele de 40 mg si 80 mg a fost de 4%, respectiv de 25%. La un pacient cu deficit functional al receptorilor LDL-colesterolului, reducerea LDLcolesterolului a fost de 41% la doza de 80 mg. In Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) efectul simvastatinei asupra mortalitatii globale a fost evaluat la 4444 pacienti cu cardiopatie ischemica (CI) si valoare initiala a colesterolemiei totale de 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). In acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, pacienti cu angina pectorala sau infarct miocardic (MI) in antecedente au fost tratati cu tratamentul standard, incluzind dieta si simvastatina 20-40 mg pe zi (n=2221) sau cu placebo (n=2223) pe o perioada medie de 5,4 ani. Pe parcursul studiului, tratamentul cu simvastatina a condus la o reducere medie a colesterolemiei totale, a LDL-colesterolului si trigliceridelor cu 25%, 3%, respectiv 10% si la o crestere medie a HDL-colesterolului cu 8%. Simvastatina a redus semnificativ riscul de mortalitate cu 30%, p=0,0003 (182 decese in grupul cu simvastatina fata de 256 decese in grupul placebo). Riscul de mortalitate prin CI a fost semnificativ redus cu 42%, p=0,00001 (111 fata de 189). De asemenea, simvastatina a scazut riscul de a prezenta evenimente coronariene majore (mortalitate prin CI plus IM non-letal nedureros verificat medical) cu 34%, p<0,00001 (431 pacienti fata de 622 pacienti cu unul sau mai multe evenimente). Riscul de a avea un IM non-letal verificat medical a fost redus cu 37%. Simvastatina a redus riscul de a suferi proceduri de revascularizare miocardica (bypass coronarian sau angioplastie coronariana transluminala percutanata) cu 37%, p<0, 00001 (252 pacienti fata de 383 pacienti). In plus, simvastatina a redus riscul de evenimente cerebrovasculare letale sau non-letale (accident vascular cerebral si atacuri ischemice tranzitorii) cu 28% (p=0,003, 75 fata de 102 pacienti). Nu au existat diferente semnificative intre cele doua grupuri in ceea ce priveste mortalitatea non-cardiovasculara. La pacientii cu diabet zaharat, riscul de evenimente coronariene majore a fost redus cu 55%, p=0,002 (24 fata de 44 pacienti). In studii clinice multicentrice, placebo-controlate efectuate la 404 pacienti supusi angiografiei coronariene cantitative, s-a dovedit ca simvastatina incetineste progresia aterosclerozei coronariene si reduce dezvoltarea unor noi leziuni si a unor ocluzii totale, in timp ce la pacientii care au primit tratamentul standard, leziunile coronariene aterosclerotice s-au agravat constant de-a lungul unei perioade de 4 ani. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Simvastatina este o lactona inactiva care este rapid hidrolizata in vivo la beta-hidroxiacidul corespunzator, L-654.969, un inhibitor potent al HMG-CoA reductazei. In studiile de farmacocinetica, inhibarea HMG-CoA reductazei este indicatorul principal al metabolitilor beta-hidroxiacizi (inhibitori activi) si al altor metaboliti potential activi. Ambele categorii sunt masurate in plasma dupa administrarea de simvastatina. Intr-un studiu farmacocinetic privind excretia in care s-a administrat simvastatina marcata cu 14 C, 100 mg (20 μci) sub forma de capsule (5 X 20 mg) s-au recoltat probe de sange, 9

urina si materii fecale. 13% din radioactivitate s-a regasit in urina si 60% in materiile fecale. Cantitatea eliminata prin materiile fecale reprezinta echivalentul de medicament absorbit excretat in bila plus medicamentul neabsorbit. Mai putin de 0,5% din doza s-a regasit in urina sub forma de inhibitori de HMG-CoA reductaza. La om, din ASC a radioactivitatii totale in plasma, proportia este de 14% inhibitori activi si 28% suma inhibitorilor activi şi latenti (totali); aceasta dovedeste faptul ca majoritatea formelor chimice prezente sunt inactive sau inhibitori slabi. Atat simvastatina cat si L-654.969 se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 95%. Metabolitii majori ai simvastatinei prezenti in plasma umana sunt L-654.969 şi inca 4 metaboliti activi. Disponibilul de L-654.969 in circulatia sistemică dupa o doza orala de simvastatina a fost estimat folosind o doza de referinta