ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, Α ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, Α ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ ΚΑΙ ΥΓΕΙΑ. ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΙΚΩΝ ΘΕΜΑΤΩΝ ΜΕ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΥΓΕΙΑ» MSc: Environment and Health. Capacity building for decision making «Επίδραση ενδοκρινικών διαταρακτών σε εγκυμονούσες μέσω της διατροφής και του περιβάλλοντος». «Endocrine disruptors effects during pregnancy via nutrition and environment». Ον/μο: ΚΟΛΥΒΙΡΑΣ - ΤΖΙΒΑΝΙΩΤΗΣ ΣΤΕΛΙΟΣ Α.Μ: ΔΙΑΙΤΟΛΟΓΟΣ ΔΙΑΤΡΟΦΟΛΟΓΟΣ Επιστημονική Yπεύθυνη και Διευθύντρια: Π. Νικολοπούλου-Σταμάτη, Αν. Καθηγήτρια Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ Επιβλέπουσα Καθηγήτρια: Ε.Πρωτόπαπα, Καθηγήτρια Σχολής ΣΕΥΠ ΤΕΙ Αθηνών ΑΘΗΝΑ 2013

2 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, Α ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ ΚΑΙ ΥΓΕΙΑ: ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΙΚΩΝ ΘΕΜΑΤΩΝ ΜΕ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΥΓΕΙΑ» «Επίδραση ενδοκρινικών διαταρακτών σε εγκυμονούσες μέσω της διατροφής και του περιβάλλοντος». «Endocrine disruptors effects during pregnancy via nutrition and environment». Ον/μο: ΚΟΛΥΒΙΡΑΣ - ΤΖΙΒΑΝΙΩΤΗΣ ΣΤΕΛΙΟΣ Α.Μ: ΔΙΑΙΤΟΛΟΓΟΣ - ΔΙΑΤΡΟΦΟΛΟΓΟΣ Επιβλέπουσα Καθηγήτρια: Ε.Πρωτόπαπα, Καθηγήτρια Σχολής ΣΕΥΠ ΤΕΙ Αθηνών Επιστημονική Yπεύθυνη και Διευθύντρια: Π. Νικολοπούλου-Σταμάτη, Αν. Καθηγήτρια Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ Τριμελής Εξεταστική Επιτροπή: Π. Νικολοπούλου-Σταμάτη, Αν. Καθηγήτρια Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ Α. Χ Λάζαρης, Αν. Καθηγητής Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ Ε.Πρωτόπαπα, Καθηγήτρια Σχολής ΣΕΥΠ ΤΕΙ Αθηνών 2

3 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗ......Σελ 6-7 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 Ο ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟΙ ΔΙΑΤΑΡΑΚΤΕΣ 1.1. Το Ενδοκρινικό Σύστημα...Σελ Οι Ενδοκρινικοί Διαταράκτες... Σελ Ενδοκρινικοί Διαταράκτες και θυρεοειδής αδένας... Σελ Ενδοκρινικοί διαταράκτες, θυρεοειδής αδένας και εγκυμοσύνη... Σελ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 Ο ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟΙ ΔΙΑΤΑΡΑΚΤΕΣ, ΔΙΑΤΡΟΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ 2.1. Ενδοκρινικοί Διαταράκτες, παχυσαρκία και εγκυμοσύνη... Σελ Ενδοκρινικοί Διαταράκτες και γονιμότητα... Σελ Φυτοοιστρογόνα και Ενδοκρινικοί Διαταράκτες... Σελ Φυτοφάρμακα και Ενδοκρινικοί Διαταράκτες... Σελ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 Ο ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟΙ ΔΙΑΤΑΡΑΚΤΕΣ ΚΑΙ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ 3.1. Εγκυμοσύνη και χημικά από το έδαφος... Σελ Η προγεννητική περιβαλλοντική έκθεση του εμβρύου... Σελ Καρκίνος και Ενδοκρινικοί Διαταράκτες... Σελ ΣΥΖΗΤΗΣΗ... Σελ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ... Σελ

4 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η παρούσα βιβλιογραφική εκπόνηση έχει ως σκοπό τη μελέτη της επίδρασης των ενδοκρινικών διαταρακτών σε εγκυμονούσες μέσω της διατροφής και του περιβάλλοντος. Θα πραγματοποιηθεί μία βιβλιογραφική ανασκόπηση αναφορικά με το ενδοκρινικό σύστημα, τους ενδοκρινικούς διαταράκτες και τις επιπτώσεις τους στον ανθρώπινο οργανισμό. Εξίσου θα παρουσιασθούν σύγχρονες έρευνες σχετικά με την επίδραση των ενδοκρινικών διαταρακτών μέσω των εξωγενών περιβαλλοντικών συνθηκών και μέσω της πρόσληψης τροφής, εστιάζοντας στην πορεία της εγκυμοσύνης. Οι ενδοκρινικοί διαταράκτες είναι εξαιρετικά επικίνδυνοι, όχι μόνο για τον άνθρωπο, αλλά και για τα υπόλοιπα είδη, μέρος των οποίων αποτελεί ένα μεγάλο κομμάτι των διατροφικών συνηθειών μας. Το ενδοκρινικό σύστημα είναι υπεύθυνο για σημαντικές ζωτικές λειτουργίες, όπως για την ομοιόσταση και την παραγωγή ρυθμιστικών ορμονών. Όταν το ενδοκρινές σύστημα βάλλεται από τους διαταράκτες, η ορμονική διαταραχή μπορεί να οδηγήσει ακόμη και σε καρκινογενέσεις, και στην περίπτωση των εγκύων γυναικών επιφέρει σοβαρές επιπλοκές στην ανάπτυξη του εμβρύου. Η μελέτη της επίδρασης των ενδοκρινών διαταρακτών κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της γαλουχίας είναι πολύ σημαντική, καθώς ο άνθρωπος είναι περισσότερο ευάλωτος σε αυτούς κατά την εμβρυϊκή ζωή και κατά την πρώιμη παιδική ηλικία. Συνεπώς, η μελέτη και η γνώση αναφορικά με τους ενδοκρινικούς διαταράκτες κρίνεται επιτακτική, στο πλαίσιο της ενημέρωσης αλλά και της προστασίας μας. Λέξεις-κλειδιά: Ενδοκρινικοί διαταράκτες, εγκυμοσύνη, περιβάλλον, διατροφή. 4

5 ABSTRACT This thesis aims to study the effect of the endocrine disruptors during the pregnancy through nutrition and environment. A literature review will be performed regarding the endocrine system, the endocrine disruptors and their effects on the human body and finally current researches on the effects of endocrine disruptors through external environmental conditions and food intake will be presented, by focusing on the course of pregnancy. The endocrine disrupters are extremely dangerous, not only for humans but also for other species, some of which constitutes a big part of human nutrition habits. The endocrine system is responsible for significant vital functions, such as the homeostasis and the production of regulatory hormones. When the endocrine system is disturbed by the endocrine disrupters a hormonal disorder will begin and it could even lead to carcinogenesis. In the case of pregnant women the endocrine disrupters could inflict serious complications which could affect the fetal growth. The study of the effects of endocrine disruptors during the pregnancy and the lactation is very important, since humans are more prone to them during the fetal life and the childhood, as it can intervene at various stages of development. Therefore, the study and the knowledge regarding endocrine disruptors are imperative in the context of information and in the context of human health protection. Keywords: Endocrine disruptors, pregnancy, environment, nutrition. 5

6 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Το περιβάλλον βρίσκεται σε άμεση συνάρτηση με την ανθρώπινη ζωή και την υγιή ανάπτυξη του ανθρώπου. Οι περιβαλλοντικές συνθήκες είναι σαφώς δυσμενέστερες απ ότι στο παρελθόν, με αποτέλεσμα τη δημιουργία αρνητικών επιδράσεων στην ομαλή ανάπτυξη, πολλές φορές ακόμα και του ίδιου του εμβρύου. Οι εγκυμονούσες σαφέστατα ανήκουν στις ευπαθείς ομάδες που χρήζουν ιδιαίτερης προσοχής, καθώς η υγεία των ίδιων αλλά και των εμβρύων επηρεάζονται από τους ενδοκρινικούς διαταράκτες. Ο σκοπός της παρούσας εκπόνησης είναι η παρουσίαση των αρνητικών επιπτώσεων της έκθεσης του εμβρύου και του ενήλικα ανθρώπου σε ενδοκρινικούς διαταράκτες, σε αντιστοιχία με την αιτιολογία των διατροφικών συνηθειών και της επίδρασης του εξωγενούς περιβάλλοντος σε μία μελλοντική μητέρα. Γνωρίζουμε ήδη από τη βιβλιογραφία και τις πρόσφατες έρευνες, πως οι ενδοκρινικοί διαταράκτες είναι τοξικοί για το ανθρώπινο σώμα και προκαλούν απορρύθμιση του ενδοκρινικού συστήματος. Το ενδοκρινικό σύστημα αποτελεί ένα από τα σημαντικότερα συστήματα για τη λειτουργία του ανθρώπινου οργανισμού. Το ενδοκρινές σύστημα αποτελείται από τους ενδοκρινικούς αδένες, την υπόφυση, το θυρεοειδή και παραθυρεοειδή αδένα, το πάγκρεας, τα επινεφρίδια και τις γονάδες. Κάθε ένα από αυτά τα ανθρώπινα όργανα συντελεί λειτουργίες ζωτικής σημασίας για την επιβίωση και την ανάπτυξη του ανθρωπίνου οργανισμού. Οι ενδοκρινικοί διαταράκτες αποτελούν χημικές ουσίες, οι οποίες εισέρχονται στο ανθρώπινο σώμα μέσω περιβάλλοντος και της διατροφής και παρεμβαίνουν στην ομαλή λειτουργία του ορμονικού συστήματος. Η επίδραση των διαταρακτών μπορεί να προκαλέσει απορρύθμιση στη δράση, στην απέκκριση και το μεταβολισμό των ορμονών (Diamanti-Kandarakis et. al., 2009). Στην περίπτωση της εγκυμονούσας γυναίκας, ο κίνδυνος είναι διπλός, πέρα από τη δική της εκτεθειμένη υγεία κινδυνεύει και το έμβρυο από προβλήματα στη διαδικασία ανάπτυξης και της μη φυσιολογικής λειτουργίας των ενδοκρινικών του αδένων. Η παρούσα εργασία αποτελείται από τρία κεφάλαια. Συγκεκριμένα, στο πρώτο κεφάλαιο θα μελετηθούν οι κυριότερες λειτουργίες του ενδοκρινικού συστήματος αναφορικά με την παραγωγή των ορμονών και το ρόλο που επιτελεί κάθε αδένας του συστήματος. Επίσης, θα παρουσιασθούν οι ενδοκρινικοί διαταράκτες αναφορικά με τον ορισμό τους, τις ιδιότητες τους, τη φύση τους και τους τρόπους με τους οποίους βάλλουν όχι μόνο τον ανθρώπινο οργανισμό, αλλά και ολόκληρη τη πανίδα. Εν συνεχεία, θα παρατεθεί μία σειρά από ερευνητικά δεδομένα και πληθώρα εξειδικευμένων ερευνών των τελευταίων ετών, σχετικά με την επίδραση των ενδοκρινών διαταρακτών στο σημαντικότερο ενδοκρινή αδένα, το θυρεοειδή αδένα και εστιάζοντας στη δράση των διαταρακτών στη μητέρα κατά τη διάρκεια της κύησης καθώς και την επίδραση που ασκούν στους απογόνους της εγκυμονούσας γυναίκας. Οι αρνητικές επιπτώσεις που επιφέρουν οι ενδοκρινικοί διαταράκτες στις θυρεοειδικές ορμόνες της εγκυμονούσας γυναίκας, του εμβρύου 6

7 αλλά και του νεογνού, είναι πολύ σημαντικές, καθώς ο απόγονος κινδυνεύει άμεσα από σοβαρές γενετικές ανωμαλίες. Στο επόμενο κεφάλαιο θα αναλυθούν οι ενδοκρινικοί διαταράκτες σε συνδυασμό με την έκθεση σε αυτούς μέσα από τις περιβαλλοντικές συνθήκες και μέσω της διατροφής. Οι ενδοκρινικοί διαταράκτες είναι συνδεδεμένοι με την επίδραση που ασκούν στην εμβρυική ζωή του ατόμου και στην μελλοντική εμφάνιση της ασθένειας της παχυσαρκίας. Επίσης, θα αναλυθούν οι δυσμενείς επιπτώσεις των χημικών ουσιών στην αναπαραγωγική λειτουργία και των δύο φύλων. Στη συνέχεια, θα εστιάσουμε στη λήψη φυτοοιστρογόνων μέσω της τροφής και στις συνέπειες που επιφέρουν αυτοί οι ενδοκρινικοί διαταράκτες στην ανθρώπινη υγεία. Το κεφάλαιο θα ολοκληρωθεί με την παρουσίαση των επιπτώσεων των ενδοκρινικών διαταρακτών που υπάρχουν στα συστατικά διάφορων φυτοφαρμάκων. Στο τρίτο κεφάλαιο θα πραγματοποιηθεί η λεπτομερής μελέτη των ενδοκρινικών διαταρακτών αναφορικά με την εγκυμοσύνη και την ενδομήτρια ζωή του απογόνου, αναφορικά με τις πιθανές αρνητικές επιπτώσεις που επιφέρουν και για τη μητέρα και για το έμβρυο. Θα παρατεθεί μία πληθώρα ερευνών των δράσεων των ενδοκρινικών διαταρακτών που προέρχονται από το έδαφος, θα αναλυθεί η σημαντικότητα της προγεννητικής περιβαλλοντικής έκθεσης του εμβρύου στους διαταράκτες σχετικά με τις συνέπειες που έχουν αυτοί στην ανάπτυξη του και στην υγεία του και τέλος, θα αναφερθούμε στη θετική συσχέτιση των ενδοκρινικών διαταρακτών με την εκδήλωση διαφόρων μορφών καρκίνου στη μετέπειτα ενήλικη ζωή του ατόμου. Η παρούσα εκπόνηση θα ολοκληρωθεί με τη συζήτηση, στην οποία θα παρατεθούν τα συμπεράσματα και τα σχόλια της παρούσας μελέτης. 7

8 Κεφάλαιο 1 ο Ενδοκρινικοί Διαταράκτες 1.1. Το Ενδοκρινικό Σύστημα Το ενδοκρινικό σύστημα είναι το σύστημα των οργάνων το οποίο είναι υπεύθυνο για τον έλεγχο των ζωτικών λειτουργιών του ανθρώπινου οργανισμού, όπως ο έλεγχος του μεταβολισμού, της αναπαραγωγής, της σύστασης των εξωκυτταρικών υγρών και της ομοιόστασης. Το ενδοκρινικό σύστημα παίζει κεντρικό ρόλο στην προσαρμογή του ανθρώπινου οργανισμού στις μεταβολές του εξωτερικού και του εσωτερικού περιβάλλοντος. Το σύστημα δρα με τέτοιο τρόπο ώστε να διατηρείται σταθερό το εσωτερικό περιβάλλον του ανθρωπίνου σώματος έναντι των εξωτερικών αλλαγών, όπως η αυξομείωση της θερμότητας και οι αλλαγές που προκύπτουν από την είσοδο και την έξοδο ουσιών κ.λπ. Το ενδοκρινικό σύστημα, ουσιαστικά, φροντίζει για την ομοιόσταση του σώματος: τα ενδοκρινή κύτταρα, τα οποία είναι ομαδοποιημένα σε αδένες αντιλαμβάνονται τις τυχόν διαταραχές και εκκρίνουν χημικές ουσίες, τις ορμόνες, οι οποίες μεταφέρονται με την κυκλοφορία του αίματος στα κύτταρα-στόχους, μεταφέροντας έτσι το μήνυμα τους. Οι κυριότεροι ενδοκρινείς αδένες είναι η υπόφυση, ο θυρεοειδής και ο παραθυρεοειδής, τα επινεφρίδια, το πάγκρεας και οι γονάδες. Πέρα από την ομοιόσταση, το ενδοκρινικό σύστημα συμμετέχει στην διεκπεραίωση και στη ρύθμιση των διαδικασιών ανάπτυξης, ωρίμανσης, αναπαραγωγής και γήρανσης του ανθρώπινου οργανισμού (Berne & Matthew, 2002). Το ενδοκρινικό σύστημα δύναται να δράσει αυτόνομα και ανεξάρτητα, μπορεί να δράσει όμως και σε συνεργασία με το νευρικό σύστημα. Τα δύο συστήματα έχουν αρκετά κοινά χαρακτηριστικά, όπως: οι νευρώνες και τα ενδοκρινή κύτταρα δύνανται προς έκκριση, και οι δύο κατηγορίες κυττάρων παράγουν ηλεκτρικά δυναμικά. Τέλος, η διαδικασία δράσης των ορμονών και των νευροδιαβιβαστών απαιτεί αλληλεπίδραση με ειδικούς υποδοχείς των κυττάρων-στόχων. Το ενδοκρινικό σύστημα συνεργάζεται με το νευρικό σύστημα ώστε να εκκριθούν ορμόνες, όταν δηλαδή, υπάρξει το κατάλληλο ερέθισμα, το νευρικό σύστημα δίνει εντολή στο ενδοκρινικό για να εκκρίνει την κατάλληλη ορμόνη. Η διάρκεια της ζωής μίας ορμόνης ποικίλλει, κάποιες επιζούν λίγα λεπτά και άλλες κάποιες ώρες. Οι ορμόνες μπορεί να είναι πεπτίδια, πρωτεΐνες, κατεχολαμίνες, παράγωγα ιωδιωμένης τυροσίνης ή στεροειδή. Η έκκριση των ορμονών έχει άμεση σχέση με το ρόλο που διαδραματίζουν στη διατήρηση της ομοιόστασης στον ανθρώπινο οργανισμό. Ο κυρίαρχος μηχανισμός της ορμονικής ρύθμισης είναι η αρνητική ανάδραση (negative feedback). Οι φυσιολογικές συνθήκες που απαιτούν τη δράσης μίας ορμόνης διεγείρουν και την έκλυση της, ενώ τα τελικά προϊόντα που 8

9 απορρέουν από προηγούμενη δράση της ορμόνης καταστέλλουν την περαιτέρω έκλυση της. Ο μηχανισμός της θετικής ανάδρασης παρατηρείται σπάνια και λειτουργεί όταν η βιολογική διεργασία αρχίζει από πολύ χαμηλά επίπεδα, αλλά πρέπει να φτάσει σε υψηλά επίπεδα κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής λειτουργίας (Berne & Matthew, 2002). Ο υποθάλαμος αποτελεί την περιοχή των νευρώνων που ελέγχουν την κεντρική νευροενδοκρινική λειτουργία στα σπονδυλωτά. Η υπόφυση, η οποία έχει εξέχουσα θέση στο ενδοκρινικό σύστημα, είναι ένας αδένας σε μέγεθος μπιζελιού και ελέγχεται από τον υποθάλαμο. Η υπόφυση χωρίζεται στη νευροϋπόφυση και την αδενοϋπόφυση (οπίσθιος και πρόσθιος λοβός αντίστοιχα) και είναι υπεύθυνη για την παραγωγή σημαντικών ορμονών, όπως η θυρεοειδοτρόπος ορμόνη, η φλοιοτρόπος ορμόνη, η αυξητική ορμόνη, η ωχρινοτροπίνη ορμόνη, η ωοθηλακιοτρόπος ορμόνη και η προλακτίνη. Η υπόφυση μαζί με τον υποθάλαμο συνθέτουν μία λειτουργική μονάδα, η οποία εκφράζει την αμοιβαία συνεργασία του ενδοκρινούς και του νευρικού συστήματος. Η δυάδα της υπόφυσης και του υποθαλάμου, ρυθμίζει την αναπαραγωγή, τη γαλουχία, την εκκριτική δραστηριότητα του θυρεοειδούς, των επινεφριδίων και των γεννητικών αδένων, το μεταβολισμό του ύδατος, την αύξηση του σώματος και των οστών, καθώς και για την έκκριση του γάλακτος για τις ανάγκες του θηλασμού (Moffett et.al,1993). Ο θυρεοειδής αδένας παράγει τη θυροξίνη και την τριιωδοθυρονίνη, οποίες είναι υπεύθυνες για την αύξηση του ρυθμού της χρήσης του οξυγόνου και του ρυθμού του μεταβολισμού και επομένως του ρυθμού παραγωγής θερμότητας. Μέσω των ρυθμίσεων αυτών, επέρχεται η προσαρμογή του οργανισμού στις ενεργειακές ανάγκες, στην παροχή των θερμίδων και στη θερμοκρασία του περιβάλλοντος. Η δράση των θυρεοειδών ορμονών είναι καταλυτική για την ωρίμανση του εμβρύου και για την ανάπτυξη του παιδιού. Τα επινεφρίδια, ως πολυλειτουργικοί αδένες, παράγουν μία ποικιλία ορμονών, οι οποίες ελέγχουν τη ρύθμιση της γλυκόζης, το μεταβολισμό των λιπών, το ισοζύγιο του ασβεστίου, του νατρίου και του καλίου, το ρυθμό ανακύκλησης των πρωτεϊνών, την επιβίωση κατά του στρες και τη διαμόρφωση της απόκρισης των ιστών σε ένα τραυματισμό. Το πάγκρεας παράγει τη γλυκαγόνη και την ινσουλίνη, οι οποίες ρυθμίζουν το μεταβολισμό, συντονίζουν την εναπόθεση των θρεπτικών ουσιών της τροφής και ελέγχουν τη ροή των ενδογενών υποστρωμάτων. Τέλος, αναφορικά με τους ενδοκρινείς αδένες, η ενδοκρινική λειτουργία των γονάδων είναι απαραίτητη για τη διαιώνιση του είδους. Η ανθρώπινη αναπαραγωγή αφορά ένα σύνθετο σχήμα μεταξύ του υποθαλάμου, της υπόφυσης και των γονάδων. Το σχήμα αυτό εξασφαλίζει τη διατήρηση των γαμετών (ωαρίων και σπερματοζωαρίων), την επιτυχή συνένωσή τους και την μετέπειτα ανάπτυξη του εμβρύου στη μήτρα (Moffett et. al., 1993). Στο υποκεφάλαιο αυτό, μελετήθηκε ο ρόλος του ενδοκρινικού συστήματος, των βασικών λειτουργιών του και των ζωτικών λειτουργιών των αδένων που το αποτελούν. Στο επόμενο υποκεφάλαιο θα μελετηθούν οι ενδοκρινικοί διαταράκτες, οι 9

10 οποίοι είναι ικανοί για τη μεταβολή της φυσιολογικής λειτουργίας του ενδοκρινικού συστήματος Οι Ενδοκρινικοί Διαταράκτες Το 1996 η Ευρωπαϊκή Επιτροπή σε συνεργασία με τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Προστασίας Περιβάλλοντος, το Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας και άλλους πολλούς φορείς, διοργάνωσε στο Weybridge της Αγγλίας ένα συνέδριο αναφορικά με τους ενδοκρινείς διαταράκτες και τις επιπτώσεις τους στην υγεία του ανθρώπου, μέσω του περιβάλλοντος και της διατροφής. Το «Weybridge Report» όρισε τον ενδοκρινή διαταράκτη ως την εξωγενή υπόσταση που προκαλεί δυσμενείς επιπτώσεις στην υγεία ενός άθικτου οργανισμού ή τους απόγονους του, ως αποτέλεσμα των αλλαγών πάνω στην ενδοκρινική του λειτουργία. Οι ρύποι αυτοί και άλλοτε πολύ τοξικοί ενδοκρινείς διαταράκτες, διασπούν και αλλοιώνουν τη φυσιολογική λειτουργία του ενδοκρινικού συστήματος. Η Έκθεση του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου για την κοινοτική στρατηγική για τους Ενδοκρινικούς Διαταράκτες αναφέρει: «η ενδοκρινική διαταραχή καθεαυτή δεν αποτελεί ανεπιθύμητη δράση, αλλά είναι ένας μηχανισμός που ενδέχεται να έχει καρκινογόνες επενέργειες και επιδράσεις στην αναπαραγωγή, την ανάπτυξη ή τη συμπεριφορά. Ορισμένες από αυτές τις επιδράσεις μπορούν ήδη να ανιχνευτούν μέσω καθιερωμένων διαδικασιών δοκιμής, παρόλο που μπορεί να μην είναι σαφές αν η ανωμαλία προκλήθηκε από ενδοκρινική διαταραχή» (Έκθεση EP SACO 100 EN, 1997). Η ίδια Έκθεση αναφέρει πως οι επιστήμονες είχαν ανακαλύψει από το 1930 πως κάποιες χημικές ουσίες του περιβάλλοντος μπορούν να μιμηθούν τα οιστρογόνα. Από τη δεκαετία του 1970 έως το 90 διεξήχθηκαν μελέτες για διαταραχές στην ανάπτυξη και την αναπαραγωγή ειδών της άγριας αλλά και της οικόσιτης πανίδας. Στα είδη αυτά περιλαμβάνονταν θηλαστικά, θαλάσσια ψάρια και ψάρια του γλυκού νερού, μαλάκια, αλιγάτορες και βάτραχοι, με γεωγραφικούς στόχους την Ευρώπη, τις Η.Π.Α και τη Βρετανία. Οι επιτόπιες μελέτες απέδωσαν τους λόγους των ενδοκρινικών βλαβών στο περιβάλλον της πανίδας λόγω της έκθεσης της σε μεγάλες ποσότητες χημικών ουσιών, στη διατροφή των ζώων και στην εισροή των χημικών ουσιών στην αναπαραγωγική διαδικασία (Έκθεση EP SACO 100 EN, 1997). Σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Ημερίδα για τις επιπτώσεις των ενδοκρινικών διαταρακτών στην υγεία του ανθρώπου και το περιβάλλον (1997), οι ενδοκρινικοί διαταράκτες αποτελούν τα μίγματα των χημικών ενώσεων (τεχνητά ή φυσικά) που δύνανται να προκαλέσουν δυσμενείς επιπτώσεις στην ανθρώπινη υγεία. Το άτομο, όπως και οι απόγονοι του, βάλλονται αναφορικά με τη σύνθεση, την έκκριση, τη μεταφορά, την προσκόλληση, τη δράση, την απενεργοποίηση ή την εξάλειψη των 10

11 φυσικών ορμονών στο σώμα. Μέχρι πρόσφατα οι επιστήμονες θεωρούσαν πως οι ενδοκρινικοί διαταράκτες επηρεάζουν τα οιστρογόνα και τα ανδρογόνα, όπου τα οιστρογόνα αποτελούν τις ορμόνες που παράγονται από τις ωοθήκες και αναπτύσσουν τα χαρακτηριστικά του θηλυκού φύλου, ενώ τα ανδρογόνα παράγονται από τα επινεφρίδια και τους όρχεις και συντελούν στα δευτερεύοντα χαρακτηριστικά του ανδρικού φύλου. Επιδημιολογικά στοιχεία μελετών των τελευταίων 50 ετών, δείχνουν πως οι ενδοκρινικοί διαταράκτες σχετίζονται με ασθένειες που αφορούν την έκθεση σε αυτές τις χημικές ενώσεις, όπως διαταραχές με καρκινογενέσεις στον προστάτη, στους όρχεις, στους μαστούς, παχυσαρκία, διαβήτη και μειωμένη γονιμότητα (De Coster & van Larebeke, 2012). Εικόνα 1: Αριθμός και ποσοστό του πληθυσμού των ΗΠΑ με διαγεγνωσμένο διαβήτη , σύμφωνα με το CDC (Centers for Disease Control and Prevention) (De Coster & van Larebeke, 2012). Σύμφωνα με το CDC των Ηνωμένων Πολιτειών (Centers for Disease Control and Prevention), παρατηρείται αύξηση των ποσοστών συχνότητας εμφάνισης διαβήτη, και από το 0,93% το 1958 κατέληξε 6,29% τη περίοδο του 2008, το οποίο αντιστοιχεί σε εξαπλάσια αύξηση από την αρχική τίμη, όπως φαίνεται και στην εικόνα 1. 11

12 Εικόνα 2: Ενήλικες των ΗΠΑ -Υπέρβαροι, Παχυσαρκοί, ενήλικες με νοσογόνο παχυσαρκία τη περίοδο , σύμφωνα με το CDC (Centers for Disease Control and Prevention) (De Coster & van Larebeke, 2012). Το CDC αναφέρει μια αύξηση του επιπολασμού της παχυσαρκίας (ΔΜΣ 30) στους ενήλικες των ΗΠΑ(20-74 ετών) από 13,4% τη περίοδο σε ποσοστό 35,1% τη περίοδο Η Νοσογόνος παχυσαρκία (ΔΜΣ 40) αυξήθηκε από το 0,9% σε 6,2%. Η εικόνα 2 καταγράφει τις τάσεις παχυσαρκίας μεταξύ των κατοίκων των ΗΠΑ κατά τη περίοδο Τα αποτελέσματα της έκθεσης στους διάφορους ενδοκρινικούς διαταράκτες σχετίζονται με την ηλικία του ατόμου. Τα παιδιά, ακόμη και από την εμβρυακή κατάσταση και τη βρεφική ηλικία είναι πιο επιρρεπή στην επίδραση τους (Barker, 2003). Οι νεότερες έρευνες δείχνουν νέα στοιχεία αναφορικά με τους ενδοκρινείς διαταράκτες, δηλαδή την ικανότητα τους να αλληλεπιδρούν με το ρυθμιστικό σύστημα του κυττάρου, συμπεριλαμβανομένων των θυρεοειδών ορμονικών υποδοχέων και των στεροειδών. Οι χημικές ενώσεις των ενδοκρινικών διαταρακτών επιδρούν και διαταράσσουν τη φυσιολογική λειτουργία του ανθρώπινου ομοιοστατικού συστήματος και του ορμονικού συστήματος. Οι διαταράκτες ενεργούν μέσω των πυρηνικών υποδοχέων, στο ορμονικό σύστημα και στη φυσιολογική λειτουργία της ομοιόστασης. Οι διαταράκτες του ενδοκρινικού συστήματος ενεργούν μέσω των πυρηνικών υποδοχέων, μέσω των μη-πυρηνικών υποδοχέων της στεροειδούς ορμόνης όπως της μεμβράνης, μέσω των μη στερεοειδών υποδοχέων (στους υποδοχείς των νευροδιαβιβαστών, όπως στον υποδοχέα σεροτονίνης, στον υποδοχέα ντοπαμίνης και στον υποδοχέα της νορεπινεφρίνης), μέσω των ορφανών υποδοχέων (όπως τον άρυλο υποδοχέα υδρογονανθράκων AhR), μέσω των ενζυματικών οδών που εμπλέκονται 12

