Κριτήρια ταξινόμησης κατά CLP: Κίνδυνοι για την ανθρώπινη υγεία Καρκινογένεση, Μεταλλαξιγένεση, Τοξικότητα στην αναπαραγωγή

Transcript

1 ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΕΝΕΡΓΕΙΑΚΩΝ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΩΝ & ΧΗΜΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ ΓΕΝΙΚΟΥ ΧΗΜΕΙΟΥ ΤΟΥ ΚΡΑΤΟΥΣ 11 η Ετήσια Σύσκεψη Επιθεωρητών REACH, CLP 2015 Εθνική Συνάντηση Εργασίας του PROTEAS Αθήνα, Απριλίου 2015 Γενικό Χημείο του Κράτους, Πολυτεχνείο Κρήτης 1 Κριτήρια ταξινόμησης κατά CLP: Κίνδυνοι για την ανθρώπινη υγεία Καρκινογένεση, Μεταλλαξιγένεση, Τοξικότητα στην αναπαραγωγή Χριστίνα Τσιτσιμπίκου, MSc,PhD,ERT Δ/νση Ενεργειακών, Βιομηχανικών & Χημικών Προϊόντων ΓΧΚ

2 2 Κανονισμός CLP: Καρκινογένεση Carcinogenicity Καρκινογόνος είναι μια ουσία ή ένα μείγμα ουσιών που προκαλούν καρκίνο ή αυξάνουν τη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου. Επίσης, οι ουσίες που έχουν προκαλέσει καλοήθεις και κακοήθεις όγκους σε ορθά εκτελεσθείσες πειραματικές μελέτες σε ζώα, θεωρούνται καρκινογόνοι ή υπάρχουν υπόνοιες ότι είναι καρκινογόνοι για τον άνθρωπο, εκτός αν υπάρχουν σημαντικά στοιχεία που αποδεικνύουν ότι ο μηχανισμός σχηματισμού όγκων δεν αφορά τον άνθρωπο. Ανθρώπινα περιστατικά: αιτιώδης σχέση μεταξύ έκθεσης και ανάπτυξης καρκίνου (sufficient vs limited evidence) Μελέτες σε ζώα: αιτιώδης σχέση μεταξύ της ουσίας και αυξημένου επιπολασμού όγκων σε ζώα (sufficient vs limited evidence)

3 Κανονισμός CLP: Καρκινογένεση Carcinogenicity 3

4 4 Κανονισμός CLP: Μεταλλαξιγένεση Mutagenicity Μετάλλαξη είναι η μόνιμη μεταβολή στην ποσότητα ή τη δομή του γενετικού υλικού ενός κυττάρου. Ο όρος «μετάλλαξη» καλύπτει τις κληρονομικές γενετικές αλλαγές που μπορεί να εκδηλωθούν σε επίπεδο φαινοτύπου και τις σχετικές τροποποιήσεις του DNA όταν είναι γνωστές (συμπεριλαμβανομένων ειδικών αλλαγών ζεύγους βάσεων και μετατόπισης χρωμοσωμάτων). Οι όροι «μεταλλαξιγόνο» και «μεταλλαξιγόνος παράγοντας» χρησιμοποιούνται για παράγοντες που προκαλούν αυξημένη στατιστική εμφάνιση μεταλλάξεων σε πληθυσμούς κυττάρων και/ή οργανισμούς.

5 5 Κανονισμός CLP: Μεταλλαξιγένεση Mutagenicity Οι γενικότεροι όροι «γονιδιοτοξικό» και «γονιδιοτοξικότητα» καλύπτουν παράγοντες ή διαδικασίες που μεταβάλλουν τη δομή, τις περιεχόμενες πληροφορίες, ή το διαχωρισμό του DNA, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που προκαλούν βλάβη του DNA λόγω παρέμβασης στις κανονικές διαδικασίες αντιγραφής κυττάρων, ή εκείνων που μεταβάλλουν την αντιγραφή κυττάρων κατά μη φυσιολογικό τρόπο (προσωρινά). Τα αποτελέσματα των δοκιμών γονιδιοτοξικότητας συνήθως χρησιμοποιούνται ως δείκτες των μεταλλαξιγόνων αποτελεσμάτων. Γενετικές μεταλλάξεις (germ cell mutations) vs σωματικές μεταλλάξεις (somatic cell mutations) Μεταλλαξιγένεση in vivo πιθανή καρκινογένεση