de L-654.969 injectata intravenos; valoarea gasita a fost mai mica de 5% din doza. Prin analogie cu modelul canin, la om simvastatina este absorbita si sufera o extractie masiva la prima trecere prin ficat, locul initial de actiune, cu excretie consecutiva a cantitatii echivalente de medicament in bila. In consecinta, disponibilitatea medicamentului activ in circulatia generala este mica. In studiile de proportionalitate cu doza, utilizand doze de simvastatina de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 60 mg, 90 mg si 120 mg, odata cu cresterea dozei nu s-a inregistrat nici o deviere substantiala de la linearitatea curbei ASC a inhibitorilor din circulatia generala. Referitor la administrarea pe nemancate, profilul plasmatic al inhibitorilor nu a fost afectat atunci cand simvastatina a fost administrata imediat inaintea unei mese test. Farmacocinetica in cazul administrarii de doze unice şi multiple de simvastatina a aratat ca medicamentul nu se acumuleaza dupa administrarea unor doze multiple. In toate studiile farmacocinetice de mai sus, concentratia plasmatica maxima a inhibitorilor a fost realizata in 1,3-2,4 ore dupa administrare. Intr-un studiu efectuat la pacienti cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei <30 ml/min), concentratiile plasmatice ale inhibitorilor totali dupa o doza unica de inhibitor de HMG-CoA reductaza au fost de aproximativ 2 ori mai mari decat cele masurate la voluntari sanatosi. 5.3 Date preclinice de siguranţă In cazul administrarii orale a simvastatinei DL 50 a fost de aproximativ 3,8 g/kg la soarece si de 5 g/kg la sobolan. Administrarea de doze mari de simvastatina si de analogi inruditi la diverse specii de animale a evidentiat o varietate de modificari in mai multe tesuturi. Aceste modificari nu au fost neasteptate avand in vedere dozele mari folosite, potenta medicamentelor in inhibarea sintezei mevalonatului si rolul esential al enzimelor tinta in mentinerea homeostazei celulare. Datele obtinute ulterior privind aceste modificari indica faptul ca ele reprezinta o exagerare a efectului biochimic al acestor medicamente la cel mai inalt punct al curbei de raspuns la medicament in functie de doza. Astfel, schimbarile morfologice hepatice la sobolan, hiperplazia epiteliala scuamoasa la sobolan si soarece si hepatotoxicitatea la iepure s-au dovedit a fi legate direct de inhibitorii HMG-CoA reductazei. Au fost observate necroze musculare intr-un studiu la sobolan la doza de 90 mg/kg de doua ori pe zi; aceasta a reprezentat doza letala la sobolan. Efecte toxice asupra procesului de reproducere si dezvoltarii fetale Dozele maxime tolerate de simvastatina la sobolan si iepure nu au produs malformatii congenitale, nici nu au afectat fertilitatea, functiile reproductive sau dezvoltarea neo-natala. 10

Alte studii au aratat ca inhibarea MHG-CoA reductazei poate provoca malformatii congenitale, datorita probabil disponibilitatii scazute a acidului mevalonic la fat. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: lactoza monohidrat, celuloza microcristalina, amidon pregelatinizat, butilhidroxianisol (E320), acid ascorbic, acid citric, dioxid de siliciu coloidal, talc, stearat de magneziu. Film: hidroxipropilmetilceluloza, oxid rosu de fer (E172), oxid galben de fer (E172), trietilcitrat, dioxid de titan (E171), talc, povidona. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale de păstrare A se pastra la temperaturi sub 30 C, in ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a cate 14 comprimate filmate. 6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa Pentru a obtine o doza initiala de 5 mg simvastatina, comprimatul filmat de 10 mg trebuie rupt de-a lungul liniei mediane. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ OZONE LABORATORIES LTD 180 Tottenham Court Road, Queens House W1T 7PD, Londra, Marea Britanie 8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE Simvastatin 10 mg: 4797/2004/01 Simvastatin 20 mg: 4798/2004/01 Simvastatin 40 mg: 4799/2004/01 9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI Autorizare Octombrie 2004 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2004 11