Effect of Lithium Chloride on Serum Levels of BDNF, TNF-α, and Wet Weight of Brain in an Animal Model of Depression

دوره دوم شماره چهارم پاييز 1393 Research Article Effect of Lithium Chloride on Serum Levels of BDNF, TNF-α, and Wet Weight of Brain in an Animal Model of Depression Marzieh Moghadas 1, 2, Mohammad Amin Edalatmanesh 1, 2*, Mahmoud Hosseini 3 1 Department of Physiology, College of Sciences, Fars Science and Research Branch, Islamic Azad University, Fars, Iran. 2 Department of Physiology, College of Sciences, Shiraz Branch, Islamic Azad University, Shiraz, Iran. 3 Neurocognitive Research Center, School of Medicine, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran. Article Info: Received: 23 Sep 2014 Accepted: 1 Nov 2014 ABSTRACT Introduction: Pathophysiology of depression is a controversial issue. Hippocampal lesions could lead into depression as well as to changing the levels of several cytokines, including brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and tumor necrosis factor alpha (TNF- α). The present study was aimed to investigate the mechanism of depression induced by trimethyltin (TMT) intoxication and to study the effect chronic administration of lithium chloride (Li) on depression in this animal model. Materials and Methods: The animals were divided into TMT+Li20, TMT+Li40, TMT+ Li80 and TMT+Salin groups, which were received 8 mg/kg TMT and 20, 40 or 80 mg/kg of Li or saline, respectively, for fourteen days. In order to define the depression level, the immobility time of the rats was measured in the forced swim test (FST), and tail suspension test (TST). Then, the serum level of TNF-α, BDNF and wet weight of the brains were measured. Results: The immobility time in FST and TST was longer in the rats who received TMT, whereas the rats receiving Li showed a significantly less immobility compared to the TMT+Saline group. In addition, Li administration increased the serum level of BDNF and wet weight of the brains and decreased the TNF-α level compared to the TMT+Saline group. Conclusion: The decrease in BDNF or the increase in inflammation factors (especially TNF-α) occurred in accompany by depression symptoms in TMT intoxication model. On the other hand, chronic administration of Li may modulate the cytokines and amelioration of behavioral symptoms. Key words: 1. Trimethyltin Compounds 2. Lithium 3. Depression 4. Brain-Derived Neurotrophic Factor * Corresponding Author: Mohammad Amin Edalatmanesh E-mail: amin.edalatmanesh@gmail.com 9 9

1393 پاييز چهارم شماره دوم دوره توموری نکروزدهندۀ فاکتور مغز از شده مشتق نوروتروفیک فاکتور سرمی سطح بر کلراید لیتیوم اثر افسردگی حیوانی مدل در مغز مرطوب وزن و آلفا 3 حسینی محمود 1* 2 منش عدالت امین محمد 1 2 مقدس مرضیه ایران. فارس اسالمی آزاد دانشگاه فارس تحقیقات و علوم واحد علوم دانشکده فیزیولوژی گروه 1 ایران. شیراز اسالمی آزاد دانشگاه شیراز واحد علوم دانشکده فیزیولوژی گروه 2 ایران. مشهد مشهد پزشکی علوم دانشگاه پزشکی دانشکده شناختی علوم تحقیقات مرکز 3 مقاله: اطالعات 1393 آبان 10 پذيرش: تاريخ 1393 مهر 1 دريافت: تاريخ ه چكيد باعث میتوانند هیپوکامپ ضایعات است. برانگیز چالش موضوع یک افسردگی پاتوفیزیولوژی مقدمه: مشتق نوروتروفیک فاکتور جمله از سایتوکین چندین سطوح در را تغییراتی نيز و شوند افسردگی ایجاد حاضر مطالعۀ انجام از هدف کنند. ایجاد )TNF-α( آلفا توموری نکروزدهندۀ فاکتور و )BDNF( مغز از شده مزمن تجويز اثر مطالعۀ و )TMT( تین متیل تری با مسمومیت توسط شده القاء افسردگی مکانیسم بررسی گروههای به حیوانات روشها: و مواد است. حیوانی مدل این در افسردگی روی بر )Li( کلراید لیتیوم TMT گرم/کیلوگرم میلی 8 که شدند تقسیم TMT+ Saline و TMT+Li80 TMT+Li40 TMT+Li20 کردند. دریافت روز 14 مدت به را سالین یا کلراید لیتیوم گرم/کیلوگرم میلی 80 و 40 20 ترتیب به و معلق آزمون و )FST( اجباری شنای آزمون در حرکتی بی زمان مدت افسردگی میزان سنجش منظور به شد. اندازهگیری مغز مرطوب وزن و BDNF TNF-α سرمی سطح سپس شد. اندازهگیری )TST( دم ماندن بودند کرده دریافت TMT که صحرايي موشهاي در TST و FST در بیحرکتی زمان مدت یافتهها: ار کمتری معنیدار بیحرکتی کلراید لیتیوم کنندۀ دریافت صحرايي موشهای حالیکه در بود طوالنیتر مرطوب وزن و BDNF سرمی سطح کلراید لیتیوم تجويز عالوه به دادند. نشان TMT+Saline گروه به نسبت کاهش گیری: نتیجه داد. کاهش TMT+Saline گروه با مقایسه در را TNF-α سطح و داد افزایش را مغزها تری با مسمومیت مدل در افسردگی عالیم با همراه )TNF-α ویژه )به التهابی فاکتورهای افزایش یا BDNF را رفتاری عالیم و کند تعدیل را سایتوکاینها است ممکن Li مزمن تجويز دیگر طرف از داد. رخ تین متیل بخشد. بهبود واژهها: كليد تین متیل تری تركيبات 1. لیتیوم 2. افسردگی 3. شده مشتق نروتروفيك عامل 4. مغز از منش عدالت امین محمد مسئول: نويسنده * amin.edalatmanesh@gmail.com الكترونيكي: آدرس 1010

پژوهشي مقاله 1393 پاييز چهارم شماره دوم دوره مقدمه مهمترین از یکی افسردگی نوروبیولوژیکی اساس ساختن روشن نشان افسردگی ناهمگنی است. امروز جامعۀ برای چالشها سبب در مختلف مکانیسم و عصبی سوبسترای چند که میدهد احتماال جدید درمانهای توسعۀ هستند. دخیل آن 1 شناسي پاتوفیزیولوژی یا شناسي سبب های مکانیسم شناسایی با ساختار چند از یکی هیپوکامپ یابند. می ظهور افسردگی افسردگی به مبتال افراد در گسترده طور به که است لیمبیکی حجم کاهش همواره 2 MRI های بررسی است. شده بررسی نسبت کننده عود افسردگی به مبتال افراد در را هیپوکامپ اثبات به جنسی و سنی شدۀ هماهنگ کنترل گروههای به و ساز افسرده دورههای فراوانی این از گذشته اند. رسانده چه هر کاهش با ماند می نشده درمان افسردگی که مدتی )1(. است همراه هیپوکامپ حجم بیشتر بر عالوه افسردگی که میدهند نشان کلینیکی و پایهای شواهد نوروشیمیایی و ساختاری تغییرات با هیپوکامپ حجم کاهش و 3 BDNF ویژه به نوروتروفینها سطوح در که مختلفی آلفا توموری دهندۀ نکروز فاکتور جمله از سایتوکینها همچنین )2(. است وابسته میدهد رخ 4 )TNF-α( نوروتروفیک فرضیۀ سازماندهی به منجر متعددی مطالعات نوروتروفیک فاکتور یافتۀ کاهش سطوح که شدهاند افسردگی میدهند شرح افسردگی عالیم بروز در را مغز از شده مشتق نقشهای که هستند رشدی فاکتورهای نوروتروفینها 3(. )4 )5(. دارند عصبی شبکههای پذیری انعطاف و تشکیل در حیاتی هم به شبيه پروتئينهاي شامل 5 )NTs( نوروتروفينها خانوادۀ به کدام هر که است 8 NT-4 و 7 NT-3 BDNF 6 NGF مانند )5(. ميشوند باند 9 )Trks( کيناز تيروزين گيرندههاي با غالبا شناختی اختالالت آلزایمر بیماری آغازین مراحل در )6( است همراه افسردگی نشانههای و خلقی ناپایداریهای را 10 شديد افسردگی سابقۀ که افرادی در آلزایمر شیوع و نقص فرضیۀ به مختلف اطالعات )7(. است بیشتر داشتهاند شديد افسردگی و آلزایمر بیماری بین پلی عنوان به BDNF در آمیلوئید بتا پروتئین رسوب حقیقت در )8(. دارند اشاره و خون سرم BDNF محتوای در تغییراتی با آلزایمری بیماران است. بوده همراه قشری نواحی افسردگی اختالل در نوروتروفینی سطوح تغییرات بر عالوه افزایش سطوح میبرند رنج افسردگی اختالل از که بیمارانی دارند را TNF-α مثل التهابی پیش سایتوکینهای از یافتهای پاسخهای فعالیت و افسردگی بیماریهای بین ارتباط مؤید که با راستا هم افسردگی اختالالت این بر عالوه است. التهابی شرایط از نوع چندین در محیطی التهابی سایتوکینهای فعالیت سرطان روماتوئید آرتریت ویروسی عفونتهای مانند پاتولوژیک )9(. شده اند دیده 11 عصبي برندۀ تحليل بیماریهای و وینیل پلی در که است ترکیبی 12 )TMT( کلراید تین متیل تری آشپزخانه ظروف مانند سیلیکونی محصوالت و 13 )PVC( کلراید دارد وجود کشها آفت و غذایی مواد مختلف بندیهای بسته آشامیدنی آب و خانگی آب سیستم در TMT همچنین )10(. با مسمومیت )10(. است شده دیده نیز دریایی و آبی محیطهای و انسان در -شناختی رفتاری اختالالت ایجاد سبب تین متیل تری نوروتوکسیک عوارض 11(. )12 است شده آزمایشگاهی حیوانات میگردد مخچه لیمبیک سندرم ایجاد باعث انسان در ترکیب این فراموشی گوش کردن وز وز صرع گیجی حافظه اختالل با که موشهای و موشها در )13(. است همراه افسردگی و خوابی بی و مرکزی عصبی سیستم در ضایعاتی القاء سبب TMT صحرایی )14(. میگردد رفتاری اختالالت بروز لیتیوم عملکرد کلینیکی پیش مطالعات که است دهه 5 از بیش اهداف )تعیین بیوشیمیایی سطوح شامل سطوح از شماری بر را اثرات و فیزیولوژی ثانویه( 14 رساني پيام مسیرهای یا مستقیم نمیتوان هم هنوز چند هر نمودهاند. بررسی دارو این رفتاری پیشرفت با گفت. سخن لیتیوم درمانی اثرات از قاطع طور به لیتیوم تجویز تأثیر بر مبنی قدرتمندی نشانههای روشها عملکردهای امروزه است. شده روشن مشخص رفتارهای بر مورد آن بیوشیمیایی عملکردهای از کمتر لیتیوم رفتاری داروهای کامل کلینیکی اثرات )15(. است گرفته قرار توجه آن مزمن تجویز دنبال به تنها لیتیوم مانند 15 سایکوتروپیک مدت طوالنی عملکردهای دهندۀ نشان که است شده دیده و ساختار در تغییراتی سبب و است رساني پيام مسیرهای این تغییراتی میگردند. مزمن تیمار طی گلیاها یا نورونی ارتباطات ژنها بیان بر میکند اعمال رساني پيام مسیرهای در لیتیوم که بر مدت طوالنی تغییرات به منجر که میگذارد تأثیر پروتئینها و رسانهای پيام بر لیتیوم اثرات این میگردد. نورونی پالستیسیتۀ میتواند که سلولی فیزیولوژی و پالستیسیته بر آن اثر با سلولی )16(. است وابسته بگذارد تأثیر رفتار بر اختالالت از بسیاری در سیناپسی و سلولی پذیری انعطاف در نقص است 16 عصبي حفاظت اثرات دارای لیتیوم میشود. دیده روانی انعطاف در خلق کنندههای تعدیل دخالت فرضیۀ از امر این و حمایت درمان در کاری راه عنوان به عصبی و سلولی پذیری آیندۀ در جدید داروهای تکوین برای نویدی میتواند و میکند حاضر تحقیق رو این از )17(. باشد عصبي برندۀ تحليل اختالالت بر كلرايد لیتیوم نوروتروفیک و عصبي حفاظت اثرات بررسی به همچنین و تين متیل تری با مسمومیت مدل در مداخله اساس به نوروتروفینها افزایش و سایتوکینها سطوح کاهش بر آن تأثیر میپردازد. افسردگی عالیم بهبود در مکانیسمهایی عنوان 1 Etiology 2 Magnetic resonance imaging (MRI) 3 Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) 4 Tumor necrosis factor alpha (TNFα) 5 Neurotrophins (NTs) 6 Nerve growth factor (NGF) 7 Neurotrophin-3 (NT-3) 8 Neurotrophin-4 (NT-4) 9 Tyrosine kinase receptors (Trks) 10 Major depression 11 Neurodegenerative disorders 12 Trimethyltin Chloride (TMT) 13 Polyvinyl Chloride (PVC) 14 Signaling pathway 15 Psychotropic 16 Neuroprotective 11 11

