ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΣΤΙΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ & ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΕΣ ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Διευθυντής: Πέτρος Περιμένης, Καθηγητής Επιβλέπων Καθηγητής: Αναστάσιος Αθανασόπουλος, Αναπληρωτής Καθηγητής Η ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΗΣ ΣΧΕΣΗΣ ΤΗΣ, ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΚΑ ΥΠΟΛΟΓΙΖΟΜΕΝΗΣ, ΜΑΖΑΣ ΤΟΥ ΕΞΩΣΤΗΡΑ ΤΗΣ ΟΥΡΟΔΟΧΟΥ ΚΥΣΤΗΣ ΜΕ ΤΑ ΟΥΡΟΔΥΝΑΜΙΚΑ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΗ ΟΥΡΗΣΗ Σταύρος Χ. Δεϊρμεντζόγλου Χειρουργός Ουρολόγος ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΠΑΤΡΑ 2013

2 2

3 ΜΕΛΗ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ 1. Αναστάσιος Αθανασόπουλος, Αναπλ. Καθηγητής, Επιβλέπων Καθηγητής 2. Πέτρος Περιμένης, Καθηγητής, Μέλος Τριμελούς συμβουλευτικής Επιτροπής 3. Θεόδωρος Πέτσας, Καθηγητής, Μέλος Τριμελούς συμβουλευτικής Επιτροπής ΜΕΛΗ ΕΠΤΑΜΕΛΟΥΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ 1. Αναστάσιος Αθανασόπουλος, Αναπλ. Καθηγητής Ουρολογίας με εξειδίκευση στη Νευροουρολογία και Ουροδυναμική, Επιβλέπων Καθηγητής 2. Πέτρος Περιμένης, Καθηγητής Ουρολογίας 3. Θεόδωρος Πέτσας, Καθηγητής Ακτινολογίας 4. Κωνσταντίνος Φουρτούνας, Αναπληρωτής Καθηγητής Νεφρολογίας 5. Κωνσταντίνος Γυφτόπουλος, Αναπληρωτής Καθηγητής Ανατομίας 6. Γεώργιος Αντωνάκης, Επίκουρος Καθηγητής Μαιευτικής και Γυναικολογίας 7. Κωνσταντίνος Γιαννίτσας, Λέκτορας Ουρολογίας-Γυναικείας Ουρολογίας 3

4 4

5 Στη σύζυγο και σύντροφό μου στη ζωή, Άννα και στο γιο μου Χαράλαμπο 5

6 6

7 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ...9 ΕΙΣΑΓΩΓΗ..11 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ.13 Μορφολογία και φυσιολογία του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος Στοιχεία ανατομίας Στοιχεία φυσιολογίας Λειτουργικές διαταραχές της κύστης Επίδραση της υποδραστηριότητας στην κύστη Επίδραση απόφραξης στην κύστη 31 Επίδραση υπερδραστηριότητας στην κύστη...33 Σημασία της ουροδυναμικής αξιολόγησης λειτουργικών διαταραχών 34 Απεικόνιση κύστης με υπερήχους 38 Απεικόνιση και μέτρηση πάχους εξωστήρα.40 Μάζα εξωστήρα...42 Εφαρμογή BVM (Bladder Volume Measurement): κλινική σημασία της σύνδεσης μεταξύ μέτρησης πάχους και μάζας εξωστήρα και δυσλειτουργιών ούρησης 45 Θεωρητικό Υπόβαθρο της Ερευνητικής Μελέτης Σκοπός..52 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ..53 Υλικό και μέθοδος 55 Μέθοδοι στατιστικής ανάλυσης...58 Αποτελέσματα..62 Συζήτηση..95 Συμπεράσματα και Προοπτικές..102 ΠΕΡΙΛΗΨΗ SUMMARY ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 111 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ

8 8

9 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η ουροδυναμική, σα μέσο διερεύνησης της λειτουργίας του κατώτερου ουροποιητικού, είτε για τα περιστατικά της Γενικής Ουρολογίας είτε για πιο εξειδικευμένα περιστατικά Νευροουρολογίας, πάντα με γοήτευε. Ίσως γιατί ανέκαθεν μου άρεζε η λογική συνέχεια των πραγμάτων. Από τα φοιτητικά μου χρόνια, λοιπόν, πάντα ενδιαφερόμουν για δύο κλάδους της Ιατρικής που την εμπεριείχαν σε κάθε τους, σχεδόν, γνώση. Τη Νευρολογία και την Ουρολογία. Με αυτή πάντα τη φιλοσοφία, στάθηκα πολύ τυχερός στην ιατρική μου ζωή και γνώρισα το 2003 έναν επιστήμονα που συνθέτει αυτούς τους τομείς υπό το πρίσμα του ερευνητή, τον κ. Αθανασόπουλο. Και επειδή, στη ζωή μου φιλία και συνεργασία είναι δύο τομείς που δύσκολα τους διαχωρίζω, δε θα μπορούσα να συνεργαστώ μαζί του αν δεν ένιωθα πρώτα άνετα με τον άνθρωπο Αθανασόπουλο. Έτσι, κατόπιν εκδήλωσης ενδιαφέροντος από μέρους μου, βλέποντας και αυτός, πιστεύω, στα μάτια μου την επιθυμία για περισσότερη γνώση και έρευνα, και με την προτροπή και του καθηγητή κ. Περιμένη, μου πρότεινε τη συγκεκριμένη διατριβή. Και αυτό είναι το πιο ενδιαφέρον στοιχείο. Ποτέ στο παρελθόν δε με γοήτευε η έρευνα. Πίστευα ότι αποτελούσε αντικείμενο ατόμων που πνιγμένοι πίσω από βιβλία, αδιαφορούσαν για τον ασθενή, γιατί απλούστατα ο χρόνος τους ήταν περιορισμένος ή ήταν αποστασιοποιημένοι από αυτόν. Με τον καιρό όμως κατάλαβα δύο πράγματα. Το πρώτο ήταν ότι η κλινική έρευνα δεν αποξενώνει τον ιατρό-ερευνητή από τον ασθενή. Το δεύτερο, και σημαντικότερο, ήταν ότι σε βάζει σε ένα άλλο τρόπο σκέψης. Σε κάνει να σκέφτεσαι πριν κάνεις ακόμα και τα πιο αυτοματοποιημένα επόμενα βήματα. Σε βοηθά να καταστρώνεις σχέδια με λογική συνέχεια και να παραμένεις θετικός αμφισβητίας της επιστήμης, ψάχνοντας συνεχώς την καινούρια γνώση. Πρέπει μάλιστα να έχεις συνεχώς ανοικτούς ορίζοντες στη σκέψη γιατί τις περισσότερες φορές όταν ξεκινάς μία έρευνα δεν ξέρεις τι καινούριο θα βρεθεί στην πορεία της. Πιστεύω ότι είναι ένα στάδιο από το οποίο, με τον έναν ή τον άλλο τρόπο, όλοι οι επιστήμονες πρέπει να περνούν όσο πιο νωρίς γίνεται στην ιατρική τους καριέρα. Η προσπάθειά μου αυτή είχε πολλούς αρωγούς τους οποίους και θα ήθελα να αναφέρω στις παρακάτω γραμμές. 9

10 Η μελέτη έγινε στη Μονάδα Ουροδυναμικής και Νευρο-Ουρολογίας της Ουρολογικής κλινικής του Πανεπιστημίου Πατρών στο Ρίο και ξεκίνησε το Με αυτή την αφορμή, λοιπόν, θα ήθελα να ευχαριστήσω τους συνεργάτες μου στο Ουροδυναμικό Εργαστήριο, την κ. Χρύσα Βανταράκη και τον κ. Χρήστο Σιακαμπένη. Τους συναδέλφους μου στην Ουρολογική κλινική για τη βοήθειά τους στην ανεύρεση ασθενών να συμμετέχουν. Τους καθηγητές κκ Περιμένη και Πέτσα για την υποστήριξη της προσπάθειας. Τον εκλιπόντα καθηγητή Συγκοινωνιολογίας του ΤΕΙ Καβάλας, κ. Θεόδωρο Τριβέλλα που έκανε τη στατιστική ανάλυση για τμήμα της διατριβής που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Urology. Τον αναπλ. καθηγητή Εφαρμοσμένης Στατιστικής και προϊστάμενο του τμήματος Νοσηλευτικής του ΤΕΙ Καβάλας, κ. Ευστάθιο Δημητριάδη, που ανέλαβε τη στατιστική ανάλυση των δεδομένων της διατριβής. Το λέκτορα Ουρολογίας κ. Κωνσταντίνο Γιαννίτσα για τη συμβολή του στη δημοσίευση του άρθρου στο περιοδικό «Urology». Τον κ. Αθανασόπουλο που πίστεψε σε μένα παρά τα όποια εμπόδια βρίσκονταν, συχνά, μπροστά στην προσπάθειά μας. Τους σεβαστούς γονείς μου, Χαράλαμπο και Ειρήνη, που μου μπόλιασαν, άθελά τους, το μικρόβιο της Ιατρικής και από μικρό μου έμαθαν να αγαπώ αυτό που κάνω και πάντα να προσπαθώ για το καλύτερο, ψάχνοντας νέα πράγματα και γνώσεις. Που επέμεναν πάντα, να μην εγκαταλείπω, ποτέ, καμία μου προσπάθεια. Τέλος, θα ήθελα να ευχαριστήσω τη σύζυγό μου Άννα και το γιο μου Χαράλαμπο, που έδειχναν κατανόηση και υπομονή όταν έλειπα και με τον τρόπο τους πάντοτε μου έδιναν κουράγιο να συνεχίσω για να πετύχω το στόχο μου. 10

11 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Το κατώτερο ουροποιητικό σύστημα αποτελείται αδρά από δύο στοιχεία, την ουροδόχο κύστη και την ουρήθρα. Αυτοί είναι οι παράγοντες που συμμετέχουν στη λειτουργία του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος που δεν είναι άλλη από την αποθήκευση των ούρων (στη φάση της πλήρωσης) και στη συνέχεια την αποβολή τους (στη φάση της κένωσης). Τόσο η φυσιολογική λειτουργία του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος (ΚΟΣ) όσο και η πληθώρα των παθολογικών καταστάσεων που παρατηρούνται σε αυτή την περιοχή αποτελούσε πάντα έναν ιδιαίτερα ενδιαφέροντα τομέα στην Ουρολογία και ειδικότερα στην Νευροουρολογία. Η ανάγκη για διερεύνηση της λειτουργικότητας τους καθώς και για διαφορική διάγνωση των συμπτωμάτων του ΚΟΣ, γνωστών και ως LUTS, αποτέλεσε την αφορμή για την εισαγωγή ποικιλίας διαγνωστικών μεθόδων, επεμβατικών και μη. Μεταξύ αυτών είναι, η ουροδυναμική εκτίμηση, με την κυστεομανομέτρηση πλήρωσης και τη σύγχρονη μελέτη πίεσηςροής, που αποτελούν και την πιο αξιόπιστη μέθοδο (gold standard), η ουροροομέτρηση, ο υπολογισμός του υπολείμματος ούρων μετά από ούρηση, η κυστεοσκόπηση καθώς και επιλεγμένες ακτινολογικές εξετάσεις. Τα τελευταία χρόνια χρησιμοποιείται ο υπολογισμός του πάχους του τοιχώματος της ουροδόχου κύστης με τη βοήθεια των υπερήχων. Επιστήμονες προσπάθησαν στη συνέχεια να υπολογίσουν τον όγκο και κατά συνέπεια τη μάζα της κύστης μέσω πολύπλοκων εξισώσεων. Σε μία μετεξέλιξη της μεθόδου, πρόσφατα κατέστη δυνατός ο απευθείας υπολογισμός της μάζας του εξωστήρα με τη βοήθεια των υπερήχων. Είναι μια μέθοδος μη επεμβατική, εύκολη στην διενέργειά της και αρκετά ακριβής. Μέχρι τώρα έχει ερευνηθεί μόνο η μάζα του εξωστήρα της ουροδόχου κύστης σε φυσιολογικά άτομα και σε άτομα με απόφραξη, προκειμένου να χρησιμοποιηθεί ως στοιχείο απόδειξης της απόφραξης. Σκοπός αυτής της διατριβής είναι η κάλυψη του ανωτέρου κενού, με τον υπολογισμό της μάζας του εξωστήρα σε άτομα (γυναίκες) με άτονη κύστη, υπολειτουργικό, φυσιολογικό ή υπερλειτουργικό εξωστήρα με ή χωρίς απόφραξη. Η μάζα αυτή θα συσχετιστεί με τα ουροδυναμικά και κλινικά ευρήματα των ασθενών αυτών. 11

12 Θα χρησιμοποιηθεί η φορητή συσκευή BladderScan BVM 6500 (Diagnostic Ultrasound, Bothell, WA) η οποία με τη βοήθεια λογισμικού και ενός συγκεκριμένου αλγόριθμου καθιστά δυνατό τον αυτόματο υπολογισμό της μάζας του εξωστήρα. Στα πλαίσια αυτά, θα γίνει προσπάθεια για ενδεχόμενη συσχέτιση τιμών μάζας εξωστήρα με τη δυσλειτουργική ούρηση, προκειμένου να γίνει ευκολότερη η εκτίμηση κάποιων παθολογικών καταστάσεων με αυτή την μέθοδο (τόσο σε προγνωστικό επίπεδο όσο και στην παρακολούθηση και θεραπευτική αντιμετώπισή τους), χωρίς να είναι απαραίτητη κάποια άλλη επεμβατική μέθοδος. 12

13 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 13

14 14

15 Μορφολογία και φυσιολογία του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος Στοιχεία ανατομίας Στο κεφάλαιο αυτό θα αναφερθούν και θα αναλυθούν, στο βαθμό που κρίνεται απαραίτητο, τα ανατομικά στοιχεία που συμμετέχουν στο κατώτερο ουροποιητικό της γυναίκας, σε ότι αφορά τόσο τις δομές όσο και το κυκλοφορικό και νευρικό σύστημα. Στις δομές, θα επικεντρωθεί η αναφορά στο πυελικό έδαφος, την ουροδόχο κύστη και την ουρήθρα. Το πυελικό έδαφος σχηματίζει τον πυθμένα της περιτοναϊκής και πυελικής κοιλότητας και είναι αυτό που προσφέρει την παθητική και ενεργητική στήριξη στα όργανα της ελάσσονος πυέλου και φυσικά και στην ουροδόχο κύστη. Το πυελικό έδαφος είναι μια πολυσύνθετη δομή και αποτελείται από τρεις επάλληλες στοιβάδες: την ενδοπυελική περιτονία, το πυελικό διάφραγμα και το ουρογεννητικό διάφραγμα. Η ενδοπυελική περιτονία αποτελείται από τους πλατείς συνδέσμους της μήτρας, τους ιερομητρικούς, τους ουρηθροπυελικούς και τους ηβοουρηθρικούς συνδέσμους. Το πυελικό διάφραγμα είναι μία ινομυώδης στιβάδα σε σχήμα χοάνης που αποτελεί την κύρια υποστηρικτική δομή των πυελικών οργάνων. Σχηματίζεται ουσιαστικά από τον ανελκτήρα μυ του πρωκτού. Ο μεγάλος αυτός μυς πλησίον του ουρηθρικού σφιγκτήρα ονομάζεται ανελκτήρας της ουρήθρας ή ηβοουρηθρικός, ενώ στους άνδρες ονομάζεται ανελκτήρας του προστάτη, και αντιπροσωπεύει το πρόσθιο-έσω συστατικό του ανελκτήρα του πρωκτού. [1-5] Σε δύο αναφορές χρησιμοποιείται ο όρος ηβοπερινεϊκός για αυτό το μυ. [6,7] Κατά την εκούσια σύσπαση του ηβοπερινεϊκού και του ηβοορθικού μυός η ουρήθρα έλκεται προς τα πρόσω και άνω, με αποτέλεσμα την σύγκλεισή της και τον τερματισμό της ούρησης. Αυτοί οι μύες είναι πιθανότατα υπεύθυνοι για το μηχανισμό ταχείας διακοπής της ούρησης, παίζοντας σημαντικό ρόλο στην διατήρηση της εγκράτειας. [8] Μία άλλη μυϊκή δομή ονομαζόμενη ορθοουρηθρικός μυς, μεταξύ της ορθοπρωκτικής συμβολής και του περινεϊκού σώματος, βρίσκεται >1 εκ επί τα εκτός του 15

16 συμπλέγματος του ουρηθρικού σφιγκτήρα. Ο μυς αυτός στις περισσότερες αναφορές δεν έρχεται σε επαφή με την ουρήθρα. [9,10] Ο ανελκτήρας του πρωκτού παρέχει τόσο παθητική (διατηρεί τα ενδοπυελικά όργανα στο σωστό άξονα), όσο και ενεργητική στήριξη (συσπάται ταυτόχρονα με τον ορθό κοιλιακό και σταθεροποιεί τον κυστικό αυχένα σε υψηλή οπισθοηβική θέση, εξασφαλίζοντας την ισόρροπη κατανομή της ενδοκοιλιακής πίεσης στην κύστη και την οπίσθια ουρήθρα κατά την προσπάθεια). Το ουρογεννητικό διάφραγμα σχηματίζεται από τον εν τω βάθει εγκάρσιο μυ του περινέου, το βολβοσηραγγώδη μυ, τον επιπολής εγκάρσιο μυ του περινέου και το σφιγκτήρα του πρωκτού. Το σημείο σύμφυσης των μυών στη μέση γραμμή ονομάζεται περινεϊκό σώμα ή κεντρικός τένοντας του περινέου. Η τελευταία δομή προσδίδει ελαστικότητα, κυρίως κατά τη διάρκεια του τοκετό και σε περίπτωση απώλειας της μετά από μαιευτικό ή χειρουργικό τραύμα, το στόμιο του κόλπου γίνεται ασταθές και χάνεται η στήριξη των οργάνων της πυέλου (κυστεοκήληορθοκήλη). [11,12] Η ουροδόχος κύστη είναι ένας ινομυώδης σάκος που δρα σα δεξαμενή αποθήκευσης των ούρων πριν αποβληθούν στο περιβάλλον. Η θέση, το σχήμα και οι ανατομικές της σχέσεις εξαρτώνται από το βαθμό πλήρωσης της, καθώς επίσης και από την κατάσταση του ορθού, το οποίο μπορεί να την πιέζει προς τα εμπρός και άνω όταν είναι πλήρες. Η άδεια κύστη, λοιπόν, που έχει σχήμα τετραεδρικό, περιγράφεται ότι έχει ένα άνω τμήμα με τον ουραχό σαν άκρο, δύο πλάγιες κατώτερες επιφάνειες και μία οπίσθια κατώτερη επιφάνεια ή βάση, που το κατώτερό της τμήμα είναι ο αυχένας της κύστης. Ο μέσος ομφαλοκυστικός σύνδεσμος που ξεκινά από την κορυφή της ουροδόχου κύστης έως τον ομφαλό αποτελεί το υπόλειμμα του ουραχού (ομφαλική φλέβα) και σταθεροποιεί την κύστη στο πρόσθιο κοιλιακό τοίχωμα. Η κατάληξή του στην κύστη αποτελεί σχετικά ευένδοτη θέση που προδιαθέτει σε δημιουργία εκκολπωμάτων. Οι δύο πλάγιοι ομφαλοκυστικοί σύνδεσμοι αποτελούν τις αποφραχθείσες ομφαλικές αρτηρίες του εμβρύου και φέρονται από τα πλάγια του σώματος της κύστης προς τον ομφαλό. Όταν η κύστη είναι άδεια, βρίσκεται εξ ολοκλήρου εντός της πυέλου. Όταν γεμίζει ούρα, διατείνεται και αποκτά ένα ωοειδές σχήμα και περιγράφεται ότι έχει μία οπίσθια ανώτερη επιφάνεια, μία πρόσθια κατώτερη, δύο πλάγιες, τον πυθμένα και το θόλο. 16

17 Το ανώτερο οπίσθιο τμήμα καλύπτεται από το περιτόναιο, από την κορυφή μέχρι την είσοδο των ουρητήρων. Το περιτόναιο συνεχίζει προς τα πίσω καλύπτοντας τη μήτρα δημιουργώντας έτσι την ευθυμητρική πτυχή. Μεταξύ της κύστης και του ορθού παρεμβάλλονται ο κόλπος και η μήτρα. Παράλληλα ο αυχένας της κύστης βρίσκεται περί των 3-4 εκατοστών όπισθεν της ηβικής σύμφυσης. Με αυτήν τη στερεοταξία το οπίσθιο τοίχωμα της κύστης «αναπαύεται» στο πρόσθιο κολπικό τοίχωμα. Λόγω του ότι το τελευταίο είναι ισχυρά στερεωμένο στον ανελκτήρα του ορθού, σύσπαση του πυελικού διαφράγματος (πχ. κατά τη διάρκεια αύξησης της ενδοκοιλιακής πίεσης) ο αυχένας της κύστης έλκεται προς τα άνω και εμπρός. Κάτι αντίστοιχο δε συμβαίνει σε γυναίκες με χαλάρωση του πυελικού εδάφους με αποτέλεσμα την ακράτεια από προσπάθεια. Η πρόσθια ανώτερη επιφάνεια της κύστης έρχεται σε επαφή με τις εντερικές έλικες και πιο χαμηλά, βρίσκεται όπισθεν της ηβικής σύμφυσης. Οι δύο πλάγιες, τέλος, επιφάνειες της κύστης έρχονται και εφάπτονται στα πλάγια τοιχώματα της πυέλου. Στην εσωτερική επιφάνεια της κύστης διακρίνεται ο βλεννογόνος που αποτελείται από μεταβατικό επιθήλιο και ονομάζεται ουροθήλιο. Είναι χαλαρά συνδεδεμένος με τον υποκείμενο υποβλεννογόνιο χιτώνα και το μυϊκό χιτώνα. Ο βλεννογόνος αποτελείται από 6 στιβάδες, ενώ μακροσκοπικά στην επιφάνεια του διακρίνονται : α) η περιοχή του τριγώνου και β) η υπόλοιπη έσω επιφάνεια της κύστη. Το τρίγωνο αφορίζεται από τα δύο ουρητηρικά στόμια και το έσω στόμιο της ουρήθρας. Το κυστικό τρίγωνο και οι ουρητηροκυστικές συμβολές αποτελούν ξεχωριστή λειτουργική συσκευή με ρόλο στη διαδικασία έναρξης της ούρησης. Ανατομικά και λειτουργικά ξεκινά από τις ουρητηροκυστικές συμβολές και καταλήγει περιφερικά του κυστικού αυχένα, λίγο πιο μέσα από το έξω στόμιο της γυναικείας ουρήθρας. Το τρίγωνο είναι άπτυχη περιοχή, ενώ η υπόλοιπη κύστη έχει πτυχές που εξαφανίζονται όταν η κύστη είναι πλήρης. Όταν όμως υπάρχει υπερτροφία του μυϊκού τοιχώματος (όπως συμβαίνει σε περιπτώσεις υποκυστικού κωλύματος και απόφραξης), τότε οι πτυχές αυτές παραμένουν και διογκώνονται ως δοκίδες. Το ουροθήλιο, σήμερα γνωρίζουμε ότι δεν είναι μία παθητική μεμβράνη αλλά ότι παίζει σημαντικότατο λειτουργικό ρόλο στη διαδικασία της ούρησης. Στο ουροθήλιο υπάρχει μεγάλος αριθμός και ποικιλία νευρικών υποδοχέων καθώς και νευροδιαβιβαστών [13]. 17

18 Το μυϊκό τοίχωμα, δηλαδή ο εξωστήρας μυς της κύστης, αποτελείται από 3 στοιβάδες : την έξω επιμήκη, τη μέση κυκλοτερή και την έσω επιμήκη. Η ανατομική αυτή διάκριση είναι πιο εύκολη προς την κορυφή της κύστης, ενώ προς τα άνω οι ίνες διαπλέκονται ανάμεσα σε όλες τις στοιβάδες. Πρέπει να γίνει η διάκριση αυτών των μυϊκών ινών από τις αραιές μυϊκές ίνες που βρίσκονται στον υποβλεννογόνιο χώρο. Ο έσω σφιγκτήρας ή αλλιώς αυχένας κύστης, βρίσκονται κοντά στο έσω στόμιο της ουρήθρας, δεν αποτελεί αληθή σφιγκτήρα αλλά περισσότερο είναι μια πάχυνση του μέσου κυκλοτερούς τμήματος του εξωστήρα. Στις γυναίκες αυτή η πάχυνση, παρόλα αυτά, δεν είναι τόσο εμφανής για αυτό και ο έσω σφιγκτηριακός σχηματισμός μάλλον είναι ιδιαίτερα αδύναμος αν και παίζει κάποιο ρόλο στην εγκράτεια των ούρων. (Εικόνα 1) Transitional epithelium: Μεταβατικό επιθήλιο Submucous coat: Υποβλεννογόνιος χιτώνας Inner layer of longitudinal muscle fibers: Εσωτερικό στρώμα επιμήκων μυϊκών ινών Circular muscle fibers: Κυκλοτερείς μυϊκές ίνες Outer layer of longitudinal muscle fibers: Εξωτερικό στρώμα επιμήκων μυϊκών ινών Εικόνα 1: Στρώματα κυστικού τοιχώματος 18

19 Η αιμάτωση της κύστης γίνεται από τις άνω, μέσες και κάτω κυστικές αρτηρίες που είναι κλάδοι του προσθίου στελέχους της έσω λαγονίου αρτηρίας. Το αίμα απάγεται από το φλεβικό δίκτυο της κύστης στις έσω λαγόνιες φλέβες. Τα λεμφαγγεία αδειάζουν κυρίως στους έξω λαγόνιους λεμφαδένες. Επικουρικά αδειάζουν και στους έσω και κοινούς λαγόνιους καθώς και στους θυροειδείς λεμφαδένες.[11,14,15,16,17,18,19] Η γυναικεία ουρήθρα έχει μήκος 3-4 εκ., διάμετρο 6 χιλ. και βρίσκεται πίσω και κάτω από την ηβική σύμφυση. Πορεύεται πάνω από την πρόσθια επιφάνεια του κόλπου με την οποία συνδέεται ισχυρά. Προς τα πρόσω καθηλώνεται στο οπίσθιο ηβικό τοίχωμα με τους ηβοουρηθρικούς συνδέσμους. Διακρίνεται σε δύο μοίρες, την πρόσθια και την οπίσθια οι οποίες διαχωρίζονται από το ουρογεννητικό διάφραγμα. Διαπερνά την περινεϊκή μεμβράνη και εκβάλλει μεταξύ της κλειτορίδας και του κόλπου. Ο βλεννογόνος της αλλάζει σταδιακά από μεταβατικό επιθήλιο, στο έσω άκρο, σε μη κερατινοποιημένο πλακώδες επιθήλιο, στο έξω στόμιό της. Η υποβλεννογόνιος στοιβάδα αποτελείται από χαλαρό συνδετικό ιστό και ελαστικές ίνες. Επίσης, φέρει ένα πλούσιο φλεβικό δίκτυο που συμβάλλει στην εγκράτεια των ούρων και αδένες, με πιο σημαντικούς τους αδένες του Skene που εκβάλλουν στο έδαφος της ουρήθρας. Εξωτερικά του υποβλεννογόνιου χιτώνα βρίσκονται λείες μυϊκές ίνες που έρχονται σε συνέχεια με αυτές της κύστης. Ο ουρηθρικός σφιγκτήρας αποτελείται από δύο διαφορετικούς τύπους. Το εξωτερικό στρώμα αποτελείται από γραμμωτές μυϊκές ίνες και περιγράφεται σαν ένα πέταλο, σχηματίζει δε, πλήρη δακτύλιο μόνο στη μεσότητα της ουρήθρας. Πολλοί χρησιμοποιούν τον όρο ραβδοσφιγκτήρας για αυτό το τμήμα του σφιγκτήρα. Ο ραβδοσφιγκτήρας είναι ανατομικά ανεξάρτητος από τις μυϊκές ίνες του προσθίου πυελικού εδάφους. [20,21,22] Παρά το γεγονός ότι το πάχος του ραβδωτού σφιγκτήρα στη γυναίκα είναι πολύ μικρότερο από αυτό του άνδρα, οι βραδείας συστολής μυϊκές ίνες (87%) είναι ικανές για παρατεταμένη εφαρμογή πίεσης σύγκλεισης στον αυλό της. Παράλληλα, οι ταχείας συστολής μυϊκές ίνες (13%) του ραβδοσφιγκτήρα μαζί με τον ανελκτήρα του πρωκτού και τον ηβοπερινεϊκό μυ, συμβάλλουν στη σύγκλειση του αυλού όταν απαιτείται ταχεία και ισχυρή, αλλά σύντομη, αύξηση της πίεσης σύγκλεισης. Το εσωτερικό στρώμα που αποτελείται από λείες μυϊκές ίνες διαιρείται επιμέρους σε έξω, που οι ίνες φέρονται κυκλοτερώς και σε έσω που φέρονται επιμήκως. Παρόλα αυτά, όμως, οι ίνες όλων των στρωμάτων 19

20 διαπλέκονται μεταξύ τους καθιστώντας σαφές ότι η σφιγκτηριακή δραστηριότητα είναι αποτέλεσμα συνδυασμού ενεργειών όλων των στρωμάτων. (Εικόνες 2 και 3) Ουροδόχος κύστη Ενδοπυελική περιτονία Πρόσθιο τοίχωμα κόλπου Κόλπος Ορθό Ανελκτήρας πρωκτού (πυελικό διάφραγμα) Ουρήθρα Έξω σφιγκτήρας πρωκτού Μεμβράνη περινέου DeLancey J.SUI: Where are we now. Where we should go?am J Obstet Gynecol 1996;175;311 Εικόνα 2: Οβελιαία τομή ελάσσονος πυέλου 20

21 ViktrupL,Bump. Simplified neurophysiology of the lower urinary tract.prim Care update Ob Gyns 2003;10:261 Ureters : ουρητήρες Neck: κυστικός αυχένας Urinary bladder: ουροδόχος κύστη Urethra: ουρήθρα Body: σώμα ουροδόχου κύστης Trigone: κυστικό τρίγωνο Urethral striated sphincter: γραμμωτός σφιγκτήρας ουρήθρας Pelvic floor: πυελικό έδαφος Urethral smooth muscle: λείος μυς της ουρήθρας Εικόνα 3: Στεφανιαία τομή οργάνων ελάσσονος πυέλου Η γυναικεία ουρήθρα αιματώνεται από την κάτω κυστική και την έσω αιδοιική αρτηρία. Η φλεβική αποχέτευση γίνεται διαμέσου της έσω αιδοιικής φλέβας. Η λέμφος παροχετεύεται στους επιπολής βουβωνικούς λεμφαδένες. [11,23,24,25,26] Το κατώτερο ουροποιητικό δέχεται τη νεύρωση τριών νευρικών ομάδων: α) των ιερών παρασυμπαθητικών (πυελικών) νεύρων που προκαλούν σύσπαση του 21

22 εξωστήρα και χάλαση της ουρήθρας, β) των θωρακοοσφυϊκών συμπαθητικών (υπογάστριων) νεύρων που αναστέλλουν τη συστολή του σώματος της κύστης και προκαλούν σύσπαση της βάσης της κύστης και της ουρήθρας και γ) των σωματικών (ιερών) νεύρων που διεγείρουν το ραβδοσφιγκτήρα (έξω σφιγκτήρα). Τα νεύρα περιέχουν προσαγωγές (κινητικές) και απαγωγές (αισθητηριακές) νευρικές ίνες. (Εικόνα 4) Οι παρασυμπαθητικές φυγόκεντρες ίνες προέρχονται από το 2 ο -4 ο νευροτόμιο της ιερής μοίρας του νωτιαίου μυελού (ΝΜ). Οι προγαγγλιακές ίνες πορεύονται εντός των πυελικών νεύρων μετά την έξοδό τους από τις πρόσθιες ρίζες. Ο προγαγγλιακός και μεταγαγγλιακός νευροδιαβιβαστής είναι η ακετυλοχολίνη που δρα σε νικοτινικούς υποδοχείς στο επίπεδο των γαγγλίων και των γραμμωτών μυϊκών ινών και σε μουσκαρινικούς υποδοχείς (M2 και Μ3) στα λεία μυϊκά κύτταρα της κύστης. Η συμπαθητική προσαγωγός νεύρωση ξεκινά από τον έξω διάμεσο πυρήνα του νωτιαίου μυελού στο ύψος των Θ10-Ο2 νευροτομίων. Στη συνέχεια πορεύεται εντός του άνω υπογαστρίου πλέγματος και ανεξαρτητοποιείται στα υπογάστρια νεύρα. Απαγωγές ίνες των υπογαστρίων και των πυελικών νεύρων διαπλέκονται σχηματίζοντας το υπογάστριο γάγγλιο. Ίνες από το γάγγλιο νευρώνουν το κατώτερο τμήμα του ουρητήρα, την κύστη και την ουρήθρα. Η σωματική κινητική οδός που ξεκινά από τον πυρήνα του Onuf που βρίσκεται στα πρόσθια κέρατα του ΝΜ στο ύψος των I2-I4 νευροτομίων. Μέσω του αιδοιικού νεύρου καταλήγουν ίνες στο ραβδοσφιγκτήρα και τους μύες του περινέου. Νευροδιαβιβαστής είναι η ακετυλοχολίνη που δρα στους νικοτινικούς υποδοχείς. Η αισθητική οδός αποτελείται από ίνες που οδεύουν στο υπογάστριο νεύρο (συμπαθητικές), πυελικό (παρασυμπαθητικές) και αιδοιικό νεύρο (σωματικού τύπου). Οι παρασυμπαθητικές ίνες είναι υπεύθυνες για το αίσθημα της επικείμενης ούρησης, ενώ εκείνες του αιδοιικού για το αίσθημα της θερμοκρασίας, του πόνου και της διόδου των ούρων από την ουρήθρα. Οι εμμύελες Αδ και οι αμύελες C νευρικές ίνες πορεύονται προς το ΝΜ με τα πυελικά νεύρα και μεταφέρουν ερεθίσματα από τους τασεοϋποδοχείς του κυστικού τοιχώματος. Ο εκούσιος έλεγχος της ούρησης γίνεται από το φλοιό, την παρεγκεφαλίδα, τα βασικά γάγγλια και τον υποθάλαμο, ενώ η εναλλαγή των φάσεων πλήρωσης και κένωσης της ουροδόχου κύστης γίνεται από το εγκεφαλικό στέλεχος όπου συντονίζονται το συμπαθητικό και το σωματικό νευρικό σύστημα. Το σημαντικότερο συντονιστικό κέντρο της ούρησης βρίσκεται στο δικτυωτό σχηματισμό της γέφυρας, 22

23 που ονομάζεται «ερυθρός πυρήνας». Το κέντρο αυτό ρυθμίζει τη χωρητικότητα της κύστης και συντονίζει τη δραστηριότητά της με αυτή του ραβδοσφιγκτήρα. Σε ότι αφορά τους νευροδιαβιβαστές, οι χολινεργικοί υποδοχείς της ουροδόχου κύστης είναι μουσκαρινικού τύπου (Μ2 και Μ3) και διεγείρονται από την ακετυλοχολίνη που εκκρίνεται από τις μεταγαγγλιακές παρασυμπαθητικές νευρικές ίνες. Βρίσκονται σε μεγαλύτερη συγκέντρωση στο σώμα της κύστης και διέγερσή τους προκαλεί ισχυρότερη σύσπαση στο σώμα συγκριτικά με τη βάση. Παρόλο που οι Μ2 υποδοχείς είναι περισσότεροι (αναλογία 2/1) από τους Μ3 υπό φυσιολογικές συνθήκες, οι Μ3 είναι σημαντικότεροι στη διαδικασία σύσπασης. Οι αδρενεργικοί υποδοχείς διεγείρονται από τη νοραδρεναλίνη που εκλύεται από τις μεταγαγγλιακές συμπαθητικές νευρικές ίνες. Διακρίνονται σε α και β. Οι α βρίσκονται στον αυχένα της κύστης, την οπίσθια ουρήθρα και το ραβδοσφιγκτήρα και προκαλούν σύσπαση των λείων μυϊκών ινών. Οι β (β1,β2,β3) βρίσκονται σχεδόν αποκλειστικά στο σώμα της κύστης και διέγερσή τους (κυρίως των β3) προκαλεί χάλαση του εξωστήρα. Επίσης, τελευταία, μελέτες έχουν αναδείξει την ύπαρξη και άλλων υποδοχέων και νευροδιαβιβαστών όπως η ισταμίνη, οι προσταγλανδίνες, η σεροτονίνη, η ATP, η ντοπαμίνη, το γ-αμινοβουτυρικό οξύ, οι ταχυκινίνες, το πολυπεπτίδιο VIP και το μονοξείδιο του αζώτου. [11,27,28] 23

24 Εγκεφαλικός φλοιός Γεφυριδικό κέντρο της ούρησης Θωρακική μοίρα Οσφυϊκή μοίρα Υπογάστριες νευρικές ίνες Πυελικές νευρικές ίνες Συμπαθητικό Παρασυμπαθητικό Κύστη (εξωστήρας μυς) Λείος μυς ουρήθρας Κύστη (εξωστήρας μυς) Ιερά μοίρα Αιδοιικές νευρικές ίνες Ιερές νευρικές ίνες Σωματικό Γραμμωτός σφιγκτήρας ουρήθρας Γραμμωτός μυς πυελικού εδάφους ViktrupL,Bump. Simplified neurophysiology of the lower urinary tract.prim Care update Ob Gyns 2003;10:261 Εικόνα 4: Νεύρωση κατώτερου ουροποιητικού συστήματος Στοιχεία φυσιολογίας Η φυσιολογική λειτουργία του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος στηρίζεται σε τρεις, κυρίως, επιμέρους «παράγοντες»: 1. την ελαστικότητα του τοιχώματος της κύστης, 2. την ανατομική ακεραιότητα του κυστικού βλεννογόνου και 3. τη συγχρονισμένη λειτουργία εξωστήρα σφιγκτήρα. Η λειτουργία της κύστης διακρίνεται στην φάση της πλήρωσης-αποθήκευσης των ούρων και στην φάση της κένωσης. Κατά τη διάρκεια της φάσης πλήρωσης, η κύστη δέχεται ούρα με ένα μέσο ρυθμό 1-2 ml/min. Στον ενήλικα η πρώτη επιθυμία για ούρηση εμφανίζεται στα ml, ενώ η έντονη επιθυμία στα 350 ml. Βουλητικά η επιθυμία μπορεί να αναστείλει την κένωση της κύστης μέχρι τον όγκο των ml, οπότε και η κένωση πλέον γίνεται επιτακτική. Στη φάση της πλήρωσης, οι ενδοκυστικές πιέσεις 24

25 διατηρούνται σχετικά χαμηλές (5-10 cm H 2 O), πράγμα που προστατεύει το ανώτερο ουροποιητικό σύστημα και τη νεφρική λειτουργία, καθώς και την εγκράτεια των ούρων. Η φυσιολογική αποθήκευση των ούρων εξαρτάται από : Α. τη φυσιολογική διατασιμότητα της κύστης Β. την απουσία ακούσιων συσπάσεων του εξωστήρα Γ. την απουσία κυστεοουρητηρικής παλινδρόμησης Δ. το φυσιολογικό σφιγκτηριακό μηχανισμό και Ε. τη φυσιολογική αισθητικότητα της κύστης, και πιο συγκεκριμένα: Α. Η διατασιμότητα ή ευενδοτότητα (compliance) είναι δείκτης ελαστικότητας του τοιχώματος της κύστης, της ικανότητάς του δηλαδή να δέχεται ποσά ούρων μέχρι τη μέγιστη χωρητικότητα χωρίς παράλληλα να αυξάνονται οι ενδοκυστικές πιέσεις. Η διατασιμότητα εκφράζεται από τον τύπο Δv/Δp, όπου Δv η μεταβολή στο ποσό των ούρων που περιέχονται στην κύστη και Δp η μεταβολή στην ενδοκυστική πίεση και μετράται σε ml/cm H 2 O. Η διατασιμότητα οφείλεται σε παθητικές και ενεργητικές ιδιότητες του τοιχώματος της κύστης. Παθητικές είναι οι βιο-μηχανικές ιδιότητες που εξαρτώνται από τις ελαστικές και τις ιξοελαστικές ιδιότητες του τοιχώματος. Αρχικά το ποσό των ούρων, που είναι μικρό, εκπτύσσει τα τοιχώματα της κύστης χωρίς αύξηση της ενδοκυστικής πιέσεως. Όταν το ποσό των ούρων αυξάνεται, η ενδοκυστική πίεση παραμένει χαμηλή εξαιτίας της ελαστικότητας των τοιχωμάτων που οφείλεται στις γεωμετρικές αλλαγές των λείων μυϊκών ινών του εξωστήρα. Οι τελευταίες αποσυνδέονται αυξάνοντας το μήκος τους ενώ οι σπειροειδείς ίνες του κολλαγόνου ΙΙΙ που τις συνδέουν ευθειάζονται. Ο ιξοελαστικές ιδιότητες του τοιχώματος οφείλονται κυρίως στον εξωκυττάριο χώρο. Ο τελευταίος αποτελείται από ινοβλάστες, ίνες κολλαγόνου (τύπου Ι, ΙΙΙ, IV) και ελαστίνης, μέσα σε μία μήτρα πρωτεογλυκανών. Το στρώμα αποτελεί το 1/3 του ξηρού βάρους της ουροδόχου κύστης. Οι ενεργητικές (δυναμικές ) ιδιότητες καθορίζονται από τον τόνο των λείων μυϊκών ινών που εξαρτάται από εξωτερικούς (δράση αυτόνομου νευρικού συστήματος) και εσωτερικούς (την ενεργό χάλαση κατά την εφαρμογή τάσης, τη δράση τοπικά παραγόμενων μεταβολιτών και νευροδιαβιβαστών και τη θερμοκρασία). Καταστάσεις που αυξάνουν την ενεργό τάση των μυϊκών ινών 25