13 στην βιοσύνθεση στεροειδών και πολλών άλλων μηχανισμών που συγκλίνουν με το αναπαραγωγικό και ενδοκρινές σύστημα. Η επίδραση των διαταρακτών στους πυρηνικούς υποδοχείς του κυττάρου, δύναται να επηρεάσει το σκελετικό, καρδιαγγειακό, ουρογεννοποιητικό και εγκεφαλικό σύστημα του ανθρώπου. Η ενδοκρινική διαταραχή σχετίζεται κατά κύριο λόγο με τα αντι-οιστρογόνα, τα ξενο-οιστρογόνα, τα ανδρογόνα, τη διαταραχή της λειτουργίας των κορτικοειδών και με τη διαταραχή της λειτουργίας του θυρεοειδούς (De Coster & van Larebeke, 2012). Εικόνα 3: Eπίπτωση και τη θνησιμότητα Ποσοστά για τον καρκίνο του μαστού σε γυναίκες στη Μεγάλη Βρετανία (De Coster & van Larebeke, 2012). 13

14 Εικόνα 4: Eπίπτωση και τη θνησιμότητα - Ποσοστά για τον καρκίνο του προστάτη στους άνδρες στην Μεγάλη Βρετανία (De Coster & van Larebeke, 2012). Σύμφωνα με τα στατιστικά στοιχεία της Μεγάλης Βρετανίας, παρατηρείται αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου (Ca) του μαστού και του προστάτη. Η συχνότητα εμφάνισης Ca προστάτη έχει σχεδόν τριπλασιαστεί, και από το 33% το 1975, το ποσοστό εμφάνισης έχει πλησιάσει το 97% ανά το 2007, ενώ η συχνότητα εμφάνισης Ca μαστού για τις γυναίκες έχει αυξηθεί κατά 57%, και από 77% που ήταν 1978 κατέληξε στο 120% ανά το 2007 (Εικόνα 3,4). Η έκθεση της μητέρας και του εμβρύου, όπως θα μελετηθεί στην παρούσα εκπόνηση, είναι υψηλής επικινδυνότητας για την αναπτυξιακή διαδικασία του εμβρύου. Η έκθεση στους ενδοκρινικούς διαταρακτές δύναται να προκαλέσει στις γυναίκες καρκίνο του μαστού και καρκίνο των αναπαραγωγικών οργάνων, ινοκυστική νόσο του μαστού, σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, ενδομητρίωση, ινομυώματα της μήτρας, φλεγμονώδη νοσήματα της πυέλου, οστεοπόρωση, πρόωρη εφηβεία και φθίνουσα αναλογία φύλου. 14

15 Στους άνδρες, η έκθεση στους ενδοκρινικούς διαταρακτές δύναται να προκαλέσει κακής ποιότητας σπέρμα με χαμηλό αριθμό σπερματοζωαρίων, μειωμένο όγκο εκσπερμάτωσης, υψηλό αριθμό μη φυσιολογικών σπερματοζωαρίων και χαμηλή κινητικότητα σπερματοζωαρίων, νόσο του προστάτη, καρκίνο των όρχεων και δυσπλασία στα αναπαραγωγικά όργανα (Olea & Fernandez, 2007). Έχει συντελεστεί ήδη πρόοδος αναφορικά με την καταγραφή ενός φάσματος χημικών ουσιών που λειτουργούν επιβλαβώς στο ενδοκρινικό σύστημα. Οι χημικές ενώσεις, οι οποίες είναι εύκολα καταπολεμήσιμες, έχουν αντιμετωπιστεί ήδη, ενώ οι νεότερες έρευνες εστιάζουν σε πολυπλοκότερες χημικές ενώσεις. Οι έρευνες για την εξεύρεση αλλά και την μετέπειτα καταπολέμηση των ενδοκρινικών διαταρακτών περιλαμβάνουν μελέτες στην πανίδα και στη χλωρίδα, οι οποίες επιδρούν στον ανθρώπινο οργανισμό είτε στο πλαίσιο του εξωγενούς περιβάλλοντος, μέσω του αέρα, του εδάφους και του νερού είτε μέσω της διατροφής. Εξίσου, πραγματοποιούνται τα τελευταία χρόνια εκτενείς έρευνες σε γυναίκες αναφορικά με την περίοδο της κύησης, αλλά και την προγεννητική περίοδο, με σκοπό τη μελέτη της επίδρασης των ενδοκρινικών διαταρακτών στο έμβρυο. Ο πλακούντας και ο μητρικός θηλασμός αποτελούν σημαντική πηγή έκθεσης του εμβρύου και του βρέφους στους ενδοκρινείς διαταράκτες (Olea & Fernandez, 2007). Η μελέτη της επίδρασης των ενδοκρινικών διαταρακτών στην ενδομήτρια ζωή είναι ιδιαίτερα σημαντική, καθώς όπως ανέφερε ο Bern (1992), το αναπτυσσόμενο έμβρυο ή νεογνό είναι εξαιρετικά ευαίσθητο σε διαταραχές από χημικές ουσίες που παρουσιάζουν παρόμοια δραστικότητα με τις ορμόνες. Από τότε, έχουν πραγματοποιηθεί αρκετές έρευνες που συσχετίζουν την «εύθραυστη» ενδομήτρια ζωή με τις αρνητικές επιπτώσεις των ενδοκρινικών διαταρακτών. Σύμφωνα με τους Mastorakos et. al.,(2007), η χρήση των ενδοκρινικών διαταρακτών είναι πολύ διαδεδομένη και τα προϊόντα της χημικής βιομηχανίας δύνανται να δράσουν ως ενδοκρινικοί διαταράκτες. Η ομάδα των μορίων που αποτελούν τους ενδοκρινικούς διαταράκτες είναι ετερογενής και περιλαμβάνει συνθετικά χημικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται ως βιομηχανικοί διαλύτες και λιπαντικά συμπεριλαμβανομένων των υποπροϊόντων τους. Σε αυτά τα προϊόντα συγκαταλέγονται τα πολυβρωμιούχα διφαινύλια (polybrominated biphenyls, PΒΒs), τα πολυχλωριωμένα διφαινύλια (polychlorinated biphenyls, PCBs), τα πλαστικά όπως η δισφαινόλη-α (bisphenol-a, ΒΡΑ), οι διοξίνες, οι πλαστικοποιητές όπως οι φθαλικές ενώσεις, τα φυτοοιστρογόνα, τα φυτοφάρμακα (methoxychlor, chlorpyrifos, dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT), τα μυκητοκτόνα (vinclozolin), τα βαρέα μέταλλα όπως ο μόλυβδος και το κάδμιο και ορισμένα φάρμακα όπως η διαιθυλοστιλβεστρόλη (DES). Τα προϊόντα αυτά χρησιμοποιούνται για την κατασκευή πολλών αντικειμένων της καθημερινότητας μας, όπως για παράδειγμα, τα PCBs χρησιμοποιούνται ως μονωτικά υλικά, τα PBBs ως επιβραδυντικά ανάφλεξης σε ηλεκτρικές συσκευές και στα πλαστικά, η δισφαινόλη-α σε πλαστικά μπιμπερόν, σε κουτιά αναψυκτικών και σε μπουκάλια νερού, στην οδοντιατρική, ως αντιοξειδωτικό σε πλαστικά και οι 15

16 πλαστικοποιητές για την κατασκευή παιδικών παιχνιδιών. Σύμφωνα με τους Fromme et al., (2002), στην Ευρωπαϊκή Ένωση παράγεται το 30% της παγκόσμιας παραγωγής BPA. Η BPA απελευθερώνεται στο περιβάλλον κατά τη διάρκεια της παραγωγικής διαδικασίας, από τα τελικά προϊόντα, ακόμη και από την ταφή των απορριμμάτων. Υπάρχουν και φυσικοί ενδοκρινικοί διαταράκτες που βρίσκονται στα ανθρώπινα και ζωικά τρόφιμα όπως τα φυτοοιστρογόνα, συμπεριλαμβανομένης της γενιστεΐνης και της κουμεστρόλης. Αυτά τα συστατικά έχουν ευρεία κατανάλωση και αποτελούν τα συστατικά βρεφικών τροφών (Fromme et al., 2002). Οι γεωγραφικές διαφορές αναφορικά με τις καρκινογενείς επιπτώσεις των ενδοκρινικών διαταρακτών είναι τεράστιες, όπως αναφέρεται στην έκθεση «Καρκινική επίπτωση στις πέντε ηπείρους, τόμος ΙΧ» της Διεθνούς Υπηρεσίας Έρευνας για τον Καρκίνο (Curado et al., 2007). Όπως αναφέρει η έρευνα, οι υψηλότεροι κίνδυνοι αναφέρονται στις βιομηχανικές χώρες. Σε κάθε περίπτωση υπάρχει ανάγκη υλοποίησης επιδημιολογικών μελετών ώστε να διευκρινιστεί η δράση των ενδοκρινικών διαταρακτών, αλλά και η εφαρμογή στρατηγικής κρατικών μηχανισμών πρόληψης για να αποφευχθεί η έκθεση στις ουσίες αυτές. 1.3 Ενδοκρινικοί Διαταράκτες και θυρεοειδής αδένας Ο θυρεοειδής αδένας αποτελεί τον μεγαλύτερο αδένα του ενδοκρινούς συστήματος όντας υπεύθυνος για τον ρυθμό με τον οποίο το ανθρώπινο σώμα διεξάγει τις μεταβολικές λειτουργίες του. Ο θυρεοειδής αδένας παράγει τις ορμόνες τριιωδοθυρονίνη (Τ3), τη θυροξίνη (Τ4) και την καλσιτονίνη. Η θυροξίνη και η τριιωδοθυρονίνη ρυθμίζονται από τη θυρεοειδοτρόπο ορμόνη (TSH), η οποία παράγεται στην υπόφυση. Η καλσιτονίνη σε συνδυασμό με την παραθορμόνη (παράγεται από τους παραθυρεοειδείς αδένες) ρυθμίζουν τις τιμές του ασβεστίου στα οστά και στο αίμα. Οι θυρεοειδικές ορμόνες συμβάλλουν στη ρύθμιση της θερμοκρασίας του σώματος, στην ανάπτυξη του πνευμονικού και καρδιοαγγειακού συστήματος, στην ταχύτητα της μυϊκής σύσπασης της καρδιάς και στο ρυθμό της, στην ρύθμιση του μεταβολισμό της γλυκόζης, της χοληστερόλης και των λιπών καθώς και στην κινητικότητας του εντέρου (Berne & Matthew, 2002). Οι ενδοκρινικοί διαταράκτες επιδρούν στην ομαλή λειτουργία του θυρεοειδούς μέσω της καταστολής της δράσης της θυρεοειδικής υπεροξειδάσης και της αναστολής της πρόσληψης του ιωδίου από το θυρεοειδή. Επίσης, επιδρούν στη σύνδεση με τον υποδοχέα των θυρεοειδικών ορμονών και επηρεάζουν τη μεταφορά και το μεταβολισμό των θυρεοειδικών ορμονών. Οι επιστήμονες έχουν εντοπίσει τουλάχιστον εκατό χημικές ουσίες, φυσικές ή τεχνητές που επιδρούν στη λειτουργία του θυρεοειδούς βάσει όσων αναφέρθηκαν ανωτέρω. Η δράση των ενδοκρινικών 16

17 διαταρακτών στους ανθρώπους, δεν έχει αποσαφηνιστεί τελείως ακόμη, καθώς οι έρευνες που έχουν διεξαχθεί είναι περιορισμένες και τα συμπτώματα της επίδρασης των διαταρακτών στο ανθρώπινο σώμα καθυστερούν σημαντικά στο να εκδηλωθούν. Εικόνα 5 :Σχηματική παράσταση των μηχανισμών, μέσω των οποίων οι ενδοκρινικοί διαταράκτες επηρεάζουν τη θυρεοειδική λειτουργία. ( Μαστοράκος, Γ., Κούστα, Ε ) Η παραγωγή των θυρεοειδικών ορμονών ξεκινά με τη μεταφορά ιωδίου στον ενδοκυττάριο χώρο από το συμμεταφορέα νατρίου-ιωδίου. Οι εργαστηριακές μελέτες έδειξαν πως τα υπερχλωρικά ιόντα μειώνουν τη μεταφορά του ιωδίου στο θυρεοειδή αδένα, εμποδίζοντας με τον τρόπο αυτό τη σύνθεση των θυρεοειδικών ορμονών. Τα υπερχλωρικά άλατα χρησιμοποιούνται σε λιπάσματα, σε μπαταρίες, σε καύσιμα πυραύλων, σε σπίρτα, στα βρεφικά γάλατα του εμπορίου και ανιχνεύονται στα τρόφιμα και στο νερό (Μαστοράκος & Κούστα, 2012). 17

