Παλιοί και νέοι anti TNF-a Βιολογικοί παράγοντες. Κώστας Σουφλέρης Γαστρεντερολόγος Επιμελητής Α Γαστρεντερολογική Κλινική Α.Ν.Θ.

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Παλιοί και νέοι anti TNF-a Βιολογικοί παράγοντες. Κώστας Σουφλέρης Γαστρεντερολόγος Επιμελητής Α Γαστρεντερολογική Κλινική Α.Ν.Θ."

Λυσίμαχος Μήτζου
6 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Παλιοί και νέοι anti TNF-a Βιολογικοί παράγοντες Κώστας Σουφλέρης Γαστρεντερολόγος Επιμελητής Α Γαστρεντερολογική Κλινική Α.Ν.Θ. «Θεαγένειο»

2 Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Abbvie MSD Takeda

3 TNF-a κομβικός ρόλος σε φυσιολογικές φλεγμονώδεις διαδικασίες και πολλαπλά νοσήματα και καταστάσεις Πλειοτροπική προφλεγμονώδης κυταροκίνη που ρυθμίζει πολλαπλές βιολογικές λειτουργίες: -κυτταρική επιβίωση, πολλαπλασιασμό, διαφοροποίηση, απόπτωση -μεσολαβώντας στην τοπική φλεγμονώδη ανοσιακή απόκριση -επάγοντας την έκφραση άλλων κυταροκινών και χημειοκινών

4 Θεραπευτικός στόχος σε πολλαπλές παθήσεις Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα Ψωρίαση Ψωριασική αρθρίτιδα Ρευματοειδής αρθρίτιδα Νόσος Crohn Ελκώδης κολίτιδα

5 Βιολογικοί στόχοι μετά τον TNF-a Integrins (vedolizumab, etrolizumab) IL-12/23 (ustekinumab) Janus Kinase (tofacitinib, filgotinib) S1-phosphate receptor (ozanimod) TGFβ/SMAD (morgensen) MADCAM IL-6

6 ΙΦΝΕ 2016: θεραπευτικοί στόχοι Ταχεία και ασφαλής επαγωγή της ύφεσης Απουσία φλεγμονώδους συμπτωματολογίας Ομαλοποίηση εργαστηριακών τιμών Επούλωση του εντέρου Ευεξία ασθενούς Διατήρηση της ύφεσης χωρίς στεροειδή Αναστροφή καθυστέρησης ανάπτυξης και κακής θρέψης Αποφυγή επιπλοκών που σχετίζονται με τη νόσο αλλά και τα φάρμακα «Anti TNFa» θεραπευτικοί στόχοι! Το μέτρο σύγκρισης για τις νέες θεραπείες!

7 Anti TNF-a παράγοντες Πολύ παλιοί (infliximab) Παλιοί (adalimumab, certolizumab) Νέοι (golimumab) «Νέοι» (CTP-13 infliximab-biosimilar) Νεότεροι (AVX)

8 Βιολογικές Θεραπείες και ΦΝΕ: Τι θα καθοδηγήσει τον κλινικό ιατρό; Κλινικές Μελέτες μεγάλης κλίμακας Κατευθυντήριες Οδηγίες -ECCO (Ευρώπη) -ACG (Η.Π.Α.) FDA EMEA Expert opinion?

9 Infliximab Ενδοφλέβια έγχυση Μεγάλη εμπειρία χρήσης (18 έτη, 900,000 ασθενείς με ΙΦΝΕ) Ενδείξεις: -Νόσος Crohn και Ελκώδης Κολίτιδα, Ενήλικες και Παιδιά -οξεία σοβαρή ελκώδης κολίτιδα (ο μόνος) -περιπρωκτική νόσος Crohn (υψηλότερη αποδεικτική ισχύς) Ταχύτητα έναρξης δράσης Προσαρμοστικότητα δοσολογικού σχήματος (5-10 mg/kg βάρους σώματος, 4-8 εβδομάδες) Θεραπεία βασισμένη σε επίπεδα φαρμάκου και αντισώματα Συγχορήγηση ανοσοκατασταλτικών για αύξηση αποτελεσματικότητας