26 (νευρολογικές νόσοι, οξείες φλεγμονές κλπ) ή επηρεάζουν την ιστική δομή του κυστικού τοιχώματος (χρόνιες φλεγμονές, ακτινοθεραπεία, υποκυστική απόφραξη, μόνιμος καθετήρας) καταστρέφουν τις μυϊκές και ελαστικές ίνες και παράλληλα αυξάνουν τις ίνες του κολλαγόνου, προκαλώντας μείωση της διατασιμότητας με συνέπεια την αποθήκευση μικρότερων ποσοτήτων ούρων με αυξημένες ενδοκυστικές πιέσεις. Β. Η απουσία ακούσιων συσπάσεων του εξωστήρα λόγω αναστολής τους σε διάφορα επίπεδα του νευρικού συστήματος (κεντρικό νευρικό σύστημα, νωτιαίο μυελό και περιφερικά γάγγλια). Το συμπαθητικό ανταγωνίζεται το παρασυμπαθητικό αφενός με την ενεργοποίηση των προσυναπτικών α2 υποδοχέων, οι οποίοι αναστέλλουν την απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης και αφετέρου με τον απευθείας ερεθισμό των β- υποδοχέων. Επίσης, μηχανισμοί όπως της προσωρινής ευόδωσης αλλά και η δράση παραγόμενων από το ενδοθήλιο πεπτιδίων και νευροδιαβιβαστών (NO, ATP) φαίνεται ότι συμμετέχουν στην αναστολή των συσπάσεων του εξωστήρα. Γ. Η αποφυγή παλινδρόμησης ούρων η οποία επιτυγχάνεται εξαιτίας της ανατομικής ακεραιότητας των ουρητηρικών στομίων και με την σύσπαση των περιουρητηρικών ελύτρων, διαμέσου του ερεθισμού των α-υποδοχέων. Δ. Ο φυσιολογικός σφιγκτηριακός μηχανισμός. Κατά τη διάρκεια της διάτασης της κύστης προκαλείται, μέσω νωτιαίων αντανακλαστικών, η ενεργοποίηση του συμπαθητικού και του αιδοιικού νεύρου. Η πρώτη προκαλεί τον ερεθισμό των α-υποδοχέων του αυχένα και των β-υποδοχέων του σώματος και αναστολή των ώσεων στα περιφερικά γάγγλια, ενώ το αιδοιικό νεύρο προκαλεί σύσπαση του γραμμωτού σφιγκτήρα. Ε. Η φυσιολογική αισθητικότητα που χαρακτηρίζεται από τη σταδιακή αύξηση της αίσθησης για ούρηση, έως τη μέγιστη χωρητικότητα. Καταστάσεις που αυξάνουν την αισθητικότητα όπως το σύνδρομο υπερλειτουργικής κύστης ή η, μέχρι πρότινος αποκαλούμενη, διάμεση κυστίτιδα οδηγούν σε συμπτώματα αποθήκευσης. Άλλες όπως η διαβητική νευροπάθεια μέσω της ελάττωσης της αισθητικότητας μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του υπολείμματος και ορισμένες φορές διάταση του ανώτερου ουροποιητικού. Η φυσιολογική κένωση της κύστης έγκειται στην πλήρη χάλαση του έξω σφιγκτήρα, την ικανή σε δύναμη και διάρκεια σύσπαση του εξωστήρα μυ της κύστης και την ανατομική ακεραιότητα της ουρήθρας. Η εκούσια, αποβολή ούρων πραγματοποιείται με συγκεκριμένη αλληλουχία γεγονότων. Αρχικά χαλαρώνει ο 26

27 ραβδοσφιγκτήρας (μέσω της αναστολής του αιδοιικού νεύρου) και ο κυστικός αυχένας με την αναστολή του συμπαθητικού νεύρου (α-υποδοχείς). Παράλληλα διεγείρεται το παρασυμπαθητικό με ακόλουθη σύσπαση του εξωστήρα μυ της κύστης και χάλαση του λείου μυός της ουρήθρας. Στον ενήλικα χαλαρώνει πρώτα το πυελικό έδαφος και ο ραβδοσφιγκτήρας, οπότε και πέφτουν οι ουρηθρικές πιέσεις και στη συνέχεια συσπάται ο εξωστήρας. Η σύσπαση αυτή έχει σαν αποτέλεσμα την έλξη του αυχένα προς τα άνω και τη χοανοποίησή του. Με αυτόν τον τρόπο ενεργοποιούνται δευτερεύοντα αντανακλαστικά της ούρησης. Μόλις η ενδοκυστική πίεση υπερβεί την ουρηθρική ξεκινά και η έξοδος των ούρων. Όταν αυτές οι πιέσεις είναι μεγαλύτερες των 40 cm H 2 O, υπάρχει πιθανά κίνδυνος βλάβης του ανώτερου ουροποιητικού. Ο τερματισμός επιτυγχάνεται εκούσια με έλεγχο από τα ανώτερα εγκεφαλικά κέντρα, με ταχεία σύσπαση του ραβδοσφιγκτήρα και παράλληλη απενεργοποίηση του παρασυμπαθητικού. Έχουν περιγραφεί 32 αντανακλαστικά τόξα που μεσολαβούν κατά τη διάρκεια της πλήρωσης και της κένωσης της κύστης είτε περιοριζόμενα έως το νωτιαίο μυελό είτε επεκτεινόμενα έως τον εγκέφαλο. Τα 13 από αυτά σχετίζονται με την πλήρωση και 28 με την κένωση (έναρξη, διατήρηση, τερματισμό). [29-33] Λειτουργικές διαταραχές της κύστης Όπως ειπώθηκε και προηγουμένως το κατώτερο ουροποιητικό σύστημα αποτελείται από την ουροδόχο κύστη και την ουρήθρα, ενώ βρίσκεται συνεχώς υπό τον έλεγχο των εγκεφαλικών κέντρων και των αντανακλαστικών του νωτιαίου μυελού. Η εύρυθμη λειτουργία του έγκειται στην ακεραιότητα του, ανατομική και φυσιολογική. Σε περίπτωση παρουσίας βλάβης ή ανωμαλίας των επιμέρους στοιχείων προκαλούνται και αντίστοιχες διαταραχές στην λειτουργία τόσο της κύστης όσο και της ουρήθρας. Οι διαταραχές αυτές μπορεί να συμβαίνουν είτε στη φάση πλήρωσης είτε στη φάση κένωσης ή ακόμα και στις δύο φάσεις. Περιγράφονται, δε, με τα συμπτώματα κατώτερου ουροποιητικού (ΣΚΟ). Πιο συγκεκριμένα, κατά τη φάση πλήρωσης μπορεί να παρατηρηθεί συχνουρία, νυκτουρία, επιτακτικότητα και επιτακτική ακράτεια. Στη φάση κένωσης μπορεί να παρατηρηθεί διστακτικότητα στην έναρξη, 27

28 ελαττωμένη ακτίνα ούρησης, παράταση χρόνου ούρησης, διακοπτόμενη ούρηση, τελική στραγγουρία, ατελής κένωση έως και πλήρης επίσχεση ούρων. Στη φάση πλήρωσης αποθήκευσης των ούρων οι βασικές λειτουργικές διαταραχές είναι η υπερλειτουργική κύστη, εκφραζόμενη με επιτακτικότητα συνοδευόμενη ή όχι από ακράτεια (σε κάποιο ποσοστό οφειλόμενη σε αυτόνομες συσπάσεις του εξωστήρα). Επίσης, μπορεί να παρατηρηθεί και ελαττωμένη προσαρμοστικότητα, κατάσταση ιδιαίτερα επικίνδυνη για την νεφρική λειτουργία καθώς και αδυναμία πλήρωσης λόγω της παρουσίας αυτόνομων συσπάσεων του εξωστήρα. Η ακράτεια από προσπάθεια, επίσης, αποτελεί σημαντική δυσλειτουργία που σχετίζεται με τη ανεπαρκή λειτουργία της ουρήθρας, καθώς και η μικτή ακράτεια που είναι συνδυασμός ακράτειας από προσπάθεια και υπερλειτουργικότητα. Τέλος, ακράτεια μπορεί να συμβαίνει και από υπερπλήρωση ή από λειτουργικά αίτια, όπως η δυσχέρεια στην κίνηση, ορισμένα ψυχιατρικά νοσήματα καθώς και κάποια φάρμακα (λειτουργική ακράτεια). Η ακράτεια των ούρων είναι αρκετά συχνή, τριπλάσια σε συχνότητα από το σακχαρώδη διαβήτη, στο γενικό πληθυσμό ( Έλληνες, εκ. Αμερικανοί) και αρκετά δαπανηρή. Υπολογίζεται ότι δαπανώνται δισ. δολάρια στις ΗΠΑ ενώ στην Ελλάδα ξοδεύονται 400 εκ. ευρώ ετησίως. Το κόστος είναι εφάμιλλο της αρθρίτιδας. Ο επιπολασμός στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες είναι 5/1 στο γενικό πληθυσμό, 2,5/1 στη μέση ηλικία και 1/1 στην τρίτη ηλικία. Η αμιγής ακράτεια από προσπάθεια, απαντάται στις μισές περίπου περιπτώσεις ακράτειας στις γυναίκες. Χαρακτηρίζεται από απώλεια ούρων κατά την αύξηση της ενδοκοιλιακής πίεσης. Οφείλεται είτε σε ενδογενή ανεπάρκεια του σφιγκτηριακού μηχανισμού της ουρήθρας ή σε υπερκινητικότητα της ουρήθρας. Πιθανά αίτια ή και εκλυτικοί παράγοντες μπορεί να είναι η πολυτοκία, η δυστοκία, η παχυσαρκία, η εμμηνόπαυση, τα νευρολογικά αίτια, οι επεμβάσεις στην ελάσσονα πύελο, η ακτινοβολία κα. Η υπερδραστήρια κύστη χαρακτηρίζεται από επιτακτικότητα (αιφνίδια επιθυμία για ούρηση) και ονομάζεται στεγνή ή υγρή ανάλογα με το αν θα συνοδευτεί από απώλεια ούρων. Στις περισσότερες περιπτώσεις συνοδεύεται και από συχνουρία. Ανάμεσα στα αίτια αναφέρονται νευρολογικές νόσοι, σακχαρώδης διαβήτης, απόφραξη, όγκοι καθώς και άγνωστα αίτια που προκαλούν την ιδιοπαθή υπερδραστηριότητα. 28

29 Η αμιγής επιτακτική ακράτεια που εμφανίζεται στο 1/5 των περιπτώσεων ακράτειας στις γυναίκες οφείλεται σε μη αναχαιτιζόμενες αιφνίδιες συσπάσεις του εξωστήρα (επιτακτικότητα) που έχουν σαν αποτέλεσμα την απώλεια των ούρων πριν το άτομο φθάσει στην τουαλέτα. Η ακράτεια μπορεί, επίσης, να είναι μικτή στο 1/3 των περιπτώσεων οπότε και συνυπάρχουν τόσο παράγοντες από την ουρήθρα όσο και από τον εξωστήρα της κύστης. Μια άλλη διαταραχή της πλήρωσης είναι η ελαττωμένη προσαρμοστικότητα ή ευενδοτότητα που προκαλείται συνήθως σε ιερές και υπερϊερές κακώσεις καθώς και από παθήσεις που μειώνουν την ελαστικότητα της κύστης. Τέλος, η αδυναμία πλήρωσης της κύστης μπορεί να προκληθεί και σε καταστάσεις υπερευαισθησίας της κύστης ή ακόμα και επώδυνης πλήρωσης, όπως πχ στο σύνδρομο χρόνιου κυστικού άλγους (πρώην διάμεση κυστίτιδα). [34,35] Στη φάση κένωσης η βασική διαταραχή είναι η δυσχέρεια στη ούρηση, η δυσκολία, δηλαδή, κένωσης της κύστης. Αυτή μπορεί να οφείλεται στην παρουσία εμπόδιου στην ουρήθρα ή σε αδυναμία ικανής συστολής του εξωστήρα μυ της κύστης σε αυτή τη φάση. Ως πιο χαρακτηριστικά αίτια απόφραξης στις γυναίκες είναι η επέμβαση για ακράτεια από προσπάθεια [36-38], η κυστεοκήλη, τα στενώματα της ουρήθρας, η σκλήρυνση του αυχένα της κύστης [39] και η δυσσυνέργεια εξωστήρα σφιγκτήρα. Ως υποδραστηριότητα εξωστήρα ορίζεται η «σύσπαση ελαττωμένης δύναμης και/ή διάρκειας, που προκαλεί παρατεταμένη κένωση της κύστης με ή χωρίς αποτυχία να επιτύχει πλήρη κένωση της κύστης σε εύλογο χρονικό διάστημα». [40] Η διάγνωση της εξωστηριακής υποδραστηριότητας δεν είναι δυνατή ούτε με τη βοήθεια των συμπτωμάτων κατώτερου ουροποιητικού (ΣΚΟ) ούτε με την ουροροομετρία από μόνη της. Απαιτείται η διενέργεια σύγχρονης μελέτης πίεσης ροής. Βασικές αιτίες για την ελαττωμένη συσταλτικότητα του εξωστήρα της κύστης (υποσυσταλτικότητα ασυστολία) αποτελούν επεμβάσεις στην ελάσσονα πύελο, οι νευρολογικές νόσοι, οι υποϊερές κακώσεις του ΝΜ, η περιφερική νευροπάθεια όπως η διαβητική, τα φάρμακα όπως τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, καθώς και η αποφρακτική ουροπάθεια προχωρημένου σταδίου. Συχνότερη παρόλα αυτά θεωρείται η ιδιοπαθής. Σαφώς, λειτουργικές διαταραχές μπορεί να εμφανίζονται ταυτόχρονα και στις δύο φάσεις είτε σχετιζόμενες άμεσα μεταξύ τους είτε και χωρίς να συνδέονται. 29

30 Παράδειγμα της πρώτης περίπτωσης είναι οι νευρολογικές νόσοι που προκαλούν δυσσυνέργεια εξωστήρα-σφιγκτήρα σε συνδυασμό με υπερδραστήριο εξωστήρα, ή μια προχωρημένη απόφραξη που προκαλεί τόσο υπερδραστήριο εξωστήρα όσο και υποσυσταλτικότητα στην προσπάθεια για ούρηση στη φάση κένωσης. Από την άλλη, ανεξάρτητες μεταξύ τους, καταστάσεις μπορεί να επηρεάσουν τις δύο φάσεις η κάθε μία με το δικό της μηχανισμό, πχ. κεντρική νευρολογική νόσος με υπερδραστηριότητα του εξωστήρα και περιφερικά κυστεοκήλη λόγω χαλάρωσης του πυελικού εδάφους. [41-43] Επίδραση της υποδραστηριότητας στην κύστη Η επίδραση που έχει η υποδραστηριότητα στην κύστη και πιο συγκεκριμένα στον εξωστήρα, αποτέλεσε μεγάλο ερώτημα. Στόχος όλων των προσπαθειών, ήταν η βασική δομή του εξωστήρα, σε επίπεδο λείου μυϊκού κυττάρου και επιμέρους δομών του. Σε μικροσκοπικό επίπεδο, μελέτες απέδειξαν πως οι χαρακτηριστικές δομές στους σταθερούς, προχωρημένους σε ηλικία εξωστήρες που δεν παρουσιάζουν απόφραξη κατά την ούρηση, είναι οι πυκνές ζώνες και τα εντυπώματα στις μεμβράνες των μυϊκών κυττάρων. Αυτές οι δομές, πιθανότατα, αποτελούν εξέλιξη της αποδιαφοροποίησης των λείων μυϊκών κυττάρων. Μάλιστα, σε ζωικά μοντέλα παρατήρησης από τους Zhu και συν. φάνηκε πως η μείωση των επιπέδων οιστρογόνων ήταν αυτή που οδήγησε στην ελάττωση αυτών των εντυπωμάτων στις κυτταρικές μεμβράνες και ως εκ τούτου στο μοντέλο πυκνών ζωνών. Οι γυναίκες άνω των 50 ετών, παρουσιάζουν, σταδιακά, αύξηση της συγκέντρωσης του κολλαγόνου, ανεξαρτήτως αιτίας. Ίσως αυτό να είναι και ένα από τα αίτια που σε εξωστήρες αυτής της ηλικίας, που είναι σταθεροί και δεν αντιμετωπίζουν απόφραξη, η προβληματική σύσπασή τους οφείλεται σε μία διάχυτη εκφύλιση των μυϊκών κυττάρων και αξόνων.[44] Όπως είναι γνωστό, οι συστολές των μυϊκών κυττάρων σε μικροσκοπικό επίπεδο πραγματοποιούνται με την κύλιση ινιδίων ακτίνης επί των ινιδίων μυοσίνης. Η κύλιση αυτή γίνεται με τη βοήθεια γεφυρών (cross-bridges) μεταξύ των ινιδίων. Στην υποδραστηριότητα, αυτά που κυρίως επηρεάζουν την ελάττωση της σύσπασης 30

31 των μυϊκών ινών είναι τόσο ο ελαττωμένος αριθμός των γεφυρών αυτών όσο και η επιμήκυνση του χρόνου που απαιτείται για το σχηματισμό τους μέσω των βιοχημικών διεργασιών. Μία άλλη θεωρία αναφέρει ότι παρατηρείται ελάττωση της έκκρισης ακετυλοχολίνης στον ανθρώπινο εξωστήρα με την ηλικία με αποτέλεσμα την ελάττωση της συσταλτικής του ικανότητας. Επίσης και η απώλεια έκφρασης της ακετυλοχολινεστεράσης και των σχετιζόμενων με τη σύσπαση πρωτεϊνών δικαιολογεί κάτι ανάλογο. Τέλος, οι Burkhard και συν. κατόπιν μελετών συσχέτισαν την ελάττωση της ανεξίνης-6 με την ελάττωση της συσταλτικής δυνατότητας του εξωστήρα.[45-53] Μέχρι στιγμής οι επιδράσεις της χρόνιας υποσυσταλτικότητας στην κύστη δεν έχουν γίνει απόλυτα σαφείς. Αυτό που εκτιμάται είναι πως στα πλαίσια μίας χρόνιας χαλάρωσης και απουσίας έντονης μυϊκής άσκησης (σύσπασης) ο λείος μυς της κύστης θα υποστρέφει σταδιακά. Επίσης, δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως αν τελικά το πρόβλημα της υποσυσταλτικότητας, σε προχωρημένης ηλικίας άτομα, είναι αποτέλεσμα βλάβης μόνο των κινητικών (efferent) και όχι και των αισθητικών (afferent) νευρώνων.[54,55] Επίδραση απόφραξης στην κύστη Η παθοφυσιολογία της απόφραξης και η επίδρασή της στην κύστη και την ουρήθρα είναι ίσως η πιο πολυμελετημένη διεργασία στην Ουρολογία. Η εξέλιξή της διαιρείται σε δύο στάδια. Αυτό της αντιρρόπησης και αυτό της ανεπάρκειας. Στο στάδιο της αντιρρόπησης ο εξωστήρας της κύστης υπερτρέφεται προκειμένου να καταφέρει να υπερκεράσει το υποκυστικό κώλυμα. Η υπερτροφία αυτή μπορεί να σημαίνει διπλασιασμό ή ακόμα και τριπλασιασμό του πάχους του εξωστήρα. Μάλιστα σε πειραματικό επίπεδο σε πειραματόζωα παρατηρήθηκε αύξηση του μεγέθους των μυϊκών ινών έως και 5 φορές, ενώ στη συνέχεια έως και 3 φορές αύξηση του αριθμού τους, αν και η υπερπλασία του κυστικού τοιχώματος αμφισβητείται έντονα, μια και ποτέ δεν παρατηρήθηκαν μιτώσεις. Η διόγκωση των μυϊκών ινών από την υπερτροφία έχει σαν αποτέλεσμα την ενδοκυστική προβολή τους και το σχηματισμό δοκίδων. Επιπρόσθετα, η υπερτροφία του μυ του κυστικού 31

