ΚΑΝΝΑΒΗ ΚΑΙ ΨΥΧΩΣΗ ΣΤΗΝ ΕΦΗΒΕΙΑ Χρήστος Ανδρούτσος Ψυχίατρος Παιδιών και Εφήβων - Διευθυντής Μονάδα Ψυχιατρικής Νοσηλείας Εφήβων - Σισμανόγλειο Γ.Ν.Α.

Transcript

1 Νοσοκομείο Παίδων «Η Αγία Σοφία» - 11/1/2019 «Ανάπτυξη και Συμπεριφορά Παιδιού και Εφήβου - Εφηβιατρική» ΚΑΝΝΑΒΗ ΚΑΙ ΨΥΧΩΣΗ ΣΤΗΝ ΕΦΗΒΕΙΑ Χρήστος Ανδρούτσος Ψυχίατρος Παιδιών και Εφήβων - Διευθυντής Μονάδα Ψυχιατρικής Νοσηλείας Εφήβων - Σισμανόγλειο Γ.Ν.Α.

2 ΚΑΝΝΑΒΗ ΚΑΙ ΨΥΧΩΣΗ ΣΤΗΝ ΕΦΗΒΕΙΑ H κάνναβη είναι γένος φυτών στο οποίο ταξινομούνται συνήθως τρία διακριτά είδη φυτών: Κάνναβη η ήμερη (Cannabis sativa), Ινδική κάνναβη (Cannabis indica) και Cannabis ruderalis Η κάνναβη περιέχει περισσότερα από 60 αλκαλοειδή που υπάρχουν μόνο σ' αυτό το φυτό και ονομάζονται κανναβινοειδή. Δύο κυρίως απ' αυτά, η Δ9-Τετραϋδροκανναβινόλη (ΤHC) και η λιγότερο δραστική Δ8-Τετραϋδροκανναβινόλη, έχουν σωματικές και ψυχικές επιδράσεις στον άνθρωπο, ενώ η Κανναβιδιόλη (CBD) έχει καθοριστική προστατευτική ρυθμιστική επίδραση στην δράση των ανωτέρω.

3 delta-9-tetrahydrocannabinol (THC)

4 ευφορία χαλάρωση μειωμένος χρόνος αντίδρασης Επιδράσεις της Κάνναβης Lowe et al, 2018 παραμορφωτική αισθητηριακή αντίληψη ανεπαρκής ισορροπία και συντονισμός των κινήσεων μείωση της μνήμης και της μαθησιακής ικανότητας (δυσκολίες στην επίλυση προβλημάτων) ερυθρότητα οφθαλμών ταχυκαρδία αύξηση της όρεξης άγχος, κρίσεις πανικού κατάθλιψη ψύχωση, σχιζοφρένεια

5 Χρήση της Κάνναβης στην Εφηβεία Η χρήση της κάνναβης είναι ευρέως διαδεδομένη στους εφήβους σε όλη την Ευρώπη και την Βόρεια Αμερική (Malone et al, 2010). Σύμφωνα με ορισμένα στοιχεία 1 στους 7 μαθητές ηλικίας ετών στην Ελλάδα έχει κάνει χρήση τουλάχιστον μία φορά (Κοκκέβη και συν., 2009), με αναλογία των αγοριών προς τα κορίτσια 2,5/1. Ιδιαίτερα ανησυχητικό είναι το γεγονός ότι χρήση κάνναβης έχει κάνει στην ηλικία των ετών το 2,6% των αγοριών και το 0,9% των κοριτσιών. Οι αριθμοί αυτοί εμφανίζουν αυξητικές τάσεις παρά τους αυξημένους κινδύνους που ενέχει η χρήση της κάνναβης σε νεαρές ηλικίες.

