ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΙΓΑΙΟΥ

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΙΓΑΙΟΥ ΣΧΟΛΗ ΤΜΗΜΑ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ ΣΧΕΔΙΑΣΗΣ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ ΚΑΙ ΣΥΣΤΗΜΑΤΩΝ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥΔΩΝ MSC ΟΛΙΣΤΙΚΑ ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΑ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΚΛΑΣΣΙΚΗ ΟΜΟΙΟΠΑΘΗΤΙΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΤΙΤΛΟΣ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΟΛΙΣΤΙΚΗ ΘΕΩΡΗΣΗ ΤΗΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΩΝ ΣΤΟΝ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟ ΜΕΣΑ ΑΠΟ ΒΑΣΙΚΟΥΣ ΑΞΟΝΕΣ ΣΥΣΤΗΜΙΚΗΣ ΚΑΙ ΚΛΑΣΣΙΚΗΣ ΟΜΟΙΟΠΑΘΗΤΙΚΗΣ ΘΕΩΡΙΑΣ ΟΝΟΜΑ ΦΟΙΤΗΤΗ ΤΣΙΛΟΓΛΟΥ Α. ΑΝΑΣΤΑΣΙΑ ΟΝΟΜΑ ΕΠΙΒΛΕΠΟΝΤΑ ΚΑΘΗΓΗΤΗ ΧΑΡΙΤΑΚΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΣΥΡΟΣ

2 Στους οδηγούς και συνοδοιπόρους μου στα μαγικά ταξίδια της γνώσης 2

3 ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΙΓΑΙΟΥ 1 MSC ΟΛΙΣΤΙΚΑ ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΑ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΚΛΑΣΣΙΚΗ ΟΜΟΙΟΠΑΘΗΤΙΚΗ 1 ΟΛΙΣΤΙΚΗ ΘΕΩΡΗΣΗ ΤΗΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΩΝ ΣΤΟΝ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟ ΜΕΣΑ ΑΠΟ ΒΑΣΙΚΟΥΣ ΑΞΟΝΕΣ ΣΥΣΤΗΜΙΚΗΣ ΚΑΙ ΚΛΑΣΣΙΚΗΣ ΟΜΟΙΟΠΑΘΗΤΙΚΗΣ ΘΕΩΡΙΑΣ 1 ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ 3 ΠΕΡΙΛΗΨΗ 11 ΕΙΣΑΓΩΓΗ 13 A. ΤΟ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ 13 ΤΑ ΟΡΓΑΝΑ ΠΟΥ ΑΠΟΤΕΛΟΥΝ ΤΟ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΜΥΕΛΟΕΙΔΕΣ ΚΥΤΤΑΡΟ ΣΙΤΕΥΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΒΑΣΕΟΦΙΛΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΜΟΝΟΚΥΤΤΑΡΑ ΜΕΓΑΚΑΡΥΟΚΥΤΤΑΡΑ 19 3

4 1.2 ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΛΕΜΦΟΕΙΔΕΣ ΚΥΤΤΑΡΟ Τ- ΚΥΤΤΑΡΑ Τ-HELPER (T h ) T-CYTOTOXIC (Tc ) T-REGULATORY (Treg) T-MEMORY NATURAL KILLER T CELLS ( NKT) ΓΔ T CELLS Β-ΚΥΤΤΑΡΑ ΠΛΑΣΜΑΤΟΚΥΤΤΑΡΑ (PLASMA-CELLS) Β-ΚΥΤΤΑΡΑ ΜΝΗΜΗΣ (MEMORY Β CELLS) B-1 ΚΥΤΤΑΡΑ Β-2 ΚΥΤΤΑΡΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΤΗΣ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗΣ ΖΩΝΗΣ Η ΣΤΑ ΟΡΙΑ ΤΟΥ ΣΠΛΗΝΟΣ (marginal-zone B cells =MZ) ΘΥΛΑΚΙΩΔΗ (Follicular) Β κύτταρα ΦΥΣΙΚΟΙ ΦΟΝΕΙΣ ΚΥΤΤΑΡΑ (NK) 32 ΑΝΟΣΙΑΚΗ ΑΝΟΧΗ - ΔΙΑΚΡΙΣΗ ΕΑΥΤΟΥ ΚΑΙ ΞΕΝΟΥ ΑΝΟΣΙΑΚΗ ΑΝΟΧΗ Τ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΑΝΟΧΗ (Central selection) ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΑΝΟΧΗ (Peripheral tolerance) ΕΠΙΚΤΗΤΗ ΑΝΟΧΗ (acquired or induced tolerance) ΑΝΟΣΙΑΚΗ ΑΝΟΧΗ Β ΚΥΤΤΑΡΩΝ 37 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΜΥΝΑΣ ΕΝΑΝΤΙΟΝ ΤΩΝ ΠΑΘΟΓΟΝΩΝ 38 4

5 3.1 ΜΗ ΕΞΕΙΔΙΚΕΥΜΕΝΕΣ ΔΟΜΕΣ: ΜΗΧΑΝΙΚΟΙ,ΧΗΜΙΚΟΙ,ΜΙΚΡΟΒΙΑΚΟΙ ΦΡΑΓΜΟΙ ΠΡΩΙΜΗ /ΕΠΑΓΩΓΙΜΗ,ΜΗ ΕΙΔΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ ΕΙΔΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ ΧΥΜΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ ΤΥΠΟΣ ΕΙΔΙΚΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ-ΤΥΠΟΣ ΕΝΕΡΓΗΤΙΚΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ ΠΑΘΗΤΙΚΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΣΗ ΕΝΕΡΓΗΤΙΚΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΣΗ ΦΥΣΙΚΗ ΕΝΕΡΓΗΤΙΚΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΣΗ ΤΕΧΝΗΤΗ ΕΝΕΡΓΗΤΙΚΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΣΗ 49 ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗ ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑ-ΜΟΡΦΕΣ ΤΥΠΟΣ Ι ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗΣ : ΑΝΑΦΥΛΑΚΤΟΕΙΔΗΣ / ΑΛΛΕΡΓΙΚΗ / ΑΜΕΣΗ ΤΥΠΟΣ ΙΙ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗΣ: ΑΝΟΣΟΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΗ / ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΗ / ΕΞΑΡΤΩΜΕΝΗ ΑΠΟ ΤΟ ΑΝΤΙΓΟΝΟ ΤΥΠΟΣ ΙΙΙ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗΣ : ΑΝΟΣΟΣΥΜΠΛΕΓΜΑΤΑ ΤΥΠΟΣ IV ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗΣ : ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ / ΕΠΙΒΡΑΔΥΝΟΜΕΝΗ ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑ 54 B. ΕΜΒΟΛΙΑ ΙΣΤΟΡΙΚΟ ΧΡΟΝΙΚΟ ΤΗΣ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ ΤΩΝ ΓΝΩΣΤΟΤΕΡΩΝ ΕΜΒΟΛΙΩΝ 55 5

6 2. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΩΝ ΛΟΙΜΟΓΟΝΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΣΥΛΛΟΓΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ ΤΕΙΧΟΣ ΑΝΟΣΙΑΣ - ΜΗ ΓΡΑΜΜΙΚΗ,ΜΗ ΑΝΑΛΟΓΙΚΗ ΣΧΕΣΗ ΜΕΤΑΞΥ ΑΝΟΣΟΥ ΠΛΗΘΥΣΜΟΥ ΚΑΙ ΣΥΛΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ- ΠΟΛΥΠΑΡΑΓΟΝΤΙΚΗ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗ ΣΥΝΗΘΗ ΕΜΒΟΛΙΑΣΤΙΚΑ ΠΑΡΑΓΩΓΑ ΚΑΙ ΟΔΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΡΟΠΟΙ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ ΕΜΒΟΛΙΩΝ / ΕΙΔΗ ΕΜΒΟΛΙΩΝ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΜΕΝΑ ΑΤΟΞΙΚΑ ΠΡΟΙΟΝΤΑ ΖΩΝΤΕΣ ΕΞΑΣΘΕΝΗΜΕΝΟΙ ΙΟΙ ΑΔΡΑΝΟΠΟΙΗΜΕΝΟΙ ΛΟΙΜΟΓΟΝΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΕΜΒΟΛΙΑ ΥΠΟΜΟΝΑΔΩΝ ΜΟΝΟΔΥΝΑΜΑ ΕΜΒΟΛΙΑ ΠΟΛΥΔΥΝΑΜΑ ΕΜΒΟΛΙΑ ΑΝΟΣΟΕΝΙΣΧΥΤΙΚΑ ΑΝΟΣΟΕΝΙΣΧΥΤΙΚΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΕΧΟΝΤΑΙ ΣΤΑ ΕΜΒΟΛΙΑ ΠΟΥ ΚΥΚΛΟΦΟΡΟΥΝ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ ΚΑΙ ΕΜΒΟΛΙΑ ΠΟΥ ΔΕΝ ΠΕΡΙΕΧΟΥΝ ΑΝΟΣΟΕΝΙΣΧΥΤΙΚΑ 72 6

7 8. ΣΥΝΙΣΤΩΜΕΝΑ ΧΡΟΝΟΔΙΑΓΡΑΜΜΑΤΑ ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΩΝ ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΟ ΕΘΝΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΩΝ ΣΤΗΝ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΚΡΑΤΕΙΑ ΓΙΑ ΠΑΙΔΙΑ ΗΛΙΚΙΑΣ 0-6 ΕΤΩΝ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΩΝ ΓΙΑ ΠΑΙΔΙΑ ΗΛΙΚΙΑΣ ΜΕΧΡΙ 6 ΕΤΩΝ ΠΟΥ ΔΕΝ ΕΜΒΟΛΙΑΣΤΗΚΑΝ ΣΤΗ ΣΥΝΙΣΤΩΜΕΝΗ ΑΠΟ ΤΟ ΕΘΝΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΗΛΙΚΙΑ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΩΝ ΓΙΑ ΠΑΙΔΙΑ ΗΛΙΚΙΑΣ 7-18 ΕΤΩΝ ΠΟΥ ΔΕΝ ΕΜΒΟΛΙΑΣΤΗΚΑΝ ΣΤΗ ΣΥΝΙΣΤΩΜΕΝΗ ΑΠΟ ΤΟ ΕΘΝΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΗΛΙΚΙΑ ΜΕΡΙΚΕΣ ΑΠΟ ΤΙΣ ΑΝΑΦΕΡΟΜΕΝΕΣ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΕΜΒΟΛΙΩΝ 89 C. ΣΥΣΤΗΜΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΤΟΥ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ ΚΑΙ ΤΩΝ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΩΝ ΤΟΥ ΓΕΝΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ ΣΥΣΤΗΜΙΚΗΣ ΘΕΩΡΙΑΣ ΑΝΘΡΩΠΟΣ ΕΝΑ ΠΟΛΥΠΛΟΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ/ ΒΑΣΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΚΩΔΙΚΑΣ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ / ΟΡΓΑΝΩΤΙΚΟΣ ΚΑΝΟΝΑΣ ΔΙΑΧΩΡΙΣΜΟΣ ΕΑΥΤΟΥ ΑΠΟ ΤΟ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ ΑΥΤΟΑΝΑΦΟΡΑ ΚΛΕΙΣΤΑ ΚΑΙ ΑΝΟΙΚΤΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΙΣΟΜΟΡΦΙΣΜΟΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΚΑΙ ΔΟΜΗ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΕ ΤΕΛΙΚΟ ΣΚΟΠΟ ΚΑΙ ΕΛΕΓΧΟΣ ΠΟΙΚΙΛΙΑ ΝΟΜΟΣ ΑΝΑΓΚΑΙΑΣ ΠΟΙΚΙΛΙΑΣ 120 7

8 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΩΝ ΠΑΡΕΝΟΧΛΗΣΕΩΝ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΑΠΟΜΟΝΩΤΙΚΗ ΒΑΘΜΙΔΑ: ΑΝΑΤΡΟΦΟΔΟΤΗΣΗ ΚΑΙ ΠΡΟΣΘΙΑ ΤΡΟΦΟΔΟΤΗΣΗ : ΙΕΡΑΡΧΙΕΣ ΕΛΕΓΧΟΥ ΑΝΘΡΩΠΟΣ-ΑΥΤΟΟΡΓΑΝΩΣΗ ΚΑΙ ΒΑΣΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΩΝ ΑΥΤΟ-ΟΡΓΑΝΩΜΕΝΩΝ ΣΥΣΤΗΜΑΤΩΝ ΜΗ ΓΡΑΜΜΙΚΟΤΗΤΑ-ΑΝΑΤΡΟΦΟΔΟΤΗΣΗ ΕΛΚΥΣΤΗΡΕΣ ΚΑΙ ΛΕΚΑΝΟΠΕΔΙΑ ΑΡΧΗ ΤΗΣ ΕΠΙΛΕΚΤΙΚΗΣ ΔΙΑΤΗΡΗΣΗΣ / ΑΡΧΗ ΤΗΣ ΑΥΤΟΚΑΤΑΛΥΤΙΚΗΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΔΙΑΣΚΟΡΠΙΖΟΥΣΕΣ ΔΟΜΕΣ/ΑΡΧΗ ΤΩΝ ΑΣΥΜΜΕΤΡΩΝ ΜΕΤΑΒΑΣΕΩΝ ΟΡΓΑΝΙΚΗ ΚΛΕΙΣΤΟΤΗΤΑ,ΙΕΡΑΡΧΙΑ ΚΑΙ ΑΝΑΔΥΣΗ 132 D. ΟΜΟΙΟΠΑΘΗΤΙΚΗ ΚΑΙ ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΕΜΒΟΛΙΩΝ ΓΕΝΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ ΟΜΟΙΟΠΑΘΗΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΕΠΙΠΕΔΑ ΟΡΓΑΝΩΤΙΚΩΝ ΠΡΟΤΥΠΩΝ ΟΡΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΥΓΕΙΑΣ ΕΠΙΠΕΔΑ ΥΓΕΙΑΣ ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟΣ ΚΑΙ ΕΠΙΠΕΔΑ ΥΓΕΙΑΣ 142 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 146 ΛΙΣΤΑ ΠΗΓΩΝ 149 ΕΙΚΟΝΑ ΕΙΚΟΝΑ ΕΙΚΟΝΑ

9 ΕΙΚΟΝΑ ΕΙΚΟΝΑ ΕΙΚΟΝΑ ΕΙΚΟΝΑ ΕΙΚΟΝΑ ΕΙΚΟΝΑ ΕΙΚΟΝΑ ΕΙΚΟΝΑ ΕΙΚΟΝΑ ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΙΝΑΚΑΣ

10 ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΙΝΑΚΑΣ

11 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Το θέμα που προσπαθεί η συγκεκριμένη εργασία να προσεγγίσει αφορά στην χρήση των εμβολίων,ως μέσο για την παθητική ανοσοποίηση ενός πληθυσμού. H πολύ διαδεδομένη και παγκοσμίως εφαρμοζόμενη μέθοδος του εμβολιασμού,επιδρά στο ανοσοποιητικό σύστημα με μηχανισμούς που καταργούν την φυσική ενεργητική ανοσοποίηση,δηλαδή το αποτέλεσμα της φυσικής επαφής με το αντιγόνο. Μεγάλος αριθμός επιστημονικών ιατρικών μελετών συσχετίζει τη,χωρίς καμία εξατομίκευση, χορήγηση πολυδύναμων αντιγονικών παραγόντων σε νεογνικές ή βρεφικές ηλικίες, κατά τις οποίες το ανοσοποιητικό σύστημα δεν είναι επαρκώς ανεπτυγμένο,με την άμεση ή μακροπρόθεσμη εμφάνιση επιπλοκών, που συνηγορούν υπέρ της μόνιμης εγκατάστασης σοβαρών χρόνιων,νευρολογικών ή μη, νοσημάτων. Επιπλέον,η προσθήκη ανοσοενισχυτικών,όπως τα άλατα του αλουμινίου,στη σύσταση των εμβολίων,δημιουργεί πρόσθετες διαμάχες μεταξύ των ερευνητών για το αν μπορούν να θεωρηθούν παράγοντες υπεύθυνοι για την εμφάνιση νευροτοξικότητας και νευρολογικών εκδηλώσεων. Επειδή το αρχικό πεδίο δράσης των εμβολίων είναι αναμφισβήτητα το ανοσοποιητικό σύστημα, θεωρήθηκε, πρωτίστως, σκόπιμο να καταγραφεί σχηματικά ο τρόπος λειτουργίας του συστήματος αυτού,ενώ στη συνέχεια γίνεται μια εκτενής αναφορά στη σύσταση,τη χορήγηση,τα συνιστώμενα σχήματα,τον τρόπο δράσης,τις αντενδείξεις και τις,μέσα από επιστημονικές πηγές προσαπτόμενες,παρενέργειες των εμβολιαστικών παραγώγων.αν ήταν αυτοσκοπός της εργασίας αυτής να καταδικάσει και να θεωρήσει τη χρήση των εμβολίων καταστρεπτική,η μελέτη δε θα είχε λόγο να συνεχιστεί περαιτέρω. Αντιθέτως, κρίνεται,συνταύτα, σκόπιμη και αναγκαία μια ολιστική και διεπιστημονική επισκόπηση της ανά άτομο εφαρμογής και των συνεπειών της εμβολιαστικής τακτικής, μέσα από τους άξονες δύο συνδυασμένων επιστημονικών προσεγγίσεων: της γενικής θεωρίας των συστημάτων και της κλασσικής ομοιοπαθητικής. Το πλαίσιο μέσα στο οποίο εντάσσεται η ανθρώπινη οντότητα στον τομέα της συστημικής θεωρίας,προσδίδει στην μελέτη μας τη δυνατότητα μιας ευρύτερης οπτικής σχετικά με τη λειτουργικότητα και το αναπόσπαστο των αλληλοσυνδεόμενων,μη γραμμικών και ένσκοπων διαδράσεων του ατόμου ως ένα πολύπλοκο σύστημα.βασικό χαρακτηριστικό του συστήματος αυτού είναι ότι το σύνολο των διαδικασιών και λειτουργιών του,είναι περισσότερο από το άθροισμα των μερών του και έτσι, μόνο μια ολιστική προσέγγιση θα ήταν αποτελεσματική. Πρόκειται δε αναμφίβολα, για ένα σύστημα που αλληλεπιδρά δυναμικά και με αλληλοεξάρτηση με το περιβάλλον στο οποίο βρίσκεται και ως εκ τούτου,και με τα εκάστοτε ερεθίσματα που δέχεται.έχοντας ως απώτερο και ισχυρό σκοπό την επιβίωση,μέσα από εξελικτικές διαδικασίες που δεν αλλοιώνουν την εγγενή του ταυτότητα,το αποτελούμενο από συνεργατικά τμήματα αυτό σύστημα,που αναπόσπαστα πλαισιώνει την μοναδικότητα του κάθε ατόμου,δέχεται τον εμβολιασμό ως ένα εισερχόμενο ερέθισμα που διαταράσσει την ομοιοστασία του. 11

12 Ολιστική προσέγγιση ως προς το φάσμα των αντιδραστικών μηχανισμών έναντι του εμβολιαστικού ερεθίσματος,προσπαθεί να δοθεί και μέσω της Ομοιοπαθητικής επιστήμης.η προσπάθεια να κατανοηθούν βασικές αρχές λειτουργίας και αντίδρασης,με κύριο άξονα την ομοιοπαθητική θεωρία των επιπέδων υγείας,επί του συνόλου του οργανισμού,βρίσκει κομβικά σημεία επαφής μεταξύ των προαναφερόμενων επιστημών. Το κεντρικό σημείο που διαπνέει το ύφος,το μήκος και το πλάτος της μελέτης αυτής είναι η διαπιστευμένη άποψη ότι μόνο μέσα από το «όλον» μπορεί να προσεγγιστεί και η μοναδικότητα του κάθε ατόμου. 12

13 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Στην Ελλάδα, μέχρι την ηλικία των 4 ετών,το ανοσοποιητικό σύστημα των περισσότερων βρεφών και νεογνών, υποβάλλεται σε αναγκαστική,μέσω της χορήγησης ενέσιμου εμβολιαστικού παράγοντα, δραστηριοποίηση,που αφορά σε περισσότερα των 20 διαφορετικών αντιγόνων,λοιμωδών ή μη νόσων. Η πτώση ή η απουσία της ανοσολογικής επάρκειας,που δύναται να λαμβάνει χώρα είτε λόγω ηλικίας,είτε λόγω κληρονομικής προδιάθεσης ή ακόμα και με αίτια επίκτητες διαταραχές, που προκύπτουν από επαφή με παράγοντες του περιβάλλοντος του ατόμου, λαμβάνεται ελάχιστα υπόψιν,πριν την χορήγηση του όποιου εμβολίου. Τα συνιστώμενα ανά ηλικία σχήματα έχουν προορισμό το σύνολο του βρεφικού και παιδικού,κυρίως πληθυσμού,χωρίς καμία ένδειξη εξατομίκευσης,ανάλογα με τις πιθανές και ιδιαίτερες για κάθε παιδί επιπτώσεις στην υγεία του.από την άλλη πλευρά,είναι δεδομένο ότι η λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος μπορεί να διαφέρει ή να υστερεί, να υπο ή υπερ ή ευ λειτουργεί.η εμφάνιση σημείων και συμπτωμάτων που προσάπτονται σε αυτοάνοσα νοσήματα είναι ο πιο γνωστός σήμερα κώδικας για την αναγνώριση της διαταραχής του συστήματος άμυνας.παρόλα αυτά ελάχιστα λαμβάνεται υπόψιν η διαφορετικότητα της λειτουργίας του ανοσοποιητικού στον καθένα από μας ή στα παιδιά μας, πριν τη χορήγηση ενός ερεθίσματος που αποσκοπεί στην δραστηριοποίηση του ανοσοποιητικού μας μηχανισμού.ως αποτέλεσμα,πολλές μελέτες συνδέεουν την εμφάνιση αυτοάνοσων,νευρολογικών και άλλων νόσων με την χρήση των εμβολίων. Στο πρώτο τμήμα αυτής της εργασίας παρουσιάζεται σχηματικά ο τρόπος με το οποίο λειτουργεί το ανοσοποιητικό μας σύστημα,ενώ στο κεφάλαιο που έπεται καταγράφονται τα συνιστώμενα χρονοδιαγράμματα εμβολιασμών,η σύσταση των εμβολίων,οι αντενδείξεις και παρενέργειές τους καθώς και οι συνδεόμενες με τους εμβολιασμούς επιπλοκές στην υγεία.στη συνέχεια αναφέρονται βασικές αρχές της θεωρίας των συστημάτων με ιδιαίτερη έμφαση σε παραδείγματα που συνδέουν τις ανοσολογικές αντιδράσεις του ανθρώπου,ως ένα πολύπλοκο,ιεραρχικά δομημένο και αυτό αναφερόμενο ένσκοπο σύστημα,με την επίδραση του αντιγονικού ερεθιστικού εμβολιαστικού παράγοντα.η Ομοιοπαθητική θεωρία,με περισσότερη έμφαση στα σημεία που αφορούν στα επίπεδα υγείας,έρχεται να ολοκληρώσει την διεπιστημονική και επί του συνόλου,εξατομικευμένη προσέγγιση του θέματος των εμβολίων. A. ΤΟ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Το ανοσοποιητικό είναι το σύστημα εκείνο που καλείται να αναγνωρίσει και να αντιμετωπίσει,μέσω πολλαπλών βιολογικών δομών και διεργασιών, μια σωρεία παθογόνων οργανισμών,όπως επίσης και να καταστείλει την ανάπτυξη νεοπλασματικών κύτταρων. Βρίσκεται δε, σε συνεχή εγρήγορση με την ανάγκη δημιουργίας μηχανισμών τέτοιων, ώστε να προάγει την καταστολή των διαφορετικών προσαρμοστικών συστημάτων που οι εισβολείς αναπαράγουν με σκοπό να διαπεράσουν την άμυνα του οργανισμού. Αποτελείται από έναν αριθμό οργάνων, 13

14 διαιρούμενα σε πρωτογενή και δευτερογενή, και αρκετά διαφορετικού τύπου κύτταρα. Εικόνα 1 ΤΑ ΟΡΓΑΝΑ ΠΟΥ ΑΠΟΤΕΛΟΥΝ ΤΟ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Τα πρωτογενή λεμφικά όργανα είναι οι κύριες περιοχές λεμφοποίησης και περιλαμβάνουν: τον θύμο αδένα (όπου αναπτύσσονται και αποκτούν την τελική τους λειτουργικότητα τα Τ κύτταρα) και το μυελό των οστών (όπου αναπτύσσονται τα Β κύτταρα). Στα δευτερογενή λεμφικά όργανα συμπεριλαμβάνονται οι αδενοειδείς εκβλαστήσεις, οι αμυγδαλές, η αριστερή υποκλείδιος, οι πλάκες του Payer,οι λεμφαδένες, ο θωρακικός πόρος, ο σπλήνας και η σκωληκοειδής απόφυση (εικ.1). Όσα από αυτά στερούνται κάψας αναφέρονται διεθνώς με την ονομασία MALT=λεμφικός ιστός σχετιζόμενος με βλεννογόνους 1. Όλα τα κύτταρα του ανοσοποιητικού προέρχονται από πολυδύναμα αιμοποιητικά βλαστικά κύτταρα που βρίσκονται στο μυελό των οστών.ο πρώτος διαχωρισμός που λαμβάνει χώρα στο επίπεδο αυτό είναι μεταξύ : προγονικού μυελοειδούς κυττάρου (μονοκύτταρα/μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα, βασεόφιλα, ουδετερόφιλα, ηωσινόφιλα) και προγονικού λεμφοειδούς κυττάρου (Β-λεμφοκύτταρα,Τλεμφοκύτταρα, κύτταρα φυσικοί φονείς). 14

15 Εικόνα 2 (Διάγραμμα ιεραρχικής οργάνωσης της φυσιολογικής αιμοποίησης) ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΜΥΕΛΟΕΙΔΕΣ ΚΥΤΤΑΡΟ Από το μυελοειδές κύτταρο παράγονται: 1)σιτευτικά 2)βασεόφιλα πολυμορφοπύρηνα 3)ηωσινόφιλα κοκκιοκύτταρα 4)ουδετερόφιλα 5)μονοκύτταρα μακροφάγα 6)μεγακαρυοκύτταρα αιμοπετάλια ΣΙΤΕΥΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ Τα σιτευτικά (mast) κύτταρα 2 ανευρίσκονται στις επιφάνειες των βλεννογόνων και ορογόνων, καθώς επίσης και στο λεμφικό και συνδετικό ιστό. Σχετίζονται με το δέρμα,τα νεύρα,τους όγκους και τα αιμοφόρα αγγεία. Χαρακτηρίζονται από μόνιμη παραμονή τους στους ιστούς και παρουσιάζουν επιφανειακά αντιγόνα μεμβράνης κοινά με αυτά των μονοκυττάρων και των μακροφάγων. Παράγουν κυτταροκίνες (TNF-a,IL-3,IL-4,IL-5,IL-6.IL-8,IL-10,IL-12,IL-13,IL16,GM-CSF,SCF,TGF-b) και χυμοκίνες, όπως η MIP1-a(macrophage inflammatory protein-1 alpha ) και MCP-1 (monocyte chemotactic protein 1), που ανήκουν στην κατηγορία μεσολαβητών ικανών να πυροδοτήσουν σύνθετες φλεγμονώδεις απαντήσεις 4.Συμμετέχουν επίσης σε φλεγμονώδεις αντιδράσεις που σχετίζονται με την ανοσοσφαιρίνη Ε ( IgE),όπως 15

16 συμβαίνει σε περιπτώσεις άσθματος, τροφικών αλλεργιών, αλλεργικής ρινίτιδας και ατοπικής δερματίτιδας. Ακόμη αναφέρεται ότι παρουσιάζουν αυξημένα επίπεδα στις περιοχές βλάβης σε ασθενείς που πάσχουν από κατά πλάκας σκλήρυνση ΒΑΣΕΟΦΙΛΑ ΚΥΤΤΑΡΑ Τα βασεόφιλα κύτταρα περιέχουν μεγάλα κυτταροπλασματικά κοκκία βαθύχρωμου χρώματος (το οποίο παρατηρείται κατά τις κοινές πανοπτικές χρώσεις ), βρίσκονται σε πολύ μικρούς αριθμούς στην κυκλοφορία (<0,3% των λευκών αιμοσφαιρίων) και έχουν ορισμένα κοινά χαρακτηριστικά με τα σιτευτικά κύτταρα. Και οι δύο κυτταρικοί τύποι αποθηκεύουν την ισταμίνη, φέρουν στην επιφάνειά τους υποδοχείς για το τμήμα Fc της ανοσοσφαιρίνης IgE,ενώ σύνδεση αυτής της ανοσοσφαιρίνης με το αντιγόνο οδηγεί σε απελευθέρωση χημικών μεσολαβητών,οι οποίοι διεγείρουν μια φλεγμονώδη αντίδραση. Παίζουν σημαντικό ρόλο (μαζί με τα ηωσινόφιλα) στις παρασιτικές λοιμώξεις και στις αλλεργίες. Με την ενεργοποίησή τους απελευθερώνουν ισταμίνη,πρωτεογλυκάνες (π.χ. ηπαρίνη,χονδροïτίνη),πρωτεολυτικά ένζυμα (π.χ. ελαστάση),κυτταροκίνες (ιντερλευκίνη 4) και λευκοτριένες.η μείωσή τους (βασεοπενία) συνδέεται με το αυτοάνοσο κνιδωτικό εξάνθημα ενώ η περίσσεια βασεόφιλων (βασεοφιλία) με λεμφώματα ή λευχαιμίες ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΑ ΚΥΤΤΑΡΑ Τα ηωσινόφιλα κύτταρα περιέχουν κοκκία που μέσω της ηωσίνης δημιουργούν, επιλεκτικά, πορτοκαλί χρωματισμούς( ή ετυμολογικώς το χρώμα της αυγής ήως=αυγή),λόγω των οποίων απέκτησαν και την ονομασία τους 3. Τα κύτταρα αυτά αποτελούν το 2-5% των λευκών αιμοσφαιρίων,είναι φαγοκύτταρα και συμβάλλουν στην άμυνα έναντι των παρασίτων, τα οποία δεν μπορούν,λόγω μεγέθους, να φαγοκυτταρωθούν και καταστρέφονται εξωκυττάρια. Παραμένουν στο μυελό των οστών αρκετές μέρες μετά την παραγωγή τους και στη συνέχεια μεταναστεύουν στους ιστούς (κυρίως σε δέρμα, γαστρεντερικό σωλήνα και πνεύμονες), όπου ζουν περίπου 8-10 μέρες,χωρίς να επιστρέφουν ξανά στην κυκλοφορία. Μετακινούνται χημειοτακτικά σε περιοχές με μεγάλη συγκέντρωση σε ουσίες που απελευθερώνουν τα ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα και τα σιτευτικά κύτταρα,όπως η ισταμίνη και ο ηωσινοφιλικός παράγοντας αναφυλαξίας.προσκολλώνται στα παράσιτα μέσω ανοσοσφαιρινών ή του συμπληρώματος και στη συνέχεια απελευθερώνουν τα κυτταροπλασματικά τους κοκκία,τα οποία περιέχουν: ηωσινοφιλική υπεροξειδάση,μείζων βασική πρωτεΐνη (συνδέεται μέσω του Fc υποδοχέα του ηωσινόφιλου στη μεμβράνη των παρασίτων και την καταστρέφει ), ηωσινοφιλική κατιονική και άλλα λυσοσωματικά ένζυμα όπως πρωτεάσες, όξινη φωσφατάση, καθεψίνη, λυσοζύμη, λυσοφωσφολιπάσες,ριβονουκλεάση. Ηωσινοφιλία παρατηρείται σε παρασιτώσεις,σε αλλεργικές καταστάσεις ενώ μια από τις κύριες λειτουργίες τους είναι η φαγοκυττάρωση και αποδόμηση συμπλεγμάτων αντιγόνουαντισώματος,τα οποία σχηματίζονται στις αλλεργίες π.χ. άσθμα. Αυτό καθίσταται εφικτό με τον περιορισμό της καταστροφής των ιστών, που 16

17 προκαλείται από την απελευθέρωση του περιεχομένου των κοκκίων των σιτευτικών κυττάρων, γεγονός που παρατηρείται στις αλλεργικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Αυτό επιτυγχάνεται με την αδρανοποίηση της ισταμίνης μέσω της ισταμινάσης, παραγωγή ενός αναστολέα της αποκοκκίωσης των σιτευτικών κυττάρων και αδρανοποίηση αγγειοδραστικών φλεγμονωδών ουσιών π.χ.λευκοτριενών LTC4,LTD4,LTE4, που παράγονται από τα σιτευτικά και βασεόφιλα κύτταρα ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΑ ΚΥΤΤΑΡΑ Τα ουδετερόφιλα κύτταρα μαζί με τα ηωσινόφιλα και τα βασεόφιλα, αποτελούν τα πολυμορφοπύρηνα κύτταρα του αίματος,μια από τις τρεις κατηγορίες των λευκοκυττάρων.τα κοκκία που περιέχουν είναι ουδέτερα ως προς τον χρωματισμό τους,δηλαδή δεν χρωματίζονται ούτε πορτοκαλί (ηωσινόφιλα),ούτε μαύρα (βασεόφιλα) και γι αυτό ονομάζονται και ουδετερόφιλα. Έχουν μέσο χρόνο ζωής στο αίμα 6-8 ώρες και στο συνδετικό ιστό 1-4 ημέρες,αποτελούν την πλειοψηφία των λευκών αιμοσφαιρίων (40-50%).Ραβδοπύρηνα ουδετερόφιλα καλούνται τα προσφάτως εισερχόμενα στην κυκλοφορία ουδετερόφιλα που χαρακτηρίζονται από πυρήνα χωρίς λοβούς. Κύριος ρόλος τους είναι η φαγοκυττάρωση και καταστροφή νεκρωμένων ιστών και βακτηρίων,όμως έχουν την ικανότητα να καταστρέφουν ακόμα και ιούς ή μύκητες. Είναι,μαζί με τα μακροφάγα,τα κύτταρα της οξείας φλεγμονής, μετακινούμενα χημειοτακτικά (δηλ. με ερέθισμα την αυξημένη συγκέντρωση ουσιών που προέρχονται από την διάσπαση του συμπληρώματος,από νεκρωμένα κύτταρα και από βακτηριδιακούς πολυσακχαρίτες)και μέσω της διαδικασίας της οψωνινοποίησης (κάλυψη των μικροοργανισμών με συμπλήρωμα και αντιγόνα) επιτελούν φαγοκυττάρωση των μικροβίων. Η ουδετεροπενία αυξάνει δραματικά την ευαισθησία σε λοιμώξεις και μπορεί να προέλθει από τοξικότητα φαρμάκων,ιδίως χημειοθεραπεία, ή να παρουσιαστεί σε έδαφος απλαστικής αναιμίας, λευχαιμίας ή γενετικής διαταραχής ΜΟΝΟΚΥΤΤΑΡΑ Τα μονοκύτταρα που συνιστούν άλλη μια κατηγορία λευκοκυττάρων, έχουν μεγαλύτερο μέγεθος από τα πολυμορφοπύρηνα, αλλά και από τα λεμφοκύτταρα (που αποτελούν την τρίτη κατηγορία λευκοκυττάρων). Συνοπτικά,ο συνολικός φυσιολογικός αριθμός και ποσοτικός διαχωρισμός των λευκοκυττάρων,έχει ως εξής: Πολυμορφοπύρηνα=62% Λεμφοκύτταρα=30% Μονοκύτταρα=1.5% Βασεόφιλα= 0.5% Ηωσινόφιλα=1% Τα μονοκύτταρα ανευρίσκονται σε ποσοστό 50% στο σπλήνα και έχουν χρόνο ζωής 1-4 μέρες. Αποτελούν πρόδρομα κύτταρα του μονοπυρηνικού φαγοκυτταρικού συστήματος,το οποίο περιλαμβάνει: - πρόδρομες μορφές του μυελού των οστών (μονοβλάστες,προμονοκύτταρα) και τα κυκλοφορούντα μονοκύτταρα 17

18 - τα κυψελιδικά και ιστικά μακροφάγα - τα δενδριτικά κύτταρα που παρουσιάζουν τα αντιγόνα στα λεμφοκύτταρα - τα ηπατικά κύτταρα Kupffer - τους οστεοκλάστες των οστών - τα μικρογλοιακά κύτταρα του νευρικού ιστού - τα ελεύθερα μακροφάγα του πλευριτικού,περιτοναϊκού και αρθρικού υγρού - τα κύτταρα του τοιχώματος των κολποειδών του σπλήνα και των λεμφαδένων Μπορούν δε να διακριθούν σε 3 κατηγορίες: α. Κύτταρα με μεγάλη περιεκτικότητα επιφανειακού υποδοχέα CD14 (=κλασικά) β. Μονοκύτταρα με μικρή περιεκτικότητα σε CD14 αλλά με ύπαρξη και του υποδοχέα CD16 (= μη κλασικά) γ. Κύτταρα με μεγάλη περιεκτικότητα σε CD14 και πολύ μικρή σε CD16 (ενδιάμεσα) Η τάξη των μη κλασσικών μονοκυττάρων παράγει μεγάλες ποσότητες αντιφλεγμονωδών κυτταροκινών όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκων (TNF) και η ιντερλευκίνη -12 (IL-12). Τα μονοκύτταρα δρουν και ως αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα 5 (πίνακας 1) και εκφράζουν στην επιφάνειά τους υψηλά επίπεδα μορίων του μείζονος συστήματος ιστοσυμβατότητας (MHC) δεύτερης τάξης. Φαγοκύτταρα ΟΜΑΔΑ ΤΥΠΟΣ ΕΝΤΟΠΙΣΗ ΕΚΦΡΑΣΗ MHC 2 ης,τάξης Λεμφοκύτταρα Μη φαγοκυτταρικοί παρουσιαστές Μη υποχρεωτικοί παρουσιαστές Μονοκύτταρα Μακροφάγα Μακροφάγα αφοριστικής ζώνης Κύτταρα Kupffer par Μικρογλοία Β-κύτταρα Τ-κύτταρα Κύτταρα Langerhans Διαπλεκόμενα κύτταρα Αστροκύτταρα Θυλακικά κύτταρα Ενδοθήλιο Αίμα Ιστοί Σπλήνας, λεμφαδένες Ήπαρ Εγκέφαλος Λεμφικός ιστός και περιοχή ανοσοαντίδρασης Δέρμα Λεμφικός ιστός Εγκέφαλος Θυρεοειδής Αγγειακός και λεμφικός ιστός Συνδετικός ιστός Ινοβλάστες Πίνακας 1 Δεχόμενα χημειοτακτικά ερεθίσματα (από σημεία φλεγμονής ή την ύπαρξη νεκρωμένου υλικού είτε ξένους μικροοργανισμούς),μεταναστεύουν

19 από το αίμα στους ιστούς,διαφοροποιούμενα σε ιστικά μακροφάγα,τα οποία εγκολπώνουν και αδρανοποιούν ιστικά υπολείμματα και ξένο υλικό ως μέρος της διαδικασίας επούλωσης και προς αποκατάσταση της φυσιολογικής λειτουργίας. Στη συνέχεια συνεπικουρούν στην παραγωγή αντισωμάτων μέσω της παράδοσης τμημάτων από τα φαγοκυτταρωμένα αντιγόνα στα Τ λεμφοκύτταρα. Ιδιαίτερα αυξημένος αριθμός μονοκυττάρων ανευρίσκεται σε χρόνιες λοιμώξεις, σήψη,λοιμώδη μονοπυρήνωση,αυτοάνοσα νοσήματα, σαρκοείδωση,στρες, ενώ μείωση των μονοκυττάρων φαίνεται να επισυμβαίνει μετά από ανοσοκατασταλτική θεραπεία με κορτικοστεροειδή ΜΕΓΑΚΑΡΥΟΚΥΤΤΑΡΑ Τα μεγακαρυοκύτταρα βρίσκονται στον μυελό των οστών, προέρχονται από το μονοδύναμο προγονικό κύτταρο CFU-Me και αποτελούν προγονικά κύτταρα των αιμοπεταλίων. Στον σχηματισμό τους ενέχονται παράγοντες όπως θρομβοποιητίνη,η ερυθροποιητίνη,ιντερλευκίνες 3,6,11,χημειοκίνες και ο GM- CSF( παράγοντας σχηματισμού αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων). Πρόκειται περί γιγαντιαίων πολυπλοειδικών κυττάρων με πολύλοβο, ακανόνιστο πυρήνα και κυτταρόπλασμα διαιρούμενο σε τρεις ζώνες περιπυρηνική, ενδιάμεση και περιφερική. Από την ενδιάμεση ζώνη του κυτταροπλάσματος του μεγακαρυοκυττάρου - πιο συγκεκριμένα από την περιοχή του περιχαρακωμένου μεμβρανικού συστήματος- εκφύονται στον αυλό των κολποειδών του μυελού των οστών,αρκετές αποφυάδες,από των οποίων τη μετέπειτα κατάτμηση δημιουργούνται τα αιμοπετάλια. Ένα μεγακαρυοκύτταρο είναι ικανό για παραγωγή έως και 8000 αιμοπεταλίων. Τα αιμοπετάλια έχουν μέσο όρο ζωής 10 ημέρες και παίζουν καθοριστικό ρόλο στην πήξη του αίματος και στην αιμόσταση,δηλαδή στην αναστολή της αιμορραγίας ή της κυκλοφορίας μέσω έκκρισης του ενζύμου της θρομβοκινάσης. 1.2 ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΛΕΜΦΟΕΙΔΕΣ ΚΥΤΤΑΡΟ Από το λεμφοειδές κύτταρο παράγονται 1,3,5 : Τ- κύτταρα B- λεμφοκύτταρα πλασματοκύτταρα φυσικό κυτταροκτόνο ΝΚ (= natural killer) κύτταρα Τα λεμφοειδή κύτταρα αποτελούν περίπου το 20% των λευκών αιμοσφαιρίων (αποτελούν ένα από τα 5 είδη των λευκοκυττάρων) ενός ενήλικα,επιβιώνουν για πολλά χρόνια και λειτουργούν ως κύτταρα μνήμης. Κάθε Β και Τ κύτταρο έχει ειδικότητα για συγκεκριμένο αντιγόνο,η οποία προσάπτεται με τη βοήθεια ειδικών υποδοχέων : BCR =B- cell receptor [αποτελούνται από μια βαριά -H (heavy) αλυσίδα σε συνδυασμό με μια κ (kappa) ή λ (lambda) άλυσο] και 19