18 Σε έρευνα που διεξήχθη το , μετρήθηκαν τα ούρα σχεδόν τριών χιλιάδων ατόμων και σε ολόκληρο το δείγμα ανιχνεύθηκαν υπερχλωρικά άλατα, ενώ μία σημαντική παρατήρηση αποτελεί το γεγονός πως τα υπερχλωρικά άλατα συναντώνται σε μεγαλύτερη συγκέντρωση στα παιδιά, παρά στους ενήλικες. (Blount et.al., 2007). Τα PCBs και η BPA δρουν ως ανταγωνιστές των θυρεοειδικών ορμονών και έχουν συσχετιστεί με την αύξηση του όγκου του θυρεοειδούς αδένα, με τα χαμηλότερα επίπεδα θυρεοειδικών ορμονών και τα υψηλότερα επίπεδα της TSH (Schell et. al., 2009). Σε έρευνα έχει αποδειχθεί πως κάποια παρασιτοκτόνα, διοξίνες και φουράνια ελαττώνουν το χρόνο ημίσειας ζωής της θυροξίνης, γεγονός που οδηγεί στον υποθυρεοειδισμό ή στη βρογχοκήλη (Pearce & Braverman, 2009). Στις γυναίκες, η θεραπεία με οιστρογόνα και η έκθεση σε ενδοκρινικούς διαταράκτες με οιστρογονική δράση κατά την περίοδο της εμμηνόπαυσης μπορεί να οδηγήσει στην αύξηση της θυρεοδεσμευτικής σφαιρίνης (Mastorakos et. al., 2007). Αναφορικά με τον καρκίνο του θυρεοειδούς αδένα σε σχέση με τους ενδοκρινικούς διαταράκτες, βάσει μελέτης σε έκθεση στα ζιζανιοκτόνα acetochlor και amitrol, έδειξε πως συνδέονται με υπερτροφία των θυλακιωδών κυττάρων και πιθανόν και σε εμφάνιση όγκων θυρεοειδούς (Hurley, 1998). Σύμφωνα με τους Μαστοράκο και Κούστα (2012), δεν γνωρίζουμε ακόμη με ακρίβεια αν η επίδραση των ενδοκρινικών διαταρακτών συνδέεται με κακοήθειες στο θυρεοειδή αδένα Ενδοκρινικοί διαταράκτες, θυρεοειδής αδένας και εγκυμοσύνη Στα έμβρυα, η παραγωγή και η έκκριση των θυρεοειδικών ορμονών ξεκινά στη δέκατη εβδομάδα της κύησης. Η εξασφάλιση της φυσιολογικής λειτουργίας του θυρεοειδούς στο έμβρυο, αλλά και στη μητέρα, διασφαλίζει την υγιή ανάπτυξη των οργάνων του εμβρύου. Εξίσου, φυσιολογική λειτουργία του θυρεοειδούς αδένα κατά τους πρώτους μήνες της ζωής του βρέφους εξασφαλίζει την ομαλή ανάπτυξη του εγκεφάλου του και των νοητικών του λειτουργιών. Οι θυρεοειδικές ορμόνες συμβάλλουν στην ανάπτυξη του νευρικού συστήματος και στη δημιουργία των οργάνων του εμβρύου, όπως στη μυοσκελετική ανάπτυξη, στη γένεση του αμφιβληστροειδούς, στην ωρίμαση των πνευμόνων και στην ανάπτυξη της ακουστικής οδού. Όταν στη βρεφική και στην παιδική ηλικία ενός παιδιού δεν εκκρίνονται οι θυρεοειδικές ορμόνες δημιουργούνται νοητικές και οργανικές ανωμαλίες. Η πάθηση αυτή ονομάζεται κρετινισμός και τα παιδιά που πάσχουν από αυτή ονομάζονται κρετίνοι. Ο κρετινισμός εμπεριέχει οργανικές βλάβες, όπως την κώφωση, την αλαλία ή τη δυσαρθρία, τη σοβαρή νοητική καθυστέρηση, τη σπαστικότητα, τα προβλήματα στη στάση και στη βάδιση και την αδυναμία της συνεργασίας των μελών (Chorazy, et. al., 1995). Οι ηπιότερες βλάβες στα παιδιά εξαιτίας της θυρεοειδικής διατάραξης 18

19 είναι οι διαταραχές στη γνωστική λειτουργία, οι διαταραχές στη μνήμη, διάφορες μαθησιακές διαταραχές, η αδυναμία συγκέντρωσης και η υπερκινητικότητα. Σε αυτές τις διαταραχές δύναται να συμβάλλει η έκθεση σε ενδοκρινικούς διαταράκτες, όπως η έκθεση στους πολυβρωμιωμένους διφαινυλ-αιθέρες (PBDEs), οι οποίοι είναι ουσίες που χρησιμοποιούνται στη βιομηχανία για την κατασκευή των πλαστικών προϊόντων, στα πολυχλωριωμένα διφαινύλια κατά την ενδομήτρια ζωή με κυριότερους εκπροσώπους το PCB153, το PCB77 και το PCB Arochlor1254 και σε διάφορα εντομοκτόνα (κυρίως στο Nitrofen) καθώς και σε διοξίνες (PCDD και PCDF). Όπως αναφέρθηκε ήδη, οι θυρεοειδικές ορμόνες είναι ζωτικής σημασία κατά την εμβρυακή ζωή. Επιστήμονες έχουν προσπαθήσει να διευρύνουν τις επιδράσεις που μπορεί να έχουν οι ενδοκρινικοί διαταράκτες στο θυρεοειδή αδένα και στις θυρεοειδικές ορμόνες κατά την περίοδο της κύησης, όπως και στη βρεφική ηλικία. Σε εργαστηριακή μελέτη με πειραματόζωα φάνηκε να υπάρχει συσχέτιση μεταξύ των PCBs και του υποθυρεοειδισμού, όπως και με πολύ χαμηλά επίπεδα θυρεοειδικών ορμονών του νεογνού και υψηλά επίπεδα TSH στη μητέρα (Kooeman et. al., 1994). Η έκθεση του εμβρύου σε ενδοκρινικούς διαταράκτες, σε άλλη έρευνα, έδειξε πως υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της αρνητικής επίδρασης στη γνωστική λειτουργία και του δείκτη ευφυΐας στα παιδιά, με τη διατάραξη του θυρεοειδή αδένα (Jacobsin et. al., 1990). Το 1998, ο Brucker-Davis πραγματοποίησε μία εκτενή επισκόπηση σε μελέτες 381 άγριων ζώων, σε μελέτες εργαστηριακών πειραμάτων σε ζώα και σε κλινικές μελέτες, που ανέλυαν τις επιπτώσεις των χημικών ουσιών στο θυρεοειδή αδένα και στις μετέπειτα νευρολογικές και ενδοκρινικές επιδράσεις στους απογόνους τους. Ο ίδιος αναφέρει πως το ζήτημα των απογόνων και οι συνθήκες που δημιουργούνται στη μήτρα κατά την ανάπτυξη του εμβρύου και η μετέπειτα γνωστική λειτουργία των παιδιών αποτελούν ένα θέμα σοβαρής ανησυχίας. Οι ενδοκρινικοί διαταράκτες δύνανται να εισέλθουν στον ανθρώπινο οργανισμό μέσω του πλακούντα και μέσω του θηλασμού (Brucker-Davis, 1998). Η ανάπτυξη του νευρικού συστήματος έχει άμεση συνάφεια με τις μεταβολές των θυρεοειδικών ορμονών και η πιο κρίσιμη περίοδος στη ζωή του ανθρώπου είναι το πρώτο τρίμηνο της κύησης του, όπου ο υποθυρεοειδισμός της μητέρας μπορεί να οδηγήσει στη μειωμένη πνευματική και νοητική ανάπτυξη του παιδιού. Εξίσου, τα χαμηλά επίπεδα της θυροξίνης στη μητέρα κατά την κύηση, θέτουν σε κίνδυνο τη ψυχοκινητική ανάπτυξη του βρέφους (Vermiglio et. al., 2004). Σε εργαστηριακή έρευνα, οι ερευνητές δοκίμασαν παροδικές αλλαγές στον ορό της Τ4 στα πειραματόζωα, γεγονός που τους προκάλεσε εγκεφαλική βλάβη και κώφωση (Crofton, 2004). Αντίθετα, τα αποτελέσματα των μελετών σε έγκυες γυναίκες έδειξαν πως η έκθεση τους στα υπερχλωρικά άλατα μέσω του πόσιμου νερού δεν επηρέασε τη θυρεοειδοτρόπο ή τις υπόλοιπες θυρεοειδικές ορμόνες, αλλά ούτε και τα βρέφη τους (Amitai et al., 2007). Το τσιγάρο εμπεριέχει θειοκυανιούχα άλατα γεγονός που συσχετίστηκε με την ελαττωμένη συγκέντρωση του ιωδίου στο μητρικό γάλα και με τα αυξημένα επίπεδα της ΤSH, καθώς και με την αύξηση του μεγέθους του θυρεοειδούς αδένα των 19

20 νεογνών (Laurberg et al., 2004). Αναστολή της θυρεοειδικής υπεροξειδάσης, σύμφωνα με τους Mastorakos et. al., (2007) μπορούν να προκαλέσουν οι ισοφλαβόνες, που τις βρίσκουμε στη σόγια, στο τριφύλλι, στις φακές, στα ρεβίθια και στα φασόλια. Η θρέψη των βρεφών με γάλα σόγιας, μπορεί να επηρεάσει τη θυρεοειδική λειτουργία τους καθώς επίσης μπορεί και να περιπλέξει τη θεραπεία του συγγενούς υποθυρεοειδισμού (Fort et. al., 1990). Σε έρευνα που πραγματοποιήθηκε στην Ισπανία και μελέτησε εγκυμονούσες στη δωδέκατη εβδομάδα της κύησης, διαπιστώθηκε πως οι γυναίκες με τα υψηλότερα επίπεδα του παρασιτοκτόνου DDE είχαν υψηλότερα επίπεδα TSH στον ορό και παρατηρήθηκε αρνητική συσχέτιση ανάμεσα στα επίπεδα DDE και στην FT4 (Lopez et. al., 2009). Οι Alvarez et. al., (2008), παρατήρησαν θετική συσχέτιση ανάμεσα στην TSH και στα επίπεδα β-hch και ενός παραγώγου των PCBs, του PCB-153, σε έρευνα που πραγματοποιήθηκε σε νεογέννητα. Το 1976 στην Ιταλία, στην περιοχή Seveso, μετά από ατύχημα σε εργοστάσιο παρατηρήθηκε μεγάλη απελευθέρωση διοξίνης, με αποτέλεσμα να διεξαχθεί μία σχετική έρευνα από το 1994 έως το 2005, η οποία έδειξε πως η TSH σε νεογέννητα 72 ωρών ήταν αυξημένη στα νεογνά των οποίων οι μητέρες είχαν εκτεθεί στη ρύπανση της διοξίνης. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε 481 παιδιά των οποίων οι μητέρες εκτέθηκαν στους ατμοσφαιρικούς ρύπους (Baccarellia et. al., 2008). Όπως προαναφέρθηκε ανωτέρω, υπάρχει αναγκαιότητα διεξαγωγής περαιτέρω κλινικών μελετών και σε μητέρες και στους απογόνους τους αναφορικά με τη δράση των ενδοκρινικών διαταρακτών στο θυρεοειδή αδένα. 20

21 Κεφάλαιο 2 ο Ενδοκρινικοί Διαταράκτες, Διατροφή και Περιβάλλον 2.1. Ενδοκρινικοί Διαταράκτες, παχυσαρκία και εγκυμοσύνη Η τροφή αποτελεί μία από τις κύριες λειτουργίες, η οποία διασφαλίζει την επιβίωση των ειδών. Στις ανεπτυγμένες δυτικές χώρες, παρατηρούμε τα τελευταία χρόνια μία σειρά ερευνών που σχετίζονται με την ανησυχία για τις επιπτώσεις που αφορούν το τρόπο με τον οποίο τρέφεται ο σύγχρονος άνθρωπος, με τα βιομηχανικά προϊόντα παραγωγής, με το junk food, με τον τρόπο καλλιέργειας της χλωρίδας και τις επιπτώσεις των χημικών λιπασμάτων, όπως και των μεταλλαγμένων τροφίμων. Τις τελευταίες δεκαετίες, οι βιομηχανίες παραγωγής κρέατος χρησιμοποιούν κατά κόρον χημικές ουσίες με σκοπό την πάχυνση και την γρήγορη ανάπτυξη των ζώων. Στις χημικές ουσίες συμπεριλαμβάνονται τα οργανοφωσφορικά παρασιτοκτόνα, τα καρβαμικά και τα αντιθυρεοειδικά φάρμακα, τα οποία προκαλούν παχυσαρκία στα ζώα (Baillie-Hamilton, 2002). Ο δυτικός κόσμος ταλανίζεται από την παχυσαρκία, ένα φαινόμενο εξαιρετικά αντικρουόμενο με τις συνθήκες υποσιτισμού του τρίτου κόσμου. Τα τελευταία χρόνια πραγματοποιείται μία προσπάθεια μελέτης της συσχέτισης των ενδοκρινικών διαταρακτών και της παχυσαρκίας. Η παχυσαρκία, η οποία αποτελεί νόσο, καθώς προκαλεί μία σειρά από οργανικά προβλήματα στους πάσχοντες, παρουσιάζει δραματική αύξηση τις τελευταίες τρεις δεκαετίες (Oken και Gillman, 2003). Πέρα από τις επακόλουθες της παχυσαρκίας παθήσεις, όπως ο διαβήτης, οι καρδιοπάθειες και η υπέρταση, υπάρχουν και επιπτώσεις στη ψυχική υγεία του ατόμου, όπως η χρόνια κατάθλιψη, η διαστρεβλωμένη αυτοεικόνα και η χαμηλή αυτοεκτίμηση. Οι Η.Π.Α. νοσούν από την επιδημία της παχυσαρκίας με ποσοστό που αγγίζει το 20% των ενηλίκων να χαρακτηρίζονται ως κλινικά παχύσαρκοι και το 30% αυτών να χαρακτηρίζονται υπέρβαροι. Τα ποσοστά της παχυσαρκίας στους εφήβους έχουν διπλασιαστεί τα τελευταία τριάντα χρόνια (US Department of Health and Human Services, 2001). Η κύρια αιτιολογία της παχυσαρκίας μέχρι πρότινος ήταν η ελλιπής φυσική άσκηση και η μεγάλη κατανάλωση φαγητού, κυρίως τροφών με Trans-λιπαρά. Ένα νέο πρότυπο για την πρόληψη της παχυσαρκίας έχει αναδειχθεί τα τελευταία χρόνια και βασίζεται στην πεποίθηση πως οι περιβαλλοντικοί παράγοντες στην μήτρα και στην πρώιμη παιδική ηλικία ενδέχεται να έχουν βαθιές επιρροές για τη διά βίου υγεία του παιδιού, όπως ισχυρίζεται η θεωρία της «εμβρυϊκής βάσης της ενήλικης ασθένειας» (Oken και Gillman, 2003). Η ανασκόπηση του Baillie-Hamilton (2002) αναφορικά με την αιτιολόγηση της παχυσαρκίας βάσει των ενδοκρινών διαταρακτών, δείχνει πως η «επιδημία» της παχυσαρκίας συνέπεσε με τη ραγδαία αύξηση της 21