6 Κάνναβη και Ψύχωση Κλινικά, επιδημιολογικά και νευροβιολογικά δεδομένα συγκλίνουν στο ότι η χρήση και ιδιαίτερα η κατάχρηση της κάνναβης αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου για εκδήλωση οξέων αλλά και χρόνιων ψυχωσικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένης της σχιζοφρένειας (Moore et al., 2007; McLoughlin et al, 2014). Ο κίνδυνος αυξάνει ανάλογα με την συχνότητα και ποσότητα της χρήσης, αναδεικνύοντας μιαν αιτιολογική σχέση (Di Forti et al., 2009, 2015;). Η ποσότητα της χρήσης εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό και από το είδος της κάνναβης. Για παράδειγμα η συνηθισμένη μαριχουάνα περιέχει 2-4% THC και ανάλογη ποσότητα CBD, ενώ η ποικιλία Sinsemilla (γνωστή ως Skunk) περιέχει 12-18% THC και σχεδόν καθόλου CBD. Η THC δύναται να προκαλέσει άγχος και να επάγει ψυχωσικά συμπτώματα, ενώ η CBD μειώνει το άγχος και έχει αντιψυχωσική επίδραση (McGuire et al, 2017). Έτσι, οι χρήστες Skunk εμφανίζουν περίπου 7 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο για εκδήλωση ψύχωσης από τους χρήστες μαριχουάνας. Ιδιαίτερα, η χρήση της κάνναβης στην εφηβεία αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης σχιζοφρένειας τόσο κατά την εφηβεία όσο και αργότερα στην ζωή του ατόμου (Rubino & Parolaro, 2008; Marconi et al, 2017), ενώ η συνέχιση της χρήσης μετά την εκδήλωση της ψύχωσης αυξάνει δραματικά των κίνδυνο υποτροπών και επηρεάζει δυσμενώς την έκβαση.

7 Οξεία τοξίκωση από χρήση κάνναβης Μεταβατική, προσωρινή, αναστρέψιμη κατάσταση στη διάρκεια ή λίγο μετά τη λήψη κάνναβης (συνήθως ισχυρής δόσης) Εμφανίζονται διαταραχές του επιπέδου της συνείδησης των γνωστικών λειτουργιών της κρίσης της αντίληψης του συναισθήματος (ευερεθιστότητα, αστάθεια, άγχος, πανικός) της συμπεριφοράς

8 Ψυχωτική Διαταραχή προκαλούμενη από Κάνναβη Ψυχωτικά συμπτώματα κατά τη διάρκεια ή αμέσως μετά τη χρήση κάνναβης, συνήθως εντός 48 ωρών (ICD-10) ή μέσα σε ένα μήνα μετά από τοξίκωση (DSM-5): ψευδαισθήσεις (συνήθως ακουστικές) παραληρητικές ιδέες παραγνωρίσεις προσώπων ιδέες αναφοράς ψυχοκινητικές διαταραχές (διέγερση ή εμβροντησία) μη φυσιολογικό συναίσθημα (φόβο έως έκσταση) Αποδρομή εν μέρει σε ένα μήνα, πλήρως σε 6 μήνες (ICD-10)

9

10

11 Αιτιοπαθογένεια της σχιζοφρένειας Βιοψυχοκοινωνικό μοντέλο-παράγοντες κινδύνου 1 Γενετικοί προδιαθεσικοί παράγοντες Μελέτες οικογενειών, υιοθεσίας, και σε διδύμους υποστηρίζουν τη σημασία της κληρονομικότητας Επιγενετικοί παράγοντες που επηρεάζουν την έκφραση των γονιδίων και περιβαλλοντικοί παράγοντες παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο (GXE interactions). Ο τύπος μετάδοσης είναι πολυγονιδιακός-πολυπαραγοντικός: πολλαπλά γονίδια δρουν σε συνδυασμό με περιβαλλοντικούς παράγοντες και η νόσος εκδηλώνεται όταν ξεπεραστεί ένας συγκεκριμένος ουδός. Μελέτες σύνδεσης (linkage studies) και συσχέτισης (association studies) έχουν οδηγήσει στην ανίχνευση γενετικών πολυμορφισμών, που αυξάνουν τον κίνδυνο. Τα γονίδια που έχουν εντοπιστεί πιθανόν εμπλέκονται στην νευροαναπτυξιακές διαδικασίες και την λειτουργία των γλουταμινεργικών και ντοπαμινεργικών συνάψεων.