20 TCR = T- cell receptor [αποτελούνται από συνδυασμό α (alpha) και β (beta) ή γ (gamma) και δ (delta) αλύσων)], με τις εξής κοινές ιδιότητες: - είναι πρωτεΐνες μεμβράνης - υπάρχουν πριν το κύτταρο έρθει σε επαφή με αντιγόνο - βρίσκονται σε χιλιάδες πανομοιότυπα αντίγραφα στην επιφάνεια του κυττάρου - αποκωδικοποιούνται από γονίδια τμημάτων DNA - έχουν ένα μοναδικό σημείο σύνδεσης με το αντιγόνο που καλείται επίτοπος - η σύνδεση εξαρτάται από την συμπληρωματικότητα μεταξύ των επιφανειών επιτόπου και υποδοχέα όπου επικρατούν μη ομοιοπολικές δυνάμεις (ιοντικοί δεσμοί, υδρόφοβοι και δεσμοί υδρογόνου) Διαφοροποιούνται σε ότι αφορά : - στην μοριακή δομή τους - στα γονίδια αποκωδικοποίησής τους - στο είδος του επιτόπου στο οποίο συνδέονται Τα μεγάλα κοκκιώδη λεμφοκύτταρα έχουν την ικανότητα να καταστρέφουν νεοπλασματικά κύτταρα, κύτταρα που έχουν μολυνθεί από ιούς καθώς και κύτταρα επικαλυμμένα με ανοσοσφαιρίνη. 1.3 Τ- ΚΥΤΤΑΡΑ Τα Τ-κύτταρα 1,3,6 παίζουν ιδιαίτερα σημαντικό ρόλο στην κυτταρική ανοσία. Παράγονται στον μυελό των οστών (όπως και τα Β κύτταρα),αλλά μεταναστεύουν στο θύμο,όπου και αποκτούν την τελική τους λειτουργικότητα. Παρουσιάζουν στην επιφάνειά τους εξειδικευμένους δείκτες ( που προσδιορίζονται με χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων),τους ονομαζόμενους αντιγονικούς υποδοχείς =TCR (συνήθως τους α, β) καθώς και συνυποδοχείς οι οποίοι αναγνωρίζουν μικρές πεπτιδικές αλληλουχίες συνδεδεμένες με μόρια του μείζονος συστήματος ιστοσυμβατότητας(mhc). Η αναγνώριση του αντιγόνου γίνεται με δύο κύριες στερεοχημικές αντιδράσεις: την αντίδραση του TCR με τον αντιγονικό επίτοπο και την αντίδραση των μορίων CD4 και CD8 (συνυποδοχείς) του Τ κυττάρου με τα μόρια MHC τάξης I ή II του APC(Antigen Presenting Cell).Έτσι,μέσω των αντιγονικών υποδοχέων TCR τα Τ κύτταρα αναγνωρίζουν πεπτιδικά αντιγόνα που παρουσιάζονται από τα MHC μόρια των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων. Το MCH είναι ένας γενετικός τόπος του οποίου τα κύρια προϊόντα λειτουργούν ως μόρια παρουσίασης πεπτιδίων του ανοσοποιητικού συστήματος. Σε όλα τα είδη ο τόπος MHC περιέχει 2 ομάδες πολυμορφικών γονιδίων, τάξης Ι (τα οποία απαντούν σε όλα τα εμπύρηνα κύτταρα) και ΙΙ (που κυρίως βρίσκονται σε δενδριτικά κύτταρα, μακροφάγα και Β-λεμφοκύτταρα) 3. Οι συνυποδοχείς κατηγοριοποιούνται με το σύστημα CD (=διαφοροποίηση ομάδας),οι κυριότεροι εκ των οποίων αναφέρονται στον επόμενο πίνακα 20

21 Δείκτης Κατανομή Δράση CD2 όλα τα Τ- κύτταρα CD3 όλα τα Προσκόληση σε κύτταρα -στόχους Μεταφορά Τ-κύτταρα μηνύματος αποτέλεσμα αναγνώρισης αντιγόνου σαν του CD4 MHC Δέσμευση με 2ης τάξης Τ-κύτταρα μόρια MHC 2ης τάξης. Μόνο σε εξειδικευμένα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα: δενδριτικά, μακροφάγα,β-cells! CD5 όλα τα Τ-κύτταρα CD7 όλα τα Τ-κύτταρα CD8 MHC Δέσμευση με 1ης τάξης Τ-κύτταρα μόρια MHC 1ης τάξης. Σχεδόν σε όλα κύτταρα του σώματος Πίνακας 2 21

22 Τα Τ λεμφοκύτταρα που φέρουν τον συνυποδοχέα CD4 αναγνωρίζουν πεπτίδια που παρουσιάζονται από μόρια του MHC 2 ης τάξης και προέρχονται από εξωκυτταρικά αντιγόνα. Τα αντιγόνα αυτά αφού εντοπιστούν και προσληφθούν από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, εισέρχονται σε ενδοκυττάρια κυστίδια και υφίστανται πρωτεόλυση. Στη συνέχεια παρουσιάζονται από τα μόρια του MHC 2 ης τάξης στα CD4 λεμφοκύτταρα. Τα Τ-λεμφοκύτταρα που φέρουν τον συνυποδοχέα CD8 ενεργοποιούνται από μόρια MHC 1 ης τάξης στα οποία παρουσιάζονται μέσω των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων,πεπτίδια που προέρχονται από αντιγόνα του κυτοσολίου,δηλ. από ενδοκυττάριους μικροοργανισμούς που έχουν προσβάλλει τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα. Η μεταβίβαση σήματος μέσω του TCR λαμβάνει χώρα αρχικά με τυροσινική φωσφορυλίωση των πρωτεϊνών του κυτταροπλάσματος και της μεμβράνης,μετά με υδρόλυση του ινοσιτολικού φωσφολιπιδίου της κυτταρικής μεμβράνης και στη συνέχεια με αύξηση της συγκέντρωσης του κυτταροπλασματικού ασβεστίου,όπως και της δραστικότητας των ενζύμων της πρωτεϊνικής κινάσης C. Η σταθεροποίηση της σύνδεσης του Τ κυττάρου με τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα επιτυγχάνεται και με την βοήθεια των μορίων προσκόλλησης(adhesion molecules) [CD2(LFA-2)*/CD58(LFA-3)LFA-1(CD11a/CD18)/ICAM-1**(CD54)], ενώ τα μόρια συνδιέγερσης (Co stimulator molecules) δρουν σαν δεύτερο σήμα για την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων [CD28/B7(CD80,CD86),CD40L/CD40] *LFA=Lymphocyte function-associated antigen **ICAM-1=intercellular adhesion molecule ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ Τ ΚΥΤΤΑΡΩΝ: Τ-HELPER (T h ) 1 2 =βοηθητικά κύτταρα ( T H, T H, T 17 H ). Έχουν στην επιφάνειά τους το CD4. Με την ενεργοποίησή τους εκκρίνουν πρωτεΐνες γνωστές ως κυτταροκίνες, οι οποίες στη συνέχεια συντονίζουν την ανοσολογική απάντηση.τα βοηθητικά κύτταρα δεν έχουν κυτταροτοξική ούτε φαγοσωμική δράση και δεν είναι ικανά να καταστρέψουν παθογόνα. Είναι όμως απαραίτητα για την αντισωμική μετατροπή (immunoglobulin class switching /isotypic commutation,π.χ. από IgM σε IgG) των Β κυττάρων, για την ενεργοποίηση και ωρίμανση των κυτταροτοξικών Τ κυττάρων,καθώς και στη μεγιστοποίηση της 1 δράσης των μακροφάγων. Τα T H κύτταρα που σχηματίζονται με τη βοήθεια της ιντερλευκίνης 2, ενεργοποιούν τα μακροφάγα ώστε να εξαλείψουν τους οργανισμούς που έχουν φαγοκυτταρωθεί και διεγείρουν την παραγωγή αντισωμάτων (κυρίως IgG1), με ικανότητα οψωνινοποίησης των μικροοργανισμών και ενεργοποίησης του συμπληρώματος. Επίσης παράγουν μόρια που ελέγχουν τις αντιδράσεις επιβραδυνόμενης υπερευαισθησίας και ανάπτυξης των Τ- κυττάρων. Έχουν κύριο ρόλο στις 22

23 ιογενείς λοιμώξεις. Τα T H 2, που διαφοροποιούνται από το παρθένο T H κύτταρο με τη βοήθεια της ιντερλευκίνης 4, παράγουν λεμφοκίνες για την ενεργοποίηση και διαφοροποίηση των Β κυττάρων, διεγείρουν την παραγωγή IgE αντισωμάτων (αλλά και IgG2,IgG3,IgG4,IgM), και ενεργοποιούν τα σιτευτικά αλλά και τα ηωσινόφιλα κύτταρα,που χρησιμεύουν στην άμυνα κατά των ελμίνθων. 7 Επίσης χρησιμοποιούνται στις αντιδράσεις υπερευαισθησίας τύπου Ι. Αντισωμική μετατροπή Β-κυττάρων Έλεγχος Ενεργοποίηση + επιβραδυνόμενης υπερευαισθησίας ωρίμανση κυτταροτοξικών Τ + Τh κύτταρα 1 κυττάρων τύπου Ι (Ιογενείς λοιμώξεις) Παραγωγή αντισωμάτων + ενεργοποίηση συμπληρώματος Ανάπτυξη Τ- κυττάρων Μεγιστοποίηση δράσης μακροφάγων Σχήμα 1 + σιτευτικών, ηωσ/λων (αντι-ελμινθικά) Παραγωγή λεμφοκινών Ενεργά Β-cells Σχήμα 2 Βοηθητικά Τ-κύτταρα 2 Αντιδράσεις υπέρ ευαισθησίας τύπου Ι Παραγωγή IgE 23

24 Κυτταρικοί δείκτες Λεμφοκίνες γ- ιντερφερόνη Ιδιότητες των υποομάδων 3 T H Ιντερλευκίνη-2 TNF β T H 1 T H 2 CD 4 CD _ ΤΝF α GM-CSF Ιντερλευκίνη - Ιντερλευκίνη - Ιντερλευκίνη _ ιντερλευκίνη 6 Ενεργοποίηση μακροφάγων + + Επιβραδυνόμε + νη υπερευαισθησία Πίνακας 3 Σε υγιείς ενήλικες γυναίκες αριθμούνται από 500 έως 1500/mm 3 και στους άνδρες από 400 έως 1200/ mm 3, ενώ ο αριθμός τους εναλλάσσεται ανάλογα με τον έμμηνο κύκλο, την λήψη αντισυλληπτικών και κορτιζόνης. Αξιοσημείωτη δε μείωση παρατηρείται σε HIV λοίμωξη. _ 24

25 Εικόνα T-CYTOTOXIC (Tc ) = κυτταροτοξικά κύτταρα Γνωστά και ως CD8,δεσμεύονται με μόρια MHC 1ης τάξης. Η λειτουργική τους δράση εμπεριέχει την καταστροφή κυττάρων που έχουν μολυνθεί με ιούς,ενώ εμπλέκονται και στην απόρριψη μοσχευμάτων. Με την επικουρία των Τ-helpers κυττάρων,τα κυτταροτοξικά κύτταρα μετατρέπονται σε ρυθμιστικά Τ κύτταρα (Τ-regulatory cells) και είναι αυτά που παρέχουν προστασία έναντι αυτοάνοσων νοσημάτων. 25

26 Σχήμα 3 Τκύτταρα Τ-βοηθητικά Κυτταροτοξικά (απόρριψη μοσχεύματο ς-αντιικάπροστασία από αυτοάνοσα) T-REGULATORY (Treg) = ρυθμιστικά κύτταρα Ενέχονται στην ανοσιακή ανοχή. Δίνουν σήμα λήξης της ανοσολογικής απάντησης από τα Τ-κύτταρα και καταστέλλουν τα Τ- κύτταρα που δραπέτευσαν στην διαδικασία αρνητικής επιλογής από το θύμο αδένα. Κατηγοριοποιούνται σε : naturally occurring T reg cells ( =CD 4 + CD 25 + FoxP 3 + T reg cells - εκκρίνονται στο θύμο),και adaptive T reg cells( =Tr1 ή Th3 cells) T-MEMORY =κύτταρα μνήμης Πρόκειται για κύτταρα με ειδικότητα ως προς το εκάστοτε αντιγόνο. Έχουν την ιδιότητα να παραμένουν στον οργανισμό για χρόνια μετά την μόλυνση (20-30 έτη),παρέχοντας την μεταλοιμώδη μνήμη.εμφανίζουν 26

27 + + CD 4 ή CD 8 στην επιφάνειά τους,ενώ χωρίζονται σε κεντρικά κύτταρα μνήμης T CM (=central memory T cells) και σε κύτταρα μνήμης συσκευών επίδρασης T EM (=effector memory T cells). Χαρακτηρίζονται από το αντιγόνο CD45RO και η απάντησή τους στο αντιγονικό ερέθισμα περιλαμβάνει γρήγορη αύξηση των κυττάρων των οποίων ο υποδοχέας παρουσιάζει υψηλή συγγένεια και ειδικότητα για το συγκεκριμένο αντιγόνο.επίσης, έχουν αυξημένα επίπεδα μορίων προσκόλλησης που τους επιτρέπει να απαντούν σε μικρές συγκεντρώσεις αντιγόνων. Ειδικότητα τύπου κλειδίκλειδαριά για το αντιγόνο + σε μικρές Κύτταρα μνήμης παραμένουν συγκεντρώσεις Ag έτη Σχήμα NATURAL KILLER T CELLS ( NKT) =Τ κύτταρα φυσικοί φονείς. Αναγνωρίζουν γλυκολιπιδιακής σύστασης αντιγόνα που παρουσιάζονται με το μόριο CD1d (ενώ τα υπόλοιπα Τ κύτταρα αναγνωρίζουν πεπτίδια μέσω του μείζονος συστήματος ιστοσυμβατότητας=mhc).ενώνουν το προσαρμοστικό (adaptive) με το ενδογενές (innate) ανοσολογικό σύστημα. Με την ενεργοποίησή τους μπορούν να εκτελέσουν λειτουργίες που αποδίδονται στα Τ-helpers και T- cytotoxic κύτταρα. 27

28 Κύτταρα φυσικοί φονείς Adaptive Innate Σχήμα ΓΔ T CELLS Τα επονομαζόμενα γδ κύτταρα αποτελούν περίπου το 5% του συνόλου των Τ κυττάρων και παρουσιάζουν στην επιφάνειά τους το TCR..Ενώ τα περισσότερα Τ κύτταρα περιέχουν TCR αποτελούμενο από γλυκοπρωτεινικές αλυσίδες α και β,τα γδ κύτταρα έχουν τις ομώνυμες γ και δ αλυσίδες. Βρίσκονται κυρίως στον βλεννογόνο του εντέρου, μεταξύ ενδοεπιθηλιακών λεμφοκυττάρων (intraepithelial lymphocytes IELs) και φαίνεται ότι αναγνωρίζουν ολόκληρες πρωτεΐνες και όχι μόνο πεπτίδια παρουσιαζόμενα μέσω του MHC (όπως δηλαδή συμβαίνει με τα υπόλοιπα κύτταρα). 1.4 Β-ΚΥΤΤΑΡΑ Τα Β-λεμφοκύτταρα 1,5,7,8 παράγονται καθημερινά στον μυελό κατά εκατομμύρια και κυκλοφορούν στο αίμα και στην λέμφο. Σχηματίζουν αντισώματα έναντι των αντιγόνων, επιτελούν το ρόλο των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων (APC=antigen presenting cells) και εξελίσσονται,μετά την επαφή τους με το αντιγόνο,σε κύτταρα μνήμης. Κάθε Β λεμφοκύτταρο έχει εξειδίκευση για ένα και μόνο συγκεκριμένο αντιγόνο. Επίσης έχουν κυρίαρχη θέση στην χυμική ανοσία και αποτελούν βασικό στοιχείο του προσαρμοσμένου (adaptive)ανοσολογικού συστήματος. 28

29 Αντιγονική Εξειδίκ/ση Σχηματισμός Ab Β- κύτταρα μνήμης Χυμική ανοσία APC Adaptive system Σχήμα 6 Το αντίσωμα ( ανοσοσφαιρίνη)αποτελείται από τέσσερις αλύσους,ανά δύο όμοιες : -2 βαρείς (heavy ) που διαχωρίζονται σε 5 τύπους: Α,Δ,Ε Γ, Μ(=IgA,IgD,IgE,IgG,IgM) και - 2 ελαφριές (light) με 2 τύπους : κ (kappa),λ ( lambda) Τα γονίδια που διαφοροποιούν το κάθε συγκεκριμένο αντίσωμα βρίσκονται στην μεταβλητή V (variant) και στην σταθερή C (constant) περιοχή των αλύσων. 29

30 Εικόνα 4 Στη μεταβλητή περιοχή της βαριάς αλύσου υπάρχουν 3 μεταμερή γονιδίων: V(variable),J(joining),D(diverse).Η τυχαία αναδιάταξη τμημάτων αυτών των γονιδίων(σωματικός,γενετικός ανασυνδυασμός) οδηγεί σε μια μοναδική μεταβλητή περιοχή που διαχωρίζει την κάθε ανοσοσφαιρίνη,στη δημιουργία διαφορετικής ειδικότητας υποδοχέα για κάθε Β κύτταρο και καθιστά εφικτή την κωδικοποίηση πρωτεϊνών που μπορούν να συνδεθούν με πολλούς διαφορετικούς τύπους αντιγόνων (βακτηριακοί, ιογενείς, παρασιτικοί, καρκινικά κύτταρα, γύρη κ.α.). Κατατάσσονται σε 5 υποτύπους: ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ Β- ΚΥΤΤΑΡΩΝ Τα Β- κύτταρα 3,7,8,9,10,11 μπορούν να κατηγοριοποιηθούν ως εξής: ΠΛΑΣΜΑΤΟΚΥΤΤΑΡΑ (PLASMA-CELLS) Πρόκειται για μεγάλου μεγέθους λεμφοκύτταρα που περιέχουν ένα τεράστιο κυτταροπλασματικό δίκτυο μέσα στο οποίο συντίθενται τα αντισώματα μετά την επαφή με το μικροβιακό αντιγόνο. Μπορούν να συνθέτουν από εκατοντάδες έως και χιλιάδες αντισώματα ανά κύτταρο στο δευτερόλεπτο. Η διάρκεια ζωής τους κυμαίνεται από ημέρες έως και λίγους μήνες. Βοηθούν στην ενεργοποίηση του συμπληρώματος και στην φαγοκυττάρωση του αντιγόνου. 30

31 Μετά την έξοδό τους από τον μυελό, τα Β λεμφοκύτταρα δρουν ως αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (APC) που ενδοκυτταρώνουν τα αντιγόνα.αντιγονικά τμήματα (πεπτίδια) συνδέονται με το MHC II και προσκολλώνται στα CD4 ή T-helper cells, τα οποία με τη σειρά τους θα ενεργοποιήσουν τα Β λεμφοκύτταρα στην παραγωγή πλασμοβλαστών, δηλαδή πρόωρα πλασματοκύτταρα. Τα ώριμα πλασματοκύτταρα δεν μπορούν πλέον να δράσουν ως αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα ( δεν παρουσιάζουν πια MHC II ) και δεν μπορούν να συνδεθούν με αντιγόνα(δεν έχουν αρκετή ποσότητα ανοσοσφαιρινών στην επιφάνειά τους).η μετακίνηση του πλασματοκυττάρου εξαρτάται από τη λήψη συγκεκριμένων σημάτων π.χ. ενεργοποίηση από τις κυττοκίνες των Τ κυττάρων. Η εξαρτώμενη από τα Τ κύτταρα ενεργοποίηση των πλασματοκυττάρων περιλαμβάνει την αρχική και δευτερεύουσα απάντηση. Στην πρώτη περίπτωση το Β κύτταρο συνδέεται (με τη βοήθεια των Τ κυττάρων) με το αντιγόνο που καθίσταται βραχύβιο και παραμένει στους λεμφαδένες, ενώ στην δεύτερη περίπτωση το πλασματοκύτταρο ζει περισσότερο,παράγει ανοσοσφαιρίνες IgA και IgG και πηγαίνει στον μυελό. Η μη εξαρτώμενη από τα Τ κύτταρα ενεργοποίηση συντελεί στην δημιουργία IgM ανοσοσφαιρίνης και πλασματοκυττάρων με μικρό διάστημα ζωής. Οι ανοσοσφαιρίνες που έχουν αναγνωριστεί περιλαμβάνουν τις προαναφερθέντες IgA,IgG, IgM όπως και τις IgE και IgD.Οι IgA βρίσκονται στο μητρικό γάλα και παρέχουν τοπική εντερική προστασία του νεογνού από ιούς και βακτήρια, ενώ παράλληλα ανιχνεύονται στο σάλιο και στις εντερικές εκκρίσεις παιδιών και ενηλίκων με ρόλο την παρεμπόδιση της απορρόφησης αντιγόνων. Ανοσοσφαιρίνες IgE βρίσκονται αυξημένες σε περιπτώσεις αλλεργίας και έχουν προστατευτικό ρόλο εναντίον των παρασίτων. Οι IgG, IgM,IgD παρέχουν προστασία από τους ιούς και τα βακτήρια. Η εύρεση επιφανειακού αντιγόνου CD27,CD38 και το CD138 με τη μέθοδο της κυτταρομετρίας ροής, θεωρείται επιβεβαιωτική για την διαφοροποίηση των πλασματοκυττάρων από άλλα Β κύτταρα 9. Ασθένειες που συνδέονται με δυσλειτουργία των πλασματοκυττάρων είναι το πολλαπλό μυέλωμα, η μακροσφαιριναιμία Waldenstrom,η πλασματοκυτταρική λευχαιμία,το πλασματοκύττωμα, η επίκτητη υπο- γαμμασφαιριναιμία Β-ΚΥΤΤΑΡΑ ΜΝΗΜΗΣ (MEMORY Β CELLS) Αποτελούν τον υπότυπο των Β λεμφοκυττάρων που σχηματίζεται μετά την πρωτολοίμωξη και μπορούν να επιβιώνουν για χρόνια στον οργανισμό. Η πρώτη απάντηση κατά ενός συγκεκριμένου αντιγόνου (συνήθως IgM ανοσοσφαιρίνες), οδηγεί στην δημιουργία μιας αποικίας κυττάρων,τα περισσότερα εκ των οποίων θα σχηματίσουν σε δεύτερη φάση τα πλασματοκύτταρα. Όλα τα κύτταρα της αποικίας αυτής είναι όμοια λόγω της ύπαρξης ενός συγκεκριμένου παράτοπου (=αλληλουχία αμινοξέων που συνδέεται στον επίτοπο του αντιγόνου). Στην δεύτερη επαφή με το ίδιο αντιγόνο η παραγωγή των ανοσοσφαιρινών από τους βλαστικούς πυρήνες των λεμφοθυλακίων των λεμφαδένων, γίνεται ταχύτερα (επικρατούν οι IgG ανοσοσφαιρίνες) και αυξάνεται ο αριθμός των 31

32 κυττάρων κλώνων που αναγνωρίζουν το αντιγόνο. Έτσι παράγεται σε πολύ σύντομο χρόνο, μεγαλύτερος αριθμός αντισωμάτων,που επίσης είναι και περισσότερο εξειδικευμένα για το συγκεκριμένο αντιγόνο B-1 ΚΥΤΤΑΡΑ Είναι κύτταρα στα οποία ανευρίσκονται μεγαλύτερες ποσότητες ανοσοσφαιρινών IgM από ότι IgG και καθόλου CD23. Εντοπίζονται σε μικρό ποσοστό (περίπου 5%) στο σπλήνα αλλά κυρίως στην περιτοναϊκή και υπεζωκοτική κοιλότητα. Θεωρούνται αυτόαναγεννούμενα κύτταρα που δεν εξαρτώνται από προγονικά κύτταρα για τον πολλαπλασιασμό τους 10,έχοντας παράλληλα ιδιότητες αντιγονοπαρουσιαστικού κυττάρου. Διακρίνονται δύο υπότυποι:β-1a (εκφράζουν τοcd5) και B-1b κύτταρα. Άτομα με αυξημένα επίπεδα Β-1 κυττάρων φαίνεται να παρουσιάζουν αυτοάνοσες διαταραχές και σε μερικές περιπτώσεις, η απαλοιφή αυτών των κυττάρων μπορεί να αντιστρέψει το αυτοάνοσο νόσημα Β-2 ΚΥΤΤΑΡΑ Σε αυτά βρίσκονται υψηλά επίπεδα CD23 και IgD,ελάχιστα IgM και καθόλου CD5.Αποτελούν την πλειοψηφία των κυττάρων του σπλήνα και των λεμφαδένων απ όπου και επανακυκλοφορούν στο αίμα. Συμμετέχουν στην Τ-εξαρτώμενη ανοσολογική απάντηση ΚΥΤΤΑΡΑ ΤΗΣ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗΣ ΖΩΝΗΣ Η ΣΤΑ ΟΡΙΑ ΤΟΥ ΣΠΛΗΝΟΣ (marginal-zone B cells =MZ) Τα κύτταρα αυτά έχουν αυξημένα επίπεδα IgM,CD1,CD9,CD21,ενεργοποιούνται ανεξάρτητα από τα Τ κύτταρα και είναι η πρώτη γραμμή άμυνας έναντι των αντιγόνων που κυκλοφορούν στο αίμα και εισέρχονται στον σπλήνα 12. Σε συνδυασμό με τα Β-1 κύτταρα, στις πρώτες 3 μέρες μετά την επαφή τους με βακτηριακά αντιγόνα,δημιουργούν πλασμοβλάστες που αναπαράγουν μεγάλες ποσότητες IgM.Λόγω της έντασης αλλά και της ταχύτητας αυτής της απάντησης στο αντιγόνο, τα προικισμένα με φυσική μνήμη 13 σπληνικά κύτταρα MZ και Β-1,συνδέουν την πολύ πρώιμη ενδογενή (innate) απάντηση με την μεταγενέστερη εναρμονισμένη ή προσαρμοσμένη (adaptive) ανοσολογική απάντηση ΘΥΛΑΚΙΩΔΗ (Follicular) Β κύτταρα Βρίσκονται σε πρωτεύοντες και δευτερεύοντες λεμφικούς θύλακες των δενδριτικών κυττάρων του σπλήνα και των λεμφαδένων,που περιέχουν τους βλαστικούς πυρήνες (απαραίτητοι για την χυμική ανοσία).παρουσιάζουν υψηλά επίπεδα IgD,IgM,CD23 και μηδενικά επίπεδα CD1,CD5,διαφοροποιώντας τα από τα Β1 κύτταρα και τα marginal-zone cells του σπλήνα ΦΥΣΙΚΟΙ ΦΟΝΕΙΣ ΚΥΤΤΑΡΑ (NK) Πρόκειται για διαφορετικό είδος κυττάρων από τα natural killer T- cells (NKT) που αναφέρονται παραπάνω. Δύνανται να καταστρέφουν 32

33 κύτταρα που υπολείπονται της παρουσίας MHC τάξης I στην επιφάνειά τους. Είναι κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα και έχουν σημαντική θέση στην απόρριψη όγκων και κυττάρων μολυσμένων με ιούς. Παίζουν επίσης κυρίαρχο ρόλο στο ενδογενές ανοσιακό σύστημα. Τα (ΝΚ) κύτταρα αναγνωρίζουν τις αλλαγές στα κύτταρα που έχουν μολυνθεί από ιούς και τα καταστρέφουν με εξωκυττάριους μηχανισμούς. Μετά την προσκόλληση στο κύτταρο-στόχο τα ( ΝΚ ) παράγουν ουσίες,κυτταροπλασματικά κοκκία με πρωτεΐνες (θρυμματίνες, περφορίνες) που καταστρέφουν τη μεμβράνη του μολυσμένου κυττάρου, οδηγώντας στην απόπτωσή του. Δεν παρουσιάζουν στην επιφάνειά τους αντιγονικούς υποδοχείς Τ κυττάρων (TCR),ούτε επιφανειακές ανοσοσφαιρίνες των Β κυττάρων, αλλά τους markers επιφανείας CD 16,CD56 και σε ποσοστό 80% τον CD8. Απόρριψη όγκων + Ιογενών μολύνσεων Ενδογενέςinnate Ανοσιακό σύστημα ΝΚ= Φυσικοί φονείς 80% CD8, CD16 CD56 Σχήμα 7 Ενεργοποιούνται από 33

34 - κυττοκίνες εκκρινόμενες στις ιογενείς λοιμώξεις : IL-2,IL-12, IL15,IL18 και CCL5. - τον υποδοχέα Fc,που ανευρίσκεται και στα μακροφάγα κύτταρα,αποτελεί την περιοχή επαφής με το αντίσωμα και οδηγεί στην λύση του αλλοκυττάρου διαμέσου της εξαρτημένης από το αντίσωμα κυτταροτοξικής δράσης (antibody-dependent cellular cytotoxicity =ADCC). - ανασταλτικούς (αναγνωρίζουν κύτταρα με MHC I) και προωθητικούς υποδοχείς :LIR(leukocyte inhibitory receptors),kir(killer cell immunoglobulin-like receptors),ly49,cd94:nkg2. Μετά τον ανοσολογικό ερεθισμό τους εκκρίνουν ιντερφερόνη γ(ifn-γ),τον παράγοντα ενεργοποίησης κοκκιοκυτάρων και μακροφάγων (GM-CSF) και τον παράγοντα νέκρωσης όγκων (TNF). Η αναγνώριση κυττάρων «εαυτού» και «μη εαυτού» φαίνεται πως γίνεται με 3 μηχανισμούς: - προσέλκυση όγκων ευαίσθητων στη δράση των ΝΚ αλλά ανεξάρτητων από την παρουσία ή μη MHC I - σύστημα αναγνώρισης όγκων ή φυσιολογικών ιστών ενεργοποιούμενο από την IL-2 - και τέλος,έναν μηχανισμό αναγνώρισης αλλοτριωμένων κυττάρων,του «χαμένου εαυτού»(missing self),ο οποίος εποπτεύει κύτταρα χωρίς MCH I μόρια 15. Άτομα με χαμηλά επίπεδα NK παρουσιάζουν ιδιαίτερη ευαισθησία σε λοιμώξεις από τον ιό του έρπητα. ΑΝΟΣΙΑΚΗ ΑΝΟΧΗ - ΔΙΑΚΡΙΣΗ ΕΑΥΤΟΥ ΚΑΙ ΞΕΝΟΥ Ο όρος ανοσιακή 7 αντοχή αναφέρεται στην διαδικασία κατά την οποία το ανοσολογικό σύστημα δεν απαντά σε ένα αντιγονικό ερέθισμα. Οι αντιγονικοί υποδοχείς των Τ και Β κυττάρων δεν αναγνωρίζουν μόνο αντιγόνα που προέρχονται από παθολογικά κύτταρα και οργανισμούς αλλά και αυτό-αντιγόνα που υπάρχουν στους ιστούς του σώματος. Σε υγιή άτομα τα αυτό-αντιγόνα δεν πυροδοτούν σημαντικές και επικίνδυνες ανοσολογικές απαντήσεις. Τα περισσότερα εαυτό ενεργοποιούμενα λεμφοκύτταρα υφίστανται κλονική καταστροφή στον θύμο ή στον μυελό, μέσω θετικής και αρνητικής επιλογής,φαινόμενο που καλείται κεντρική ανοχή.όσα από αυτά επιβιώσουν από αυτή την διαδικασία εισέρχονται σε δεύτερο μηχανισμό ελέγχου, που ονομάζεται περιφερική ανοχή. 2.1 ΑΝΟΣΙΑΚΗ ΑΝΟΧΗ Τ ΚΥΤΤΑΡΩΝ Χωρίζεται σε κεντρική και περιφερική 16,17,18,19,20 : ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΑΝΟΧΗ (Central selection) Επιτελείται στον θύμο (για τα Τ-κύτταρα) και στον μυελό των οστών(για τα Β-κύτταρα). Περιλαμβάνει την διαδικασία της θετικής επιλογής καθώς και αυτή της αρνητικής επιλογής. Ιδιαίτερη σημασία έχει η κεντρική ανοχή σε ότι αφορά τα Τ-κύτταρα 16,17,18. 34

35 ΘΕΤΙΚΗ ΕΠΙΛΟΓΗ (positive selection): για τα Τ-κύτταρα του θύμου σημαίνει ότι επιβιώνουν μέσω του συστήματος διαλογής, μόνο τα θυμοκύτταρα(τ-κύτταρα) που παρουσιάζουν μεγάλη συγγένεια μεταξύ MHC και επιφανειακών αυτοαντισωμάτων. Τα υπόλοιπα εισέρχονται σε προγραμματισμένο θάνατο (apoptosis) και αν απομείνει κάποιο μικρό ποσοστό,διασπάται από τα μακροφάγα που δρουν ως δεύτερη επιδιορθωτική ασπίδα. Επίσης, σε αυτό το στάδιο γίνεται διαχωρισμός μεταξύ CD8+ και CD4+.Άν το θυμοκύτταρο επιλεγεί στο MHC class I θα εξελιχθεί σε CD8+ κύτταρο,ενώ αν επιλεγεί στο MHC class II θα εξελιχθεί σε CD4+. ΑΡΝΗΤΙΚΗ ΕΠΙΛΟΓΗ (negative selection) : Μέσω αυτής της διαδικασίας απομακρύνονται τα θυμοκύτταρα που δυνητικά μπορούν να συνδεθούν με πεπτίδια «εαυτού» (του ίδιου του οργανισμού) και με το MHC μέσω των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων.[το αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο (APC= antigen-presenting cell ),π.χ. δενδριτικό ή μακροφάγο, στην επιφάνειά του δηλαδή μπορεί να φιλοξενεί ένα ξένο ή ίδιο για τον οργανισμό αντιγόνο μαζί με το μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας (MHC).Τα Τ κύτταρα αναγνωρίζουν αυτό το σύμπλεγμα μέσω των TCR=T-cell receptor]. Τα θυμοκύτταρα που αντιδρούν με μεγάλη συγγένεια με το αντιγόνο καταστρέφονται και συνήθως πρόκειται για την πλειοψηφία των θυμοκυττάρων.αυτά που παραμένουν είναι τα Τ ώριμα κύτταρα που εξέρχονται από το θύμο. Αυτή η διαδικασία αποτελεί τμήμα της ανοσιακής ανοχής (απουσία ανοσιακής απαντητικότητας) και καθορίζει την διάκριση του «ιδίου» από το «ξένο».αδυναμία ανοσιακής αντοχής οδηγεί σε αυτοάνοσα νοσήματα. Από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα του θύμου εκφράζεται το γονίδιο AIRE=autoimmune regulator.αυτό κωδικοποιεί έναν μεταγραφικό παράγοντα που οδηγεί στην έκφραση πληθώρας γονιδίων με ανά ιστό ειδικότητα. Η σπουδαιότητα της λειτουργίας αυτού του παράγοντα έγκειται στην δυνατότητα αποκρυπτογράφησης πρωτεϊνών ( όπως π.χ. την πρόδρομο της ινσουλίνης,την καζεΐνη,τη θυρεογλομβίνη), που παρουσιάζονται σε εξειδικευμένα αλλά και απομονωμένα κύτταρα συγκεκριμένων ιστών. Έτσι τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα του θύμου ελέγχουν μέσω της κεντρικής ανοχής, όχι μόνο την έκφραση πεπτιδικών τμημάτων από ενδογενείς πρωτεΐνες, όμοιες σε όλα τα κύτταρα του οργανισμού, αλλά και την έκφραση ή όχι,πρωτεϊνών που βρίσκονται σε όλα τα στάδια ωρίμανσης και λειτουργίας τους : έγκλειστες σε ιστούς και ανεξάρτητες από τον θύμο ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΑΝΟΧΗ (Peripheral tolerance) Αφορά στα ώριμα Τ και Β λεμφοκύτταρα που εισέρχονται από τον θύμο ή τον μυελό στην περιφέρεια. Εναπομείναντα κύτταρα που απαντούν σε αντιγόνα εαυτού καταστέλλονται από τα ρυθμιστικά T- regulatory κύτταρα ενώ ταυτόχρονα μεταβαίνουν σε κατάσταση «ανεργίας»(anergy), δηλαδή υποαπαντητικότητα έναντι των αντιγόνων αν δεν συνυπάρχουν μεσολαβητές φλεγμονής, όπως: κυτταροκίνες,πλασμίνη,προσταγλανδίνες,κινίνες,ισταμίνη,λευκοτριένες,πα- 35

36 ράγοντες συμπληρώματος. Η σημασία της Τ κυτταρικής ανεργίας στη συντήρηση της αυτοανοχής διαφαίνεται μέσω : - της ανάλογης σχέσης που υπάρχει μεταξύ της αυτοανοσίας και της μεμβρανικής συνδεδεμένης με τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, πρωτεΐνης Β7 ( αυτοανοσίας με της Β70 21 καθώς και Εικόνα 5 - της αντιστρόφως ανάλογης σχέσης μεταξύ της αυτοανοσίας και του κυτταροτοξικού Τ λεμφοκυτταρικού αντιγόνου 4 ή CD152 21,22 ( αυτοανοσίας με του CTLA-4). Εκτός από το φαινόμενο της ανεργίας των Τ κυττάρων,στην περιφερική ανοχή επιτελείται εξάλειψη με απόπτωση των επανειλημμένως ενεργοποιούμενων Τ λεμφοκυττάρων μέσω του υποδοχέα κυτταρικού θανάτου (Fas και Fas Ligand).Η αύξηση, για παράδειγμα,των λεμφοκυττάρων στο αυτοάνοσο λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρομο σε παιδιά, οφείλεται σε διαταραχή της φυσιολογικής οδού του Fas. Επίσης, η περιφερική ανοχή συμβάλει στην καταστολή των ανοσοαπαντήσεων από τα Τ κύτταρα,μέσω των ρυθμιστικώνκατασταλτικών Τ κυττάρων που εκκρίνουν ανοσοκατασταλτικές κυτταροκίνες : - - η ιντερλευκίνη 10 αναστέλλει την έκκριση της ινερλευκίνης 12 και την έκφραση των πρωτεϊνών Β7 στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα - - ο Transforming- Growth Factor beta (TGF-β) αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων 36

37 - - η ιντερλευκίνη 10 μαζί με τον TGF-β αναστέλλουν την ενεργοποίηση των μακροφάγων ΕΠΙΚΤΗΤΗ ΑΝΟΧΗ (acquired or induced tolerance) Αναφέρεται στην προσαρμοστικότητα του ανοσοποιητικού, κάποιες φορές να μην απαντά σε εξωγενή αντιγόνα,όπως π.χ. συμβαίνει κατά την εγκυμοσύνη όπου το ανοσοποιητικό της μητέρας δεν αναγνωρίζει τον πλακούντα και το έμβρυο ως αλλοαντιγόνα (που πιθανό να οφείλεται κατά μία θεωρία 20 στα ρυθμιστικά Τ κύτταρα). Παίζει ιδιαίτερο ρόλο στην μεταμόσχευση οργάνων και στην απόρριψη των μοσχευμάτων. Αφορά τα Τ, Β λεμφοκύτταρα καθώς και τα natural killers κύτταρα. Πιστεύεται ότι η ενδοφλέβια ή υπογλώσσια συνεχής χορήγηση είτε μεγάλων δόσεων αντιγόνων, είτε τόσο μικρών,ώστε να μην δύναται να προκαλέσουν ανοσολογικό ερεθισμό, οδηγεί σε ανοχή ΑΝΟΣΙΑΚΗ ΑΝΟΧΗ Β ΚΥΤΤΑΡΩΝ Η ανοχή των Β κυττάρων δεν αποτελεί υψίστης σημασίας ανοσολογικό πρόβλημα διότι είναι δεδομένο ότι τα Β κύτταρα απαντούν στα αντιγονικά ερεθίσματα μόνο αν χρησιμοποιήσουν τα Τ-βοηθητικά κύτταρα στην περιφέρεια. Άρα απαιτείται για την διατήρηση της ανοχής των Β λεμφοκυττάρων η επιτυχής εκτέλεση της Τ ανοσιακής ανοχής. Οι λόγοι για τους οποίους θεωρητικά υφίσταται η Β κυτταρική ανοχή μπορούν να συμπτυχθούν στους εξής τρεις: - Στην πιθανή ύπαρξη Τ -αυτοαντιγόνων που δρουν ανεξάρτητα - Σε ατέλειες της Τ κυτταρικής ανοχής - Δρώντας ως διπλός μηχανισμός ασφαλείας κατά της έκφρασης αυτό-αντισωμάτων Περίπου τα μισά από τα Β λεμφοκύτταρα που παράγονται στον μυελό διαθέτουν BCR (B-Cell Receptor) που συνδέεται στενά με αυτο - αντισώματα. Αν δεν αποδώσει η προσπάθεια αναδιαμόρφωσης αυτού του υποδοχέα (ώστε να έχει χαμηλή συγγένεια με τα αυτο-αντισώματα) τα λεμφοκύτταρα υπόκεινται σε καταστροφή. Όσα διαφύγουν από τον μηχανισμό αυτό και εισέλθουν στην περιφέρεια,χωρίς την ταυτόχρονη βοήθεια των Τ-helpers,παραμένουν ανενεργά σε ότι αφορά τα αυτοαντισώματα. Πιο συγκεκριμένα,τα πρόωρα Β λεμφοκύτταρα που παρουσιάζουν ανοσοσφαιρίνη IgM στην επιφάνειά τους υπόκεινται σε αρνητική επιλογή με το να αναγνωρίζουν ιδία μόρια στον μυελό. Οι τύποι αντιγόνων που αναγνωρίζουν είναι είτε πολυσθενή επιφανειακά αντιγόνα ή χαμηλού σθένους διαλυτά αντιγόνα. Τα Β IgM κύτταρα που έχουν ισχυρή δέσμευση με επιφανειακά πολυσθενή αυτό-αντιγόνα (π.χ.mhc) καταστρέφονται με απόπτωση,εκτός και αν δοθεί γονιδιακή εντολή μείωσης ή αντιστροφής της ειδικότητας του αντιγονικού υποδοχέα τους για τη σύνδεση με τα αυτό-αντιγόνα, με τελική συνέπεια την επιβίωσή τους 8.Τα πρόωρα Β κύτταρα που συνδέονται με ευδιάλυτα αυτό-αντιγόνα (χαμηλού σθένους) δεν καταστρέφονται αλλά χάνουν την ικανότητα έκφρασης της IgM στην επιφάνειά τους. Στη συνέχεια μεταφέρονται στην 37

