Μοριακή βάση της νόσου Alzheimer. Δαρδιώτης Ε. Λέκτορας Νευρολογίας Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας

Transcript

1 University of Thessaly School of Medicine Μοριακή βάση της νόσου Alzheimer Δαρδιώτης Ε. Λέκτορας Νευρολογίας Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας

2 Νόσος Alzheimer Πληθυσμό >65 ετών Επίπτωση: νέα περιστατικά/ /έτος Επιπολασμός: / Neurology 2007;68:

3 Νόσος Alzheimer Dialogues Clin Neurosci. 2009;11(2):

4 5 year delay Alzheimer s Association.Changing the Trajectory of Alzheimer s disease: A National Imperative

5 Κλινική εικόνα της νόσου διαγνωστικά κριτήρια

6 Alzheimers Dement. 2011; 7(3):

7 Lancet Neurol 2010; 9:

8 Preclinical stage MCI AD CSF Αβ 1-42 PET Αβ imaging CSF Tau FDG PET MRI memory Every day functioning Lancet Neurol 2010; 9: Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer s pathological cascade

9 Παθοφυσιολογία της νόσου Alzheimer Plaques Tangles Neuronal loss Loss of synapses Dystrophic neurites neuropil threads amyloid angiopathy Gross atrophy Gliosis Lancet 2006; 368:

10 Alzheimers Dement. 2011; 7(3):

11 Παραγωγή Αβ αμυλοειδούς extracellular Intracellular Lancet 2006; 368:

12 Παραγωγή Αβ αμυλοειδούς extracellular Intracellular Lancet 2006; 368:

13 Παραγωγή Αβ αμυλοειδούς extracellular Intracellular Lancet 2006; 368:

14 Παραγωγή Αβ αμυλοειδούς extracellular Intracellular Lancet 2006; 368:

15

16 Κάθαρση Αβ αμυλοειδούς Neuron. 2004;43(5):605-8.

17 Lancet 2006; 368: Amyloid hypothesis

18 Ανοσιακή απάντηση στο Αβ-πεπτίδιο Τ cell Nat Rev Immunol Jun;9(6):

19 Aβ 1 Nat. Rev. Neurol. 6, (2010)

20 Th1 vs Th2 Phagocytocis of Aβ Neurotoxic or neurotrophic phenotype Nat Rev Immunol. 2006;6(5):

21 Familial AD 1 to 2 percent of AD cases

22 Γονίδια που εμπλέκονται στην παθογένεια της νόσου Alzheimer Γονιδιακό προϊόν Χρωμόσ. Είδος Βλάβης Διάρκεια νόσου (έτη) % EOAD %FAD APP 21 Τρισωμία χρ. - - APP 21 Μεταλλαγή <1 <0.1 PS1 14 Μεταλλαγή < PS2 1 Μεταλλαγή <1 <0.1

23 amyloid precursor protein linkage analyses chromosome 21 Down s syndrome (trisomy 21)

24 amyloid precursor protein

25

26 Αβ Janssen JC, et al, Neurology 2003

27 Να δείξω εικόνα με λοιπές μεταλλάξεις στο πρόδρομο μόριο του β-αμυλοειδούς που σχετίζονται με αμυλοειδωσική αγγειοπάθεια.

28 Presenilin 1 (PS1) chromosome 14 Presenilin 2 (PS2) chromosome 1

29 Apart from the presenilins, the γ- secretase enzyme complex consists of nicastrin, aph-1, and pen-2

30 γ-secretase

31 Επίδραση των μεταλλαγών (ΑΡΡ) στη δημιουργία των εναποθέσων του αμυλοειδούς α-σεκρετάση γ-σεκρετάση Α H 2 N (APP) Περιοχή αντιπηκτικής δράσης Αβ Περιοχή Νευροτροφικού παράγοντα COOH Αβ p3 (α-sapp) Νευροτροφικός παράγοντας

32 Επίδραση των μεταλλαγών (ΑΡΡ) στη δημιουργία των εναποθέσων του αμυλοειδούς α-σεκρετάση γ-σεκρετάση Α H 2 N (APP) Περιοχή αντιπηκτικής δράσης Αβ Περιοχή Νευροτροφικού παράγοντα COOH Αβ p3 (α-sapp) Νευροτροφικός παράγοντας Mεταλλαγή γ-σεκρετάση (APP) β-σεκρετάση Β H 2 N Αβ COOH Αβ (β-sapp) Αβ Γεροντικές Πλάκες Αβ Wagner SL, 1999, J Clin Invest

33 ΑΡΡ H 2 N α-σεκρετάση Αβ COOH β-σεκρετάση α-sαρρ Νευροτροφικός γ-σεκρετάση β-sαρρ Νευροτοξικό γ-σεκρετάση p3 Γήρας; Αβ-40 Μη Τοξικό Αβ-42 Νευροτοξικό

34 H 2 N α-σεκρετάση ΑΡΡ Αβ COOH β-σεκρετάση α-sαρρ Νευροτροφικός γ-σεκρετάση β-sαρρ Νευροτοξικό γ-σεκρετάση p3 Γήρας; Αβ-40 Μη Τοξικό Αβ-42 Νευροτοξικό

35 Γονίδια που εμπλέκονται στην παθογένεια της νόσου Alzheimer Γονιδιακό προϊόν Χρωμόσ. Είδος Βλάβης Διάρκεια νόσου (έτη) % EOAD %FAD APP 21 Τρισωμία χρ. - - APP 21 Μεταλλαγή <1 <0.1 PS1 14 Μεταλλαγή < PS2 1 Μεταλλαγή <1 <0.1