12 Schizophrenia risk genes Gene Locus Populations studied Prior linkage Replication Relevant transgenic mouse phenotype NRG1 8p12-p21 Icelandic Yes Yes Yes DTNBP1 6p22 Irish Yes Yes No G72 13q34 French Canadian, Russian Yes Yes, within study No DAAO 12q24 French Canadian No No No RGS4 1q21-22 USA _2, Indian Yes Yes No COMT 22q11 USA, Israel, Chinese Yes Yes* Yes PRODH 22q11 USA Yes Failed Yes NRG1= neuregulin-1 DTNBP1= dysbindin DAOA =(D-Amino-acid Oxidase Activator, αναφερόμενο επίσης ως G72) DAAO = D-aminoacid oxidase RGS4 = regulator of G-protein signalling-4 COMT = catechol-o-methyltransferase PRODH = proline dehydrogenase GAD 1 = Glutamic Acid Decarboxylase 67) [2q31.1] *Some case-control studies have been negative.

13 Αιτιοπαθογένεια της σχιζοφρένειας Βιοψυχοκοινωνικό μοντέλο-παράγοντες κινδύνου 2 Αρνητικά γεγονότα ζωής συχνά δρουν σαν εκλυτικοί παράγοντες για την εκδήλωση της νόσου. Ψυχικά τραύματα κατά την παιδική ηλικία και ιδιαίτερα σωματική και σεξουαλική κακοποίηση αυξάνουν τον κίνδυνο μεταγενέστερης εκδήλωσης ψύχωσης Δυσλειτουργικές οικογενειακές επιδράσεις αυξάνουν τον κίνδυνο εκδήλωσης και σαφώς επηρεάζουν την πορεία και πρόγνωση της νόσου (High Expressed Emotion). Κοινωνικές αντιξοότητες όπως η φτώχεια, η μετανάστευση, και ιδιαίτερα η κοινωνική απομόνωση αποτελούν σημαντικούς παράγοντες κινδύνου. Η κατάχρηση ορισμένων ψυχοδραστικών ουσιών μεταξύ των οποίων και η κάνναβη αυξάνει τον κίνδυνο εκδήλωσης.

14 SCHIZOPHENIA RISK FACTORS AND EFFECT SIZES

15 Κάνναβη και ψύχωση Τουλάχιστον εννέα ανεξάρτητες μελέτες υποστηρίζουν ότι η χρήση κάνναβης μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο μεταγενέστερης εκδήλωσης ψύχωσης (Andreasson et al., 1987; Arseneault et al., 2002; Fergusson et al., 2003; Henquet et al., 2004; Mauri et al., 2006; Stefanis et al., 2004; van Os et al., 2002; Weiser et al., 2002; Zammit et al., 2002; McLoughlin et al, 2014). Μια συστηματική ανασκόπηση δείχνει ότι ο κίνδυνος αυξάνεται μεσοσταθμικά κατά 40 % (Moore et al., 2007), και στους πολύ συχνούς χρήστες η αύξηση μπορεί να φτάσει το 200%. Έφηβοι που έκαναν χρήση κάνναβης πριν τα 15 είχαν 4,5 φορές περισσότερες πιθανότητες να εκδηλώσουν σχιζοφρενικόμορφη ψύχωση στα 26, ενώ αυτοί που έκαναν χρήση πριν τα 18 είχαν 1,6 φορές περισσότερες πιθανότητες. (Dunedin Study, Arseneault et al., 2002; Murray et al., 2008).

16 Κάνναβη και ψύχωση Στην κλασσική πλέον μελέτη των Andreasson et al. (1987) στη Σουηδία, η οποία πραγματοποιήθηκε σε ένα τεράστιο δείγμα νεοσύλλεκτων στρατιωτών ετών, διαπιστώθηκε ότι ο κίνδυνος εκδήλωσης σχιζοφρένειας στα επόμενα 15 έτη εμφάνιζε ισχυρή συσχέτιση με την συχνότητα της χρήσης κάνναβης πριν την στράτευση, και ο κίνδυνος ήταν εξαπλάσιος για τα άτομα που είχαν κάνει χρήση πάνω από 50 φορές, και τριπλάσιος για τα άτομα που είχαν κάνει χρήση από 11 έως 50 φορές. Ο κίνδυνος για τους βαρείς χρήστες μειώθηκε από το 6 στο 2,3 όταν έγινε στατιστικός έλεγχος για παρουσία άλλης προγενέστερης ψυχιατρικής διαταραχές εκτός ψύχωσης και για το κοινωνικό υπόβαθρο των ατόμων, αλλά παρέμεινε στατιστικά σημαντικός.