10 % Patients Κλινική ανταπόκριση και επαγωγή κλινικής ύφεσης κατά τον 1 ο μήνα θεραπείας με Infliximab P< % P<0.001 Placebo (n=25) 40 33% Infliximab % 4-week Clinical Response 4% 4-week Clinical Remission Targan SR, et al. N Engl J Med. 1997;337:

11 Percent Ποσοστό of ασθενών Patients (%) (%) Μελέτη SONIC: Κλινική ύφεση ελεύθερη στεροειδών την εβδομάδα 50 Σύνολο τυχαιοποιημένων ασθενών (N=508)* p=0.028 p<0.001 p= /170 59/169 78/169 AZA + placebo IFX + placebo IFX+ AZA

12 Proportion of patients (%) Η παρουσία φλεγμονής απαραίτητη προϋπόθεση (έλκη, CRP) Ύφεση χωρίς στεροειδή την εβδομάδα 26 και αρχική τιμή CRP AZA 100 p=0.09 p<0.001 IFX 80 p=0.31 p=0.41 p=0.03 p= IFX + AZA /71 27/67 35/69 27/98 48/101 61/96 CRP <0.8 mg/dl CRP 0.8 mg/dl Colombel JF, N Engl J Med 2010

13 Proportion of patients (%) Ποσοστό ασθενών(%) ACT 1 & ACT 2 Κλινική ανταπόκριση τις εβδομάδες 8, 30 και *p<0.001 **p=0.002 * * 51 * * * * 44 ACT 1 0 Εβδομάδα 8 Εβδομάδα 30 Εβδομάδα *p < * 69 * * 60 * Placebo 5 mg/kg infliximab 10 mg/kg infliximab ACT Εβδομάδα 8 Εβδομάδα 30 Rutgeerts P, et al. N Eng J Med. 2005: 353:

14 Percent of Patients (%) UC SUCCESS: θεραπείες συνδυασμού σε ελκώδη κολίτιδα Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Ύφεση χωρίς στεροειδή εβδομάδα 16 P=0.017 P=0.032 P=0.813 n=18 n=17 n=31 Panaccione, Gastro 2014

15 Therapeutic Drug Monitoring (TDM) Αντισώματα και επίπεδα φαρμάκου Afif, 2010

16 Adalimumab Υποδόρια χορήγηση Μεγάλη εμπειρία χρήσης σε γαστρεντερολογία και ρευματολογία Μεγάλο εύρος ενδείξεων -Νόσος Crohn και Ελκώδης Κολίτιδα, Ενήλικες και παιδιά -Πυώδης ιδραδενίτιδα Δυνατότητα για εντατικοποίηση (ανά εβδομάδα) Κλινικά αποτελεσματικό ως μονοθεραπεία (;) Αποτελεσματικό σε αποτυχία anti TNF-a (infliximab)

17 % of Patients Adalimumab και νόσος Crohn CLASSIC I: Αποτελέσματα Εβδομάδας 4 Placebo Adalimumab 40/20 Adalimumab 80/40 Adalimumab 160/ * 36 * * Κλινική Ύφεση Κλινική Ανταπόκριση 70 * p < 0.05 vs placebo; p = vs placebo; p = vs placebo. Hanauer S, et al. Gastroenterology. 2006;130: Κλινική Ανταπόκριση 100

18 Patients, % Sandborn WJ, et al. Ann Intern Med. 2007;146(12): Αλλαγή σε άλλο anti TNF GAIN: ασθενείς με μέτρια-σοβαρή νόσο Crohn και δευτεροπαθή αποτυχία σε infliximab *** Response (CR70) 24 n= ***p<0.001, **p<0.01, both vs placebo Full analysis population ** 38 Response (CR100) Placebo Adalimubad 160/80 mg EOW, SC 7 *** 21 Remission CDAI _ <150

19 Αποτελεσματικό στην επαγωγή και συντήρηση της κλινικής ύφεσης σε μέτρια-σοβαρή Ελκώδη κολίτιδα Sandborn, Gastro 2012