38 περιφέρεια ως IgD ανοσοσφαιρίνες, που καλούνται ανενεργείς,μη έχοντας τη δυνατότητα αντιγονικής απάντησης.αυτά τα κύτταρα έχουν υποδοχείς ανοσοσφαιρινών IgD αλλά και IgM,με μείζον σημείο την αναγνώριση ξένων αντιγόνων (αλλοαντιγόνων). ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΜΥΝΑΣ ΕΝΑΝΤΙΟΝ ΤΩΝ ΠΑΘΟΓΟΝΩΝ 3.1 ΜΗ ΕΞΕΙΔΙΚΕΥΜΕΝΕΣ ΔΟΜΕΣ: ΜΗΧΑΝΙΚΟΙ,ΧΗΜΙΚΟΙ,ΜΙΚΡΟΒΙΑΚΟΙ ΦΡΑΓΜΟΙ Η άμυνα έναντι παθογόνων μικροοργανισμών ξεκινά με μη εξειδικευμένες δομές και μηχανισμούς αναγνώρισης ειδικής ταυτότητας παθογόνου,που αποτελούν τμήμα της φυσικής,μη ειδικής (innate,natural,native ) ανοσολογικής απάντησης.περιλαμβάνουν 23 : - το δέρμα (αρχική παρεμπόδιση της εισόδου ) - τους βλεννογόνους - διαλυτές ουσίες (χυμικοί μεσολαβητές,υπεροξειδάσες,πρωτεΐνες οξείας φάσης, αντιμικροβιακά πεπτίδια,λυσοζύμη, πεψίνη,γαστρικό οξύ,νιτρικό οξύ ισταμίνη,σεροτονίνη,παράγοντας ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων) - κυτταρικούς παράγοντες (μακροφάγα, μονοκύτταρα, ουδετερόφιλα,σιτευτικά κύτταρα,κύτταρα φυσικούς φονείς,δενδριτικά κύτταρα) και εμπεριέχει τις διαδικασίες της: - φλεγμονής - φαγοκυττάρωσης - οψωνοποίησης - λύση των παθογόνων Η άμεση ανοσία εντοπίζεται στα επιθήλια και εμπερικλείεται σε διάστημα μικρότερο των 4 ωρών από την εισβολή του ξένου οργανισμού. Περιλαμβάνει μηχανικούς, χημικούς και μικροβιακούς φραγμούς. Έτσι, η ροή του αέρα στους αεραγωγούς αλλά και των ούρων εμποδίζουν την παραμονή των μικροοργανισμών. Επίσης, βασικό προστατευτικό ρόλο παίζει η σκληρή, πολύστοιβη, κεράτινη επιφάνεια του δέρματος που, επιπλέον,φιλοξενεί πληθώρα μη παθογόνων μικροοργανισμών με ανταγωνιστική δράση ως προς τα παθογόνα (φυσική χλωρίδα) 24. Εξάλλου, η έκκριση αντιμικροβιακών ουσιών όπως η λυσοζύμη (ουσία που καταστρέφει το κυτταρικό τοίχωμα των βακτηρίων) σε ιδρωτοποιούς,δακρυικούς, σιελογόνους αδένες, καθώς και των λιπαρών οξέων από τους σμηγματογόνους,αποτελεί επιτυχή,μη εξειδικευμένη φύλαξη των συνόρων του οργανισμού. Μετά το δέρμα,οι βλεννογόνοι παρέχουν μια δεύτερη γραμμή άμυνας.σχετικά άσηπτοι σε ότι αφορά στην έλλειψη φυσικής χλωρίδας,μπορεί να θεωρηθούν οι βλεννογόνοι σε κατώτερο αναπνευστικό,ουροδόχο κύστη και λεπτό έντερο, ενώ πληθώρα φυσικής χλωρίδας βρίσκουμε,εκτός από το δέρμα σε : στοματοφάρυγγα, παχύ έντερο και κολπικό βλεννογόνο. Στην αναπνευστική οδό,αρχικά, η κολλώδης και παχύρρευστη σύσταση της βλέννας παγιδεύει τους μικροοργανισμούς ενώ η συνεχής κίνηση του βλεφαριδοφόρου επιθηλίου, 38

39 τους απομακρύνει. Στο στομάχι,το όξινο περιβάλλον (ph.=2)αποτελεί ανασταλτικό παράγοντα επιβίωσης μικροβίων. Μύτη και Ρινοφάρ υγγας Σταφυλό κοκκοι Διφθερο ειδή Hemophi lus sp. Neisseri a sp. Στοματο - φάρυγγ ας Σταφυλό κοκκοι Στρεπτό κοκκοι Hemophi lus sp. Neisseri a sp. Σταφυλόκ οκκοι Στρεπτόκ οκκοι Μύκητες Εντεροβα κτηρίδια Σπειροχαί τες Αναερόβια βακτήρια Ακτινομύκητες Αιμόφιλος Μύκητες Στόμα Δέρμα Στομάχι Σταφυλόκοκκοι Στρεπτόκοκκοι Διφθεροειδή Κορυνοβα κτηρίδιο Φυσιολ ογικά στείρο Κόλπος Τράχηλος και Αναερόβια (στρεπτόκοκκοι, Γαλακτοβάκιλλοι, Clostridium spp,bifidobacterium, eubacterium) Αερόβια (σταφυλοκοκκοι, διφθεροειδή,εντερόκοκκοι, εντεροβακτηρίδιο, strept.pyogenes) Μύκητες (candida) Πρωτόζωα (trichomonas vaginalis) Λεπτό έντερο Παχύ έντερο Νεφρά και Ουροδόχος κύστη Γαλακτοβάκιλοι Εντερόκοκκοι Διφθεροειδή Μύκητες(candida) Αναερόβιοι Gram-βάκιλλοι Εντεροβακτηρίδια Αναερόβιοι Gram-βάκιλλοι (bacteroides spp, fusobacterium spp) Αναερόβιοι Gram+βάκιλλοι (clostridium spp,bifidobacterium,γαλακτοβάκιλλοι, στρεπτόκοκκοι) Φυσιολογικά στείρα 39

40 Πίνακας 4 Ωστόσο,τα παθογόνα εισέρχονται στον οργανισμό με πολλούς διαφορετικούς τρόπους,π.χ. από λύση συνέχειας του δέρματος λόγω τραυματισμού, από δήγμα μολυσμένου εντόμου (Plasmodium- ελονοσία ή αιμορραγικός πυρετός από ιούς) και εμφανίζουν μηχανισμούς ενδοπαραμονής τους π.χ. με τη βοήθεια των συγκολητινών (adhesins), δηλαδή βακτηριακών συστατικών επιφανείας υπεύθυνων για την ισχυρή προσκόλληση των τελευταίων στους βλεννογόνους, π.χ.:e.coli στο ουροποιητικό, Helicobacter Pylori στο στομάχι (Το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού, συγκεκριμένα, εκτός από τη δράση των συγκολητίνων παράγει ουρεάση, μέσω της οποίας μετατρέπει την ουρία σε αμμωνία και έτσι αλκαλοποιεί το όξινο ph του στομάχου). Πύλες εισόδου πρόσληψη εισπνοή ιατρογενής σεξουαλική επαφή ζωονόσοι αυτομόλυνση Τυχαία Πίνακας 5 Αιτία ή αποτέλεσμα Τροφική δηλητηρίαση,χολέρα,δυσεντερία Ιλαρά,γρίπη,κρύωμα Καρδιακές βαλβίδες,βηματοδότης,μολύνσεις από χειρ.τομές Γονόρροια,σύφιλη,ιός έρπητα,hiv Ελονοσία,σαλμονέλωση,εγκεφαλίτιδ α,τύφος Ουρολοίμωξη,σκωληκοειδίτιδα Χρήστες ναρκωτικών,πολυμεταγγιζόμενοι 3.2 ΠΡΩΙΜΗ /ΕΠΑΓΩΓΙΜΗ,ΜΗ ΕΙΔΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ Για τα παθογόνα που διαπερνούν τον επιθηλιακό φραγμό,τίθεται άμεσα σε λειτουργία η πρώιμη ή επαγώγιμη ανοσία 23,η οποία διαρκεί από 4 έως 96 ώρες. Το πρώτο στάδιο περιλαμβάνει την αναγνώριση των μικροοργανισμών μέσω του πρότυπου υποδοχέα αναγνώρισης παθογόνων (pattern recognition receptor =PRR),ο οποίος ενεργοποιείται και από τραυματισμένα κύτταρα ιστών.ακολουθεί η έκλυση χημικών παραγόντων όπως ισταμίνης, βραδυκινίνης, προσταγλαδινών, σεροτονίνης και λευκοτριενών, από τους τραυματισμένους ιστούς. Η επακόλουθη δημιουργία τοπικής φλεγμονής (ερυθρότητα,οίδημα, πόνος,θερμότητα ) έχει ως στόχο τον περιορισμό της λοίμωξης και προκαλεί αγγειοδιαστολή (με την διέγερση των σιτευτικών κυττάρων που εκκρίνουν ισταμίνη),δίνοντας ταυτόχρονα σήμα για προσέλευση στα φαγοκύτταρα μέσω χημειοτακτικών ουσιών. Από τα τελευταία, εισέρχονται κατά κύριο λόγο ουδετερόφιλα,τα οποία επιτίθενται στα παθογόνα με οξειδωτικούς παράγοντες (υπεροξείδιο του υδρογόνου,ελεύθερες ρίζες οξυγόνου, υποχλωριώδη ιόντα) και εκκρίνουν ουσίες που προσελκύουν άλλα λευκοκύτταρα και λεμφοκύτταρα 25 όπως : 40

41 - Μακροφάγα- Μονοκύτταρα (απελευθέρωση ελεύθερων ριζών υπεροξειδίου και υπεροξειδίου του υδρογόνου,χημειοκινών) - Δενδριτικά κύτταρα ( =φαγοκύτταρα σε δέρμα (Langerhans cells),μύτη στομάχι,έντερο και πνεύμονες,έχουν ιδιαίτερο ρόλο στην παρουσίαση του αντιγόνου στα Τ κύτταρα και έτσι, συνδέουν το μη ειδικό με το ειδικό ανοσιακό σύστημα) - Βασεόφιλα (εκκρίνουν ισταμίνη,έχουν ιδιαίτερο ρόλο στην άμυνα κατά των παρασίτων) - Ηωσινόφιλα (εκκρίνουν τοξικές πρωτεΐνες ελεύθερες ρίζες,ιδιαίτερα αποτελεσματικές για καταστροφή παρασίτων και βακτηρίων,όμως προκαλούν και καταστροφή το ιστού) - Κύτταρα φυσικοί φονείς (αναγνωρίζουν νεοπλασματικά και ιογενή κύτταρα) - γδ Τ κύτταρα ( συμβάλλουν στην δημιουργία πρωτεϊνών που αποτελούν τμήμα του πρότυπου υποδοχέα αναγνώρισης παθογόνων PRR,αποτελώντας τμήμα και του ειδικού ανοσιακού συστήματος) Η ακόλουθη εμπλοκή του συμπληρώματος 26,που ενεργοποιεί τις πρωτεάσες προς παραγωγή κυτταροκινών, στρέφει έναν καταρράκτη βιοχημικών αντιδράσεων έναντι των επιφανειών των κυττάρων εισβολέων και βοηθά την μετέπειτα δράση των αντισωμάτων. Το συμπλήρωμα αποτελείται από πρωτεΐνες και γλυκοπρωτεΐνες συντιθέμενες κυρίως σε ηπατοκύτταρα αλλά και σε μακροφάγα, μονοκύτταρα,επιθηλιακά κύτταρα ουροποιητικού και γαστρεντερικού σωλήνα.μπορεί να δράσει σε συνδυασμό με εξειδικευμένα αντισώματα αλλά και μόνο του με έναν μη ειδικό τρόπο.ενεργοποιείται μέσω τριών οδών: κλασσική, εναλλακτική και την οδό της λεκτίνης. Στην κλασσική οδό, το ερέθισμα δίνεται από την ενεργοποίηση του συμπλέγματος C1,με προαπαιτούμενη την ύπαρξη συμπλέγματος αντιγόνου-αντισώματος(σύνδεση C1q με αντιγόνα προσκολλημένα σε IgM ή IgG ) και αφορά στην ειδική ανοσιακή απάντηση. Η εναλλακτική οδός ξεκινά με την υδρόλυση του C3 σε C3α και C3b και δεν εξαρτάται από την σύνδεση με αντισώματα. Δημιουργείται ένα σύμπλεγμα επίθεσης στην μεμβράνη του παθογόνου (membrane attack complex=mac),που περιέχει C5b,C6,C7,C8,C9 και σηματοδοτεί την λύση του κυττάρου, και αποτελεί κοινό στοιχείο και για τις 3 οδούς. Η οδός της λεκτίνης είναι παρόμοια με την κλασσική αλλά η ενεργοποίηση γίνεται από το σύμπλεγμα λεκτίνης-μανόζης (mannose binding lectin =MBL), τη σύνδεση της λεκτίνης( ή φικολίνης) με υδατανθρακικές δομές της βακτηριακής επιφάνειας. (Όπως συμπεραίνεται η οδός που χρησιμοποιείται στην μη ειδική ανοσία είναι η ενναλλακτική.) Στη συνέχεια αναλαμβάνουν δράση τα μακροφάγα,ουδετερόφιλα και δενδριτικά κύτταρα που χημειοτακτικά προσελκύονται, προσκολλώνται στο παθογόνο κύτταρο και το φαγοκυτταρώνουν. 41

42 Εικόνα 6 Οι μηχανισμοί δράσης του μη ειδικού ανοσιακού συστήματος έχουν διαφορετική ειδικότητα για κάθε είδος παθογόνων 27,ιδιότητα που διαφαίνεται στον επόμενο πίνακα : 42

43 Παθογόνο Ενδοκυττάρια βακτήρια (π.χ.μυκοβακτηρίδιο,λιστέρια Μονοκυτταρογόνος,) Εξωκυττάρια βακτήρια (π.χ. Στρεπτόκοκκος,Σταφυλόκοκκος, Σαλμονέλλα) Ενδοκυττάριοι ιοί (π.χ. Ιλαράς, Ερυθράς,Γρίπης) Ενδοκυττάρια πρωτόζωα (π.χ. Πλασμώδιο Ελονοσίας) Εξωκυττάρια πρωτόζωα(π.χ. Ιστολυτική Αμοιβάδα) Ενδοκυττάριοι μύκητες (π.χ. Κάντιντα,Κρυπτόκοκκος) Φαγοκυττάρωση Συμπλήρωμα Κύτταρα φυσικοί φονείς Ναι όχι Ναι Ναι ναι Όχι Ναι όχι Ναι Όχι όχι Όχι Ναι ναι Όχι Όχι ναι Όχι Πίνακας 6 Σε ότι αφορά στο ανοσιακό σύστημα των νεογνών,η παραγωγή TNF και IFN τύπου Ι,από τα μονοκύτταρα και τα δενδριτικά κύτταρα,αντίστοιχα,εμφανίζεται μειωμένη.αντίθετα,αυξημένη σε σχέση με τους ενηλίκους εμφανίζεται η επαγόμενη από τους TLR παραγωγή IL-6 και IL-10 και IL-23 από τα μονοκύτταρα μακροφάγα και δενδριτικά κύτταρα. Η IL-23 επάγει την έκφραση της IL-17, η οποία με τη σειρά της αυξάνει την παραγωγή αντιμικροβιακών πεπτιδίων και πρωτεïνών (APPs). Την μη ειδική ανοσία διαδέχεται η ειδική ανοσία. 3.3 ΕΙΔΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ Ειδική ή προσαρμοσμένη ή επίκτητη ανοσία είναι μια πιο εξελιγμένη μορφή ανοσίας που αποκτάται κατά τη διάρκεια ζωής του ατόμου. Μπορεί να αποκτηθεί με έναν από τους δύο τρόπους : (α) μπορεί να προκληθεί από εμφανή κλινική μόλυνση,μη εμφανή κλινική μόλυνση ή εσκεμμένη τεχνητή ανοσοποίηση. Αυτή είναι η ενεργητική επίκτητη ανοσία, η οποία έρχεται σε αντίθεση με την (β)παθητική επίκτητη ανοσία η οποία συνίσταται στην μεταφορά προσχηματισμένων αντισωμάτων σε μη 43

44 ανοσοποιημένο άτομο μέσω του αίματος, των συστατικών του ορού,ή των λεμφικών κυττάρων 5.Βασικό χαρακτηριστικό της ειδικής ανοσίας είναι η ιδιότητα της αναγνώρισης και μνήμης των παθογόνων μικροοργανισμών με τους οποίους ο οργανισμός ήρθε σε επαφή,και δημιουργία ταχύτερης και περισσότερο αποτελεσματικής,σε σχέση με το παρελθόν, ανοσολογικής απόκρισης απέναντί τους. Εικόνα 7 Συνοπτικά, η επίκτητη ανοσία διαθέτει: 44

45 - ειδικότητα :η απάντηση είναι διαφορετική για καθένα από τα επιμέρους δομικά στοιχεία των αντιγόνων και έτσι καθίστανται ορατές οι λεπτές διαφορές των επιτόπων - ετερογένεια : τα λεμφοκύτταρα μπορούν να διακρίνουν 10 9 διαφορετικούς αντιγονικούς επιτόπους - μνήμη : ίδιας ειδικότητας πληθυσμός λεμφοκυττάρων με το μητρικό κύτταρο και απάντηση των κυττάρων μνήμης με μικρότερες συγκεντρώσεις αντιγόνων, σε μικρότερο χρονικό διάστημα - αυτορύθμιση : όταν το ερέθισμα απαλειφθεί ενεργοποιούνται τα Τ8 ρυθμιστικά κύτταρα (κατασταλτικά) και τα λεμφοκύτταρα μνήμης παραμένουν αδρανή - διάκριση ιδίου από το ξένο :ανοσιακή ανοχή Η αύξηση της ειδικότητας σε αυτού του τύπου την απάντηση,οφείλεται στην διαδικασία της παρουσίασης του αντιγόνου από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα και στην σύνδεση τύπου κλειδίκλειδαριά μεταξύ αντιγόνου και αντισώματος. Αυτό προϋποθέτει όχι μόνο μεγάλη εξειδίκευση στην αναγνώριση του αντιγόνου, αλλά και διάκριση μεταξύ αντιγόνων εαυτού και ξένων,ώστε να αποφευχθεί αντίδραση ενάντια σε βιομόρια του ίδιου του οργανισμού (ανοσοαντοχή). Φυσικοί φραγμοί ΦΥΣΙΚΗ 3 ΑΝΟΣΙΑ Δέρμα, βλεννογόνοι Διαλυτοί Συμπλήρωμα παράγοντες Πρωτεΐνες οξείας φάσης Κύτταρα ΝΚ κύτταρα Φαγοκύτταρα Μεταβιβαστές Κυτταροκίνες Μακροφάγων Ειδικότητα Όχι Ναι Μνήμη Όχι Ναι Πίνακας 7 ΕΠΙΚΤΗΤΗ ΑΝΟΣΙΑ Ανοσιακό σύστημα δέρματος, βλεννογόνων Αντισώματα εκκρίσεων Αντισώματα Λεμφοκύτταρα Κυτταροκίνες Λεμφοκυττάρων 45

46 ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΑΝΟΣΙΑΚΩΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΩΝ: ΦΥΣΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ ΕΠΙΚΤΗΤΗ ΑΝΟΣΙΑ Μη ειδική απάντηση Απάντηση ειδική για το παθογόνο και το αντιγόνο Με την έκθεση επέρχεται Χρονική καθυστέρηση άμεση μέγιστη απάντηση μεταξύ έκθεσης και μέγιστης απάντησης Χωρίς ανοσολογική μνήμη Δυνατότητα μνήμης μετά την έκθεση Κυτταρική και χυμική δράση Κυτταρική και χυμική δράση Σχεδόν σε όλες τις μορφές Μόνο σε ζωής σπονδυλωτά(ψάρια,αμφίβια, ερπετά,πτηνά,θηλαστικά) Πίνακας 8 Ανάλογα με τους μεσολαβητές που λαμβάνουν μέρος στην ειδική ανοσία,η τελευταία χωρίζεται σε δύο τύπους : χυμική (humoral immunity) και κυτταρική (cell-mediated immunity) ΧΥΜΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ ΤΥΠΟΣ ΕΙΔΙΚΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ Ο όρος χυμική αναφέρεται στα υγρά στοιχεία του σώματος, δηλαδή στο πλάσμα (μη κυτταρικό υγρό τμήμα του αίματος )και στη λέμφο (διαυγές υγρό που μοιάζει με το πλάσμα,βρίσκεται μεταξύ των κυττάρων και από τους λεμφαδένες καταλήγει στην φλεβική κυκλοφορία).η χυμική ανοσία μεσολαβείται από τα αντισώματα που παράγονται από τα Β λεμφοκύτταρα και παίζει ιδιαίτερο ρόλο στις λοιμώξεις από εξωκυττάρια βακτήρια, μύκητες, παράσιτα και τοξίνες. Συνοπτικά λειτουργεί με τους εξής μηχανισμούς : - Παραλαβή του αντιγόνου από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα - Παρουσίαση μέσω TCR και MCH II στα βοηθητικά Τ4 κύτταρα - Παραγωγή IL1 και IL2 από τα Τ κύτταρα - Ενεργοποίηση των Β κυττάρων σε πλασματοκύτταρα και - παραγωγή αντισωμάτων - ενεργοποίηση κυτταρικής ανοσίας Το αντίσωμα μπορεί να προσκολληθεί στην επιφάνεια των βακτηρίων και να δράσει σαν οψωνίνη ή να συσσωρεύσει τα βακτήρια(διευκολύνοντας έτσι την φαγοκυττάρωση).μπορεί να περιορίσει την κινητικότητα και την μεταβολική δραστηριότητα των βακτηρίων ή να εμποδίσει την προσκόλληση των μικροοργανισμών στο κύτταρο στόχο(π.χ IgA στον εντερικό βλεννογόνο) ή να αναστείλει την πρόσληψη σιδήρου από τα βακτήρια εμποδίζοντάς τα να απελευθερώσουν τα συστατικά δέσμευσης του σιδήρου. Επίσης, η προσκολλημένη στα σιτευτικά κύτταρα 46

47 IgE αλληλεπιδρά με την επιφάνεια του μικροβίου προκαλώντας απελευθέρωση ισταμίνης με φλεγμονώδη απάντηση και επακόλουθη εξάλειψη του μικροβίου. Πρωτογενής χυμική Δευτερογενής χυμική ανοσοαπόκριση ανοσοαπόκριση Παρθένο Β κύτταρο Β κύτταρο μνήμης Φάση υστέρησης:4-7 ημέρες Φάση υστέρησης :1-3 ημέρες Χρόνος μέγιστης απόκρισης: Χρόνος μέγιστης 7-10 ημέρες απόκρισης:3-5 ημέρες Θυμοεξαρτώμενα και Θυμοεξαρτώμενα θυμοανεξάρτητα IgG και IgM αντισώματα- IgG αντισώματα Χαμηλός τίτλος Υψηλός τίτλος αντισωμάτων αντισωμάτων Χαμηλή συνάφεια αντιγόνου αντισώματος Υψηλή συνάφεια αντιγόνουαντισώματος Πίνακας ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ-ΤΥΠΟΣ ΕΝΕΡΓΗΤΙΚΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ Η κυτταρική ανοσία δεν μεσολαβείται από αντισώματα ή μέσω του συμπληρώματος αλλά από τα Τ -κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα(με ενεργοποίηση από τα Τ βοηθητικά κύτταρα), τα κύτταρα φυσικούς φονείς,όπως και από τα φυσικά κυτταροκτόνα κύτταρα.προστατεύει δε από ενδοκυττάρια βακτήρια, καρκινογενέσεις, ιούς και παράσιτα,έχοντας ιδιαίτερο ρόλο στην απόρριψη μοσχευμάτων. Χαρακτηρίζεται από μη ειδικό περιορισμό, των κυττάρων που λαμβάνουν μέρος, ως προς την τάξη του MHC,ενώ η επιτελούμενη κυτταροτοξικότητα (με ή χωρίς έκκριση κυτταροτοξινών) από τα Τ λεμφοκύτταρα έχει απόλυτη ανοσολογική εξειδίκευση ως προς τα κύτταρα στόχους, σε αντίθεση με τα φυσικά κυτταροκτόνα και τα κύτταρα φυσικούς φονείς. Ενεργοποιούνται τα Τ4 (βοηθητικά) κύτταρα εκκρίνοντας ιντερλευκίνη 2,η οποία επιδρά στους υποδοχείς των Τ8 κυτταροτοξικών κυττάρων και ακολουθεί έκκριση περφορίνης,ουσίας που βοηθά στην διάτρηση της κυτταρικής μεμβράνης του αντιγόνου. Ο μηχανισμός μνήμης, που επιτρέπει στον οργανισμό να εκτελεί ταχύτερα την ανοσοαπόκριση και να εξελίσσει το ανοσολογικό σύστημα προετοιμάζοντάς το για μελλοντικές συναντήσεις με το ίδιο παθογόνο, μπορεί να οδηγηθεί σε μια από τις δύο οδούς : - σε παθητική βραχύβια μνήμη (=παθητική ανοσοποίηση) ή - σε ενεργητική μεγάλης διάρκειας μνήμη (= ενεργητική ανοσοποίηση) 47

48 3.4 ΠΑΘΗΤΙΚΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΣΗ Την περίπτωση αυτή την συναντούμε στα νεογέννητα που λαμβάνουν παθητικά από τον θηλασμό IgG μητρικά αντισώματα (και πιο πριν κατά την εμβρυική ζωή από τον πλακούντα),ώστε να προστατευτούν από βακτηριακές λοιμώξεις μέχρι να μπορέσουν να δημιουργήσουν δικά τους αντισώματα (φυσική παθητική). Η αρχή αυτή πρωτοστατεί στην ιατρική χορήγηση ορού εμπλουτισμένου με αντισώματα,π.χ. αντιτετανικός,αντιοφικός ορός (τεχνητή παθητική).η παθητικά αποκτηθείσα επίκτητη ανοσία αφορά την είσοδο αντισωμάτων,συχνά από ασθενή που αναρρώνει ή από ανοσοποιημένο ζώο. Ο ορός χρησιμοποιείται λόγω του ότι ο ασθενής έχει αναρρώσει από τη νόσο και άρα παράγει αποτελεσματική ανοσοαπάντηση. Εάν το πλεόνασμα του κυκλοφορούντος αντισώματος προστεθεί στην ποσότητα που έχει φυσιολογικά παραχθεί, μπορεί να οδηγήσει σε κάμψη της μόλυνσης ή σε εξουδετέρωση της τοξίνης και να μετριάσει την ασθένεια. Η παθητική ανοσία έχει το μειονέκτημα ότι προσφέρει μόνο παροδική προστασία και αν χρησιμοποιηθεί ορός από ζώο, μπορεί να δημιουργηθεί αντίδραση στα εισαγόμενα αντισώματα. Στην ουσία, η μέθοδος αυτή χρησιμοποιείται για προφύλαξη ή θεραπεία μολύνσεων από βακτήρια που παράγουν εξωτοξίνες,όπως η διφθερίτιδα, ο τέτανος, η αλλαντίαση. Επίσης,καθαρή ποσότητα συγκεντρωμένης ανθρώπινης ανοσοσφαιρίνης δίνεται σαν πηγή αντισωμάτων,σε μολύνσεις όπως η ιλαρά και η ηπατίτιδα (σε μολυσματική μορφή), αλλά κατά την περίοδο επώασης,διαφοροποιώντας ή αποτρέποντας την επίθεση σε ιδιαίτερα ευπαθή άτομα. Η ανθρώπινη ανοσοσφαιρίνη παρέχεται επίσης σε ασθενείς με συγγενή ανικανότητα παραγωγής ανοσοσφαιρίνης. 3.5 ΕΝΕΡΓΗΤΙΚΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΣΗ Στην περίπτωση της ενεργητικής ανοσοποίησης ενεργοποιούνται τα Τ και Β λεμφοκύτταρα μετά την πρώτη έκθεση στο αντιγόνο (πρωτογενής ανοσοαπάντηση) και στη δεύτερη επαφή του ίδιου αντιγόνου με τον ξενιστή,η ανοσοαπάντηση είναι γρηγορότερη και πιο αποτελεσματική (δευτερογενής ανοσοαπάντηση). Κατά την πρωτογενή ανοσοαπάντηση ο οργανισμός αναγνωρίζει το αντιγόνο ως «μη εαυτού» και αναλαμβάνουν δράση τα Β και Τ λεμφοκύτταρα. Η περίοδος αυτή λέγεται λανθάνουσα και διαρκεί από 24 ώρες έως και 2 εβδομάδες,ανάλογα με την ευαισθησία του ξενιστή,την ισχύ του αντιγόνου και την πύλη εισόδου του τελευταίου. Ακολουθεί λογαριθμική αύξηση του αντισώματος για 4-10 ημέρες,διάστημα που εξαρτάται από τη φύση του αντιγόνου αλλά και από την δυνατότητα ανοσοαπάντησης του ξενιστή.η επόμενη φάση χαρακτηρίζεται από σταθερές συγκεντρώσεις αντισώματος,σε αντίθεση με την τελευταία όπου παρατηρείται μείωση των συγκεκριμένων αντισωμάτων με τελική κατάληξη την εξαφάνισή τους. Κατά την δευτερογενή ανοσοαπάντηση η λανθάνουσα περίοδος διαρκεί πολύ λιγότερο, τα αντισώματα συντίθενται πολύ πιο γρήγορα και έτσι ο τίτλος τους αυξάνεται κατακόρυφα,ενώ παραμένουν στον ορό για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. 48

49 Η ενεργητική ανοσοποίηση διακρίνεται και αυτή σε φυσική και τεχνητή ΦΥΣΙΚΗ ΕΝΕΡΓΗΤΙΚΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΣΗ Φυσική ενεργητική ανοσία μπορεί να προκύψει μετά από ενεργό επαφή του ατόμου με πάσχοντα και είτε η μόλυνση να αποκτήσει κλινική συμπτωματολογία,όντας εμφανής,είτε όχι. Η περίπτωση της υποκλινικής μολύνσεως,χωρίς την παρουσία έκδηλων κλινικών συμπτωμάτων,καλείται κρυψιμόλυνση και αποτελεί τον πλέον συνήθη τρόπο εγκατάστασης φυσικής ενεργητικής ανοσοποίησης. Η κρυψιμόλυνση μπορεί να γίνει μετά από επαφή επιδεκτικού ατόμου (επίνοσος) με πάσχοντα ή με υγιή φορέα του μικροβίου/ ιού 28 και είναι φαινόμενο που παρατηρείται κυρίως σε παιδιά παρά σε ενήλικες ΤΕΧΝΗΤΗ ΕΝΕΡΓΗΤΙΚΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΣΗ Στην τεχνητή ενεργητική ανοσοποίηση ανήκει η μέθοδος του εμβολιασμού όπου γίνεται ενοφθαλμισμός μικροβιακών παθογόνων ή αντιγονικών μορίων των μικροβίων σε έναν οργανισμό ώστε να μην προκληθεί νόσος αλλά μόνο ανοσολογική απόκριση. Στην πρωτογενή τα αντισώματα που αναπτύσσονται αρχικά είναι της τάξης της IgM ανοσοσφαιρίνης ενώ σε διάστημα 2 εβδομάδων περίπου αναπτύσσονται τα IgG αντισώματα. Η δευτερογενής ανοσοαπάντηση αποτελείται κυρίως από IgG αντισώματα και σε πολύ μικρό ποσοστό από IgM. Τα IgG αντισώματα βοηθούν στην οψονινοποίηση βακτηρίων και αυξάνουν τα φαγοκυτταρικά ερεθίσματα,ενώ μαζί με τα IgM εξουδετερώνουν τις τοξίνες και ενεργοποιούν το συμπλήρωμα. Ορισμένες μολύνσεις,όπως η διφθερίτιδα, ο κοκίτης και η παρωτίτιδα συνήθως προκαλούν μακροχρόνια ανοσία. Άλλες,όπως το κοινό κρυολόγημα, η γρίπη και η πνευμονιοκοκκική πνευμονία επιφέρουν βραχύβια ανοσία. Πιθανώς η ανικανότητα για μακροχρόνια ανοσία να οφείλεται στην εμπλοκή πολλών διαφορετικών οροτύπων του ίδιου είδους μικροοργανισμού και η ανοσία σε έναν ορότυπο να μην αποτρέπει την ανοσία σε διαφορετικό ορότυπο λόγω διαφορών στα επιφανειακά τους αντιγόνα. Πάντως, αναφέρεται ότι η φυσική ενεργητική ανοσοποίηση είναι συνήθως περισσότερο μακροχρόνια σε σχέση με την τεχνητή

50 Εικόνα 8 50

51 Εικόνα 9 Ανάλογα με τους μεσολαβητές που λαμβάνουν μέρος στην ειδική ανοσία,η τελευταία χωρίζεται σε δύο τύπους : χυμική (humoral immunity) και κυτταρική (cell-mediated immunity). ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗ ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑ-ΜΟΡΦΕΣ Η αντίδραση των ανοσολογικών προϊόντων με το αντιγόνο δύναται να προκαλέσει ανεπιθύμητες για τον οργανισμό και μη προβλέψιμες αποκρίσεις του ανοσολογικού συστήματος και να οδηγήσει μέσα από τέσσερις διαφορετικούς συνδυασμούς (αναφυλακτοειδής, ανοσοαιματολογική, ανοσοσυμπλεγμάτων και επιβραδυνόμενης υπερευαισθησίας), σε αναστρέψιμες ή μη,βλάβες ιστών και οργάνων. Αυτή η ύπαρξη αυξημένης ευαισθησίας οφείλεται είτε σε γενετικά καθορισμένες τροποποιήσεις του μεταβολισμού, είτε σε υπερβολική απάντηση οργάνων στόχων ανοσολογικής αρχής ενώ η κατάταξη σε έναν από τους τέσσερις τύπους είναι ανάλογη των επικρατούντων μηχανισμών αλλά και του χρονικού ορίου της αντίδρασης. Όμως, είναι πιθανό η εμφάνιση κάποιας νόσου να εμπλέκει πάνω από έναν τύπο ανοσολογικής υπερευαισθησίας. Στους τρεις πρώτους τύπους υπερευαισθησίας επικρατούν οι μηχανισμοί της χυμικής ανοσίας,ενώ στον τύπο IV η κυτταρική ανοσία

52 4.1 ΤΥΠΟΣ Ι ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗΣ : ΑΝΑΦΥΛΑΚΤΟΕΙΔΗΣ / ΑΛΛΕΡΓΙΚΗ / ΑΜΕΣΗ Η εμφάνιση των συμπτωμάτων σε αυτό τον τύπο γίνεται συνήθως σε λεπτά μετά την έκθεση στο αντιγόνο,αν και σε μερικές περιπτώσεις επικρατεί μια επιβράδυνση της τάξης των ωρών. Στην αναφυλακτοειδή 32 αντίδραση το αντίσωμα που δημιουργείται ανήκει στις IgE ανοσοσφαιρίνες,παρουσιάζει κυτταροφιλικές ιδιότητες και καθηλώνεται μέσω ειδικών υποδοχέων στην επιφάνεια των σιτευτικών μαστοκυττάρων, τα οποία στη συνέχεια υφίστανται αποκοκκιοποίηση και απελευθερώνουν : - Ισταμίνη (αγγειοδιαστολή, σύσπαση βρόγχων,έκκριση βλέννας) - Θρυπτίνη (πρωτεόλυση) - Κινινογενάση (ενεργοποίηση κινινών,οίδημα,αγγειοδιαστολή) - ECF-A =ηωσινοφιλικός χημιοτακτικός παράγον (προσέλκυση βασεόφιλων και ηωσινόφιλων) - PAF= παράγοντας ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων(άθροιση αιμοπεταλίων,μικροθρομβώσεις) - Λευκοτριένη Β4(προσελκύει τα βασεόφιλα) - Λευκοτριένη C4,D4(1000 φορές ισχυρότερη από την ισταμίνη) - Προσταγλανδίνη D2 (άλγος και οίδημα) Υποχρεωτικά προηγείται της αλλεργικής αντίδρασης μία πρώτη επαφή με το αντιγόνο,την οποία ακολουθεί μια λανθάνουσα ασυμπτωματική περίοδος. Η αντίδραση δεν εξαρτάται από την δόση ή την ποσότητα του αντιγόνου και μπορεί να σταματήσει λίγες μέρες μετά την διακοπή της έκθεσης. Παρατηρείται αύξηση του αριθμού των ηωσινόφιλων και το φαινόμενο γνωστό ως διασταυρούμενη αντίδραση,δηλαδή η ανάπτυξη αλλεργικής αντίδρασης μετά από έκθεση σε ουσία που παρουσιάζει χημική συγγένεια με το γνωστό αλλεργιογόνο. Με τον τρόπο αυτό κοινά αλλεργιογόνα όπως φάρμακα, οροί ή δηλητήρια μετά από ενδοφλέβια συνήθως χορήγηση επάγουν το σύνδρομο της συστηματικής αναφυλαξίας,που μπορεί να οδηγήσει σε οίδημα, αγγειοδιαστολή,τραχειακή απόφραξη,καταπληξία ή θάνατο. Σε αυτό τον τύπο ανήκουν και αντιδράσεις που προκαλούν ασθένειες όπως το βρογχικό άσθμα,που με την εισπνοή σκόνης ή γύρης επιτελείται βρογχική σύσπαση με αντιδραστική παραγωγή αυξημένης ποσότητας βλέννας, οι τροφικές αλλεργίες με εμέτους,διάρροια,κνησμό,ουρτικαρία,η αλλεργική ρινίτιδα με ερεθισμό και οίδημα του ρινικού βλενογόνου,η οφθαλμική επιπεφυκίτιδα, ή ακόμα και η εμφάνιση πομφού ή ερυθήματος από δήγμα εντόμου που έχει ως αποτέλεσμα την δημιουργία τοπικής αγγειοδιαστολής και οιδήματος. Οι ιδιοσυγκρασιακές αντιδράσεις(idiopathic anaphylaxis,ia) ανήκουν επίσης στον τύπο Ι υπερευαισθησίας,είναι περισσότερο συχνές σε γυναίκες ενώ αποτελούν το 1/3 των αλλεργικών αντιδράσεων 33. Βασικό χαρακτηριστικό τους είναι η μη εύρεση πιθανού παθογόνου εκλυτικού παράγοντα και περιλαμβάνουν την παθογένεια του ατοπικού εκζέματος μη ανοσολογικής αρχής. Η διάγνωση τίθεται βάση των κλινικών συμπτωμάτων και του ιατρικού ιστορικού,εξ αποκλεισμού,μετά την 52

53 αρνητικοποίηση των αλλεργικών τεστ ανίχνευσης αλλεργιογόνων,με την εξής ταξινόμηση: - G (generalized) =Γενικευμένη ασθένεια ουρτικαρία ή αγγειοοίδημα με βρογχόσπασμο, υπόταση,συγκοπή - A (angioedema)= αγγειοοίδημα με απόφραξη αεραγωγού(λαρυγγικού, φαρυγγικού, γλώσσας) - Συχνότητα επεισοδίων : > 6 ανά έτος =F(frequent) < 6 ανά έτος =I(infrequent) Σε πολλές περιπτώσεις η θεραπεία με κορτιζόνη δεν επιδρά καθόλου ή άλλοτε απαιτούνται τεράστιες δόσεις για ύφεση των συμπτωμάτων. 4.2 ΤΥΠΟΣ ΙΙ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗΣ: ΑΝΟΣΟΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΗ / ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΗ / ΕΞΑΡΤΩΜΕΝΗ ΑΠΟ ΤΟ ΑΝΤΙΓΟΝΟ Σε αυτό τον τύπο ανοσολογικής υπερευαισθησίας τα αντιγόνα είναι ενδογενούς συνήθως προέλευσης αλλά σε κάποιες περιπτώσεις εξωγενείς χημικές ουσίες μέσω της σύνδεσής τους με απτίνες μπορούν να προκαλέσουν κυτταροτοξική αντίδραση,όπως π.χ. συμβαίνει στην φαρμακευτικής αιτιολογίας αιμολυτική αναιμία. Το αντίσωμα ανήκει στις ανοσοσφαιρίνες IgM ή IgG και κυκλοφορεί στο πλάσμα ή στο διάμεσο ιστό,ενώ το αντιγόνο βρίσκεται καθηλωμένο στην επιφάνεια κάποιου κυτταρικού σχηματισμού, π.χ. ενός βακτηρίου. Το αποτέλεσμα της αντίδρασης μεταξύ αντιγόνου-αντισώματος είναι η άμεση ενεργοποίηση του συμπληρώματος,μέσω του οποίου προκαλείται λύση του βακτηρίου.η δράση του συμπληρώματος βοηθά επίσης στην φαγοκύτωση του συμπλέγματος αντιγόνου-αντισώματος από τα φαγοκύτταρα. Αυτό τον τύπο αντίδρασης τον συναντούμε σε ασθένειες όπως η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, η θρομβοπενία,στο σύνδρομο Goodpasture,στη μυασθένεια Graves. 4.3 ΤΥΠΟΣ ΙΙΙ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗΣ : ΑΝΟΣΟΣΥΜΠΛΕΓΜΑΤΑ Η ανοσολογική υπερευαισθησία μέσω ανοσοσυμπλεγμάτων εμφανίζεται σε διάστημα 3-10 ωρών από τη στιγμή της έκθεσης στο αντιγόνο και είτε είναι γενικευμένη (ορονοσία) ή περιορίζεται σε συγκεκριμένους ιστούς και όργανα : πνεύμονες (ασπεργίλλωση),αρθρώσεις(ρευματοειδής αρθρίτις),δέρμα (ερυθηματώδης λύκος,αντίδραση Arthus*),τοιχώματα αιμοφόρων αγγείων (αγγειίτιδα). Χαρακτηριστικό αυτής της αντίδρασης είναι η ύπαρξη του αντιγόνου ως ελεύθερο διαλυτό μόριο,δηλαδή δεν προσκολλάται στον οργανικό ιστό, χωρίς περιορισμό στον τύπο των ανοσοσφαιρινών που λαμβάνουν μέρος. Τα αντισώματα δηλαδή μπορεί να ανήκουν και στις πέντε κατηγορίες ανοσοσφαιρινών, αν και συχνότερα παρατηρείται η εμπλοκή των IgG ανοσοσφαιρινών. Τα αντιγόνα μπορεί να είναι εξωγενούς 53