22 χρήσης των βιομηχανικών χημικών ουσιών στο περιβάλλον κατά τη διάρκεια των τελευταίων 40 ετών. Ο συγγραφέας αναφέρει πως η επιδημία της παχυσαρκίας δεν μπορεί να εξηγηθεί μέσω της έλλειψης φυσικής άσκησης και της υπερκατανάλωσης τροφής διότι οι παράγοντες αυτοί είναι ελλιπείς. Στην ανασκόπηση αυτή, προς υπεράσπιση της ερευνητικής υπόθεσης, παραθέτει πολλές μελέτες αναφορικά με τα βαρέα μέταλλα, τα φυτοφάρμακα, τα οργανοφωσφορικά, τα πολυβρωμοδιφαινύλια, τις φθαλικές ενώσεις, τα πολυχλωριωμένα διφαινύλια και τους διαλύτες που συνδέονται με την αύξηση του σωματικού βάρους. Αυτές οι χημικές ενώσεις, οι ενδοκρινικοί διαταράκτες, παρεμβαίνουν στις ορμόνες που ελέγχουν το βάρος και μεταβάλλουν τη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος. Τα αποτελέσματα των ερευνών αναφορικά με την σύνδεση της παχυσαρκίας και τη διατάραξη της ενδομήτριας ζωής οδήγησαν στη δημιουργία του νέου πεδίου της επιστημονικής κοινότητας που ονομάζεται «Διεθνής Εταιρεία για την Αναπτυξιακή προέλευση της Υγείας και της Ασθένειας» (International Society for Developmental Origins of Health and Disease). Το πεδίο αυτό ασχολείται με τη διατροφική πλευρά της περιβαλλοντικής συνιστώσας της ασθένειας. Η ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης έχει ως αποτέλεσμα το χαμηλό σωματικό βάρος του νεογνού κατά τη γέννηση του, ενώ στη συνέχεια παρουσιάζει μία ταχεία μεταγεννητική κάλυψη της αναπτυξιακής του καθυστέρησης, όντας ήδη σε κίνδυνο για εμφάνιση της παχυσαρκίας αλλά και διαβήτη τύπου 2 (Oken και Gillman, 2003). Το ενδομήτριο περιβάλλον και οι συνθήκες του αποτελούν μία αντανάκλαση της κακής διατροφής μέσω του χαμηλού σωματικού βάρους γέννησης του εμβρύου, το οποίο συσχετίζεται με ασθένειες όπως η μελλοντική μεταβολική του δυσλειτουργία ως ενήλικας, η μελλοντική εμφάνιση διαβήτη τύπου 2, η μελλοντική εμφάνιση στεφανιαίας νόσου και οστεοπόρωσης (Barker et al., 2002). Μέσω ερευνών της τελευταίας δεκαετίας έχει φανεί πως το επίπεδο των χημικών ουσιών στο ενδομήτριο συνδέεται με την παχυσαρκία και πως οι ενδοκρινικοί διαταράκτες προκαλούν μεταβολές στις ορμόνες που ελέγχουν το βάρος, προκαλούν αλλοιωμένη δραστικότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και μεταβάλλουν την ευαισθησία των νευροδιαβιβαστών, προκαλώντας αλλαγές στον έλεγχο του λιπώδους ιστού από το νευρικό σύστημα. Δυστυχώς, οι έρευνες που έχουν πραγματοποιηθεί είναι λίγες και υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με την άμεση επίδραση των ενδοκρινών διαταρακτών στην ανθρώπινη φυσιολογία και στα λιποκύτταρα (Heindel & Levin, 2005). Οι έρευνες σχετικά με την εμβρυϊκή προέλευση της παχυσαρκίας αρχικά επικεντρώθηκαν στο ρόλο της εμβρυικής διατροφής και τη σχέση της με το βάρος του νεογνού. Οι ερευνητές θεωρούν πως η πρόληψη της παχυσαρκίας θα πρέπει να ξεκινά από την κύηση και την εμβρυική ζωή του ατόμου. Ένας αξιόλογος αριθμός επιδημιολογικών ερευνών έδειξε πως υπάρχει συνάφεια μεταξύ του βάρους γέννησης του νεογνού και του ΔΜΣ (Δείκτη Μάζας Σώματος) που θα εμφανίσει στη μετέπειτα ζωή του. Σύμφωνα με τους Oken και Gillman (2003), το μεγαλύτερο βάρος γέννησης σχετίζεται με την υψηλότερη επιτάχυνση του ΔΜΣ, και το χαμηλότερο βάρος 22

23 γέννησης συνδέεται με τον κίνδυνο για την κεντρικού ή ανδρικού τύπου παχυσαρκία. Εξίσου, υπάρχουν ενδείξεις πως η έκθεση της εγκυμονούσας σε χημικές ουσίες του περιβάλλοντος, επιδρούν στον ενδομήτριο αναπτυξιακό προγραμματισμό του εμβρύου διαμέσου της μετατροπής της γονιδιακής έκφρασης. Αυτή η γονιδιακή αποτύπωση δεν θα οδηγήσει σε δυσμορφίες αλλά σε λειτουργικά ελλείμματα, τα οποία γίνονται έκδηλα κατά την μετέπειτα ζωή του παιδιού. Σε έρευνα των Toschke et al. (2002), υπάρχουν ενδείξεις της συσχέτισης της ενδομητρίου περιβαλλοντικής έκθεσης σε χημικές ουσίες και στην παχυσαρκία, όπως το κάπνισμα της μητέρας κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Σύμφωνα με τον Levin (2003), η ενδομήτρια έκθεση του εμβρύου στη νικοτίνη διαταράσσει το κατεχολαμινεργικό και το χολινεργικό σύστημα και οδηγεί σε αύξηση του σωματικού βάρους μετά τον τοκετό. Σύμφωνα με τον Collins (2005), τα λιποκύτταρα δεν είναι απλά τα κύτταρα της αποθήκευσης του λίπους στον οργανισμό, αλλά στην πραγματικότητα θεωρούνται ενδοκρινή όργανα. Τα λιποκύτταρα εκκρίνουν αυξητικές ορμόνες και κυτοκίνες, οι οποίες συμβάλλουν στην ανάπτυξη και τη διαφοροποίηση, όπως και στην ανατροφοδότηση των πληροφοριών στα υπόλοιπα όργανα του ενδοκρινικού συστήματος Ενδοκρινικοί Διαταράκτες και γονιμότητα Η διαφοροποίηση των δύο φύλων και η αναπαραγωγική τους λειτουργία υπάγεται σε υπογενετικό έλεγχο μέσω της ορμονικής διαμεσολάβησης και των μηχανισμών ανάδρασης. Οι διαφορές στις αναπτυξιακές διεργασίες που ελέγχουν τη γοναδογέννηση στα αρσενικά και στα θηλυκά είναι θεμελιώδεις και η ρύθμιση των ενδογενών και των εξωγενών παραγόντων βασίζεται σε μία λεπτή ισορροπία. Η ενδομήτρια διαφοροποίηση είναι πολύ σημαντική, καθώς ελέγχει τα αρχικά στάδια των γαμετών που ελέγχουν την αναπαραγωγική βιωσιμότητα. Οι ενδοκρινικοί διαταράκτες έχουν την ικανότητα να επιδρούν στο αναπτυσσόμενο έμβρυο και να μεταβάλλουν την ωοθηκική λειτουργία των θηλυκών. Οι ενδοκρινικοί διαταράκτες επιδρούν στην παραγωγή των στεροειδών ορμονών, οι οποίες είναι υπεύθυνες για την εμφύτευση και τη διατήρηση του εμβρύου στη μήτρα. Μέχρι και σήμερα οι μηχανιστικές μελέτες αναφορικά με την επίδραση των ενδοκρινικών διαταρακτών στο θηλυκό αναπαραγωγικό σύστημα είναι περιορισμένες (Uzumcu & Zachow, 2007). Οι μηχανισμοί της αναπαραγωγικής λειτουργίας των γυναικών υφίστανται φάσεις διαφοροποίησης κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής και της νεογνικής ανάπτυξης. Η πρωταρχική λειτουργία της ωοθήκης μιας ενήλικης κοπέλας είναι η 23

24 παραγωγή στεροειδών ορμονών και πρωτεϊνών στις ωοθήκες, οι οποίες προσφέρουν τη στήριξη, την ανάπτυξη και την ωρίμανση των ωοθυλακίων και των ωοκυττάρων. Εξίσου οι ωοθήκες είναι υπεύθυνες για την ωορρηξία και συνεπώς για την έναρξη της γονιμοποίησης, της διατήρησης και της ανάπτυξης των εμβρύων στα θηλαστικά (Hirshfield, 1991). Η ανάπτυξη των ωοθηκών όπως και η λειτουργία τους ρυθμίζονται από τους ενδογενείς αυξητικούς παράγοντες, όπως από διάφορα θρεπτικά στοιχεία, από περιβαλλοντικούς παράγοντες και από τις ορμόνες γοναδοτροπίνες, τις κυτοκίνες και τις στερεοειδείς ορμόνες. Οι ορμόνες που ελέγχουν τις ωοθήκες ρυθμίζονται από το νευρικό και το ενδοκρινικό σύστημα. Τις τελευταίες δεκαετίες, έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τη συσχέτιση των ενδοκρινικών διαταρακτών και της γονιμότητας. Το ενδοκρινικό σύστημα, όπως αναφέραμε ήδη, εμπεριέχει και τις γονάδες. Η γονιμότητα αποτελεί μία σημαντική πτυχή κατά την αξιολόγηση της αναπαραγωγικής τοξικότητας σε σχέση με τους περιβαλλοντικούς παράγοντες. Οι ενδοκρινικοί διαταράκτες έχουν κατηγορηθεί για την πρόκληση υπογονιμότητας και κάποιες χημικές ουσίες οι οποίες είναι ύποπτες είναι τα οργανοχλώρια και τα πολυχλωριωμένα (Toft et al., 2004). Η αυθόρμητη απώλεια εγκυμοσύνης είναι μία τελική ένδειξη της μειωμένης γονιμότητας (Venners et al., 2005). Οι ενδοκρινικοί διαταράκτες φαίνεται πως επιδρούν στη γυναικεία γονιμότητα μέσω της παρεμβολής τους στη λειτουργία και την ανάπτυξη των ωοθηκών. Αυτό συμβαίνει γιατί οι ενδοκρινικοί διαταράκτες παρουσιάζουν αντι-ανδρογόνα δράση και αντι-οιστρογονική δράση. Η επίδραση των ενδοκρινικών διαταρακτών κατά την αναπτυξιακή διαδικασία του θηλυκού επιφέρει ανωμαλίες στην αναπαραγωγική λειτουργία του κατά την ενήλικη ζωή. Τα αρχέγονα θυλάκια (το αποθεματικό των ωοθυλακίων των ωοθηκών) διαμορφώνονται μέσα στο αναπτυσσόμενο έμβρυο και μετά την καθιέρωσή τους δεν πολλαπλασιάζονται. Με τον τρόπο αυτό δημιουργείται το αποθεματικό των ωοθηκών που περιλαμβάνει την πηγή των γυναικείων γαμετών για την ενήλικη ζωή. Ωστόσο, η ακατάλληλη ενεργοποίηση των ωοθυλακίων μετάβασης ενδέχεται να είναι η αιτία ορισμένων αναπαραγωγικών διαταραχών (Skinner, 2005). Η διαδικασία της ανάπτυξης των ωοθηκών, η ωρίμανση τους και η ενήλικη αναπαραγωγική λειτουργία υπόκεινται σε μεταβολές εξαιτίας της έκθεση τους σε ενδοκρινικούς διαταράκτες, όπως τα βιομηχανικά χημικά, τα φυτοφάρμακα και οι φυτικές στερόλες. Οι ενδοκρινικοί διαταράκτες έχουν την ικανότητα να μιμούνται τις ορμόνες και συγκεκριμένα τις στερεοειδείς, οι οποίες υπόκεινται στο μηχανισμό ελέγχου από τους ενδοκρινείς ιστούς. Τέτοια δράση έχει το μεθοξυχλώριο (Cummings, 1997). Αναφορικά με την επίδραση των ενδοκρινικών διαταρακτών στην αρσενική αναπαραγωγική λειτουργία, οι μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί είναι περιορισμένες, συνεπώς περιορισμένα είναι και τα επιστημονικά στοιχεία. Η εμφάνιση του καρκίνου των όρχεων έχει συνδεθεί με τη δυσμενή επίπτωση των ενδοκρινικών διαταρακτών. Οι Ευρωπαίοι άνδρες, σύμφωνα με τα στατιστικά στοιχεία, έχουν υψηλότερα ποσοστά νόσησης από τον καρκίνο των όρχεων (Parkin et 24

25 al., 1997). Οι ηλικίες που πλήττει ο καρκίνος των όρχεων αφορά τους ενήλικες άνδρες 20 έως και 35 ετών και η εμφάνιση του έχει αυξηθεί κατά πολύ από τον 20 ο αιώνα και μετά. Οι επιστήμονες συνδέουν την προέλευση του συγκεκριμένου καρκίνου με την ανάπτυξη του εμβρύου στην μήτρα (Skakkebæk et al., 1998). Η πρόωρη διακοπή της διαφοροποίησης των βλαστικών κυττάρων του εμβρύου μπορεί να ξεκινήσει μία κακοήθη ανάπτυξη που γίνεται εμφανής μόνο μετά από ορμονική διέγερση σε νεαρούς ενήλικες, όπου είναι πιθανόν να μεταβάλλεται η δοσολογία των φυλετικών χρωμοσωμάτων σε κακοήθεις όγκους (Peltomaki et al., 1991). Οι ενδοκρινικοί διαταράκτες δύνανται να σχετίζονται με την εμφάνιση αυτού του καρκίνου, καθώς επιδρούν στα στεροειδή του φύλου, τα οποία είναι σημαντικά στη φυσιολογία της σπερματογένεσης, της καθόδου και ανάπτυξης των όρχεων και της ουρήθρας. Μία τέτοια παρεμβολή στις στερεοειδείς ορμόνες προέρχεται από την έκθεση σε DES. Αγόρια που είχαν εκτεθεί σε DES κατά την εμβρυική ηλικία παρουσίασαν αυξημένες ανωμαλίες στη λειτουργία και στη δομή του αναπαραγωγικού τους συστήματος, καθώς παρατηρήθηκε αυξημένος αριθμός αρκετών δομικών και λειτουργικών γεννητικών ανωμαλιών, όπως η εμφάνιση επιδιδυμικών κύστεων, η στένωση της ουρήθρας, η εμφάνιση του υποσπαδία και ανωμαλίες στους όρχεις (υποπλαστικοί όρχεις, κρυψορχία) (Stillman, 1982). Σύμφωνα με τους Schumacher et al., (1981) οι άνδρες που εκτέθηκαν σε DES, εμφάνισαν αλλοιωμένη ποιότητα σπέρματος. Ως ενδοκρινικός διαταράκτης που επιδρά στην αναπαραγωγική λειτουργία θεωρείται και το κάπνισμα. Σύμφωνα με τους Inyang et. al. (2003), το τσιγάρο εμπεριέχει πολυκυκλικούς αρωματικούς υδρογονάνθρακες, οι οποίοι είναι υπεύθυνοι για την παρεμπόδιση των κύτταρων Leydig για την παραγωγή τεστοστερόνης. Όμως, τα επιδημιολογικά στοιχεία είναι εξαιρετικά περιορισμένα και τα αποτελέσματα των ερευνών είναι αντιφατικά, με κάποια να συσχετίζουν το κάπνισμα με την δυσμενή επίδραση στο ανδρικό σπέρμα (Pasqualotto et al., 2006) και με κάποια να διαφωνούν (Lewin et al., 1991), ενώ οι επιστήμονες δεν έχουν καταλήξει ακόμη στο κατά πόσο το κάπνισμα επιδρά στα ανδρογόνα. Μία μετα-ανάλυση σχετικών μελετών έδειξε πως το κάπνισμα επέφερε αλλοίωση στην σπερματική κινητικότητα υγιών δοτών σπέρματος, αλλά όχι σε ήδη ασθενείς με πρόβλημα υπογεννητικότητας (Vine et al.,1994). Η σπερματογένεση εξαρτάται από τη τεστοστερόνη, καθώς βρίσκεται σε εκατό φορές μεγαλύτερη συγκέντρωση στους όρχεις, και οποιαδήποτε περιβαλλοντική διαταραχή της λειτουργικότητας των Leydig κυττάρων επιδρά στα ορμονικά επίπεδα και συνεπώς, στην παραγωγικότητα και στην ποιότητα του σπέρματος (Raychoudhury & Kubinski, 2003). Όπως είναι αναμενόμενο, τα βαρέα μέταλλα επιδρούν στη γονιμότητα του ανθρώπινου αναπαραγωγικού συστήματος, με έρευνες να αποδεικνύουν πως η έκθεση σε αυτά και κυρίως στο μόλυβδο, επιδρά στο κεντρικό νευρικό σύστημα με αποτέλεσμα να διαταράσσεται η λειτουργία και η ανάπτυξη των ευπαθών, κατά την εφηβεία, όρχεων (Benoff & Hurley, 2000). Άλλα βαρέα μέταλλα, που με την ανθρώπινη έκθεση διαταράσσεται η γονιμότητα, είναι το 25