17 CANNABIS CONSUMPTION AT AGE 18 AND LATER RISK OF SCHIZOPHRENIA (Andreasson et al, Lancet, 1987)

18 Ευαλωτότητα vs Ανθεκτικότητα Αλληλεπίδραση γονιδίων και περιβάλλοντος GXE Σύνθετες ψυχικές διαταραχές όπως η σχιζοφρένεια είναι το αποτέλεσμα της διαντίδρασης μεταξύ γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων (G X E interactions) Για παράδειγμα τα άτομα που εκτίθενται σε ένα περιβαλλοντικό παράγοντα που θεωρείται ότι αυξάνει τον κίνδυνο για συγκεκριμένες ψυχιατρικές διαταραχές (π.χ. χρήση κάνναβης) έχουν υψηλότερο κίνδυνο για αυτή τη διαταραχή αν φέρουν συγκεκριμένα γονίδια που τα καθιστούν πιο ευαίσθητα στον συγκεκριμένο παράγοντα. 18

19 Σχιζοφρένεια και Κάνναβη GXE Σε μελέτη των Caspi & Murray (2005), η χρήση κάνναβης στην εφηβεία, άλλα όχι μετά την ενηλικίωση (18), αυξάνει τον κίνδυνο εκδήλωσης σχιζοφρενικόμορφης διαταραχής στην ηλικία των 26. Εξετάστηκε επιπλέον η επίδραση ενός πολυμορφισμού (SNP- G to A) του γονιδίου της COMT στη χρωμοσωμιακή περιοχή 22q11, που οδηγεί σε υποκατάσταση της Val από Met στη θέση 158 (Val158Met), ο οποίος μειώνει την δραστηριότητα της COMT, και άρα την αποδόμηση της ντοπαμίνης. Η χρήση της κάνναβης στην εφηβεία συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο σχιζοφρενικόμορφης διαταραχής στα 26, στα Val/Val άτομα, (OR 10.9) σε μικρότερο βαθμό στα Val/Met άτομα (OR 2.5), αλλά καθόλου στα Met/Met άτομα (OR 1.1). Επιπλέον σε μια άλλη διπλή τυφλή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη το COMT Val αλλήλιο συνδυάστηκε με μια αυξημένη ευαισθησία σε αρνητικές γνωστικές επιδράσεις της κάνναβης στους ασθενείς με ψύχωση (van Os et al 2006). 19

20 ΝΕΥΡΟΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΩΡΙΜΑΝΣΗ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΦΗΒΕΙΑ ΚΑΙ ΤΟΞΙΚΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΚΑΝΝΑΒΗΣ Τα δεδομένα συγκλίνουν ότι η εφηβεία αποτελεί μια κρίσιμη περίοδο της νευροβιολογικής ωρίμανσης του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος, κατά την οποία ο εγκέφαλος καθίσταται ιδιαίτερα ευάλωτος στην τοξική επίδραση της βασικής ψυχοδραστικής ουσίας της κάνναβης Δ9-τετραυδροκανναβινόλης (THC). Η εφηβεία χαρακτηρίζεται από δραματικές μεταβολές στην ανάπτυξη και συνδεσιμότητα του εγκεφάλου και αποτελεί κρίσιμη περίοδο για την νευρωνική ανάπτυξη των φλοιωδών περιοχών και ιδιαίτερα του προμετωπιαίου φλοιού (Cannon et al., 2005).