32 τριγώνου προκαλεί την υπέγερσή του, δρώντας πλέον ως κώλυμα στην ουρητηροκυστική συμβολή. Αντιθέτως, όταν αρθεί το υποκυστικό κώλυμα σε μικρά χοιρίδια (πειραματόζωα), η υπερτροφία μειώνεται και το βάρος της κύστης ελαττώνεται, παραμένοντας όμως πάντα μεγαλύτερο από τα φυσιολογικά πειραματόζωα. [56] Στη συνέχεια, ανάμεσα σε αυτές τις δοκίδες δημιουργούνται ψευδοεκκολπώματα, μικρές δηλαδή προβολές του βλεννογόνου ως αποτέλεσμα της αυξημένης ενδοκυστικής πίεσης στη φάση κένωσης. Η εξέλιξη των ψευδοεκκολπωμάτων σε περίπτωση μη αντιμετώπισης του υποκυστικού κωλύματος είναι η αύξηση του μεγέθους τους και ο σχηματισμός εκκολπωμάτων τα οποία στερούνται μυϊκού τοιχώματος. Στο οριακό τελικό σημείο αυτής της φάσης, οι μυϊκές ίνες λόγω της υπερτροφίας τους αδυνατούν να παραμείνουν σε σύσπαση για ικανό χρονικό διάστημα ώστε να κενωθεί πλήρως η κύστη. Μάλιστα, οι Coolsät και Bloc επιβεβαίωσαν με μελέτη τους σε ανθρώπους ότι ο υπερτροφικός εξωστήρας δεν αναπτύσσει μεγαλύτερες δυνάμεις συγκρίνοντας την ισομετρική πίεση σε ομάδες ασθενών με και χωρίς απόφραξη. Η αύξηση της ισομετρικής πίεσης στην ομάδα της απόφραξης ήταν στατιστικά μη σημαντική. Παράλληλα, όμως, στα άτομα με απόφραξη η ταχύτητα σύσπασης του εξωστήρα ήταν ελαττωμένη. Ακολουθεί το στάδιο της ανεπάρκειας, οπότε και παρατηρείται λέπτυνση του τοιχώματος σε συνδυασμό με ελάττωση του χρόνου σύσπασης και μεγάλο υπόλειμμα ούρων μετά την ούρηση. Κατά την υπερτροφία του εξωστήρα, υπερπλάσσεται και το ουροθήλιο και οι ινοβλάστες. Επίσης, σταδιακά αυξάνεται και η περιεκτικότητα του τοιχώματος σε κολλαγόνο (που φυσιολογικά αντιστοιχεί στο μισό της συνολικής μάζας της κύστης), με αποτέλεσμα την ίνωση και την ελάττωση της διατασιμότητας. [57] Πιο συγκεκριμένα, η αύξηση του κολλαγόνου σε όλα τα στρώματα του κυστικού τοιχώματος και ιδιαίτερα του ορογόνου, έχει σαν αποτέλεσμα την ελάττωση της ενεργητικής δύναμης προώθησης, πιθανά λόγω της απομάκρυνσης ή και εξαφάνισης των στενών συνάψεων. Οι συνάψεις αυτές είναι και οι υπεύθυνες για την μεταφορά της ηλεκτρικής αποφόρτισης από κύτταρο σε κύτταρο, προκαλώντας την σύσπαση. Αντίθετα, οι παθητικές δυνάμεις μάλλον αυξάνουν λόγω της επιμήκυνσης των μυϊκών ινών. Οι παραπάνω αλλοιώσεις παραμένουν αν η απόφραξη διαρκέσει περισσότερο από 2 μήνες. Οι Mattiason και συν., μάλιστα, διαπίστωσαν ελάττωση 32

33 της πυκνότητας των α-υποδοχέων στην κύστη μετά από απόφραξη. Αν και η συνολική ποσότητα νορεπινεφρίνης και ακετυλοχολινοτρανσφεράσης είχε αυξηθεί, η συγκέντρωσή τους στον υπερτραφέντα μυ ήταν μόνο το 30% της ομάδας ελέγχου. Αυτή η παρατήρηση οδηγεί στο συμπέρασμα ότι η παρουσία συμπαγών μαζών κολλαγόνου και ελαστικών ινών ανάμεσα στις λεπτές μυϊκές δεσμίδες, προκαλούν διαταραχές και στην αγωγιμότητα νευρικών ερεθισμάτων, αποτελώντας ίσως το δεύτερο λόγο της μη σωστής σύσπασης του εξωστήρα. Επίσης, όπως περιγράφουν οι Uvelius και συν. φαίνεται ότι το κολλαγόνο αυξάνεται στο κυστικό τοίχωμα όχι μόνο λόγω της απόφραξης αλλά και από άλλους παράγοντες όπως η ισχαιμία του κυστικού τοιχώματος λόγω της κατακράτησης ούρων και της υπερδιάτασης της κύστης. [58-68] Τέλος, οι Yu και συν. διετύπωσαν την άποψη ότι σε εξωστήρες με υποδραστηριότητα, ως απότοκο χρόνιας απόφραξης, παρατηρείται αποδιοργάνωση των ινιδίων ακτίνης στον επιμήκη άξονα των μυϊκών ινών με αποτέλεσμα την πλημμελή σύσπασή τους. [69] Επίδραση υπερδραστηριότητας στην κύστη H υπερδραστηριότητα του εξωστήρα δεν είναι τίποτα άλλο παρά οι ακούσιες συσπάσεις του μυ. Οι συσπάσεις αυτές λαμβάνουν χώρα κατά τη διάρκεια της φάσης πλήρωσης και μπορεί να συνοδεύονται ή και όχι από απώλεια ούρων. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, στη φάση αυτή υπάρχουν ενεργοποιημένα αντανακλαστικά που σα στόχο έχουν, μεταξύ άλλων, τη διατήρηση του τόνου του έσω και κυρίως του έξω σφιγκτήρα. Δυστυχώς υπάρχει έλλειψη στην έρευνα σε ότι αφορά τις πιθανές αλλοιώσεις του μυ σε κυτταρικό επίπεδο, μεταξύ άλλων και λόγω της πληθώρας των αιτιών υπερδραστηριότητας (νευροπαθής, ιδιοπαθής, δευτεροπαθής σε απόφραξη κοκ), καθώς και της παρουσίας ή απουσίας απωλειών-διαφυγής ούρων. Η επικρατούσα άποψη είναι ότι με το σκεπτικό πως η σύσπαση του εξωστήρα γίνεται με κλειστό αυχένα και ουρήθρα και επομένως αυξάνεται η προσπάθεια του μυ για αποβολή των ούρων, το λογικό επόμενο είναι να προκαλέσει αντανακλαστική 33

34 υπερτροφία του με όλα τα σχετικά ευρήματα που ισχύουν και στην απόφραξη, όπως αύξηση του πάχους και του βάρους του. [70] Σημασία της ουροδυναμικής αξιολόγησης των λειτουργικών διαταραχών Πολλές φορές τα συμπτώματα που περιγράφει η ασθενής δεν ανταποκρίνονται στη λειτουργική πραγματικότητα του κατώτερου ουροποιητικού, κάτι που οδήγησε τον Bates να χαρακτηρίσει την κύστη, «αναξιόπιστο μάρτυρα». Άλλωστε, το κατώτερο ουροποιητικό είναι ένα δυναμικό σύστημα που δεν μπορεί να περιγραφεί μόνο με στατικές εικόνες ή μετρήσεις. Ήταν λοιπόν απαραίτητη μια δυναμική εξέταση που θα μπορούσε να αποτυπώσει τη λειτουργία του. Η ανάγκη αυτή για αναπαραγωγή των συμπτωμάτων των ασθενών σε ένα ελεγχόμενο περιβάλλον, όπως αυτό του εργαστηρίου, καθώς και για παθοφυσιολογική εξήγηση της υποκείμενης παθολογικής κατάστασης, καθιέρωσαν την ουροδυναμική εξέταση ως ένα ουσιαστικό εργαλείο στη διερεύνηση των λειτουργικών διαταραχών του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος. Αδρά, η ουροδυναμική εξέταση διακρίνεται στη βασική και την προηγμένη ουροδυναμική. Στη βασική ανήκουν η ουροροομέτρηση, η κυστεομανομέτρηση πλήρωσης και η σύγχρονη μελέτη πίεσης-ροής. Στη προηγμένη ανήκουν η ουρηθροπροφιλομέτρηση, η ηλεκτρομυογραφία, η ενδοουροδυναμική, η περιπατητική ουροδυναμική, η σύγχρονη ουροδυναμική με κυστεογραφία και τέλος, η απεικονιστική(video)-ουροδυναμική. Με εξαίρεση την ουροροομέτρηση, όλες οι άλλες μέθοδοι είναι ήπια επεμβατικές. Πριν αποφασίσουμε τη διενέργεια μιας ουροδυναμικής μελέτης θα πρέπει να αναρωτηθούμε συγκεκριμένα πράγματα: -Θα προσφέρει κάτι και ποια είναι η πιο κατάλληλη εξέταση; -Θα είναι αξιόπιστη; -Θα αναπαράξει τα συγκεκριμένα συμπτώματα και θα μπορέσουν αυτά να συνδεθούν με συγκεκριμένες ουροδυναμικές εικόνες; -Θα μπορέσει να διαλευκάνει την προεξάρχουσα ανωμαλία όταν αυτές είναι περισσότερες της μίας; 34

35 Η ουροδυναμική, ανάλογα και με το τύπο που θα χρησιμοποιήσουμε, δεν είναι απαραίτητη σε όλες τις εκτιμήσεις των συμπτωμάτων του κατώτερου ουροποιητικού (ΣΚΟ). Υπάρχουν συγκεκριμένοι λόγοι ενδείξεις που επιδιώκουμε να την πραγματοποιήσουμε και σε συγκεκριμένους ασθενείς. Τέτοιες ενδείξεις είναι: -Η αύξηση της διαγνωστικής ακρίβειας -Η ανάγκη να τεθεί διάγνωση πάνω στην οποία θα βασιστεί η θεραπεία -Σε περίπτωση συνυπαρχουσών ανωμαλιών να απαντηθεί ποια θα πρέπει να αντιμετωπισθεί πρώτα -Ο καθορισμός της κατάστασης τη στιγμή της εξέτασης η οποία θα αποτελέσει τη βάση για μελλοντικούς ελέγχους -Η πρόβλεψη προβλημάτων τα οποία μπορούν να προκύψουν μετά από θεραπευτικές παρεμβάσεις -Η αξιολόγηση της φυσικής ιστορίας της δυσλειτουργίας του κατώτερου ουροποιητικού -Η θέση ενδείξεων που επηρεάζουν το χρόνο παρέμβασης -Ο αποκλεισμός ανωμαλιών οι οποίες μπορούν να εμπλέκονται με τη θεραπευτική προσέγγιση της ασθενούς, και τέλος -Η αξιολόγηση των αποτελεσμάτων από θεραπείες σχεδιασμένες να επηρεάσουν τη λειτουργία του κατώτερου ουροποιητικού. Η ουροροομέτρηση είναι μια μη επεμβατική εξέταση κατά την οποία η ασθενής πραγματοποιεί ούρηση σε καθιστή θέση και σε ιδιωτικό περιβάλλον, η οποία καταγράφεται σε ειδικό μηχάνημα που μπορεί και απεικονίζει την ταχύτητα ροής των ούρων (ml/sec) σε συνάρτηση με το χρόνο. Χρησιμοποιούνται οι παράμετροι της μέγιστης ροής ούρων, της μέσης ροής ούρων, του ποσού της ούρησης και του υπολειπόμενου όγκου ούρων που μετράται με διακοιλιακό υπέρηχο. Περιγράφεται, επίσης, η μορφολογία της καμπύλης και χρησιμοποιούνται ειδικά νομογράμματα για την εκτίμηση της ούρησης. Τόσο οι τιμές όσο και η μορφολογία της καμπύλης επηρεάζεται από την ποσότητα των ούρων που περιέχονται στην κύστη πριν την ούρηση. Για αυτό και τα νομογράμματα περιλαμβάνουν αυτή τη συνιστώσα. Το μειονέκτημα της ουροροομέτρησης είναι ότι δεν είναι ούτε ειδική για την υποκείμενη ανωμαλία ούτε και ιδιαίτερα ευαίσθητη. Έτσι, μια χαμηλή ροή ούρων δεν διασαφηνίζει αν οφείλεται σε υποσυσταλτικότητα του εξωστήρα, σε απόφραξη ή και στα δύο. [71] Επίσης, μία φυσιολογική ουροροομετρία δεν αποκλείει την παρουσία απόφραξης η οποία όμως ξεπερνιέται με την αυξημένη πίεση συστολής του 35

36 εξωστήρα. [72] Τέλος, δε μας δίνει καμία πληροφορία για τη φάση πλήρωσης της κύστης. Από την άλλη, το μεγάλο υπόλειμμα μετά την ούρηση παραπέμπει, κυρίως, σε ελαττωμένη συσταλτικότητα του εξωστήρα και λιγότερο σε υποκυστικό κώλυμα. [73] Η ουροδυναμική μελέτη όπως την εννοούμε συνήθως, αποτελείται από 2 επιμέρους φάσεις, την κυστεομανομέτρηση πλήρωσης και την σύγχρονη μελέτη πίεσης ροής. Προσομοιάζει, δε, τις φυσιολογικές φάσεις πλήρωσης και κένωσης της κύστης. Πραγματοποιείται με την ασθενή καθισμένη σε καρέκλα με δυνατότητα αποχέτευσης των ούρων, αφού πρώτα τοποθετηθούν ένας καθετήρας στην ουροδόχο κύστη και ένας στο ορθό. Και οι δύο καθετήρες είναι λεπτοί τόσο για αποφυγή δυσφορίας, όσο και για αποφυγή αλλοίωσης του αποτελέσματος και συνδέονται με τασεοϋποδοχείς. Με αυτόν τον τρόπο μπορούμε και παρακολουθούμε τις πιέσεις που επικρατούν στην κύστη (Pves) και την κοιλιά (Pabd). Η πίεση που αντιστοιχεί στη συμμετοχή του εξωστήρα (Pdet) υπολογίζεται μαθηματικά αφαιρώντας την Pabd από την Pves, μια και η ενδοκυστική πίεση αποτελεί το άθροισμα της πίεσης που επικρατεί στην κοιλιά και αυτής που ασκεί ο εξωστήρας της κύστης. Μέσω ειδικής αντλίας, γεμίζουμε με αποστειρωμένο υγρό και με ελεγχόμενη ταχύτητα, την κύστη όπως υπό φυσιολογικές συνθήκες γεμίζει η κύστη με ούρα από τους νεφρούς. Παράλληλα καταγράφονται ανά πάσα στιγμή οι πιέσεις σε ειδικό μηχάνημα, καθώς και η ροή ούρων. Στη φάση πλήρωσης ελέγχεται η αισθητικότητα της κύστης ρωτώντας την ασθενή. Επισημαίνονται τυχόν αυτόματες συσπάσεις του εξωστήρα της κύστης με ή χωρίς απώλεια ούρων. Καταγράφεται, επίσης, η χωρητικότητα της κύστης καθώς και η διατασιμότητα της που αποτελεί και το σημαντικότερη πληροφορία της φάσης πλήρωσης, η οποία είναι άξιο λόγου να σημειωθεί ότι μπορεί να υπολογιστεί μόνο μέσω της ουροδυναμικής. Παράλληλα, ζητείται η αύξηση της ενδοκοιλιακής πίεσης κατά περιόδους (δοκιμασία Valsalva) για έλεγχο της ενδοκυστικής πίεσης διαφυγής ούρων (VLPP=Valsalva Leak Point Pressure) που βοηθά στην εκτίμηση της βαρύτητας αλλά και της αιτίας της ακράτειας από προσπάθεια. Στον όγκο της μέγιστης χωρητικότητας της κύστης ζητείται πλέον από την ασθενή να ουρήσει ελεύθερα. Σε αυτήν τη φάση (φάση κένωσης) παρακολουθούμε τις πιέσεις που επικρατούν καθώς και την ταχύτητα ροής των ούρων. Σε περίπτωση, κυρίως, υποσυσταλτικότητας του εξωστήρα ζητείται από την ασθενή να διακόψει την ούρηση, κάνοντας ένα άτυπο stop test προκειμένου να ελεγχθεί η μέγιστη ισομετρική πίεση εξωστήρα. Η τελευταία περιγράφει τη δυναμική 36

37 του εξωστήρα. Το τυπικό stop test επιτυγχάνεται με την παρουσία ενδοκυστικού καθετήρα με μπαλονάκι ο οποίος έλκεται απότομα προς τα έξω αποφράσσοντας τον κυστικό αυχένα. Λόγω όμως της δυσκολίας και της πολυπλοκότητας μιας τέτοιας ενέργειας στη φάση της ουροδυναμικής προτιμάται η εκούσια διακοπή της ούρησης με σύσπαση του σφιγκτήρα της ουρήθρας. Παρόλα αυτά πρέπει να σημειωθεί ότι η εκτίμηση της υποσυσταλτικότητας με τη χρήση αυτής της τεχνικής έχει και τους αμφισβητίες της. [74] Τέλος, υπολογίζεται το υπόλειμμα μετά την ούρηση. Βασικές προϋποθέσεις για τη πραγματοποίηση μιας αξιόπιστης ουροδυναμικής είναι το άνετο, όσο γίνεται, περιβάλλον για την ασθενή, η αποφυγή ακραίας θερμοκρασίας του υγρού με ιδανική να είναι αυτή του σώματος, ο ρυθμός έγχυσής του, ο μηδενισμός (calibration) των πιέσεων στο ύψος της κύστης και τέλος η διενέργεια βήχα καθώς και ο έλεγχος της θέσης των καθετήρων, στο τέλος της εξέτασης ώστε να διαπιστώνεται η σωστή και ίση μετάδοση των πιέσεων τόσο στην κοιλιά (ορθό) όσο και την κύστη. Οι παράμετροι που αξιολογούνται είναι οι κάτωθι: -Μέγιστη ταχύτητα ροής ούρων -Μέση ταχύτητα ροής ούρων -Ποσότητα ούρων και υπόλειμμα -Μέγιστες πιέσεις εξωστήρα και ενδοκυστικές -Πίεση εξωστήρα στη μέγιστη ροή Ακολουθεί, με βάση τις παραπάνω παραμέτρους, η εκτίμηση της λειτουργίας της κύστης και της ουρήθρας τόσο κατά τη φάση πλήρωσης όσο και κατά τη φάση κένωσης, σύμφωνα με διάφορες κατανομές. Η πιο ευρέως διαδεδομένη και εύχρηστη είναι η κατανομή κατά ICS. Σε αυτή, κατά τη φάση πλήρωσης εκτιμώνται: Α. Η λειτουργία της κύστης 1. Η λειτουργία του εξωστήρα: φυσιολογική, νευροπαθής υπερδραστηριότητα, ιδιοπαθής υπερδραστηριότητα 2. Η αισθητικότητα της κύστης: φυσιολογική, αυξημένη, ελαττωμένη, απούσα 3. Η χωρητικότητα της κύστης: φυσιολογική, αυξημένη, ελαττωμένη 4. Η προσαρμοστικότητα της κύστης: φυσιολογική, υψηλή, χαμηλή Β. Η λειτουργία της ουρήθρας: φυσιολογική, ανεπαρκής. Στη φάση κένωσης εκτιμώνται: Α. Η λειτουργία της κύστης-εξωστήρα: φυσιολογική, υπολειτουργική (υποσυσταλτικότητα), ασυστολία 37

38 Β. Η λειτουργία της ουρήθρας: φυσιολογική, αποφρακτική (μηχανικό κώλυμα ή υπερλειτουργική). Στις γυναίκες το νομόγραμμα που είναι πιο διαδεδομένο είναι αυτό των Blaivas-Groutz. Σε αυτό με βάση τις πιέσεις του εξωστήρα στην μέγιστη ροή και τη μέγιστη ελεύθερη ροή, η ασθενής κατατάσσεται σε μη αποφραγμένη, ήπια, μέτρια και σοβαρά αποφραγμένη. [75-77] (Εικόνα 5) Εικόνα 5: Νομόγραμμα Blaivas-Groutz Ανάλογα με τα ερωτήματα που τίθενται μπορεί να είναι απαραίτητες κάποιες από τις πιο εξειδικευμένες μεθόδους ουροδυναμικής που έχουν αναφερθεί στην αρχή του κεφαλαίου. Η πιο λεπτομερειακή περιγραφή τους δεν είναι αντικείμενο του παρόντος πονήματος. [78-82] Απεικόνιση κύστης με υπερήχους Στην προσπάθεια για εκτίμηση της κύστης, μεγάλη βοήθεια προσφέρουν εδώ και δεκαετίες οι υπέρηχοι, οι οποίοι είναι μια μη επεμβατική μέθοδος. Για την απεικόνιση της κύστης με υπερήχους απαραίτητη είναι η προετοιμασία του εξεταζομένου με πρόσληψη υγρών προκειμένου το περιεχόμενο της κύστης να είναι τουλάχιστον 200ml. Ιδανικός όγκος είναι αυτός των 400ml. Η 38