6 6 Κανονισμός CLP: Μεταλλαξιγένεση Mutagenicity Στην τάξη αυτή ταξινομούνται ουσίες που ενδέχεται να προκαλέσουν στα γεννητικά κύτταρα του ανθρώπου μεταλλάξεις, οι οποίες μπορούν να μεταβιβαστούν στους απογόνους. Για την ταξινόμηση των ουσιών και των μειγμάτων σε αυτή την τάξη κινδύνου εξετάζονται επίσης τα αποτελέσματα των δοκιμών μεταλλαξιγένεσης ή γονιδιοτοξικότητας in vitro και σε σωματικά και γεννητικά κύτταρα θηλαστικών in vivo. In vitro δοκιμές (κατηγορία 2): ü In vitro δοκιμή χρωμοσωμικής ανωμαλίας θηλαστικών ü In vitro δοκιμή μετάλλαξης γονιδίου σε κύτταρα θηλαστικού. üδοκιμές αντίστροφης μετάλλαξης σε βακτηρίδια

7 Κανονισμός CLP: Μεταλλαξιγένεση Mutagenicity 7

8 8 Κανονισμός CLP: Τοξικότητα στην αναπαραγωγή Reproductive toxicity Η τοξικότητα στην αναπαραγωγή περιλαμβάνει δυσμενείς επιπτώσεις για τη σεξουαλική λειτουργία και τη γονιμότητα στους ενηλίκους άνδρες και γυναίκες, καθώς και τοξικότητα στην ανάπτυξη των απογόνων. H τοξικότητα στην αναπαραγωγή υποδιαιρείται σε δύο κατηγορίες: α) δυσμενείς επιπτώσεις για τη σεξουαλική λειτουργία και τη γονιμότητα β) δυσμενείς επιπτώσεις για την ανάπτυξη των απογόνων. Οι επιπτώσεις στη γαλουχία ή μέσω της γαλουχίας αποτελούν χωριστή κατηγορία.

9 9 Κανονισμός CLP: Τοξικότητα στην αναπαραγωγή Reproductive toxicity Ουσίες απορροφούμενες από γυναίκες που αποδεδειγμένα επηρεάζουν τη γαλουχία, ή ουσίες/ μεταβολίτες τους που ενδέχεται να είναι παρούσες στο μητρικό γάλα σε ποσότητες ανησυχητικές για την υγεία του βρέφους που θηλάζει, ταξινομούνται και φέρουν επισήμανση που προειδοποιεί για τον κίνδυνο της ουσίας για τα θηλάζοντα βρέφη. Αξιολογούμενα δεδομένα: α) αποδεικτικά στοιχεία σε άνθρωπο που δείχνουν ότι υπάρχει κίνδυνος για βρέφη κατά την περίοδο της γαλουχίας β) αποτελέσματα μελετών μίας γενεάς ή δύο γενεών σε ζώα, που παρέχουν σαφείς αποδείξεις για δυσμενείς επιπτώσεις στους απογόνους λόγω της μεταφοράς στο γάλα ή των δυσμενών επιπτώσεων στην ποιότητα του γάλακτος γ) μελέτες απορρόφησης, μεταβολισμού, κατανομής και απέκκρισης από τις οποίες προκύπτει η παρουσία της ουσίας στο μητρικό γάλα σε ενδεχομένως τοξικές ποσότητες

10 10 Κανονισμός CLP: Τοξικότητα στην αναπαραγωγή Reproductive toxicity

11 11 Κανονισμός CLP: Τοξικότητα στην αναπαραγωγή Reproductive toxicity

12 12 Καρκινογένεση, Μεταλλαξιγένεση,Τοξικότητα στην αναπαραγωγή - Επισήμανση Τάξεις κινδύνου Κατηγορίες κινδύνου Καρκινογένεση 1Α 1Β 2 Τοξικότητα στην αναπαραγωγή 1Α 1Β 2 Επιπτώσεις στη γαλουχία Μεταλλαξιγένεση 1Α 1Β 2

13 13 Καρκινογένεση, Μεταλλαξιγένεση, Τοξικότητα στην αναπαραγωγή - Επισήμανση Τάξεις κινδύνου Καρκινογένεση Κατηγορίες κινδύνου 1Α, 1Β Η350 Μπορεί να προκαλέσει καρκίνο <αναφέρεται η οδός έκθεσης αν έχει αποδειχθεί αδιαμφισβήτητα ότι δεν υπάρχει κίνδυνος από τις άλλες οδούς έκθεσης> 2 Η351 Ύποπτο για πρόκληση καρκίνου <αναφέρεται η οδός έκθεσης αν έχει αποδειχθεί αδιαμφισβήτητα ότι δεν υπάρχει κίνδυνος από τις άλλες οδούς έκθεσης>

