Διαπανεπιστημιακό Πρόγραμμα Εκπαίδευσης στη Ρευματολογία

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Διαπανεπιστημιακό Πρόγραμμα Εκπαίδευσης στη Ρευματολογία 2011-13"

Κλειώ Δασκαλοπούλου
8 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Διαπανεπιστημιακό Πρόγραμμα Εκπαίδευσης στη Ρευματολογία Αντιρευματικά Φάρμακα TCZ Ανταγωνιστές IL1 ΣΤΑΜΑΤΗΣ- ΝΙΚΟΣ ΛΙΟΣΗΣ Επικ. Καθηγητής Ρευματολογικό Τμήμα Ιατρική Σχολή Παν/μίου Πατρών

2 Tocilizumab Είναι ένα humanized mab που στρέφεται εναντίον του υποδοχέα της IL6 (ani- IL6R mab).

3 Μεμβρανικός υποδοχέας της IL- 6 Μεμβρανικός υποδοχέας της ΙL- 6 (mil- 6R) 1 Η έκφρασή του περιορίζεται σε: ηπατοκύτταρα, μονοκύτταρα, ουδετερόφιλα, Τ- και Β- κύτταρα 2 ΓλυκοπρωτεΪνη 130 (gp130) 1 (υπομονάδα μετάδοσης σήματος) Γενικευμένη έκφραση 3 mil-6r Κλασική Οδός gp Heinrich PC, et al. Biochem J 1998; 334: ; 2. Rose-John S, et al. J Leukoc Biol 2006; 80: ; 3. Heinrich PC, et al. Biochem J 2003; 374:1 20.

4 Διαλυτός υποδοχέας της IL- 6 Ο διαλυτός υποδοχέας IL- 6R (sil- 6R) σχηματίζεται με: Πρωτεόλυση Εναλλακτικό μάτισμα του mrna 1,2 sil-6r Το σύμπλοκο IL- 6/sIL- 6R αλληλεπιδρά με τη μεμβρανική γλυκοπρωτεϊνη gp130 για να την ενεργοποίηση της εναλλακτικής οδού Το σύμπλοκο IL- 6/sIL- 6R ενεργοποιεί κύτταρα που δεν εκφράζουν τον μεμβρανικό υποδοχέα IL- 6R 3,4 gp130 Εναλλακτική Οδός 1. Heinrich PC, et al. Biochem J 2003; 374:1 20; 2. Heinrich PC, et al. Biochem J 1998; 334: ; 3. Jones SA, et al. J Interferon Cytokine Res 2005; 25: ; 4. Rose-John S, et al. J Leukoc Biol 2006; 80:

5 Ρευματοειδής Αρθρίτιδα & IL- 6 Hirano T et al: Eur J Immunol 1988; 18:1797.

6 Πλειοτροπικές δράσεις της IL- 6 Παραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσης (π.χ. CRP) και hepcidin Επαγωγή αυτοαντισωµάτων, RF Ηπατοκύτταρα Ωρίμανση μεγακαρυοκυττάρων Β-κύτταρα Ενεργοποίηση Τ-κυττάρων Θρομβοκυττάρωση Ενεργοποίηση μακροφάγων Ενεργοποίηση αρθρικού ινοβλάστη Ενεργοποίηση οστικής απορρόφησης από οστεοκλάστες

7 TCZ IL- 6 IL- 6 Θεραπευτική ένδειξη σε ασθενείς με Ρευματοειδή Αρθρίτιδα μέτρια- σοβαρή (σε συνδυασμό με ΜΤΧ) mil- 6R sil- 6R μετά από αποτυχία ενός τουλάχιστον DMARD Κλασσική Οδός gp130 gp130 Εναλλακτική Οδός μετά από αποτυχία ενός τουλάχιστον αντι- TNFα μονοθεραπεία (μη ανοχή στη ΜΤΧ) Δοσολογία: 8mg/kg ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες Μέγιστη δόση: 800mg