36 ΑΡΡ Αβ γ-σεκρετάση Presenilin 1 Presenilin 2 p3 Γήρας; Αβ-40 Μη Τοξικό Αβ-42 Νευροτοξικό

37 Tau protein

38 Tau protein The number of neurofibrillary tangles is a pathologic marker of the severity of Alzheimer s disease. Nevertheless, increased levels of phosphorylated and total tau in the cerebrospinal fluid correlate with reductions in scores on cognitive examinations. 34 Elevated levels of phosphotau amino acids T181, T231, and total tau in the cerebrospinal fluid together constitute a biomarker test with good accuracy for predicting incipient Alzheimer s disease in patients with mild cognitive impairment Tangles are known to evolve in an anatomically stereotypical fashion with the CA1 subfield of hippocampus, subiculum, layers II/IV of the entorhinal cortex, and the perirhinal region being the earliest affected brain areas

39 Tau protein More than 40 mutations of Tau on chromosome 17 have been detected in frontotemporal dementia with parkinsonism. By contrast, Tau mutations do not occur in Alzheimer s disease

40 Genetics of Late-Onset Alzheimer s Disease

41 APP PHF-tau Alzheimer Αβ42 tau

42 APP APP, PS1, PS2 EOAD PHF-tau Alzheimer Αβ42 tau

43 APP APP, PS1, PS2 EOAD PHF-tau Alzheimer Αβ42? tau

44 APP APP, PS1, PS2 EOAD PHF-tau? Alzheimer tau Αβ42 LOAD Χρωμόσωμα

45 APP APP, PS1, PS2 EOAD PHF-tau Alzheimer Αβ42? tau

46 APP APP, PS1, PS2 EOAD PHF-tau Alzheimer Αβ42? tau Alzheimer

47 APP APP, PS1, PS2 EOAD PHF-tau Alzheimer Αβ42? tau Alzheimer FAD

48 APP Αβ42 PHF-tau tau

49 APP PHF-tau Τροποποιητικά γονίδια Αβ42 tau

50 APP PHF-tau Τροποποιητικά γονίδια Αβ42 tau Shastry BS, J Hum Genet, 2001 Combarros O et al, DGCD, 2005

51 Ένας πολυμορφισμός 1-8% κινδύνου νόσου Προσθετική δράση 20-70% κινδύνου νόσου πολλών πολυμορφισμών Trends Mol Med 2003

52 Ένας πολυμορφισμός 1-8% κινδύνου νόσου Προσθετική δράση 20-70% κινδύνου νόσου πολλών πολυμορφισμών Trends Mol Med n n n n

53 Ένας πολυμορφισμός 1-8% κινδύνου νόσου Προσθετική δράση 20-70% κινδύνου νόσου πολλών πολυμορφισμών Trends Mol Med n n n n

54 Ένας πολυμορφισμός 1-8% κινδύνου νόσου Προσθετική δράση 20-70% κινδύνου νόσου πολλών πολυμορφισμών Trends Mol Med 2003 Περιβάλλον n n n n

55 APP APOE ε4 Αβ42 PHF-tau tau Roses AD. Neurogenetics 1997

56 APP APOE ε4 Αβ42 PHF-tau tau Roses AD. Neurogenetics 1997

57 APP PHF-tau APOE ε4 Αβ42 X3 - ε4/- Χ8 - ε4/ε4 tau

58

59 Early-onset, <60 Late-onset, >60 Προγεροντικές Γεροντικές Οικογενείς Οικογενείς Σποραδικές APP (21) PS1 (14) PS2 (1) (6,9,10,12) % <1 50 <1 < <0.1?

60 Early-onset, <60 Late-onset, >60 Προγεροντικές Γεροντικές Οικογενείς Οικογενείς Σποραδικές APP (21) PS1 (14) PS2 (1) (6,9,10,12) % <1 50 <1 < <0.1? Τροποποιητικά γονίδια + περιβάλλον

61 Early-onset, <60 Late-onset, >60 Προγεροντικές Γεροντικές Οικογενείς Οικογενείς Σποραδικές APP (21) PS1 (14) PS2 (1) (6,9,10,12) % <1 50 <1 < <0.1? Τροποποιητικά γονίδια + περιβάλλον

62 Early-onset, <60 Late-onset, >60 Προγεροντικές Γεροντικές Οικογενείς Οικογενείς Σποραδικές APP (21) PS1 (14) PS2 (1) (6,9,10,12) % <1 50 <1 < <0.1? Τροποποιητικά γονίδια + περιβάλλον

63 Early-onset, <60 Late-onset, >60 Προγεροντικές Γεροντικές Οικογενείς Οικογενείς Σποραδικές APP (21) PS1 (14) PS2 (1) (6,9,10,12) % <1 50 <1 < <0.1? Τροποποιητικά γονίδια + περιβάλλον

64 Lancet Neurol 2010; 9:

65 * homotaurine Vit E, polyunsaturated fatty acids α-secretase agonist NSAID * γ-secretase inhibitor non-selective antihistamine acetylcholinesterase inhibitor β-secretase inhibitor Lancet Neurol 2010; 9:

66 * homotaurine Vit E, polyunsaturated fatty acids α-secretase agonist NSAID * γ-secretase inhibitor non-selective antihistamine acetylcholinesterase inhibitor β-secretase inhibitor Lancet Neurol 2010; 9:

67 AD therapies Preclinical stage MCI AD Lancet Neurol 2010; 9:

68 AD therapies Preclinical stage MCI AD Lancet Neurol 2010; 9:

69 Preclinical stage Science Aug 17;337(6096):790-2.