26 βόριο, το κάδμιο και ο υδράργυρος (Sheiner et al., 2003). Το DBCP (διβρωμοχλωροπροπάνιο) συναντάται ως χημικό στις καλλιέργειες και φαίνεται πως επιδρά δυσμενώς στην ανδρική γονιμότητα προκαλώντας γενετικές μεταβολές στο σπέρμα με αζωοσπερμία και ολιγοσπερμία, αυξημένα ποσοστά αποβολών στις συζύγους των ανδρών που εκτέθηκαν, βλάβη του γεννητικού επιθηλίου και αλλαγές στα ποσοστά των φύλων των παιδιών. Έχει επίσης βρεθεί τοξική επίδραση στη γονιμότητα και από άλλα φυτοφάρμακα όπως το DDT, οι οργανοφωσφορικές πεστισίδες και η βινκλοζολίνη (Figa-Talamanca et al., 2001). Για την επίδραση στο ανθρώπινο αναπαραγωγικό σύστημα κατά την εμβρυική ηλικία έχουν κατηγορηθεί και οι PCBs, καθώς μελέτες έδειξαν πως η υψηλή έκθεση σε αυτές μέσω της διατροφής, αυξάνουν την σπερματική αναλογία με μείωση της διεισδυτικότητας τους. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε εργαστηριακό περιβάλλον και τα πειραματόζωα ήταν χάμστερ και η παρατήρηση της επίδρασης των PCBs πραγματοποιήθηκε είκοσι χρόνια μετά την έκθεση των τρωκτικών σε αυτές (Hsu et. al., 2003). Η έκθεση στην ενδομήτρια ζωή των χάμστερ, αύξησε τον αριθμό των σπερματοζωαρίων των αρσενικών απογόνων, εμφανίζοντας παθολογία αναφορικά με την ικανότητα διείσδυσης στο ωάριο για την επίτευξη της γονιμοποίησης Φυτοοιστρογόνα και Ενδοκρινικοί Διαταράκτες Τα φυτοοιστρογόνα αποτελούν φυτικές ενώσεις που βρίσκονται σε μια ευρεία ποικιλία τροφίμων, κυρίως στη σόγια, στο κέλυφος και τους σπόρους ορισμένων καρπών, καθώς επίσης σε πολλά διατροφικά συμπληρώματα που διακινούνται ευρέως στην αγορά ως μια φυσική εναλλακτική λύση για τη θεραπεία υποκατάστασης των οιστρογόνων. Τα φυτοοιστρογόνα ανιχνεύονται στα παρασκευάσματα σόγιας για βρέφη και η πρωτεΐνη σόγιας έχει προστεθεί πλέον σε πολλά επεξεργασμένα τρόφιμα και αποτελεί το ένα τρίτο της αγοράς των Η.Π.Α. Οι ερευνητές έχουν αποδώσει κάποια οφέλη στα φυτοοιστρογόνα, όπως την πρόληψη των καρδιοπαθειών, της οστεοπόρωσης, του διαβήτη, των συμπτωμάτων της εμμηνόπαυσης και του καρκίνου του μαστού (Helferich et. al., 2008). Τα φυτοοιστρογόνα ως φυτικές ουσίες συγκρίνονται σε λειτουργικό επίπεδο με τη δράση της 17-β οιστραδιόλης, παράγοντας κατά κύριο λόγο οιστρογονικά, αλλά και αντι-οιστρογονικά και αντιανδρογόνα αποτελέσματα. Οι κυτταρικές και μοριακές δομές των φυτοοιστρογόνων είναι παρόμοιες με τις ενδοκρινικές, όπως της δισφαινόλης-α (ΒΡΑ), όντας αγωνιστές/ανταγωνιστές των οιστρογόνων (Adlercreutz, 2007). Ωστόσο οι πιο πρόσφατες μελέτες θεωρούν τα φυτοοιστρογόνα ενδοκρινικούς διαταράκτες με δυσμενείς επιπτώσεις στον ανθρώπινο οργανισμό. Αρκετές μελέτες που διεξήχθησαν σε ζώα έδειξαν είτε προστατευτικές επιδράσεις των 26

27 φυτοοιστρογόνων σε σχέση με την ανάπτυξη του εμβρύου, είτε τερατογόνες επιδράσεις. Μέχρι στιγμής, το κατά πόσο τα φυτοοιστρογόνα είναι επιβλαβή, παραμένει άλυτο, ενώ παράλληλα η παγκόσμια κατανάλωση τους αυξάνεται συνεχώς. Οι ερευνητές όμως υποστηρίζουν πως κάτι τέτοιο εξαρτάται από κάποιους παράγοντες, όπως για παράδειγμα, η ηλικία που διαδραματίζει σημαντικό ρόλο, η κατάσταση της υγείας του ατόμου, ακόμη και η παρουσία ή απουσία συγκεκριμένων στοιχείων της μικροχλωρίδας του ανθρωπίνου εντέρου (Vilela et. al., 2007). Οι ασιατικοί πληθυσμοί καταναλώνουν μεγάλες ποσότητες σόγιας, με αποτέλεσμα να έχουν ένα ιστορικό με χαμηλά ποσοστά καρδιαγγειακών παθήσεων, διαβήτη, παχυσαρκίας, καρκίνου του μαστού και εμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων (Setchell, 2001). Παρ όλα αυτά, δεν έχει διαπιστωθεί αν η διατροφική συνήθεια της σόγιας μπορεί να είναι υπεύθυνη για την πρόληψη αυτών των ασθενειών, καθώς η στάση των επιστημόνων ως προς τη σόγια, παρόλο που έχει κατηγορηθεί ως ενδοκρινικός διαταράκτης, παραμένει θετική. Οι πειραματικές και κλινικές μελέτες για τις επιδράσεις της σόγιας συνεχίζονται και συχνά τα αποτελέσματα τους είναι αντικρουόμενα, ενώ το πιο ανησυχητικό αποτέλεσμα αφορά τον κίνδυνο που ενδέχεται να διατρέχουν συγκεκριμένες πληθυσμιακές ομάδας, όπως τα βρέφη και τα νεογέννητα (Rozman, et.al., 2006). Η ανθρώπινη έκθεση, μολαταύτα, σε πιο συνθετικούς διαταράκτες, όπως τα φυτοφάρμακα (DDT και methoxychlor), στους πλαστικοποιητές (φθαλικοί εστέρες και Bisphenol Α) και στα βιομηχανικά λιπαντικά (PCB), συνδέεται με τη φθίνουσα αναπαραγωγική υγεία, την αύξηση των ποσοστών του καρκίνου και της παχυσαρκίας, τα φυτοοιστρογόνα παραμένουν ευρέως γνωστά για την παροχή μιας σειράς από ευεργετικά αποτελέσματα, περιλαμβανομένης της προληπτικής και θεραπευτικής τους δράσης (Messina et.al., 2002). Η έρευνα των Cogswell et.al. (2009), μία μελέτη για την Εθνική Γενετική Μελέτη Πρόληψης (NBDPS), περιελάμβανε μητέρες με πάνω από 30 διαφορετικά είδη γενετικών ελαττωμάτων και μητέρες ελέγχου που δεν είχαν σημαντικές ανατομικές δυσπλασίες. Η έρευνα διεξήχθη βάσει του ερωτηματολόγιου Willett. Σκοπός της έρευνας ήταν η εκτίμηση της διαιτητικής πρόσληψης κατά τη διάρκεια, αλλά και ένα έτος πριν από την εγκυμοσύνη, αναφορικά με την εκτίμησης της πρόσληψης των φυτοοιστρογόνων, των ισοφλαβόνων και των κουμεστανών. Αυτές οι παρατηρήσεις κάλυψαν ένα σημαντικό κενό στα δεδομένα και είναι ιδιαίτερα σημαντικές αναφορικά με τις πιθανές ανησυχίες, όσον αφορά τις επιπτώσεις της πρόσληψης φυτοοιστρογόνων στην ανάπτυξη του εμβρύου. Για παράδειγμα, η γενιστεΐνη μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη του ουρογεννητικού συστήματος στα αγόρια, συμπεριλαμβανομένων των μορφολογικών ανωμαλιών και της αλλοιωμένης γονιδιακής έκφρασης που δύναται να παρουσιαστούν (Ross, 2011). Όμως, υπάρχουν διαφορετικές εκτιμήσεις για τα φυτοοιστρογόνα, για το ίδιο είδος τροφίμου και οι μελέτες στηρίζονται σε διάφορες πηγές και μεθόδους με διαφορετική αναπαραγωγική ηλικία, φυλή και εθνικότητα. Συνεπώς, στην περίπτωση των φυτοοιστρογόνων η ανάγκη για περαιτέρω κλινική μελέτη είναι επιτακτική. 27

28 2.4. Φυτοφάρμακα και Ενδοκρινικοί Διαταράκτες Τα φυτοφάρμακα αποτελούν στοιχεία των ομάδων των οργανικών μικρορύπων που συνήθως ανιχνεύονται σε επιφανειακά ύδατα. Οι φαρμακευτικές ενώσεις που ανιχνεύθηκαν σε αστικά λύματα αποτελούνται από αντι-φλεγμονώδη φάρμακα, αντισπασμωδικά, αντιβιοτικά και από τους ρυθμιστές των λιπιδίων (Suarez et al., 2008). Η παραγωγή των φυτοφαρμάκων έχει αυξηθεί ραγδαία από το 1939, όταν ανακαλύφθηκε το DDT. Με τη βιομηχανική επανάσταση, η γεωργία αναπτύχθηκε και επέφερε την αύξηση των καλλιεργούμενων επιφανειών, την εκμηχάνιση, τη φύτευση των υβριδικών καλλιεργειών για υψηλότερες αποδόσεις και τον έλεγχο των παρασίτων. Τα φυτοφάρμακα εξασφαλίζουν την αύξηση της παραγωγής των τροφίμων, τον ασφαλή εφοδιασμό τους αλλά και βοηθούν στη βελτιστοποίηση του ελέγχου των γεωργικών παρασίτων, ασθενειών και ζιζανίων. Η μεγάλη παραγωγή λαχανικών και φρούτων προϋποθέτει τη χρήση φυτοφαρμάκων, τα οποία είναι επικίνδυνα καθώς είναι τοξικά και στοχεύουν στην εξόντωση των εντόμων, των μυκήτων, των παρασίτων και των ζιζανίων. Η χρήση των φυτοφαρμάκων δεν περιορίζεται μόνο στις μαζικές καλλιέργειες, αλλά πλέον χρησιμοποιούνται και σε ιδιωτικούς χώρους, όπως επι παραδείγματι στους κήπους, στις αυλές, στις μικροκαλλιέργειες και στα μπαλκόνια (Briggs, 2009). Οι πηγές ρύπανσης του πόσιμου νερού από τα φυτοφάρμακα προέρχονται από τις αστικές και γεωργικές απορροές, την οικιακή χρήση, την έκπλυση των φυτοφαρμάκων από τα απόβλητα και την άμεση εφαρμογή για τον έλεγχο των εντόμων στις καλλιέργειες (Ikehata & El-Din, 2005). Πέρα από τα προφανή οφέλη της χρήσης των φυτοφαρμάκων, οι χημικές αυτές ουσίες έχουν κατηγορηθεί ως ενδοκρινικοί διαταράκτες, καθώς έχει διαπιστωθεί πως απορροφούνται από τους ιστούς των ασπόνδυλων και των σπονδυλωτών ζώων, επηρεάζοντας έτσι όλη την τροφική αλυσίδα. Τα φυτοφάρμακα, που παραμένουν στο έδαφος απορροφώνται από διάφορους μικροργανισμούς, με αποτέλεσμα να επηρεάζουν πλήρως τα κορυφαία αρπακτικά που τρέφονται από αυτά. Οι Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής έχουν απαγορεύσει σε εθνικό επίπεδο τη χρήση του DDT, καθώς και τη χρήση κάποιων άλλων φυτοφαρμάκων. Η απορρόφηση των χημικών συστατικών των φυτοφαρμάκων και η μεταφορά τους γίνεται και μέσω του νερού, από τα επιφανειακά ύδατα, τα υπόγεια ύδατα και το πόσιμο νερό (Kolpin et al., 2000). Έχει διαπιστωθεί πως η έκθεση σε φυτοφάρμακα συνδέεται με ασθένειες όπως, ο καρκίνος, οι αλλεργίες, οι νευρολογικές διαταραχές και οι διαταραχές της αναπαραγωγής (WHO, 1992). Οι χημικές ουσίες των φυτοφαρμάκων και των παρασιτοκτόνων ενδέχεται να δρουν ως ενδοκρινικοί διαταράκτες μέσω της παρέμβασης τους στο ορμονικό σύστημα. Επομένως οι ενδοκρινικοί διαταράκτες παρεμβαίνοντας στο νευρικό και ενδοκρινικό σύστημα, συμβάλλουν στην αλλοίωση της ανάπτυξης των γεννητικών οργάνων, ενώ ταυτόχρονα, έχουν την ικανότητα να συσσωρεύονται στο λίπος του 28