39 εξέταση γίνεται με τον ασθενή σε ύπτια θέση και σε ορισμένες περιπτώσεις σε πλάγια (decubitus). Χρησιμοποιείται κυρτός μετατροπέας συχνότητας 3,5-5 MHz, ενώ για το πρόσθιο τοίχωμα προτιμάται κεφαλή πιο υψηλής συχνότητας, MHz. Ακολουθεί συστηματική απεικόνιση σε εγκάρσιο και επίμηκες επίπεδο και λαμβάνονται αντίστοιχες τομές. Το γεγονός ότι τα ούρα δεν παράγουν ακουστική σκιά διευκολύνουν την εκτίμηση όλης της κύστης. Παρόλα αυτά πρέπει να λαμβάνονται υπ όψιν τυχόν artifact από τα τοιχώματα της κύστης. Το σχήμα της ουροδόχου κύστης, όταν είναι καλά διατεταμένη, είναι ωοειδές στην επιμήκη τομή και τετράγωνο στην εγκάρσια-μετωπιαία. Η βάση της κύστης έχει ομαλό περίγραμμα και το ενδοτοιχωματικό τμήμα των ουρητήρων παρουσιάζεται ως αυλακώσεις κατά μήκος της. Επί μη διόγκωσης του προστάτη η βάση δεν παρουσιάζει ανύψωση. Η απεικόνιση με υπερήχους βοηθά στο να εκτιμηθούν τα ακόλουθα: 1. Το τοίχωμα της κύστης και πιο συγκεκριμένα το πάχος του που είναι μεταξύ 3-5 mm και <3 mm όταν η κύστη βρίσκεται σε πλήρη διάταση, η δοκίδωση και οι εστιακές μάζες. 2. Τα εκκολπώματα και το περιεχόμενό τους. 3. Η βάση της κύστης με τα ουρητηρικά στόμια, τον προστάτη και τον αυχένα της κύστης. 4. Οι τυφλές περιοχές της κύστης είτε με περιστροφή του μετατροπέα στα πλάγια τοιχώματα, είτε με χρήση μετατροπέα υψηλών συχνοτήτων για το πρόσθιο τοίχωμα. 5. Η παρουσία λίθων ή ξένων σωμάτων, κινούμενων ή ακίνητων, στον αυλό της κύστης. 6. Το περιεχόμενο ποσό ούρων (υπολογίζεται από το γινόμενο των τριών διαστάσεων επί του 0,52) καθώς και το υπόλειμμα μετά την ούρηση. [83-88] Η μέτρηση του υπολείμματος μετά την ούρηση είναι μια κύρια παράμετρος για την εκτίμηση της λειτουργικής κατάστασης του κατώτερου ουροποιητικού. Αποτελεί, δε, αναπόσπαστο κομμάτι της μη επεμβατικής αξιολόγησης του ασθενή, μαζί με την ουροροομέτρηση, προκειμένου να εκτιμηθεί η ανάγκη για περαιτέρω διερεύνηση του ή ακόμα και η αποτελεσματικότητα της θεραπευτικής αγωγής κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης (follow up). Παρόλο που δεν υπάρχει σαφής ορισμός του παθολογικού υπολείμματος ούρων, οι Ουρολόγοι αποδέχονται ότι ποσά της τάξης των 100ml ή αλλιώς >20 % του συνολικού όγκου ούρων στην κύστη, αποτελούν το όριο για «κινητοποίηση». Μεγάλα υπολείμματα ούρων συνδυάζονται 39

40 με ουρολοιμώξεις και αν το ποσό αυτό είναι μεγαλύτερο των 300ml υπάρχει κίνδυνος για διάταση του ανώτερου ουροποιητικού συστήματος και απώλεια νεφρικής λειτουργίας. Πιθανές αιτίες για την παρουσία μεγάλου υπολείμματος είναι τόσο η μεγάλη απόφραξη όσο και η υποσυσταλτικότητα. Η μέτρηση του υπολείμματος μπορεί να γίνει είτε με εκκενωτικό καθετηριασμό, κάτι που είναι επεμβατικό και σαφώς ενοχλητικό για τον ασθενή, χρονοβόρο, αλλά εγκυμονεί και κινδύνους όπως κακώσεις ουρήθρας ή μολύνσεις, είτε με τη βοήθεια υπερήχων. Κατά την τελευταία μέθοδο ελαχιστοποιούνται τα αναλώσιμα και τα ιατρικά απόβλητα, είναι γρήγορη και μη επεμβατική. Μπορεί, δε, να γίνει με φορητή συσκευή. Πιο συγκεκριμένα τα τελευταία χρόνια έχουν κατασκευαστεί φορητοί υπέρηχοι τριών διαστάσεων, όπως τα BladderScan TM 2500, BladderScan TM και BladderScan TM Εμπεριέχουν λογισμικά που υπολογίζουν με μεγάλη ακρίβεια τον περιεχόμενο όγκο ούρων της κύστης. Το BladderScan TM παρουσιάζει ακρίβεια 94% (ευαισθησία 97% και ειδικότητα 91%) και δεν έχει στατιστικά σημαντικά διαφορετικά αποτελέσματα από τους εκκενωτικούς καθετηριασμούς. Τέλος, το BladderScan TM 3000 αποτελεί μια πιο ακριβή και εξελιγμένη συσκευή υπερήχων συγκριτικά με τον υπέρηχο δύο διαστάσεων, σε ότι αφορά τον υπολογισμό του υπολειπόμενου όγκου ούρων. [89-91] Απεικόνιση και μέτρηση πάχους εξωστήρα Η επιθυμία για πιο χρηστική απεικόνιση της κύστης και η προσπάθεια συσχέτισης της ανατομίας με την φυσιολογία στο κατώτερο ουροποιητικό, ώθησε τους επιστήμονες σε μια πιο λεπτομερειακή απεικόνιση της κύστης και πιο συγκεκριμένα του τοιχώματός της. Το πρώτο βήμα ήταν να ξεκαθαριστούν οι χιτώνες του τοιχώματος υπερηχογραφικά, μια και είναι διακριτοί στα ανατομικά παρασκευάσματα. Στην εικόνα, λοιπόν, που παίρνουμε από τον υπέρηχο παρατηρούνται δύο υπερηχογενείς χιτώνες που αντιστοιχούν στην υπορογόνιο στιβάδα εξωτερικά και το βλεννογόνο χιτώνα εσωτερικά. Μεταξύ των δύο υπερηχογενών χιτώνων αναγνωρίζεται ο υποηχογενής μυϊκός χιτώνας. Το πάχος που μετρείται είναι είτε όλο το πάχος του 40

41 τοιχώματος συμπεριλαμβανομένων και των τριών χιτώνων (Bladder Wall Thickness - BWT) είτε μόνο της υποηχογενούς ζώνης που αντιστοιχεί στον εξωστήρα μυ (Detrusor Wall Thickness - DWT). Η μέτρηση του πάχους του εξωστήρα δείχνει να είναι πιο αξιόπιστη μια και ο εξωστήρας είναι αυτός που αλλάζει (υπερτρέφεται ή ατροφεί) ανάλογα με την υποκείμενη κατάσταση ή πάθηση. Εξάλλου, ο βλεννογόνος χιτώνας μπορεί να αυξηθεί σε πάχος σε καταστάσεις φλεγμονής ή όγκου. Τέλος, είναι αρκετές φορές εύκολο να προσμετρηθεί, κατά λάθος, και ο εξωκυστικός χώρος, που επίσης είναι υπερηχογενής, με αποτέλεσμα την λανθασμένη εκτίμηση του πάχους του τοιχώματος. Πολλές μελέτες έχουν γίνει στην προσπάθεια για ορισμό των ακριβών τιμών του πάχους, αλλά τα ετερογενή στοιχεία που χρησιμοποιούσαν και οι διαφορετικές παράμετροι, έκαναν δύσκολη την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων. Στις μελέτες αυτές χρησιμοποιήθηκαν ποικίλων τύπων και συχνοτήτων υπέρηχοι, convex σε συχνότητες 2-5 MHz και linear 7,5-10 MHz. Οι ηχοβολείς χαμηλών συχνοτήτων έχουν υψηλή διεισδυτικότητα, αλλά χαμηλή ευκρίνεια και ποιότητα εικόνας, κάτι που είναι ακριβώς αντίστροφο στις υψηλές συχνότητες. Παράλληλα, σύμφωνα με τους Cvitković et al. [92] και Kojima et al. [93] το πάχος του τοιχώματος της κύστης δε διαφέρει στατιστικά στις διάφορες θέσεις (πρόσθιο και οπίσθιο τοίχωμα, πλάγια τοιχώματα, κυστικό τρίγωνο, θόλο). Επομένως, η μέτρηση του πάχους στην πρόσθια επιφάνεια, και μόνο, της κύστης είναι αξιόπιστη και επαρκής. Η απόσταση του προσθίου τοιχώματος της κύστης από το σημείο του δέρματος όπου εφαρμόζεται ο ηχοβολέας, υπερηβικά, είναι περίπου 4-8 εκ. όταν η κύστη είναι πλήρης. Σε αυτό το βάθος οι ηχοβολείς υψηλής συχνότητας 7,5 MHz είναι όχι μόνο επαρκείς αλλά και ιδανικοί, μια και συνδυάζουν υψηλή ευκρίνεια και ποιότητα εικόνας, χωρίς ουσιαστικές απώλειες. Ίσως εδώ να οφείλεται και η μεγάλη ποικιλότητα των τιμών του πάχους τοιχώματος σε χαμηλούς όγκους, οπότε και το πρόσθιο τοίχωμα της κύστης βρίσκεται σε μεγαλύτερο βάθος. Οι μετρήσεις γίνονται είτε στη μέση γραμμή ή, όπως μερικοί ερευνητές προτιμούσαν, σε δύο επίπεδα σε απόσταση 1 εκ εκατέρωθεν της μέσης γραμμής οπότε και σημειωνόταν ο μέσος όρος. Οι τιμές του πάχους του τοιχώματος της κύστης κυμαίνονταν στις διάφορες μελέτες από 1-7 χιλ. Οι μετρήσεις, επίσης, έγιναν σε διαφορετικούς όγκους, οπότε το εύλογο ερώτημα που ενέκυπτε ήταν μήπως οι διαφορετικές τιμές που προέκυπταν θα μπορούσαν ποτέ να είναι συγκρίσιμες. Πράγματι, το ερώτημα απαντήθηκε με 41

42 συστηματικές μελέτες, όπου ο όγκος του περιεχόμενου της κύστης προσδιοριζόταν ασφαλώς, μια και η πλήρωσή της γινόταν από τον εξετάζοντα με συγκεκριμένη ταχύτητα ροής. Οι μετρήσεις γινόντουσαν ανά 50 ml περιεχόμενου όγκου, έως τις τιμές των ml. Τα αποτελέσματα έδειξαν απότομη μείωση τόσο του πάχους του εξωστήρα όσο και του πάχους του τοιχώματος της κύστης, όσο αυξανόταν ο περιεχόμενος όγκος έως τον όγκο των 250 ml. Από τον όγκο αυτό και πάνω, δεν αναγνωρίζονταν ουσιαστικές αλλαγές του πάχους, κάνοντας τον όγκο των άνω των 250 ml, ιδανικό για την μέτρηση τόσο του πάχους του εξωστήρα όσο και του πάχους του τοιχώματος της κύστης. Παρόμοια ευρήματα προέκυψαν και από μελέτη που παρατηρούσε το πάχος του τοιχώματος σε άτομα με απόφραξη (BOO-Bladder Outlet Obstruction) από τους Hackenberg et al. καθώς και από μελέτες που καταμετρούσαν το πάχος του εξωστήρα σε νεογνά και παιδιά. [94-95] Σε συγκεκριμένη μελέτη των Oelke et al. δεν αναγνωρίστηκε στατιστική διαφορά στις μετρήσεις στις διάφορες ηλικίες έως και 40 ετών. Επίσης, δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση του πάχους του εξωστήρα με το δείκτη μάζας σώματος (BMI-Bladder Mass Index). Αντιθέτως, μεταξύ των δύο φύλων παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά με τους άνδρες να έχουν πιο παχύ εξωστήρα (1,2-1,6 χιλ., 25-75% 1,33-1,5 χιλ) από τις γυναίκες (1,1-1,6 χιλ., 25-75%, 1,2-1,31 χιλ), με p<0,001. Το αποτέλεσμα πιθανότατα να οφείλεται στο ότι η ανδρική κύστη έχει μεγαλύτερες αντιστάσεις να υπερκεράσει μια και η ανδρική ουρήθρα είναι πιο μακριά και περιβάλλεται στην αρχική της μοίρα από το προστάτη αδένα. [96,97] Η αξιοπιστία των μετρήσεων ελέγχθηκε από μια μελέτη κατά την οποία τα παρασκευάσματα από βιοψία-αυτοψία συγκρίθηκαν με τις αντίστοιχες υπερηχογραφικές μετρήσεις οπότε και δεν αναγνωρίστηκε στατιστικά σημαντική απόκλιση στις τιμές του πάχους του τοιχώματος. Συγκεκριμένα η μέση διαφορά ήταν 0,17 mm, με εύρος 0,04-0,33 mm. [98] Μάζα εξωστήρα Η ανάγκη για μία πιο αξιόπιστη, ακριβή και μη επεμβατική παράμετρο για την εκτίμηση των λειτουργικών διαταραχών του κατώτερου ουροποιητικού εισήγαγε τον υπολογισμό της μάζας του εξωστήρα ή της μάζας της κύστης. 42

43 Η ακριβής μέτρηση της μάζας της κύστης αποτέλεσε μια ιδιαίτερη πρόκληση για όσους ασχολήθηκαν. Οι προσπάθειες ξεκίνησαν προ 20ετίας περίπου με πρωτοπόρους τους Kojima και συν. οι οποίοι σε παρασκευάσματα αυτοψίας 10 ενηλίκων ανδρών αφαίρεσαν την ουροδόχο κύστη. Στη συνέχεια προσομοίωσαν την γεμάτη ουροδόχο κύστη με έγχυση ml φυσιολογικού ορού και την τοποθέτησαν σε δοχείο νερού. Ακολούθησαν οι μετρήσεις των τριών διαστάσεων της κύστης (εγκάρσια, προσθοπίσθια και κεφαλουραία) διακοιλιακά με υπέρηχο συχνότητας 3,75 MHz. Η εγκάρσια και η προσθοπίσθια διάσταση μετρήθηκε στην εγκάρσια υπερηβική λήψη, ενώ η κεφαλουραία στην επιμήκη μέση υπερηβική λήψη. Στη συνέχεια μετρήθηκε, διακοιλιακά με υπέρηχο συχνότητας 7,5 MHz, το πάχος του τοιχώματος της κύστης σε 5 διαφορετικά σημεία. Τέλος, η κύστη κενώθηκε και μετρήθηκε το πραγματικό της βάρος και επαναπληρώθηκε με αντίστοιχο όγκο φορμαλίνης 10%. Την επόμενη μέρα, ελήφθησαν με βελόνη κύλινδροι του τοιχώματος που τοποθετήθηκαν σε παραφίνη. Για τον έμμεσο υπολογισμό της μάζας της ουροδόχου κύστης χρησιμοποιήθηκαν δύο μέθοδοι. Η πρώτη προσομοίαζε την κύστη με μία σφαίρα. Το περιεχόμενο υπολογιζόταν εύκολα με τον υπέρηχο ή τον εκκενωτικό καθετηριασμό. Το συνολικό μέγεθος της γεμάτης κύστης υπολογιζόταν με το σκεπτικό ότι η ακτίνα της (OD) ισοδυναμούσε με το άθροισμα της εσωτερικής ακτίνας (ID) και του πάχους του τοιχώματος (T). Η διαφορά των δύο όγκων, εσωτερικού (IV) από το συνολικό (TV), ισούταν με τον όγκο του τοιχώματος της κύστης (BV). Στη συνέχεια πολλαπλασιάζοντας τον όγκο με το ειδικό βάρος του τοιχώματος της κύστης βρισκόταν και το βάρος της. Η σχηματική παράσταση (εικόνα 6) και οι εξισώσεις δίδονται παρακάτω: σαν σφαίρα Εικόνα 6: Σχηματική παράσταση υπολογισμού BV λαμβάνοντας την κύστη 43

44 ID=τριγωνική ρίζα 3 x IV/4π OD= ID + T TV= 4π x OD 3 /3 BV=TV IV UEBW= BV x specific gravity (1.0) Η δεύτερη μέθοδος εκτιμούσε πως η ουροδόχος κύστη είχε ελλειψοειδές σχήμα. Σε αυτή την περίπτωση ο ολικός όγκος υπολογιζόταν από τις εξωτερικές διαστάσεις της κύστης προσθέτοντας το διπλάσιο του τοιχώματος της κύστης, χρησιμοποιώντας την εξίσωση για ελλειπτικό όγκο (γινόμενο τριών διαστάσεων x π/6). Ο όγκος της κύστης υπολογιζόταν από τη διαφορά εσωτερικού από ολικό όγκο και το βάρος, από το γινόμενο του με το ειδικό βάρος, όπως ακριβώς και στην πρώτη μέθοδο. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το πραγματικό βάρος ήταν μεγαλύτερο από τα υπολογιζόμενα βάρη είτε με το μοντέλο της σφαίρας είτε με το μοντέλο της έλλειψης. Παρόλα αυτά όμως υπήρχε στατιστικά πολύ σημαντική συσχέτιση μεταξύ τους (p<0,001) και στις δύο συγκρίσεις. [93] Η συγκεκριμένη μέθοδος με τη θεώρηση της κύστης ως σφαίρα χρησιμοποιήθηκε και στη συνέχεια και σε άλλες μελέτες από ερευνητές. [99] Οι Brkljacić και συν.[100] λαμβάνοντας υπ όψιν ότι η κύστη μπορεί να έχει διαφορετικά σχήματα στη φάση της πλήρωσης κατά την απεικόνιση της, επέλεξαν μια πιο λεπτομερειακή προσέγγιση στον υπολογισμό του όγκου και του βάρους της. Με βάση το σχήμα που παρουσίαζε η κύστη κατά την απεικόνισή της στον διακοιλιακό υπερηβικό υπέρηχο, εκτιμώντας πάντα την προσθοπίσθια και εγκάρσια διάμετρο στην εγκάρσια τομή και την κεφαλουραία στην επιμήκη, κατέταξαν τις κύστεις σε 5 κατηγορίες με βάση παλιότερη διάκριση από τους Cvitković και συν. [92] : 1. Σφαιρική κύστη, σφαιρική τόσο στην εγκάρσια όσο και στην επιμήκη λήψη. 2. Κυβική κύστη, τετράπλευρη και στις δύο λήψεις με παράλληλες και ισομεγέθεις τις απέναντι πλευρές 3. ελλειψοειδής κύστη, με σφαιρική ή ελλειπτική την κύστη στην εγκάρσια λήψη και ελλειπτική στην επιμήκη. 4. Τριγωνική κύστη, με τριγωνικό ή απιοειδές σχήμα στην επιμήκη λήψη με γωνία στο άνω μέρος και επίπεδη βάση. 44

45 5. Αδιευκρίνιστο σχήμα. Προκειμένου να είναι πιο ακριβείς οι υπολογισμοί του ολικού όγκου της κύστης θα έπρεπε το γινόμενο των τριών διαστάσεων να πολλαπλασιάζεται με μία σταθερή τιμή k, η οποία ήταν διαφορετική για το κάθε σχήμα. Έτσι : 1. Σφαίρα: TV= a x b x c x 0,55 2. Έλλειψη: TV= a x b x c x 0,79 3. Κύβος: TV= a x b x c x 0,92 4. Τρίγωνο: TV= a x b x c x 0,62 5. Αδιευκρίνιστο: TV= a x b x c x 0,78 Όλες αυτές βέβαια οι μέθοδοι φαίνονται χρονοβόρες και φυσικά ενέχουν τον κίνδυνο των παρεκκλίσεων στις μετρήσεις λόγω υποκειμενικών αλλά και αντικειμενικών μεταβλητών όπως ο ακριβής όγκος ούρων, η ασκούμενη πίεση κατά τη διενέργεια του υπερήχου στην κοιλιά, οι διαφορετικοί τύποι υπερήχων κλπ. [101,102] Εφαρμογή BVM (Bladder Volume Measurement) : κλινική σημασία της σύνδεσης μεταξύ μέτρησης πάχους και μάζας εξωστήρα και δυσλειτουργιών ούρησης Με γνώμονα την πιο ακριβή και εύκολη μέτρηση της μάζας-βάρους της κύστης και του πάχους του τοιχώματος της, εξελίχθηκαν τα παλιότερα μοντέλα φορητών υπερήχων BladderScan TM, με αποτέλεσμα τη συσκευή BladderScan TM BVM Πρόκειται για μία επαναφορτιζόμενης μπαταρίας φορητή συσκευή υπερήχων, που σα στόχο έχει την ανάκτηση δεδομένων σχετικών με το υπερηχογραφικά υπολογιζόμενο βάρος κύστης (UEBW-Ultrasound Estimated Bladder Weight). Το σύστημα αυτό χρησιμοποιεί έναν μετατροπέα ενός στοιχείου 3,7 MHz (εικόνα 7,8) που περιστρέφει μηχανικά τη δέσμη υπερήχων προκειμένου να αποκτήσει υπερηχογραφικά δεδομένα από ένα «κώνο» 120 ο σε V-mode (πολλαπλές και κατά σειρά εικόνες B-mode). Ακολουθείται ένα συγκεκριμένο πρωτόκολλο, γνωστό ως πρωτόκολλο BladderScan TM. Η συσκευή τοποθετείται περίπου 2,5 εκ ύπερθεν της ηβικής σύμφυσης με ήπια κλίση προς τον κόκκυγα (εικόνα 9). 45

46 Συλλέγονται αυτόματα τα 3-D δεδομένα με το πάτημα ενός κουμπιού. Με την ολοκλήρωση της σάρωσης εμφανίζονται στην οθόνη LCD πληροφορίες για τις πιθανές αλλαγές στην τοποθέτηση ή κλίση της συσκευής με τη βοήθεια βελών που αναβοσβήνουν. Η ενέργεια επαναλαμβάνεται έως ότου εμφανιστεί βελάκι που δεν αναβοσβήνει, ή καλύτερα δεν εμφανιστεί καθόλου, οπότε και η στόχευση είναι ιδανική. Στην οθόνη, τότε, αναγράφεται το ακριβές ποσό των ούρων που περιέχεται στην κύστη. Σημειωτέων, ότι για τον υπολογισμό του UEBW απαιτείται όγκος περιεχομένου κύστης ml. Αυτονόητο είναι το ότι σε μικρότερους όγκους επαναλαμβάνουμε την μέτρηση αφού χορηγηθούν υγρά. Κατόπιν, συνδέεται η συσκευή με έναν υπολογιστή μέσω μιας ειδικής βάσης, και από εκεί αποστέλλονται τα δεδομένα σε ένα κεντρικό υπολογιστή-server όπου και αναλύονται με βάση συγκεκριμένο αλγόριθμο υπολογισμού του βάρους της κύστης. Εικόνα 7: Συσκευή BladderScan TM BVM 6500 με την οθόνη ενδείξεων LCD 46

47 Εικόνα 8: Συσκευή BladderScan TM BVM 6500 Εικόνα 9: Τοποθέτηση ηχοβολέα κατά την εξέταση (εικόνα από τον οδηγό χρήσης) 47

48 Στην εικόνα 10, παρουσιάζεται μία εγκάρσια τομή της κύστης που λαμβάνεται με τη βοήθεια αυτής της συσκευή των υπερήχων. Όπως φαίνεται τόσο στην κλασσική όσο και στην μεγεθυσμένη εικόνα, το μυϊκό τοίχωμα της κύστης είναι η υποηχογενής περιοχή μεταξύ του υπερηχογενούς υπορογόνιου χιτώνα και του υπερηχογενούς βλεννογόνου της κύστης. Σε απεικόνιση με A-mode, θα φαινόταν στο ιστόγραμμα η αντίστοιχη «κοιλάδα». Εικόνα 10 : Υπερηβική εγκάρσια τομή κύστης και διαγράμμιση των στρωμάτων του τοιχώματος (εικόνα από τον οδηγό χρήσης ) Ακολουθεί ένας συγκεκριμένος αλγόριθμος ενεργειών προκειμένου να υπολογιστεί το βάρος της κύστης. Το πρώτο βήμα είναι η διαγράμμιση της περιοχής της ουροδόχου κύστης, που θα βοηθήσει στον υπολογισμό της επιφάνειας της. Έτσι, με τη χρήση των δεδομένων από τη V-mode σάρωση και τη διαγράμμιση, καθορίζεται το πρόσθιο τοίχωμα της κύστης. Η διαγράμμιση αυτή του προσθίου τοιχώματος είναι που θα χρησιμοποιηθεί για να υπολογιστεί το πάχος του τοιχώματος της κύστης. Τέλος, οι μετρήσεις της επιφάνειας και του πάχους θα χρησιμοποιηθούν για να υπολογιστεί το βάρος (UEBW). Πιο αναλυτικά, ο αλγόριθμος αυτός συνεκτιμά τα χαρακτηριστικά της εμφάνισης της κύστης (υποηχογενές στρώμα ανάμεσα σε δύο έντονα υπερηχογενείς περιοχές, έμπροσθεν και όπισθεν) με τις πρόσθετες πληροφορίες για την σύσταση του τοιχώματος. Από τη στιγμή που θα διαγραμμιστεί η εσωτερική επιφάνεια της κύστης σε μια σειρά από εικόνες σάρωσης, με μια μέθοδο γνωστή ως «marching cubes algorithm» υπολογίζεται η τρισδιάστατη επιφάνεια της κύστης. [103] Η μέθοδος αυτή 48

49 υπολογίζει την επιφάνεια μέσω δημιουργίας πολλαπλών τριγωνικών 3-D εικόνων που στη συνέχεια αθροίζονται εύκολα από τη μηχανή γραφικών. Στη συνέχεια, το επόμενο βήμα είναι να διαγραμμιστούν τα δύο υπερηχογενή στρώματα (δηλαδή αυτό του βλεννογόνου και αυτό του υπορογόνιου χιτώνα). Αυτό επιτυγχάνεται μέσω αυτόματης αναγνώρισης των υπερηχογενών περιοχών και σημείων σε κάθε επίπεδο σάρωσης. Αυτές οι καινούριες διαγραμμίσεις αποτελούν το έσω και έξω όριο του μυϊκού χιτώνα, οπότε και είναι εύκολος ο υπολογισμός του πάχους του, που αντιστοιχεί στο μέσο όρο των αποστάσεων σε όλο το πλήθος των σαρώσεων, κάτι που το κάνει πολύ αντικειμενικό. Εφόσον είναι διαθέσιμες οι τιμές του πάχους του τοιχώματος της κύστης, t, και της επιφάνειας, S, το βάρος (UEBW) της κύστης υπολογίζεται εύκολα μέσω του τύπου: UEBW = S x t x ρ όπου ρ είναι το ειδικό βάρος της κύστης, και ισούται με 0,957, όπως υπολογίστηκε από τους Kojima και συν. Στη φάση του ελέγχου της μεθόδου αυτής, εκπονήθηκε μελέτη με πρωτόκολλο εγκεκριμένο από το Western Institutional Review Board, το οποίο αποτελεί αντικειμενικό οργανισμό ανασκόπησης. Η μελέτη έγινε σε 20 υγιείς άνδρες ηλικίας ετών, που ελέγχθηκαν τόσο με το BladderScan TM BVM 6500, όσο και με το linear ηχοβολέα 10-5 MHz Sonosite 180 (Sonosite, Inc.,Bothell, WA), με 1 έως 8 επισκέψεις εντός διαστήματος 4 μηνών. Τα άτομα αυτά μετά την σάρωση, ούρησαν σε ουροροόμετρο προκειμένου να ελεγχθεί ο περιεχόμενος όγκος των ούρων. Τα άτομα με όγκους εκτός των ορίων ml, απορρίφθηκαν από την ανάλυση κάτι που συνέβη και με τα άτομα που οι εικόνες τους δεν ήταν επικεντρωμένες και στοχευμένες. Το πάχος του τοιχώματος υπολογίστηκε από το BladderScan TM BVM 6500 αυτόματα, ενώ με το Sonosite έγινε υπολογισμός από τον απεικονιστή. Στη συνέχεια έγινε ανάλυση των εξετάσεων που πραγματοποιήθηκαν. Με το BladderScan TM BVM 6500, το UEBW ήταν κατά μέσο όρο 42 g με SD 4g (coefficiency 9%). Όταν το βάρος υπολογιζόταν μέσω του πάχους που υπολόγιζε ο απεικονιστής και της επιφανείας που υπολόγιζε το BladderScan TM BVM 6500, ο συντελεστής διακύμανσης ήταν υψηλότερος (coefficient of variation 11%). Επίσης, η επιφάνεια της κύστης υπολογιζόταν με μεγαλύτερη ακρίβεια με το BladderScan TM BVM 6500 σε σχέση με τη μέθοδο της σύλληψης της κύστης ως 49

50 σφαίρα. Αυτός ήταν και ο λόγος που το βάρος το υπολογιζόμενο από τους Kojima et al. ήταν μικρότερο από αυτό που υπολογιζόταν με το BladderScan TM BVM 6500 (35g vs 42g). Τέλος, με βάση τον όγκο ούρησης και τον υπολειπόμενο όγκο, το περιεχόμενο της κύστης υπολογίστηκε (από το BladderScan TM BVM 6500) με μέγιστη απόκλιση 4,6%, ή αλλιώς μόλις 17 ml. Παρά τις πιθανές αιτίες αποκλίσεων, όπως η χρήση διαφορετικών μηχανημάτων στις μελέτες σύγκρισης, το ποσό των ούρων που περιέχει η κύστη (πάνω από το 50% της χωρητικότητας είναι απαραίτητο, σύμφωνα με τους Oelke et al., προκειμένου να μην είναι ανακριβείς οι μετρήσεις του πάχους του τοιχώματος) και η δυσκολία ακριβούς υπολογισμού της επιφάνειας της κύστης, η συσκευή BladderScan TM BVM 6500 αποδείχθηκε ότι αποτελεί μια αξιόπιστη επιλογή για τον υπολογισμό του βάρους της κύστης. [ ] Θεωρητικό Υπόβαθρο της Ερευνητικής Μελέτης Τα συμπτώματα από το κατώτερο ουροποιητικό σύστημα (ΣΚΟ) είναι συχνά και ιδιαίτερα ενοχλητικά στις γυναίκες. Σε μία πρόσφατη επιδημιολογική έρευνα που έγινε σε ΗΠΑ και Ευρώπη, την μελέτη EpiLUTS [107], 52,5% των γυναικών είχαν τουλάχιστον ένα σύμπτωμα, τουλάχιστον συχνά. Η ουροδυναμική εκτίμηση είναι ένα μέρος της διαγνωστικής διερεύνησης των ΣΚΟ, και είναι ιδιαίτερα χρήσιμη σε περιπτώσεις ασθενών με μικτή και σύνθετη δυσλειτουργία ούρησης. Είναι ο πιο καλός, διαθέσιμος τρόπος για να αναπαράγουμε τα συμπτώματα για τα οποία παραπονιέται η ασθενής σε περιβάλλον εργαστηρίου και να κατανοήσουμε καλύτερα της παθοφυσιολογία τους. Από την άλλη, η ουροδυναμική εξέταση είναι σχετικά επεμβατική, δυσάρεστη, σαφώς χρονοβόρα και απαιτεί εμπειρία από τον εξεταστή. Μία εξέταση μη επεμβατική, αναπαραγώγιμη και άμεσα διαθέσιμη προκειμένου να βοηθήσει στη διάγνωση και την θεραπευτική επιλογή, σαφώς θα ήταν ιδιαίτερα ελκυστική. Στα τελευταία χρόνια η υπερηχοτομογραφία έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως για την εκτίμηση του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσίαζαν οι μετρήσεις του πάχους του εξωστήρα/τοιχώματος της ουροδόχου 50

51 κύστης σε ασθενείς με αποφρακτική ούρηση και σε ασθενείς με υπερδραστήρια κύστη / υπερδραστήριο εξωστήρα. Το σκεπτικό ήταν ότι οι συσπάσεις του εξωστήρα της κύστης απέναντι σε ένα κλειστό αυχένα ή σε μια αποφρακτική ουρήθρα, υπερδραστήριος εξωστήρας και αποφρακτική ούρηση αντίστοιχα, οδηγεί σε υπερτροφία του εξωστήρα, και ως εκ τούτου αύξηση του πάχους και του βάρους του κυστικού τοιχώματος. Εάν μπορούσαν να καθιερωθούν κάποιες τιμές αναφοράς για αυτές τις παραμέτρους, προσφέροντας καλή ειδικότητα και ευαισθησία, τότε πιθανά οι υπέρηχοι να μπορούσαν να αποτελέσουν εναλλακτική λύση σε επίπεδο εξωτερικού ιατρείου για την διερεύνηση τέτοιων ασθενών. Στις γυναίκες με υπερλειτουργικό εξωστήρα / υπερλειτουργική κύστη η πλειονότητα των μελετών έδειξε αυξημένο πάχος τοιχώματος κύστης (BWT), με στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα σε μερικές από αυτές. [70, ] Παράλληλα σε άλλες έρευνες οι μετρήσεις όχι μόνο δεν ανέδειξαν στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα αλλά αμφισβήτησαν έντονα την αξία του BWT για αυτές τις περιπτώσεις. [98,111,112] Αυτονόητο είναι ότι η σύγκριση μεταξύ των μελετών είναι ιδιαίτερα δύσκολη έως αδύνατη μια και τόσο οι σχεδιασμοί-πρωτόκολλα των μελετών όσο και οι τιμές αναφοράς ήταν πολύ διαφορετικές. Κατά τη γνώμη μας η μέτρηση του υπερηχογραφικά υπολογιζόμενου βάρους κύστης (UEBW) παρέχει μια πιο σφαιρική εκτίμηση της υπερτροφίας του εξωστήρα με λιγότερες πηγές ποικιλότητας και διακυμάνσεων, σε σύγκριση με το BWT. Επίσης, από τη στιγμή που θα έχουν διασαφηνιστεί οι συσχετίσεις του UEBW με τα κλινικά και ουροδυναμικά ευρήματα, οι συσκευές που αυτόματα υπολογίζουν το βάρος της κύστης θα κάνουν της εκτίμηση των ΣΚΟ ακόμα πιο εύκολη, αποτελώντας ένα πολύ χρήσιμο διαγνωστικό εργαλείο. Μέχρι στιγμής, μόνο μία μελέτη έχει εξετάσει τη χρήση του αυτόματα υπολογιζόμενου βάρους κύστης σε γυναίκες με υπερλειτουργική κύστη και άλλες δυσλειτουργίες στην ούρηση, με θετικά αποτελέσματα που όμως χρήζουν περαιτέρω μελετών. [113,114] Η υπερλειτουργική κύστη αποτελεί ένα κυρίαρχο σύμπτωμα στις γυναίκες με δυσλειτουργική ούρηση, χωρίς να παραβλέπουμε και κάποια άλλα, επίσης συχνά. Στην μελέτη EpiLUTS, τα συμπτώματα της χαμηλής ακτίνας, της διακοπτόμενης ούρησης και της διστακτικότητας, πιθανά λόγω υποδραστηριότητας εξωστήρα ή απόφραξης, αναφέρονταν «τουλάχιστον μερικές φορές» σε ποσοστό 20,1%, 15,9% 51

52 και 11,8% στις γυναίκες, αντίστοιχα. Συσχετίσεις αυτών των καταστάσεων με το βάρος της κύστης δεν έχουν γίνει έως τώρα. Σκοπός Ο βασικός στόχος της μελέτης αυτής είναι να προσπαθήσει σε πρώτη φάση να συγκρίνει τις τιμές του υπερηχογραφικά υπολογιζόμενου βάρους κύστης (UEBW) καθώς και του πάχους του εξωστήρα της (DWT), μεταξύ των ασθενών με ΣΚΟ με κριτήριο τα ουροδυναμικά ευρήματα. Σε αυτά τα άτομα συμπεριλαμβάνονται άτομα με άτονη κύστη, υποδραστηριότητα ή υπερδραστηριότητα εξωστήρα, με ή χωρίς απόφραξη ή τέλος φυσιολογικό εξωστήρα. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον θα είχε η μελέτη της σχέσης του βάρους της κύστης με τα ουροδυναμικά ευρήματα σε γυναίκες με υποδραστήρια κύστη και με αποφρακτική ούρηση, που μέχρι τώρα δε μελετήθηκαν ποτέ. Θα ακολουθήσει προσπάθεια για ενδεχόμενη συσχέτιση τιμών μάζας κύστης και πάχους τοιχώματος εξωστήρα καθώς και των άλλων παραμέτρων με τη δυσλειτουργική ούρηση, προκειμένου να γίνει ευκολότερη η εκτίμηση κάποιων παθολογικών καταστάσεων (τόσο σε προγνωστικό επίπεδο όσο και στην παρακολούθηση και θεραπευτική αντιμετώπισή τους) με αυτή την μέθοδο, χωρίς να είναι απαραίτητη κάποια άλλη επεμβατική μέθοδος. 52

53 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 53

54 54

55 Υλικό και μέθοδος Η μελέτη διενεργήθηκε μεταξύ 2006 και Συμμετείχαν ενήλικες γυναίκες με συμπτώματα από το κατώτερο ουροποιητικό σύστημα (ΣΚΟ), οι οποίες προσήλθαν στη μονάδα ουροδυναμικής μελέτης της Ουρολογικής Κλινικής του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Πατρών, προκειμένου να διερευνηθούν πιο εξειδικευμένα για τα συμπτώματα τους αυτά. Αποκλείστηκαν ασθενείς με παράγοντες οι οποίοι θα μπορούσαν να επηρεάσουν τις τιμές του πάχους του τοιχώματος της κύστης ή του βάρους της, εξαιτίας ιδιαιτεροτήτων τόσο στη φάση πλήρωσης όσο και στη φάση κένωσης. Έτσι, αποκλείστηκαν από τη μελέτη άτομα με ιστορικό επεμβάσεων στην ουρήθρα ή την κύστη, συμπεριλαμβανομένων των επεμβάσεων για την ακράτεια, ανατομικών βλαβών που προκαλούσαν απόφραξη, φαρμάκων που επηρεάζουν τη λειτουργία του εξωστήρα, όπως αντιμουσκαρινικά, ή του σφιγκτήρα, όπως α-blocker ή μυοχαλαρωτικά. Επίσης αποκλείστηκαν και άτομα με γνωστά ή πιθανά νευρολογικά προβλήματα, καθώς και με χρόνιο μη ρυθμισμένο σακχαρώδη διαβήτη. Σε πρώτη φάση κατατέθηκαν το πρωτόκολλο της έρευνας μαζί με τα επισυναπτόμενα ερωτηματολόγια και τη δήλωση συγκατάθεσης στο Ελεγκτικό Επιστημονικό Συμβούλιο του Ιδρύματος (Πανεπιστημιακό Περιφερειακό Γενικό Νοσοκομείο Πατρών). Ακολούθησε η έγκριση από το Συμβούλιο του Ιδρύματος. Κατά την προσέλευση της στο εργαστήριο, η ασθενής ενημερωνόταν για την υφή της έρευνας και κατόπιν απαντήσεως στις όποιες ερωτήσεις της, υπέγραφε τη δήλωση συγκατάθεσης αφού πρώτα την είχε αναγνώσει. Στη συνέχεια μετά τη λήψη λεπτομερούς ιστορικού, απαντούσε σε συγκεκριμένα ερωτηματολόγια εκτίμησης των συμπτωμάτων από το κατώτερο ουροποιητικό καθώς και την επιρροή που είχαν αυτά στην καθημερινή ζωή της. Χρησιμοποιήθηκαν τρία διεθνή ερωτηματολόγια, ευρέως διαδεδομένα για την εκτίμηση των ΣΚΟ, καλά προτυποποιημένα. Τα ερωτηματολόγια αυτά ήταν το UDI-6 (Urogenital Distress Inventory), το PPBC (Patient Perception of Bladder Condition) και τέλος το King s Health Questionnaire. Έγινε βαθμολόγηση των απαντήσεων προκειμένου να μπορούν, όντας πλέον αριθμητικές παράμετροι, να αναλυθούν στατιστικά. Η βαθμολόγηση έγινε έτσι ώστε η απουσία συμπτωμάτων να βαθμολογείται με 0 και τα πιο σοβαρά συμπτώματα με τη μέγιστη τιμή. 55

56 Το UDI-6 αποτελείται από 6 ερωτήσεις και είναι το περιληπτικό (short form) ενός μεγαλύτερου και πιο δύσχρηστου ερωτηματολογίου. Οι ερωτήσεις καλύπτουν συμπτώματα ερεθιστικά-αποθήκευσης (irritative), ακράτειας από προσπάθεια (stress) καθώς και αποφρακτικά/δυσφορίας (obstructive/discomfort). Οι απαντήσεις που σχετίζονται με το βαθμό ενόχλησης της ασθενούς κατανέμονται σε καθόλου, ήπια, μέτρια και σοβαρά (βαθμολόγηση 0-3). [115] Το PPBC εκφράζει την αντίληψη που έχει η ασθενής για την κατάσταση της ουροδόχου κύστης της. Οι απαντήσεις κυμαίνονται μεταξύ του ότι δεν προκαλεί κανένα πρόβλημα έως ότι της προκαλεί πολλά και σοβαρά προβλήματα (Βαθμολόγηση 0-5). [116] Το King s Health Questionnaire είναι ένα πολύπλευρο και σύνθετο ερωτηματολόγιο που περιγράφει τις διάφορες επιδράσεις που μπορεί να έχουν τα ΣΚΟ στη ζωή της ασθενούς. Χωρίζεται σε 6 επιμέρους ομάδες ερωτήσεων. Οι επιμέρους ομάδες του ερωτηματολογίου καλύπτουν διαφορετικούς τομείς της καθημερινής ζωής ή του ψυχισμού του ατόμου. Πιο συγκεκριμένα αναφέρονται στον περιορισμό των δραστηριοτήτων (Constriction), την κοινωνική (Social) και προσωπική (Personal) ζωή, το συναισθηματικό τομέα του ατόμου (Sentiment), την ενεργητικότητα (Energy) και την ακράτεια (Incontinence). Είναι, ίσως, το πιο πλήρες ερωτηματολόγιο για την εκτίμηση της καθημερινής ζωής που έχει όμως σαφή εφαρμογή στην Ουρολογία. Οι απαντήσεις του, δε, κυμαίνονται μεταξύ απουσίας ενοχλήσεων, ήπιων, μέτριων και σοβαρών ενοχλημάτων ενώ όσον αφορά τη συχνότητα μεταξύ του ποτέ, μερικές φορές, συχνά και πάντα (βαθμολόγηση 0-4). [117,118] Στη συνέχεια η ασθενής υποβαλλόταν στην ουροδυναμική εξέταση και πιο συγκεκριμένα σε κυστεομανομέτρηση πλήρωσης και σε σύγχρονη μελέτη πίεσηςροής, σύμφωνα με τις αρχές της ICS. [119] Μετά την ολοκλήρωση της εξέτασης, η κύστη των ασθενών πληρωνόταν με την αντλία του ουροδυναμικού σε όγκο μεταξύ των 200 ml και 400 ml, με το σκεπτικό ότι σε αυτό το εύρος δεν παρατηρούνται διακυμάνσεις στις μετρήσεις του βάρους, σύμφωνα με προηγούμενη μελέτη. [113] Στη συνέχεια αφαιρούνταν οι καθετήρες και τόσο το πάχος του τοιχώματος τη κύστης όσο και το βάρος της υπολογιζόταν με τη βοήθεια της συσκευής BladderScan BVM 6500 της Verathon. Το BladderScan 6500 είναι μια φορητή συσκευή με εστιασμένο μετατροπέα 3,7 MHz. Χρησιμοποιεί πατενταρισμένο V-MODE υπέρηχο, μια τεχνολογία που 56