14 14 Καρκινογένεση, Μεταλλαξιγένεση, Τοξικότητα στην αναπαραγωγή - Επισήμανση Τάξεις κινδύνου Τοξικότητα στην αναπαραγωγή Κατηγορίες κινδύνου 1Α, 1Β Η360 Μπορεί να βλάψει τη γονιμότητα (F) ή το έμβρυο (D) ή τη γονιμότητα και το έμβρυο (FD)<αναφέρεται η ειδική επίπτωση εάν είναι γνωστή>. <αναφέρεται η οδός έκθεσης αν έχει αποδειχτεί αδιαμφισβήτητα ότι δεν υπάρχει κίνδυνος από τις άλλες οδούς έκθεσης> 2 Η361 Ύποπτο για πρόκληση βλάβης στη γονιμότητα (f) ή στο έμβρυο (d) ή τη γονιμότητα και το έμβρυο (fd)<αναφέρεται η ειδική επίπτωση εάν είναι γνωστή>. <αναφέρεται η οδός έκθεσης αν έχει αποδειχτεί αδιαμφισβήτητα ότι δεν υπάρχει κίνδυνος από τις άλλες οδούς έκθεσης> Γαλουχία Η362 Μπορεί να βλάψει τα βρέφη που τρέφονται με μητρικό γάλα

15 15 Καρκινογένεση, Μεταλλαξιγένεση, Τοξικότητα στην αναπαραγωγή - Επισήμανση Τάξεις κινδύνου Μεταλλαξιγένεση Κατηγορίες κινδύνου 1Α, 1Β Η340 Μπορεί να προκαλέσει γενετικά ελαττώματα <αναφέρεται η οδός έκθεσης αν έχει αποδειχθεί αδιαμφισβήτητα ότι δεν υπάρχει κίνδυνος από τις άλλες οδούς έκθεσης> 2 Η341 Ύποπτο για πρόκληση γενετικών ελαττωμάτων <αναφέρεται η οδός έκθεσης αν έχει αποδειχθεί αδιαμφισβήτητ α ότι δεν υπάρχει κίνδυνος από τις άλλες οδούς έκθεσης>

16 11 η Ετήσια Σύσκεψη Επιθεωρητών REACH, CLP 2015 Εθνική Συνάντηση Εργασίας του PROTEAS Αθήνα, Απριλίου 2015 Γενικό Χημείο του Κράτους, Πολυτεχνείο Κρήτης 16 Ταξινόμηση μειγμάτων κατά CLP, Κίνδυνοι για την ανθρώπινη υγεία Μεταλαξιγένεση, Καρκινογένεση, Τοξικότητα στην αναπαραγωγή

17 Λογικό διάγραμμα ταξινόμησης μείγματος 17

18 18 Ταξινόμηση μειγμάτων για κινδύνους για την ανθρώπινη υγεία Καρκινογένεση, Μεταλλαξιγένεση,, Τοξικότητα στην αναπαραγωγή Άρθρο 6 ( 3 ) του CLP: Για την αξιολόγηση μειγμάτων σύμφωνα με το κεφάλαιο 2 του τίτλου ΙΙ σε σχέση με «μεταλλαξιγένεση των γεννητικών κυττάρων», «καρκινογένεση» και «τοξικότητα στην αναπαραγωγή», ο παρασκευαστής, ο εισαγωγέας ή ο μεταγενέστερος χρήστης χρησιμοποιούν μόνον τις σχετικές διαθέσιμες πληροφορίες που αναφέρονται στην παράγραφο 1 του άρθρου 6 για τις ουσίες στο μείγμα.

19 19 Ταξινόμηση μειγμάτων για κινδύνους για την ανθρώπινη υγεία Καρκινογένεση, Μεταλλαξιγένεση,, Τοξικότητα στην αναπαραγωγή Σε περιπτώσεις όπου τα διαθέσιμα δεδομένα δοκιμών για το ίδιο το μείγμα να αποδεικνύουν μεταλλαξιογόνες ιδιότητες γεννητικών κυττάρων, καρκινογονικότητα ή τοξικότητα στην αναπαραγωγή, οι οποίες δεν έχουν προσδιοριστεί από τις πληροφορίες σχετικά με τις επιμέρους ουσίες, τα εν λόγω στοιχεία θα πρέπει επίσης να λαμβάνονται υπόψη. Δεν υπάρχει γενική τιμή διαχωρισμού παρά μόνο γενικά (ειδικά) όρια συγκέντρωσης (GCL, SCL). Δεν διαχωρίζονται στερεά/ υγρά από αέρια μείγματα Οι αρχές παρεκβολής δεν ισχύουν 1. Στην παρεμβολή στο πλαίσιο μιας κατηγορίας τοξικότητας 2. Συγκέντρωση εξαιρετικά επικινδύνων μειγμάτων