8 AMBITION: Αποτελεσµατικότητα της µονοθεραπείας Tocilizumab έναντι της µονοθεραπείας MTX Ασθενείς (%) AMBITION: 618 ασθενείς που δεν είχαν λάβει ή δεν είχαν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με ΜΤΧ (εβδομάδα 24) 52.5% 69.9%* 33.5% TCZ 8 mg/kg MTX 44.1%** 15.1% Jones G. Expert Rev. Clin. Immunol. 6(2), (2010) Jones G, Ann Rheum Dis 2010; 69: %*** ACR20 ACR50 ACR70 *p< vs MTX, **p= vs MTX, ***p= vs MTX Ασθενείς (%) Ασθενείς (%) % Υφεση κατά DAS28 Σύνολο ασθενών 12.1% MTX (n=284) RA <2 έτη TCZ 8 mg/kg (n=125) MTX (n=116) 42%* 33.6% TCZ 8 mg/kg (n=286) RA 2 έτη TCZ 8 mg/kg (n=170) MTX (n=159) 7% OR vs MTX:5.83; 95% CI: %* *p<0.05 p<0.05

9 Υψηλές ανταποκρίσεις στη μονοθεραπεία και στο συνδυασμό DAS28<2.6 Ασθενείς (%) ACR ανταποκρίσεις n= TCZ + PBO (n=276) TCZ + MTX (n=277) ACR20 ACR50 ACR70 ACR Ασθενείς σε ύφεση (%) Ασθενείς σε χαµηλή δραστηριότητα(%) n=112/ 277 Not significant (Δ = 5.65, p=0.19, 95% CI [ 2.41, 13.71]) TCZ + MTX 61.7 n=171/ 277 DAS28<3.2 TCZ + MTX p= n=96/ 276 TCZ + PBO 51.4 n=142/ 276 TCZ + PBO Analysis population: ITT p value for all comparisons >0.4, differences not significant Dougados M., EULAR 2011, Oral presentation OP0020

10 Tocilizumab: Χρηστικές πληροφορίες Εναρξη δράσης: Μπορεί νωρίς (2-4 εβδ.), μπορεί και να αργήσει (24 εβδ.). Ακτινολογική εξέλιξη: Αναστέλλει / επιβραδύνει. Σύγκριση με αντι- TNFa blockers: ΝΑΙ (!!!) στην 1 η και μοναδική μέχρι σήμερα head- to- head μελέτη.

11 TCZ vs. ADA (μονοθεραπείες) 325 pts Αλλαγή του DAS28 στις 24 εβδ. DAS28<2.6: 39.9% vs 10.5% TCZ vs ADA, p< DAS28<3.2: 51.5% vs. 19.8% TCZ vs ADA, p<

12 Tocilizumab: Προφυλάξεις Ασφάλεια (1) Ελεγχος για λανθάνουσα TBC και ηπατίτιδες: ΝΑΙ Σοβαρές λοιμώξεις: ΟΧΙ?? ΝΑΙ?? Ρόλος της CRP. Εμβολιασμοί: Χωρίς προβλήματα (οχι σε ζωντανούς ιούς)

13 Tocilizumab: Προφυλάξεις Ασφάλεια (2) Καρδιαγγειακά: Οχι (short- term) Λιπιδικό profile: Αύξηση των TC, LDL, HDL, TG σε 20-30% των ασθενών. Monitoring. Ουδετεροπενία: Ασυνήθης σπάνια. Νωρίς.

14 Tocilizumab: Προφυλάξεις Ασφάλεια (3) ΓΕΣ: Διατρήσεις, ενδοκοιλιακά αποστήματα, περιτονίτιδα (0.26/100 pt yr). Ηπατοτοξικότητα: Οχι μεγαλύτερη της MTX. TCZ + MTX: συχνότερη. Monitoring (όπως με τη ΜΤΧ). Κακοήθειες: No evidence

15 IL1 - blockers Anakinra (IL1RA, ανταγωνιστής IL1R) Canakinumab (ank- IL1 mab) Rilonacept (IL1 TRAP, IL1R- IL1RAccP- Fc)