1393 پاييز چهارم شماره دوم دوره روشها و مواد داولی اسپراگ نژاد نر صحرایی موش سر 50 از مطالعه اين در تحت حيوانات شد. استفاده گرم 250 ± 10 وزنی میانگین با و 50( ± )10 رطوبت و 25( ± ) 2C دمایی استاندارد شرايط مراحل کلیۀ شدند. نگهداري ساعته 12 تاريكي و روشنايي چرخۀ و آزمایشگاهی حیوانات از حمایت قوانین طبق حیوانات با کار انجام شيراز واحد اسالمي آزاد دانشگاه اخالقی کمیتۀ نظارت با گروه 1. شدند: تقسیم زیر تفکیک به گروه 5 در حیوانات شد. به و نشده تزريق مادهاي نوع هیچ گروه این حیوانات در سالم: قرار استفاده مورد مطالعه مورد گروههای سایر با بررسی منظور میلی 8 دوز گروه این حیوانات :)TMT+Salin( گروه 2. گرفت. درون صورت به را )TMT, Fluka( تین متیل تری گرم/کیلوگرم نرمال یعنی كلرايد لیتیوم حالل سپس و نمودند دریافت صفاقی TMT+- گروههای 3. كردند. دریافت روز 14 مدت به را سالین دریافت از پس گروهها این TMT+Li80 و TMT+Li40 Li20 گرم/ میلی 80 و 40 20 دوزهای روز 14 مدت به تین متیل تری نمودند. دریافت را کلراید لیتیوم از کیلوگرم اجباری شناکردن آزمون افسردگی در رفتاری یأس از مرحله یک دهندۀ بازتاب آزمون این 60 ارتفاع به استوانهای در حیوانات آزمون این در میباشد. بآ با آن از سانتیمتر 30 که سانتیمتر 18 قطر و سانتیمتر پس حیوانات شدند. داده قرار است شده پر سانتیگراد 22 درجۀ دقيقه 15 مدت به آب در اجباري كردن شنا تجربۀ كسب از شنا آزمایش مورد دقیقه 5 مدت به بعد ساعت 24 اول روز در زمان مدت حیوان تحرک عدم دورۀ گرفتند. قرار اجباري كردن مدت و دارد قرار آب زیر در حیوان که زمانی مدت کردن شنا دو که گونهای -به میکند دیواره از رفتن باال صرف که زمانی اندازه ثانیه حسب -بر باشد داشته قرار دیواره روی حیوان دست از دسته آن یا ثانیه 2 حداقل برای تحرک عدم شد. گیری میشود انجام آب باالی بینی نگهداری برای الزاما که حرکاتی )18(. شد گرفته نظر در حرکتی بی عنوان به ماندن معلق آزمون سنجش و شده ایجاد مدل اعتبار بررسی منظور به آزمون این صورت مختلف گروههای صحرایی موشهای در افسردگی میزان مکعب شکل به محفظهای در حیوان آزمون این طی گرفت. به شد آویزان دم از سانتیمتر 25 طول به اضالعی با مربع دم )19(. داشت قرار ماز کف روی حیوان دست دو طوریکه درست که قالبی به نرم پالستیکی چسب نوار کمک به حیوان نوع هیچ است بدیهی شد. بسته دارد قرار محفظه این مرکز در به وضعیت این با و آزمون این در جراحت یا زخم مثل آسیبی این در حیوان ماندن باقی کل زمان مدت نشد. وارد حیوان به حیوان تحرک عدم زمان مدت میباشد. دقیقه 6 محفظه گردید. ثبت آزمایشگر وسیلۀ بیوشیمیایی آزمونهای صفاقی درون تزریق با حیوانات خون سرم نمونۀ تهیۀ جهت گرم/ ميلي )50 هيدروکلرايد کتامين داروي دو از مخلوطي پس شدند. بيهوش گرم/كيلوگرم( ميلي )5 زايالزين و كيلوگرم( استخوان گزیفوئید زائدۀ محل از را سينه قفسۀ بیهوشی از میزان مستقیم طور به سپس شکافته دیافراگم برش با و جناغ سانتریفیوژ از پس شد. گرفته قلب طریق از خون سی سی 2 شده آماده سرمهای نمونۀ از دقیقه 5 مدت به و 4000 دور با استفاده TNF-α و BDNF نوروتروفینهای میزان سنجش در االیزا روش به TNF-α و BDNF سرمی مقدار سنجش شد. گرديد. انجام مغز مرطوب وزن سنجش قلب طريق از پرفیوژن دنبال به و رفتاری مطالعات پایان از پس را حيوان سر درصد 10 فرمالین از استفاده با دقیقه 15 مدت به ترازوی با مغز کل بالفاصله شد. خارج مغز دقت با و کرده جدا گردید. توزین گرم( هزارم ده تا )سنجش حساس دیجیتالی آماری آنالیز نرم از استفاده با مختلف گروههاي بين آماري تحلیل و تجزيه تعيين منظور به شد. انجام 22 ویرایش SPSS آماري افزار آنالیز آزمون از نظر مورد گروههاي بين معنيدار اختالف وجود توکي تعقیبی آزمون و )One-Way ANOVA( یکطرفه واریانس نظر در معنيدار 0/05<P مقادیر آماری نظر از گردید. استفاده شد. گرفته يافتهها اجباری شنای آزمون 190/5 ± )13 TMT+Salin گروه که دادند نشان نتایج نسبت كردن شنا زمان مدت در معنیداری اختالف ثانیه( )نمودار نمیدهند نشان ثانیه( 213/2 ± )21 سالم گروه به لیتیوم کنندۀ دریافت گروههای در کردن شنا زمان مدت 1(. و است یافته افزایش TMT+Salin گروه به نسبت كلرايد و ثانیه( 226 ± )22 TMT+Li40 گروههای در افزایش این -)P>0/01( است معنیدار ثانیه( 236/3 ± 18( TMT+Li80.)1 F)4 (-)نمودار 49(=14/126( زمان مدت توجهی قابل طور به تین متیل تری با تیمار ثانیه( 85/9 ± )5/3 TMT+Salin گروه در را حرکتی بی است داده افزایش ثانیه( 42/6 ± )4/2 سالم گروه به نسبت بین طرفی از 2(. F)4 (-)نمودار )0/001<P(-)17/960=)49 سطح در سالم گروه با ثانیه( 26/8 ± )2/3 TMT+Li40 گروه F)4 (-)نمودار )7/102=)49 دارد وجود معنیدار اختالف 0/01<P گروه با نیز ثانیه( 19/9 ± )3/4 TMT+Li80 گروه همچنین 2(. ميگردد مشاهده معنیدار اختالف حرکتی بی زمان مدت در سالم تیمار حیوانات در 2(. F)4 (-)نمودار )0/001<P(-)113/106=)49 و حرکتی بی زمان مدت توجهی قابل طور به کلراید لیتیوم با شده تمامی که گونهای به است. یافته کاهش افسردگی سطح نتیجه در اختالف TMT+Salin گروه با كلرايد لیتیوم کنندۀ دریافت گروههای 2(. F)4 (-)نمودار )0/001<P(-)134/019=)49 دارند معنیدار 1212

مقاله پژوهشي دوره دوم شماره چهارم پاييز 1393 نم ودار 1- مقایسۀ میانگین مدت زمان تحرک )شنا کردن( طی آزمون شنای اجباری. مسمومیت با TMT سبب کاهش مدت زمان تحرک گردید در حالیکه تیمار با لیتیوم كلرايد میزان تحرک را افزایش داد. نمودار فوق مقایسۀ گروه TMT+Li40 با گروه ++ )0/01<P TMT+Salin ) و مقایسۀ TMT+Li80 با گروه +++ P>0/001( TMT+Salin ) نشان ميدهد. نمودار 2- مقایسۀ میانگین مدت زمان بی حرکتی )شنا نکردن( طی آزمون شنای اجباری. به دنبال مسمومیت با TMT مدت زمان بی حرکتی افزایش یافت و تیمار با دوزهای متفاوت لیتیوم كلرايد کاهش قابل مالحظهای در میزان بی حرکتی ایجاد نمود. در نمودار فوق مقایسۀ گروه TMT+Li40 با گروه سالم )0/01<P ** ( مقایسۀ گروههای TMT+Li80 و گروه TMT+Salin با گروه سالم )0/001<P *** ) و مقایسۀ گروههای TMT+Li40 TMT+Li20 و TMT+Li80 با گروه +++ )0/001<P TMT+Salin ) مشاهده ميگردد. مدت زمان باال رفتن از دیواره نیز در گروه )3/1 TMT+Salin 24/3 ± ثانیه( کمتر از گروه سالم )4/7 ± 33 ثانیه( میباشد. هرچند این اختالف معنیدار نیست )نمودار 3(. همچنین بین گروه )2/1 TMT+Li20 54/8 ± ثانیه( با گروه سالم اختالف معنیدار وجود دارد )0/01<P(-)21/727=)49 F)4 (-)نمودار 3(. تیمار با لیتیوم کلراید در هر سه دوز مختلف )2/1 20 ± 54/8 ثانیه( 3/8( 40 ± 46/9 ثانیه( و 4/6( 80 ± 43/4 ثانیه( میلی گرم/کیلوگرم باعث افزایش معنیداری در مدت زمان باال رفتن از دیواره نسبت به گروه TMT+Salin شده است )0/05<P(-)10/488=)49 F)4 (-)نمودار 3(. در شاخص مدت زمان شیرجه زدن در آب تفاوت معنیداری بین گروه سالم )0/2 ± 6 ثانیه( و سایر گروهها مشاهده شد )0/001<P(- 49(=88/157( F)4 (-)نمودار.)4 آزمون معلق ماندن مطالعۀ آنالیز واریانس یکطرفه وجود اختالف کامال معنیداري را بین گروههای TMT+Salin و سالم در مدت زمان بی حرکتی طی آزمون معلق ماندن نشان داد. در این آزمون مدت زمان بی حرکتی حیوان در گروه )21 TMT+Salin 252/8 ± ثانیه( به مراتب بیشتر از گروه سالم )17 ± 163/8 ثانیه( میباشد )0/001<P(-)27/152=)49 F)4 (-)نمودار 5(. همچنین بین گروههای دریافت کنندۀ لیتیوم کلراید )گروه :TMT+Li20 196/8 ± 18 ثانیه گروه :TMT+Li40 23 212/5 ± ثانیه و گروه :TMT+Li80 13 190/8 ± ثانیه( با گروه سالم اختالف معنیدار در میانگین مدت زمان بی حرکتی دیده میشود 49(=23/158(-)P>0/001( F)4 (-)نمودار.)5 13 13

دوره دوم شماره چهارم پاييز 1393 نم ودار 3- مقایسۀ میانگین مدت زمان باال رفتن از دیواره طی آزمون شنای اجباری. تیمار با لیتیوم كلرايد مدت زمان باال رفتن از دیواره را به طور معنیداری نسبت به گروه ( ** )0/01<P با گروه سالم افزایش داد. در اين نمودار مقایسۀ گروه TMT+Li20 TMT+Salin مقایسۀ گروه TMT+Li20 با گروه +++ )0/001<P TMT+Salin ( مقایسۀ گروه TMT+Li40 با گروه ++ P>0/01( TMT+Salin ) و مقایسۀ گروه TMT+Li80 با گروه + P>0/05( TMT+Salin ) ديده ميشود. نمودار 4- مقایسۀ میانگین مدت زمان شیرجه زدن در آب طی آزمون شنای اجباری. مدت زمان شیرجه زدن در تمامی گروههای تیمار با لیتیوم كلرايد و نرمال سالین به طور معنیداری کاهش یافت. نمودار فوق نشانگر مقایسۀ گروههای 1 1TMT+Li40 TMT+Li20 TMT+Li80 و TMT+Salin با گروه سالم )0/001<P *** ) ميباشد. نم ودار 5- مقایسۀ میانگین مدت زمان بی حرکتی طی آزمون معلق ماندن. به دنبال مسمومیت با TMT مدت زمان بی حرکتی افزایش یافت و تیمار با لیتیوم كلرايد توانست میزان بی حرکتی را به طور قابل توجهی کاهش دهد. نمودار فوق بيان كنندۀ مقایسۀ گروه سالم با *** )0/001<P TMT+Salin ) و مقایسۀ گروههای TMT+Li40 TMT+Li20 و TMT+Li80 با گروه +++ P>0/001( TMT+Salin ) ميباشد. آزمونهای بیوشیمیایی نتایج حاصل از مقایسۀ میانگین سطح سرمی فاکتور نوروتروفیک مشتق شده از مغز نشان داد که مسمومیت با تری متیل تین سبب کاهش معنیداری در سطح سرمی این نوروتروفین میگردد. به گونهای که میزان BDNF در سرم گروه )7/8 TMT+Salin 51/5 ± پیکوگرم/میلیلیتر( به میزان قابل توجهی کمتر از گروه سالم )11 ± 152/76 پیکوگرم/میلیلیتر( میباشد )0/001<P(-)62/611=)49 F)4 (-)نمودار 6(. 1414

مقاله پژوهشي دوره دوم شماره چهارم پاييز 1393 نمودار 6- مقایسۀ میانگین سطح بیان سرمی.BDNF مسمومیت با TMT سبب کاهش بیان سرمی BDNF در گروه TMT+Salin نسبت به گروه سالم گردید و تیمار با لیتیوم كلرايد سطح بیان سرمی این فاکتور را به طور قابل مالحظهای نسبت به گروه TMT+Salin افزایش داد. در نمودار فوق 0/001<P +++ مقایسۀ گروه سالم با گروه *** 0/001<P TMT+Salin مقایسۀ گروههای 1 1TMT+Li20 مقایسۀ گروههای 1 1TMT+Li20 + با گروه سالم ميباشد. همچنين 0/05<P و TMT+Li80 TMT+Li40 TMT+Li40 و TMT+Li80 با گروه TMT+Salin است. نم ودار 7- مقایسۀ میانگین سطح بیان سرمی.TNF-α به دنبال تجویز TMT سطح بیان سرمی TNF-αدر گروهTMT+Salin افزایش قابل مالحظهای یافت. هر چند تیمار با دوزهای متفاوت لیتیوم كلرايد سطح این بيان فاکتورها را به طور محسوسی کاهش داد. در نمودار درج شده 0/001<P *** و 0/05<P * مقایسۀ گروه سالم به ترتیب با گروه TMT+Salin و گروه TMT+Li80 است. 0/01<P ++ نيز بيانگر مقایسۀ گروههاي TMT+Li20 با TMT+Salin ميباشد. این در حالی است که تیمار با لیتیوم کلراید سبب افزایش قابل توجهی )گروه :TMT+Li20 17 118/16 ± پیکوگرم/ میلیلیتر گروه :TMT+Li40 13 95/22 ± پیکوگرم/میلیلیتر گروه :TMT+Li80 15 69/58 ± پیکوگرم/میلیلیتر( در سطح سرمی BDNF نسبت به گروه TMT+Salin گردید )0/05<P(- )11/732=)49 F)4 (-)نمودار 6(. همچنین علی رغم افزایش قابل توجه سطح BDNF در گروههای دریافت کنندۀ لیتیوم کلراید نسبت به گروه TMT+Salin میزان BDNF در این گروهها کماکان با گروه سالم دارای اختالف معنیداری است 49(=35/395(-)P>0/001( F)4 (-)نمودار.)6 از طرفی مسمومیت با تری متیل تین باعث افزایش معنیداری در بیان سطح سرمی TNF-α در گروه )24 TMT+Salin 151/62 ± پیکوگرم/میلیلیتر( نسبت به گروه سالم شده است )0/001<P(- TMT+- 7(. همچنین بین گروه F)4 (-)نمودار )35/643=)49 )15 Li80 109/62 ± پیکوگرم/میلیلیتر( و گروه سالم اختالف معنیدار دیده میشود )0/05<P(-)9/724=)49 F)4 (-)نمودار 7(. تیمار با لیتیوم کلراید باعث کاهش سطح سرمی TNF-α در گروههای دریافت کنندۀ لیتیوم کلراید گردیده است و تنها گروه )8/9 TMT+Li20 89/46 ± پیکوگرم/میلیلیتر( با گروه )0/01<P(-)11/076=)49 اختالف معنیدار دارد TMT+Salin F)4 (-)نمودار 7(. سنجش وزن مرطوب مغز نتایج نشان میدهند تیمار با تری متیل تین سبب کاهش وزن مرطوب مغز در موشهاي صحرايي مورد مطالعه شده است و گروه )0/25 TMT+Salin 1/935 ± گرم( با گروه سالم )0/31 2/141 ± گرم( در سطح 0/05<P اختالف معنیدار دارند )6/130=)49 F)4 (-)نمودار 8(. همچنین بین گروههای 0/15( ± 1/958 گرم( و TMT+Li80 0/17( TMT+Li20 1/937 ± گرم( نیز با گروه سالم اختالف معنیدار وجود دارد 49(=5/970(-)P>0/05( F)4 (-)نمودار.)8 15 15

1393 پاييز چهارم شماره دوم دوره گروههای در کلراید لیتیوم با تیمار دنبال به مغز مرطوب وزن تغییرات میانگین مقایسۀ 8- نمودار اين در گردید. مطالعه مورد گروههای در مغز مرطوب وزن کاهش سبب TMT با مسمومیت مختلف. است. سالم گروه با TMT+Salin و TMT+Li80 TMT+Li20 گروههای مقایسۀ * 0/05<P نمودار گیری نتیجه و بحث فرایند و تین متیل تری تجویز اثرات آزمایشگاهی مطالعه این در بررسی مورد خلقی اختالالت با ارتباط در آن عصبي تحليل تری با مسمومیت که داد نشان حاضر پژوهش نتایج گرفت. قرار BDNF سرمی سطح کاهش و افسردگی القاي سبب تين متیل TNF-α التهابی پیش سایتوکین افزایش و مغز کلی وزن کاهش است توانسته کلراید لیتیوم با مزمن تیمار طرفی از میگردد. صحرايي موشهاي در را افسردگی شبه رفتارهای بروز شدت حیوانات این در مغز کلی وزن تنها نه و دهد کاهش مطالعه مورد سطح بلکه است یافته افزایش TMT+Salin گروه به نسبت است. شده تعدیل نیز TNF-α و BDNF سرمی عملکردهای و عصبی سمیت اثرات به مطالعات از بسیاری اگرچه طرفی از و 20( )21 پرداختهاند ترکیب این با مرتبط رفتاری مطالعات در تین متیل تری از ناشی مسمومیت نشانههای فراموشی گوش کردن وز وز گیجی همچون عاليمی با انسانی حال این با )22( است بوده همراه افسردگی و خوابی بی صرع و مسمومیت نوع این دقیق پاتولوژیک مکانیزم مطالعات این در است. نشده مشخص آن با مرتبط رفتاری نشانههای متیل تری تجویز اثرات بررسی به آزمایشگاهی مطالعات چند هر این اما نکردهاند اشارهای افسردگی شبه رفتارهای بروز بر تین تین متیل تری با مسمومیت دنبال به که دادهاند نشان مطالعات ویژه به و لیمبیک سیستم در نورونها انتخابی مرگ دلیل به و )24 میشود اختالل دچار یادگیری و حافظه فرایند هیپوکامپ و اختالالت این مشترک پاتوژنز دلیل به و اساس همین بر 23(. افسردگی شبه رفتارهای بروز خلقی اختالالت با آنها همراهی میرسد. نظر به محتمل مدل این در اضطراب و تین متیل تری از ناشی عصبي تحليل مورد در که مطالعاتی تین متیل تری با مسمومیت که دادهاند نشان شده انجام سیستم مختلف نواحی در BDNF بیان کاهش سبب احتماال از یکی در )25(. میگردد هیپوکامپ جمله از و مرکزی عصبی دنبال به که دادهاند نشان همکارانش و Casalbore مطالعات بنیادی سلولهای In vitro شرایط در تین متیل تری با تیمار کلسیم افزایش همراه به را سلولی آسیب از نشانههایی عصبی حالیکه در )26( دادهاند نشان 17 کاسپاز فعالیت و سلولی درون شدهاند طراحی ژنتیک مهندسی روشهای با که بنیادی سلولهای متیل تری به نسبت یابند افزایش آنها در BDNF بیان میزان تا طریق از امر این که میدهند نشان خود از کمتری حساسیت تین صورت 19 PI3K/AKT و 18 MAPK رساني پيام مسیرهای فعالسازی سبب BDNF بیان افزایش که میدهد نشان مجموع در و میگیرد )26(. میگردد تین متیل تری از ناشی سلولی مرگ از ممانعت را آن مغزی سطوح BDNF خونی بیان سطح که آنجایی از سطوح بین مثبت همبستگی وجود و )27( میسازد منعکس روی بر که مطالعهای در BDNF پالسمایی و هیپوکامپی شده دیده شده انجام موش و خوکچه صحرایی موش نمونههای احتماال ما مطالعۀ مورد مدل در که گفت میتوان )27( است کاهش و هیپوکامپ آسیب افسردگی شبه رفتارهای بروز علت خونی سطح در که است BDNF ویژه به آن نوروتروفینی محتوای است کرده پیدا تظاهر تین متیل تری با شده تیمار حیوانات در مورد نمونههای در هیپوکامپی BDNF سطح کاهش احتمال و دارد. وجود نیز ما مطالعۀ است وابسته میکروگلیالی فعالیت با تین متیل تری سمیت تنظیم و میکروگلیالی فعالیت بر مبنی شواهدی )28-30(. و 20 IL6 TNF-α نظیر التهابی پیش سایتوکینهای افزایشی تین متیل تری با شده مسموم جوندگان هیپوکامپ در IL1α هیپوکامپی سلولهای کشت در همچنین 28( )31 دارد وجود گیرندۀ و TNF-α بیان 21 دندانهای ژیروس ناحیۀ از شده جدا )32(. است یافته افزایش تین متیل تری حضور در 22 TNFR1 سمیت آغازین مراحل در کنندهای تعدیل نقش مولکولها این )33(. دارند تین متیل تری واسطۀ با عصبی 17 Caspase 18 Mitogen-activated protein kinases (MAPK) 19 Phosphoinositide 3-kinase/ Protein kinase B (PKB), also known as Akt 20 Interleukin 6 21 Dentate gyrus 22 Tumor necrosis factor receptor 1 (TNFR1) 1616