54 προέλευσης π.χ σε ιογενείς, βακτηριακές ή παρασιτικές λοιμώξεις, ή ενδογενή π.χ στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο. Τα ανοσοσυμπλέγματα που δημιουργούνται εισέρχονται στη διαδικασία της φαγοκυττάρωσης με τον μηχανισμό της οψωνοποίησης. Μετά την εναπόθεση των ανοσοσυμπλεγμάτων στους ιστούς ενεργοποιείται το συμπλήρωμα (C3a,C4a,C5a),και παράλληλα απελευθερώνονται διάφοροι μεσολαβητές της φλεγμονής, με αποτέλεσμα την τοπική ανάπτυξη φλεγμονής. * Aντίδραση Arthus 34 = τοπική αγγειίτιδα μετά από ενδοδερμική έγχυση αντιγόνου (εμβολιασμός)λόγω της δημιουργίας του συμπλέγματος αντιγόνου αντισώματος,σε άτομο που προΰπήρχαν κυκλοφορούντα αντισώματα. Αναφέρεται ειδικά μετά από εμβολιασμούς αντιτετανικούς και αντιδιφθεριτιδικούς. Χαρακτηρίζεται από έντονο άλγος, οίδημα, αιμορραγία,ίσως και νέκρωση της περιοχής. 4.4 ΤΥΠΟΣ IV ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗΣ : ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ / ΕΠΙΒΡΑΔΥΝΟΜΕΝΗ ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑ Είναι το είδος της αντίδρασης στην οποία λαμβάνουν μέρος Τ CD8 λεμφοκύτταρα,μονοκύτταρα και μακροφάγα με τον μηχανισμό της κυτταρικής ανοσίας. Τα Τ κυτταροτοξικά κύτταρα προκαλούν άμεση βλάβη μετά από ενεργοποίησή τους από τις κυτταροκίνες και τις χημειοκίνες που εκκρίνονται από τα Τ1 βοηθητικά κύτταρα. Χαρακτηρίζεται από καθυστερημένη εμφάνιση συμπτωμάτων,συνήθως 48 ώρες μετά την επαφή με το αντιγόνο. Η φυματιναντίδραση Mantoux αποτελεί κλασικό παράδειγμα επιβραδυνόμενης υπερευαισθησίας και συνοδεύεται από σκληρία και ερύθημα εμφανή σε θεττικοποιημένα άτομα 2 μέρες μετά την υποδόρια χορήγηση του αντιγόνου(ppd).εκτός από τη φυματίωση εμφανίζεται σε νόσους όπως η ιστοπλάσμωση, λέπρα, βλαστομύκωση,λεϊσμανίαση, τοξοπλάσμωση, κοκκιωμάτωση, δερματίτιδα εξ επαφής. Ανάλογα με την χρονική καθυστέρηση έναρξης,τις ιστολογικές βλάβες και την συμπτωματολογία που προκαλεί διακρίνεται σε 3 κατηγορίες: - Εξ επαφής, με χρόνο έναρξης από 48 έως 72 ώρες,συνοδευόμενη από εμφάνιση εκζέματος. Το αντιγόνο εφάπτεται επιδερμικά και αφορά χημικές ουσίες, βαρέα μέταλλα,δηλητήρια κ.α. - Φυματιώδης,με τοπική σκληρία,ίδιο με την εξ επαφής εκκολαπτόμενο χρόνο, σε ενδοδερμική χορήγηση φυματίνης, λεπρομίνης,κ.α. - Κοκκιωματώδης,21-28 μέρες μετά την αντιγονική έκθεση ακολουθεί εμφάνιση σκληρίας. Σε εγκατεστημένη φυματίωση, λέπρα, κ.α. Στο σύνολο των δυσλειτουργικών καταστάσεων του ανοσοποιητικού,με τη μορφή της στροφής του ενάντια στον οργανισμό,που φυσιολογικά θα έπρεπε να προστατεύει,εντάσσονται οι αυτοάνοσες παθήσεις,που γίνονται αντιληπτές μέσω της δημιουργίας χρόνιας φλεγμονής. Οι αυτοάνοσες παθήσεις που έχουν μελετηθεί και 54

55 ταξινομηθεί σε αυτή την κατηγορία ξεπερνούν αριθμητικά τις 60,εκ των οποίων στις πιο συχνές συγκαταλέγονται οι εξής: - Ρευματοειδής αρθρίτιδα :έχει σταδιακή εμφάνιση με συνοδό οίδημα και ακαμψία των αρθρώσεων,λόγω συμμετρικής συνήθως φλεγμονώδους εξεργασίας των αρθρικών υμένων. Εμφανίζεται με 3 φορές μεγαλύτερη συχνότητα σε γυναίκες, με συνολική επίπτωση 35 περίπου 3%. - Ελκώδης κολίτιδα /νόσος του Crohn :πρόκειται για χρόνιες φλεγμονές του γαστρεντερικού σωλήνα.η ελκώδης κολίτιδα περιορίζεται συνήθων στην ορθοπρωκτική και στην περιοχή του παχέος εντέρου,ενώ η νόσος του Crohn μπορεί να καταλάβει όλο τον πεπτικό σωλήνα,έως και τον φάρυγγα. Κολικοειδή άλγη και αιμορραγικές κενώσεις με αυξημένη έκκριση βλέννας είναι από τα κύρια συμπτώματα. Κάθε μια από αυτές τις ασθένειες παρουσιάζει παρόμοια επίπτωση :14,5/ ,με τη νόσο του Crohn να υπερισχύει ελάχιστα Θυρεοειδοπάθειες νόσος Basedow /νόσος Hashimoto :υπέρ ή υπολειτουργία του θυρεοειδή αδένα αντίστοιχα,με ανάλογη δυσλειτουργία στην παραγωγή ορμονών,με συνέπεια την προβολή αντίστοιχων συμπτωμάτων. - Σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι: δημιουργία αυτοαντισωμάτων εναντίων των β-κυττάρων του παγκρέατος που εκκρίνουν ινσουλίνη,με αποτέλεσμα την διαταραχή του μεταβολισμού και της συγκέντρωσης γλυκόζης /σακχάρων στον οργανισμό,με επακόλουθα υπεργλυκαιμικά συμπτώματα π.χ. πολυδιψία, πολυουρία, έντονη πείνα,απώλεια βάρους, υπερουριχαιμία. - Σκλήρυνση κατά πλάκας :το προστατευτικό μυελινικό στρώμα των ινών του κεντρικού νευρικού συστήματος καταλαμβάνεται από δυσλειτουργικά Τ-λεμφοκύτταρα και μακροφάγα,επάγοντας φλεγμονώδεις διεργασίες. Στα αρχικά συμπτώματα συμπεριλαμβάνονται αιμωδίες κάτω άκρων, αστάθεια βάδισης ενώ αργότερα μπορεί να εμφανιστούν διαταραχές ομιλίας και όρασης. Το ποσοστό προσβολής 37 από τη νόσο σύμφωνα με ευρωπαϊκή μελέτη κυμαίνεται από 0,017% για την Νορβηγία,έως 0,15% για το Ηνωμένο Βασίλειο. Σύμφωνα με τη μελέτη αυτή,στην Ελλάδα το ποσοστό ανέρχεται στο 0,031%. B. ΕΜΒΟΛΙΑ 1. ΙΣΤΟΡΙΚΟ ΧΡΟΝΙΚΟ ΤΗΣ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ ΤΩΝ ΓΝΩΣΤΟΤΕΡΩΝ ΕΜΒΟΛΙΩΝ Η ιστορική απαρχή της χρήσης των εμβολίων ως μέσο ενεργητικής ανοσοποίησης αποτελεί κατάκτηση του Edward Jenner,ήδη από τα τέλη του 18 oυ αιώνα 38. Μάστιγα της τότε εποχής αποτελούσε η ευλογιά και ο Jenner χρησιμοποίησε την μέθοδο του δαμαλισμού αφού έκανε την εξής ανακάλυψη: εμβολιάζοντας παιδί με πύον προερχόμενο από πληγή 55

56 γυναίκας μολυσμένης με τον ιό της ευλογιάς των αγελάδων (σε ενεργό στάδιο),παρατήρησε ότι σε δεύτερο εμβολιασμό του ίδιου παιδιού με πύον από ιό της ευλογιάς των ανθρώπων,δεν προέκυψε η αναμενόμενη μόλυνση. Άρα το παιδί ανέπτυξε άμυνα απέναντι στον ιό της ευλογιάς μέσω της προηγηθείσας παρόμοιας μόλυνσης με τον ιό της ευλογιάς των αγελάδων. Αναφέρεται βέβαια ότι από τις αρχές του 18 oυ αιώνα δύο Έλληνες ιατροί ονόματι Τιμόνης και Πυλαρινός,μετά από την καταγραφή μη μολυνθέντων με ευλογιά ατόμων που διέμεναν σε αγροτικές περιοχές της Ελλάδας, συνέγραψαν επιστημονικές εργασίες που υποστήριζαν τα θετικά αποτελέσματα της μόλυνσης με τον ιό της δαμαλίτιδας ως μέσο προφύλαξης από την ευλογιά. Μια ακόμα σημαντική αποκάλυψη έγινε τον 19 ο αιώνα όταν ο Pasteur απέδειξε την ύπαρξη βακτηρίων και τη συσχέτισή τους με τα λοιμώδη νοσήματα καταρρίπτοντας τη θεώρηση ότι η ασθένεια προέρχεται αυτόματα,χωρίς αιτιολογικό παράγοντα. Με τα πειράματα που έκανε στα ζώα δημιούργησε εμβόλια (με χρήση εξασθενημένων μικροβίων) κατά της νόσου του άνθρακα. Ανακάλυψε επίσης την ύπαρξη του ιού της λύσσας στον νευρικό ιστό (και όχι μόνο στο σάλιο)των μολυσμένων ζώων με επακόλουθη δημιουργία εμβολίου που χρησιμοποιήθηκε σε ανθρώπους. Λίγο αργότερα ο Behrink χρησιμοποίησε την τοξίνη της διφθερίτιδας (που ανακάλυψαν οι Yersin και Roux ),όπως και του τετάνου (ανακαλύφθηκε από τον Faber) για τη δημιουργία αντιδιφθεριτιδικού και αντιτετανικού ορού,αντίστοιχα.(το αντιτετανικό εμβόλιο ανακαλύφθηκε το 1914). Μετέπειτα ο Paul Ehrlich υποστηρίζει τη θεωρία των πλευρικών αλύσων, θέτοντας τη βάση για την θεραπευτική δράση των μονοκλωνικών αντισωμάτων και παράλληλα βαφτίζει την μέθοδο του Γερμανού Behrink Τα μονοκλωνικά αντισώματα παράγονται στο εργαστήριο είτε με γενετικές μεθόδους (χρησιμοποιώντας το γενετικό υλικό του κολοβακτηριδίου Escherichia Coli,στο οποίο εισάγονται γονίδια που κωδικοποιούν την μεταβλητή περιοχή των βαρέων και ελαφρών αλύσων των αντισωμάτων, με επακόλουθη παραγωγή ειδικών αντισωμάτων), είτε με σύντηξη σπληνικών κυττάρων ποντικού,στον οποίο έχει προηγουμένως ενεθεί συγκεκριμένο αντιγόνο, με κύτταρα που προέρχονται από κακοήθη όγκο του μυελού (μυέλωμα).τα κύτταρα του μυελώματος έχουν την ιδιότητα να αυτοπολλαπλασιάζονται διαρκώς ενώ τα σπληνικά κύτταρα παράγουν τα αντισώματα. Τα μονοκλωνικά αντισώματα έχουν άρα ειδικότητα για έναν και μόνο επίτοπο κ αι επίσης την ικανότητα να αναπαράγονται επ άπειρον. Χρησιμοποιούνται δε για την ορολογική διάγνωση ανίχνευση των ειδικών αντιγόνων για κάθε λοίμωξη και θεραπευτικά ως αντιοροί στην παθητική ανοσία ή ως ανοσοκατασταλτική θεραπεία (αντισώματα κατά επιβλαβών αυτοαντισωμάτων) ή επίσης σαν αντισώματα ενάντια σε κακοήθεις νεοπλασίες. 56

57 παθητική ανοσοποίηση. Οι δύο αυτοί μεγάλοι ερευνητές τιμήθηκαν με βραβείο Νόμπελ. Βραβείο Νόμπελ απονεμήθηκε, επίσης,στους Endets,Robbins και Welle μετά την επιτυχημένη καλλιέργεια ιών σε θρεπτικά μέσα και την παρασκευή εμβολίων κατά ιογενών νοσημάτων. Το μέχρι σήμερα επονομαζόμενο B.C.G. εμβόλιο κατά της φυματίωσης τιμά τα αρχικά του επωνύμου των δημιουργών του :Βάκιλος των Chalmette και Guerin,ενώ οι Sabin και Salk,μόλις στα μέσα του 20 ου αιώνα ανακαλύπτουν τον εμβολιασμό κατά της πολυομυελίτιδος. Το 1957 έκανε την εμφάνισή του το εμβόλιο του κοκκίτη,ενώ στη δεκαετία του 1970 δόθηκαν στην κυκλοφορία τα εμβόλια της ιλαράς, ερυθράς,παρωτίτιδας. Μέχρι σήμερα,η πρόοδος της μικροβιολογίας,της ανοσοβιολογίας, της ιολογίας και της γενετικής,σε συνδυασμό με την ανταγωνιστική δράση βιομηχανιών που ασχολούνται με την έρευνα στον τομέα αυτό,προσέφεραν έναν μεγάλο αριθμό καινούργιων ή πιο βελτιωμένων εμβολίων,όπως αυτό του πνευμονιόκοκκου και του μηνιγγιτιδόκοκκου. Εμβόλιο Χρονολογία ανάπτυξης 39 βακτηρίδια Ευλογιάς 1796 Λύσσας (RVA) 1885 Χολέρας 1896 Τυφοειδής 1896 Πανώλης 1896 Διφθερίτιδος (D) 1923 Κοκίτης (Pw)-περιέχει νεκρά 1926 Ιλαρά(M) Τετάνου(T) 1927 Φυματίωσης(BCG) 1927 Κίτρινου πυρετού 1935 Γρίπη 1936 Πολιομυελίτιδος (IPV) 1955 Διφθερίτιδος Τετάνου Κοκκύτη (DTPw-τριπλό) Πολιομυελίτιδος(OPV) 1958 Διφθερίτιδας-Τετάνου Πολιομυελίτιδος(DTIPV) Διφθερίτιδας-Τετάνου- Koκκύτη-Πολιομυελίτιδος (DTPwIPV) Παρωτίτιδας(Μ) 1967 Ερυθράς(R) 1969 Ιλαράς-Παρωτίτιδος Ερυθράς(MMR) Μηνιγγιτιδόκοκκου(Μ) 1972 Πνευμονιόκοκκου(P)

58 Κοκίτη (Pa)-περιέχει μόνο ορισμένα 1981 αντιγόνα Ηπατίτιδος Β (HB) 1981 Ανεμοβλογιάς(V) 1984 Ηπατίτιδας Β με χρήση 1986 ανασυνδυασμένου DNA (rdna HB) Αιμόφιλος b (Hib) 1988 Ηπατίτιδας Α (HA) 1991 Διφθερίτιδας-Τετάνου Κοκκύτη-Πολυομυελίτιδος- Ηπατίτιδας Β(DTPwIPVHib- Πενταπλό) Διφθερίτιδας-Τετάνου Κοκκύτη(DTPa) Διφθερίτιδας-Τετάνου Κοκκύτη-Ηπατίτιδας Β(DTPwHB) Ηπατίτιδας Β Ηπατίτιδας Α 1996 (HBHA) Διφθερίτιδας-Τετάνου Κοκκύτη Αιμόφιλου (DTPaHib) Διφθερίτιδας-Τετάνου Κοκκύτη Πολιομυελίτιδας- Αιμόφιλου (DTPaIPV Hib) Borrelia B 1998 Rotavirus 1998 Διφθερίτιδας-Τετάνου Κοκκύτη Ηπατίτιδας Β Πολυομυελίτιδας (DTPaHBIPV) Διφθερίτιδας-Τετάνου Κοκκύτη Ηπατίτιδας Β Πολυομυελίτιδας-Αιμόφιλου (DTPaHBIPV Hib) Mηνιγγιτιδόκοκκου οροομάδας 2000 C(MCCV) Πνευμονιόκοκκου κατά σεροτύπων(pcv) Πίνακας ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΩΝ ΛΟΙΜΟΓΟΝΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ Με τον όρο επιδημιολογία 42,αναφερόμαστε στην μελέτη,εντός συγκεκριμένου πληθυσμού, της κατανομής καταστάσεων σχετικών με την υγεία καθώς καιι των καθοριστικών παραγόντων που οδηγούν σε αυτές τις καταστάσεις ή σε τέτοια γεγονότα.σκοπός της είναι να παρέμβει ώστε να μειώσει την ασθένεια,τη βλάβη και το θάνατο σε μια κοινότητα, περιορίζοντας ή εμποδίζοντας επιδημίες ή ξεσπάσματα ασθενειών και σωματικών βλαβών.αυτό επιτυγχάνεται μέσω της περιγραφής των εκρήξεων ασθενειών και της δημιουργίας μελετών για την ανάλυσή 58

59 τους,ώστε να επιτευχθεί,όσο το δυνατόν, πρόληψη,έλεγχος, και θεραπεία.ο αριθμός των περιπτώσεων που καθορίζουν αν μια ασθένεια έχει λάβει διαστάσεις επιδημίας,δεν είναι σταθερός.εξαρτάται από τη φύση της ασθένειας αλλά και από τον υπό μελέτη πληθυσμό.κάθε απροσδόκητα μεγάλος αριθμός περιπτώσεων εκδήλωσης μιας ασθένειας,οποιοδήποτε γεγονός ή συμπεριφορά που είναι σχετική με την υγεία ενός πληθυσμού σε συγκεκριμένο χρόνο και χώρο,μπορεί να κατονομαστεί ως επιδημία. Μερικές από τις πιο πρόσφατες επιδημίες που έλαβαν χώρα στις Ηνωμένες Πολιτείες αφορούν: στον ιό της εγκεφαλίτιδας του St.Louis (1975) με 1815 καταγεγραμμένα κρούσματα στη νόσο των Λεγεωναρίων (1976) με 235 κρούσματα στο σύνδρομο τοξικού σοκ (1980) με 877 κρούσματα στο AIDS ( ) με > ασθενείς στη νόσο του Lyme ( ) με 248 περιπτώσεις στον ιό του δυτικού Νείλου ( ) με κρούσματα στη γρίπη τύπου Α( ) με περιστατικά στον ιό της παρωτίτιδας (2009) με 1521 κρούσματα Όπως παρατηρούμε,δεν υπάρχει ανώτατο ή κατώτερο αριθμητικό όριο αναγνωριζόμενων περιστατικών που να ορίζει και να δικαιολογεί τη χρήση του όρου επιδημία.επίσης,η μετάβαση μιας επιδημίας σε πανδημία έχει ως κριτήριο το μεγάλο εύρος μιας γεωγραφικής περιοχής (π.χ. ήπειρος) στην οποία γίνεται αισθητή η ασθένεια,χωρίς όμως αυτό να προσδιορίζεται χιλιομετρικά ή αλλιώς.πανδημία θεωρήθηκε ότι προκάλεσε ο ιός της γρίπης το 1918 που εκδηλώθηκε ταυτόχρονα σε Ευρώπη,Ασία και Βόρειο Αμερική,με αναφορές για 25 εκατομμύρια θανάτους. Τα επιδημιολογικά δεδομένα μας επιτρέπουν να τιτλοποιήσουμε τη λοιμογόνο δράση των παθογόνων βάση των αναλογιών μεταξύ των μετρήσιμων βαθμών παθογονικότητας, μολυσματικότητας, λοιμοτοξικότητας και ανοσοποιητικής ικανότητας που αποδίδεται σε καθένα από αυτά 40,41 : - Παθογονικότητα Η πιθανότητα ανάπτυξης ενεργού/ συμπτωματικής νόσου από έναν μικροοργανισμό που εισήλθε στον οργανισμό αυξάνεται ανάλογα με την αύξηση της παθογονικότητας του λοιμογόνου παράγοντα, δηλαδή ανάλογα με την ικανότητα του μικροοργανισμού να παράγει ενδο ή εξωτοξίνες,να διεισδύει στους ιστούς καταστρέφοντάς τους,να αντιστέκεται στην φαγοκυττάρωση ή να προκαλεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Η παθογονικότητα γίνεται μετρήσιμη αριθμητικά μέσω του προσδιορισμού του πηλίκου των προκληθέντων λοιμώξεων προς τον αριθμό των επιβεβαιωμένων μολύνσεων και είναι αυξημένη σε νόσους όπως η ιλαρά, ανεμοβλογιά, ευλογιά, κοινό κρυολόγημα.αντίθετα,η φυματίωση, η ηπατίτιδα Α και η πολιομυελίτιδα παρουσιάζουν μικρή παθογονικότητα. - Μολυσματικότητα 59

60 Ο όρος μολυσματικότητα αναφέρεται στην ικανότητα ενός βακτηρίου να εισέλθει και να επιβιώσει πολλαπλασιαζόμενο στον οργανισμό του ξενιστή,ανεξάρτητα από το αν προκαλεί απευθείας ενεργό λοίμωξη. Ο βαθμός της ελάχιστης δόσης μικροβίων (ελάχιστη μολυσματική δόση),που απαιτείται για την εμφάνιση μόλυνσης,έχει μη πρακτικό ρόλο στην μέτρηση της μολυσματικότητας, μιας και η ακριβής πειραματική εξακρίβωση της δόσης αυτής εμπεριέχει μεγάλο βαθμό επικινδυνότητας.η μέτρηση γίνεται έμμεσα μέσω του δείκτη δευτερογενούς προσβολής (επιδημιολογικά μετρήσιμος) που εκφράζει την ικανότητα διασποράς ενός λοιμογόνου παράγοντα σε κλειστούς και ελεγχόμενους πληθυσμούς. Μεγάλη μολυσματικότητα αποδίδεται σε πολιομυελίτιδα,ιλαρά, ανεμοβλογιά και μικρή στη φυματίωση και στη λέπρα. - Λοιμοτοξικότητα Ο δείκτης θνητότητας η γενικότερα δείκτες σοβαρών επερχόμενων επιπλοκών μιας νόσου προσδιορίζει την λοιμοτοξικότητα του βακτηριακού παράγοντα που την προκαλεί. Η ευλογιά και η λέπρα παρουσιάζουν μεγάλη λοιμοτοξικότητα ενώ μικρότερη ανευρίσκουμε στην ιλαρά,ερυθρά, ανεμοβλογιά, ηπατίτιδα Α, παρωτίτιδα και στο κοινό κρυολόγημα. - Ανοσοποιητική ικανότητα Τέλος, ανοσοποιητική ικανότητα του λοιμογόνου παράγοντα είναι η απόκτηση ειδικής,ισχυρής και μακροχρόνιας ανοσίας του ως προς τον ξενιστή και εξαρτάται από την θέση που το βακτήριο πολλαπλασιάζεται στον οργανισμό,από την έκταση των θέσεων διασποράς του και από την εγγενή αντιγονικότητά του. Βαθμός Μεγάλος Μέσος Μικρός Πίνακας 11 Μολυσματικότητα κριτήριο:ο δείκτης δευτερογενούς προσβολής Ευλογιά Ιλαρά Πολιομυελίτιδα Ανεμοβλογιά Ερυθρά Παρωτίτιδα Ηπατίτιδα Α Κοινό κρυολόγημα Φυματίωση Λέπρα Παθογονικότητα κριτήριο:το πηλίκο των λοιμώξεων προς τις μολύνσεις Ευλογιά Ιλαρά Ανεμοβλογιά Κοινό κρυολόγημα Ερυθρά Παρωτίτιδα Πολιομυελίτιδα Φυματίωση Λέπρα Ηπατίτιδα Α Λοιμοτοξικότητα κριτήριο:το πηλίκο των σοβαρών λοιμώξεων προς όλες τις λοιμώξεις Ευλογιά Λέπρα Πολιομυελίτιδα Φυματίωση Ιλαρά Ερυθρά Παρωτίτιδα Ανεμοβλογιά Ηπατίτιδα Α Κοινό κρυολόγημα 60

61 Στον προηγούμενο πίνακα παρουσιάζεται η μολυσματικότητα,παθογονικότητα και λοιμοτοξικότητα ορισμένων «μολυσματικών» λοιμωδών νοσημάτων 28. Αντιστοίχως, ανάλογα με την ιδιαίτερη συμπεριφορά των βακτηριακών παραγόντων που εισέρχονται σε ικανή ποσότητα στον οργανισμό, μπορούν να διαχωριστούν τα επερχόμενα στάδια της προκαλούμενης λοίμωξης σε τέσσερις χρονικές φάσεις: Η πρώτη φάση καλείται λανθάνουσα περίοδος (latent) και ξεκινά από την στιγμή της εισόδου του παθογόνου στον άνθρωπο. Στη φάση αυτή ο μικροοργανισμός δεν εμφανίζει ικανότητα μετάδοσης στο περιβάλλον του ξενιστή διότι δεν μπορεί να αποβληθεί από τον οργανισμό. Όσο μικρότερη λανθάνουσα περίοδος αντιστοιχεί σε έναν λοιμογόνο παράγοντα,τόσο μεγαλύτερη είναι η ταχύτητα διασποράς της λοίμωξης. Στη δεύτερη φάση επιτελείται η επώαση του βακτηρίου και περιλαμβάνει το χρονικό όριο μεταξύ της αρχικής έκθεσης και της εκδήλωσης των πρώτων κλινικών σημείων ή συμπτωμάτων. Συνήθως η περίοδος επώασης διαρκεί περισσότερο από την λανθάνουσα περίοδο,δηλαδή η παρουσία κλινικής νόσησης συνηγορεί στην εγκατεστημένη ικανότητα του μικροοργανισμού να διασπείρεται εκτός του ξενιστή. Η ικανότητα μετάδοσης μέσω της αποβολής του λοιμογόνου παράγοντα σε επαρκή δόση,συμπεριλαμβάνεται στην τρίτη φάση,αυτή της μεταδοτικότητας. που εμπερικλείει όλο το χρονικό διάστημα διασποράς του βακτηρίου από τον ξενιστή. Ξεκινά συνήθως πριν το τέλος της περιόδου επώασης,άρα πριν την αρχική εμφάνιση συμπτωμάτων, γεγονός που συνάδει με τη σκέψη ότι η απομόνωση του ασθενή μετά την εντόπιση π.χ. ενός εξανθήματος, δεν εξασφαλίζει ότι δεν προηγήθηκε μετάδοση σε επίνοσα άτομα. Η αποβολή του βακτηρίου από τον ξενιστή περιορίζεται συνήθως στο χρονική περίοδο πριν την ολοκλήρωση της κλινικής εικόνας,αλλά σε αρκετές λοιμώξεις, όπως στην ηπατίτιδα Β,στις σαλμονελώσεις,στην φυματίωση, η μεταδοτικότητα αποκτά συνεχή ή διαλείπουσα μορφή κατά τη διάρκεια της εμφανούς ή μη νόσησης. 3. ΣΥΛΛΟΓΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ Με τον όρο αυτό περιγράφεται το φαινόμενο κατά το οποίο τα επίνοσα άτομα ενός πληθυσμού,και ο πληθυσμός ως σύνολο, προστατεύονται εμμέσως από μόλυνση με μικροοργανισμό λόγω της παρουσίας άνοσων ατόμων στον πληθυσμό. Έτσι, σε νόσους που παρουσιάζουν υψηλό ποσοστό μολυσματικότητας, η ανοσοποίηση μεγάλου τμήματος του πληθυσμού, με συνήθη μέθοδο τον εμβολιασμό, παρέχει προστασία σε άτομα που δεν έχουν εμβολιαστεί,μειώνοντας τις πιθανότητες να έλθουν σε επαφή με τον μολυσματικό παράγοντα 43,44. Με αυτό τον τρόπο,άτομα στα οποία ο εμβολιασμός είναι απαγορευτικός, όπως σε περιπτώσεις που παρουσιάζουν ανοσολογικές διαταραχές ή βρίσκονται υπό μεταμόσχευση οργάνων,προστατεύονται παθητικά από τη λοίμωξη. Ειδικά σε άτομα με μειωμένη λειτουργικότητα του 61

62 ανοσοποιητικού τους συστήματος,αν ενεθεί μικροβιακό στέλεχος και ιδιαιτέρως με εμβόλιο που περιέχει ζώντα μικροοργανισμό,οι πιθανότητες νόσησης υπερισχύουν από τον απλό ερεθισμό του ανοσοποιητικού τους και παραγωγή αντισωμάτων που θα συνέβαινε σε υγιείς. Όμως πολλοί συμφωνούν στο ότι και σε υγιή άτομα που είτε δεν έχουν εμβολιαστεί ή είχαν λάβει μία πρώτη εμβολιαστική δόση στο μακρινό παρελθόν,πιθανώς κατά την παιδική τους ηλικία, και δεν προχώρησαν σε χορήγηση αναμνηστικών δόσεων (άρα δεν θεωρούνται άνοσα ),η συλλογική ανοσία δρα προστατευτικά ειδικά όταν ο εμβολιασμός του πληθυσμού ξεκινά από την βρεφική παιδική ηλικία. Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι η συλλογική ανοσία αφορά μόνο νόσους μολυσματικές και όχι απλά τις λοιμώδεις νόσους. Σε μόλυνση με το κλωστηρίδιο του τετάνου,για παράδειγμα,που δεν είναι μολυσματική νόσος, δεν έχει εφαρμογή. Βέβαια,κανένα εμβόλιο δεν παρέχει ολοκληρωτική εξάλειψη της πιθανότητας μόλυνσης,αλλά βάση στατιστικών δεδομένων, θεωρείται ότι το κύμα της μολυσματικότητας εμφανίζεται μειωμένο μεταξύ των ατόμων που έχουν εμβολιαστεί σε σχέση με τους ανεμβολίαστους 45. Όμως,είναι κρίσιμο να αναφερθεί ότι,παρά το γεγονός της ύπαρξης υψηλής εμβολιαστικής κάλυψης,οι επιδημίες δεν έχουν πάψει να ξεσπούν 83.Στις Ηνωμένες Πολιτείες,για παράδειγμα,το ποσοστό κάλυψης των παιδιών ηλικίας μέχρι 1 έτους το 1991,ανέρχονταν στο 97% για την επίτευξη των 3 δόσεων των εμβολίων κατά της διφθερίτιδος,τετάνου,κοκίτη και πολιομυελίτιδος,και στο 94% στα παιδιά έως 14 μηνών,για το εμβόλιο εναντίον της ιλαράς,ερυθράςκαι παρωτίτιδος. 4. ΤΕΙΧΟΣ ΑΝΟΣΙΑΣ - ΜΗ ΓΡΑΜΜΙΚΗ,ΜΗ ΑΝΑΛΟΓΙΚΗ ΣΧΕΣΗ ΜΕΤΑΞΥ ΑΝΟΣΟΥ ΠΛΗΘΥΣΜΟΥ ΚΑΙ ΣΥΛΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ- ΠΟΛΥΠΑΡΑΓΟΝΤΙΚΗ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗ Σύμφωνα με όσα αναφέρθηκαν παραπάνω, καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι το ποσοστό μεταξύ άνοσων ατόμων και επίνοσων ενός κλειστού πληθυσμού,αποτελεί μέτρο της αντίστοιχης συλλογικής ανοσίας, αφού τα άνοσα άτομα παρεμβάλλονται και εμποδίζουν τη διασπορά της νόσου μεταξύ των επινόσων,ονομάζοντας την έμμεση αυτή ανοσία ως τείχος ανοσίας. Είναι σημαντικό να αναφερθεί επίσης, ότι η σχέση μεταξύ άνοσου πληθυσμού και συλλογικής ανοσίας δεν είναι ούτε γραμμική,ούτε ανάλογη. Εξαρτάται αντίθετα από πολλούς παράγοντες μερικοί από τους οποίους είναι : - Το χορηγούμενο εμβόλιο πρέπει όχι μόνο να προστατεύει τον οργανισμό από την ενεργό λοίμωξη αλλά και να περιορίζει την μολυσματικότητα του ιού ή του μικροβίου,ώστε να εμποδίζεται η εξάπλωση του βακτηριακού παράγοντα σε μη άνοσα άτομα - Η άνοση απάντηση του κάθε ατόμου μετά τον εμβολιασμό διαφέρει ανάλογα με την ηλικία,το φύλο, τις ιδιοσυγκρασιακές τάσεις και την ανοσοποιητική αυτοοργανωτική λειτουργία, αυξάνοντας τον βαθμό 62

63 πολυπλοκότητας και καθιστώντας απίθανη την πρόβλεψη του βαθμού ανοσίας που επιτυγχάνεται - Η συλλογική ανοσία έχει νόημα μόνο στην επίβλεψη κλειστών πληθυσμών και δεν μπορεί επί του πρακτέου να συμπεριλάβει ποσοστιαία τμήματα που εκπίπτουν λόγω π.χ.μετανάστευσης-λαθρομετανάστευσης 46 - Με το πέρασμα του χρόνου η ανοσία μειώνεται σε επίσης μη μετρήσιμο βαθμό - Το κρίσιμο ποσοστό συλλογικής ανοσίας,δηλαδή το ποσοστό των ανόσων που πρέπει να υπάρχουν ώστε να αποφευχθεί μια επιδημία,ποτέ δεν φτάνει στο 100% του πληθυσμού, παρουσιάζει σημαντικές διακυμάνσεις για κάθε μικροοργανισμό.επιπλέον, ακόμα και όταν το ποσοστό αυτό αγγίζει ικανοποιητικά τα αριθμητικά επιδημιολογικά επίπεδα,π.χ. αν επιτευχθεί ο εμβολιασμός όλων των ατόμων που αποτελούν το υπολογίσιμο κρίσιμο ποσοστό συλλογικής ανοσίας,παράγοντες όπως η τοπική εντόπιση της νόσου (σε γεωγραφικά μικρή περιοχή, ίσως λόγω κοινωνικοοικονομικών δυσμενών συνθηκών), διαταράσσει τα θεωρητικώς υπολογίσιμα δεδομένα,αυξάνοντας το ποσοστό των επινόσων. Άρα το κρίσιμο ποσοστό δεν είναι εύκολα υπολογίσιμο διότι εξαρτάται από ανεξάρτητες και μη σταθερές μεταβλητές,όπως: - Την διάρκεια της περιόδου μεταδοτικότητας - Τις υγειονομικές συνήθειες του πληθυσμού αναφοράς - Τον βαθμό συνωστισμού ή την πυκνότητα διαβίωσης - Τον αριθμό των ιογενών ή μικροβιακών παραγόντων και τη συχνότητα που εμφανίζονται στον πληθυσμό - Την μολυσματικότητα που οι λοιμώδεις παράγοντες παρουσιάζουν - Το ποσοστό που παρουσιάζεται με μέγιστη ικανότητα ανοσοποίησης στον συγκεκριμένο πληθυσμό Κατά καιρούς έχουν επινοηθεί διάφοροι τύποι υπολογισμού των πιθανών αποτελεσμάτων από την εμφάνιση ενός ή περισσότερων μολυσμένων κρουσμάτων 47.Τα μοντέλα μελετούν τη ύπαρξη ενός ουδού στο όριο μεταξύ εμφάνισης της ασθένειας,δημιουργίας επιδημικής έκρηξης καιτης πιθανότητας μια επιδημία να υποχωρήσει χωρίς να μολύνει το σύνολο του πληθυσμού. - Ένα μαθηματικό μοντέλο υπολογισμού εμφάνισης ή μη επιδημίας είναι αυτό του Kermack-Mc Kendric 48,που χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση της επιδημίας SARS που έλαβε χώρα το Η ονομαζόμενη «αρχή της δράσης των μαζών»,που αντιστοιχεί στη συνάρτηση : C t+1 =S t C t r (Όπου C= αριθμός των κρουσμάτων(cases), S= αριθμός επίνοσων (susceptibles), r= παράμετρος μετάδοσης,t= χρονική περίοδος, t+1= επόμενη χρονική περίοδος) 63

64 Δηλαδή,ο αριθμός των περιπτώσεων μετάδοσης της μόλυνσης ανά μολυσμένο κρούσμα, οι οποίες συμβαίνουν σε ένα πληθυσμό είναι συνάρτηση του αριθμού των επίνοσων ατόμων στον πληθυσμό. - Ο ρυθμός βασικής αναπαραγωγής (R 0 )= Ο μέσος αριθμός ατόμων που μολύνεται άμεσα από ένα κρούσμα μεταδοτικού νοσήματος κατά τη διάρκεια ολόκληρης της μολυσματικής περιόδου, όταν εισέλθει σε πληθυσμό που είναι πλήρως επίνοσος. - Ο ρυθμός πραγματικής αναπαραγωγής (R)= R 0 (S/Ν),όπου Ν= σύνολο του πληθυσμού, με παραδοχή την ομοιογενή μίξη του πληθυσμού: if R>1 :Επιδημία if R =1 :Ισορροπία if R<1 :Εκρίζωση - Μέση ηλικία προσβολής (Α) για: Ανεπτυγμένες χώρες: R 0 =L/A Αναπτυσσόμενες χώρες: R 0 =1+L/A (όπου L=προσδόκιμο επιβίωσης στη γέννηση) Άρα όσο μεγαλύτερος είναι ο ρυθμός βασικής αναπαραγωγής μιας λοίμωξης R 0,τόσο μικρότερη είναι η μέση ηλικία προσβολής πριν από την καθιέρωση εμβολιασμού(α) - Κρίσιμο ποσοστό εμβολιασμού (Pc)= ποσοστό εμβολιασμού πάνω από το οποίο το R<1 και κατά συνέπεια θα οδηγηθούμε μακροπρόθεσμα στην εκρίζωση του μικροοργανισμού Αναπτυγμένες χώρες:pc=1-l/a Αναπτυσσόμενες χώρες: Pc=1+L/A Estimated herd immunity thresholds for vaccine preventable diseases 49 Disease Transmission R O Herd immunity threshold Diphtheria Saliva % Measles Airborne % Mumps Airborne droplet % Pertussis Airborne droplet % Polio Fecal-oral route % Rubella Airborne droplet % Smallpox Social contact % Πίνακας 12 (R o is the basic reproduction number, or the average number of secondary infectious cases that are produced by a single index case in completely susceptible population) 64

65 ΑΞΟΝΑΣ ΕΞΕΛΙΞΗΣ 50 Έκθεση Αιτία Μη-έκθεση Λοίμωξη Μη-λοίμωξη Νόσος Ίαση Ίαση θάνατος ΑΞΟΝΑΣ ΜΕΤΑΔΟΣΗΣ 50 Μεταδοτικότητα Μεταδοτικότητα Προ-λοίμωξη Μεταλοίμωξη Μετα-λοίμωξη Μη-έκθεση Μη μεταδοτικότητα Αιτία Μη-λοίμωξη Έκθεση 5. ΣΥΝΗΘΗ ΕΜΒΟΛΙΑΣΤΙΚΑ ΠΑΡΑΓΩΓΑ ΚΑΙ ΟΔΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Οι εμβολιασμοί μπορούν να γίνουν από διαφορετικές οδούς χορήγησης,εξαρτώμενοι από το είδος του κάθε εμβολίου 51. Η συνηθέστερη οδός εξακολουθεί να είναι η ενδομυïκή,με την οποία χορηγείται το εμβόλιο του Αιμόφιλου της γρίπης τύπου β, Ηπατίτιδας Β και Α, Διφθερίτιδας,Τετάνου, Κοκίτη, Μηνιγγιτιδόκοκκου, Πνευμονιόκοκκου, Λύσσας, Τυφοειδούς πυρετού. Με υποδόρια χορήγηση γίνονται τα εμβόλια της Ανεμοβλογιάς, Ερυθράς, Ιλαράς, Κίτρινου πυρετού και Παρωτίτιδος.Με ενδορρινική έγχυση εφαρμόζεται το εμβόλιο της κοινής γρίπης. Τα εμβόλια που περιέχουν ζώντες εξασθενημένους ιούς Rota virus /Πολιομυελίτιδας- ή βακτηρίδια Τυφοειδή πυρετούχρησιμοποιούνται με από του στόματος χορήγηση. Ζώντα εξασθενημένα μυκοβακτηρίδια περιέχει και το εμβόλιο κατά της φυματίωσης,με προτιμώμενο τρόπο χορήγησης την ενδοδερμική έγχυση. Τα αδρανοποιημένα δονάκια της χολέρας χορηγούνται με τρεις τρόπους: είτε ενδομυïκά,είτε υποδορίως είτε ενδοδερμικά. 65