20 Golimumab Υποδόρια χορήγηση Ελκώδης Κολίτιδα Δοσολογικό σχήμα προσαρμοσμένο στο βάρος <80 kg, 50 ανά μήνα >80 kg, 100 ανά μήνα Μονοθεραπεία

21 Αυστηρά κριτήρια διάτρησης της ανταπόκρισης και της ύφεσης Μόνο οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία εφόδου την εβδομάδα 6 με GLM τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη συντήρησης Πλήρες MAYO σκορ Αυτός ο ασθενής προσμετρήθηκε στους μη-ανταποκριθέντες. 2 Επαγωγή ανταπόκρισης Ελάχιστη ανταπόκριση* Σχηματική αναπαράσταση: το γράφημα δεν αντιπροσωπεύει δεδομένα αληθινού ασθενή *Ελάχιστη ανταπόκριση: Μείωση του Mayo σκορ 30% και 3 μονάδες και μείωση του επιμέρους σκορ των αιματηρών κενώσεων 1 ή απόλυτη τιμή του επιμέρους σκορ 1.

22 Ποσοστό ασθενών (%) Ποσοστό ασθενών (%) PURSUIT: αποτελεσματικότητα στην επαγωγή της ύφεσης *p< Πρωταρχικό τελικό σημείο Κλινική ανταπόκριση Εβδομάδα * 54.9* 40 30, n=251 n=253 n=257 Placebo GLM200/100mg GLM400/200mg 100 Επούλωση του βλεννογόνου *P= **P< ,7 42.3* 45.1** Κλινική ανταπόκριση: Μείωση από την αρχική εκτίμηση του Mayo σκορ 30% και 3 μονάδες, και είτε μείωση του επιμέρους σκορ των αιματηρών κενώσεων 1 ή βαθμολογία επιμέρους σκορ αιματηρών κενώσεων 1. 0 n=251 n=253 n=257 Placebo GLM200/100mg GLM400/200mg Επούλωση του βλεννογόνου: επιμέρους ενδοσκοπικό σκορ Mayo 0 ή 1. Sandborn WJ et al. Gastroenterology 2014;146:85 95

23 PURSUIT: στη συντήρηση της ύφεσης Στο 1 έτος Συνεχώς ελεγχόμενη διατήρηση της ανταπόκρισης* P=0.01 P<0.001 Διαρκής/ εμμένουσα επούλωση βλεννογόνου* n=154 n=151 n=151 Placebo # Maintenance GLM 50 mg GLM 100 mg P=0.011 P=0.002 *Ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στο GLM στην μελέτη επαγωγής την εβδ 6. #Οι ασθενείς που αρχικά ανταποκρίθηκαν στο GLM και μετά τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο n=153 n=151 n=151 Placebo # Maintenance GLM 50 mg GLM 100 mg Sandborn WJ et al. Gastroenterology 2014;146:96 109

24 CT-P13 infliximab biosimilar EMEA, FDA Μεγάλο εύρος ενδείξεων (infliximab) -επέκταση ενδείξεων (indication extrapolation) -ανταλλαξιμότητα (interchangeability) Μικρότερο κόστος

25 Biosimilars και προβληματισμοί Papamichael, APT 2015

26 Η εισαγωγή των biosimilars θα μπορούσε να οδηγήσει σε σημαντικα οικονομικά οφέλη Θεραπεία για περισσότερους; Ashok, Adv Ther 2015

27 AVX-470 Avaxia Χωρίς ένδειξη και έγκριση Από του στόματος Μελέτη σε Ελκώδη Κολίτιδα

28 Μελέτη AVX-470 Πολυκλωνικό, βόειας προέλευσης, από το στόμα Τοπική δράση στον πεπτικό σωλήνα Σε δόση από 0.2 ως 3.5 g Διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με placebo μελέτη 4 εβδομάδων 37-(36)-(33) ασθενείς με ενεργό Eλκώδη Kολίτιδα Κλινική ανταπόκριση 25.9% έναντι 11.1% Χωρίς παρενέργειες, ευκαιριακές λοιμώξεις, αντισώματα Harris, JCC 2016