57 υπολογίζει υπερηχοανακλάσεις σε πολλαπλές τομές στο εσωτερικό του σώματος. Ο σαρωτής τοποθετούνταν περίπου 2,5 εκ ύπερθεν της ηβικής σύμφυσης με ελαφρά κατεύθυνση προς τον κόκκυγα. Τα δεδομένα συλλέγονταν με το πάτημα ενός κουμπιού. Ακολούθως, στην οθόνη της συσκευής αναγράφονταν λεπτομέρειες για την ορθή τοποθέτηση της συσκευής και για την επαρκή συλλογή των πληροφοριών. Πιο συγκεκριμένα μπορούσε on site να εκτιμηθεί αν η θέση του στο σώμα παρείχε τις απαραίτητες πληροφορίες και αν όχι έδινε οδηγίες με βέλη, με τη βοήθεια των οποίων ενημέρωνε για την κατεύθυνση προς την οποία θα έπρεπε να μετακινηθεί ο ηχοβολέας και η στόχευση προκειμένου να περιλαμβάνει το σύνολο της ουροδόχου κύστης στον κώνο σάρωσής του. Επίσης, στην οθόνη εμφανιζόταν και ο περιεχόμενος όγκος υγρού στην κύστη για επιβεβαίωση της σωστής εκτίμησης. Στη συνέχεια τα δεδομένα αποστέλλονταν σε ένα server μέσω μιας βάσης στήριξης της συσκευής που ήταν συνδεδεμένη σε ηλεκτρονικό υπολογιστή. Στο server αναλύονταν, με βάσει συγκεκριμένους αλγόριθμους [104], και σε ελάχιστο χρόνο λαμβάνονταν οι τιμές του πάχους του εξωστήρα (DWT) όπως και του υπολογιζόμενου βάρους της κύστης (UEBW), μαζί με εικόνες από τη σάρωση των υπερήχων. Οι ασθενείς κατανεμήθηκαν σε ομάδες ανάλογα με το ουροδυναμικό τους εύρημα. Μεταξύ των παθολογικών ουροδυναμικών πορισμάτων είχαμε την υποδραστηριότητα εξωστήρα, την υπερδραστηριότητα εξωστήρα, την ουροδυναμική ακράτεια από προσπάθεια, την απόφραξη ή και συνδυασμούς αυτών. Για την διάγνωση βάσει ουροδυναμικής μελέτης χρησιμοποιήθηκαν οι ορισμοί της ICS. [120] Η ICS ορίζει την υποδραστηριότητα του εξωστήρα ως την παρατήρηση σύσπασης του εξωστήρα της κύστης που είναι είτε χαμηλού ύψους (χαμηλών πιέσεων) ή/και ανεπαρκούς διάρκειας ώστε να κενώσει σε φυσιολογικό βαθμό την κύστη. Δεδομένου του ότι η ICS δεν παρέχει σαφείς αριθμητικές τιμές για μια τέτοια διάγνωση, χρησιμοποιήθηκε η παράμετρος Projected Isovolumetric Pressure 1 (PIP1). [121] Η PIP1, δείκτης δύναμης του εξωστήρα σε γυναίκες, υπολογίζεται από την εξίσωση PIP1=PdetQmax+Qmax. Τιμές της PIP1 μικρότερες του 30 χαρακτηρίζουν πολύ αδύναμες συσπάσεις. Από την άλλη το νομόγραμμα των Blaivas-Groutz για την παρουσία ή απουσία απόφραξης στις γυναίκες χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση της απόφραξης. [122] Ως ομάδα ελέγχου, χρησιμοποιήθηκαν οι γυναίκες που παρόλο ότι ανέφεραν συμπτώματα από το κατώτερο ουροποιητικό, το πόρισμα του ουροδυναμικού τους 57

58 ελέγχου ήταν απόλυτα φυσιολογικό. Ασθενείς με περισσότερες από μία ουροδυναμικές διαγνώσεις μελετούνταν ως μία ξεχωριστή ομάδα. Για παράδειγμα, ασθενείς που παρουσίαζαν τόσο ακράτεια από προσπάθεια όσο και υπερδραστηριότητα εξωστήρα αποκλειόντουσαν τόσο από την ομάδα υπερδραστηριότητας όσο και από την ομάδα ακράτειας από προσπάθεια. Τουναντίον, μελετούνταν ως μία τρίτη ξεχωριστή ομάδα που εμφάνιζε και τα δύο χαρακτηριστικά. Το σκεπτικό για αυτή την επιλογή ήταν ότι η παρουσία μιας δεύτερης παθολογικής οντότητας (διαγνωσμένης με το ουροδυναμικό πόρισμα) θα μπορούσε να επηρεάσει την επίδραση της πρώτης σε ότι αφορά την τιμή του UEBW. Μέθοδοι στατιστικής ανάλυσης Ακολούθησε η στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων και η προσπάθεια συσχέτισης και σύγκρισης των τιμών των διαφόρων παραμέτρων των ομάδων, με τις αντίστοιχες τιμές της ομάδας ελέγχου. Η ανάλυση έγινε με τη χρήση του στατιστικού πακέτου SPSS-20 (Statistical Package for the Social Sciences). Στη στατιστική μελέτη χρησιμοποιήθηκαν διάφορες παράμετροι όπως: -Το υπερηχογραφικά υπολογιζόμενο βάρος κύστης (UEBW) -Το πάχος του εξωστήρα της κύστης (DWT) -Η μέγιστη εξωστηριακή πίεση (Pdetmax) -Η εξωστηριακή πίεση στην μέγιστη ροή (PdetQmax) -Η μέγιστη ροή (Qmax) -Η προσαρμοστικότητα (Compliance) -Η βαθμολογία του UDI-6 -Η βαθμολογία του PPBC -Η βαθμολογία τόσο των επιμέρους ομάδων ερωτήσεων, όσο και του συνόλου του King s Health Questionnaire (KHQ). Προκειμένου να αποφασιστεί η στατιστική μέθοδος που θα χρησιμοποιηθεί για την ανάλυση των δεδομένων, έπρεπε πρώτα να ελεγχθεί η κανονικότητα του δείγματος. Υπάρχουν αρκετές δημοσιεύσεις που αναφέρονται στο θέμα του καθορισμού και ελέγχου της κανονικότητας ενός δείγματος. 58

59 Όταν αναφερόμαστε σε ένα δείγμα ότι είναι κανονικό, εννοούμε ότι η μεταβλητή παράμετρος που ελέγχεται έχει κανονική κατανομή. Οι West et al. [123] πρότειναν να γίνεται αυτός ο έλεγχος με τη βοήθεια των δεικτών ασυμμετρίας και κύρτωσης (skewness & kurtosis index), όταν πρόκειται για μία μεταβλητή. Ένα δείγμα χαρακτηρίζεται μέτρια μη-κανονικό όταν ο δείκτης ασυμμετρίας λαμβάνει τιμές από 2 έως 3, ενώ ο δείκτης κύρτωσης τιμές από 7 έως 21. Εξαιρετικά μη κανονικά είναι τα δείγματα τα οποία χαρακτηρίζονται από δείκτη ασυμμετρίας μεγαλύτερο του 3 καθώς και δείκτη κύρτωσης μεγαλύτερο του 21. Επομένως όταν τα δείγματα έχουν δείκτη ασυμμετρίας κάτω από 2 και δείκτη κύρτωσης μικρότερο του 7, χαρακτηρίζονται κανονικά και μπορούν να υποβληθούν σε περαιτέρω στατιστική ανάλυση με τις αντίστοιχες μεθόδους. Ο Ingo Klein το 1998, ως καθηγητής έδρας της Στατιστικής και Οικονομολογίας του Πανεπιστημίου του Erlangen (Γερμανία), εξάλλου, σε σύγγραμμα του ανέφερε ότι ασυμμετρία μεγαλύτερη του 3 και κύρτωση μεγαλύτερη του 10 θα μπορούσαν να προκαλέσουν πρόβλημα στην ανάλυση και στα αποτελέσματα. Επίσης, πρότεινε ότι ο έλεγχος της κανονικότητας του δείγματος μπορεί να γίνει με τον ίδιο τρόπο και για δείγματα πολλαπλών μεταβλητών. Κατά τη στατιστική ανάλυση χρησιμοποιήθηκαν διάφορες τεχνικές, οι οποίες θα αναλυθούν στη συνέχεια. Ελέγχθηκε η διασπορά των τιμών και κατά πόσο συμπαγείς ήταν οι διάφορες ομάδες, σε ότι αφορά το UEBW και το DWT. Αυτό έγινε με τον έλεγχο Coefficient of Variation (συντελεστής διακύμανσης) που ισούται με το πηλίκο της σταθερής απόκλισης προς το μέσο όρο πολλαπλασιαζόμενο με το 100 (CV = SD / μο χ 100%). Σε τιμές κάτω από 10% το δείγμα είναι αρκετά «συμπαγές» και «συγκροτημένο» δηλαδή οι τιμές που παίρνει η μεταβλητή είναι κοντά στο μέσο όρο και επομένως η πιθανότητα αλληλοεπικάλυψης με τις άλλες ομάδες είναι μικρότερη, όταν οι μέσοι όροι διαφέρουν. Εφαρμόστηκε η τεχνική της Ανάλυσης Διακύμανσης (Analysis of Variance - ANOVA) προκειμένου να ελεγχθεί αν οι μέσες τιμές των μεταβλητών ήταν ίσες μεταξύ των ομάδων. Πιο συγκεκριμένα, για κάθε μία μεταβλητή, η μηδενική υπόθεση είναι : H o : μ 1 = μ 2 = μ 3 = μ 4 = μ 5 = μ 6 = μ 7 έναντι της εναλλακτικής: Η 1 : μία τουλάχιστον ισότητα δεν ισχύει. 59

60 Εάν η μηδενική υπόθεση επιβεβαιωθεί, δηλαδή τα δείγματα δεν διαφέρουν μεταξύ τους, τότε θα είναι χωρίς αντικείμενο η περαιτέρω στατιστική ανάλυση. Ένα άλλο ερώτημα που προέκυπτε ήταν αν η εισαγωγή της νέας μεθόδου είχε τόσο μεγάλη ευαισθησία και ειδικότητα προκειμένου να αποτελέσει την νέα εξέταση επιλογής (gold standard) για την εκτίμηση των ΣΚΟ και του ουροδυναμικού αποτελέσματος. Η πιο αξιόπιστη στατιστική μέθοδος για αυτόν το έλεγχο είναι οι καμπύλες ROC (ROC curves). Η καμπύλη ROC (receiver operating characteristics) είναι ένα διάγραμμα που απεικονίζει την ευαισθησία (αληθώς θετικά αποτελέσματα) και την τιμή 1-ειδικότητα (ψευδώς θετικά αποτελέσματα) μίας εξέτασης, για κάθε πιθανή τιμή «cut off» μιας συγκεκριμένης μεταβλητής. Εφαρμόζεται σε δείγματα με συνεχείς τιμές. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη AUC (area under the curve) θεωρείται επαρκής για την εκτίμηση της ακρίβειας της εξέτασης. Λαμβάνει τιμές από 0,5 έως 1. Πιο συγκεκριμένα, όσο πιο μεγάλη είναι η AUC τόσο καλύτερη είναι η ολική επίδοση της εξέτασης στη διαφοροδιάγνωση μεταξύ παρουσίας και απουσίας μιας ασθένειας-διάγνωσης. Όταν η τιμή είναι 0,5 τότε τα αποτελέσματα είναι εντελώς τυχαία. Η απόλυτα ακριβής και ιδανική εξέταση έχει AUC = 1, οπότε και εμφανίζει ευαισθησία και ειδικότητα 100%. Η AUC δεν μπορεί να λαμβάνει τιμές κάτω του 0,5. Σε περίπτωση που συμβεί αυτό, οφείλεται στο στατιστικό πακέτο που χρησιμοποιείται και πιο συγκεκριμένα στο γεγονός ότι η επιλογή παρουσίας ή απουσίας της νόσου-διάγνωσης γίνεται αυθαίρετα. Σε αυτές τις περιπτώσεις οι οδηγίες για επιλογή αναστρέφονται και επανακαθορίζεται η AUC. Παρόλα αυτά, η ενδεχόμενη μη σαφής εικόνα από αυτά τα αποτελέσματα λόγω μικρού δείγματος και μεγάλου αριθμού ομάδων, οδήγησε στην ανάγκη για εντοπισμό παραμέτρων και ομάδων ασθενών με τάση ισχυρής συσχέτισης οι οποίες θα μπορούσαν να διερευνηθούν στο μέλλον με μεγαλύτερους αριθμούς ασθενών. Με αυτό τον τρόπο ίσως να προκύψουν τιμές «cut off point» για κάποιες δυσλειτουργίες. Στα πλαίσια αυτής της σκέψης, εφαρμόστηκε ο έλεγχος κατά Tukey με αντικείμενο την κατανομή των ομάδων με βάση τη μέση τιμή της ελεγχόμενης παραμέτρου. Στην ίδια επιπλέον «ομαδοποίηση» («γκρουπ») συμμετείχαν ομάδες που παρουσίαζαν παρόμοιες τιμές μέσου όρου. Παρόλο που η χρήση της μέσης τιμής λόγω του εύρους διακύμανσής της μπορεί να προκαλέσει αλληλοεπικαλύψεις μεταξύ των διαφόρων σχηματισμένων «ομαδοποιήσεων» και μη ασφαλή συμπεράσματα, σε κάποιες περιπτώσεις μεγάλης απόκλισης των μέσων όρων με μικρό δείκτη διακύμανσης, πιθανά να παρουσιαστεί δυνητικά μια τάση σύνδεσης της συγκεκριμένης παραμέτρου 60

61 με τη συγκεκριμένη «ομαδοποίηση». Σε αυτές τις περιπτώσεις, η σχέση αυτή αξίζει να μελετηθεί πιο αναλυτικά με μεγαλύτερους αριθμούς ασθενών στο μέλλον. Αντιθέτως σε «ομαδοποιήσεις» που οι μέσες τιμές διαφέρουν ελάχιστα και τα διαστήματα εμπιστοσύνης παρουσιάζουν μεγάλη αλληλοεπικάλυψη, είναι προφανές ότι η σημασία μιας περαιτέρω διερεύνησης είναι ελάχιστη. Μία άλλη μέθοδος που χρησιμοποιήθηκε ήταν ο συντελεστής γραμμικής συσχέτισης του Pearson (r). Εφαρμόζεται μόνον όταν οι μεταβλητές είναι συνεχείς και ποσοτικές. Με το συντελεστή αυτόν ελέγχουμε αν δύο παράμετροι συμμεταβάλλονται είτε παράλληλα είτε αντιπαράλληλα. Παίρνει τιμές μεταξύ -1 και 1. Όταν ο συντελεστής βρίσκεται μεταξύ του -0,7 και 0,7, τότε δεν υπάρχει συσχέτιση. Αντιθέτως, όταν οι τιμές είναι μεταξύ -1 και -0,7 ή 0,7 και 1 (δηλαδή η απόλυτη τιμή του είναι μεγαλύτερη του 0,7), τότε αναδεικνύεται αρνητική ή θετική, αντίστοιχα, συσχέτιση των δύο παραμέτρων. Ο έλεγχος της σημαντικότητας των τιμών r βασίζεται στην σπουδαιότητα sig. (significance) ή στο p-value. Αν p- value<0,05, τότε δεχόμαστε την τιμή του r (η μηδενική υπόθεση H 0 είναι ότι r=0 και η εναλλακτική Η 1 : r 0). Προκειμένου να συγκρίνουμε τις τιμές της UEBW και της DWT μεταξύ των διαφόρων ομάδων με αυτές της ομάδας ελέγχου χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος Dunnett. Πιο συγκεκριμένα, η μέθοδος αυτή χρησιμοποιείται όταν οι συγκρίσεις γίνονται μεταξύ των μέσων τιμών όλων των υπολοίπων ομάδων με τη μέση τιμή μίας μόνο ομάδας που είναι καθιερωμένη ή δοκιμασμένη (ομάδα ελέγχου). Τέλος, σε συνέχεια των όσων αναφέρθηκαν για τη δυνατότητα πρόγνωσης του ουροδυναμικού πορίσματος, έγινε προσπάθεια να ελεγχθεί αν παρατηρώντας τις τιμές των ανεξάρτητων μεταβλητών μπορούσαμε να το προβλέψουμε. Για αυτό το λόγο χρησιμοποιήθηκε μέθοδος γραμμικής παλινδρόμησης. Πρόκειται για μια μέθοδο πρόβλεψης και προγραμματισμού, που στη συγκεκριμένη μελέτη είχε ως ανεξάρτητη μεταβλητή την εκάστοτε μη επεμβατική παράμετρο και ως εξαρτημένη, το ουροδυναμικό πόρισμα. 61

62 Αποτελέσματα Πρώτο μέλημα, με την λήψη των δεδομένων, ήταν η κατανομή των ατόμων που συμμετείχαν σε επιμέρους ομάδες σύμφωνα με το ουροδυναμικό τους πόρισμα. Από τις 187, λοιπόν, γυναίκες που συμμετείχαν στην μελέτη οι 9 αποκλείστηκαν από τη στατιστική ανάλυση. Αυτό έγινε για δύο κυρίως λόγους. Είτε γιατί είχαν διαγνώσεις που λόγω διαφορετικής αιτιοπαθογένειας και αλληλοεξουδετερούμενης επίδρασης στον εξωστήρα της κύστης, θα μπορούσαν εν δυνάμει να οδηγήσουν σε λάθος συμπεράσματα. Για παράδειγμα παρουσίαζαν τόσο απόφραξη με υπερδραστηριότητα, όσο και υποδραστηριότητα. Είτε γιατί οι αντίστοιχες ομάδες που σχηματίζονταν, κυρίως από γυναίκες που παρουσίαζαν περισσότερες των δύο διαγνώσεων, αποτελούνταν από πολύ μικρό πληθυσμό που τις καθιστούσε ανεπαρκείς για να συμπεριληφθούν στη στατιστική ανάλυση. Στο τέλος αναλύθηκαν τα δεδομένα από 178 γυναίκες, με τα βασικά στατιστικά μέτρα να φαίνονται στον πίνακα 1. Πίνακας 1: Βασικά στατιστικά μέτρα μεταβλητών Μεταβλητή Μέση Τυπική Τιμή Διάμεσος Τύπος Απόκλιση UEBW (gr) 46,86 46,0 45,00 5,94930 DWT (mm) 2,12 2,1 1,80 0,37438 Compliance (ml/cm H 2 O) 132, ,0 100,00 131,28393 Pdetmax (cm H 2 O) 49, ,0 40,00 37,62505 PdetQmax (cm H 2 O) 31, ,5 30,00 26,99424 Qmax (ml/sec) 17, ,0 5,00 9,45196 UDI-6 6,5281 6,0 3,00 3,16617 PPBC 2,9270 3,0 3,00 1,34469 King's Constriction 2,6629 2,0 2,00 2,09624 King's Social 4,3090 4,0 1,00 3,36651 King's Personal 1,7472 1,0,00 2,25447 King's Sentiment 3,8764 3,0 3,00 2,78544 King's Energy 2,1461 2,0 2,00 1,78854 King's Incontinence 5,8989 5,0,00 4,97348 King's Overall 20, ,5 5,00 13,