66 Εμβόλιο 52 Τύπος Οδός χορήγησης** Αιμόφιλου τύπου b (Hib)* γρίππης Συνδεδεμένος πολυσακχαρίτης ή ολιγοσακχαρίτης της κάψας του μικροβίου IM Ανεμοβλογιάς Ζώντες εξασθενημένοι ιοί Γρίπης α. Αδρανοποιημένοι ιοί ή ιικοί παράγοντες β. Ζώντες εξασθενημένοι ιοί (LAIV) Διφθερίτιδας, Τοξοειδή Τετάνου, διφθερίτιδας, Ακυτταρικόκοκίτη τετάνου και (DTαP) ακυτταρικά αδρανοποιημένα τμήματα κοκίτη (Bordetella) Διφθερίτιδας, Τοξοειδή Τετάνου, διφθερίτιδας, Κοκκύτη (DTP) τετάνου και αδρανοποιημένα Διφθερίτιδας, Τετάνου, Κοκκύτη (Tdap) Ερυθράς Ηπατίτιδας Β (HBV) Ηπατίτιδας Α (HAV) Ιλαράς,Ερυθράς, Παρωτίτιδας (ΜΜR) Ιλαράς στελέχη κοκίτη Τοξοειδή διφθερίτιδας τετάνου, αδρανοποιημένα τμήματα κοκίτη και Ζώντες εξασθενημένοι ιοί Ανασυνδυασμένο ιïκό αντιγόνο Αδρανοποιημένοι ιοί Ζώντες εξασθενημένοι ιοί Ζώντες εξασθενημένοι ιοί SC ΙΜ Ενδορρινικά IM IM IM SC IM IM SC SC 66

67 Κίτρινου πυρετού Κοκκύτη Λύσσας Μηνιγγιτιδόκοκκου (οροομάδας C) Παρωτίτιδας Πνευμονιόκοκκου 23-δυναμο (PP23) 7-δύναμο (PCV7) Πολιομυελίτιδας Sabin (OPV) Ζώντες εξασθενημένοι ιοί Αδρανοποιημένα βακτηρίδια Αδρανοποιημένοι ιοί Συνδεδεμένο πολυσακχαριδικό Ζώντες εξασθενημένοι ιοί Πολυσακχαριδικό Πολυσακχαριδικό συνδεδεμένο με πρωτεΐνη SC S.C. IM IM IM SC IM ή Ζώντες P.O. εξασθενημένοι ιοί Salk (IPV) Αδρανοποιημένοι SC ή ιοί IM Ροτα-ιού (Rota-virus) Ζώντες P.O εξασθενημένοι ιοί Τετάνου Τοξοειδές IM Τετάνου, Διφθερίτιδας Τοξοειδή IM (TD ή Td=τύπου των 2 μικροβίων ενηλίκου) Τυφοειδή πυρετού, Πολυσακχαριδικό ΙΜ παρεντερικό αντιγόνο της κάψας Τυφοειδή πυρετού, Ρ.Ο. Ζώντα εξασθενημένα βακτηρίδια P.O. Φυματίωσης, Bacillus Calmette Guerin (BCG) Ζώντα εξασθενημένα μυκοβακτηρίδια IM ID κατά προτίμηση ή SC Χολέρας Αδρανοποιημένα δονάκια SC, IM ή ΙD * Κυκλοφορεί και ως συνδυασμένο εμβόλιο με DTaP ή HBV. ** ΙΜ= ενδομυϊκά, ID=ενδοδερμικά, SC= υποδόρια, P.O.= από του στόματος χορήγηση Πίνακας 13 (Πηγή: Κόκκινο Εγχειρίδιο της Αμερικανικής Παιδιατρικής Εταιρείας, 27η Έκδοση, 2006, με τροποποιήσεις) Παρατήρηση: Τα εμβόλια DTaP, DTP, TD, Tdap αναφέρονται στα ίδια μικρόβια, αλλά διαφοροποιούνται ως προς το τμήμα του μικροβίου του 67

68 κοκίτη που περιλαμβάνουν (καθόλου-td, ακυτταρικό αδρανοποιημένο στέλεχος-dtap και Tdap, ολοκυτταρικό αδρανοποιημένο στέλεχος-dtp) και την ποσότητα των τμημάτων του κοκίτη και του τοξοειδούς της διφθερίτιδας (τα εμβόλια που περιγράφονται με κεφαλαία γράμματα (D) και (P) περιέχουν 3-5 φορές μεγαλύτερη ποσότητα τοξοειδούς διφθερίτιδας και αδρανοποιημένα τμήματα κοκίτη, σε σχέση με αυτά που περιγράφονται με μικρά (d) και (p), αντίστοιχα). Τα εμβόλια Sabin και DTP, λόγω μεγαλύτερης πιθανότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, δεν χρησιμοποιούνται πλέον για γενική χρήση στην Ελλάδα. 6. ΤΡΟΠΟΙ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ ΕΜΒΟΛΙΩΝ / ΕΙΔΗ ΕΜΒΟΛΙΩΝ Η σύσταση των διαθέσιμων εμβολίων διαφέρει ανάλογα με τον τρόπο παρασκευής τους και την επεξεργασία που υφίσταται ο εκάστοτε μικροοργανισμός. Τα εμβόλια που χρησιμοποιούνται σήμερα μπορεί να περιέχουν ζώντα εξασθενημένα παθογόνα, αδρανοποιημένους παράγοντες, εμβόλια που περιέχουν τμήμα του λοιμογόνου παράγοντα ή τροποποιημένα ατοξικά προϊόντα του παθογόνου. Είδη εμβολίων: 6.1 ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΜΕΝΑ ΑΤΟΞΙΚΑ ΠΡΟΙΟΝΤΑ Παράδειγμα εμβολίων με τροποποιημένα ατοξικά προϊόντα του μικροοργανισμού είναι αυτά της διφθερίτιδος και του τετάνου, που περιέχουν αδρανοποιημένες τοξίνες των μικροβίων αυτών,με αποτέλεσμα την παραγωγή αντισωμάτων κατά της τοξίνης και όχι κατά του μικροβίου. Η ανάγκη για χορήγηση αναμνηστικών δόσεων,λόγω της μη διατήρησης μακροχρόνιας ανοσίας,αποτελεί μειονέκτημα στη χρήση τους. 6.2 ΖΩΝΤΕΣ ΕΞΑΣΘΕΝΗΜΕΝΟΙ ΙΟΙ Τα περισσότερα εμβόλια κατά των ιών περιέχουν ζώντες εξασθενημένους ιούς και έχουν ως αποτέλεσμα την παραγωγή ενεργού λοίμωξης στον οργανισμό, μετά την χορήγησή τους. Αναφέρεται,όμως, ότι η αντίδραση του ξενιστή στην λοίμωξη αυτή είναι υποκλινική,με ελάχιστες επιπλοκές, αλλά σε κάποιες περιπτώσεις ο ιός ανακτά τη λοιμογόνο δράση του. Στη συνήθη μέθοδο εξασθένησης(attenuation) του μικροοργανισμού επιτελούνται επανειλημμένες in vitro καλλιέργειες του ιού σε κύτταρα από διαφορετικό είδος, με αποτέλεσμα τη δημιουργία μεταλλάξεων του ιού και επακόλουθη μείωση της ικανότητάς του να πολλαπλασιάζεται στα κύτταρα του ξενιστή, με πτώση της λοιμογόνου δράσης του. Τέτοιας κατηγορίας εμβόλια είναι αυτά της ιλαράς, της φυματίωσης, της πολιομυελίτιδας (sabin OPV),της ερυθράς της παρωτίτιδας,της ανεμοβλογιάς και του κίτρινου πυρετού. Συνήθως χορηγούνται σε συνδυασμό (τριπλό, πενταπλό),υποδορίως. Η σύγχρονη μοριακή βιολογία παρέχει μεθόδους παραγωγής ζώντων μη λοιμογόνων ιών μέσω της αφαίρεσης γονιδιακών ακολουθιών ή τροποποιήσεων στο γενετικό υλικό τους. 68

69 6.3 ΑΔΡΑΝΟΠΟΙΗΜΕΝΟΙ ΛΟΙΜΟΓΟΝΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Αντίθετα, εμβόλια που περιέχουν αδρανοποιημένους λοιμογόνους παράγοντες (killed/inactivated),δεν μπορούν να προκαλέσουν ίδιο εύρος ανοσολογικής απάντησης σε σχέση με αυτά που περιέχουν εξασθενημένους μικροοργανισμούς και επίσης,οι αδρανοποιημένοι παράγοντες δεν έχουν την ικανότητα αναπαραγωγής και πολλαπλασιασμού στον οργανισμό του ξενιστή. Αυτό σημαίνει ότι η χορήγησή τους προαπαιτεί συγκεκριμένες και υψηλές αρχικές δόσεις,ώστε να πυροδοτείται η ανοσολογική απάντηση. Για παράδειγμα, το εμβόλιο Salk κατά της πολιομυελίτιδας δύναται να προκαλέσει γενική αντισωματική αντίδραση,όπως άλλωστε και το Sabin,όμως το τελευταίο,επειδή περιέχει ζώντες και όχι αδρανοποιημένους ιούς, προκαλεί ταυτόχρονα και παραγωγή ανοσοσφαιρίνης Α από τον εντερικό σωλήνα, μέσω τοπικής ανοσολογικής αντίδρασης, αυξάνοντας έτσι και τη συλλογική ανοσία. Σε αυτή την κατηγορία ανήκουν τα εμβόλια κατά της ηπατίτιδας Α,της γρίππης, της λύσσας,του κοκίτη, της χολέρας, του τυφοειδή πυρετού. Χορηγούνται ενδομυϊκά,σε συνδυασμό μεταξύ τους ή και με τροποποιημένα τοξοειδή είτε μαζί με εμβόλια υπομονάδων. 6.4 ΕΜΒΟΛΙΑ ΥΠΟΜΟΝΑΔΩΝ Τα εμβόλια υπομονάδων (subunits) μπορούν να περιέχουν τμήμα του λοιμογόνου παράγοντα,αποτελούμενα από ένα ή περισσότερα συστατικά του ιού ή του μικροβίου, χωρίς να μεταδίδουν τον λοιμογόνο παράγοντα. Σε αυτή την κατηγορία ανήκουν εμβόλια που περιέχουν συνθετικά πολυπεπτίδια ή εμβόλια που παράγονται με τεχνικές ανασυνδυασμένου DNA. Το εμβόλιο της ηπατίτιδας Β για παράδειγμα, περιέχει μόνο ορισμένα παραγόμενα με τη μέθοδο του ανασυνδυασμένου DNA,αντιγόνα επιφανείας. Επίσης,συμπλέγματα πολυσακχαριτικών επιτοπίων του αιμόφιλου Β,με ανοσογόνους φορείς, όπως το τοξοειδές του τετάνου χρησιμοποιούνται για την παραγωγή του αντίστοιχου εμβολίου. Άλλα εμβόλια της κατηγορίας αυτής είναι το αντιμηνιγγιτιδοκοκκικό ομάδας C, το επταδύναμο αυξημένο έναντι του πνευμονιόκοκκου και το παρεντερικό του τυφοειδούς πυρετού. Χορηγούνται ενδομυικώς και διεγείρουν και τα δύο είδη ανοσίας,χυμική και κυτταρική. Η χρήση τους αποσκοπεί στην παραγωγή αντισωμάτων, με την προϋπόθεση τέτοιας δράσης των πολυσακχαριτικών ή πεπτιδικών επιτόπων,που παρομοιάζει αυτής των απτινών. Η επιλογή όμως των επιτοπίων που αναγνωρίζονται από τα Β και τα Τ λεμφοκύτταρα,ώστε να εξασφαλίζεται μακροχρόνια ανοσία,δεν αποτελεί εύκολη διάκριση. Εμβόλια που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν σε περιπτώσεις αλλεργιών, αυτοάνοσων νοσημάτων ή κακοήθων εξαλλαγών,βρίσκονται σε στάδιο κλινικών δοκιμών.αυτά αποτελούνται από ένα πλασμίδιο ή αλλιώς απλό κυκλικό DNA,στο οποίο έχει εισαχθεί το γονίδιο που κωδικοποιεί το αντιγόνο που θέλουμε,σε συνδυασμό με έναν εκκινητή για την έκφραση του γονιδίου στα ευκαρυωτικά κύτταρα. Το μοναδικό εμβόλιο που έχει έως σήμερα εγκριθεί για την πρωτογενή πρόληψη νεοπλασίας και όχι λοιμώδους νοσήματος είναι αυτό 69

70 έναντι του ιού του ανθρωπίνου θηλώματος (Human Papilloma Virus), κύριου αιτίου του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας ΜΟΝΟΔΥΝΑΜΑ ΕΜΒΟΛΙΑ ονομάζονται αυτά που προέρχονται από έναν και μόνο μικροοργανισμό, από ένα τμήμα του ή από τροποποιημένο προϊόν του μικροβίου,ενώ 6.6 ΠΟΛΥΔΥΝΑΜΑ ΕΜΒΟΛΙΑ λέγονται τα εμβόλια που περιέχουν περισσότερα από ένα είδη μικροοργανισμών ή τροποποιημένων παραγόντων τους ή διαφορετικών οροτύπων του ίδιου λοιμογόνου παράγοντα. Εκτός από τους λοιμογόνους παράγοντες ή μέρος αυτών, στη σύσταση των εμβολίων περιέχονται αποστειρωμένο νερό,φυσιολογικός ορός ή κάποιο σύνθετο υγρό από την καλλιέργεια των ιστών από τους οποίους παράχθηκε το εμβόλιο(π.χ. αυγά όρνιθας),συντηρητικά, σταθεροποιητικοί παράγοντες, αντιβιοτικά και επίσης οργανικές ή ανόργανες ουσίες,γνωστές ως ανοσοενισχυτικά(adjuvants). 7. ΑΝΟΣΟΕΝΙΣΧΥΤΙΚΑ Ο ρόλος των ανοσοενισχυτικών είναι να - ενισχύσουν την ανοσολογική αντίδραση (που απαιτείται ιδίως σε εμβόλια που παρασκευάζονται από κεκαθαρμένα συστατικά των βακτηρίων ) είτε μέσω της πρόκλησης αυξημένης συρροής μακροφάγων στο σημείο της ένεσης και παραγωγής κυτταροκινών (ειδικότερα της ιντερλευκίνης 2),είτε στην σταθεροποίηση του αντιγόνου και προσληψή του από τα μακροφάγα - ελαχιστοποιήσουν την ποσότητα του αντιγόνου που απαιτείται για ανοσοποίηση ή να μειώσουν τον αριθμό των δόσεων - βοηθήσουν στην μεταφορά των αντιγόνων,ώστε η βλεννογόνιος αντιγονοπαρουσίαση να βελτιωθεί - Αυξήσουν την κυτταρική ανοσία και την παραγωγή Β και Τ κυττάρων μνήμης, ώστε να παρέχεται όσο το δυνατό πιο μακροχρόνια προστασία - βελτιωθεί η αποτελεσματικότητα των εμβολίων σε ηλικιωμένους, ανοσοκατεσταλμένους,νεογνά και γενικότερα σε άτομα με ελαττωμένη λειτουργία του ανοσοποιητικού - επιτυγχάνεται πιο γρήγορα η προστατευτική παραγωγή αντισωμάτων - ελαχιστοποιείται ο ανταγωνισμός μεταξύ διαφορετικών ειδών εμβολίων όταν χορηγούνται ταυτόχρονα - μεταβιβάζεται η αντισωματική απάντηση σε ετερόλογα αντιγόνα - επιτυγχάνεται η παραγωγή μεγάλου αριθμού δόσεων σε μικρό χρονικό διάστημα αν εμφανιστεί επιδημία 70

71 Η ιδέα της χρήσης ανοσοενισχυτικών ξεκίνησε από την παρατήρηση ότι ο σχηματισμός αποστήματος στο σημείο του εμβολιασμού προκαλούσε δημιουργία υψηλότερων τίτλων αντισωμάτων. Ακόμη και απόστημα που σχηματιζόταν από την ένεση άσχετων με το μικροοργανισμό αντιγόνων, αύξανε την ειδική ανοσιακή απάντηση στο συγκεκριμένο αντιγόνο. 54 Το πλέον χρησιμοποιούμενο ανοσοενισχυτικό σήμερα είναι τα άλατα του αργιλίου, σε μορφή μικροσωματιδίων. Η αποτελεσματικότητά του περιορίζεται σε ότι αφορά σε ενδοκυττάριους μικροοργανισμούς και ιούς,διότι απαιτείται επαγωγή της κυτταρικής ανοσίας του τύπου Th1 για επαρκή ανοσολογική απάντηση. Στην Ευρωπαϊκή Ένωση έχουν εγκριθεί άλλες 3 κατηγορίες ανοσοενισχυτικών 54 :το MF59 (1997), το AS04 (2005) και το ΑSO3 (2008),ενώ ο Αμερικανικός οργανισμός τροφίμων και φαρμάκων (US Food and Drug Administration-FDA) έχει εγκρίνει, εκτός του αλουμινίου, μόνο το AS04 (2009). Το MF59 και το ΑSO3 είναι γαλακτώματα ελαιώδους υλικού και θεωρείται ότι δρουν μέσω της δημιουργίας αποθήκης αντιγόνων,με αργή απελευθέρωση του τελευταίου από το σημείο της ένεσης και με πιο αποτελεσματική δράση στα πλασματοκύτταρα(που παράγουν τα αντισώματα). Το AS04 ανήκει στην κατηγορία των διπλών ανοσοενισχυτικών, περιέχει υδροξείδιο του αλουμινίου ή φωσφορικό αλουμίνιο αλλά και μονοφωσφορυλιωμένο λιπίδιο Α(MPL-A),που παράγεται από το υδρολυμμένο και καθαρμένο (ώστε να μειωθεί η τοξικότητά του), κυτταρικό τοίχωμα του Gram αρνητικού βακτηριδίου Salmonella Minnesota R595.Πιστεύεται ότι δρα μέσω του υποδοχέα, που θεωρείται ότι αποτελεί τμήμα της συγγενούς ανοσίας, TLR 4(Toll Like Receptor),με ενεργοποίηση του μεταγραφικού παράγοντα NF-Kb, ενεργοποίηση του TNF-a και παραγωγή της κυτταροκίνης IL-6,με επακόλουθη διέγερση των δενδριτικών κυττάρων και παραγωγή ιντερφερόνης-γ και λεμφοκυττάρων CD4. Από το 1997 χρησιμοποιούνται ως ανοσοενισχυτικά τα ιοσώματαλιποσώματα,τα οποία σύμφωνα με απόψεις ερευνητών συνεπικουρούν στην καλύτερη αντιγονοπαρουσίαση,χωρίς να αυξάνουν την ανοσολογική απάντηση. Πρόκειται για συνθετικά σφαιρίδια με διπλή λιπιδική μεμβράνη, στην οποία περιέχεται το αντιγόνο και δρα ως μεταφορέας του. Παρότι η ενδοδερμική ή η υποδόρια χορήγηση είναι πιο αποτελεσματική στη διέγερση του ανοσοποιητικού συστήματος από ότι η ενδομυϊκή χορήγηση,εξαιτίας τοπικής τοξικότητας, εμβόλια που περιέχουν αλουμίνιο χορηγούνται ενδομυϊκά. Τοπικές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν πόνο, τοπική φλεγμονή, οίδημα, νέκρωση στην περιοχή της ένεσης, λεμφαδενοπάθεια, ενώ σπάνια έχουν αναφερθεί κοκκιώματα, έλκη και δημιουργία άσηπτου αποστήματος.συστηματικές παρενέργειες περιλαμβάνουν ανησυχία, ναυτία, πυρετό, αρθρίτιδα και σπάνια έχουν καταγραφεί ραγοειδίτιδα, ηωσινοφιλία, αλλεργία, αναφυλαξία, τοξικότητα ειδική για συγκεκριμένα όργανα και ανοσοτοξικότητα, ανοσοκαταστολή ή αυτοανοσία. 71

72 Ακόμη, ως δυνητικές παρενέργειες αναφέρονται η αυξημένη παραγωγή IgE, η πρόκληση αλλεργίας και πιθανή νευροτοξικότητα. Το αλουμίνιο αποβάλλεται από τους νεφρούς, αν και σε συνθήκες μειωμένης νεφρικής λειτουργίας μπορεί να συσσωρεύεται στο σώμα και να γίνει τοξικό. Υψηλές συγκεντρώσεις αλουμινίου μπορεί να επηρεάσουν τον εγκέφαλο και τα οστά με νευρολογικές εκδηλώσεις, εκδήλωση νόσου Αλτσχάιμερ και άνοιας. 7.1 ΑΝΟΣΟΕΝΙΣΧΥΤΙΚΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΕΧΟΝΤΑΙ ΣΤΑ ΕΜΒΟΛΙΑ ΠΟΥ ΚΥΚΛΟΦΟΡΟΥΝ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ ΚΑΙ ΕΜΒΟΛΙΑ ΠΟΥ ΔΕΝ ΠΕΡΙΕΧΟΥΝ ΑΝΟΣΟΕΝΙΣΧΥΤΙΚΑ Στους παρακάτω πίνακες αναφέρονται αναλυτικά ποιά είναι η ποιοτική σύσταση των κυκλοφορούντων στην Ελλάδα εμβολίων σε ανοσοενισχυτικά,καθώς και τα εμβολιαστικά προϊόντα χωρίς ανοσοενισχυτικά 54. Με ανοσοενισχυτικό i. Άλατα αλουμινίου (υδροξείδιο αργιλίου ή φωσφορικό αργίλιο ή θειικό υδροφωσφορικό αργίλιο) Τετάνου-Διφθερίτιδας τύπου ενηλίκου (Td) DTvax adult (SPMSD) Διφθερίτιδας-Τετάνου-Κοκκύτη ακκυταρικό (DTaP) και οι συνδυασμοί τους με: - πολιομυελίτιδα (DTaP-IPV), Infanrix-Tetra (GSK), Tetravac (SPMSD) ή τύπου ενηλίκου (Τdap-IPV), Boostrix Polio (GSK), Repevax (SPMSD) - αιμόφιλο ινφλουέντζας τύπου β (DTaP-IPV-Hib), Infanrix IPV Hib (GSK), Pentavac (SPMSD) - ηπατίτιδα Β (DTaP-IPV-Hib-HepB), Infanrix Hexa (GSK) Ηπατίτιδας Α (Hep A), Havrix (GSK), Vaqta (SPΜSD) Ηπατίτιδας Β (Ηep B), Engerix (GSK), HBvax PRO (SPMSD) Μηνιγγιτιδοκόκκου C (MenC), Meningitec (Wyeth), Menjugate (Novartis), NeisVac-C (Baxter) Πνευμονιοκόκκου συζευγμένο, Prevenar-13 (Wyeth), Synflorix (GSK) Ιού των ανθρωπίνων θηλωμάτων (HPV), Gardasil (Merck) ASO3 Νέας γρίπης (Η1Ν1), Pandemrix (GSK) ΑSO4 Ηπατίτιδας Β, Fendrix (GSK) 72

73 Ιού των ανθρωπίνων θηλωμάτων (HPV), Cervarix (GSK) MF59 Kοινής γρίπης, Fluad (Novartis) Νέας γρίπης (Η1Ν1), Focetria (GSK) Λιποσώματα Ηπατίτιδας Α, Epaxal (Baxter) Χωρίς ανοσοενισχυτικό Ανεμευλογιάς (Varicella), Varilrix (GSK), Varivax (SPMSD) Ιλαράς-Παρωτίτιδας-Ερυθράς (MMR), MMRvaxpro (SPMSD), Priorix (GSK) Ιλαράς-Παρωτίτιδας-Ερυθράς-Ανεμευλογιάς, Priorix Tetra (GSK), ProQuad (SPMSD) Ροταϊού, Rotarix (GSK), Rotateq (SPMSD) Κοινής γρίπης, Fluarix (GSK), Vaxigrip (SPMSD), Αgrippal (Alapis) Πνευμονιοκόκκου πολυσακχαριτιδικό, Pneumo- 23 (SPMSD) Φυματίωσης, BCG 8. ΣΥΝΙΣΤΩΜΕΝΑ ΧΡΟΝΟΔΙΑΓΡΑΜΜΑΤΑ ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΩΝ Τα εμβολιαστικά σχήματα που χρησιμοποιούνται και συνιστώνται από τους αρμόδιους κρατικούς φορείς των υπουργείων υγείας κάθε χώρας,παρουσιάζουν μικρές διαφορές μεταξύ τους. Αυτές εξαρτώνται κυρίως από το επιδημιολογικό προφίλ αλλά και την διαθεσιμότητα που υπάρχει σε εμβολιαστικά προϊόντα ανά κράτος. Ο παγκόσμιος οργανισμός υγείας είναι ο υψηλότερος φορέας που συμβουλεύει στη σύνθεση των εμβολιαστικών σχημάτων. Ο παρακάτω πίνακας αναφέρει επιλεκτικά τα συνιστώμενα εμβόλια ανά γεωγραφική /διακρατική κατανομή σε Χιλή,Κούβα, Ηνωμένες Πολιτείες, Ενωμένο Βασίλειο, Φιλανδία, Γερμανία, Σαουδική Αραβία, Εθιοπία, Μποτσουάνα, Ινδία, Αυστραλία, Κίνα και Ιαπωνία. 73

74 74 Χαρακτηριστικά των ασθενειών που προλαμβάνονται με τη χρήση εμβολίων και εμβολιαστικά σχήματα ορισμένων χωρών 55 Εμβο λιαστικός Στόχος Μετάδοση Παγκόσ μια επίπτω ση (2004 ) 56 Θάνα τοι Παγκ οσμί ως (2004 ) 55 ΧΙ Λ Η ΚΟ ΥΒ Α Η Π Α Η Ν Β Α Σ Ι Λ Ε Ι Ο ΦΙ Λ Α Ν Δ ΙΑ Γ Ε Ρ Μ Α Ν ΙΑ Σ Α Ο Υ Δ Ι Κ Η Α Ρ Α Β ΙΑ Α Ι Θ ΙΟ ΠΙ Α Μ Π Ο Τ Σ ΟΥ ΑΝ Α ΙΝ ΔΙ Α Α Υ Σ Τ Ρ Α Λ ΙΑ ΚΙ Ν Α Ι Α Π Ω Ν Ι Α ΔΙΦΘΕΡΙ ΤΙΔΑ Σάλι ο ΚΟΚΥΤΗ Σ Αερο γενή σταγ ονίδι α ΤΕΤΑΝΟ Σ Διαξι φιστι κά τραύ ματα ΗΠΑΤΙΤΙ ΔΑ Β Αίμα- Σπέρ μα (οξεί α) ΑΙΜΟΦΙΛ ΟΣ της ΓΡΙΠΗΣ τύπου Β Αερο γενή σταγ ονίδι α ΙΛΑΡΑ Αερο γενή ς ΦΥΜΑΤΙ ΩΣΗ Αερο γενή ς ΠΟΛΙΟΜ ΥΕΛΙΤΙΔΑ Κοπ ρανο - στομ ατική O P V OP V IP V IP V IP V IP V IP V O P V O P V OP V O P V IP V O P V O P V ΗΠΑΤΙΤΙ ΔΑ Α Κοπ ρανο - στομ ατική ΙΟΣ ΑΝΘΡΩΠ ΙΝΩΝ ΘΗΛΩΜΑ ΤΩΝ Σεξο υαλικ ή επαφ ή ΕΠΟΧΙΑΚ Η ΓΡΙΠΗ Αερο γενή σταγ ονίδι α ΜΗΝΙΓΓΙ ΤΙΔΙΚΟΚ ΚΟΣ Αερο γενή σταγ ονίδι α

75 ΕΡΥΘΡΑ ΠΝΕΥΜΟ ΝΙΟΚΟΚ ΚΟΣ ΡΟΤΑΪΟΣ 61 ΠΑΡΩΤΙΤ ΙΔΑ ΤΥΦΟΕΙΔ ΗΣ ΠΥΡΕΤΟ Σ ΑΝΕΜΟΒ ΛΟΓΙΑ ΚΙΤΡΙΝΟ Σ ΠΥΡΕΤΟ Σ ΕΓΚΕΦΑ ΛΙΤΙΔΑ από ΚΡΟΤΩΝ Α ΙΑΠΩΝΙΚ Η ΕΓΚΕΦΑ ΛΙΤΙΔΑ Αερο γενή σταγ ονίδι α Αερο γενή ς σταγ ονίδι α Κοπ ρανο - στομ ατική Αερο γενή σταγ ονίδι α Κοπ ρανο - στομ ατική Αερο γενή ς Κουν ούπι Τσιμ πούρ ι Κουν ούπι Πίνακας 14 Όπως παρατηρούμε, τα απλότερα και αριθμητικά λιγότερα εμβολιαστικά σχήματα συνιστώνται σε Μποτσουάνα,Αιθιοπία,Κίνα,Ιαπωνία και Ινδία,με την τελευταία να βρίσκεται στο ναδίρ της λίστας. Στην Μποτσουάνα [χώρα της Νότιας Αφρικής με αυξημένη επίπτωση του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (στους 3 κατοίκους ο ένας έχει τον ιό) 66 και δραματική μείωση του μέσου όρου ζωής από τα 65 έτη( μεταξύ των ετών ) στα 40 έτη (στα έτη )],στην Ιαπωνία,την Κίνα και την Ινδία,δεν συνιστάται η χορήγηση του εμβολίου κατά του αιμόφιλου της γρίπης,ενώ συνιστάται στις υπόλοιπες επιλεγμένες χώρες,συμπεριλαμβανομένης και της Αιθιοπίας.Αυτό είναι ένα γεγονός που αρχικά προκαλεί εντύπωση,ειδικά σε ότι αφορά στην Κίνα και στην Ινδία,διότι σύμφωνα με πρόσφατη έρευνα, βρίσκονται (μαζί με Πακιστάν,Μπαγκλαντές,Νιγηρία,Κονγκό,Αφγανιστάν,Αγκόλα και Νιγήρα,στη λίστα με τις 10 χώρες (με πρώτη την Ινδία) που παρουσιάζουν τον μεγαλύτερο αριθμό θανάτου παιδιών από αιμόφιλο της γρίπης τύπου β 67. Επιστρέφοντας στην ανάλυση του πίνακα,παρατηρούμε οτι σε όλες τις ανεξαιρέτως τις χώρες τα εμβόλια κατά της ιλαράς, 75

76 πολιομυελίτιδος, κοκκίτη,τετάνου και διφθερίτιδος είναι στη λίστα του συνιστώμενου εμβολιασμού,το εμβόλιο της Ηπατίτιδος Β δεν συνιστάται μόνο στην Ιαπωνία,ενώ αυτό κατά της Ηπατίτιδος Α και του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων απουσιάζουν από τα εμβολιαστικά σχήματα σε Χιλή,Αιθιοπία,Κίνα,Ιαπωνία,Μποτσουάνα,Αυστραλία,Ινδία και Κούβα.Το αντιφυματικό εμβόλιο δεν συνιστάται σε Αμερική,Αυστραλία και Γερμανία,το προσφάτως κυκλοφορηθέν εμβόλιο κατά της ανεμοβλογιάς δίνεται κυρίως σε Αμερική,Γερμανία και Σαουδική Αραβία,το εμβόλιο κατά της παρωτίτιδος δεν συνιστάται στο σχήμα της Ινδίας,Μποτσουάνας,Αιθιοπίας και Ιαπωνίας,ενώ οι συστάσεις για την ερυθρά εξαιρούν μόνο τις 3 πρώτες χώρες,συμπεριλαμβάνοντας δηλαδή και την Ιαπωνία. 8.1 ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΟ ΕΘΝΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΩΝ ΣΤΗΝ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΚΡΑΤΕΙΑ ΓΙΑ ΠΑΙΔΙΑ ΗΛΙΚΙΑΣ 0-6 ΕΤΩΝ ΗΛΙΚΙΑ ΕΜΒΟ-ΛΙΟ 53 Ηπατίτιδας Β (1) Γέν νησ η Hep B 1 μηνό ς HepB 2 μη νών 2 4 μη νών 4 6 μη νών 6 12 μη νών 15 μη νών Hep. B 18 μη νώ ν μηνώ ν 2-3 ετώ ν 4-6 ετών Ροταïού(13) Διφθερίτιδος Τετάνου Κοκίτη Αιμόφιλος της γρίπης τύπου β Πνευμονιόκοκ κου Αδρανοποιη μένο Πολιομυελί τιδος Γρίπης Ιλαράς Ερυθράς Παρωτίτιδας Ανεμοβλο γιάς Ηπατίτιδας Α Μηνιγγιτιδό κοκκου Εικόνα 10 RV RV RV DTa P DTa P DTa P Hib Hib Hib Hib DTaP DTaP PCV PCV PCV PCV PPSV IPV IPV IPV MMR VARICELL A Hep A (2 ΔΟΣΕΙΣ) PV INFLUENZA (ΕΤΗΣΙΟ) M ΜMR V VARICELL A HepA (series) MCV4 I 76

77 Συνιστώμενες ηλικίες εμβολιασμού για όλα τα παιδιά Συνιστώμενα εμβολιαστικά σχήματα για άτομα υψηλού κινδύνου Ο πίνακας που ακολουθεί περιλαμβάνει τις εμβολιαστικές οδηγίες του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας που αφορούν στη χώρα μας.συγκρίνοντας αυτές με τις οδηγίες του Υπουργείου Υγείας της Ελλάδος βλέπουμε ότι το εμβόλιο της εποχιακής γρίπης και του ιού Ροτα δεν συμπεριλαμβάνεται στις οδηγίες του Π.Ο.Υ.,ενώ το εμβόλιο κατά του βάκιλου της φυματίωσης δεν εμπεριέχεται στο συνιστώμενο σχήμα του Υπουργείου Υγείας. Region 55 Country Antigen (or nutritional supplement) Description Schedule Comments EUR Greece BCG Bacille Calmette-Guérin vaccine DTaP Diphtheria and tetanus toxoid with acellular pertussis vaccine HepA Hepatitis A vaccine HepB Hepatitis B vaccine Hib HPV IPV MenC_conj Haemophilus influenzae type b vaccine Human Papillomavirus vaccine Inactivated polio vaccine Meningococcal C conjugate vaccine 6 years; 2, 4, 6, months; 4-6 years; > 12 months; +6 months 2, 4, 6-18 months; 2, 4, 6, months; years (x3) 2, 4, 6-18 months; 4-6 years; 2, 4, months Either DtaP or other combination vaccine Either monovalent or combination vaccine Administered in various combination types of vaccines MMR Measles mumps and rubella months; vaccine 4-6 years; Pneumo_conj Pneumococcal 2, 4, 6, 77

78 conjugate vaccine months; Pneumo_ps Pneumococcal polysaccharide vaccine Td Tetanus and diphtheria toxoid for older children / adults Varicella Varicella vaccine Tdap Tetanus and diphtheria toxoids and acellular pertussis vaccine >= 60 years; months; 4-6 years; years persons 2-60 years belonging to high risk groups 10 years after DTaP and every 10 years afterwards Πίνακας 15 (Source: WHO vaccine-preventable diseases: monitoring system 2011 global summary) Παρακάτω αναφέρονται οι επεξηγήσεις (σύμφωνα με στοιχεία του εθνικού συνταγολογίου ,που εκδίδει ο εθνικός οργανισμός φαρμάκων και με τις επισημάνσεις του Υπουργείου Υγείας και Κοινωνικής Αλληλεγγύης για το ) των εμβολιαστικών σχημάτων της εικόνας 10 : 1.HepB ENGERIX / FENDRIX / HBVAX =Στείρο εναιώρημα κεκαθαρμένου αδρανοποιημένου επιφανειακού αντιγόνου του ιού ηπατίτιδας Β που παρασκευάζεται με την τεχνική του ανασυνδυασμένου DNA και είναι προσροφημένο σε υδροξείδιο του αργιλίου.έχει ένδειξη σε οποιαδήποτε ηλικία (ανάλογα με την πιθανότητα λοίμωξης,όπως αναφέρεται παρακάτω).απαραίτητος θεωρείται ο εμβολιασμός,πριν την έκθεση στον ιό,ατόμων υψηλού κινδύνου όπως:οδοντίατροι,ιατρικό και παραïατρικό προσωπικό,ασθενείς σε αιμοκάθαρση που λαμβάνουν συχνά αίμα και προïόντα του,ομοφυλόφυλοι και γυναίκες ελευθέρων ηθών,μέλη οικογενειών ή σεξουαλικοί σύντροφοι ατόμων με θετικό Hb s Ag,χρήστες ενδοφλεβειων ναρκωτικών,προσωπικό και τρόφιμοι ιδρυμάτων και φυλακών,ταξιδιώτες σε περιοχές με αυξημένη επίπτωση ηπατίτιδας Β,ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε μεταμόσχευση οργάνων. 1α : Η 1 η δόση του HepB χορηγείται αμέσως μετά τη γέννηση μόνον όταν η μητέρα είναι φορέας του επιφανειακού αντιγόνου (HBsAg), ή όταν είναι άγνωστο αν η μητέρα είναι φορέας ή όχι. Στην περίπτωση αυτή αναγκαστικά η 1 η δόση του HepB χορηγείται ως μονοδύναμο εμβόλιο. 1β :Στην περίπτωση που η 1 η δόση χορηγείται αμέσως μετά τη γέννηση, ο βασικός εμβολιασμός περιλαμβάνει συνολικά 4 δόσεις αντί 3 δόσεις (η 2 η στο τέλος του 1ου μήνα και η 3 η στο τέλος του 2ου μήνα). Το 78

79 ελάχιστο μεσοδιάστημα μεταξύ 1 ης και 2 ης καθώς και 2 ης και 3 ης δόσης είναι 4 εβδομάδες. Το ελάχιστο μεσοδιάστημα μεταξύ προτελευταίας (3ης ) και τελευταίας (4ης) δόσης του βασικού εμβολιασμού είναι 8-16 εβδομάδες και δεν χορηγείται νωρίτερα από την ηλικία των 24 εβδομάδων (6 μηνών). Σε περίπτωση που το εμβόλιο της Ηπατίτιδος Β χορηγηθεί ως συνδυασμένο εμβόλιο, ο γιατρός πρέπει να γνωρίζει ότι τα συνδυασμένα εμβόλια δεν χορηγούνται πριν από την 6 η εβδομάδα της ζωής. Επομένως το ελάχιστο μεσοδιάστημα που μεσολαβεί από τη γέννηση, που χορηγείται το μονοδύναμο εμβόλιο της Ηπατίτιδας Β, είναι 6 εβδομάδες αντί 1 μήνας. Παράλληλα με την 1 η δόση του εμβολίου, σ όλα τα νεογνά μητέρων φορέων του επιφανειακού αντιγόνου και μέσα στις πρώτες 12 ώρες μετά τη γέννηση, χορηγούνται 0,5ml υπεράνοσης ανοσοσφαιρίνης για ηπατίτιδα Β. Η ένεση γίνεται σε διαφορετικό μέρος απ αυτό που έγινε (ή θα γίνει) το εμβόλιο. Όλα τα παιδιά που γεννήθηκαν από μητέρες φορείς και πήραν το εμβόλιο και την υπεράνοση ανοσοσφαιρίνη πρέπει να ελέγχονται για επιφανειακό αντιγόνο (HBsAg) και αντισώματα (αντι-hbs) στην ηλικία των 9 έως 15 μηνών. Όταν η μητέρα είναι άγνωστο αν είναι ή όχι φορέας του επιφανειακού αντιγόνου κατά τον τοκετό και στη συνέχεια αποδειχτεί ότι δεν είναι, από τη 2 η δόση και πέρα ακολουθείται το σχήμα του εμβολιασμού που ισχύει για τα νεογνά μητέρων που δεν είναι φορείς του HbsAg, δηλαδή αγνοείται η 1 η δόση. 1γ : Όταν η μητέρα είναι αρνητική για επιφανειακό αντιγόνο, ο βασικός εμβολιασμός περιλαμβάνει 3 δόσεις (δύο αρχικές με μεσοδιάστημα 6-8 εβδομάδων και μια τρίτη σε ηλικία 6-18 μηνών με ελάχιστο μεσοδιάστημα από τη 2 η δόση 8-16 εβδομάδες και όχι νωρίτερα από την ηλικία των 6 μηνών). 2. DTaP INFARIX = Εμβόλιο κατά της διφθερίτιδας, τετάνου, κοκκύτη που περιέχει τα τοξοειδή (ή ατοξίνες) του κορυνοβακτηριδίου της διφθερίτιδας και του κλωστηριδίου του τετάνου και μόνο αντιγόνα της Β. pertussis (όχι ολόκληρο τον μικροοργανισμό νεκρό, όπως τα παλαιότερα «ολοκυτταρικά» εμβόλια) γι αυτό και καλείται «ακυτταρικό» κατά του κοκκύτη (acellular pertussis ή αp) εμβόλιο. 2α : TdaP= Εμβόλιο κατά της διφθερίτιδας, τετάνου, κοκκύτη, με μικρότερη δόση διφθεριτικής ατοξίνης. Στη χώρα μας περιέχει και IPV INFARIX TETRA / TETRAVAC-και δύναται να χορηγηθεί μέχρι την ηλικία των 18 ετών. Το TdaP συνιστάται να γίνεται για επαναληπτική δόση στην ηλικία των ετών ή και αργότερα (μέχρι την ηλικία των 64 ετών) κατά προτίμηση όταν στην οικογένεια αποκτάται νεογέννητο. Συνιστάται να απέχει 5 χρόνια από το DTaP ή το Τd για λιγότερες τοπικές αντιδράσεις, μπορεί όμως να χορηγηθεί με ελάχιστο μεσοδιάστημα και δύο ετών. Εάν δεν κυκλοφορεί το TdaP μόνο του (χωρίς IPV) χορηγείται το Td ενηλίκων. Οι υπόλοιπες δόσεις θα είναι κάθε 10 χρόνια με Td ενηλίκων. 2β :Td D.T.VAX-= Εμβόλιο κατά του τετάνου και της διφθερίτιδας με μικρότερη δόση διφθεριτικής ατοξίνης. Συνιστάται να γίνεται κάθε 10 79