مقاله پژوهشي دوره دوم شماره چهارم پاييز 1393 به دنبال تیمار با تری متیل تین در موشهاي صحرايي مورد مطالعۀ ما سطح بیان سرمی TNF-α به طور چشمگیری افزایش یافت. این امر نشان دهندۀ القاء التهاب عصبی ناشی از تری متیل تین نظیر آنچه در مطالعات دیگر )14( دیده شده است میباشد. با این که سنجش محتوای سرمی TNF-α پس از پایان آزمونهای رفتاری و در پایان چهارمین هفته به دنبال تیمار با تری متیل تین صورت گرفت کماکان سطح TNF-α در گروه TMT+Salin بیشتر از گروه سالم بود. این امر نشان دهندۀ فعالیت دراز مدت میکروگلیالی در القاء التهاب عصبی و آزادسازی سایتوکینهای پیش التهابی میباشد )34(. مطالعات مختلف حاکی از افزایش سطوح سایتوکینهای پیش التهابی در افسردگی است. افزایش سطح سرمی TNF-α و IL-1 همزمان با بروز رفتارهای ناخوش گونه خطر ابتال به افسردگی شديد را تشدید مینماید. با این حال درمان با ضد افسردگیها میتواند سطح این سایتوکینها را تا حد زیادی کاهش دهد )35(. تغییرات سایتوکینی ایجاد شده توسط استرس در پاتوژنز اختالالت روانی مانند افسردگی دیده شده است. طی مطالعهای که توسط Himmerich و همکارانش انجام شده است سطوح افزایش یافتهای از IL-6 IL-4 TNF-α و IL-10 در جوندگان به دنبال استرس بی حرکتی یا شنای اجباری دیده شده است )36(. تغییر در سطوح سایتوکینهای پیش التهابی مسیر پاتوژنیک مشترک بین استرس و تکوین افسردگی را نشان میدهد. در مطالعات آزمایشگاهی دیگری نیز بروز رفتارهای شبه افسردگی در موشهای صحرایی که با آزمون شنای اجباری سنجیده شده بودند به همراه افزایش سطح TNF-α دیده شده است )37(. بنابراین با توجه به پاتولوژی مشابهی که بین مدلهای حیوانی افسردگی که توسط استرس زاها القاء میشوند و تحليل عصبي ناشی از تری متیل تین که هر دو سبب افزایش سایتوکینهای التهابی به ویژه TNF-α میگردند. در این مطالعه به بررسی سطح سرمی TNF-α و همچنین جستجوی رفتارهای شبه افسردگی پرداخته شد و مشخص گردید که حیواناتی که با تری متیل تین مسموم شدهاند در طی آزمون شنای اجباری و معلق ماندن از دم زمان بی حرکتی بیشتری را نشان میدهند و سطوح باالتری از این سایتوکین پیش التهابی )TNF-α( را نسبت به گروه سالم در سرم خون خود دارند. در نتیجه میتوان عنوان نمود که مسمومیت با تری متیل تین احتماال میتواند سبب معرفی مدل جدیدی از افسردگی گردد که با پاتوژنز تغییرات سیستم ایمنی نظیر افزایش سایتوکینهای پیش التهابی قابل ارائه است و میتوان از آن در جهت مطالعۀ داروها یا ترکیباتی استفاده کرد که با کاهش سطوح سایتوکینهای پیش التهابی درگیر در افسردگی یا اضطراب به عنوان ترکیباتی ضد افسردگی به کار ميروند. تجویز لیتیوم سبب افزایش بیان BDNF در مغز جوندگان به ویژه در هیپوکامپ و قشر پيشاني 23 میگردد. همچنین مطالعات نشان دادهاند که اثرات نوروتروفیک لیتیوم در نورونهای قشری نیازمند بیان BDNF میباشد )38(. لذا از آنجایی که تیمار با تری متیل تین سبب کاهش محتوای BDNF در مغز به ویژه هیپوکامپ میگردد و بیان گیرندههای BDNF و نیز مسیر پيام رساني آن در پی مسمومیت با تری متیل تین کاهش مییابند تجویز دراز مدت لیتیوم میتواند با مکانیزمی جبرانی جلوی کاهش سطح BDNF را بگیرد و از این رو این حیوانات را از حوادث تحليل عصبي ناشی از تری متیل تین و القاء اثرات رفتاری متعاقب آن نظیر افسردگی -مشابه آنچه در مطالعۀ حاضر دیده شده است -مصون نگاه دارد. لیتیوم كلرايد به عنوان یک تعدیل کنندۀ خلق اثرات حفاظت عصبي در اختالالت مختلف بيماريهاي تحليل برندۀ عصبي و نیز ترومایی مغز دارد. عملکرد نوروتروفیک و حفاظت عصبي لیتیوم كلرايد میتواند نویدی برای تکوین داروهای جدید در آیندۀ اختالالت بيماريهاي تحليل برندۀ عصبي تلقی گردد )18(. هر چند لیتیوم كلرايد دارای اثرات ضد افسردگی است اما نوع افسردگی و همراهی آن با بیماریهای دیگر و نیز مدل آزمایشگاهی افسردگی در بیان مکانیزم اثرگذاری لیتیوم كلرايد میتواند تفاوتهایی را ایجاد نماید. لیتیوم كلرايد به دلیل اثرات سودمندی که در درمان آلزایمر دارد احتماال افسردگی همراه با آلزایمر را از طریق درگیری مکانیزمهای مشترک در پاتوژنز این دو اختالل بهبود میبخشد. با توجه به نقش لیتیوم كلرايد در افزایش بیان BDNF و اثرات سودمند این نوروتروفین در بیماری آلزایمر و نیز افسردگی شاید لیتیوم كلرايد از طریق مکانیزم تعدیل این فاکتورهای نوروتروفیک بتواند گامی مفید جهت درمان بیماریهای خلقی بردارد. در مطالعۀ حاضر از آنجایی که تحليل عصبي ناشی از تری متیل تین سبب کاهش سطح BDNF میگردد اختالالت خلقی نظیرافسردگی نیز مشاهده