21 Η ανάπτυξη του εγκεφάλου στην βρεφική και πρώτη παιδική ηλικία χαρακτηρίζεται από την αύξηση του αριθμού των νευρώνων, καθώς και των μεταξύ τους συνδέσεων. Κατά την εφηβεία η εγκεφαλική ανάπτυξη εστιάζει στην διαμόρφωση των κατάλληλων δικτύων επικοινωνίας μεταξύ των νευρώνων. Αυτό επιτυγχάνεται μέσω μιας συναπτικής αναδιάρθρωσης, κατά την οποία ορισμένες συνάψεις απαλείφονται επιλεκτικά, μέσω μιας διαδικασίας που αποκαλείται pruning («κλάδεμα») και στον ενήλικο εγκέφαλο τελικά αναδεικνύονται οι πλέον χρήσιμοι νευρώνες με τους δενδρίτες και τις συνάψεις τους (Purves et al., 2008; Luna, 2009). Έτσι ακμάζουν οι συνάψεις που συμβάλλουν στην βελτιστοποίηση των λειτουργιών και απαλείφονται οι μη χρήσιμες.

22 Οι νευροανατομικές μεταβολές κατά την ωρίμανση του εγκεφάλου στην εφηβεία συνοδεύονται και από βιοχημικές μεταβολές που σηματοδοτούν την ωρίμανση των νευρομεταβιβαστικών συστημάτων. Η ομαλή λειτουργία του προμετωπιαίου φλοιού εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την αλληλεπίδραση του νευρομεταβιβαστικού συστήματος της ντοπαμίνης, με το ανασταλτικό σύστημα του GABA και το διεγερτικό σύστημα του γλουταμικού, η ωρίμανση των οποίων είναι καθοριστική στην εφηβεία (Vijayraghavan et al., 2007).

23 Οι βασικές συγκεντρώσεις της ντοπαμίνης στον PFC εμφανίζουν έντονη αύξηση κατά την πρώιμη εφηβεία και εν συνεχεία μειώνονται, ενώ επισυμβαίνουν βελτιώσεις στην εν-νεύρωση των προμετωπιαίων πυραμιδικών νευρώνων (Tseng and O Donnell, 2007). Επιπροσθέτως, η πυκνότητα των προσαγωγών ντοπαμινεργικών ινών προς τον PFC και η δραστηριότητα του ενζύμου αποδόμησης της ντοπαμίνης catechol-o-methyl transferase (COMT) αυξάνουν κατά την εφηβεία (Tunbridge et al., 2007). Το GABA-εργικό και γλουταμινεργικό σύστημα εμφανίζουν επίσης σημαντικές ωριμοποιητικές μεταβολές (Benes, 2010).

24 Οι εκτεταμένες μεταβολές κατά την ωρίμανση του εγκεφάλου στην εφηβεία αντανακλούν στο επίπεδο των ψυχολογικών λειτουργιών. Γνωσιακές και συναισθηματικές διεργασίες που αντανακλούν στις κοινωνικές δεξιότητες ωριμάζουν σταδιακά τείνοντας προς τα χαρακτηριστικά της ενηλικίωσης. Η ωρίμανση των σύνθετων γνωσιακών διεργασιών υποστηρίζεται από την ανάπτυξη θεμελιωδών νευροψυχολογικών λειτουργιών συμπεριλαμβανομένων της ικανότητας για σχεδιασμό, της διατήρησης σε διαρκή ετοιμότητα της πληροφορίας («λειτουργική μνήμη» ή «μνήμη εργασίας»), της επίλυσης προβλημάτων, και της άσκησης αυτορρύθμισης και ανασταλτικού αυτοελέγχου (Luna and Sweeney, 2004). Η κάνναβη μπορεί να επηρεάσει με καθοριστικό τρόπο τις νευροαναπτυξιακές διεργασίες της εφηβείας, οδηγώντας προς μια δυσλειτουργική εκτροπή τους.

25 Το κανναβινοειδές σύστημα και η ωρίμανση του φλοιού Ο ρόλος του γλουταμικού είναι καθοριστικός ως προς την συναπτογένεση και την ωρίμανση του φλοιού. Η υπερ-ενεργοποίηση ωστόσο των ιονοτρόπων υποδοχέων του γλουταμικού δύναται να προκαλέσει απόπτωση ή νέκρωση λόγω υπερβολικής εισόδου ιόντων ασβεστίου Ca2+ στο νευρικό κύτταρο δια μέσου των μετασυναπτικών διαύλων, μια διεργασία η οποία είναι γνωστή ως διεγερσιμοτοξικότητα (excitotoxicity) (Bossong & Niesink, 2010). Ο ανώριμος εγκέφαλος είναι πιο ευαίσθητος στην διεγερσιμοτοξική επίδραση του γλουταμικού από τον ενήλικο εγκέφαλο.