80 χρόνια μετά την χορήγηση του Tdap στην εφηβική ηλικία. Το εμβόλιο του τετάνου μπορεί να γίνεται δια βίου με ασφάλεια. 3. IPV SALK(INACTIVATED POLIO VACCINE) =Τριδύναμο ενέσιμο εμβόλιο νεκρών ιών,από τους 3 ορότυπους (1,2,3) της πολιομυελίτιδας.περιέχει μικρές ποσότητες στρεπτομυκίνης και νεομυκίνης.συνήθως φέρεται σε συνδυασμό με DTP/IPV ή DTap/Hib/IPV ή DTap/Hib/HepB/IPV. 3α.OPV-SABIN(ORAL POLIO VACCINE)=Τριδύναμο εμβόλιο από ζώντες εξασθενημένους ιούς των 3 οροτύπων,που χορηγείται από το στόμα. ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ:Άτομα που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικά (κορτιζόνη,κυτταροστατικά) ή υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία,κύηση (με εξαίρεση περιόδους επιδημίας),άτομα με συγγενή ή επίκτητη ανοσοκαταστολή. ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ:Πολύ σπάνια μπορεί να προκαλέσει νόσο στον εμβολιαζόμενο ή σε άτομα που θα έρθουν σε επαφή με αυτόν.υψηλότερος εςίναι ο κίνδυνος παράλυσης με την 1 η δόση.προσοχή στη χορήγηση σε άτομα που συμβιούν με εκείνα στα οποία αντενδύκνειται το εμβόλιο,γιατί υπάρχει κίνδυνος διασποράς του ιού και μόλυνση. 4. Hib ACT-HIB/HIBERIX = Συζευγμένο εμβόλιο κατά του αιμόφιλου τύπου β.παρασκευάζεται από κεκαθαρμένο πολυσακχαρίτη του περιβλήματος στελέχους αιμοφίλου της ινφλουέντζας τύπου Β που είναι συζευγμένος με πρωτεïνη Diphteria CR-MI97 ή με πρωτεïνη τετάνου. Εάν η πρωτεΐνη σύζευξης είναι η PRP OMP (πρωτεϊνικό σύμπλεγμα της εξωτερικής μεμβράνης του μηνιγγιτιδόκοκκου) τότε η 3 η από τις 3 αρχικές δόσεις μπορεί να παραληφθεί και το σχήμα να είναι (2 ος, 4 ος και 12 ος -15 ος μήνας).έχει ένδειξη σε παοιδιά ηλικίας από 2 μηνών έως 5 ετών.το εμβόλιο του αιμοφίλου της ινφλουένζας τύπου β δεν προστατεύει έναντι των άλλων ορότυπων. Υπάρχει και εμβόλιο έναντι του αιμόφιλου β συζευγμένο με εμβόλιο ηπατίτιδος β=procomvax 5. MCC MENINGITEC/MENINVACT /NEISVAC/MENJUGATE= Συζευγμένο με πρωτεïνη, πολυσακχαριδικό εμβόλιο κατά του μηνιγγιτιδόκοκκου οροομάδας C. Συνιστάται η έναρξη εμβολιασμού σε ηλικία 2 μηνών και ακολουθείται σχήμα 3 δόσεων οι 2 πρώτες δόσεις με μεσοδιάστημα 2 μηνών και επαναληπτική δόση σε ηλικία μηνών. Σε περίπτωση έναρξης εμβολιασμού σε ηλικία > 12 μηνών, ακολουθείται σχήμα 1 δόσης. 6. PCV -PREVENAR= Νεκρό, συζευγμένο, πολυσακχαριδικό, επταδύναμο εμβόλιο κατά του στρεπτόκοκκου της πνευμονίας (πνευμονιόκοκκου). Περιέχει ποσότητα του περιβλήματος πολυσακχαριδικών αντιγόνων 7 οροτύπων πνευν=μονιόκοκκου συζευγμένων με διφθεριτική τοξίνη και προσροφημένων σε φωσφορικό αργίλιο.συνιστάται σ όλα τα παιδιά ηλικίας 2-23 μηνών. Η τελευταία δόση (4 η ) γίνεται σε ηλικία 12 μηνών. Το εμβόλιο μπορεί να γίνει και σε 80

81 μεγαλύτερη ηλικία και ιδιαίτερα σε άτομα που ανήκουν σε ομάδες αυξημένου κινδύνου. Στην τελευταία περίπτωση, οι επαναληπτικές δόσεις μπορεί να γίνονται και με το 23δύναμο πολυσακχαριδικό μη συζευγμένο εμβόλιο (PPV)=PNEUMO-23. 6α :PPV= Μη συζευγμένο, πολυσακχαριδικό εμβόλιο (23δύναμο) κατά του στρεπτόκοκκου της πνευμονίας (πνευμονιοκόκκου). Συνιστάται για επαναληπτικές δόσεις σε παιδιά που ανήκουν σε ομάδες αυξημένου κινδύνου για σοβαρή πνευμονιοκοκκική λοίμωξη (πίν. 1), εκτός από υγιή βρέφη και παιδιά ηλικίας 2-23 μηνών. Άτομα με αυξημένο κίνδυνο για σοβαρές πνευμονιοκοκκικές λοιμώξεις: Μικρά παιδιά άνω των 2 ετών και ενήλικες > 60 ετών. Άτομα με συγγενείς αντισωματικές ανεπάρκειες (κυρίως έλλειψη της IgG2) Άτομα που έχουν μολυνθεί με τον ιό HIV. Άτομα με επίκτητη ανοσοκαταστολή εξαιτίας νοσήματος ή θεραπείας ή άλλης (εκτός του HIV) ιογενούς λοίμωξης. Άτομα με μειονεκτική σπληνική λειτουργία ή ασπληνία π.χ. με δρεπανοκυτταρική νόσο, με υπερσπληνισμό, με χειρουργική αφαίρεση του σπλήνα. Άτομα με νεφρωσικό σύνδρομο ή χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Άτομα με σακχαρώδη διαβήτη. Άτομα με χρόνια συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Άτομα με χρόνιες πνευμονοπάθειες. Άτομα με διαφυγή εγκεφαλονωτιαίου υγρού από συγγενείς ή επίκτητες αιτίες. 7. MMR-PRIORIX = Ζων εξασθενημένο εμβόλιο κατά της ιλαράς, παρωτίτιδας, ερυθράς. Χορηγείται στην ηλικία των μηνών. Συνιστάται 2 η δόση του εμβολίου στην ηλικία των 4-6 ετών αλλά και σε οποιαδήποτε άλλη ηλικία αρκεί να απέχει 2 μήνες από την 1η δόση. Ο παιδίατρος πρέπει να ελέγχει αν έγινε ή όχι η 2 η δόση και αν όχι χορηγείται η 2 η δόση σε οποιαδήποτε ηλικία. Αντενδείκνυται αν υπάρχει αλλεργία σε αυγό ή σε προιόντα που προέρχονται από πουλερικά,στη νεομυκίνη,πολυμυξίνη,σε κύηση,υπογαμμασφαιριναιμία ή διαταραχή της κυτταρικής ανοσίας (εξαιρούνται οι πάσχοντες από HIV). Μπορεί να μειώσει τη διαγνωστική αξία της Mantoux. 8. Var-VARILRIX/VARIVAX= Zων εξασθενημένο εμβόλιο κατά της ανεμευλογιάς. Χορηγείται σ όλα τα παιδιά στην ηλικία των μηνών (κατά προτίμηση μετά το 15ο μήνα), αλλά και σ οποιαδήποτε άλλη ηλικία εφόσον το άτομο δεν έχει νοσήσει.προφύλαξη επίνοσων ατόμων που έχουν έρθει σε επαφή με νοσούντες (εντός 3 ημερών από την έκθεση)αλλά είναι οροαρνητικοί ως προς τον ιό. Συνιστάται 2 η δόση του εμβολίου στην ηλικία των 4-6 ετών αλλά και σε οποιαδήποτε άλλη ηλικία αρκεί να απέχει 2 μήνες από την 1η δόση. Ο παιδίατρος πρέπει να ελέγχει αν έγινε ή όχι η 81

82 2η δόση και αν όχι χορηγείται η 2η δόση σε οποιαδήποτε ηλικία. Τα άτομα που έχουν νοσήσει από ανεμοβλογιά θεωρούνται άνοσα. 9. HPV - GARDASIL= Ανασυνδυασμένο εμβόλιο κατά του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων. Σύμφωνα με τα μέχρι στιγμής επιστημονικά δεδομένα, μπορεί να χορηγηθεί από την ηλικία των 9-26 ετών. Στη χώρα μας συνιστάται μόνο σε κορίτσια ηλικίας ετών αλλά και σε κορίτσια ηλικίας ετών εάν δεν έχουν εμβολιαστεί στη συνιστώμενη ηλικία (χωρίς να διασφαλίζεται η προφύλαξή τους, εάν ήδη έχουν μολυνθεί από τύπο του ιού που περιέχεται στο εμβόλιο, ιδιαίτερα αν έχουν αλλάξει 3-4 σεξουαλικούς συντρόφους). Στη χώρα μας κυκλοφορούν δύο εμβόλια. Το ένα είναι διδύναμο και το άλλο τετραδύναμο. Και τα δύο εμβόλια περιέχουν τα ογκογόνα στελέχη 16 και 18. Το τετραδύναμο περιέχει επιπλέον δύο ακόμα τύπους ιών (6 και 11), που ασκούν προστατευτική δράση κατά των θηλωμάτων (κονδυλωμάτων). Το δοσολογικό σχήμα και για τα δύο εμβόλια περιλαμβάνει 3 δόσεις. Για μεν το διδύναμο οι δόσεις είναι μήνες, ενώ για το τετραδύναμο είναι μήνες. Σε περίπτωση που δεν τηρηθεί το ακριβές χρονοδιάγραμμα ο γιατρός μπορεί να συνεχίσει τον εμβολιασμό, χωρίς να χάνονται οι προηγούμενες δόσεις. Τέλος, η συγχορήγηση του εμβολίου με άλλα εμβόλια έχει αποδειχθεί μέχρι στιγμής ασφαλής μόνο όσον αφορά το εμβόλιο της Ηπατίτιδας Β. 10. Hep A-HAVRIX/ VAQTA/ EPAXAL= Αδρανοποιημένο ολοκυτταρικό εμβόλιο κατά της ηπατίτιδας Α. Χορηγείται σε οποιαδήποτε ηλικία άνω του ενός (1) έτους σε 2 δόσεις, με ελάχιστο μεσοδιάστημα 6 μηνών, καθώς και σε όλες τις ομάδες αυξημένου κινδύνου για ηπατίτιδα Α. Ενδείξεις εμβολιασμού κατά της ηπατίτιδας Α σε χώρες με χαμηλή και μέση ενδημικότητα : Ταξιδιώτες Επαγγελματίες Υγείας Επαγγελματίες διακίνησης τροφίμων Προσωπικό Ιδρυμάτων Προσωπικό καθαριότητας δημόσιων και ιδιωτικών εκπαιδευτικών ιδρυμάτων Κλειστοί πληθυσμοί Ομοφυλόφιλοι Τοξικομανείς Άτομα με χρόνια λοίμωξη με τον ιό της ΗΒ 11. BCG(Bacillous Calmette-Guerin vaccine)= Ζων εξασθενημένο εμβόλιο κατά της φυματίωσης. Σύμφωνα με τις πρόσφατες οδηγίες της Διεθνούς Ένωσης κατά της φυματίωσης και της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας, η χώρα μας δεν πληρεί τις προϋποθέσεις για τη διακοπή του αντιφυματικού εμβολιασμού, ο οποίος εξακολουθεί να γίνεται στην ηλικία των 6 ετών. Ιδιαίτερη έμφαση πρέπει να δοθεί κυρίως στον εμβολιασμό των παιδιών που ανήκουν στις ομάδες αυξημένου κινδύνου.παράλληλα συνιστάται μαζικός προληπτικός έλεγχος με δερμοαντίδραση Mantoux στις ηλικίες 1, 4-6 ετών (πριν τον εμβολιασμό με BCG, 11α) και 82

83 στα ανεμβολίαστα παιδιά, στην ηλικία ετών (όταν γίνεται η εκτίμηση της εμβολιαστικής τους κάλυψης, 11β). Παιδιά που ανήκουν σε ομάδες αυξημένου κινδύνου για φυματική μόλυνση / Φυματίωση: Μετανάστες από χώρες με υψηλό ή μέσο δείκτη ενδημικότητας Καταυλισμοί αθιγγάνων και άλλων πληθυσμιακών ομάδων που ζουν με συνθήκες ομαδικής διαβίωσης Παιδιά με Mantoux (-) στην οικογένεια των οποίων υπάρχει άτομο με φυματίωση (θετικά πτύελα) Νεογνά μητέρων που έχουν μολυνθεί με τον ιό HIV (όχι βρέφη συμπτωματικά για AIDS) Νεογνά, στο άμεσο περιβάλλον των οποίων, υπάρχει άτομο με φυματίωση (εμβολιάζονται κατά τη γέννηση) ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ: Πάσχοντες από κακοήθη νοσήματα, σε ανοσοκαταστολή,κύηση,άτομα με εγκαύματα,έκζεμα,πυοδερμία. ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ:Παρατεταμένη εξέλκωση στο σημείο του εμβολιασμού,οξεία σύστοιχη λεμφαδενίτιδα,οστεομυελίτιδα,αντιδράσεις παρόμοιες με Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο,γενικευμένη φυματίωση,κυρίως σε άτομα με ανοσοκαταστολή. 12.INFL-AGRIPAL/FLUARIX/INFLUVAC SUB UNIT/VAXIGRIP = Αδρανοποιημένο ολοκυτταρικό ή ακυτταρικό (περιέχει μέρος του ιού) εμβόλιο κατά της γρίππης,τριδύναμο.συνήθως περιέχει 2 υποτύπους του ιού τύπου Α και 1 ορότυπο του ιού τύπου Β.Το είδος των στελεχών που περιέχει το εμβόλιο προσαρμόζεται κάθε χρόνο από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας ανάλογα με τα στελέχη που προκάλεσαν γρίππη τον προηγούμενο χειμώνα. ]Συνίσταται να γίνεται ετησίως, σε 1 δόση και σε ηλικία πάνω από 6 μήνες. Ενδείκνυται μόνο στα παιδιά που ανήκουν σε ομάδες αυξημένου κινδύνου να νοσήσουν σοβαρά από γρίππη.παιδιά κάτω των 8 ετών που θα εμβολιασθούν για πρώτη φορά θα πάρουν 2 δόσεις εμβολίου (0,25ml < 3 ετών και 0,5ml 3 ετών) με ελάχιστο μεσοδιάστημα 4 εβδομάδων.αντενδύκνειται σε υπερευαισθησία σε πρωτείνες του αυγούσπανιότατα μπορεί εκτος από τοπική ερυθρότητα και οίδημα στο σημείο του εμβολιασμού,αρθραλγίες,μυαλγίες,πυρετό,γενικευμένη αλλεργική αντίδραση,να προκαλέσει σύνδρομο Guillen-Barre. Ενδείξεις εμβολιασμού κατά της γρίππης: Συνιστάται ετήσιος εμβολιασμός όλων των υγιών ατόμων ηλικίας άνω των 60 ετών καθώς και των ατόμων που ανήκουν σε ομάδες αυξημένου κινδύνου ανεξαρτήτως ηλικίας. Η παρουσία ενός ή περισσοτέρων από τους παρακάτω επιβαρυντικούς παράγοντες ή χρόνια νοσήματα αποτελούν ενδείξεις για 83

84 αντιγριππικό εμβολιασμό σύμφωνα με το Εθνικό Πρόγραμμα Εμβολιασμών του Υπουργείου Υγείας της χώρας μας: Άσθμα ή άλλες χρόνιες πνευμονοπάθειες Καρδιακή νόσος με σοβαρές καρδιοδυναμικές διαταραχές Ανοσοκαταστολή (εξαιτίας νοσήματος ή θεραπείας) Δρεπανοκυτταρική νόσος (και άλλες αιμοσφαιρινοπάθειες) Παιδιά που παίρνουν ασπιρίνη μακροχρόνια (π.χ. νόσος Kawasaki) για να ελαττωθεί ο κίνδυνος εμφάνισης σ. Reye μετά από γρίππη Σακχαρώδης διαβήτης ή άλλο χρόνιο μεταβολικό νόσημα Χρόνια νεφροπάθεια Κλειστοί πληθυσμοί (Προσωπικό και εσωτερικοί σπουδαστές γυμνασίων - λυκείων, στρατιωτικών και αστυνομικών σχολών, ειδικών σχολείων ή σχολών, τρόφιμοι και προσωπικό ιδρυμάτων κ.α) Επαγγελματίες υγείας Επαγγελματίες που ασχολούνται με πουλερικά ( Ο ιός της γρίππης των πουλερικών κανονικά δεν προκαλεί νόσηση στον άνθρωπο.είναι δυνατόν όμως, σε περίπτωση συλλοίμωξης με τον ιό της γρίπης των ανθρώπων να προκύψει μεταλλαγμένος ιός που να προσβάλλει και τον άνθρωπο. Για τον λόγο αυτό συνιστάται ο εμβολιασμός ατόμων που ασχολούνται με πουλερικά.) 13.HRV= Human Rotavirus Vaccine - ROTARIX (εμβόλιο έναντι ΡοταΪού): Ενδείκνυται για ανοσοποίηση νεογνών για την πρόληψη γαστρεντερίτιδας από ροταϊούς διαφόρων τύπων. ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕIΣ 68 :Υπερευαισθησία σε προηγούμενο εμβολιασμό κατά ροταïών,άτομα με προδιάθεση ή ιστορικό εγκολεασμού,γνωστή ή πιθανολογούμενη ανοσοανεπάρκεια,πάσχοντες από σοβαρή εμπύρετη νόσοή εμέτους ή διάρροια. Ο ιός του εμβολίου αποβάλλεται με τα κόπρανα και μπορεί να μεταδοθεί σε άτομα του στενού περιβάλλοντος του βρέφους.χορηγείται σε 2 δόσεις :η πρώτη σε ηλικία 6 εβδομάδων και η δεύτερη τουλάχιστον 1 μήνα μετά.η πρώτη δόση δεν πρέπει να δίνεται μετά την ηλικία των 14 εβδομάδων και 6 ημερών,ο εμβολιασμός δεν πρέπει να γίνεται αν έχει παρέλθει η 15 η εβδομάδα ζωής.αν το εμβόλιο γίνει στου; 2 και 4 μήνες,η δόση των 6 μηνών παραλείπεται. 14. RABIES VACCINE(ΕΜΒΟΛΙΟ ΚΑΤΑ ΤΗΣ ΛΥΣΣΑΣ)=Περιέχει εξασθενημένους ιούς λύσσας από καλλιέργεια σε ανθρώπινα διπλοειδή κύτταρα ή διπλοειδή κύτταρα πιθήκου.χορηγείται για προφύλαξη μετά από πιθανή έκθεση στον ιό ή σε κτηνιάτρους ή άτομα που έχουν επαφή με τον ιό μέσω εργαστηρίου. 84

85 15.ΕΜΒΟΛΙΟ ΚΙΤΡΙΝΟΥ ΠΥΡΕΤΟΥ=Στείρο λυόφιλο σκεύασμα ζώντων εξασθενημένων ιών του κίτρινου πυρετού.ενδύκνυται σε άτομα άνω των 9 μηνών που πρόκειται να ταξιδέψουν σε περιοχές που ενδημεί η νόσος ή σε άτομα που ασχολούνται με καλλιέργειες στο εργαστήρειο του ιού.αντενδείκνυται σε άτομα κάτω των 4 μηνών στην εγκυμοσύνη,σε ανοσολογική ανεπάρκεια και υπερευαισθησία σε αυγά ή αντιβιοτικά όπως η νεομυκίνη. 16.ΕΜΒΟΛΙΟ ΤΥΦΟΕΙΔΟΥΣ=Υπάρχουν 3 τύποι εμβολίου τυφοειδούς :α) εναιώρημα νεκρών βακτηριδίων σαλμονέλλας τύφου και παρατύφων Α και Β για υποδόρια ή ενδοδερμική χορήγηση, β)ζώντα εξασθενημένα βακτηρίδια σαλμονέλλας τύφου του στελέχους Τy 21a για χορήγηση από το στόμα και γ) πολυσακχαριδικό εμβόλιο που περιέχει Vi αντιγόνο.ενδείκνυται σε άτομα που ταξιδεύουν σε περιοχές που ε3νδημεί η νόσος και δεν υπάρχουν καλές συνθήκες υγιεινής σε τρόφιμα και νερό,καθώς και σε άτομα που βρίσκονται σε στενή επαφή με αποδεδειγμένους φορείς σαλμονέλλας τύφου.επειδή δεν υπάρχει απόλυτη προστασία,οι ταξιδιώτες θα πρέπει να λαμβάνουν όλες τις απαραίτητες προφυλάξεις για να αποφεύγουν τη λήψη μολυσμένων τροφών και νερού. Σε περίπτωση αλλαγής των επιδημιολογικών συνθηκών (π.χ. επιδημία, πανδημία) οι συστάσεις αλλάζουν. Όλα τα παιδιά πρέπει να επισκέπτονται το γιατρό τους στην ηλικία των ετών (τέλος δημοτικού, έναρξη φοίτησης στο γυμνάσιο), ώστε να γίνεται έλεγχος της εμβολιαστικής τους κάλυψης και καταγραφή της στην ειδική σελίδα του ατομικού βιβλιαρίου υγείας. Κάθε σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια μετά τον εμβολιασμό που επισημαίνει ο κλινικός γιατρός, πρέπει να αναφέρεται στον ΕΟΦ (να συμπληρώνεται η κίτρινη κάρτα). 17.ΕΜΒΟΛΙΟ ΧΟΛΕΡΑΣ= Υδατικό εναιώρημα που περιέχει αδρανοποιηθέντα βακτήρια χολέρας των 2 κλασικών οροτύπων Inaba Ogawa. Χορηγείται ενδομυïκά,με αναμνηστικές δόσεις ανά εξάμηνο.αντενδείκνυται σε ηλικίες κάτω των 6 μηνών,ενδείκνυται σε ταξιδιώτες ενδημικών περιοχών και οι ανεπιθύμητες ενέργειες,όπως πυρετός,καταβολή,διάρροια,κεφαλαλγία,τοπικές αντιδράσεις στο σημείο εμβολιασμού,είναι συχνότερες μετά τον επανεμβολιασμό 8.2 ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΩΝ ΓΙΑ ΠΑΙΔΙΑ ΗΛΙΚΙΑΣ ΜΕΧΡΙ 6 ΕΤΩΝ ΠΟΥ ΔΕΝ ΕΜΒΟΛΙΑΣΤΗΚΑΝ ΣΤΗ ΣΥΝΙΣΤΩΜΕΝΗ ΑΠΟ ΤΟ ΕΘΝΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΗΛΙΚΙΑ 85

86 Εμβόλιο Ηπατίτιδας Β (Hep B) Διφθερίτιδας, Τετάνου, Κοκκύτη (DΤaP) Πολιομυελίτιδας IPV Αιμόφιλου τύπου β (Hib Μηνιγγιτιδοκόκκου C (MCC) Πνευμονιoκόκκου (7δύναμο) (PCV)6 Ιλαράς, Παρωτίτιδας, Ερυθράς (MMR) Ανεμευλογιάς (Var) Ηπατίτιδας Α (Hep Α) Φυματίωσης (BCG) Δόση 1 η 6 ετών 2 η Δόση 4 εβδ. 4 εβδ. 4 εβδ. 4 εβδ. εβδ. 4 εβδ. 4 εβδ. 8 εβδ. 6 μήνες 3 η Δδόση δόση 3 μήνες 46 εβδ. μήνες 4 η 4 εβδ. εβδ. 48 εβδ. εβδ εβδ. εβδ. 48 εβδ. εβδ. 5 η Δόση 3-4 έτη Φυματιναντίδραση (Mantoux) 4-6 ετών ή σε ανεμβολίαστους Γρίππης (INFL) 4 εβδ. Πίνακας ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΩΝ ΓΙΑ ΠΑΙΔΙΑ ΗΛΙΚΙΑΣ 7-18 ΕΤΩΝ ΠΟΥ ΔΕΝ ΕΜΒΟΛΙΑΣΤΗΚΑΝ ΣΤΗ ΣΥΝΙΣΤΩΜΕΝΗ ΑΠΟ ΤΟ ΕΘΝΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΗΛΙΚΙΑ 86

87 Εμβόλιο 3η δόση δόση δόση Ηπατίτιδας Β (Hep B) 4 4 εβδ. 6μήνες Διφθερίτιδας, Τετάνου (Td) 4 4εβδ. 6μήνες Tdap Πολιομυελίτιδας IPV 4 4εβδ. 4εβδ. Μηνιγγιτιδοκόκκου C (MCC) Ιλαράς, Παρωτίτιδας, Ερυθράς 4 (MMR) 4 εβδ. Ανεμευλογιάς (Var) 4 4εβδ. Ιός Ανθρώπινων Θηλωμάτων(HPV) εβδ. μήνες Ηπατίτιδας Α (Hep Α) 6 1 η 2η 4 η δόση 3 66 μήνες 5 έτη 46 μήνες 4 Γρίππης (INFL) 6μήνες Πίνακας 16 Σε πρόσφατη μελέτη 69 έγινε μια προσπάθεια καταγραφής του ποσοστού των εμβολιασθέντων παιδιών σχολικής ηλικίας (γυμνασίου και λυκείου) που αφορούσε στην ευρύτερη γεωγραφική περιοχή της Στυλίδος στην περιφέρεια της Φθιώτιδας.Από το σύνολο των 493 παιδιών (247 αγόρια και 246 κορίτσια),268 (=54%) είχαν πλήρως εμβολιαστεί,181(=37%) είχαν μερική εμβολιαστική κάλυψη,2(=0%) ήταν πλήρως ανεμβολίαστοι και για 48(=9%) παιδιά δεν υπήρχαν εμβολιαστικά δεδομένα.από το δείγμα αυτό 108 άρρενες είχαν ήδη εκδηλώσει ανεμοβλογιά,1 ιλαρά,3 ερυθρά και 2 οστρακιά,ενώ ο αντίστοιχος αριθμός για τα κορίτσια ήταν 111 ανεμοβλογιά,4 ιλαρά,10 ερυθρά και 7 οστρακιά.η μελέτη αυτή καταλήγει στο οτι το συνολικό ποσοστό της πραγματοποίησης πλήρους εμβολιαστικού σχήματος ανέρχεται σε 57%,ενώ σε Γαλλία,Γερμανία,Λουξεμβούργο 84,90 και 96 τις εκατό,αντίστοιχα.αυτό πιθανώς οφείλεται στην μη πραγματοποίηση εμβολιασμών σε ένα μεγάλο κομμάτι που αποτελεί τον πληθυσμό της φυλής των Ρόμα. Ειδικά σε ότι αφορά στην ηπατίτιδα Β,ο ανά την Ευρώπη εμβολιασμός είχε πτωτική πορεία (τόσο στα παιδιά όσο και στους ενήλικες) ίσως λόγω των ενδείξεων ότι μπορεί να είναι αιτία πρόκλησης απομυελινωτικών παθήσεων του νευρικού συστήματος.παρά ταύτα η μελέτη αναγνωρίζει την μικρή επίπτωση λοιμώξεων που θα μπορούσαν να προληφθούν μέσω του εμβολιασμού,ακόμα και με δεδομένη την μικρή εμβολιαστική κάλυψη του πληθυσμού. Από τη άλλη πλευρά,η σχετική με τους εμβολιασμούς νομοθεσία παρουσιάζει μεγάλα κενά. Κατά κύριο μέρος της στηρίζεται στο με αριθμό πρωτοκόλου Υ1/Γ.Π / έγγραφο (το περιεχόμενο του οποίου δεν καθιστάται διαθέσιμο στο ευρύ κοινό μέσω του διαδικτύου) της 87

88 Διεύθυνσης Δημόσιας Υγιεινής του Υπουργείου Υγείας και Κοινωνικής Αλληλεγγύης που δημιουργήθηκε από την Εθνική Επιτροπής Εμβολιασμών.Η τελευταία γνωμοδοτεί ότι «είναι υποχρεωτικά όλα εκείνα τα εμβόλια που είναι ενταγμένα στο Εθνικό Πρόγραμμα Εμβολιασμών και γι αυτό δίνονται δωρεάν στα πλαίσια προστασίας της Δημόσιας Υγείας.Μόνο σε περιπτώσεις ιατρικής αντένδειξης, θα μπορούν οι γονείς να αρνηθούν τον εμβολιασμό των παιδιών τους». Στο σημείο αυτό κρίνουμε σκόπιμη την υποβολή των εξής ερωτημάτων:είναι ο παγκόσμιος οργανισμός υγείας το ανώτερο θεσμοθετημένο,παγκοσμίως,όργανο σχετικά με τη σύσταση των εμβολιαστικών σχημάτων ανά τον κόσμό? Αν ναί, γιατί το εθνικό Ελληνικό πρόγραμμα υποχρεωτικού εμβολιασμού διαφέρει από αυτό που ο Π.Ο.Υ συνιστά για την Ελλάδα? Και επίσης,γιατί στις συστάσεις,ανά κράτος, του Π.Ο.Υ αναφέρεται ότι σχηματίζονται ανάλογα όχι μόνο με το επιδημιολογικό προφίλ αλλά και με την διαθεσιμότητα που υπάρχει σε εμβολιαστικά προϊόντα ανά κράτος? Συνεχίζοντας,το δεύτερο ερώτημα αφορά στη διατύπωση που αφορά στην ύπαρξη ιατρικών αντενδείξεων,μοναδική περίπτωση που στο συγκεκριμένο έγγραφο,οι γονείς μπορούν ν αρνηθούν τον εμβολιασμό(αφού προσκομίσουν ιατρική γνωμάτευση) των τέκνων, η οποία διατύπωση έχει ως εξής:οι γονείς που για οποιουσδήποτε άλλους λόγους(προσωπικά δεδομένα και πιθανές παρενέργειες )δεν επιθυμούν τον εμβολιασμό των παιδιών τους,οφείλουν να προσκομίζουν βεβαίωση ιατρικής αντένδειξης από:α)περιφερειακά Γενικά Νοσοκομεία,ή β)διευθύνσεις Υγιεινής της οικείας Νομαρχίας,ή γ)ιατροκοινωνικά κέντρα,ή δ)ασφαλιστικούς φορείς,ή ε)ιδιώτες ιατρούς,σύμφωνα με τον κώδικα ιατρικής δεοντολογίας. Η παραπάνω ανακοίνωση,είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι εστάλη στις διευθύνσεις της πρωτοβάθμιας και δευτεροβάθμιας εκπαίδευσης,συμπεριλαμβανόμενη στην εγκύκλιο του Υπουργείου Παιδείας (με αριθμό Φ.6/451/115136/Γ1/ ),θέτοντας την επίδειξη του βιβλιαρίου υγείας των τέκνων ως απαραίτητο όρο για την εγγραφή τους στο σχολείο. Σύμφωνα με το Εθνικό Συνταγολόγιο μόνες αντενδείξεις για μη εμβολιασμό αποτελούν η ύπαρξη συγγενούς ή επίκτητης ανοσοανεπάρκειας,κυήσεως,ευαισθησίας στα συστατικά του εμβολίου (π.χ.υπερευαισθησία στην πρωτεΐνη του αυγού=εμβόλιο γρίπης/μμr/ανεμοβλογιάς,σε νεομυκίνη ή πολυμυξύνη= συζευγμένο εμβόλιο διφθερίτιδος-τετάνου-ακυτταρικό κοκκύτη-πολιομυελίτιδας και αιμόφιλου ινφλουένζας τύπου Β),ιστορικό σπασμών ή εγκεφαλίτιδας ή σοκ,συστηματική αλλεργική αντίδραση,παρτατεινόμενος άνω των 40 0 C πυρετός(=εμβόλιο DTP). Οι αντενδείξεις κάθε φαρμακευτικής ουσίας προσδιορίζονται ανάλογα με την συχνότητα και την ένταση των παρενεργειών που μπορούν αυτές να προκαλέσουν σε ομάδες συγκεκριμένου ιατρικά πληθυσμού,ή άλλοτε και στο σύνολό του,λαμβάνοντας φυσικά υπ οψιν και την αναστρεψιμότητα ή μη της κατάστασης υγείας,τον βαθμό επιβάρυνσης της ατομικής επιβίωσης,και πάντα συγκρίνοντας και 88

89 σταθμίζοντας τα οφέλη με τις αρνητικές επιπτώσεις στην ατομικά αλλά και κοινωνική υγεία. Στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής,το 1986 σχηματίστηκε ο οργανισμός National Childhood Vaccine Injury Act (NCVIA) από το Αμερικανικό Κογκρέσο,ως ένα εθνικό πρόγραμμα για την καταγραφή των βαρέων παρενεργειών σε παιδιά από τα εμβόλια,καθιστώντας την καταγραφή, από την ιατρική κοινότητα, των εμφανιζόμενων παρενεργειών, υποχρεωτική.ωστόσο,για να θεωρηθεί μια επιπλοκή σχετική με κάποιον εμβολιασμό,έπρεπε να τηρεί πολύ στενά χρονικά κριτήρια (π.χ. νευρολογικές βλάβες -κυρίως εγκεφαλίτιδα-, αναγνωρίζονταν μόνο μέχρι 7 ημέρες μετά από το εμβόλιο διφθερίτιδος-τετάνου-κοκκύτη DTP( και αυτό ενώ από το 1930 υπήρχε δημοσιευμένη μελέτη στο "JAMA" που αναγνώριζε ως συχνή την εμφάνιση εγκεφαλίτιδας κατά την 10η -13η ημέρα μετά από εμβολιασμό κατά του κοκκύτη 71 ). 9. ΜΕΡΙΚΕΣ ΑΠΟ ΤΙΣ ΑΝΑΦΕΡΟΜΕΝΕΣ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΕΜΒΟΛΙΩΝ Τα τελευταία χρόνια είναι εμφανής η διάδοση και χρήση ολοένα και μεγαλύτερου αριθμού εμβολίων. Πρόσφατο παράδειγμα αποτελεί το εμβόλιο κατά του ιού της ανεμοβλογιάς καθώς και το αντιïκό εμβόλιο κατά της γρίππης των πτηνών. Αξιόλογη προσπάθεια γίνεται από πλευράς επιστημόνων που προσπαθούν μέσα από συνεχείς έρευνες να δημιουργήσουν πολυδύναμα εμβόλια,καινούργια,ανάλογα με τις ανάγκες εμβόλια, αλλά και να αξιολογήσουν και να διαβαθμίσουν τις θετικές με τις αρνητικές συνέπειες της χορήγησης των τελευταίων,σε όλα τα επίπεδα. Είναι επίσης σημαντικό να αναφερθεί ότι αναπτύσσονται επιφυλάξεις,από μια μερίδα επιστημόνων και ερωτηματικά,για το αν η χρήση εμβολίων με την ίδια ποσοτική και ποιοτική σύσταση, σε παιδιά διαφορετικών ηλικιών αλλά και βάρους,πρέπει να επαναξιολογηθεί.ένα παιδί ηλικίας 2 μηνών με 3 περίπου κιλά βάρος λαμβάνει την ίδια δόση εμβολίου π.χ.ηπατίτιδος Β,με ένα παιδί 1 1/2 έτους που έχει βάρος παλλαπλάσιο. Ιδιαίτερη σημασία έχει δοθεί επίσης σε ότι αφορά στις παρενέργειες που μπορεί να εμφανιστούν σε σύντομο μετά τον εμβολιασμό διάστημα, αλλά και στη συσχέτιση μεταξύ εμφάνισης νευρολογικών,ανοσολογικών και άλλων νοσημάτων και εμβολιασμού, αφού έχει παρέλθει χρονικό διάστημα μεγαλύτερο από αυτό που ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας θεωρεί ότι μπορεί να αποτελέσει ικανό όριο εμφάνισης επιπλοκών οφειλόμενων στον εμβολιασμό, σε προηγουμένως υγιή άτομα. Σε έρευνα που διεξήχθη από το πανεπιστήμιο του Παρισιού 72 μελετήθηκε η εμφάνιση αλλεργικού τύπου αντιδράσεων μετά από δερματικά τεστ που ισοδυναμούσαν με τη σύσταση των εξής εμβολίων: διφθερίτιδα,τέτανος,κοκίτης,αιμόφιλος της γρίπης τύπου β και πολιομυελίτιδος.αφού μετρήθηκε η αύξηση στις ειδικές ανοσοσφαιρίνες IgG και IgE που σχηματίστηκαν έναντι των συστατικών των εμβολίων,εβρέθη ότι το 33% του δείγματος ανέπτυξε άμεση αντίδραση υπερευαισθησίας,με αγγειοοίδημα ή ουρτικαρία ή αναφυλαξία, η οποία αφορούσε στο αντιτετανικό ή αντιδιφθεριτιδικό εμβόλιο.στο υπόλοιπο ποσοστό του δείγματος δεν παρατηρήθηκε αύξηση στην IgE,ούτε αντιδράσεις άμεσης,βραδείας ή ημιβραδείας 89

90 ευαισθησίας.συμπερασματικά,καταλήγουν στο ότι οι περισσότερες μεγάλου βαθμού τοπικές αντιδράσεις,αλλά και οι ήπιες προς μέτριου βαθμού γενικευμένες δερματικές αντιδράσεις σε πολυδύναμους εμβολιασμούς, δεν είναι αλλεργικές αλλά εντάσσονται στις μη ειδικές φλεγμονώδεις διεργασίες που ο οργανισμός παρατάσσει. Προτείνει δε,τη χρήση εξειδικευμένων αλλεργικών τεστ,ειδικά σε ότι αφορά στα εμβόλια έναντι του τετάνου και του κοκίτη,προ της χορήγησής τους,ώστε να αποφευχθούν περιστατικά άμεσης αλλεργικής αντίδρασης.δυστυχώς, η συνήθης τακτική που ακολουθείται στη χώρα μας δεν περιλαμβάνει εξατομικευμένα σχήματα εμβολιασμών ανάλογα με την ευαισθησία του κάθε οργανισμού και τέτοια περιστατικά αλλεργίας ή αναφυλαξίας είναι δύσκολο να αποφευχθούν. Το ετήσιο άθροισμα καταγραφής σοβαρών παρενεργειών από το Σύστημα Αναφοράς Παρενεργειών Εμβολιασμού (VAERS) στις Η.Π.Α. ανέρχεται σε αναφορές, από τις οποίες το 1%,που αντιστοιχεί σε αριθμό μεγαλύτερο 112 περιπτώσεις, αφορά θανάτους από αντιδράσεις σε εμβόλια 73,με την πλειονότητα των θανάτων να αποδίδεται στο εμβόλιο DPT και ιδιαιτέρως σε ότι αφορά τον εμβολιασμό κατά του κοκκύτη.από την άλλη πλευρά η εκτίμηση από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων στις Η.Π.Α ( FDA) αλλά και από αντίστοιχες έρευνες του Εθνικού Κέντρου Αναφοράς Εμβολιασμών 74,75 (NVIC), του ποσοστού των ανεπιθύμητων μετά από εμβολιασμό αντιδράσεων που καταγράφεται και αποστέλεται, ανέρχεται μόνο στο 10% του συνόλου των παρενεργειών. Η χρήση,άλλωστε,του μαζικού εμβολιασμού που γίνεται με απώτερο στόχο την ανάπτυξη ανοσίας στον πληθυσμό,παρουσιάζει και αρνητικές επιπτώσεις που αφορούν στην μετατόπιση της πιθανότητας λοίμωξης σε μεγαλύτερες ηλικίες αλλά και στην μείωση της διάρκειας που καθίσταται ενεργή η φυσική ή επίκτητη ανοσία.αυτό οφείλεται στην επικράτηση μιας χαμηλής δυναμικής στην εκάστοτε λοίμωξη.από τη στιγμή που ένας παθογόνος μικροοργανισμός κατακρατείται σε χαμηλά επίπεδα εμφάνισης και σε μεγάλο βαθμό ελαττώνεται η κυκλοφορία του στην κοινότητα,η δυναμική της λοίμωξης που αυτός προκαλεί,δηλ.ο ρυθμός με τον οποίο, αυτοί που είναι επιδεκτικοί και ευάλωτοι, αποκτούν τη λοίμωξη,μειώνεται.άρα η πιθανότητα λοίμωξης μειώνεται,που σημαίνει ότι στους ανεμβολίαστους καθυστερεί (βάση ηλικίας),η εμφάνισή της.όμως,όσο μεγαλύτερη η ηλικία,τόσο περισσότερες οι μεταλοιμώδεις επιπλοκές (η συχνότητα ανάπτυξης ορχίτιδος μετά από παρωτιδική λοίμωξη αυξάνεται με την ηλικία,ο βαθμός θνησιμότητας στην ιλαρά είναι αυξημένος σε ηλικιωμένους,η μετάπτωση της λοίμωξης με ερυθρά στην αναπαραγωγική ηλικία αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης του συνδρόμου συγγενούς ερυθράς).επίσης,η επικράτηση χαμηλής δυναμικής στη λοίμωξη οδηγεί στη μείωση τόσο της δημιουργίας φυσικής,όσο και τεχνητής ανοσοποίησης.άρα,σε αντίθεση με το παρελθόν,η φυσικά αποκτηθείσα ανοσία δεν έχει ισόβια διάρκεια,ενώ η μέσω του εμβολιασμού ανοσία μπορεί να χαθεί ακόμα πιο γρήγορα 83. Παρακάτω γίνεται μια σύντομη αναφορά μερικών από τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες /επιπλοκές/ διαταραχές που συνδυάζονται με εμφάνιση νοσολογικών οντοτήτων μετά την χορήγηση εμβολιαστικών σχημάτων,βασιζόμενες σε επίσημες επιστημονικές μελέτες. 90