گردید. تجویز طوالنی مدت لیتیوم كلرايد توانسته است سطح این اختالالت را در گروههای دریافت کنندۀ لیتیوم كلرايد طی آزمونهای معلق ماندن از دم و شنای اجباری کاهش دهد. هر چند تا کنون هیچ مطالعهای در ارتباط با تغيير وزن مغز در مدل مسمومیت با تری متیل تین انجام نشده است اما نتایج مطالعۀ حاضر نشان میدهد که تحليل عصبي وسیع صورت گرفته در نواحی مختلف مغزی به دنبال ارائۀ تری متیل تین احتماال عامل اصلی کاهش وزن مغز میباشد و تیمار با لیتیوم كلرايد توانسته است از طریق مکانیسمهای حفاظت کنندۀ عصبی از این کاهش جلوگیری نمايد. بنابراین این احتمال وجود دارد که لیتیوم كلرايد بتواند از طریق تعدیالت نوروتروفینی اثرات ضد افسردگی خود را اعمال نماید. مسمومیت با تری متیل تین سبب تحليل عصبي انتخابی در هیپوکامپ و تغییر در بروز رفتارهای مرتبط با این جزء از سیستم لیمبیک میگردد. کاهش سطح نوروتروفینها به ویژه BDNF و افزایش سطح سایتوکینهای پیش التهابی مانند TNF-α از جملۀ شرایط پاتوژنیک مشترک بیماری آلزایمر و اختالالت خلقی محسوب میشوند. با توجه به ضرورت بررسی اختالالت خلقی وابسته به بیماریهای تحليل برندۀ عصبي 23 Frontal cortex 17 17

1393 پاييز چهارم شماره دوم دوره نقشی میتواند تین متیل تری از ناشی عصبي تحليل مدل ایفاء اختالالت این در درگیر مکانیزمهای شناخت در را کلیدی اما باشد افسردگی فرضیات بررسی برای معتبری مدل و نماید چند هر است. نشده ارائه آن برای معتبری شدۀ شناخته مکانیزم لیتیوم افسردگی ضد اثرات بررسی به تا دارد سعی حاضر مطالعۀ و نوروتروفینها تعدیل در دخیل مکانیزمهای طریق از كلرايد شبه رفتارهای سطح و بپردازد التهابی پیش سایتوکینهای مدل در كلرايد لیتیوم با مدت دراز تجویز دنبال به را افسردگی به نیاز اما نماید بررسی تین متیل تری از ناشی عصبي تحليل میباشد. زمینه این در بیشتری مطالعات قدردانی و تشکر آزاد دانشگاه پژوهشی معاونت از مالی حمایت بابت نویسندگان میآورند. عمل به تقدیر شیراز واحد اسالمی منابع 1. Spiegel D, Loewenstein RJ, Lewis-Fernández R, Sar V, Simeon D, Vermetten E, et al. Dissociative disorders in DSM-5. Depress Anxiety. 2011; 28: 824-52. 2. Jiang C, Salton SR. The role of neurotrophins in major depressive disorder. Transl Neurosci. 2013; 1: 46-58. 3. Castren E, Voikar V, Rantamaki T. Role of neurotrophic factors in depression. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7:18-21. 4. Duman RS, Monteggia LM. A neurotrophic model for stressrelated mood disorders. Biol Psychiatry. 2006; 59: 1116-27. 5. Huang EJ, Reichardt LF. Trk receptors: roles in neuronal signal transduction. Ann Rev Biochem. 2003; 72: 609-42. 6. Assal F, Cummings JL. Neuropsychiatric symptoms in the dementias. Curr Opin Neurol. 2002; 15: 445-50. 7. Kessing LV, Andersen PK. Does the risk of developing dementia increase with the number of episodes in patients with depressive disorder and in patients with bipolar disorder? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004; 75: 1662-6. 8. Tsai SJ. Brain-derived neurotrophic factor: a bridge between major depression and Alzheimer s disease? Med Hypotheses. 2003; 61: 110-3. 9. Kim YK, Na KS, Shin KH, Jung HY, Choi SH, Kim JB. Cytokine imbalance in the pathophysiology of major depressive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1044-53. 10. Gomez FD, Apodaca P, Holloway LN, Pannell KH, Whalen MM. Effect of a series of triorganotins on the immune function of human natural killer cells. Environ Toxicol Pharmacol. 2007; 23: 18-24. 11. Hlinak Z, Krejci I, Hynie S, Klenerova V. Dipeptide alaptide prevented impairments in spontaneous behavior produced with trimethyltin in male rats. Neuro Endocrinol Lett. 2008; 29: 917-23. 12. Kim JK, Bae H, Kim MJ, Choi SJ, Cho HY, Hwang HJ, et al. Inhibitory effect of Poncirus trifoliate on acetylcholinesterase and attenuating activity against trimethyltin-induced learning and memory impairment. Biosci Biotechnol Biochem. 2009; 73: 1105-12. 13. Saary MJ, House RA. Preventable exposure to trimethyl tin chloride: a case report. Occup Med. 2002; 52: 227-30. 14. Reese BE, Davidson C, Billingsley ML, Yun J. Protein kinase C epsilon regulates tumor necrosis factoralpha-induced stannin gene expression. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 314: 61-9. 15. O Donnell KC, Gould TD. The Behavioral Actions of Lithium in Rodent Models: Leads to Develop Novel Therapeutics. Neurosci Biobehav Rev. 2007; 31: 932-62. 16. Einat H, Manji HK. Cellular Plasticity Cascades: Genes-To-Behavior Pathways in Animal Models of Bipolar Disorder. Biol Psychiatry. 2006; 59: 1160-71. 17. Petit-Demouliere B, Chenu F, Bourin M. Forced swimming test in mice: a review of antidepressant activity. Psychopharmacology (Berl). 2005; 177: 245-55. 