29 Sandborn WJ. NEJM 2013 Targan et al. NEJM 1997 Hanauer et al. Gastro 2006 Sandborn WJ. NEJM 2007

30 Feagan BG. NEJM 2013 Rutgeerts P. NEJM 2005 Sandborn WJ Gastro 2012 Sandborn WJ Gastro 2014

31 Συστηματική ανασκόπηση των anti TNF στην Ελκώδη Κολίτιδα (Network Metanalysis) Όλοι οι anti TNF αποτελεσματικότεροι του placebo Όλοι οι anti TNF κλινικά ισοδύναμοι Επιλογή με βάση: -προτίμηση ασθενή, οδό χορήγησης, ασφάλεια, κόστος Επαγωγή της ύφεσης Διατήρηση της ύφεσης Stidham, APT 2014

32 Πλεονεκτήματα anti TNF-a βιολογικών παραγόντων 2016 Εμπειρία στη χρήση, εξοικείωση του γαστρεντερολόγου Αποτελεσματικότητα -μεγάλη και ταχεία -τεχνικές βελτιστοποίησης Ασφάλεια -σαφώς καθορισμένο προφίλ -στρατηγικές ελαχιστοποίησης κινδύνου Ειδικότερες, σπανιότερες ΙΦΝΕ περιστάσεις -παιδιατρικοί ασθενείς -κύηση -εξωεντερικές εκδηλώσεις

33 Therapeutic Drug Monitoring Ordas Gut 2012

34 Θεραπευτικοί χειρισμοί που βελτιώνουν τη σχέση κινδύνου-οφέλους Αυτοανοσία, αντιγονικότητα Εμβολιασμοί: γρίππη, πνευμονία TBc έλεγχος Screening ηπατίτιδα Καρδιακή ανεπάρκεια Ηπατοτοξικότητα Συνδυασμός με θιοπουρίνες; Επίπεδα anti-tnf ; Αντισώματα; Λοίμωξη Μυελοκαταστολή Κακοήθεια/Λέμφωμα Αντιδράσεις στην έγχυση Αλλαγή σε άλλο anti TNF παράγοντα; Αλλαγή σε παράγοντα με άλλο μηχανισμό δράσης;

35 Η επιλογή του βιολογικού παράγοντα ADA CTZ GOL Κίνδυνοι και οφέλη Vedolizumab ΙΦΝΕ Infliximab

36 Η επιλογή του βιολογικού παράγοντα εξαρτάται από τα χαρακτηριστικά ασθενούς, νόσου, παρόχου υγείας στο συγκεκριμένο χρονικό σημείο Προτίμηση ασθενούς Φύλο Ηλικία Σωματικό βάρος Συννοσηρότητες Ατομικός κίνδυνος για κακοήθεια και λοίμωξη ΙΦΝΕ φαινότυπος νόσου Ανάγκη και δυνατότητα ταχείας ύφεσης Διαθεσιμότητα-πόροι

37 Η αποτυχία σε Anti TNF-a: θεραπευτικό κενό 1/3 χωρίς πρωτογενή ανταπόκριση 2/3 χωρίς ύφεση 50% χάνουν την ανταπόκριση σε 1 έτος Απαιτείται εντατικοποίηση στο 50-90% Ετήσια απώλεια ανταπόκρισης 13-25% Διακοπή για class effect ανεπιθύμητες ενέργειες Άλλες νέες θεραπείες είναι απαραίτητες ακόμα και με την καλύτερη δυνατή διαχείριση των υπαρχόντων anti TNF-a βιολογικών παραγόντων

38 ΣΕ ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ Χάρη Τζάθα Κώστας Σουφλέρης

Σχετικά έγγραφα

Χρήση βιολογικών παραγόντων στη Γαστρεντερολογία

10 ο Συνέδριο Ιατρικού Συλλόγου Αμμοχώστου «Γαληνός», Μάρτιος 2017 Χρήση βιολογικών παραγόντων στη Γαστρεντερολογία Γεώργιος Π. Καραμανώλης Επίκουρος Καθηγητής Γαστρεντερολογίας Αρεταίειο Νοσοκομείο ορισμός