26 Δεδομένου ότι ο ανώριμος NMDA υποδοχέας είναι πιο ευαίσθητος στο γλουταμικό, η πιθανότητα να προκληθούν τέτοιες αυξημένες συγκεντρώσεις μετασυναπτικού ενδοκυττάριου Ca2+ είναι ιδιαίτερα αυξημένη κατά την διάρκεια της αναπτυξιακά κρίσιμης περιόδου της εφηβείας. Το ενδοκυττάριο Ca2+ καθορίζει σε μεγάλο βαθμό εάν το αποτέλεσμα θα είναι η ενίσχυση ή το «κλάδεμα» της σύναψης. Η υφή και ο αριθμός αυτών των συνάψεων καθορίζει τελικά την ποιότητα του ώριμου νευρωνικού δικτύου. Συνεπώς, η διεγερσιμοτοξικότητα δύναται να παραβλάψει την φυσιολογική διαδικασία της ωρίμανσης διαμορφώνοντας παρεκκλίνουσες φλοιώδεις συνδέσεις (Olney, 2003).

27 Για την πρόληψη της διεγερσιμοτοξικότητας η σύναψη ελέγχει την προσυναπτική απελευθέρωση του γλουταμικού. Ένας σημαντικός μηχανισμός για την ρύθμιση της ομοιόστασης του γλουταμικού είναι το ενδογενές κανναβινοειδές σύστημα (Chevaleyre et al., 2006). Αποτελείται από τους κανναβινοειδείς υποδοχείς και από συνδέτες (ligands) οι οποίοι προσδένονται προς αυτούς.

28 Έχουν χαρακτηρισθεί τουλάχιστον δύο υποδοχείς κανναβινοειδών (CB): οι CB1 και CB2 (Matsuda et al., 1990; Munro et al., 1993). O υποδοχέας CB1 είναι ο πλέον άφθονος υποδοχέας συζευγμένος με G-πρωτεΐνη στον εγκέφαλο των θηλαστικών και εκφράζεται σε υψηλά επίπεδα στα βασικά γάγγλια, την παρεγκεφαλίδα, τον ιππόκαμπο και τον φλοιό (Glass et al., 1997). Οι περισσότερες από τις επιδράσεις των κανναβινοειδών ουσιών στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα διαμεσολαβούνται από τον υποδοχέα CB1 (Huestis et al., 2007). O υποδοχέας CB2 ανιχνεύεται κυρίως στην περιφέρεια (Munro et al., 1993).

29 Η ταυτοποίηση των κανναβινοειδών υποδοχέων οδήγησε στην ανακάλυψη των κανναβινοειδών συνδετών (ligands), από τους οποίους οι δύο πιο σημαντικοί είναι η anandamide και η 2-arachidonoylglycerol (2-AG) (Devane et al., 1992; Stella et al., 1997). Τα ενδοκανναβινοειδή δεν αποθηκεύονται ως κλασσικοί νευρομεταβιβαστές, αλλά απελευθερώνονται από τον μετασυναπτικό νευρώνα και διαχέονται ανάδρομα δια μέσου της συναπτικής σχισμής για να διεγείρουν τους υποδοχείς CB1 στον προσυναπτικό νευρώνα. Η διέγερση των υποδοχέων CB1 μειώνει παροδικά την απελευθέρωση του νευρομεταβιβαστή από τις προσυναπτικές απολήξεις (Chevaleyre et al., 2006).

30 Επιπλέον, η ενδοκανναβινοειδής σηματοδότηση δρα κατ επίκληση και με έναν ειδικό ως προς τη σύναψη τρόπο: τα ενδοκανναβινοειδή απελευθερώνονται όταν χρειάζονται (Marsicano et al., 2003) και επηρεάζουν την απελευθέρωση του νευρομεταβιβαστή μόνο από την σύστοιχη θέση (Brown et al., 2003). Όλες αυτές οι ιδιότητες καθιστούν το ενδοκανναβινοειδές σύστημα ως τον κατ εξοχήν κατάλληλο φυσιολογικό προστατευτικό μηχανισμό ενάντια στην υπερβολική διέγερση των γλουταμινεργικών υποδοχέων, η οποία μπορεί εύκολα να εμφανισθεί κατά τις κρίσιμες μεταβατικές αναπτυξιακές περιόδους, όπως η εφηβεία.

31 Τα εξωγενή κανναβινοειδή επηρεάζουν τη λειτουργία του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος. Ο ρυθμιστικός ρόλος του ενδογενούς κανναβινοειδούς συστήματος στην απελευθέρωση του GABA και του γλουταμικού παραβλάπτεται τόσο από τα συνθετικά κανναβινοειδή (Chevaleyre and Castillo, 2003) όσο και από την THC (Hoffman et al., 2007; Bloomfield et al, 2018). Οι πιθανοί μηχανισμοί οι οποίοι ευθύνονται για αυτή την βλαπτική επίδραση συμπεριλαμβάνουν την υπορρύθμιση (down regulation - απώλεια θέσεων δέσμευσης) και την απευαισθητοποίηση (desensitization αποσύνδεση από τις G-πρωτεΐνες) των υποδοχέων CB1. Παρεμποδίζοντας τον διαμεσολαβούμενο από τα ενδογενή κανναβινοειδή έλεγχο επί της ομοιόστασης του GABA και του γλουταμικού, τα εξωγενή κανναβινοειδή μπορεί να επηρεάσουν δραματικά την διαδικασία της ωριμοποιητικής αναδιοργάνωσης του φλοιώδους νευρωνικού δικτύου.

32 THC και η ανάδρομη ενδοκανναβινοειδή σηματοδότηση στη συναπτική σχισμή (Bloomfield et al, 2018)

33

34 Συνοψίζοντας, η ενεργοποίηση των κανναβινοειδών υποδοχέων στις συναπτικές απολήξεις επιδρά ρυθμιστικά στη λειτουργία των διαύλων ιόντων, την απελευθέρωση των νευρομεταβιβαστών και την συναπτική πλαστικότητα, επηρεάζοντας τις διαδικασίες της μνήμης και μάθησης Τα ενδοκανναβινοειδή έχουν στρατηγικό ρόλο στον έλεγχο της συναπτικής απελευθέρωσης του GABA και του γλουταμικού, μέσω ενός κατ επίκληση αυτορρυθμιζόμενου μηχανισμού. Έτσι, τα ενδοκανναβινοειδή παίζουν σημαντικό ρυθμιστικό ρόλο στην αναδιοργάνωση των νευρωνικών κυκλωμάτων, ιδιαίτερα σε κρίσιμες αναπτυξιακές περιόδους, όπως η εφηβεία. Τα εξωγενή κανναβινοειδή, συμπεριλαμβανομένης της THC, δύναται να παραβλάψουν τον ρυθμιστικό ρόλο του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος, ασκώντας έτσι βλαπτική επίδραση στην ωριμοποιητική αναδιοργάνωση των φλοιωδών νευρωνικών δικτύων.

35 Νευροαναπτυξιακές Θεωρίες για τη Σχιζοφρένεια Η σχιζοφρένεια αποδίδεται σε παρεκκλίνουσες νευροαναπτυξιακές διεργασίες που εκκινούν πολύ πριν την έναρξη των κλινικών συμπτωμάτων και προκαλούνται από τον συνδυασμό γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Οι παρεκκλίνουσες αυτές νευροαναπτυξιακές διεργασίες μπορεί να συμβαίνουν κατά την ενδομήτρια ζωή (πχ νευρωνική μετανάστευση και οργάνωση) ή αργότερα, κυρίως στην εφηβεία (πχ παρεκκλίνουσα συναπτογένεση και ελλειμματική νευρωνική συνδεσιμότητα) και να καθορίσουν μια «προδιάθεση» προς την διαταραχή.

36 Η φαινομενολογική έκφραση αυτής της προδιάθεσης συχνά παραμένει περιορισμένη για έτη σε μικρής έκτασης μεταβολές στη γνωστική, συναισθηματική και κοινωνική λειτουργικότητα. Τα προδιατεθειμένα αυτά άτομα ωστόσο μπορεί υπό το βάρος εκλυτικών στρεσογόνων περιβαλλοντικών παραγόντων να εμφανίσουν πολυεπίπεδη ανώμαλη ντοπαμινεργική λειτουργία. Σύμφωνα με ορισμένους ερευνητές, φαίνεται, σε συνδυασμό με την ντοπαμίνη, να είναι κομβικός και ο παθογενετικός και παθοφυσιολογικός ρόλος του γλουταμικού στις διάφορες φάσεις της σχιζοφρένειας

37

38

39 Σχιζοφρένεια -Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί Ντοπαμίνη Αυξημένη δραστηριότητα στο μεσομεταιχμιακό ντοπαμινεργικό σύστημα συνδέεται με τα θετικά συμπτώματα. Μειωμένη δραστηριότητα στο μεσοφλοιώδες ντοπαμινεργικό σύστημα συνδέεται με τα αρνητικά συμπτώματα. Δυσλειτουργία μεσομεταιχμιακού ντοπαμινεργικού συστήματος-> παρεκκλίνουσα γνωστική - θυμική σημασιοδότηση (aberrant salience) σε ερεθίσματα η εσωτερικές αναπαραστάσεις -> ο ασθενής διαμορφώνει ένα γνωσιακό σχήμα για να ερμηνεύσει την παρεκκλίνουσα σημασιοδότηση -> διαμόρφωση παραληρητικής ιδέας (Kapur, 2004)

40 Dopamine pathways

41 Σχιζοφρένεια -Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί Γλουταμικό οξύ Σημαντικός είναι ο ρόλος του γλουταμικού στην παθογένεια: Ρυθμίζει την τονική και φασική έκλυση της ντοπαμίνης μέσω προβολών από τον προμετωπιαίο φλοιό Επηρεάζει την συναπτογένεση και το pruning κατά την εφηβεία Παίζει κομβικό ρόλο στη μάθηση, μνήμη και άλλες γνωστικές λειτουργίες μέσω του μηχανισμού μακροπρόθεσμης ενίσχυσης (long-term potentiation) Συνδέεται με το οξειδωτικό στρες (excitotoxicity)

42

43 Thompson & Grace, Schizophrenia Bulletin, Vol. 30, No. 4, 2004

44 Συμπεράσματα Kλινικά, επιδημιολογικά και νευροβιολογικά δεδομένα συγκλίνουν στο ότι η χρήση και ιδιαίτερα η κατάχρηση της κάνναβης στην εφηβεία αποτελεί καθοριστικό παράγοντα κινδύνου για εκδήλωση οξέων αλλά και χρόνιων ψυχωσικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένης της σχιζοφρένειας. Ο βαθμός επίδρασης της κάνναβης στην εκδήλωση σχιζοφρένειας διαφέρει ανάλογα με την βιολογική και ψυχολογική ευαισθησία ενός εκάστου ατόμου, την ηλικία, καθώς και την ποσότητα, ποιότητα, συχνότητα και διάρκεια της χρήσης. Η ποσότητα της χρήσης εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό και από το είδος της χρησιμοποιούμενης κάνναβης, κάτι το οποίο συνήθως αγνοούν οι νεαροί χρήστες (Colizzi et al,2017). Η ανάγκη για ενημέρωση του κοινού, των επαγγελματιών υγείας, των εκπαιδευτικών και ιδιαίτερα των νέων αναφορικά με τους κινδύνους αυτούς καθίσταται επιτακτική, με δεδομένη την συνεχή αύξηση της χρήσης κάνναβης μεταξύ των νέων, και μάλιστα των πλέον βλαπτικών μορφών αυτής όπως το Skunk (Shapiro & Buckley-Hunter, 2010). Στόχος της ενημέρωσης θα πρέπει να είναι η αποτροπή ή ο περιορισμός της χρήσης ιδιαίτερα από τους εφήβους, αλλά και η έγκαιρη αναγνώριση των ψυχωσικών εκδηλώσεων σε πρώιμα στάδια, ώστε με την έγκαιρη αντιμετώπισή τους να αποτραπεί η μετάπτωση προς χρόνιες δυσίατες μορφές ψύχωσης (Fischer et al,2017).

45

46 Ευχαριστώ για την προσοχή σας