18. Kastenberger I, Lutsch C, Herzog H, Schwarzer C. Influence of Sex and Genetic Background on Anxiety- Related and Stress-Induced Behaviour of Prodynorphin- Deficient Mice. PLoS One. 2012; 7: e34251. 19. Ma XC, Dang YH, Jia M, Ma R, Wang F, Wu J, et al. Long-Lasting Antidepressant Action of Ketamine, but Not Glycogen Synthase Kinase-3 Inhibitor SB216763, in the Chronic Mild Stress Model of Mice. Plos One. 2013; 8: e56053. 20. Yan XB, Hou HL, Wu LM, Liu J, Zhou JN. Lithium regulates hippocampal neurogenesis by ERK pathway and facilitates recovery of spatial learning and memory in rats after transient global cerebral ischemia. Neuropharmacology. 2007; 53: 487-95. 21. Jung EY, Lee MS, Ahn CJ, Cho SH, Bae H, Shim I. The neuroprotective effect of gugijihwang-tang on trimethyltin-induced memory dysfunction in the rat. Evid Based Complement Alternat Med. 2013; 2013: 542081. 22. Geloso MC, Corvino V, Michetti F. Trimethyltininduced hippocampal degeneration as a tool to investigate neurodegenerative processes. Neurochemistry Int. 2011; 1818

مقاله پژوهشي دوره دوم شماره چهارم پاييز 1393 58: 729-38. 23. Mignini F, Nasuti C, Artico M, Giovannetti F, Fabrizi C, Fumagalli L, et al. Effects of trimethyltin on hippocampal dopaminergic markers and cognitive behaviour. Int J Immunopathol Pharmacol. 2012; 25: 1107-19. 24. Park HJ, Shim HS, Ahn YH, Kim KS, Park KJ, Choi WK, et al. Tremella fuciformis enhances the neurite outgrowth of PC12 cells and restores trimethyltininduced impairment of memory in rats via activation of CREB transcription and cholinergic systems. Behav Brain Res. 2012; 229: 82-90. 25. Corvino V, Marchese E, Giannetti S, Lattanzi W, Bonvissuto D, Biamonte F, et al. The neuroprotective and neurogenic effects of neuropeptide Y administration in an animal model of hippocampal neurodegeneration and temporal lobe epilepsy induced by trimethyltin. J Neurochem. 2012; 122: 415-26. 26. Casalbore P, Barone I, Felsani A, D Agnano I, Michetti F, Maira G, et al. Neural stem cells modified to express BDNF antagonize trimethyltin-induced neurotoxicity through PI3K/Akt and MAP kinase pathways. J Cell Physiol. 2010; 224: 710-21. 27. Klein AB, Williamson R, Santini MA, Clemmensen C, Ettrup A, Rios M, et al. Blood BDNF concentrations reflect brain-tissue BDNF levels across species. Int J Neuropsychopharmacol. 2011; 14(3): 347-53. 28. Harry GJ1, Funk JA, Lefebvre d Hellencourt C, McPherson CA, Aoyama M. The type 1 interleukin 1 receptor is not required for the death of murine hippocampal dentate granule cells and microglia activation. Brain Res. 2008; 1194: 8-20. 29. Huong NQ, Nakamura Y, Kuramoto N, Yoneyama M, Nagashima R, Shiba T, et al. Indomethacin ameliorates trimethyltin-induced neuronal damage in vivo by attenuating oxidative stress in the dentate gyrus of mice. Biol Pharm Bull. 2011; 34: 1856-63. 30. Pompili E, Fabrizi C, Nori SL, Panetta B, Geloso MC, Corvino V, et al. Protease-activated receptor-1 expression in rat microglia after trimethyltin treatment. J Histochem Cytochem. 2011; 59: 302-11. 31. Eskes C, Juillerat-Jeanneret L, Leuba G, Honegger P, Monnet-Tschudi F. Involvement of microglia-neuron interactions in the tumor necrosis factor-alpha release, microglial activation, and neurodegeneration induced by trimethyltin. J Neurosci Res. 2003; 71: 583-90. 32. Figiel I, Dzwonek K. TNF alpha and TNF receptor 1 expression in the mixed neuronal-glial cultures of hippocampal dentate gyrus exposed to glutamate or trimethyltin. Brain Res. 2007; 1131: 17-28. 33. Röhl C, Sievers J. Microglia is activated by astrocytes in trimethyltin intoxication. Toxicol Appl Pharm. 2005; 204: 36-45. 34. Gebicke-Haerter PJ. Microglia in neurodegeneration: molecular aspect. Microsc Res Tech. 2001; 54: 47-58. 35. Rushaniya AK, Rodrigo MV, Jing D, Husseini KM. A potential role for pro-inflammatory cytokines in regulating synaptic plasticity in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2009; 12: 561-78. 36. Himmerich H, Fischer J, Bauer K, Kirkby KC, Sack U, Krügel U. Stress-induced cytokine changes in rats. Eur Cytokine Netw. 2013; 24(2): 97-103. 37. Krügel U, Fischer J, Radicke S, Sack U, Himmerich H. Antidepressant effects of TNF-α blockade in an animal model of depression. J Psychiatr Res. 2013; 47: 611-6. 38. Hashimoto R, Takei N, Shimazu K, Christ L, Lu B, Chuang DM. Lithium induces brain-derived neurotrophic factor and activates TrkB in rodent cortical neurons: an essential step for neuroprotection against glutamate excitotoxicity. Neuropharmacology. 2002; 43: 1173-9. 19 19