16 Φυσιολογικές δράσεις της IL- 1β Ενδοθηλιακά κύτταρα επάγει την απελευθέρωση ιντερλευκίνης (IL)-6 οδηγεί σε παραγωγή και απελευθέρωση πρωτεϊνών οξείας φάσης από το ήπαρ Εγκέφαλος (υποθάλαµος) Επάγει πυρετό και ευαισθητοποίηση στον πόνο Οστά & µυελός Επάγει οστική απορρόφηση και αποδόµηση χόνδρου επάγει παραγωγή και ενισχυµένη ενεργοποίηση ανοσοκυττάρων οδηγεί σε απελευθέρωση φλεγµονωδών µορίων Δεδομένα από Dinarello CA. FASEB J 1994;8: ; Προσαρμογή σχήματος από Dinarello CA. J Exp Med 2005;201:1355 9

17 IL- 1β : signaling pathways Cailin Henderson, M.D. and Raphaela Goldbach-Mansky, Clin Immunol May; 135(2):

18 Η παραγωγή IL-1β είναι αυξηµένη σε ασθενείς µε CAPS Η παραγωγή IL- 1β μετά από προσθήκη LPS είναι αυξημένη σε ασθενείς με CAPS σε σχέση με υγιείς μάρτυρες Stack JH et al. J Immunol 2005;175:2630 4

19 Theofilopoulos, A. N., Beutler B. et al. (2010) Nat. Rev. Rheumatol.

20 IL- 1β: το μοριακό «τελικό προϊόν» στα αυτοφλεγμονώδη νοσήματα - Μεταλλάξεις σε γονίδια πρωτεϊνών στο μονοπάτι παραγωγής IL- 1β - Pathogen- associated molecular pa erns (PAMPs) - Danger- associated molecular pa erns (DAMPs) Υπερπαραγωγή της IL- 1β: (Αυτο)φλεγμονώδης δράση με αυτοκρινή ή παρακρινή τρόπο Kastner et al. Cell 2010;140(6):784-90

21 IL1 - blockers

22 Anakinra Εχει ένδειξη στη ΡΑ, συγχορηγούμενο με ΜΤΧ. Αν δεν «δουλέψει» σε 16 εβδ. STOP. Αναστέλλει / επιβραδύνει την ακτινολογική βλάβη. Μετα- ανάλυση: ΚΑΤΩΤΕΡΗ αποτελεσματικότητα εκείνης των TNFα blockers.

23 Anakinra σε άλλα νοσήματα Σε ΑΣ και ΨΑ: Οχι αποτελεσματικό Σε κρυσταλλογενείς αρθρίτιδες: Καλό (σε ανθεκτικές περιπτώσεις) Σε νόσο Sill s και AOSD: Αποτελεσματικό.

24 Anakinra: Ασφάλεια Δεν απαιτείται έλεγχος για λανθάνουσα TBC. Λοιμώξεις: Αυξημένος κίνδυνος (ΡΑ) Συγχορήγηση με Etanercept: Οχι καλυτερη αποτελεσματικότητα + σημαντικά περισσότερες λοιμώξεις. Δεν συνιστάται. Εμβολιασμοί: Χωρίς πρόβλημα.

25 Anakinra: Ασφάλεια ΤΟ ΣΥΧΝΟΤΕΡΟ ΠΡΟΒΛΗΜΑ: Τοπικές αντιδράσεις στο σημείο της έγχυσης. 70% ( τουλάχιστον!) Συνήθως δεν απαιτούν θεραπεία και συνήθως αυτό- περιοριζόμενες με τη συνέχιση της αγωγής.

Σχετικά έγγραφα

Tocilizumab: Ταχεία ή και µακροχρόνια σταθερή δράση - Έχουν κλινική σηµασία;

Tocilizumab: Ταχεία ή και µακροχρόνια σταθερή δράση - Έχουν κλινική σηµασία; ΝΕΚΤΑΡΙΟΣ ΖΥΓΟΥΡΗΣ ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΟΣ IL- 6 IL- 6 mil- 6R gp13 gp13 Το Tocilizumab (TCZ) είναι το πρώτο ανασυνδυασµένο ανθρωποποιηµένο