63 Κατόπιν οι 178 γυναίκες κατανεμήθηκαν σε 7 ομάδες (πίνακας 2). Πίνακας 2 : Κατανομή ανάλογα με το ουροδυναμικό πόρισμα ΟΥΡΟΔΥΝΑΜΙΚΟ ΠΟΡΙΣΜΑ Συχνότητα Ποσοστό (%) Φυσιολογική (normal-no) 30 16,9 Υποδραστηριότητα εξωστήρα (detrusor underactivity, DU) 25 14,0 Απόφραξη (bladder outlet obstruction, BOO) 33 18,5 Υπερδραστηριότητα εξωστήρα (detrusor overactivity, DO) 31 17,4 Ακράτεια από προσπάθεια (stress urinary incontinence, SUI) 21 11,8 Ακράτεια από προσπάθεια και υπερδραστηριότητα εξωστήρα 16 9,0 (stress urinary incontinence plus detrusor overactivity, SUI-DO) Απόφραξη και υπερδραστηριότητα εξωστήρα (bladder outlet 22 12,4 obstruction plus detrusor overactivity BOO-DO) Σύνολο ,0 3 και 4. Οι μέσες τιμές του UEBW και του DWT φαίνονται στους παρακάτω πίνακες Πίνακας 3 :Υπερηχογραφικά υπολογιζόμενο βάρος ουροδόχου κύστης (UEBW) ΟΜΑΔΑ ΜΟ (gr) Τυπική απόκλιση SD (gr) NO 45,67 3,11 DU 39,32 2,95 BOO 52,58 5,99 DO 45,39 2,92 SUI 45,24 3,79 SUI-DO 46,88 5,68 BOO-DO 52,14 3,90 63

64 Πίνακας 4 :Πάχος εξωστήρα (DWT) ΟΜΑΔΑ MO (mm) Τυπική απόκλιση SD (mm) NO 2,06 0,29 DU 1,88 0,25 BOO 2,37 0,34 DO 2,19 0,40 SUI 2,01 0,32 SUI-DO 2,11 0,40 BOO-DO 2,33 0,36 Οι 30 (16,9%) που παρουσίαζαν φυσιολογικά ευρήματα στην ουροδυναμική εξέταση, παρά τα συμπτώματα για τα οποία προσήλθαν στο εργαστήριο, τοποθετήθηκαν στην πρώτη ομάδα που ονομάστηκε ομάδα ελέγχου (NO:Normal). Χρησιμοποιήθηκε, δε, όπως φαίνεται από το όνομα, για τις συγκρίσεις σε ότι αφορά τις διάφορες παραμέτρους με τις άλλες ομάδες. Το εύρος των ηλικιών των γυναικών αυτών ήταν μεταξύ 19 και 75, με μέσο όρο τα 40,3 έτη και τυπική απόκλιση τα 14,6 έτη. Ο μέσος όρος του UEBW ήταν 45,67 gr με SD τα 3,11 gr, και CV (Coefficiency of Variation) 6,8 %. Το DWT ήταν 2,06 mm με SD 0,29 mm και CV 14%. Στη δεύτερη ομάδα (DU: detrusor underactivity) τοποθετήθηκαν οι 25 γυναίκες που παρουσίαζαν υποδραστηριότητα του εξωστήρα, αποτελώντας το 14%. Οι ηλικίες τους ήταν μεταξύ 23 και 84 ετών με μέσο όρο τα 59 έτη και τυπική απόκλιση τα 17,65 έτη. Ο μέσος όρος UEBW ήταν 39,32 gr με SD 2,95 gr και CV 7,5%. Ο μέσος όρος του DWT ήταν 1,88 mm με τυπική απόκλιση 0,25 mm και CV 13,3%. Την τρίτη ομάδα (BOO:bladder outlet obstruction) αποτελούσαν οι 33 γυναίκες που παρουσίαζαν μόνο απόφραξη και αντιστοιχούσαν στο 18,5% του δείγματος. Οι ηλικίες τους κυμαίνονταν μεταξύ 18 και 82 ετών με μέσο όρο τα 59,9 έτη και τυπική απόκλιση τα 13,5 έτη. Ο μέσος όρος του UEBW ήταν 52,58 gr με SD 5,99 gr και CV 11,4%. Οι τιμές του DWT ήταν 2,37 mm κατά μέσο όρο με SD 0,34 mm και CV 14,3%. 64

65 Οι γυναίκες με αμιγή υπερδραστηριότητα του εξωστήρα ήταν 31 (17,4%) και οι ηλικίες τους κυμαίνονταν από 21 μέχρι 72 έτη με μέσο όρο τα 46,5 έτη και τυπική απόκλιση τα 16,23 έτη. Αυτές αποτελούσαν την τέταρτη ομάδα (DO: detrusor overactivity). Ο μέσος όρος του UEBW ήταν 45,39 gr με SD 2,92 gr και CV 6,4 %. Το DWT ήταν κατά μέσο όρο 2,19 mm με SD 0,40 mm και CV 18,3%. Την πέμπτη ομάδα (SUI:stress urinary incontinence) αποτελούσαν οι γυναίκες που παρουσίαζαν ακράτεια από προσπάθεια κατά την ουροδυναμική εξέταση. Στην ομάδα ανήκαν 21 γυναίκες, ποσοστό 11,8% του συνόλου με ηλικίες μεταξύ 38 και 79 ετών, μέσο όρο τα 57,2 έτη και τυπική απόκλιση τα 12,38 έτη. Η μέση τιμή του UEBW ήταν 45,24 gr με SD 3,79 gr και CV 8,4%. Ο μέσος όρος του DWT ήταν 2,01 mm με SD 0,32 mm και CV 15,9%. Στην προτελευταία ομάδα (SUI-DO: stress urinary incontinence plus detrusor overactivity) τοποθετήθηκαν οι γυναίκες που παρουσίαζαν τόσο ακράτεια από προσπάθεια όσο και υπερδραστηριότητα εξωστήρα. Ο αριθμός τους ήταν 16 άτομα που αποτελούσαν το 9% του συνόλου. Οι ηλικίες τους ήταν μεταξύ 18 και 78 ετών, με μέσο όρο τα 49,3 έτη και τυπική απόκλιση τα 18,95 έτη. Ο μέσος όρος του UEBW ήταν 46,88 gr με SD 5,68 gr και CV 12,1%. Το DWT είχε μέσο όρο 2,11 mm με SD 0,40 mm και CV 20%. Τέλος, η έβδομη ομάδα (BOO-DO: bladder outlet obstruction plus detrusor overactivity) αποτελούνταν από άτομα που παρουσίαζαν τόσο απόφραξη όσο και υπερδραστηριότητα του εξωστήρα. Ήταν 22 στον αριθμό (12,4%) με ηλικίες από 18 έως 86 ετών με μέσο όρο τα 59,8 έτη και τυπική απόκλιση τα 17,08 έτη. Το UEBW είχε μέση τιμή τα 52,14 gr και SD τα 3,90 gr με CV 7,5%. Ο μέσος όρος του DWT ήταν 2,33 mm με SD 0,36 mm και CV 15,5%. Το εύρος των ηλικιών στο σύνολο των γυναικών ήταν με μέσο όρο τα 52,84 έτη. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι ομάδες ήταν περισσότερο συμπαγείς σε ότι αφορούσε το UEBW παρά το DWT, παρατήρηση που δικαιολογεί και τα στατιστικώς πιο σημαντικά ευρήματα με το UEBW στην πιο λεπτομερή στατιστική ανάλυση. Το δεύτερο μέλημα ήταν να ξεκαθαρίσουμε εάν τα δείγματα των τιμών που είχαμε για τις διάφορες μεταβλητές παραμέτρους ακολουθούσαν την κανονική κατανομή. Για αυτό το λόγο χρησιμοποιήθηκαν οι δείκτες ασυμμετρίας και 65

66 κύρτωσης, όπως αυτοί περιγράφηκαν στο προηγούμενο κεφάλαιο. Τα αποτελέσματα των υπολογισμών απεικονίζονται στο σχετικό πίνακα 5. Πίνακας 5: Ασυμμετρία και κύρτωση Μεταβλητή Ασυμμετρία (Skewness) Κύρτωση (Kurtosis) UEBW,464,084 DWT,642,778 Compliance 1,415 1,380 Pdetmax 2,323 8,218 PdetQmax 1,911 5,965 Qmax,741 1,427 UDI-6,422 -,695 PPBC -,458 -,109 King's Constriction,578,035 King's Social,520 -,740 King's Personal 1,483 1,436 King's Sentiment,295-1,072 King's Energy,700 -,342 King's Incontinence,333-1,343 King's Overall,620 -,505 Πιο συγκεκριμένα, με εξαίρεση την παράμετρο της μέγιστης εξωστηριακής πίεσης (Pdetmax) η οποία παρουσιάζει οριακά μεγαλύτερες τιμές κύρτωσης και ασυμμετρίας από αυτές που κατανέμουν το δείγμα σε κανονικό, όλες οι άλλες παράμετροι έχουν πολύ χαμηλούς δείκτες. Εξάλλου, οι τιμές των δεικτών για τη μεταβλητή Pdetmax είναι πολύ κοντά στις απαιτούμενες τιμές και βάσει των προτάσεων των West και Klein δεν θα αλλάξουν ουσιαστικά την ακρίβεια της στατιστικής ανάλυσης. Επομένως, όλες οι παράμετροι θα υποβληθούν σε στατιστική ανάλυση κατάλληλη για κανονικό δείγμα. Η στατιστική ανάλυση έγινε με βάση τις μέσες τιμές των διαφόρων μεταβλητών σε ότι αφορά την κάθε ομάδα, οι οποίες αναγράφονται στον πίνακα 6. 66

67 Πίνακας 6: Μέσες τιμές μεταβλητών NO DU BOO DO SUI SUI-DO BOO-DO UEBW 45,67 39,32 52,58 45,39 45,24 46,88 52,14 DWT 2,06 1,88 2,37 2,19 2,01 2,11 2,33 Compliance 172,71 111,79 130,56 113,29 202,76 144,02 53,49 Pdetmax 45,00 20,52 79,94 53,39 22,86 41,25 70,73 PdetQmax 22,27 12,24 55,76 31,45 11,52 22,94 58,82 Qmax 21,59 10,35 10,59 23,90 24,62 20,23 11,26 UDI-6 4,30 6,88 6,97 6,39 7,95 9,00 5,55 PPBC 2,07 3,12 2,30 3,13 4,14 3,44 3,00 King's Constriction 2,00 1,80 1,94 2,84 4,86 3,56 2,64 King's Social 2,63 3,04 4,27 4,26 7,38 7,13 3,18 King's Personal 1,93 1,68 1,39 0,71 3,05 3,44 1,09 King's Sentiment 2,70 3,32 3,91 4,16 5,00 5,88 3,14 King's Energy 1,03 1,76 2,48 2,16 3,29 2,38 2,32 King's Incontinence 2,50 4,12 4,27 6,35 12,24 10,25 5,14 King's Overall 12,80 15,72 18,27 20,48 35,81 32,63 17,50 Πριν προχωρήσουμε στην πιο λεπτομερή ανάλυση έπρεπε να ελεγχθεί αν οι μέσες τιμές των παραμέτρων σε όλες τις υποομάδες ήταν ίσες, οπότε και δε θα χρειαζόταν περαιτέρω ανάλυση. Για να γίνει κάτι τέτοιο επιλέχθηκε η μέθοδος ANOVA και τα αποτελέσματά της φαίνονται στον πίνακα 7. 67

68 Πίνακας 7: Μέθοδος ANOVA F p value UEBW 31,261 0,000 DWT 8,218 0,000 Compliance 3,269 0,005 Pdetmax 13,014 0,000 PdetQmax 22,698 0,000 Qmax 20,741 0,000 UDI-6 6,287 0,000 PPBC 8,359 0,000 King's Constriction 7,621 0,000 King's Social 8,906 0,000 King's Personal 4,786 0,000 King's Sentiment 3,607 0,002 King's Energy 4,247 0,001 King's Incontinence 17,728 0,000 King's Overall 13,797 0,000 Σε αυτόν, λοιπόν, βλέπουμε ότι απορρίπτεται η μηδενική υπόθεση, πως οι μέσες τιμές, δηλαδή, όλων των παραμέτρων όλων των ομάδων μεταξύ τους είναι ίσες. Με άλλα λόγια υπάρχουν διαφορές στις μέσες τιμές των παραμέτρων μεταξύ των ομάδων με επίπεδο σημαντικότητας μικρότερο του 0,05 (p value <0,05), οπότε και αξίζει να υποβληθούν σε περαιτέρω ανάλυση. Στη συνέχεια ελέγχθηκε η ενδεχόμενη συσχέτιση κάθε μίας από τις μεταβλητές παραμέτρους είτε προέρχεται από την ουροδυναμική εξέταση είτε από τα ερωτηματολόγια, με τις δύο μεταβλητές που προήλθαν με τη βοήθεια της υπερηχογραφικής απεικόνισης. Στην πρώτη κατηγορία ανήκουν η μέγιστη εξωστηριακή πίεση (Pdetmax), η πίεση του εξωστήρα στη μέγιστη ροή (PdetQmax), η μέγιστη ροή (Qmax), η διατασιμότητα (Compliance), η βαθμολογία του UDI-6, η βαθμολογία του PPBC και η βαθμολογία κάθε επιμέρους κατηγορίας όπως και η συνολική βαθμολογία του King s Health Questionnaire. Στη δεύτερη κατηγορία ανήκουν το υπερηχογραφικά υπολογιζόμενο βάρος κύστης και το πάχος του τοιχώματος της κύστης. Οι συγκρίσεις αυτές έγιναν τόσο για κάθε μία ομάδα ουροδυναμικού πορίσματος ξεχωριστά όσο και για το σύνολο του πληθυσμού. Προκειμένου να δοθούν απαντήσεις στα συγκεκριμένα ερωτήματα χρησιμοποιήθηκε 68

69 ο συντελεστής γραμμικής συσχέτισης του Pearson (r), με τα αποτελέσματα που δόθηκαν να αναγράφονται στον παρακάτω πίνακα 8. Πίνακας 8.:Συσχετίσεις των μεταβλητών με UEBW και DWT για τις επιμέρους ομάδες (Pearson) NO DU BOO DO SUI SUI-DO BOO-DO UEBW DWT UEBW DWT UEBW DWT UEBW DWT UEBW DWT UEBW DWT UEBW DWT Pdetmax P value PdetQmax P value Qmax P value Compliance P value UDI-6 P value PPBC P value King s Constriction P value King s Social P value King s Personal P value King s Sentiment P value King s Energy P value King s Incontinence P value King s overall P value -,033,025 -,091,011 -,080 -,202 -,305,045 -,306 -,197,251 -,067 -,207 -,164,864,898,664,960,659,260,095,810,178,392,348,805,356,467 -,072,231 -,150,115,094 -,001 -,347,207 -,407 -,124,001 -,179 -,173 -,102,707,220,475,585,602,998,056,265,067,591,997,507,442,651 -,119,003 -,206 -,079,542,307,094 -,406 -,118,126,277,206-0,74 -,013,532,988,324,707,001,082,614,023,609,585,298,444,745,955 -,342 -,277,165 -,041,549,422 -,077,492 -,417 -,378 -,401 -,163 -,106 -,203,064,139,430,845,001,015,679,005,060,091,124,547,640,366,201,017 -,072 -,099 -,038,005,344,187 -,309 -,115,403,068,348,304,287,927,731,637,834,979,058,314,172,620,121,801,113,169 -,239 -,110 -,264 -,393,059,183,171,330 -,104,206 -,045 -,305,180,227,203,561,202,052,745,308,359,070,655,370,868,251,423,311 -,227 -,472 -,087 -,188,112 -,059,213,190 -,032 -,041 -,275 -,432,318,216,228,008,679,367,535,743,251,306,889,860,302,095,149,335,053 -,420 -,161 -,132,255,184,426,229 -,162,219 -,155 -,204,040,078,780,021,443,530,152,306,017,215,482,340,566,449,859,731 -,205 -,331,065 -,289,226,045,341,395 -,290 -,067 -,313 -,341 -,176 -,291,276,074,757,161,207,802,060,028,202,773,238,196,434,189 -,165 -,138,113 -,152,284,125,186 -,088,129 -,086 -,213 -,328,047,112,383,467,592,467,110,488,317,639,577,710,429,215,835,618 -,005 -,285,008 -,221,356,172,212,045 -,047,055,032 -,125,009 -,375,979,127,971,288,042,338,252,808,841,814,906,643,968,086,301,150 -,007 -,212,128,004,207 -,098 -,290,009,212,102 -,011,215,105,429,973,310,478,983,264,600,202,968,430,707,962,337 -,046 -,422 -,011 -,250,282,106,337,070 -,198,030 -,139 -,265,031,075,811,020,958,228,112,558,064,709,389,897,608,322,890,741 69

70 Πιο συγκεκριμένα, στην ομάδα ελέγχου (NO) παρατηρήθηκαν αρνητικές συσχετίσεις μεταξύ του DWT και των υποομάδων Constriction, Social καθώς και του συνολικού KHQ (p value 0.008, και 0.020, αντίστοιχα). Στην ομάδα απόφραξης χωρίς υπερδραστηριότητα παρατηρήθηκε θετική συσχέτιση (συμμεταβολή) του UEBW με τα Qmax, Compliance και Energy του KHQ (p value 0.001, και 0.042, αντίστοιχα). Παράλληλα εμφανίστηκε θετική συσχέτιση μεταξύ του DWT και της Compliance (p value 0,015). Στην ομάδα αμιγούς υπερδραστηριότητας παρατηρήθηκε θετική συσχέτιση του UEBW με τη κατηγορία Social του KHQ (p value 0,017). Παράλληλα βρέθηκε θετική συσχέτιση του DWT με την Compliance και την κατηγορία Personal του KHQ (p value και 0.028, αντίστοιχα). Τέλος, παρατηρήθηκε αρνητική συσχέτιση του DWT με το Qmax (p value 0,023). Στις ομάδες DU, SUI, SUI-OD και BOO-DO δεν παρατηρήθηκαν συσχετίσεις. Να σημειωθεί ότι παρ όλη τη στατιστική σημαντικότητα, όλες οι ανωτέρω συσχετίσεις δεν μπορούν να χαρακτηριστούν ισχυρές (ότι εμφανίζουν δηλαδή έντονη εξάρτηση) λόγω του ότι ο συντελεστής γραμμικής συσχέτισης r κατά Pearson δεν ξεπερνά σε καμία περίπτωση σε απόλυτη τιμή το 0,7. Εξάλλου, όταν ο έλεγχος των συσχετίσεων έγινε στο σύνολο του πληθυσμού (178 άτομα) προέκυψαν τα αποτελέσματα που αναγράφονται στον πίνακα 9 της επόμενης σελίδας. 70

71 Πίνακας 9 : Συσχετίσεις των μεταβλητών στο σύνολο του δείγματος με UEBW και DWT στο σύνολο (Pearson) Παράμετρος UEBW DWT Compliance r p value -0,046 0,543 Pdetmax 0,314 0,000 PdetQmax 0,399 0,000 Qmax -0,62 0,410 UDI-6 0,053 0,480 PPBC -0,126 0,093 King's Constriction -0,023 0,759 King's Social 0,068 0,368 King's Personal -0,096 0,204 King's Sentiment 0,065 0,390 King's Energy 0,168 0,025 King's Incontinence 0,020 0,787 King's Overall 0,041 0,582 0,000 0,995 0,174 0,020 0,284 0,000-0,124 0,099 0,054 0,472-0,045 0,552-0,134 0,075 0,028 0,714-0,159 0,034-0,046 0,538-0,006 0,938-0,019 0,799-0,059 0,430 Πιο συγκεκριμένα εμφανίζεται συσχέτιση των UEBW και DWT με το Pdetmax και το PdetQmax (συμμεταβολή) με πολύ μεγάλη στατιστική σημαντικότητα (p value 0,000) αλλά με περιορισμένη εξάρτηση (r<0,7). Παρόμοια, παρουσιάστηκε στατιστικά σημαντική θετική συσχέτιση του UEBW με το κομμάτι της ενέργειας στο ερωτηματολόγιο του King s Health (p value 0,025), καθώς και 71

72 αρνητική συσχέτιση μεταξύ του DWT και του κομματιού της προσωπικής ζωής του ερωτηματολογίου King s Health (p value 0,034), αλλά και στις δύο περιπτώσεις η εξάρτηση ήταν χαμηλή (r<0,7). Στη προσπάθεια να αξιολογηθεί η νέα μέθοδος αυτόματου υπολογισμού του βάρους της ουροδόχου κύστης με υπέρηχο (UEBW) σε ότι αφορά την ειδικότητα και την ευαισθησία της, με άλλα λόγια να αξιολογηθεί η ακρίβειά της, πραγματοποιήθηκε η ROC ανάλυση. Σε αυτή συμμετείχαν οι ομάδες ανά ζευγάρια με την μία ομάδα να είναι σταθερά η ομάδα ελέγχου, ΝΟ, που εκλαμβανόταν ως απουσία νόσου, ενώ η δεύτερη ομάδα του ζευγαριού ήταν κάθε μία από τις υπόλοιπες έξι «παθολογικές» ομάδες (παρουσία νόσου). Παραδείγματα χαρακτηριστικών ROC καμπυλών που αναδείχθηκαν από την ανάλυση, καθώς και η υπολογιζόμενη AUC για κάθε ζευγάρι διαγνώσεων αποτυπώνονται στις εικόνες 11 έως 13, καθώς και στον πίνακα 10. Εικόνα 11 : ROC curve για το ζευγάρι NO / DU με παράμετρο το UEBW. 72