Αναστολείς της PCSK9. ΛΟΥΚΙΑΝΟΣ ΡΑΛΛΙΔΗΣ, FESC Αναπληρωτής Καθηγητής Καρδιολογίας Β ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ «ΑΤΤΙΚΟΝ»

Transcript

1 Αναστολείς της PCSK9 ΛΟΥΚΙΑΝΟΣ ΡΑΛΛΙΔΗΣ, FESC Αναπληρωτής Καθηγητής Καρδιολογίας Β ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ «ΑΤΤΙΚΟΝ»

2 Σύγκρουση συμφερόντων Συμμετοχή σε ομιλίες, honoraria, συμβουλευτικές υπηρεσίες, και κλινικές μελέτες που επιχορηγήθηκαν από φαρμακευτικές εταιρείες, συμπεριλαμβανομένων των AstraZeneca, WinMedica, Sanofi, Pfizer, Elpen και Amgen

3 1) Τι είναι η PCSK9; 2) Δράση αναστολέων της PCSK9 3) Ενδείξεις χορήγησης αναστολέων της PCSK9

4 1) Τι είναι η PCSK9; 1) Είναι μια πρωτεάση (proprotein convertase subtilisin kexin type 9) 2)Το 2003 έγινε για πρώτη φορά περιγραφή μεταλλάξεων του γονιδίου που συνθέτει την PCSK9 οι οποίες συνδέονταν με αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης 3)Παράγεται: ήπαρ (κύρια), έντερο, νεφρούς 4)Κυκλοφορεί στο πλάσμα ελεύθερη ή συνδεδεμένη με LDL (~30%) Abifadel M. Nat Genet 2003;34:154-6

5 Κύρια δράση της PCSK9 ελαττώνει την έκφραση των ηπατικών LDL-R (προκαλεί ενδοκυττάρια αποδόμηση) στην κυτταρική επιφάνεια Rallidis L. Hellenic J Cardiol 2016;57:86-91

6 Η παραγωγή των LDL υποδοχέων και της PCSK9 καθορίζεται από κοινό μεταγραφικό παράγοντα το sterol regulatory element-binding protein-2 (SREBP-2) Statin -> intracellular chol

7 Οι στατίνες αυξάνουν τα επίπεδα της PCSK9 Lakoski S. J Clin Endocrinol Metab 2009;99:

8 Norata GD. Cardiovasc Res 2016;112:429-42

9 Αυξάνει τη φλεγμονώδη αντίδραση στη σήψη μειώνοντας την απομάκρυνση ενδοτοξινών Προστασία έναντι της ηπατίτιδας από τον ιό C Norata GD. Cardiovasc Res 2016;112:429-42

10 2) Δράση των αναστολέων της PCSK9 CV events trial (FOURIER) CV events trial (ODYSSEY OUTCOMES )

11 εβολοκουμάμπη, αλιροκουμάμπη: πλήρως ανθρώπινα μονοκλωνικά αντισώματα που αναστέλλουν την PCSK9 Ελαττώνουν την LDLχολ Μονοκλωνικά αντισώματα κατά PCSK9 Rallidis L. Hellenic J Cardiol 2016;57:86-91

12 Δεδομένα για τους αναστολείς της PCSK9 1) Ελαττώνουν την LDLχ κατά ~60% 2) Δράση αθροιστική στις στατίνες /εζετιμίμπη 3) Ελαττώνουν την Lp(a) κατά ~30% 4) Καλά ανεκτοί από τους περισσότερους ασθενείς που παρουσιάζουν μυοπάθεια στις στατίνες 5) Κλινικό όφελοςσε ασθενείς με ΣΝ:μελέτες FOURIER και ODYSSEY Outcomes Sabatine MS. N Engl J Med 2017;376: Schwartz GG. 67 th Scientific Session of ACC, March 10, 2018

13 Μελέτη FOURIER (2017) 27564ασθενείς με σταθερή ΣΝ και LDL-χολ 70 mg/dl παρά τη μέγιστη ανεκτή υπολιπιδαιμική αγωγή Τυχαιοποίηση σε εβολοκουμάμπη (140 mg/2 εβδ ή 420 mg/μήνα) έναντι εικονικού φαρμάκου Μέσα επίπεδα LDL-χολ 92 mg/dl Διάρκεια 26 μήνες LDLχ ~60% Sabatine MS. N Engl J Med 2017;376:

14 15% Δεν παρατηρήθηκε ελάττωση στην καρδιαγγειακή θνητότητα Sabatine MS. N Engl J Med 2017;376:

15 Μελέτη ODYSSEY (2018) 18924ασθενείς με πρόσφατο ΟΣΣ (1-12 μήνες) και LDL-χολ 70 mg/dl παρά τη μέγιστη ανεκτή υπολιπιδαιμική αγωγή Τυχαιοποίηση σε αλιροκουμάμπη (75 mgή 150 mg/2 εβδ)έναντι εικονικού φαρμάκου Μέσα επίπεδα LDL-χολ 86 mg/dl Διάμεση διάρκεια 34 μήνες Πρωτογενή καταληκτικά σημεία: καρδιακός θάνατος, ΕΜ, ισχαιμικό ΑΕΕ, ΑΣ 15% Παρατηρήθηκε ελάττωση στην ολική θνητότητα Schwartz GG. 67 th Scientific Session of ACC, March 10, 2018

16 3) Ενδείξεις χορήγησης αναστολέων της PCSK9

17 Προ μελέτης FOURIER Achimastos A, et al..hormones (Athens). 2016;15:8-14

18 Schwartz GG. 67 th Scientific Session of ACC, March 10, 2018

19 Mετά τη μελέτη FOURIER Jellinger PS. Endocr Pract 2017

20 Yποψήφιοι για λήψη αναστολέων της PCSK9 Σε 1303 σταθερούς στεφανιαίους ασθενείς υποθέσαμε ότι είχαν την προβλεπόμενη ελάττωση της LDL-χολ όταν ελάμβαναν μέγιστη δόση ροσουβα/ατορβα+ εζετιμίμπη (ελάττωση LDL-χολ ~65%) Ποσοστό ασθενών με LDL-χ 100 mg/dl παρά τη μέγιστη υπολιπιδαιμική αγωγή Ποσοστό ασθενών με FH Rallidis L. Eur Heart J 2017 (suppl)

21 Ενδείξεις χορήγησης αναστολέων PCSK9 70% 20% 10% ΚΔΝ + LDL-χολ 100 mg/dl παρά τη λήψη υψηλής δόσης στατίνης + εζετιμίμπης (5% στεφανιαίων) (-) ΚΔΝ + LDL-χολ 130 mg/dl παρά τη λήψη υψηλής δόσης στατίνης + εζετιμίμπης (όλοι πάσχουν από FH) Μυοπάθεια στις στατίνες και πολύ υψηλός ΚΔ κίνδυνος Θα πρέπει να παραπέμπονται οι ασθενείς που είναι υποψήφιοι για λήψη αναστολέων της PCSK9 σε υπολιπιδαιμικά ιατρεία νοσοκ

22 Προβληματισμοί γύρω από τους αναστολείς της PCSK9 Παρόμοιο προστατευτικό και διαβητογόνο αποτέλεσμα των πολυμορφ.του PCSK9 με τους πολυμορφ. της HMGCRπου συνδεόταν με χαμηλότερα επίπεδα LDLχ Arrieta A. JAMA Cardiol 2017;2: Ference PA. N Engl J Med 2016;375: