Dental extractions and bisphosphonates: the assessment, consent and management, a proposed algorithm

Transcript

1 Dental extractions and bisphosphonates: the assessment, consent and management, a proposed algorithm N. Malden, 1 C. Beltes 2 and V. Lopes 3 VERIFIABLE CPD PAPER IN BRIEF A method of placing patients into a risk category for bisphosphonate osteonecrosis of the jaws following a tooth extraction is proposed. This information can be used in the informed consent process prior to a planned tooth extraction. A management protocol is described in relation to each risk category in particular when to use adjuvants to treatment such as surgical antibiotic prophylaxis. EDUCATION Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws (BONJ) is recognised as a significant complication related to the use of bisphosphonates and currently is gaining importance due to the increasingly widespread use of these medications. Patients are placed into low or high risk groups of developing BONJ depending on the systemic condition for which they have received bisphosphonates. Numerically, the largest group worldwide is patients receiving bisphosphonates for osteoporosis and these generally fall into the low risk group for BONJ. The high risk group, while numerically smaller, is composed of those patients receiving bisphosphonates in the management of malignancy affecting the skeleton, either primary or secondary (metastatic disease). A number of additional systemic and local risk factors are proposed, which have the effect of increasing the risk of BONJ following an extraction. These risk factors may have the effect of moving a low risk categorised patient into a medium, or perhaps more realistically an unknown risk category. An example of a systemic risk factor is the concurrent use of corticosteroids and a local risk factor is mandibular molar extraction. The purpose of this paper is to define and validate an algorithm to guide clinicians in the area of patient information, consent and management for patients currently taking or having previously taken bisphosphonates who require dental extractions. INTRODUCTION There is increasing concern in relation to the risks of invasive oral procedures in patients receiving bisphosphonates. The number and quality of publications on the same subject is also increasing and the authors considered that a simplified guideline directed towards dental extractions in this group would be welcomed. This guideline proposes that patients who have received bisphosphonates can be placed initially into one of two risk groups for bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws (BONJ). Patients 1* Associate Specialist Oral Surgery, Combined Department of Oral and Maxillofacial Surgery and Oral Medicine, Edinburgh Dental Institute, Lauriston Place, Edinburgh, EH3 9YW and St John s Hospital, Livingston; 2 Postgraduate student, Combined Department of Oral and Maxillofacial Surgery and Oral Medicine, Edinburgh Dental Institute, Lauriston Place, Edinburgh, EH3 9YW; 3 Consultant and Senior Lecturer in Oral & Maxillofacial Surgery, Combined Department of Oral and Maxillofacial Surgery and Oral Medicine, Edinburgh Dental Institute and St John s Hospital, Livingston *Correspondence to: Dr Nick Malden nick.malden@nhslothian.scot.nhs.uk Refereed Paper Accepted 7 November 2008 DOI: /sj.bdj British Dental Journal 2009; 206: are placed into a low or high risk group depending on the systemic condition for which they have received bisphosphonates. The route of administration of the drug, ie oral or intravenous, should not influence the initial risk grouping of patients as this will not in itself inform on the potency or effective systemic dose of the regime. 1 The recognition of other risk factors, either systemic or local, can influence further the patient s risk status and generally have the effect of moving a subject from a lower risk to a higher risk category. The majority of patients receiving bisphosphonates worldwide are those receiving treatment for osteoporosis and initially they are placed in the low risk group. The high risk group, while numerically smaller, is made up of patients receiving bisphosphonates for the management of malignancy affecting the skeleton, both primary and secondary. The addition of secondary risk factors, for example the concurrent use of corticosteroids or the extraction of a mandibular molar, will theoretically at least move the patient to a higher risk category. As yet, attempts to accurately assess the risk of BONJ developing in a particular individual are still proving very difficult. However some consensus appears to be emerging as regards prevention, diagnosis, prevalence and management of BONJ and the authors would consider that the algorithm presented here has the support of the expert opinion and the published evidence so cited. The purpose of this algorithm is to provide guidance to clinicians in the area of patient information, consent and management of those patients who have received or who are receiving bisphosphonates when dental extractions are indicated. BRIEF SUMMARY OF ACTIONS OF BISPHOSPHONATES The mechanism by which bisphosphonates influence bone metabolism is not yet fully understood. However, these drugs are strong inhibitors of osteoclast mediated bone resorption, inhibiting both cell function and inducing early apoptosis (programmed cell death). Because bisphosphonates have a very high affinity for hydroxyapatite crystals, BRITISH DENTAL JOURNAL VOLUME 206 NO. 2 JAN Macmillan Publishers Limited. All rights reserved.

2 EDUCATION they have the ability to localise and accumulate on bone mineral surfaces, particularly at sites of high bone turnover. The alveolar processes of mammalian jaws are considered to have the ability to turnover at a high rate, especially in response to insult. Bisphosphonates containing nitrogen in their side chain (also called aminobisphosphonates) also exhibit several antitumour effects, including the inhibition of tumour cell ability to invade bone and induction of tumour cell apoptosis. 2 Some antiangiogenetic properties have also been reported in animal studies. 3 PATHOGENESIS In physiologic bone homeostasis, osteoclastic resorption and osteoblastic deposition are interdependent functions for bone remodelling and wound healing. In the jaws, the bone undergoes high turnover remodelling to maintain biomechanical competence, a process that is accelerated after dental extractions. A biological model has also recently been proposed, suggesting direct toxicity of bisphosphonates on oral epithelium as a significant aetiological factor. 4 It is proposed that dental extractions or other intraoral trauma result in the release of bisphosphonates locally which will inhibit proliferation of adjacent epithelial cells and frustrate the healing of soft tissues, causing a prolonged exposure of underlying bone to the oral microflora. Bisphosphonates also have demonstrated effects unrelated to osteoclastic activity. It has been suggested that they play a role in the regulation of blood circulation within bone through a complex interaction with growth factors and inhibition of endothelial cell function. These properties could also contribute to the apparent ischaemic changes noted in the compromised healing of affected areas. A fuller explanation of the pathogenesis will not be attempted here and the authors would direct those interested to consider the most current published knowledge in this rapidly growing area. The group of bisphosphonates that exclusively are associated with BONJ are shown in Table 1. The algorithm presented in Figure 1 should be understood with reference to the following explanatory text. Table 1 The group of bisphosphonates that are exclusively associated with BONJ Bisphosphonates (BPs) R 1 chain R 2 chain alendronic acid (alendronate sodium) Low Risk Extraction indicated Other risk factors for BONJ? No Informed consent (Lower risk & severity of BONJ) Risks accepted Proceed with simplified extraction protocol Review weekly (If debris in socket irrigate with saline or chlorhexidine only) Healing noted at 3-4 weeks Yes Routine review to report if symptoms develop Yes Yes -OH -(CH 2) 3 - NH 2 risedronate -OH N ibandronic acid (ibandronate sodium) -OH No Medium/Unknown Risk Monitor Reduce risk factors No Informed Consent moderate risk Risks accepted Seek advice Refer to specialist Yes -CH 2 - CH 2 N pamidronate -OH -CH 2 - CH 2 - NH 2 zoledronic acid (zoledronate disodium) -OH High Risk Can extraction be avoided? No Consider reducing risk factors for BONJ Informed consent (High risk & severity of BONJ) Risks accepted Proceed with extractions including adjunctive therapy Monitor as per Low risk No Is bone exposed at 6-8 weeks? Start treatment for BONJ Fig. 1 Algorithm: Extractions in Bisphosphonate Patients, to be understood in conjunction with explanatory notes N N CH 3 (CH 2) 4CH 3 Yes 94 BRITISH DENTAL JOURNAL VOLUME 206 NO. 2 JAN Macmillan Publishers Limited. All rights reserved.

3 EDUCATION RISK GROUPS The initial risk grouping of patients is based on the indication for bisphosphonate therapy. Patients who are receiving bisphosphonate therapy for the treatment of osteoporosis and Paget s disease are categorised in the low risk group for BONJ (NB: Paget s disease is usually treated with only a short course of bisphosphonates). Oncology patients with hypercalcaemia of malignancy, multiple myeloma and skeletal metastases, most commonly from breast and prostate cancer, are included in the high risk group for BONJ. Drug-related factors, such as the dose, duration, route of administration, frequency and potency of the bisphosphonate will influence the risk of BONJ. 5 It is well evidenced that the high dose, high potency bisphosphonates used in the treatment of malignancy are associated with a greater risk and severity of BONJ. 5-7 It should be noted, however, that high potency bisphosphonates at lower doses are licensed for treatment of osteoporosis (zoledronic acid, Aclasta / Reclast, Novartis AG, and ibandronate, Bondronat / Bonviva, Roche). It is likely that the tailored doses (5 mg/ year and 3 mg/3 months respectively) of intravenous regimens will have similar reduced risks and severity of BONJ as the lower potency oral preparations used to treat osteoporosis. However, high dose, high potency bisphosphonates can also be given orally in the management of oncology patients (Bondronat, Roche, 50 mg/day), and these regimes should not be confused with the more common lower doses of the same drug prescribed orally in osteoporosis. Regardless of the route of bisphosphonate administration (intravenous or oral), oncology patients who have received these drugs should be considered in the high risk category for BONJ. 8,9 POSSIBLE FUTURE RISK GROUPS The AZURE trial 10 is a large multicentre study in which patients with high risk localised breast cancer (without metastasis) are being treated with an intravenous bisphosphonate for a five year period in the adjuvant setting of prevention of recurrence. The dose of drug is three times that given in the treatment of osteoporosis but only 20% to 25% that given for the treatment of metastatic breast cancer over a similar five year period. It is likely that these patients and similar future patients will be at an intermediate risk of BONJ. ADDED RISK FACTORS Local risk factors Mandibular molar extractions: two thirds of BONJ cases have been reported in the mandible 5 All dentoalveolar surgery Periodontitis/poor oral hygiene: the bacterial biofilm present in periodontal disease is responsible for gingival inflammation and alveolar bone resorption. This pathology, together with the interactions between bacteria themselves and bisphosphonates can increase the possibility of BONJ 5 Trauma related to dentures Thin mucosal coverage, lingual to lower molars and bony tori. General risk factors Concomitant therapies: corticosteroids, other immunosuppressants (eg methotrexate, thalidomide), chemotherapeutic agents (eg hormone antagonists) Systemic conditions affecting bone turnover: immunocompromised patients, rheumatoid arthritis, poorly controlled diabetes Smoking Sociodemographic characteristics: extreme of age (over 6th decade), gender. Corticosteroids Corticosteroid therapy has been associated with osteonecrosis affecting a number of skeletal sites, and has been recognised as the second most common cause of osteonecrosis of the hip next to trauma. 11 Knee, shoulder and ankle are also commonly affected and the severity of the condition is accepted as dose and duration related. Interestingly the jaws are not recognised as at risk of corticosteroid-associated osteonecrosis. 2,11 However, the general osteoporosis induced by corticosteroid therapy and the risk of low impact fractures associated with it is such that the concurrent prescribing of a bisphosphonate has been recommended. Present guidelines advise that patients taking the equivalent dose of prednisolone 7.5 mg per day or more for >3 months should be considered for skeletal protection with a bisphosphonate or hormone replacement therapy. 12 The question therefore arises: are corticosteroids a risk factor for osteonecrosis of the jaws? A number of molecular mechanisms of corticosteroid-induced osteonecrosis have been described. 13 These include: i) suppression of sex hormones which normally have an inhibitory effect on osteoclasts; ii) direct suppression of osteoblast function; iii) induction of apoptosis of osteoclasts, osteoblasts and osteocytes; iv) increase of effect of parathyroid hormone; and v) increase of the bio-availability of bisphosphonates. 14 Combine these with the suppression of inflammatory and immune mechanisms by corticosteroids and they could well explain why corticosteroids are emerging as a significant co-risk factor in the development of BONJ. Although the cumulative dose has significance, it should be noted that a short term high dose of corticosteroids will act rapidly through the above mechanisms as a possible potent co-risk factor for BONJ. 13 The potency of any inhaled corticosteroid should also be factored in when considering the total received dose. It may well be prudent at this stage to mention the rheumatoid arthritis group of patients who as yet may not be consistently prescribed bisphosphonates. 15 This situation is likely to change, thereby increasing the relative number of patients receiving the combination of corticosteroids and bisphosphonates. Smoking Heavy tobacco smoking has an adverse effect upon the healing of extraction sockets and oral soft tissue wounds. 16 The deleterious effects of carbon monoxide, tissue hypoxia, hydrogen cyanide and nicotine on healing tissues are well documented. 17,18 Nicotine has been shown to increase the level of mammalian parathyroid hormone. 19 It is proposed that the greater the tobacco consumption and duration of the habit, the greater the significance of tobacco as a co-risk factor for BONJ. BRITISH DENTAL JOURNAL VOLUME 206 NO. 2 JAN Macmillan Publishers Limited. All rights reserved.

4 EDUCATION Gender It has been proposed that females are more at risk than males of developing BONJ. 20 Women are prescribed bisphosphonates more commonly than men and therefore a higher prevalence of BONJ in women would be expected. Until further evidence is presented the authors would not consider females at greater risk than males for BONJ. Extreme of age Age has also been cited as a risk factor, however the vast majority of patients receiving bisphosphonates are over the age of 50. In consideration of certain accepted age changes within the jaws that include the reduction in blood circulation and ability to respond to trauma, it would seem reasonable to consider old age as a risk factor for this condition. Very few children are at present being prescribed bisphosphonates 21 and there is currently a paucity of evidence from human or animal studies regarding the risk of BONJ in children or adolescents. Until this situation changes the authors would consider extractions in this group (including those for orthodontic purposes) to be categorised as moderate or unknown risk. Previous history of BONJ Patients who have previously been diagnosed with BONJ should be placed in a high risk category. Although variations within individual bones, including the jaws may well be the case, the effects of bisphosphonates must be assumed to be generalised throughout the skeleton and throughout the jaws. Reduction of risk factors Apart from old age, all other risk factors can potentially be reduced. Cessation of smoking Whenever possible, patients should be encouraged and counselled to stop smoking. Improvement of oral hygiene and periodontal health When possible, these areas of concern should be addressed prior to any extractions. 9 Cessation of bisphosphonate drug therapy Patients may not require to be on bisphosphonates long-term. Evidence is emerging that patients who have received bisphosphonates to reduce low impact fractures due to osteoporosis and then discontinue the drug do not suffer a sudden return of low impact fracture risk. 22 This same group demonstrated some recovery of bone turnover, as measured through longitudinal bone marker monitoring. Although the period required before such recovery was generally beyond a year, it would be expected that extractions in cases where discontinuation of bisphosphonates has been instigated for 12 months or more would carry a reduced risk of BONJ. However, in the low risk group, delaying an extraction to allow for three months cessation of bisphosphonates is not considered to be an effective or appropriate preventative measure. 23 Reduction/cessation of corticosteroid therapy If a reduction or discontinuation of corticosteroid therapy is planned as part of the patient s systemic management, then delaying dental extractions until such time that the corticosteroid dose is less than the equivalent of prednisolone 7.5 mg per day should be considered. This is based on the evidence that suggests the dose and potency of corticosteroids has a direct and immediate effect on the risk of BONJ. 13 INFORMED CONSENT/WHAT ARE THE RISKS? Current estimates on prevalence and incidence of BONJ are based on anecdotal reports, case series, voluntary surveillance systems and safety reports to pharmaceutical companies. There is a risk of spontaneous BONJ occurring in any patient on bisphosphonates. Based on Australian data, 24 a dental extraction can increase this risk of BONJ by a factor of up to seven. The frequency of BONJ in osteoporotic patients was suggested as 1 in 2,260 to 8,470 (0.04% to 0.01%). If extractions were carried out, the calculated frequency was 1 in 296 to 1,130 cases (0.34% to 0.09%), but fortunately severe destructive BONJ has only rarely been reported in the osteoporosis group. The frequency of spontaneous BONJ in oncology patients was 1 in 87 to 114 (1.15% to 0.88%). If extractions were carried out, the calculated frequency of BONJ was 1 in 11 to 15 (9.1% to 6.67 %) and these would be more likely to be examples of progressive, severe and destructive BONJ. 24 The incidence of BONJ in women with post-menopausal osteoporosis who received once-yearly infusion of 5 mg of zoledronic acid (Recast, Novartis AG) was determined in a large, prospective three-year clinical trial. Recent prospective data from this study found one case of BONJ among more than 7,000 patients, and is the only published evidence from a randomised, placebo-controlled clinical trial. 25 In the South-East of Scotland, where over the last eight years circa 40,000 drug patient years (DPYs) of alendronic acid have been prescribed, nine cases of BONJ have so far presented. Three of these occurred spontaneously, another two were possibly denture trauma induced and four occurred post extraction (as yet unpublished data). This represents an incidence of one case per 4,400 DPYs. SIMPLIFIED EXTRACTION PROTOCOL Peri-operative antimicrobial rinsing with chlorhexidine mouthwash % is proposed. 26 The removal of a tooth should be performed with the least traumatic extraction technique and preferably one tooth at a time or a sextantby-sextant approach. If obvious sharp socket wall margins or inter-radicular bone are observed following the procedure, these should be reduced selectively without lifting the periosteum from the bone. Post-operative chlorhexidine mouthwash should also be used until adequate healing is observed. 9 Root fracture during extraction In the low risk case, progression to a conventional surgical procedure should be considered. Minimising the unnecessary exposure of bone by keeping periosteal flaps small should be attempted where practical. If a decision is made to prescribe antibiotics, the most effective administration would be to deliver 96 BRITISH DENTAL JOURNAL VOLUME 206 NO. 2 JAN Macmillan Publishers Limited. All rights reserved.

5 EDUCATION preoperatively (see Surgical antibiotic prophylaxis). Primary closure is not considered imperative, especially if this is dependant on the further lifting of the periosteum. Monitoring of socket healing Weekly monitoring has been included in the algorithm but this should not be considered a hard and fast rule and may well be impracticable. The following, however, should be understood. Pain, fetor oris and bad taste are often late presenting symptoms in postextraction BONJ cases. The removal of debris from an otherwise asymptomatic socket at one or two weeks post-extraction may have a beneficial influence on the healing process. The observation of exposed desensitised bone at 3-4 weeks would seem a reasonable point at which to seek advice or trigger a referral for suspected BONJ. Exposed bone at 6-8 weeks, by definition, is considered an established BONJ. 7 ADJUNCTIVE THERAPIES Surgical antibiotic prophylaxis (SAP) There are no controlled studies to support surgical antibiotic prophylaxis for invasive dental procedures in bisphosphonate patients. In consideration of this and also the low incidence and severity of BONJ in the low risk group, and in light of the known risk and severity of reactions to penicillin-based and other antibiotics, the authors would consider the risk benefit equation to be heavily against the routine use of SAP in low risk cases. In contrast, in the high risk group where the incidence and severity of BONJ is greatly increased, the authors would consider that the risk benefit equation shifts towards the routine use of SAP. One of the principles of SAP is that the agent of choice should have a spectrum most suited to act on those pathogens likely to infect the surgical site. 27 In BONJ the most common pathogens, based on culture and sensitivity tests, are considered to be Actinomyces, Eikenella and Moraxella species. 28 Therefore penicillin V (phenoxymethylpenicillin) 500 mg four times per day is a suitable antibacterial drug. In penicillin allergic patients, doxycycline 100 mg once daily is suitable. Metronidazole 200 mg three times per day has proven effective in patients refractory to the above antibiotics. Considering the target pathogens, it should be noted that amoxycillin and clindamycin are not first line drugs for prophylaxis in this condition. 8 A further principle of SAP is to deliver the antibiotic at a time which will ensure an effective blood level during the surgical procedure. 27 Oral antibiotics should therefore be given pre-operatively to be most effective; one hour prior to treatment is suggested. Temporary and long-term discontinuation of the bisphosphonate (drug holiday) In high risk cases, a three month drug holiday prior to extractions and cessation of the drug until wound healing is observed may have some merit. Certainly if non-healing of a socket is observed at 4-6 weeks post-extraction, these patients would then have had a four month period of bisphosphonate discontinuation, with hopefully some recovery of bone turnover ability. In the low risk case however, it should be stressed that a three month pre-operative drug holiday cannot be supported generally as a risk reduction measure with regards to BONJ. 23 As stated previously under Reduction of risk factors, if the continuation of bisphosphonate treatment is non-essential then as far as the long-term health of the jaws is concerned, the discontinuation of the drug would be beneficial. Intermittent drug therapy in the management of osteoporosis as a means of protecting the jaws from an unremitting bisphosphonate insult is a novel but as yet an untested proposal. 1 The patient s physician in consultation with the patient and dental surgeon should be in the best position to consider the benefits versus risks of discontinuation of bisphosphonate therapy. In the high risk group, discontinuing or interrupting bisphosphonate therapy as a means of risk reduction for BONJ is commonly considered, and this is balanced against the risk of more serious skeletal complications. Avoiding/delaying extractions Endodontics should be considered as an option before an extraction. In symptomatic endodontically treated teeth, endodontic retreatment should be considered. Non-restorable teeth can be considered for coronectomy and kept in the dental arch as endodontically treated retained roots. Avoidance or delaying an extraction could in some cases be considered as a risk reduction strategy. 9 However, the unecessary delay or avoidance of appropriate treatment can not be supported 23 and each case should be considered on its own merits. SEEKING ADVICE It would be expected that oral and maxillofacial surgery units would have an opinion due to their interest in the management of these patients, but equally hospital dental services and the salaried dental services, as well as other specialists, may well be in a position to give advice. CONCLUSION In the majority of patients who have received bisphosphonates for the management of osteoporosis, the risk of post-extraction BONJ is low in comparison with those patients who have received bisphosphonates for the treatment of malignancy, where the risk of post-extraction BONJ is high. There is an increasing recognition of the influence of other risk factors in relation to post-extraction BONJ and concurrent corticosteroid use is emerging as a dose-related factor. Patients receiving bisphosphonates to counteract the osteoporotic effects of corticosteroids are numerically a rapidly enlarging group. This drug combination does appear to place the patient at a higher risk of spontaneous and post-extraction BONJ. The concurrent prescribing of methotrexate and other chemotherapeutic agents with bisphosphonates and corticosteroids is becoming more common and not confined to the malignancy group. Rheumatoid arthritis sufferers constitute a large group who will increasingly be offered these combinations of drugs. Although it may be an oversimplification to suggest that the more risk factors, the higher the risk of post-extraction BONJ, at the BRITISH DENTAL JOURNAL VOLUME 206 NO. 2 JAN Macmillan Publishers Limited. All rights reserved.

6 EDUCATION present time the advice is that if practicable, a reduction in risk factors prior to an extraction may reduce the risk of BONJ. At the other end of the scale, where high toxicity and dose bisphosphonates have been administered in patients suffering with malignancy, the jaws may have reached a state of no return. In such cases the alveolar bone has such a reduced cellularity that it is effectively acellular. It is increasingly recognised that the healing ability of the oral soft tissues in these cases appears also to be compromised, the exact nature of which has not yet been established. When extractions are performed, the ensuing breach in the protective soft tissue envelope leads to long-term jaw exposure and secondary infective complications. The insidious, progressive osteomyelitis that often follows can be very destructive. Extraction avoidance strategies and adjunctive therapy may reduce or delay this disease process. A wide spectrum of jaw disease and risk of BONJ therefore exists, but unfortunately reliable tests or markers for assessing the healing ability of the oral soft tissues and the underlying bone are not yet available. Until such pre-operative assessment becomes a practical proposition, an individual s risk status for BONJ resulting from an extraction should be based on the number and significance of the risk factors present. Although a crude method, it is the authors view that an individual can be placed in a low, medium or high risk category for BONJ for the purposes of informed consent prior to considering dental extractions. 1. Zahrowski J J. Comment on the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons statement on bisphosphonates. J Oral Maxillofac Surg 2007; 65: Sarin J, DeRossi S S, Akintoye S O. Updates on bisphosphonates and potential pathobiology of bisphosphonate-induced jaw osteonecrosis. Oral Dis 2008; 14: Wood J, Bonjean K, Ruetz S et al. Novel antiangiogenic effects of the bisphosphonate compound zoledronic acid. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302: Reid I R, Bolland M J, Grey A B. Is bisphosphonateassociated osteonecrosis of the jaw caused by soft tissue toxicity? Bone 2007; 41: Marx R E, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2005; 63: Dimopoulos M A, Kastritis E, Anagnostopoulos A et al. Osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates: evidence of increased risk after treatment with zoledronic acid. Haematologica 2006; 91: Advisory Task Force on Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws, American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg 2007; 65: Khosla S, Burr D, Cauley J et al. Bisphosphonateassociated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2007; 22: American Dental Association Council on Scientific Affairs. Dental management of patients receiving oral bisphosphonate therapy: expert panel recommendations. J Am Dent Assoc 2006; 137: Coleman R E. Emerging strategies in bone health management for the adjuvant patient. Semin Oncol 2007; 34(6 Suppl 4): S11-S Assouline-Dayan Y, Chang C, Greenspan A et al. Pathogenesis and natural history of osteonecrosis. Semin Arthritis Rheum 2002; 32: Corticosteroid-induced osteoporosis. In British National Formulary 54. Section 6.6:401. London: BMJ Publishing Group Ltd, Patschan D, Loddenkemper K, Buttgereit F. Molecular mechanisms of glucocorticoid-induced osteoporosis Bone 2001; 29: Merck Sharp & Dohme Ltd. Fosamax. Section 5.2: pharmacokinetic properties. In Electronic Medicines Compendium. Available at medicines.org.uk. 15. Silverman S L, Maricic M. Recent developments in bisphosphonate therapy. Semin Arthritis Rheum 2007; 37: Meechan J G, Macgregor I D, Rogers S N et al. The effect of smoking on immediate post-extraction socket filling with blood and on the incidence of painful socket. Br J Oral Maxillofac Surg 1988; 26: Bergstrom J. Periodontitis and smoking: an evidence-based appraisal. J Evid Based Dent Pract 2006; 6: Jorgensen L N, Kalehave F, Christensen E et al. Less collagen production in smokers. Surgery 1998; 123: Iwaniec U T, Fung Y K, Akhter M P et al. Effects of nicotine on bone mass, turnover and strength in adult female rats. Calcif Tissue Int 2001; 68: Pazianas M, Miller P, Blumentals W A et al. A review of