91 Ένα από τα αίτια της εμφάνισης συνδρόμου αιφνιδίου θανάτου των βρεφών (SIDS) σύμφωνα με διεθνείς στατιστικές,φαίνεται να συνδυάζεται με την χρήση εμβολίων 76,77,78.Στο σύνδρομο αυτό δεν καθίσταται εφικτή η ανεύρεση και ιατροδικαστική τεκμηρίωση της ακριβούς αιτίας θανάτου ενώ κάθε χρόνο στις Η.Π.Α. καταγράφονται πέντε έως δέκα χιλιάδες θάνατοι ετησίως.η αιχμή των αιφνίδιων θανάτων βρεφών παρουσιάζεται σε μια έρευνα 78 συμβαίνει μεταξύ δύο και τεσσάρων μηνών ηλικία που αντιστοιχεί στο διάστημα χορήγησης των δύο πρώτων εμβολιασμών ρουτίνας. ΕΜΒΟΛΙΟ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ Β Η δομή του εμβολίου κατά της ηπατίτιδας Β έχει απασχολήσει ιδιαίτερα την επιστημονική κοινότητα με αναφορές για δυσανάλογη συσχέτιση μεταξύ του οφέλους που προκύπτει από την ανοσοποίηση και των ανεπιθύμητων ενεργειών του. Συγκριτικά με άλλες κατηγορίες εμβολίων παρουσιάζει αυξημένη συχνότητα παρενεργειών, με ποικίλα νοσήματα μεγάλης σοβαρότητας.μία από τις σημαντικότερες συσχετίσεις που γίνονται αναφορικά με τις παρενέργειες,είναι η αυξημένη εμφάνιση νευρολογικών συμπτωμάτων που οδηγούν στην εγκατάσταση μιας νόσου γνωστής ως Κατά Πλάκας Σκλήρυνση. Ο Miguel Hernan 79,ερευνητής ιατρός στο τμήμα επιδημιολογίας του Πανεπιστημίου του Ηarvard,και η ομάδα του,πραγματοποίησαν σχετική έρευνα που περιλάμβανε ασθενείς με καταγεγραμμένη νόσο(σκλήρυνση Κατά Πλάκας) πρωτοδιαγνωσθήσα μεταξύ των ετών ,των οποίων είχε προηγηθεί τριετής παρακολούθηση του ιατρικού ιστορικού τους.το χορηγούμενο ανασυνδυασμένο εμβόλιο αποτελούνταν από το επιφανειακό αντιγόνο του ιού (HbsAg),που παράγεται με γεννετική τροποποίηση του σακχαρομύκητα Cerevisiae και περιείχε ως τροποποιητικό παράγοντα θειικό υδροξυφωσφορικό αργίλιο, ένα υδραργυρικό συντηρητικό (θειομερσάλη) και πρωτείνες ζύμης (5%)*. *Το ευρέως χρησιμοποιούμενο έως σήμερα εμβόλιο κατά της ηπατίτιδας Β περιέχει: 0,5 mg υδροξείδιο του αργιλίου (αλουμινίου)-το αλουμίνιο έχει αυξημένη απορρόφηση στον λεμφικό ιστό και στον εγκέφαλο. Σχετίζεται,σύμφωνα με αναφορές, με τη δημιουργία της νόσου Alzheimer 20 mg αντιγονικής πρωτεΐνης 1:20000 θειομερσάλη (=υδραργυρική θειοσαλικυλική ένωση.)η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας θέτει την τιμή των 0,05 mg ανά ημέρα ή τα 0.35mg ανά εβδομάδα, ως όριο ενηλίκων,για την ασφαλή πεπτική απορρόφηση της ουσίας αυτής. Κάθε δόση εμβολίου περιέχει 0,05 mg θειομερσάλης. Αναφορικά εμπερικλείεται μέρος από πρόταση ψηφίσματος του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου με αριθμό: COM 2005/2050(ΙΝΙ),σχετικά με την κοινοτική στρατηγική για τον υδράργυρο «Το Ευρωπαϊκό Κοινοβούλιο 20. καλεί την Επιτροπή να εξετάσει τη χρήση του υδραργύρου στην παρασκευή εμβολίων, όπως αναφέρεται επίσης στα συμπεράσματα του Συμβουλίου της 24ης Ιουνίου 91

92 2005, και να την αξιολογήσει με σκοπό να επιτύχει τον περιορισμό της χρήσης του υδραργύρου, και την πλήρη απαγόρευσή του όπου υπάρχουν ικανοποιητικές και ασφαλείς εναλλακτικές δυνατότητες και να υποστηρίξει την έρευνα για βιώσιμες επιλογές στη μελλοντική παραγωγή εμβολίων πολλαπλών δόσεων που δεν περιέχουν θειομερσάλη στις αναπτυσσόμενες χώρες 26. ζητεί από την Επιτροπή να διεξαγάγει μια συνολική αξιολόγηση των επιπτώσεων στην υγεία και να διερευνήσει το κόστος στον τομέα της υγείας από τη ρύπανση με υδράργυρο περιλαμβανομένης της μειωμένης νοητικής ικανότητας των παιδιών στην Ευρώπη λόγω της έκθεσης σε υδράργυρο» «ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΚΗ ΕΚΘΕΣΗ Εμβόλια Ο υδράργυρος περιέχεται στα εμβόλια με τη μορφή της θειομερσάλης, που περιέχει περίπου 50% αιθυλυδράργυρο, και χρησιμοποιείται ως συντηρητικό, για να αποτρέψει την ανάπτυξη μικροβίων. Ενώ σε αυτό το σημείο υπάρχει ακόμη σημαντική διαμάχη σχετικά με το αν η θειομερσάλη στα εμβόλια έχει ή όχι αρνητικές επιπτώσεις στον άνθρωπο, είναι σημαντικό να παρατηρήσουμε ότι το 1991 η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας (ΠΟΥ) κατέληξε ότι δεν είχε ποτέ επαληθευθεί ένα ασφαλές επίπεδο έκθεσης σε υδράργυρο, κάτω από το οποίο δεν υπάρχει καμία αρνητική επίπτωση. Κάποια μέτρα έχουν ήδη ληφθεί σε διάφορα κράτη μέλη: τον Αύγουστο του 2004 στο Ηνωμένο Βασίλειο το Υπουργείο Υγείας και Κοινωνικής Ασφάλισης ανήγγειλε ότι δεν θα χρησιμοποιούσε πλέον θειομερσάλη σε παιδικά εμβόλια στη Δανία, το Εθνικό Κεντρικό Εργαστήριο του Δανικού Συστήματος Υγείας έχει σταματήσει από το 1992 να χρησιμοποιεί τη θειομερσάλη σε εμβόλια για παιδιά. Η κατάσταση όσον αφορά την περίπτωση του υδραργύρου στα εμβόλια δεν είναι σαφής στα άλλα κράτη μέλη.» Επίσης, τον Μάιο του 2003 παρουσιάστηκαν από τον Hon Dan Barton,ως αποτέλεσμα τριετούς έρευνας που διενεργήθηκε από την επιτροπή κυβερνητικών μεταρρυθμίσεων των Ηνωμένων Πολιτειών (Committee on Government Reform),σχετικά με τη χρήση υδραργύρου σε φαρμακευτικές ουσίες και εμβόλια,μεταξύ άλλων και τα εξής: o Για δεκαετίες χρησιμοποιείται ο υδράργυρος σε φαρμακευτικά σκευάσματα και εμβόλια,ενώ οι κατασκευάστριες εταιρίες εμβολίων και θειομερσάλης δεν προέβησαν σε επαρκή έρευνα σε ότι αφορά τις παρενέργειες της τελευταίας ουσίας,αφού ούτε το FDA απαίτησε κάτι τέτοιο. o Άρθρα και μελέτες έχουν διεξαχθεί επί δεκαετίες για τις τοξικές και αλλεργικές αντιδράσεις στη θειομερσάλη 92

93 o Η συχνότητα το αυτισμού στην Αμερική έχει λάβει επιδημικές διαστάσεις τα τελευταία χρόνια (ίσως 10-17% ανά έτος αύξηση) και η επιστημονική κοινότητα δεν κατάφερε να αναδείξει τις υποβόσκουσες αιτίες της νόσου. o Ταυτόχρονα,υπήρξε αύξηση των βρεφικών εμβολιασμών,με δόσεις τριπλάσιες θειομερσάλης κατά τη διεξαγωγή των τριπλών εμβολιασμών o Όλο και περισσότεροι ερευνητές πιστεύουν ότι οι νευροαναπτυξιακές διαταραχές και η ελλειμματική προσοχή με την υπερκινητικότητα στον αυτισμό,καθώς και οι διαταραχές λόγου,χρήζουν περαιτέρω έρευνας αφού δεν υπάρχουν επαρκείς ενδείξεις ούτε για την επιβεβαίωση,αλλά ούτε και για την κατάρριψη της συσχέτισης με την θειομερσάλη. o Η εγκεκριμένη από τους ομοσπονδιακούς κρατικούς λειτουργούς στον τομέα της υγείας δόση της θειομερσάλης ανά χιλιόγραμμο βάρους υπερέβη τα ανώτατα όρια κατά τη χορήγηση των εμβολίων Αιτιολογική σχέση μεταξύ επιρροής του νεογνού από άμεσο εμβολιασμό ή έμμεσης επίδρασης στο έμβρυο προς μεταγεννητική εμφάνιση αυτισμού,από τη χορήγηση υδραργυρικών παραγόντων (μέσω εμβολιασμού ή οδοντιατρικών αμαλγαμάτων ) σε εγκυμονούσες, αναφέρεται σε μελέτη του David Austin,στην οποία υποστηρίζει την παρουσία υψηλότερων συγκεντρώσεων υδραργύρου στο αίμα και στα ούρα αυτιστικών παιδιών,ενώ αναφέρει ότι ανάλογα πειράματα σε ζώα δείχνονται υπέρ αυτής της θεωρίας 80. Επανερχόμενοι στην έρευνα του Miguel Herman, η πιθανή αναλογία (odds ratio) ανάπτυξης της κατά πλάκας σκλήρυνσης, σε άτομα που είχαν υποστεί εμβολιασμό,σε σχέση με ανεμβολίαστους, κατά την προηγούμενη τριετία υπολογίστηκε σε 3,

94 Association between vaccinations and risk of MS 79 Immunizations within 3 years before index date MS cases (%) Controls (%) OR (95% CI) Hepatitis (recombinant) No B 152 (93.3) 1565(97.6) 1.0 (ref.) Yes 11 (6.7) 39 (2.4) 3.1 (1.5, 6.3) Influenza No 153 (93.9) 1508 (94.0) 1.0 (ref.) Yes 10 (6.1) 153 (6.0) 1.0(0.5, 2.0) Tetanus No 144 (88.3) 1325 (82.6) 1.0 (ref.) Yes 19 (11.7) 279 (17.4) 0.6 (0.4, 1.0) Πίνακας 17 ( MS = multiple sclerosis) Η αναλογία των περιπτώσεων που έλαβαν τουλάχιστο μία δόση εμβολίου σε διάστημα 3 ετών πριν την εμφάνιση των αρχικών συμπτωμάτων της σκλήρυνσης ήταν 6,7%,ενώ οι ανεμβολίαστοι με συμπτώματα σκλήρυνσης υπολογίστηκαν στο 2,4%.Το ποσοστό εμφάνισης της συγκεκριμένης νόσου αυξάνεται σε άτομα που εμβολιάστηκαν προ τριετίας και διετίας σε σχέση με αυτούς που απέχουν ένα έτος από τον εμβολιασμό. 94

95 Timing and number of hepatitis B vaccinations in relation to the risk of MS Hepatitis B vaccination within 3 years before index date MS cases (%) Controls (%) OR (95% CI) Unvaccinated 152(93.3) 1,565(97.6) 1.0(ref.) Years since last vaccination before index date >0-1 3(1.8) 17(1.0) 1.8(0.5,6.3) >1-2 4(2.5) 11(0.7) 4.1(1.3,13.6) >2-3 4(2.5) 11(0.7) 4.4)1.3,14,5) N o.of immunizations before index date 1-2 5(3.1) 19(1.2) 2.8(1.0,7.8) >, = 3 Πίνακας 18 6(3.7) 20(1.2) 3.3(1.3,8.5) Η σχέση μεταξύ του εμβολιασμού για ηπατίτιδα Β και απομυελινωτικών παθήσεων ή συγκεκριμένα,με την κατά πλάκας σκλήρυνση, πιθανολογείται επίσης μέσα από τα αποτελέσματα των κάτωθι ερευνητών: - Touzé, Gout, Verdier-Taillefer, Lyon-Caen, Alpérovitch 81 - Touzé, Fourrier, Rue-Fenouche 82 - Sturkenboom 83 - DeStefano, Verstraeten, Jacksin 84 - Ascherio, Zhang, Hernán 85 Οι δύο πρώτες ερευνητικές ομάδες συσχέτισαν την κατά 1.5(odd ratio) εμφανιζόμενη αύξηση των απομυελοινωτικών παθήσεων του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος με άτομα που είχαν προ διμήνου εμβολιαστεί,ενώ ο Sturkenboom (μετά από διάστημα ενός χρόνου από τον εμβολιασμό) υπολόγισε την αναλογία στο 1.6,ποσοστό που συμπίπτει με την ανάλυση της ομάδας DeStefano, σε χρονικό διάστημα όμως από 1 95

96 έως 5 έτη μετά τον εμβολιασμό. Βέβαια,η τελευταία ομάδα κατέληξε σε μη ουσιαστική συσχέτιση μεταξύ εμβολίου- ασθενειών και η διαφορά της στον τρόπο διεξαγωγής της έρευνας σε σχέση με τις προαναφερθείσες έγκειται στην χρήση προσωπικού ερωτηματολογίου σε φοιτήτριες νοσηλευτικής σχολής, μέσα από το οποίο διευκρινίζονταν η ύπαρξη ή όχι εμβολιασμού τους. Επίσης,η ημερομηνία έναρξης των συμπτωμάτων των νευρολογικών νόσων σε αυτή την έρευνα προσδιορίζονταν μεταχρονισμένα, από ερωτηματολόγια που στάλθηκαν προς τους ασθενείς ή τους γιατρούς τους. Στις προηγούμενες έρευνες τα εμβολιαστικά δεδομένα καλύπτονταν από την μελέτη εγγεγραμμένου ιατρικού ιστορικού και δεν υπήρχε ετεροχρονιστική κάλυψη των δεδομένων. To 2000 η Γαλλική δικαιοσύνη απέδωσε την ευθύνη για την εμφάνιση σε τρεις πολίτες Κατά Πλάκας Σκλήρυνσης, στην χρήση του εμβολίου κατά της ηπατίτιδας Β 86.Επίσης,τον Μάιο του 2004 Γαλλικό δικαστήριο απεφάνθει ότι σε περίπτωση που κάποιος εργαζόμενος εμφανίσει Σκλήρυνση κατά Πλάκας μετά από χορήγηση του εμβολιασμού κατά της ηπατίτιδας Β (που έγινε στα πλαίσια προστασίας στο περιβάλλον εργασίας του),θα θεωρηθεί ως εργατικό ατύχημα. 87 Ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος,η ρευματοειδής αρθρίτιδα, ο σακχαρώδης διαβήτης,η λευχαιμία και το σύνδρομο χρονίας κόπωσης έχουν συσχετιστεί επίσης με το συγκεκριμένο εμβόλιο. ΕΜΒΟΛΙΟ ΔΙΦΘΕΡΙΤΙΔΑΣ, ΚΟΚΙΤΗ,ΤΕΤΑΝΟΥ,ΑΙΜΟΦΙΛΟΥ ΤΥΠΟΥ Β Οι David και Mark Geier ανέλυσαν τα δεδομένα από το σύστημα αναφοράς για τις παρενέργειες του εμβολιασμού κατά του κοκκύτη,τετάνου,διφθερίτιδος και αιμόφιλου τύπου β, που συλλέχθηκαν κατά την διετία στις Ηνωμένες Πολιτείες 88. Αυτά προέρχονταν από καταγραφές στο προσεχές τριήμερο μετά τον εμβολιασμό, που αφορούσαν στον αριθμό: επισκέψεων στα ιατρεία επειγόντων, εισαγωγών σε νοσοκομείο, απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων με ή χωρίς θανατηφόρο εξέλιξη, συμπτωμάτων όπως νηπιακοί σπασμοί, παραλήρημα,αναπηρίες,εμφάνιση αυτιστικών εκδηλώσεων, εγκεφαλοπαθειών, διαταραχές ομιλίας και το σύνδρομο αιφνίδιου θανάτου βρεφών. Σκοπός της μελέτης ήταν να γίνει σύγκριση μεταξύ δύο χρησιμοποιούμενων αντιδιφθεριτιδικών, αντιτετανικών,αντικοκυτικών και κατά του αιμόφιλου της γρίπης τύπου β εμβολίων ως προς την διαφορετική σύστασή τους. Το καθένα από αυτά τα εμβόλια περιείχε τριπλή ή τετραπλή (και κατά του αιμοφίλου)ανοσοποιητική δράση. Παρατηρήθηκε ότι το γνωστό ως DTP και έως το 1990 αποκλειστικά χρησιμοποιούμενο εμβόλιο εμφάνιζε υψηλά ποσοστά νευρολογικών παρενεργειών.αυτό αποτελούνταν από ολοκυτταρικό κοκκυτικό αντιγόνο,3000 διαφορετικά είδη πρωτεϊνών, ενδοτοξίνη, την κοκυτική τοξίνη και αδενυλική κυκλάση,γνωστά συστατικά με νευροτοξική δράση. Η διαφορά μεταξύ αυτού και του νεοεμφανιζόμενου DTaP εμβολίου έγκειται στην περιεκτικότητα του τελευταίου σε ακυτταρικό κοκυττικό αντιγόνο, μόνο 2-5 είδη πρωτεϊνών, μειωμένα επίπεδα ενδοτοξινών, με την κοκκυτική τοξίνη να απενεργοποιείται μερικώς σε διάλυμα 96

97 φορμαλδεύδης 89. Η τοξίνη του κοκκύτη σχετίζεται με αυξημένη ευαισθητοποίηση στην ισταμίνη,η οποία προκαλεί αύξηση της παραγωγής ινσουλίνης και αυτή με τη σειρά της μείωση των επιπέδων γλυκόζης. Πιθανολογείται,λοιπόν ότι λόγω της μειωμένης ποσότητας γλυκόζης που εισέρχεται στον εγκέφαλο (όργανο που κατεξοχήν απαιτεί γλυκόζη για τη λειτουργία του), προκαλείται μεγάλη ή μικρή εγκεφαλική βλάβη. Tα σημαντικότερα αποτελέσματα της έρευνας περικλείονται στον παρακάτω πίνακα: A summary of adverse events reported with an initial onset of symptoms within 3 days following whole-cell pertussis vaccination in comparison to acellular pertussis vaccination to VAERS database from 1997 through 1999: Type of reaction Ιncide nce per million wholecell pertussis vaccine Incide nce per million acelular pertussis vaccine Emergency 7 department Life-threatening 2 reactions Hospitalizations Disabilities Deaths Seizures Infantile spasms Encephalitis/ence 0 phalopathy Autism Sudden infant 1 death syndrome Speech disorders Cerebral ataxia Πίνακας 19 dds ratio Attributa O ble odds ratio percent ass ociation Statistical significance P< P= P< P= P= P< P= P< P= P= P= P=0.85 (P value determined using Fisher s exact test statistic.) 95% Odds ratio confide nce interval Ο μέσος όρος ηλικίας των περιπτώσεων που μελετήθηκαν μετά την καταγραφή τους από το σύστημα αναφοράς για τις μετά του εμβολιασμού παρενέργειες ήταν 1 έτος και 4 μήνες για το κυτταρικό και 2 έτη για το ακυτταρικό. Ανεβρέθη μείωση των θανάτων, της παρουσίας απειλητικών για τη ζωή συμπτωμάτων,επεισοδίων υποτονίας,πυρετού,παραληρήματος και εισαγωγών σε νοσοκομείο,με τη χρήση του ακυτταρικού εμβολίου DTaP στη θέση του κυτταρικού DTP.Επίσης αναφέρονται μελέτες που συσχετίζουν την εμφάνιση οξείας 97

98 εγκεφαλοπάθειας με κατάληξη σε μη αναστρέψιμες βλάβες με το DTP 90,91,93, αλλά και τον αυξημένο κίνδυνο μόνιμης εγκεφαλικής βλάβης 88,89 σε διάστημα μιας εβδομάδας μετά τον εμβολιασμό με DTP. Το πλέον,όμως σημαντικό και αξιοσημείωτο εύρημα της μελέτης είναι το παρόμοιο ποσοστό εμφάνισης εγκεφαλιδικής αταξίας και στους δύο τύπους εμβολίων, γεγονός που είχε αναφερθεί και σε μελέτη των Ιαπώνων Kuno-Sakai και Kimura. 92 Το DTP ολοκυτταρικό εμβόλιο χρησιμοποιείται σήμερα,λόγω του χαμηλού κόστους του, στα παιδιά των αναπτυσσόμενων χωρών. Μια άλλη μελέτη,που δημοσιεύτηκε το 1994 στα ιατρικά περιοδικά «JAMA» και «Lancet», ερευνά απώτερες επιπλοκές στην υγεία των παιδιών ως αποτέλεσμα χορήγησης του DTP, συσχετίζοντας τον εμβολιασμό κατά του κοκίτη με την αυξημένη εμφάνιση άσθματος 94. Από το σύνολο των 446 παιδιών (με μέσο όρο ηλικίας τα 8 έτη) που συμετείχαν,243 είχαν εμβολιαστεί κατά του κοκίτη ενώ οι γονείς των 203 είχαν αρνηθεί εμβολιασμό.όλα τα παιδιά είχαν ιστορικό αποκλειστικού θηλασμού τουλάχιστον για το πρώτο εξάμηνο της ζωής τους.η επίπτωση του άσθματος στα εμβολιασμένα παιδιά ανέρχονταν σε ποσοστό πάνω από 10%,ενώ για τους ανεμβολίαστους το ποσοστό αυτό δεν υπερέβαινε το 2%.Επίσης, στους εμβολιασμένους ανευρέθηκε διπλάσια συχνότητα εμφάνισης ωτίτιδας, ενώ υπερδιπλάσιες καταγράφονταν οι μέρες νοσηλείας για την ομάδα αυτή. Τρία έτη αργότερα,το 1997 δημοσιεύεται στο περιοδικό Primal Health Research μια ακόμη μελέτη που αναφέρεται στη σχέση μεταξύ εμβολιασμού και άσθματος.συμμετείχαν 210 Γάλλοι και 274 Βρετανοί μαθητές που φοιτούσαν σε σχολεία των αντίοστοιχων χωρών.από τους Βρετανούς μαθητές το ποσοστό των εμβολιασθέντων που εμφάνισε άσθμα ανέρχονταν σε 18,4%,ενώ αυτό των ανεμβολίαστων ήταν μόνο 4%.Στο Γαλλικό σχολείο, το συνολικό ποσοστό των παιδιών με άσθμα ήταν ασυνήθιστα χαμηλό 2,4%. Από την άλλη, στα παιδιά που φοιτούσαν στη Γαλλία το ποσοστό επίπτωσης άσθματος εμφανίζονταν το ίδιο χαμηλό σε εμβολιασμένους και μη 95. Η ανευρισκόμενη ανομοιότητα μεταξύ των μαθητών των 2 σχολείων, που μπορούσε να σχετίζεται με τη διαφορά στα ευρήματα, πιθανολογήθηκε ότι στηρίζονταν στο εξής γεγονός : στους Γάλλους μαθητές,αμέσως μετά τον εμβολιασμό κατά του κοκίτη είχε χορηγηθεί και το εμβόλιο κατά της φυματίωσης,πράγμα που δεν ίσχυε για τους Βρετανούς μαθητές.η εξήγηση της μη εκδήλωσης αλλεργικών αντιδράσεων μετά από αντιφυματικό εμβολιασμό αναφέρεται σε μελέτες που συσχετίζουν την ανάπτυξη ώριμων απαντήσεων από τα βοηθητικά κύτταρα Τh1 96,97. Τα Τh1 κύτταρα κυρίως, εκκρίνουν ιντερφερόνη γ (IFN-γ) ενώ τα παράγουν κυρίως τις ιντερλευκίνες 4 και 13.Τα πρώτα συμμετέχουν στην άμυνα έναντι των μικροβιακών λοιμώξεων,ενώ τα Τh2 στην άμυνα έναντι των παρασίτων,όντας βασικοί μεσολαβητές των αλλεργικών απαντήσεων. Αρα καταστολή της Τh1 απάντησης συνεπάγεται ευαισθησία στις λοιμώξεις και αυξημένη ευαισθησία σε αλλεργίες.αντίθετα,όταν γίνεται επαγωγή της Τh1 απάντησης,πράγμα που αποδίδεται ότι συμβαίνει μετά τον BCG εμβολιασμό,οι αλλεργικές αντιδράσεις δεν είναι τόσο συχνές. 98

99 Με αφορμή την παράθεση της ανωτέρω διαφοροποίησης,θα αναφερθούμε στο γεγονός της μειωμένης άμυνας έναντι των μικροβιακών λοιμώξεων, που γίνεται αντιληπτή σε νεογνά και βρέφη,αναγνωρίζοντας ότι στο ανοσοποιητικό τους σύστημα επικρατεί η Τh2 απάντηση,με συνακόλουθη καταστολή της Τh1 απάντησης. Τα παραπάνω δικαιολογούν τα δεδομένα που φέρουν τις λοιμώξεις ως την κυριότερη αιτία 98 νεογνικής και βρεφικής νοσηρότητας και θνησιμότητας αλλά και την διαπίστωση ότι η απαντητικότητα στα εμβόλια, κατά τη διάρκεια της πρώτης τουλάχιστον παιδικής ηλικίας, είναι μειωμένη 99 σε σχέση με εκείνη των ενηλίκων ατόμων. Ένα επιπλέον γεγονός που αποδίδεται στην επικράτηση της Τh2- ανοσολογικής απάντησης,αποτελεί και το ανευρισκόμενο σε υψηλά επίπεδα ποσοστό των αλλεργικών νοσημάτων κατά την βρεφική και νεογνική ηλικία,στο οποίο βασίστηκε η λεγόμενη «υπόθεση της υγιεινής».σύμφωνα με αυτή,η επίπτωση αλλεργικών ή και αυτοάνοσων νόσων, σε άτομα που δεν είχαν επαρκή έκθεση σε παθογόνα κατά τη διάρκεια της πρώτης παιδικής τους ηλικίας, είναι αυξημένη διότι τα ερεθίσματα που έλαβαν δεν επαρκούσαν για την ωρίμανση της Τh1 απάντησης (διαδικασία που εμποδίζει την εμφάνιση τέτοιου είδους νοσημάτων) 100.Η υπόθεση της υγιεινής υποστηρίχθηκε από αρκετές επιδημιολογικές μελέτες,με βασικότερη εκ των οποίων να θεωρείται αυτή που συσχέτισε την αύξηση της επίπτωσης αλλεργιών, σε παιδιά κατοίκους της ανατολικής Γερμανίας (γεννηθέντα μετά την πτώση του τείχους του Βερολίνου),με την περιορισμένη έκθεση σε μικρόβια,ένα στοιχείο του δυτικού πολιτισμού.όπως αναφέρθηκε,η μη επαφή με λοιμογόνους παράγοντες κατά την πρώτη παιδική ηλικία, οδηγεί στην επικράτηση της Τh2 απάντησης,που έχει ως επακόλουθο την εμφάνιση και ευαισθησία σε αλλεργικού τύπου αντιδράσεις 101. Σύμφωνα με μια εξελισσόμενη επιδημιολογική μελέτη που ξεκίνησε το 1991,περικλείει παιδιά και σχετίζεται με τις αλλεργίες και το άσθμα,τα έως τώρα δεδομένα υποστηρίζουν την υπόθεση της υγιεινής,αλλά παρατηρείται το εξής παράδοξο: Ενώ θα αναμένονταν αύξηση των αλλεργικών νοσημάτων σε περιοχές όπου επιπολάζουν παρασιτικά νοσήματα (λόγω επαγωγής της Τh2 απάντησης),αυτό δεν παρατηρείται και αντίθετα,η αύξηση των αλλεργικών νοσημάτων είναι παράλληλη με αυτή των μεσολαβούμενων από την Τh1 απάντηση των αυτοάνοσων νοσημάτων.μια πιθανή εξήγηση είναι ότι, στις αναπτυσσόμενες χώρες, η εκτεταμένης έκθεση στα παθογόνα κινητοποιεί,με σκοπό τον περιορισμό της φλεγμονής,τέτοιου είδους ρυθμιστικούς μηχανισμούς (με απώτερο σκοπό την επιβίωση ), ώστε να κατασταλλεί η αλλεργία 102,103.Πρόκειται για τη λεγόμενη προσαρμογή του συστήματος με ανάδυση και επιλογή χώρου καταστάσεων τέτοιου που να επιτρέπει την διατήρηση του οργανισμού αλλά και που οδηγεί σε ένα εξελισσόμενο ανοσοποιητικό σύστημα,μέσα από φυσικές- σταδιακές-που δύναται να αφομιωθούν- περιβαλλοντικές επιρροές,όροι που θα αναλυθούν στο κεφάλαιο της συστημικής θεώρησης. Η προσαρμογή και η εξέλιξη αυτή του ανοσοποιητικού συστήματος δύναται να μην είναι εφικτή μέσα από τη διαδικασία του εμβολιασμού και ιδιαίτερα των πολλαπλών (πενταπλών,εξαπλών,επταπλών )εμβολιαστικών σχημάτων. 99

100 Ιδιαίτερα μετά από την διαπίστωση ότι στα νεογνά, κάτω από συγκεκριμένες συνθήκες, είναι δυνατή η επαγωγή ώριμων ανοσιακών Τh1 ή Τh2 απαντήσεων, έχουν ενταθεί οι προσπάθειες δημιουργίας πιο ενισχυμένων και αποδοτικών εμβολίων 104,105.Όμως, η εξωτερική παρέμβαση στη διέγερση ιδιαιτέρως των Τh1 απαντήσεων και η επακόλουθη διαταραχή στην ομοιοστατική ισορροπία του νεογνού, μπορεί να έχει ως επακόλουθο την εμφάνιση φλεγμονωδών αντιδράσεων ή ακόμα και αυτοάνοσων παθολογιών 106. ΕΜΒΟΛΙΟ ΙΛΑΡΑΣ,ΕΡΥΘΡΑΣ,ΠΑΡΩΤΙΤΙΔΟΣ Το τριπλό εμβόλιο κατά της ιλαράς-ερυθράς -παρωτίτιδας (MMR) καθώς και η χορήγηση θειομερσάλης έχουν συσχετιστεί με αυξημένη εμφάνιση αυτιστικών διαταραχών. Η λοίμωξη της εγκύου με τον ιό της ιλαράς είναι γνωστός παράγοντας κινδύνου για αυτιστική συνδρομή του εμβρύου 107,όπως επίσης και για ενδοκαρδιακή ινοελάστωση 108, θρομβοπενία,σπληνομεγαλία 109,αναπνευστική δυσλειτουργία 110 ή αυτόματη αποβολή 111. Γενικότερα, υποστηρίζεται ότι η λοίμωξη της εγκύου μητέρας με ιούς όπως ο κυτταρομεγαλοιός και ο ιός της ιλαράς,προδιαθέτει σε μη γενετική εμφάνιση αυτισμού στο νεογέννητο 117.Ιδιαίτερα η λοίμωξη της εγκύου με ιλαρά προκαλεί στο νεογνό το λεγόμενο σύνδρομο προγεννητικής ιλαράς 114.Επίσης, μελέτες συσχετίζουν την εμφάνιση σχιζοφρενικών διαταραχών του παιδιού με λοιμώξεις τύπου γρίπης 112, και με μικροβιακές λοιμώξεις της εγκυμονούσας μητέρας 115. Σε εγκύους που είχαν χορηγηθεί δόσεις εμβολίου ερυθράς 10 ημέρες πριν προχωρήσουν σε εκούσια,προγραμματισμένη αποβολή, ανευρέθησαν αντισώματα κατά της ερυθράς στον πλακούντα αλλά όχι στο νεκρό έμβρυο 113. Πρόσφατα έχει συσχετιστεί η λοίμωξη του πλακούντα με επαπειλούμενη αυτιστική νόσο 116. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας συνιστά την αποφυγή εγκυμοσύνης για διάστημα 28 ημερών μετά την χορήγηση του MMR εμβολίου. Όμως, αμέσως μετά τη γέννα συνηθίζεται να χορηγείται εμβολιασμός σε γυναίκες που δεν εμφανίζουν αντισώματα κατά των ιών του MMR. Κατά το θηλασμό, ο ιός της ερυθράς έχει αποδειχθεί ότι μεταφέρεται στο νεογνό και μπορεί να προκαλέσει συμπτώματα της νόσου, ενώ δεν υπάρχουν ανάλογες ενδείξεις για τους ιούς της ιλαράς και παρωτίτιδος. Αναφέρεται επίσης ότι οι μητέρες παιδιών που δεν αναπτύσουν αντισώματα μετά τον εμβολιασμό για ιλαρά, ερυθρά και παρωτίτιδα,έχουν περισσότερες πιθανότητες τα παιδιά τους να πάσχουν από αυτισμό και αυτό στην συγκεκριμένη μελέτη συνδυάζεται με την μετά του τοκετού χορήγηση του εμβολίου στις λεχωίδες 118. Όπως αναφέρεται στην έρευνα, 58 γυναίκες που είχαν πρόσφατα γεννήσει και βρίσκονταν στην διαδικασία του θηλασμού,είχε κριθεί απαραίτητο μετά τον τοκετό να εμβολιαστούν. Σε 30 από αυτές χορηγήθηκε το MMR εμβόλιο ενώ οι υπόλοιπες 28 εμβολιάστηκαν μόνο με το εμβόλιο της ερυθράς. Σε ποσοστό 76%,που αντιστοιχεί σε αριθμό 44 γυναικών,αναγνωρίστηκε αργότερα η ύπαρξη, στα βρέφη των μητέρων αυτών, αυτιστικών διαταραχών. 100

101 Ο αυτισμός είναι μια σύνθετη αναπτυξιακή νευρολογικού τύπου διαταραχή,αγνώστου και πιθανότατα πολυπαραγοντικής αιτιολογίας. Η γενετική προδιάθεση για τη συγκεκριμένη νόσο εμπλέκει έναν αριθμό που αντιστοιχεί σε 10 περίπου διαφορετικά γονίδια και πολλοί θεωρούν ότι η νόσος εγκαθίσταται από την πρώιμη, έως και 7 μηνών εμβρυική ζωή 81. Χαρακτηρίζεται από μειωμένη ικανότητα επικοινωνίας και κοινωνικής αλληλεπίδρασης σε συνδυασμό με επαναλαμβανομένη συμπεριφορά,γνωστική καθυστέρηση και διαταραχές στα κέντρα του λόγου και της ομιλίας. Περιλαμβάνει επίσης τα σύνδρομα Asperger και PDD-NOS.Έχει αυξημένη συχνότητα εμφάνισης σε άρενες κατά 4 προς 1 σε σχέση με τις γυναίκες. Η συχνότητα του αυτισμού έχει αυξηθεί από το 1960.Ενώ τότε τα καταγεγραμμένα περιστατικά ανέρχονταν σε 4 προς ,σήμερα υπολογίζονται σε προς Επίσης,στις Ηνωμένες Πολιτείες μεταξύ των ηλικιών 6-21,καταγράφονται 5100 περιστατικά το έτος 1991 και περιστατικά το Υπάρχουν μελέτες που σχετίζουν την εμφάνιση αυτισμού με ποιοτική ή ποσοτική ανωμαλία της πρωτείνης G alpha που επηρεάζει ρετινολικούς υποδοχείς του εγκεφάλου. Πιό συγκεκριμένα, αναφέρεται ότι με τη χορήγηση του εμβολίου έναντι της ιλαράς,σε απλή ή συζευγμένη μορφή, τα αποθέματα βιταμίνης Α στον οργανισμό μειώνονται, γεγονός που επηρεάζει αρνητικά τους υποδοχείς της ρετινόλης. Η βιταμίνη Α χρειάζεται επίσης για την ανάπτυξη ανοσολογικής μνήμης αλλά είναι και απαραίτητη στη λειτουργία των κυττάρων φυσικών φονέων.ακόμα πιο σημαντική είναι η αναφορά ότι η μετέπειτα (σε ηλικία 18 μηνών) χορήγηση της κοκκυτικής τοξίνης κατά τον DTP εμβολιασμό προδιαθέτει σε αυτισμό επειδή διαχωρίζει την G alpha πρωτείνη από τους υποδοχείς της ρετινόλης 120. Σε ορολογική μελέτη 121 που έγινε χρησιμοποιώντας ένα δείγμα 125 παιδιών με διεγνωσμένη αυτιστική νόσο και ένα άλλο δείγμα 92 παιδιών άνευ αυτιστικών εκδηλώσεων,υπογραμμίζεται η ανεύρεση,στον ορό 75 αυτιστικών παιδιών (από τα 125),ενός ασυνήθιστου αντισώματος κατά του MMR εμβολίου,που δεν εντοπίστηκε στον ορό του δείγματος ελέγχου των 92 παιδιών. Αυτή η πρωτεΐνη ήταν ανοσοθεττική για την αιμογλουτινίνη της ιλαράς αλλά όχι και για αυτή της ερυθράς ή της παρωτίτιδας. Επίσης,σε ποσοστό μεγαλύτερο του 90% ο ορός που περιείχε αντισώματα που παρήχθησαν από τη χρήση του εμβολίου στα παιδιά με αυτισμό,περιείχε επίσης αυτοαντισώματα κατά της βασικής πρωτεΐνης της μυελίνης ( myelin basic protein -MBP),μια πρωτεΐνη που πιθανολογείται ότι παίζει ρόλο στην νευροαναπτυξιακή φύση των διαταραχών της νόσου, γεγονός που συσχετίζει το συγκεκριμένο εμβόλιο με την αυτοάνοση δράση του στο κεντρικό νευρικό σύστημα,στην παθολογία του αυτισμού. Επίσης, η αύξηση των επιπέδων των αντισωμάτων κατά του MMR στα αυτιστικά παιδιά ήταν εμφανής. To 2003 δημοσιεύτηκε κλινική έρευνα στο περιοδικό Pediatrics International,που αφορούσε στην πιθανότητα εμφάνισης νευρολογικών διαταραχών όπως ο αυτισμός, η εγκεφαλική αταξία, η διανοητική καθυστέρηση και η μόνιμη εγκεφαλική βλάβη,μετά από MMR εμβολιασμό 122. Η έρευνα περιέλαβε τους εμβολιασμούς σε νήπια κατά τα 101

102 έτη 1994 έως 2000,ενώ τα συμπτώματα διερευνήθηκαν σε διάστημα από 0 έως 30 ημέρες μετά τη χορήγηση του εμβολίου. Η μέση ηλικία των εμβολιαζόμενων ήταν 1,8 έτη. Παρατηρήθηκε,λοιπόν, ότι υπήρξε μια αύξηση των προαναφερόμενων διαταραχών (που περιγράφεται στους πίνακες που ακολουθούν),και μάλιστα στις πρώτες 5-10 ημέρες μετά τον εμβολιασμό. Στα αγόρια υπερίσχυε ο αυτισμός και η διανοητική καθυστέρηση,ενώ στα κορίτσια η εγκεφαλιδική αταξία και η παρουσία μόνιμης εγκεφαλικής βλάβης. Ακόμα μεγαλύτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός της επικράτησης,σύμφωνα με τους συγγραφείς, περισσότερων νευρολογικών επιπλοκών σε σχέση με αυτές που είχαν αποδοθεί στο ολοκυτταρικό εμβόλιο κατά της διφθερίτιδος, τετάνου και κοκκύτη (που όπως αναφέρθηκε έχει αποσυρθεί από πολλές χώρες). Τύπος παρενέργειας Καταγεγρα μμένοι άρρενες Κατά γε γρα μμένες θήλυ Μέσος όρος ηλικίας (έτη) Μέσο διάστημα εμφάνισης συμπτωμάτων (ημέρες) Αναλογία ανά εκατομμύριο εμβολίων MMR Εγκεφαλική αταξία /- 0,66 Αυτισμός /- 1.1 Νοητική /- καθυστέρηση 2.0 Μόνιμη 8 9 εγκεφαλική 1,9+/- βλάβη / / / / Type reaction Πίνακας 20 ( νευρολογικές διαταραχές μετά από MMR εμβολιασμό 122 ) of Rela tive risk Attribu tal risk Percent association Statistical significance 95% relative riskconfidence interval Εγκεφαλική p> to 15 αταξία Αυτισμός p< to 9.2 Διανοητική p<0, to 2.6 καθυστέρηση Μόνιμη p<0, to 4.4 εγκεφαλική βλάβη Πίνακας 21 (-Σύγκριση σοβαρών νευρολογικών διαταραχών μετά από MMR εμβολιασμό σε σχέση με DTP εμβολιασμό 122 ) 102