29 σώματος και κάποιοι από αυτούς έχουν μεγάλο χρόνο ημιζωής (McLachlan, 2001). Τα φυτοφάρμακα αποτελούνται κατά ένα μεγάλο ποσοστό από οργανοφωσφορικές ενώσεις και μπορούν να δράσουν ως μη αναστρέψιμοι αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης, προκαλώντας συσσώρευση της ακετυλοχολίνης στον χολινεργικό νευρικό σύστημα (Weinbroum, 2004). Ένα από τα πιο διαδεδομένα παρασιτοκτόνα είναι η ατραζίνη και αποτελεί έναν από τους πιο κοινούς ρύπους των υδάτων. Οι ανησυχίες για τις επιδράσεις της ατραζίνης είναι έντονες μιας και είναι πανταχού παρούσα, ρυπαίνοντας τα επιφανειακά και τα υπόγεια ύδατα. Στην Ευρωπαϊκή Ένωση έχει τεθεί όριο για τη μόλυνση του νερού από την ατραζίνη σε περιεκτικότητα 0,1 mg/l, όμως στις περιοχές όπου η καλλιέργεια είναι εντατική, το ποσοστό αυτό υπερβαίνεται. Αρκετές μελέτες που αποδεικνύουν ότι η ατραζίνη δύναται να επηρεάσει το ενδοκρινικό σύστημα, κυρίως τον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-γονάδων, ωστόσο εξακολουθεί να υπάρχει διαφωνία στην επιστημονική κοινότητα για το αν η ατραζίνη είναι πραγματικά ένας ενδοκρινικός διαταράκτης (Cooper et al., 2000). Οι ερευνητές θεωρούν πως η ατραζίνη δεν ενεργεί με τον ίδιο τρόπο που δρουν συνήθως οι ενδοκρινικοί διαταράκτες, επηρεάζοντας δηλαδή τα οιστρογόνα και τους υποδοχείς των ανδρογόνων, αλλά πιθανώς να επάγει την έκφραση του γονιδίου CYP19 (Sanderson et. al., 2001). Η μελέτη των Hayes et. al. (2002) έδειξε πως η ατραζίνη επηρεάζει το αναπαραγωγικό σύστημα των βατράχων και οι Cooper et. al. (2007) έδειξαν πως η ατραζίνη επηρεάζει το αναπαραγωγικό σύστημα των αρουραίων. Η ατραζίνη, όπως έδειξαν άλλες εργαστηριακές μελέτες, μπορεί να ανεβάσει τα επίπεδα των οιστρογόνων μέσω της αύξησης της δράσης της Ρ450 αρωματάσης και επηρεάζει κυρίως το θηλυκό αναπαραγωγικό σύστημα. Μία μελέτη έδειξε πως η επίδραση της ατραζίνης στο γάλα της εγκυμονούσας μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη του προστάτη και των σπερματοδόχων κύστεων, υπονοώντας πως η ατραζίνη μπορεί να διεισδύσει μέσω του πλακούντα και να επηρεάσει την ανάπτυξη του εμβρύου. Παράλληλα φάνηκε πως η ατραζίνη επηρεάζει την ανάπτυξη της αρσενικής αναπαραγωγικής οδού, με αποτέλεσμα τη μειωμένη ημερήσια παραγωγή σπέρματος και την αύξηση του αριθμού των αποπτωτικών κυττάρων σε όρχεις αρουραίων. Ωστόσο, υπάρχει ανάγκη για περαιτέρω μελέτες (Rayner et. al., 2007). Η απομάκρυνση της ατραζίνης από το πόσιμο νερό επιτυγχάνεται σε μεγάλο βαθμό από την επεξεργασία του με την πήξη/κροκίδωση, τη διήθηση και τη χλωρίωση (Ternes et al., 2002). Επίσης, αποτελεσματικές είναι και η αντίστροφη όσμωση, η νανοδιήθηση και η προσρόφηση ενεργοποιημένου άνθρακα, όμως κάποιες χημικές ενώσεις διαπερνούν τον άνθρακα λυμάτων καθιστώντας μη αποτελεσματικές τις μεθόδους καθαρισμού των ρύπων του νερού (Snyder et al., 2007). 29

30 Κεφάλαιο 3 ο Ενδοκρινικοί Διαταράκτες και Εγκυμοσύνη 3.1. Εγκυμοσύνη και χημικά από το έδαφος Οι βιολόγοι αναπαραγωγής, οι επιδημιολόγοι και οι τοξικολόγοι αναγνωρίζουν τη δυνητική σημασία της γονικής έκθεσης σε κρίσιμες κατηγορίες χημικών ουσιών. Το πεδίο αυτό βέβαια, παρουσιάζει πολλές ελλείψεις λόγω του περιορισμένου αριθμού των εργαστηριακών και κλινικών μελετών, ωστόσο, οι έρευνες συνεχίζονται. Οι έρευνες που αφορούν την εγκυμοσύνη και τα αποτελέσματα που έχουν οι τοξικές χημικές ουσίες στις μητέρες και στα έμβρυα, είναι δύσκολο να διεξαχθούν. Η διεξαγωγή μελετών σχετικά με την εγκυμοσύνη έχει υψίστη σημασία και προωθεί σε μεγάλο βαθμό την κατανόηση της ανθρώπινης αναπαραγωγής και της ανάπτυξης (Selevan et al 2000). Οι επιστήμονες εκτιμούν πως οι ενδοκρινικοί διαταράκτες έχουν την ικανότητα να μεταβάλλουν τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης μέσω της επίδρασης στη σταθερότητα του RNA, στη μεθυλίωση του DNA και στην αποδόμηση των πρωτεϊνών. Σε κάποιες περιπτώσεις, η επίδραση της μεθυλίωσης του DNA μπορεί να κληρονομηθεί και στους απογόνους (Anway et. al., 2005). Η νοητική καθυστέρηση (MR) πλήττει το 1-3% των παιδιών παγκοσμίως και ο πιο εύχρηστος ορισμός στις Ηνωμένες Πολιτείες είναι αυτός των Luckasson et al., (2002) όπου αναφέρει: «η νοητική καθυστέρηση είναι η σημαντική υπό του μέσου νοητική λειτουργία με ταυτόχρονα υφιστάμενα ελλείμματα στην προσαρμοστική συμπεριφορά, τα οποία εκδηλώνονται κατά τη διάρκεια της περιόδου ανάπτυξης των παιδιών». Η αναπτυξιακή καθυστέρηση (DD) περιλαμβάνει καθυστέρηση στην ανάπτυξη, στην ομιλία και εμπεριέχει τις γλωσσικές διαταραχές, όπως τη δυσλεξία, τα προβλήματα στην ανάγνωση και τις διαταραχές στην αντίληψη των μαθηματικών. Στα αγροτικά εδάφη υπάρχουν υψηλές συγκεντρώσεις μετάλλων, είτε από φυσικές γεωλογικές πηγές, είτε από παρασιτοκτόνα, είτε από τους ρύπους των βιομηχανικών εγκαταστάσεων και για το λόγο αυτό αποτελούν γόνιμο δείγμα για σχετικές έρευνες. Οι περισσότεροι αιτιολογικοί παράγοντες για την εκδήλωση της MR και της DD δεν είναι ακόμη αποσαφηνισμένοι. Οι χημικές ενώσεις που περιέχουν μόλυβδο, υδράργυρο, πολυχλωριωμένα διφαινύλια (PCBs) και η κατανάλωση αλκοόλ από τη μητέρα, προσδιορίζουν το 4-5% των περιπτώσεων, ενώ οι τοξικές ουσίες είναι υπεύθυνες για αποτελέσματα που κυμαίνονται από την προεμφυτευτική απώλεια μέχρι και τη νοητική υστέρηση. Σύμφωνα με τους Ming et. al. (2008), υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις σύνδεσης της μόλυνσης του περιβάλλοντος και των νευροαναπτυξιακών προβλημάτων των εμβρύων και των παιδιών. Ωστόσο τα δεδομένα 30

31 είναι ανεπαρκή για να γίνουν ακριβείς εκτιμήσεις των χημικών κίνδυνων. Η μελέτη των ανόργανων ενώσεων αναφορικά με την έκθεση σε αυτές κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και των δυσμενών επιπτώσεων στο παιδί με νευροαναπτυξιακές ανωμαλίες, έχει επικεντρωθεί στον ανόργανο μόλυβδο, στον υδράργυρο και στο αρσενικό. Ο μεθυλυδράργυρος μεταφέρεται άμεσα και γρήγορα στο αίμα του εμβρύου από τον πλακούντα, ωστόσο δεν υπάρχουν δημοσιευμένες αναφορές για τη μητρική έκθεση σε υδράργυρο από το έδαφος που να συνδέονται με νευροαναπτυξιακές ανωμαλίες στο παιδί. Η παιδική έκθεση στο αρσενικό έχει δείξει πως έχει αρνητική επίδραση στη νευρολογική ανάπτυξη των παιδιών (Murata et al, 2007). Αναφορικά με το μόλυβδο, φαίνεται πως μπορεί να διαπεράσει τον πλακούντα κατά το στάδιο της κύησης των δώδεκα εβδομάδων και να συσσωρευτεί στους ιστούς του εμβρύου. Οι έγκυες γυναίκες και τα παιδιά μπορούν να απορροφήσουν έως και το 70% του μολύβδου, συγκριτικά με το γενικό πληθυσμό των ενηλίκων, οι οποίοι απορροφούν το 20% (Wasserman et al, 1997). Σε άλλη έρευνα απεδείχθη η συνδετική σχέση μεταξύ της έκθεσης και της απορρόφησης μολύβδου και του Δείκτη Ευφυΐας (Lanphear et al, 2005). Οι Liu et. al. (2010), πραγματοποίησαν μία έρευνα με σκοπό τη διερεύνηση της επίδρασης τοξικών μετάλλων όπως του μόλυβδου, του υδράργυρου και του αρσενικού που βρίσκονταν στο έδαφος κατοικιών πλησίον των κατοίκων εγκυμονούσων γυναικών. Σκοπός της μελέτης ήταν η σύνδεση των ενδοκρινικών διαταρακτών και της διανοητικής καθυστέρησης ή της αναπηρίας της ανάπτυξης (MR/DD) στα παιδιά αυτά. Το δείγμα της έρευνας αποτελείτο από μητέρες στη Νότια Καρολίνα που ήταν ασφαλισμένες στην εταιρία Medicaid, μεταξύ του έτους 1997 και του Οι ερευνητές παρακολούθησαν τα ζεύγη μητέρας-παιδιού έως και τα μέσα του 2008 μέσα από τα αρχεία της Medicaid για να προσδιορίσουν τον αριθμό των παιδιών που διαγιγνώσκονται με MR/DD. Το χώμα μελετήθηκε εξίσου για υδράργυρο και για μόλυβδο και εντοπίσθηκε μια σημαντική σχέση μεταξύ MR / DD και των χημικών αυτών στοιχείων. Βρέθηκε πως τα ποσοστά του μολύβδου και του υδραργύρου προέρχονταν κυρίως από ανθρώπινες πηγές. Το πιο αξιοσημείωτο εύρημα αυτής της έρευνας είναι ότι ανιχνεύθηκε στατιστικά σημαντική μη γραμμική σχέση μεταξύ των συγκεντρώσεων του εδάφους και των MR/DD και η συσχέτιση αυτή δεν έχει αναφερθεί προηγουμένως στη βιβλιογραφία. Οι συγγραφείς της έρευνας τονίζουν πως δεν λήφθηκαν υπόψη, λόγω αδυναμίας, αρκετά δευτερογενή δεδομένα. Είναι γεγονός, πως οι συγκεντρώσεις των περιβαλλοντικών χημικών στο αίμα ή στα ούρα, αντανακλούν την πιθανή έκθεση σε πολυάριθμες και διαφορετικές πηγές, όπως τον αέρα, το νερό, τα τρόφιμα, το έδαφος, τη σκόνη, την κατάποση ή την εισπνοή και τη δερματική απορρόφηση. 31

32 3.2. Η προγεννητική περιβαλλοντική έκθεση του εμβρύου Η επιγενετική αναφέρεται στη μελέτη των κληρονομικών αλλαγών στη γονιδιακή έκφραση ή στο φαινότυπο που προκύπτουν χωρίς να υπάρξουν αλλαγές στην αλληλουχία του DNA. Ο όρος «περιβαλλοντική επιγενετική» αναφέρεται στη συνεχή αλληλεπίδραση μεταξύ του περιβάλλοντος, η οποία περιλαμβάνει τόσο τους ενδογενείς (όπως τα επίπεδα ορμόνης ή ανοσίας) όσο και τους εξωγενείς παράγοντες (όπως η διατροφή), και το επιγονιδίωμα (Bollati & Baccarelli, 2010). Εικόνα 6:Αλληλεπίδραση Γονίδιο-περιβάλλον vs Περιβαλλοντικής Επιγενετικής: Το μοντέλο των πιθανών γενετικών και επιγενετικών μονοπατιών που συνδέουν περιβαλλοντική έκθεση για τις επιπτώσεις στην υγεία. (Bollati & Baccarelli, 2010). 32

33 Η δυσλειτουργία στα αποτυπωμένα γονίδια κατά τη διάρκεια της πρώιμης ανάπτυξης οδηγεί σε διαταραχές, όπως στα σύνδρομα Prader-Willi και Beckwith- Wiederman, σε ορισμένες μορφές καρκίνου, σε νευρολογικά σύνδρομα και στον αυτισμό. Μελέτες σε ενήλικες έχουν δείξει επιγενετικές αλλαγές που προκύπτουν από την περιβαλλοντική έκθεση στην ατμοσφαιρική ρύπανση, στα μέταλλα, στο βενζόλιο και στους οργανικούς ρύπους. Όσον αφορά την προγεννητική έκθεση, υπάρχουν αποδείξεις ότι οι ρύποι (όπως το αρσενικό, το κάπνισμα, οι ατμοσφαιρικοί ρύποι που εμπεριέχουν ενδοκρινικούς διαταράκτες) επιδρούν και αλλάζουν τον επιγενετικό προγραμματισμό και επιφέρουν κίνδυνο για την εμφάνιση της νόσου σε τρεις γενεές των απογόνων (Baccarelli & Bollati, 2009). Εικόνα 6: Οδοί έκθεσης του ανθρώπου σε ορισμένες κοινές περιβαλλοντικές χημικές ουσίες. (Foster W, Chan S, Platt L, Hughes C. Detection of endocrine disrupting chemicals in samples of second trimester human amniotic fluid. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: ). 33