20 20 Κριτήρια ταξινόμησης μείγματος Καρκινογένεση Ίδια GCL με DPD

21 21 Καρκινογένεση Μετάφραση από τη DPD (Παραρτ. VII του CLP) Καρκ. κατ.. 1 (R45, R49) Καρκ. Κατ. 1A Καρκ. κατ.. 2 (R45, R49) Καρκ. κατ. 1B Καρκ. κατ.. 3 (R40) Καρκ. κατ. 2 Επαρκείς αποδείξεις: δύο ή περισσότερες μελέτες στο ίδιο είδος σε διαφορετικά εργαστήρια/ πρωτόκολλα ή και στα δύο φύλα του ίδιου είδους

22 22 Κριτήρια ταξινόμησης μείγματος Μεταλλαξιγένεση Δεν ορίζονται Ειδικά Όρια Συγκέντρωσης (SCL) στην αυτό- ταξινόμηση Ίδια GCL με DPD

23 23 Μεταλλαξιγένεση Διαφορές με DPD Απευθείας μετάφραση εφικτή για τα μεταλλαξιγόνα γενετικών κυττάρων. Μεταλλαξ. Κατ. 2 R46 Μεταλλαξ. Κατ. 1Β Μεταλλαξ. Κατ. 3 R68 Μεταλλαξ. Κατ. 2 (σπάνια Μεταλλαξ. Κατ. 1Β) Στο CLP: in vivo μεταλλαξιγένεση vs in vivo γονοτοξικότητα. Μεταλλαξιγόνος δράση σε γενετικά κύτταρα Μεταλλαξιγόνο 1B στο CLP. Ασαφής η ταξινόμηση με DSD/ DPD. Ιn vivo γονοτοξικότητα σε σωματικά κύτταρα + in vitro δεδομένα Μεταλλαξιγόνο κατ. 2 στο CLP. Στη DSD/ DPD αρκούν τα in vivo δεδομένα.

24 24 Κριτήρια ταξινόμησης μείγματος Τοξικότητα στην αναπαραγωγή 3,0% GCL στην DPD: Τοξ. Αναπαρ. 1,2 R60/ R61 0.5% Tοξ. Αναπαρ. 3 R62/ R63 5%

25 25 Τοξικότητα στην αναπαραγωγή, Ειδικά Όρια Συγκέντρωσης Ομάδα 1, Υψηλή δραστικότητα Ομάδα 2, Μεσαία δραστικότητα Ομάδα 2, Χαμηλή δραστικότητα Κατηγορία1 Κατηγορία 2 Δόση SCL Δόση SCL ED10 < 4 mg/kg bw/day 0.03% B ED10 < 4 mg/kg bw/day 0.03% B 1Α 1Β 2 Επιπτώσεις στη γαλουχία ED10 > 400 mg/kg bw/day 3% ED10 > 400 mg/kg bw/day 3-10% Α Α Το όριο του 10% μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε περιπτώσεις με ED10 > 1000 mg/kg bw/day και ΝΟΑΕL < 1000 mg/kg bw/day B Για ουσίες με ED10 για περισσότερο από 10 φορές μικρότερο από τα 4 mg/kg bw/day, πρέπει να χρησιμοποιείται 10 φορές μικρότερο SCL. Για ακόμα υψηλότερης δραστικότητας ουσίες, το SCL πρέπει να μειώνεται κατά 10 φορές για κάθε 10 φορές ED10 μικρότερο κάτω από τα 4 mg/kg bw/day.

26 26 Τοξικότητα στην αναπαραγωγή Διαφορές με DPD Γενικά είναι δυνατή η απευθείας μετάφραση με FD ή fd (εκτός αν υπάρχουν στοιχεία) Σπάνια Τοξ. Αναπαρ. Κατ. 3 R62 Τοξ. Αναπαρ. Κατ. 1Β Η360F R64 Η362 Στο CLP αρκούν σαφή δεδομένα σε 1 είδος χωρίς υποστηρικτικά στοιχεία για μηχανισμό ή θέση δράσης, σχέση χημική δομής με υπογονιμότητα και εφαρμογή στον άνθρωπο κλπ.

27 11 η Ετήσια Σύσκεψη Επιθεωρητών REACH, CLP 2015 Εθνική Συνάντηση Εργασίας του PROTEAS Αθήνα, Απριλίου 2015 Γενικό Χημείο του Κράτους, Πολυτεχνείο Κρήτης 27 Ευχαριστώ για την προσοχή σας! Χριστίνα Τσιτσιμπίκου, MSc,PhD,ERT Δ/νση Ενεργειακών, Βιομηχανικών & Χημικών Προϊόντων ΓΧΚ