103 Επίσης,η αυξημένη στις μέρες μας εμφάνιση ελκώδους κολίτιδος και νόσου του Crohn,που αποτελούν χρόνιες φλεγμονώδεις εξεργασίες του εντέρου,συνδυάστηκε με τους ιούς της ιλαράς και της παρωτίτιδος ως εξής: Όταν το ανοσολογικό ερέθισμα ή η λοίμωξη του οργανισμού (με τους ιούς αυτούς) γίνεται ταυτόχρονα ή επισυμβαίνει σε διάστημα μικρότερο του έτους,και εφόσον αυτό λαμβάνει χώρα κατά τα πρώτα 6 χρόνια της παιδικής ηλικίας, στα άτομα που εμπίπτουν στις παραπάνω κατηγορίες,παρατηρείται αργότερα, αύξημένη εμφάνιση ελκώδους κολίτιδος ORs (95% CIs) of 7.48 ( ), ή νόσου του Crohn(4.71 ( ) 123. Στην ίδια μελέτη αναφέρεται ο αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης ελκώδους κολίτιδος σε παιδιά που εμβολιάστηκαν στα 2 πρώτα έτη της ζωής τους έναντι του ιού της παρωτίτιδος( OR of (95% CI, ). Πρόσφατη αναφορά συσχετίζει την μερική πάρεση του οφθαλμοκινητικού νεύρου σε υγιές, πριν τον εμβολιασμό με MMR παιδί 107. Σε παλαιότερη μελέτη διερευνάται η αποτελεσματικότητα του εμβολίου με ζώντες εξασθενημένους ιούς,σε σχέση με εμβόλια που περιέχουν νεκρούς ιούς ιλαράς. Το ποσοστό ανάπτυξης νόσου υπολογίζεται μεγαλύτερο στον εμβολιασμό με ζώντες από ότι με νεκρούς ιούς ιλαράς (ανά 1000 παιδιά 12 αναπτύσσουν νόσο μετά από εμβολιασμό με νεκρό στέλεχος και 16 μετά από ζώντα εξασθενημένα στελέχη) 124.Το ερώτημα που προκύπτει είναι αν οι γονείς έχουν την απαραίτητη ενημέρωση και αν πρέπει να είναι οι αρμόδιοι για να αποφασίσουν για τον εμβολιασμό,τον τύπο του εμβολίου που θα χορηγηθεί στο παιδί τους,πράγμα που φυσικά προϋποθέτει την ευρεία ύπαρξη όλων των αντίστοιχων σκευασμάτων ανά χώρα. Όπως συμβαίνει σε όλες τις κατηγορίες εμβολίων που περιέχουν ζώντες εξανθημένους ιούς,υπάρχει πιθανότητα εκδήλωσης της εκάστοτε νόσου μετά τον εμβολιασμό. Για παράδειγμα,αναφέρεται η αυξημένη επίπτωση άσηπτης μηνιγγίτιδας στην Βραζιλία,το1997, μετά από μαζικό εμβολιασμό των παιδιών με το τριπλό MMR 125,126. Η περίπτωση εμφάνισης ορχίτιδος μετά τον εμβολιασμό κατά της ερυθράς αποτελεί σπάνιο αλλά υπολογίσιμο φαινόμενο 127.Σε σχετική έρευνα που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Vaccine το ,υποστηρίζεται η πιθανότητα οριζόντιας μετάδοσης του ιού της ερυθράς από παιδιά που έχουν εμβολιαστεί,σε ενήλικους,μέσα σε διάστημα λιγότερο των 48 ημερών. Οι παρατηρούμενες νοσηρές καταστάσεις που περιγράφονται κυμαίνονται μεταξύ εμφάνισης παρωτίτιδας,εκδηλώσεων της ερυθράς που δεν αφορούν τους σιελογόνους αδένες,έως και μηνιγγιτική λοίμωξη. Ενδιαφέρον παρουσιάζει στην ιολογική αυτή μελέτη ότι οι ενήλικες που ανέπτυξαν ερυθρά μετά από εμβολιασμό των παιδιών τους,είχαν ήδη αντισώματα IgG,πράγμα που σημαίνει ότι είτε είχαν νοσήσει από τον ιό (ίσως από διαφορετικά στελέχη ) στο παρελθόν,είτε είχαν εμβολιαστεί στην παιδική τους ηλικία. Ο παρακάτω πίνακας αντανακλά τα αποτελέσματα της μελέτης: 103

104 Ασθε νής Επιδημιολογική,κλινική,ιολογική και RT-PCR έκθεση των ασθενών με επιβεβαιωμένη ερυθρά (πίνακες 16,17) Ηλι κία (έτη) Φύλο Προηγούμενος Εμβολιασμός Κλινικά Συμπτώματα Πηγή της μόλυνσης Ημερομηνία εμβολια σμού του παιδιού P1 29 A NAI Παρωτίτις, ορχίτις, άσηπτη Μηνιγγίτιδα Γιος 10 Μαΐου P2 A 3 NAI Παρωτίτις Γιός 12 0 Ιουλίου P3 7 Γ ΟΧΙ Παρωτίτις Κόρη 28 Αυγούστου Πίνακας 22 Ημερομηνία των πρώτων εκδηλώ σεων 12 Ιουνίου 25 Αυγούστου 11 Οκτωβρίου Λήψη εργαστη ρια κού δείγματος RT-PCR Φαρυγγι κού εκκρίματος RT-PCR Ούρων RT-PCR CSF ELISA IgM (VE) ELISA IgG (VE) T (ti ter) 17 Ιουνίου Δεν Αρνητικό Θετικό αρνητικό 43 1:8 συλλέχθηκε 26 θετικό Θετικό Δεν αρνητικό 48 <1:4 Αυγούστου συλλέχθηκε 12 θετικό Θετικό Δεν αρνητικό 51 <1:4 Οκτωβρίου συλλέχθηκε Πίνακας 23 Η λοίμωξη με τον ιό της ιλαράς αλλά και με αυτόν της παρωτίτιδος μπορεί να προκαλέσει απώλεια ακοής. Σε σχετική έρευνα 129 που διενεργήθηκε από το 1990 έως το 2003 μελετήθηκε η σχέση του προληπτικού εμβολιασμού κατά των δύο προαναφερόμενων νόσων και της εμφάνισης ωτικών επιπλοκών όπως η κώφωση,έχοντας ως σκεπτικό υπόβαθρο το γεγονός της ύπαρξης ζώντων εξασθενημένων ιών,στη σύσταση των εμβολίων αυτών.η χρονική στιγμή εμφάνισης των προβλημάτων ακοής (με σημείο 0 τη στιγμή του εμβολιασμού),συνέπιπτε με την περίοδο επώασης των ημερών των ιών της ιλαράς και παρωτίτιδος. Το υπολογίσιμο ποσοστό δεν ξεπερνούσε το 1 προς 6-8 εκατομμύρια δόσεις, ωστόσο επισημαίνουν οι συγγραφείς την πιθανή αιτιολογική σχέση του εμβολίου με την απώλεια ακοής,καθώς και την ανάγκη για διεξαγωγή νεότερων αναλύσεων. Αυτοάνοση θρομβοπενική πορφύρα συνδυάζεται και με το MMR εμβόλιο 130,σύμφωνα με έρευνα που δημοσιεύτκε το 2010 στο περιοδικό Drugs Safety.Οι πιθανότητες εμφάνισης θρομβοπενικής πορφύρας σε 104

105 παιδιά πάνω του ενός έτους,έξι μήνες μετά τον εμβολιασμό με MMR είναι αυξημένες : OR 2.4; 95% CI 1.2, 4.7. Ακόμη μια ανεπιθύμητη δράση που οι γιατροί του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια αναφέρουν, είναι η ενεργοποίηση νευροδερματικού συνδρόμου,γνωστού ως σύνδρομο ακράτειας μελανίνης.η αναζωπύρωση του συγκεκριμένου κληρονομούμενου με φυλοσύνδετο επικρατούντα χαρακτήρα συνδρόμου,παρατηρούνταν μία εβδομάδα μετά τους προγραμματισμένους εμβολιασμούς του βρέφους,δηλαδή στους 4 μήνες,στους 12 (αιμόφιλου,pvc,mmr) και στους 18 (DTaP) μήνες.έτσι,παρατηρώντας την αύξηση της ΤΝFa με την εισαγωγή του λοιμογόνου αντιγόνου από τους εμβολιασμούς, θεώρησαν ότι η επανενεργοποίηση του συνδρόμου πιθανώς συνδέεται με την χορήγηση του εμβολίου 131. Σε όλα τα παραπάνω έρχεται να προστεθεί και η πιθανότητα της εκδήλωσης επιδημίας,παρά την ύπαρξη ικανού ποσοστού εμβολιασμένων στην κοινότητα.για παράδειγμα,υπάρχουν αναφορές του CDC για επιδημικό ξέσπασμα ιλαράς σε πληθυσμό που υπήρξε τεκμηριωμένα εμβολιασμένος.ενώ άλλες αναφορές αφορούν στην εμφάνιση (το έτος 1989) επιδημίας ιλαράς σε παιδιά σχολικής ηλικίας, σε σχολεία που το επίπεδο εμβολιασμού ξεπερνούσε το 98%.Αυτά αναφέρθηκαν σε όλα τα μέρη της χώρας συμπεριλαμβανομένων περιοχών που δεν είχαν αναφέρει επιδημίες ιλαράς επί χρόνια Ένα άλλο θέμα που διχάζει την επιστημονική κοινότητα αφορά στην μη χρήση των συζευγμένων διπλών έως εξαπλών και επταπλών εμβολίων,αλλά στην χορήγηση ενός μόνο είδους εμβολίου κάθε φορά.υπάρχουν έρευνες που επισημαίνουν την παρουσία περισσότερων ανεπιθύμητων ενεργειών,όπως γαστρεντερικές διαταραχές, πυρετός,εξάνθημα, διαταραχές βάδισης, μετά από ταυτόχρονη χορήγηση αντιγόνων κατά διαφορετικών λοιμογόνων 140. Ο πίνακας που ακολουθεί συνοψίζει προηγούμενες μελέτες σχετικές με την ασφαλή χρήση πολυδύναμου εμβολίου κατά της ιλαράς,ερυθράς,παρωτίτιδας έως το 1988,οπότε και δόθηκε η άδεια χρήσης του MMR στο Ηνωμένο Βασίλειο. 105

106 Πίνακας 24 Το τριδύναμο εμβόλιο ιλαράς,ερυθράς,παρωτίτιδος,προστέθηκε και ο ιός της ανεμοβλογιάς προσφάτως(2005). Μελέτη υποστηρίζει την μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης πυρετικών σπασμών μετά τον τετραπλό αυτό εμβολιασμό σε σχέση με την τριπλή ανοσοποίηση 109. Το εμβολιαστικό σχήμα βρεφικού εμβολιασμού στο Ισραήλ σήμερα,περιλαμβάνει ταυτόχρονη χορήγηση του (MMR )και του (DTaP,Hib,IPV) εμβολίου σε παιδιά ενός έτους.οι παρατηρούμενες παρενέργειες του εννεαπλού αυτού εμβολιασμού ήταν πολύ αυξημένες σε σχέση με αυτές που παρατηρούνταν σε ξεχωριστούς εμβολιασμούς

107 ΕΜΒΟΛΙΟ ΓΡΙΠΗΣ Μια άλλη νευρολογική ασθένεια που σχετίζεται κυρίως με τη χορήγηση εμβολίων κατά ιών της γρίπης των πτηνών,είναι το σύνδρομο Guillain Barre. Πρόκειται για οξεία νόσο του περιφερικού νευρικού συστήματος που προκαλεί ανοσοεξαρτώμενες διαταραχές, από μυïκή αδυναμία έως και παραλυσία,οι οποίες,συνήθως,αναστρέφονται σε διάστημα εβδομάδων ή μηνών. Σε ορισμένες όμως περιπτώσεις οι βλάβες αυτές μπορεί να είναι μη αναστρέψιμες. Προσέλκυσε το ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας από το ,αλλά εντοπίστηκε μεγαλύτερη πιθανότητα συσχέτισης του εμβολίου με τη νόσο, μέσω μελέτης των Lasky, Terracciano και Magder που έγινε κατά το διάστημα και δημοσιεύτηκε στο New Englands Journal of Medicine το Σε αυτή τη μελέτη,ο κίνδυνος ανάπτυξης του συνδρόμου 6 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό κατά της γρίπης των πτηνών,ανέρχεται σε πάνω από 1 προς 1000,πιο συγκεκριμένα σε 1,7 ανά 1000 εμβολιασμούς. Μια πρόσφατη μελέτη 144 αναλύει τα περιστατικά,πάνω από 18 ετών,που εμβολιάστηκαν κατά το διάστημα Ιούλιος 1990 Ιούνιος Υποστηρίζει ότι η γενικότερη εμφάνιση του συνδρόμου Guillen Barre από το 1997 μέχρι το 2001,παρουσιάζει πτωτική τάση :από συχνότητα 3,1 προς ,μειώνεται σε 2,5 προς Παραλληλίζει τα απότελέσματα της έρευνας με την ταυτόχρονη ελάττωση της εμφάνισης καμπυλοβακτηριδιακής λοίμωξης ως εξής: Η λοίμωξη με καμπυλοβακτηρίδιο (Campylobacter jejuni) αποτελεί γνωστό αιτιολογικό παράγοντα συνδρόμου Guillen Barre 145,146,το καμπυλοβακτηρίδιο ενδημεί στις όρνιθες και το εμβόλιο χρησιμοποιεί στην παραγωγή του αυγά ορνίθων. Άρα, υποστηρίζεται από τη μελέτη ότι η εμφάνιση του συνδρόμου είναι πολύ πιθανό να σχετίζεται με την καμπυλοβακτηριδιακή λοίμωξη των ορνίθων,από των οποίων τα αυγά παρασκευάζεται. To 2003 δημοσιεύτηκε έρευνα που σχετίζει το εμβόλιο της απλής γρίπης με το σύνδρομο Guillen-Barre 147. Το εμβόλιο αυτό συνιστάται να χορηγείται ετησίως,σε άτομα που ανήκουν στις κατηγορίες : ηλικία μεγαλύτερη των 65 ετών, εγκυμονούσες, παιδιά και έφηβοι, άτομα που εργάζονται σε νοσοκομεία,σχολεία και γενικά που έχουν μεγάλη πιθανότητα να νοσήσουν. Η μελέτη περιλαμβάνει καταγραφή περιστατικών από το1991 μέχρι το 1999 που εμβολιάστηκαν κατά της γρίπης και συγκρίνει την αριθμητική εμφάνιση του νευρολογικού συνδρόμου,από 7 έως 21 μέρες μετά, με την αντίστοιχη που προκύπτει μετά από εμβολιασμό αντιτετανικό και αντιδιφθεριτιδικό. Επίσης υπολογίζει την ποσότητα ενδοτοξίνης που περιέχεται σε εμβόλια που κατασκευάζονται από διαφορετικές εταιρίες. Από το 1991 μέχρι το 1997 ανευρίσκεται κατά πολύ μεγαλύτερη συχνότητα Guillen-Barre συνδρόμου μετά από αντιγριπικό σε σχέση με αντι-διφθεριτικό/τετανικό εμβολιασμό. Η επί τοις 100 σχέση μεταξύ αντιγριπικού εμβολιασμού και συνδρόμου και αντι -τετανικού/διφθεριτιδικού εμβολιασμού και συνδρόμου,ανά έτος,βρέθηκε > 67%. Επίσης η σύσταση των εμβολίων σε ενδοτοξίνες διακυμαίνονταν,ανάλογα με την εταιρία παραγωγής,από 125 μέχρι 1250 φορές μεγαλύτερη σε σχέση με το εμβόλιο κατά του τετάνου και της διφθερίτιδας. Υπογραμμίζει ότι σε προηγούμενη έρευνα

108 οι περιπτώσεις υπολογίζονται σε 2,9 ανά εμβολιασμών,2 εβδομάδες μετά τη χορήγηση,ενώ στο διάστημα των 3 εβδομάδων μετά τον εμβολιασμό, βρέθηκαν 4,75 περιπτώσεις εμφάνισης της νόσου στους εμβολιασμένους. Καταλήγει ότι η χορήγηση του αντιγριππικού εμβολιασμού θα έπρεπε να γίνεται μετά από έγγραφη συγκατάθεση και ενημέρωση των ασθενών,ειδικά σε ότι αφορά το γκρουπ των ηλικιωμένων,μιας και σε αυτή την ομάδα, η αποτελεσματικότητα οποιουδήποτε εμβολιασμού είναι μειωμένη σε σχέση με πιο νέα ηλικιακά άτομα. Όπως γίνεται αντιληπτό, η χρήση των εμβολίων αποτελεί ζήτημα που πρέπει περαιτέρω να διερευνηθεί σε ευρύ φάσμα, που να περιλαμβάνει και να πλαισιώνει τομείς σχετικούς με: επαπειλούμενες παρενέργειες και μη αναστρέψιμες βλάβες στην υγεία,χωρίς χρονικά τέλματα αναθεώρηση στη χρήση πολλαπλών έναντι μονοδύναμων εμβολιασμών ανά φορά,αφού σε μελέτες υποστηρίζεται ότι τα μονοδύναμα εμβόλια δεν έχουν τίποτε να στερηθούν από τα πολυδύναμα, είναι το ίδιο,αν όχι περισσότερο αποτελεσματικά στην απόκτηση ανοσίας και παρουσιάζουν πολύ λιγότερες παρενέργειες 148. Η χρήση των πολυδύναμων αποσκοπεί στην γρηγορότερη χρονικά απόκτηση ανοσίας του παιδιού,στην πρακτικότερη εφαρμογή τους αλλά και στην πιο εύκολη εξασφάλιση της ανοσολογικής κάλυψης,αφού σε μία επίσκεψη το παιδί εμβολιάζεται π.χ. για 7 διαφορετικές νόσους και η συμμετοχή του γονέα στην επιλογή της διαδικασίας αποκτά μικρότερο ρόλο. ενημέρωση των γονέων όχι μόνο για τις προσδοκώμενες θετικές αλλά και για τις πιθανότατες αρνητικές συνέπειες της χρήσης εμβολιασμού εξυπηρέτηση,σε προτεραιότητα ανθρωποκεντρικών και όχι οικονομικών σκοπών μέσω των εμβολιαστικών παραγόντων αντικειμενική αξιολόγηση των επιδημιολογικών στόχων πολλαπλών ερευνητικών μελετών,απαλλαγμένων από συνδρομές ή χορηγίες ιδρυμάτων ή οργανισμών δημόσιου ή ιδιωτικού δικαίου που έχουν άμεσα ή έμμεσα οικονομικοκοινωνικά οφέλη από τους εμβολιασμούς διεπιστημονική αντιμετώπιση στην αναζήτηση ολοκληρωμένων απαντήσεων, ολιστική προσέγγιση του οργανισμού και της επίδρασης των εμβολίων σε αυτόν. Στο πλαίσιο της διεπιστημονικότητας,η συστημική θεωρία,σε συνδυασμό με την κλασσική ομοιοπαθητική μπορούν να συνδράμουν, στη διαφώτιση πολύπλοκων θεμάτων που χρήζουν ολιστικών προσεγγίσεων του ανθρώπου, όπως το θέμα της ανοσοποίησης μέσω εμβολιασμών. C. ΣΥΣΤΗΜΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΤΟΥ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ ΚΑΙ ΤΩΝ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΩΝ ΤΟΥ 108

109 10.ΓΕΝΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ ΣΥΣΤΗΜΙΚΗΣ ΘΕΩΡΙΑΣ Σύμφωνα με τον Jo l de Rosnay(1979),με τον όρο συστημική προσέγγιση επιχειρείται μια διεπιστημονική,μια καινούργια επιστημολογική και μεθοδολογική προσέγγιση της επιστήμης,η οποία διευκολύνει στη συλλογή και οργάνωση των γνώσεων που ήδη υπάρχουν, από τα αντίστοιχα επιστημονικά πεδία.σκοπός της είναι η αποδοτική αναζήτηση ικανοποιητικά αποδεκτών λύσεων σε σύγχρονα επιστημονικά προβλήματα.στην προσέγγιση αυτή οδήγησε η ανάγκη προσδιορισμού γενικών και σταθερών δομικών και λειτουργικών αρχών,που δεν εξαρτώνται από την υλική,ούτε την χωροχρονική υπόσταση ( αλλά είναι γενικές για όλα τα συστήματα),και είναι αυτές ( οι αρχές) που θα οδηγήσουν στην οργάνωση της γνώσης υπό τη μορφή μοντέλων,που θα μπορούν να εφαρμόζονται,προσαρμόζονται,σε όλους τους επιστημονικούς χώρους. Η έννοια της συστημικής προσέγγισης διαφοροποιείται σαφώς από αυτή της συστηματικής προσέγγισης (χωρίς να υπάρχουν περιθώρια μη προεπιλεγμένων εναλλακτικών,για την αντιμετώπιση έκαστου προβλήματος χρησιμοποιείται μια σειρά από διαδοχικές και απόλυτα λεπτομερείς ενέργειες, των οποίων η σειρά και ο τρόπος εκτέλεσης είναι ολοσχερώς καθορισμένα και συγκεκριμένα) καθώς και από αυτή της ανάλυσης συστημάτων(αναγωγή του συστήματος στα επιμέρους στοιχεία του και μελέτη των ανα ζεύγος αλληλεπιδράσεων που επισυμβαίνουν). Στην ανάδειξη της συστημικής θεωρίας ιδιαίτερο ρόλο έπαιξαν οι αρχές της Γενικής Θεωρίας Συστημάτων και της Κυβερνητικής.Η πρώτη διαπνέεται από μια αφαιρετική και γενικευμένη προσέγγιση στη μελέτη των συστημάτων,ενώ η δεύτερη επικεντρώνεται σε συστήματα που έχουν ένα σκοπό,μια επιδίωξη,έναν προορισμό,που είναι και αυτός που κατευθύνει τις λειτουργίες τους.παράδειγμα ενός τέτοιου είδους συστήματος αποτελεί και ο άνθρωπος ΑΝΘΡΩΠΟΣ ΕΝΑ ΠΟΛΥΠΛΟΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ/ ΒΑΣΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Η παραδοχή ότι ο άνθρωπος αποτελεί ένα πολύπλοκο σύστημα λειτουργιών είναι ευρεία και δεν αποτελεί θέμα αμφισβήτησης από τη σύγχρονη επιστήμη. Τί εννοούμε όμως με τον όρο αυτό? Ως σύστημα ορίζεται,σύμφωνα με τη γενική θεωρία των συστημάτων που πρωτοεισήχθη από τον βιολόγο Ludwig Von Bertanlaffy 150,ως ένα σύνολο μερών που αλληλεπιδρούν μεταξύ τους.οι ιδιότητες του συστήματος αναδύονται μέσα από την ως σύνολο λειτουργία του και δεν προσδιορίζονται μόνο αθροιστικά από τα επιμέρους συστατικά του.άρα το άθροισμα των ιδιοτήτων των επιμέρους τμημάτων του συστήματος είναι μικρότερο από τη συνολική αλληλεπιδραστική δυναμική των ιδιοτήτων του όλου που αποκαλούμε σύστημα. Μπορεί το σύνολο να περιορίζεται σε κάποιο βαθμό από τα επιμέρους στοιχεία του, αλλά και τα στοιχεία του συνόλου επηρεάζονται από αυτό. Σε σχέση με το σύνολο,τα επιμέρους στοιχεία ενός συστήματος χαρακτηρίζονται ως υποσυστήματα,ενώ το σύνολο χαρακτηρίζεται ως 109

110 υπερσύστημα (π.χ.το ανοσοποιητικό σύστημα του ανθρώπου αποτελεί υποσύστημα σε σχέση με το όλον του οργανισμού,που συνιστά υπερσύστημα). Ένα υψηλότερο επίπεδο περιγραφής λαμβάνει ρόλο αναλυτή για ιδιότητες που ιεραρχικά βρίσκονται σε χαμηλότερο επίπεδο, για παράδειγμα τα Τ βοηθητικά λεμφοκύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος εμφανίζουν ιδιότητες (όπως η ενεργοποίηση των μακροφάγων ή η παραγωγή κυτταροκινών), που δεν παρατηρούνται στην μεμονωμένη δράση των αντιγονικών υποδοχέων (TCR) ή των συνυποδοχέων (CD4) που καλύπτουν την επιφάνειά τους ή,αντιστοίχως, η ιντερλευκίνη 2 που εκκρίνεται και στους δύο τύπους άμεσης ανοσίας,δεν παρουσιάζει ιδιότητες της κυτταρικής ή της χημικής ανοσίας που βρίσκονται σε υψηλότερο επίπεδο αναφοράς. Στις επόμενες παραγράφους θα γίνει μια απόπειρα καταγραφής των βασικών ιδιοτήτων(κώδικας συστήματος με ιδία κατασκευή των επιμέρους στοιχείων του,διαφοροποίηση από το περιβάλλον,αυτοαναφορά), καθώς επίσης και μερικών γενικών χαρακτηριστικών όλων των συστημάτων, που επισφραγίζουν αλλά και εμπερικλείονται στην έννοια του όρου σύστημα που διαπραγματευόμαστε ΚΩΔΙΚΑΣ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ / ΟΡΓΑΝΩΤΙΚΟΣ ΚΑΝΟΝΑΣ Αν θεωρήσουμε το ανοσοποιητικό σύστημα του ανθρώπου ως ένα υποσύστημα αναφοράς μας,ταυτόχρονα προσδιορίζεται ο οργανωτικός κανόνας ή κώδικας του συστήματος αυτού που συνδέει και άρρηκτα εμπερικλείει τις λειτουργίες της επιλογής,της συσχέτισης και του ελέγχου.από όλα τα όργανα που εμπεριέχονται στον ανθρώπινο οργανισμό,σε ότι αφορά το ανοσοποιητικό,γίνεται επιλογή των επιμέρους στοιχείων από τα οποία αυτό αποτελείται (πρωτογενή και δευτερογενή λεμφικά όργανα, πολυδύναμα αιμοποιητικά βλαστικά κύτταραπροερχόμενα είτε από το μυελοειδές ή από το λεμφοειδές αρχέγονο κύτταρο).η συσχέτιση των στοιχείων αυτών,αλλά και των υπομονάδων τους, αποτελεί το δεύτερο βήμα για τη δημιουργία ενός οργανωτικού κανόνα, ή αλλιώς ενός κώδικα του συστήματος.για παράδειγμα,τα βασεόφιλα,ηωσινόφιλα και ουδετερόφιλα κύτταρα, που έχουν αρχέγονη μυελοειδή προέλευση,αποτελούν τα πολυμορφοπύρηνα κοκκιοκύτταρα και μαζί με τα λεμφοκύτταρα και τα μονοκύτταρα συνιστούν τα λευκοκύτταρα του αίματος.η αναλογία μεταξύ των τριών υποκατηγοριών των λευκοκυττάρων παραμένει σταθερή,με ελάχιστες διακυμάνσεις μεταξύ ατόμων χωρίς παθολογικά σημεία,ενώ μεγάλες αποκλίσεις των μεταξύ τους τιμών ( ή αλλιώς αναστροφή του τύπου) παραπέμπει σε διαταραχές παθολογικές.ο έλεγχος του υποσυστήματος των λευκοκυττάρων,μέσω του ιδίου του κώδικα, εξασφαλίζει την άμεση εξουδετέρωση της βλαβερής ουσίας από τα κοκκιοκύτταρα (με το φαινόμενο του τροπισμού) και από τα μονοκύτταρα,ώστε να διασφαλίζεται η άμυνα του οργανισμού.τα λεμφοκύτταρα,από την άλλη πλευρά δρώντας μέσω της οδού της χυμικής ανοσίας,παράγουν τα αντισώματα που έχουν ως σκοπό την εξουδετέρωση των αντιγόνων.η ποσότητα (απελευθέρωση από τον μυελό των οστών και από τους λεμφαδένες ), η ποιότητα (επιτέλεση των λειτουργιών της 110

111 φαγοκυττάρωσης ή η παραγωγή αντισωμάτων), η ανακύκλωση (αντικατάσταση με νέα,απόπτωση των παλαιών μέσα σε λίγες μέρες),αλλά και η ανακατανομή (παραμονή σταθερών των εκατοστιαίων αναλογιών μεταξύ πολυμορφοπύρηνων, λεμφοκυττάρων και μονοκύτταρων,ενώ ο συνολικός αριθμός των λευκοκυττάρων είναι μειωμένος) των λευκοκυττάρων,υφίσταται αποτελεσματικό έλεγχο ώστε να επιτελείται,στο επίπεδο αυτό, η λειτουργία της άμυνας του οργανισμού. Είναι σημαντικό να διασαφηνιστεί οτι ο κώδικας του συστήματος,και όχι το περιβάλλον του, κατασκευάζει τα επιμέρους στοιχεία του αλλά και τη λειτουργικότητα του συστήματος. Στην περίπτωση του εντεροπαθογόνου στελέχους της Ε.coli, η δυνατότητα προσκόλλησής του στην μεμβράνη των εντερικών κυττάρων, δεν καθορίζεται από το περιβάλλον (άνθρωπος,ζώο) αλλά οφείλεται σε γονιδιακή ιδιορύθμιση εντοπιζόμενη σε μια περιοχή 35ΚΒ,που ονομάζεται γενετική περιοχή εξάλειψης των εντεροκυττάρων και είναι αυτή που ενοχοποιείται για την παθογένεια του μικροβίου. Άρα, το γενετικό υλικό του είναι αυτό που επιλέγει τη λειτουργικότητά του εντός του ανθρώπου ή του ζώου και όχι το περιβάλλον του, δηλαδή ο άνθρωπος ή το ζώο 151.Το γεννετικό υλικό επιλέγει τη φυλή του εμβρύου,αν π.χ. θα έχει χαρακτηριστικά της μαύρης ή της λευκής φυλής,και όχι η γεωραφικά αυξημένη ή ελλαττωμένη ηλιακή ακτινοβολία ΔΙΑΧΩΡΙΣΜΟΣ ΕΑΥΤΟΥ ΑΠΟ ΤΟ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ Η επιλογή,μέσω του κώδικα,των στοιχείων που απαρτίζουν ένα σύστημα (εξαιρώντας από αυτό τα στοιχεία που δεν έχουν επιλεγεί), οριοθετεί όχι μόνο το ίδιο το σύστημα, αλλά και το περιβάλλον αυτού.το πλήθος,δηλαδή, των μη επιλεγμένων ως προς το σύστημα στοιχείων αναγνωρίζεται ως το περιβάλλον του συστήματος.αυτός ο διαχωρισμός γίνεται μέσω αναγνωρισμένων διαχωριστικών(συνόρων).στο υπερσύστημα του ανθρώπου, απτά διαχωριστικά σύνορα με το περιβάλλον αποτελούν,μεταξύ άλλων, το δέρμα και οι βλενογόννοι..επίσης,η αναγνώριση εξωγενών παραγόντων ως αντιγόνα στηρίζεται στην αρχή της αναγνώρισης εαυτού και ξένου. Όπως θα αναφερθεί και παρακάτω,τα μέρη ενός έμβιου συστήματος,δεν αλληλεπιδρούν μόνο μεταξύ τους,αλλά και με το περιβάλλον τους. Ένας οργανισμός π.χ. το βακτηρίδιο της διφθερίτιδας, που δεν έχει επιλεγεί ως μέρος του ανθρώπινου συστήματος,εντάσσεται στο περιβάλλον αυτού. Στο σημείο αυτό ας μας επιτραπεί να θέσουμε το εξής ερώτημα:γιατί αυτός ο μικροοργανισμός,ένα στοιχείο του περιβάλλοντός μας, ορίζεται ως παθογόνος;η πασιφανής απάντηση είναι διότι με την είσοδό του προκαλεί φαινόμενα στο εσωτερικό του συστήματος,που αναγνωρίζουμε ως ασθένεια ή αλλιώς μια ανισορροπία σε σχέση με την προηγούμενη κατάσταση του οργανισμού,που δυνητικά μπορεί να καταλήξει σε αποδιοργάνωση του συστήματος ή και σε μηδενισμό της ενέργειας, που συντάσεται στην έννοια του όρου ζωντανός οργανισμός,δηλαδή σε θάνατο. Αν θεωρήσουμε οτι το βακτηρίδιο περιέχει ενέργεια,πληροφορία και ύλη,με ποσοτικές και ποιοτικές διαφορές από τον άνθρωπο,δεχόμαστε οτι αυτά εισέρχονται (ύλη,πληροφορία,ενέργεια) στον οργανισμό,με αποτέλεσμα να ασθενεί, 111

112 διαπιστώνοντας έτσι την ύπαρξη ενός περιβάλλοντος (διφθεριτιδικό βακτηρίδιο) εχθρικού ως προς την επιβίωσή του.η άμυνα σε αυτό δημιουργεί την ανάγκη για ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού και καταστολή του επιβαρυντικού παράγοντα. Στο σημείο αυτό θα πρέπει να επισημανθεί οτι στοιχεία του περιβάλλοντος είναι απαραίτητα για την επιβίωση των έμβιων όντων,π.χ. το οξυγόνο,η ηλιακή ακτινοβολία,η τροφή κ.λ.π., ως εκ τούτου δε θα πρέπει σε καμία περίπτωση να θεωρηθεί οτιδήποτε εκτός του συστήματος εχθρικό και επικίκδυνο ως προς αυτό.για παράδειγμα, ακόμη και μετά από χρόνιες παρασιτικές λοιμώξεις(κυρίως στις αναπτυσσόμενες χώρες), η πρόκληση της έκκρισης αντιφλεγμονωδών κυτοκινών,πιθανολογείται οτι προστατεύει από την ανάπτυξη αθηροσκλήρυνσης 152. Άρα,η αλληλεπίδραση του παρασίτου με τον οργανισμό, δημιουργεί συνθήκες ευνοικές για την περισσότερο μακρόχρονη επιβίωση του τελευταίου. Η διάκριση μεταξύ συστήματος και περιβάλλοντος που λαμβάνει χώρα είτε μέσω της αντίληψης (για τον πραγματικό κόσμο),είτε μέσω της σκέψης (για τον νοητικό μας κόσμο),αποτελεί βασική ενέργεια του ανθρώπου, αρχή που σθεναρά υποστηρίζουν οι Goguen και Varela (1979),καταλήγοντας στο ότι τα συστήματα δεν μπορούν να υπάρξουν στον πραγματικό κόσμο μεμονωμένα ή αποκομμένα από την ανθρώπινη υπόσταση και τον ανθρώπινο νου.για παράδειγμα,το ανοσοποιητικό σύστημα του ανθρώπου, που σε προηγούμενη παράγραφο θεωρήθηκε υποσύστημα σε σχέση με το όλον που αποτελεί τον άνθρωπο, μπορεί επίσης να θεωρηθεί ως αμυντικό υπερσύστημα και τα όργανα που το αποτελούν ως υποσυστήματα ή,σε ακόμα χαμηλότερο επίπεδο,ο μυελός των οστών που περιέχει τα πολυδύναμα βλαστικά αιμοποιητικά κύτταρα, να γίνει το υπερσύστημα,με υποσυστήματα τα παράγωγα (κύτταρα) του προγονικού μυελοειδούς κυττάρου (μονοκύτταρα/μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα, βασεόφιλα, ουδετερόφιλα, ηωσινόφιλα) καθώς και αυτά που προέρχονται από το προγονικό λεμφοειδές κύτταρο (Β-λεμφοκύτταρα,Τλεμφοκύτταρα, κύτταρα φυσικοί φονείς).οι διακρίσεις που μπορούν να γίνουν είναι περισσότερες από αυτές που μπορούν να καταγραφούν,όπως και τα κατασκευαζόμενα από τον καθένα μας συστήματα.το γεγονός όμως, οτι επιλέγουμε μέσω της διάκρισης να μελετήσουμε συγκεκριμένα συστήματα,δεν σημαίνει οτι αυτά δεν υφίστανται στον πραγματικό ή νοητικό μας κόσμο,αλλά ακριβώς το αντίθετο ΑΥΤΟΑΝΑΦΟΡΑ Μια επίσης σημαντική ιδιότητα ενός συστήματος και στην περίπτωσή μας του ανθρώπινου οργανισμού, είναι η ικανότητά του να αντιστέκεται στις αλλαγές ή μεταβολές που επεμβαίνουν στον κώδικά του, έτσι ώστε να διατηρείται ανέπαφο. Αυτό εμπερικλείεται στην έννοια της αυτό-αναφορικότητας του συστήματος,πηγάζει από τη λειτουργία ελέγχου του κώδικά του,δίνοντας έτσι τη δυνατότητα να παραπέμπει, να αναφέρει και να συσχετίζει τις λειτουργίες του στον εαυτό του. Η κατασταλτική δράση των Τ κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων,που ελέγχονται από ένα υψηλότερο επίπεδο και αφορούν στο ανοσοποιητικό σύστημα, εναντίον 112

113 ξένων προς τον οργανισμό αντιγόνων, αποτελεί παράδειγμα αυτόαναφορικότητας,όπως άλλωστε και η απόρριψη μοσχευμάτων. Τα δυναμικά οργανικά συστήματα στα οποία το παρατηρούμενο αποτέλεσμα, που προκύπτει από την αυτοαναφορά τους,περιλαμβάνει μια κυκλική σχέση αιτίας-αιτιατού (συσχέτιση της εξόδου με την είσοδο και μελέτη της μετατροπής της εξόδου σε είσοδο) αναφέρονται ως κυβερνητικά,ενώ η κυβερνητική στηρίζεται στην ανάλυση και περιγραφή της λειτουργίας ελέγχου της συστημικής οργάνωσης ενός συστήματος. Μέσω αυτής της περιγραφής,η λειτουργία π.χ. της αναπνοής και η εισπνοή οξυγόνου δεν έχει ως σκοπό την περιβαλλοντική ρύθμιση ή απορύθμιση,αλλά την διατήρηση του οργανισμού στην κατάσταση της επιβίωσης όπως και η ανάπτυξη πυρετού μετά από εισβολή παθογόνου,δεν συμβαίνει με σκοπό την αύξηση της θερμοκρασίας του περιβάλλοντος,αλλά για την καταστροφή του μικροβίου και επαναφορά του οργανισμού σε προηγούμενη κατάσταση ισορροπίας.τα έμβια όντα αποτελούν κυβερνητικά αυτοαναφερόμενα οργανικά συστήματα ΚΛΕΙΣΤΑ ΚΑΙ ΑΝΟΙΚΤΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ Ένας άλλος σημαντικός διαχωρισμός των συστημάτων είναι μεταξύ κλειστών και ανοικτών. Κλειστό είναι ένα σύστημα που δεν αλληλεπιδρά με το περιβάλλον του και έτσι η συμπεριφορά του αιτιολογείται και προβλέπεται από τις διεργασίες που επιτελούνται στο εσωτερικό του. Ανάλογα με την κλειστότητά τους,τα συστήματα κατηγοριοποιούνται σε αυτά που δεν ανταλλάσουν πληροφορία (ανεξάρτητα), ή ενέργεια (αυτάρκη) με το περιβάλλον τους και σε αυτά που είναι κλειστά ως προς την οργάνωσή τουςι (αυτόνομα). Ο άνθρωπος,όπως και κάθε έμβιο ον,αλληλεπιδρά με το περιβάλλον του σε επίπεδο ύλης και ενέργειας αλλάζοντας την εκάστοτε συμπεριφορά του,και αποτελεί ανοικτό θερμοδυναμικά σύστημα.στα ανοικτά συστήματα παρατηρείται αλλαγή της συμπεριφοράςτους ανάλογα με τις συνθήκες του περιβάλλοντός τους. Ο όρος ανοικτό σε συνδυασμό με την ύπαρξη συνόρων ως προς το περιβάλλον,προϋποθέτουν την ύπαρξη στο σύστημα εισόδου και εξόδου. Ως είσοδος θεωρείται οτιδήποτε μπορεί να δράσει ως ερέθισμα, πληροφορία,προερχόμενο από το περιβάλλον εκτός των συνόρων του συστήματος,και μέσω αυτού να προκληθεί μεταβολή στην συμπεριφορά του συστήματος. Η δράση ενός ιού ή ενός μικροβίου για παράδειγμα, που εισέρχεται στον οργανισμό και αποτελεί νέα πληροφορία, θα επεξεργαστεί, σε χρόνο ίσο με την επώαση του μικροοργανισμού και θα προκαλέσει διέγερση των μηχανισμών ανοσίας,με αποτέλεσμα την δημιουργία συμπτωμάτων όπως ο πυρετός,αλλά και έναρξη της μολυσματικής σε άλλα άτομα δράσης. Ο πυρετός θα μπορούσε να θεωρηθεί ως έξοδος, με την έννοια της αντίδρασης προς το εξωτερικό περιβάλλον,και η μολυσματικότητα ως τάση για μεταφορά πληροφορίας σε εξωτερικά του παθόντος οργανισμού συστήματα,δηλαδή σε άλλα άτομα. Βάσει των αναφερόμενων εννοιών,αν η αρχική πληροφορία παρέμενε ανεπεξέργαστη, δηλαδή αν για παράδειγμα ο ιός εξέρχονταν από τον οργανισμό πάντα αυτούσιος, δεν θα υπήρχε λόγος ανησυχίας για τη δημιουργία μεταλλάξεων ή καινούργιων ανθεκτικών στελεχών.επίσης,η αναφορά σε μελέτες οτι κάποια παράσιτα,αφού προκαλέσουν λοίμωξη 113

114 στον οργανισμό (δηλαδή επεξεργαστεί η πληροφορία που μεταφέρουν),προστατεύουν όχι μόνο από αθηροσκλήρωση,αλλά και από εμφάνιση άσθματος, αλλεργιών,αυτοάνοσων νοσημάτων(όπως η κατά πλάκας σκλήρυνση) 153,154,συνηγορούν υπέρ της επεξεργασίας της εισερχόμενης πληροφορίας με τρόπο τέτοιο,ώστε να λαμβάνει χώρα μια σειρά από γνωσιακές διεργασίες(π.χ. σε οτι αφορά στο ανοσοποιητικό ),με σκοπό την αύξηση της πολυπλοκότητας του συστήματος και έτσι την προάσπιση της εξέλιξης( όροι που θα αναλυθούν στην πορεία). ΕΙΚΟΝΑ 9-αλληλεπίδραση μεταξύ συστήματος και περιβάλλοντος {Αρνέλλος Αργ.,Σπύρου Θ.,Εισαγωγή στη Συστημική Θεωρία,2002} ΙΣΟΜΟΡΦΙΣΜΟΣ Η γενική θεωρία των συστημάτων βασίζεται κατά ένα μεγάλο μέρος της στην αρχή του ισομορφισμού, δηλαδή στην ύπαρξη τυπικών αντιστοιχιών ή ειδικών νόμων ανάμεσα σε συστήματα διαφορετικού τύπου. Έτσι, αν υποθέσουμε ότι ο οργανισμός του ανθρώπου είναι το σύστημα 1 και ο μικροβιακός λοιμώδης παράγοντας το σύστημα 2,αρχές που διέπουν τον πρώτο αντιστοιχίζονται με νόμους του δεύτερου. Είναι γνωστό ότι το ιογενές στέλεχος, προκειμένου να πολλαπλασιαστεί και να επιβιώσει στον άνθρωπο, χρησιμοποιεί το γενετικό υλικό του τελευταίου. Σε έρευνα που δημοσιεύτηκε το 2006 στα Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής,σχετικά με την 114