34 Οι φθαλικές ενώσεις εμπεριέχονται στους βιομηχανικούς πλαστικοποιητές και έχουν ως στελέχη τους παράγοντες, όπως ο φθαλικός εστέρας (DEHP), ο φθαλικός βουτυλβενζυλεστέρας (BBP) και ο φθαλικός διβουτυλεστέρας (DBP), οι οποίοι είναι ταξινομημένοι ενδοκρινικοί διαταράκτες. Οι χημικές αυτές ουσίες βρίσκονται στα αγροτικά πρόσθετα, στις κόλλες, στα προϊόντα προσωπικής φροντίδας, στα παιδικά παιχνίδια, στα οικοδομικά υλικά, σε προϊόντα τροφίμων, σε φαρμακευτικά προϊόντα και σε ρούχα. Η δράση τους είναι προ-οιστρογονική και αντι-αδρογονική (Heudorf, 2007). Η έκθεση στις φθαλικές ενώσεις πραγματοποιείται μέσω της διατροφής, της έκθεσης του δέρματος και της εισπνοής. Οι έρευνες που αφορούν την επίδραση των φθαλικών ενώσεων κατά τη διάρκεια της κύησης, έδειξαν επιδράσεις στην ανάπτυξη του εμβρύου. Συγκεκριμένα, στα νεογέννητα αγόρια οι δυσμενείς επιπτώσεις αναφέρονται στην περιπρωκτική και πρωκτογεννητική απόσταση και στη κρυψορχία, ενώ στα νεογέννητα κορίτσια οι επιδράσεις αφορούσαν νευροαναπτυξιακές επιπτώσεις. Παράλληλα, η επίδραση των ενδοκρινικών διαταρακτών συνδέθηκε με τον αυξημένο Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ) κατά τη διάρκεια του 1-3 χρόνο ζωής των παιδιών (Toppari et. al., 2006). Όσον αφορά την ατμοσφαιρική ρύπανση και την επίδραση της σε προγεννητικό επίπεδο, φάνηκε πως το βενζο-πυρένιο (BaP) και άλλα PAH ασκούν γονοτοξικότητα, η οποία προκαλεί βλάβες στο DNA (Hofhuis, 2003). Το Κέντρο για την Περιβαλλοντική Υγεία του Παιδιού στην Κολούμπια και στη Νέα Υόρκη μελέτησε τη προγεννητική έκθεση σε PAH που παράγονται από την καύση ορυκτών καυσίμων και άλλων οργανικών υλικών, παρατηρώντας έτσι τις πολλαπλές δυσμενείς επιπτώσεις, όπως την αναπτυξιακή μείωση του εμβρύου, τις διαταραχές στη γνωστική ανάπτυξη του και στη συμπεριφορά (Perera et. al., 2003). Η προγεννητική έκθεση του εμβρύου στο ενεργό ή παθητικό κάπνισμα της μητέρας έχει συνδεθεί με χαμηλή πνευμονική λειτουργία, αυξημένο κίνδυνο για εκδήλωση άσθματος, την παχυσαρκία, τον καρκίνο, το διαβήτη τύπου 2 και το χαμηλό βάρος γέννησης το οποίο συνδέεται με την εκδήλωση της στεφανιαίας νόσου, την παχυσαρκία και το διαβήτη τύπου 2 (Montgomery, 2002). Η έκθεση της εγκυμονούσας σε αρσενικό προκαλεί αυξημένη θνησιμότητα από καρκίνο του πνεύμονα και βρογχεκτασίες στη μελλοντική ενήλικη ζωή του εμβρύου. Κατά την πρώιμη ηλικία του ανθρώπου, η έκθεση σε αρσενικό συνδέεται με την ενεργοποίηση ενός ολοκληρωμένου δικτύου οδών που αφορούν το γονίδιο ΝΡkΒ, τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τις φλεγμονές με μετέπειτα εξέλιξη σε όγκο, το άγχος και την απόπτωση. Τέλος, αναφορικά με τη διατροφή της μητέρας κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης, έρευνες σε πειραματόζωα έχουν δείξει πως η κατανάλωση διατροφικών συμπληρωμάτων φυλλικού οξέος από τις μητέρες στην εγκυμοσύνη, επέφερε αλλαγή στο φαινότυπο και στον επιγενότυπο του παιδιού, λόγω των διατροφικών ελλείψεων της μητέρας (Burdge, 2010). Μία άλλη έρευνα σχετικά με την έκθεση της μητέρας σε διάφορες χημικές ουσίες λόγω της επαγγελματικής της θέσης, μελέτησε έγκυες πριν και μετά τη 34

35 γέννα, στην Ολλανδία κατά την περίοδο του Τα έμβρυα μελετούνταν με επανειλημμένους υπερήχους και καταγραφόταν το βάρος του πλακούντα. Για τις επαναλαμβανόμενες μετρήσεις για τη μελέτη των ενώσεων μεταξύ της μητέρας και της επαγγελματική έκθεσης της σε χημικές ουσίες και για τη μελέτη της ενδομήτριας ανάπτυξης του εμβρύου χρησιμοποιήθηκαν γραμμικά μοντέλα παλινδρόμησης. Παρατηρήθηκε πως η μητρική επαγγελματική έκθεση σε πολυκυκλικούς αρωματικούς υδρογονάνθρακες, σε φθαλικές ενώσεις, σε φυτοφάρμακα και σε ενώσεις αλκυλοφαινόλης, επηρεάζουν την εμβρυϊκή ανάπτυξη. Η εμβρυϊκή ανάπτυξη εμφάνισε προβλήματα αναφορικά με το μήκος της περιμέτρου του κρανίου του εμβρύου, το βάρος και το μήκος του ίδιου αλλά και το βάρος του πλακούντα (Snijder et. al., 2012) Καρκίνος και Ενδοκρινικοί Διαταράκτες Όπως ήδη έχει γίνει ξεκάθαρο μέσα από την παρούσα μελέτη, η εμβρυακή ανάπτυξη είναι εξαιρετικά ευάλωτη στην περιβαλλοντική προσβολή. Αυτό συμβαίνει διότι η ανάπτυξη του εμβρύου είναι μία πολύπλοκη διαδικασία όπου τα υψηλά ποσοστά πολλαπλασιασμού (τα οποία προκαλούν μεταλλάξεις και επιγεννητικές αλλαγές) και η εκτεταμένη διαφοροποίηση συντονίζονται και μεταξύ τους και με τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο. Το έμβρυο παραμένει απροστάτευτο, καθώς τα φυσικά προστατευτικά εμπόδια του, όπως ο πλακούντας και το φράγμα αίματοςεγκεφάλου, δεν είναι ολοκληρωμένα στη μήτρα. Όταν υπάρξει κυτταρική διαφοροποίηση, τα κύτταρα μέσω της κυτταρικής διαίρεσης και της αντιγραφής πολλαπλασιάζονται, μία διαδικασία που οδηγεί στις καρκινογενέσεις. Η έκθεση του εμβρύου, κατά τη διάρκεια της ζωής του στη μήτρα σε περιβαλλοντικές χημικές ουσίες, τους ενδοκρινικούς διαταράκτες, εικάζεται πως συνδέεται με καρκινογενέσεις, εκ των οποίων ουσιών, οι κυριότερες και αναγνωρισμένες είναι η ιονίζουσα ακτινοβολία και η διαιθυλστιλβεστρόλη (αγωνίστρια του οιστρογόνου - DES) (Anderson et. al., 2000). Σύμφωνα με τον Birnbaum (1994a), η ανησυχία για τις αρνητικές επιπτώσεις για τα αναπτυξιακά αποτελέσματα, μετά από έκθεση σε περιβαλλοντικές ενώσεις που διαταράσσουν το ενδοκρινικό σύστημα, είναι αυξανόμενη. Η έκθεση σε ενδοκρινικούς διαταράκτες στην εγκυμοσύνη μπορεί να έχει μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στο ενδοκρινικό σύστημα του εμβρύου και δύναται να αναπτύξει όγκο στη μετέπειτα ζωή του. Η ανακάλυψη της διαπλακουντιακής καρκινογόνου δράσης της DES (διαιθυλοστιλβεστρόλη), η οποία είναι ένα συνθετικό οιστρογόνο που αρχικά χρησιμοποιήθηκε για την πρόληψη της αποβολής, επιβεβαιώνει τη σύνδεση του 35

36 καρκίνου ως απότοκο της προγεννητικής έκθεσης σε ενδοκρινικούς διαταράκτες. Το γεγονός ότι ένα συνθετικό οιστρογόνο θα μπορούσε να προκαλέσει καρκίνο στους απογόνους της εγκυμονούσας, δεν προκαλεί έκπληξη στον επιστημονικό χώρο, δεδομένου ότι τα αυξημένα επίπεδα των φυσικών οιστρογόνων κατά την κύηση έχουν συσχετισθεί με την αύξηση του καρκίνου του μαστού στους απογόνους των γυναικών. Εξίσου, η εμφάνιση καρκίνου των όρχεων μπορεί να συσχετιστεί με την έκθεση της μητέρας σε περιβαλλοντικά αντιανδρογόνα ή σε οιστρογόνα (Skakkebaek et al., 2001). Η μετάδοση της καρκινικών επιπτώσεων της προγεννητικής έκθεσης σε DES στους απογόνους επιβεβαιώνεται από μία σειρά ερευνών (Newbold et. al., 2000; Walker & Kurth, 1995). Η προγεννητική έκθεση αρουραίων σε DES οδήγησε σε νεοπλασίες της μήτρας και σε γεννητικές ανωμαλίες της αναπαραγωγικής οδού, σύμφωνα με τους McLachlan et. al. (1980). Η έρευνα των Newbold et al. (1990) επιβεβαίωσε με τα ευρήματα της για την υψηλή συχνότητα αδενοκαρκινωμάτων της μήτρας και των όγκων της ανδρικής γεννητικής οδού μετά από έκθεση σε DES. Μολαταύτα οι επιδημιολογικές ενδείξεις για τη σύνδεση της ορμονικής μεσολάβησης της καρκινογένεσης και της έκθεση του εμβρύου σε ενδοκρινικούς διαταράκτες, είναι ελάχιστες μέχρι στιγμής. Οι χαμηλές δόσεις ακτινών Χ κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ιδιαίτερα κατά το τελευταίο τρίμηνο, μπορεί να προκαλέσει αυξημένο κίνδυνο λευχαιμίας στο έμβρυο και όλα τα άλλα είδη του καρκίνου κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας. Η θεραπεία με ακτίνες Χ στα βρέφη συνδέεται επίσης με το θυρεοειδικό καρκίνο και τον καρκίνο του μαστού, που εμφανίζονται αργότερα κατά την ενήλικη ζωή του (Boice & Miller, 1999). Οι Herbst et al. (1971) απέδειξαν πως υπάρχει ξεκάθαρη συσχέτιση μεταξύ της θηλυκής εμβρυακής έκθεσης σε DES και στο κολπικό αδενοκαρκίνωμα σε νεαρή ηλικία. Συνεπώς, μπορούμε να θεωρήσουμε πως η έκθεση σε χημικές δραστικές ουσίες θα μπορούσε να σχετίζεται με καθυστερημένη εμφάνιση του καρκίνου. Η έκθεση του γονέα σε επαγγελματική έκθεση χημικών συσχετίζεται με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης όγκων του εγκεφάλου των παιδιών τους (Peters et al., 1981). Σε εργαστηριακή έρευνα με πειράματα σε αρουραίους, οι οποίοι εκτέθηκαν σε ακτίνες Χ, έδειξε πως οι αρουραίοι νόσησαν από όγκο των πνευμόνων. Στην ίδια έρευνα η έκθεση των ποντικών σε αιθυλο-νιτροζουρία (ENU) επέφερε όγκους στο νευρικό σύστημα τους (Yu et al., 1999). Ο Tomatis (1989) σε έρευνα του έδειξε πως η έκθεση της εγκύου ή η απευθείας έκθεση του νεογνού σε ακτίνες Χ και στην υπεριώδη ακτινοβολία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη συχνότητα των νεοπλασμάτων στους απογόνους. Επίσης, φάνηκε πως η έκθεση σε ακτινοβολίες κατά τη διαδικασία της ωρίμανσης του σπέρματος ή του ωαρίου έχουν οδηγήσει σε καρκινογένεση των απογόνων. Μία εκτενής βιβλιογραφική ανασκόπηση αναφορικά με την καρκινογένεση στους απογόνους έχει πραγματοποιηθεί από τους Anderson et. al.(2000), η οποία επισημαίνει πως η έκθεση σε περιβαλλοντικές χημικές ουσίες κατά την εγκυμοσύνη συνδέεται με την εμφάνιση καρκινωμάτων. 36

37 Εικόνα 6: Σχήμα για την εξέταση αιτιολογίας του καρκίνου. Anderson LM, Bhalchandra AD, Fear NT, Roman E. (2000). Critical windows of exposure for children s health: cancer in human epidemiological studies and neoplasms in experimental animal models. Environ Health Perspect 108(suppl 3): Μελέτες σε ποντίκια έδειξαν πως η έκθεση σε ENU οδήγησε, σε μελανώματα στους απογόνους, σε αναπνευστικούς όγκους, όγκους του ήπατος, των ωοθηκών και της μήτρας της κυοφορούσας κατά την προγεννητική έκθεση κυρίως σε ακτίνων Χ, ουρεθάνη, ENU, και NDEA και σε άλλες ακτινοβολίες. Τα αποτελέσματα έχουν επιβεβαιωθεί και σε πειραματόζωα σκυλιά, χάμστερ, πόσουμ, πιθήκους και σε κουνέλια. Επίσης έχουν πραγματοποιηθεί έρευνες σχετικά με την έκθεση σε βιομηχανική-χημική θειουρία (ETU) κι αντιεπιληπτικά φάρμακα διφαινυλυδαντοΐνης (ΥΡΗ) σε ενήλικες ποντικούς, με στόχο τον προσδιορισμό της έκθεσης κατά την περιγεννητική περίοδο ταυτόχρονα με την έκθεση στην ενήλικη ζωή σε σχέση με την καρκινική δράση (Chhabra et. al., 1993a). Η περιγεννητική έκθεση σε DPH εν συγκρίσει με την έκθεση στην ενήλικη ζωή του ποντικού, έδειξε την αύξηση της δημιουργίας όγκων του ήπατος. Ο παιδικός καρκίνος έχει συνδεθεί και με το γονικό κάπνισμα, καθώς περιλαμβάνει χημικά που σχετίζονται με την εκδήλωση λευχαιμίας (Pershagen, 1989). Η παιδική λευχαιμία και η έκθεση της μητέρας σε χρώματα, διαλύτες και διαλυτικά χρωμάτων συνδέονται. Η έκθεση σε υδρογονάνθρακες και η μεταγεννητική 37