the literature on osteonecrosis of the jaw in patients with osteoporosis treated with oral bisphosphonates: prevalence, risk factors, and clinical characteristics. Clin Ther 2007; 29: British National Formulary for children. Section 6.6.2: Bisphosphonates. pp London: BMJ Publishing Group Ltd, Black D M, Schwartz A V, Ensrud K E et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment. The fracture intervention trial long-term extension (FLEX): a randomized trial. JAMA 2006; 296: Glick M. Closing in on the puzzle of ONJ. J Am Dent Assoc 2008; 139: Mavrokokki T, Cheng A, Stein B, Goss A. Nature and frequency of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws in Australia. J Oral Maxillofac Surg 2007; 65: Grbic J T, Landesberg R, Lin S Q et al. Incidence of osteonecrosis of the jaw in women with postmenopausal osteoporosis in the health outcomes and reduced incidence with zoledronic acid once yearly pivotal fracture trial. J Am Dent Assoc 2008; 139: Hermesch C B, Hilton T J, Biesbrock A R et al. Perioperative use of 0.12% chlorhexidine gluconate for the prevention of alveolar osteitis: efficacy and risk factor analysis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1998; 85: Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Antibiotic prophylaxis in surgery. Edinburgh: SIGN, Guideline Marx E. Oral bisphosphonate-induced osteonecrosis: risk factors, prediction of risk using serum CTX testing, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2007; 65: BRITISH DENTAL JOURNAL VOLUME 206 NO. 2 JAN Macmillan Publishers Limited. All rights reserved.

7 Νεότερα δεδομένα για τις οδοντιατρικές επεμβάσεις και την πρόληψη σε ασθενείς που λαμβάνουν διφωσφονικά φάρμακα Χ. Μπελτές, DDS, MSc. * Υπ. Διδάκτωρ Οδοντιατρικής Σχολής ΑΠΘ, Τμήμα Ενδοδοντολογίας ΜClinDent Οδοντοφατνιακής Χειρουργικής, Οδοντιατρική Σχολή Εδινβούργου * Διεύθυνση για επικοινωνία: Χάρης Π. Μπελτές 106, Polwarth Gardens EH11 1LH, Εδινβούργο Σκωτία, Ηνωμένο Βασίλειο Τηλ: beltes@dent.auth.gr * Κατηγορία: Βιβλιογραφική ανασκόπηση

8 Summary Update for prevention and dental management in patients receiving bisphosphonate medications Ch. Beltes, DDS, MSc * Bisphosphonates are a class of pharmacological agents that primarily have an important effect on bone metabolism. Their basic mechanism of action is to inhibit bone resorption through interactions with osteoclasts. They are widely prescribed in different doses, potencies, durations for the prevention and the treatment of several resorptive bone conditions including osteoporosis, Paget s disease, and metastatic or primary malignant bone diseases. Since 2003, osteonecrosis of the jaws was recognized as a significant complication related to the use of bisphosphonates and currently is gaining importance due to the increasingly widespread use of these medications. According to the published data so far, the most important predisposing risk factors are the type and the total dose of bisphosphonates, concurrent corticosteroids therapy or other medications affecting the bone turnover, dentoalveolar surgery and concomitant oral disease. Most of reported cases of Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws (BONJ) have been diagnosed following dental extractions. Patients who are receiving high doses of intravenous bisphosphonates for the management of bone malignancies are placed in a higher risk, nevertheless a conspicuous number of cases have been reported in individuals taking orally administered lower doses of bisphosphonates for the treatment of osteoporosis. There is a lack of knowledge regarding the pathogenesis and the molecular mechanisms that lead to the formation of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. Additionally, the fact that there is no single immediately effective treatment for this long-term intractable condition, no published evidence based protocols, together with the absence of randomized clinical studies has led to increased uncertainty within the dental community. The diagnosis of BONJ, the preventive dental management to optimize oral health and decrease the total percentage of this complication and, also the general dental management of patients receiving bisphosphonates are the basic parameters of the current recommendations. The purpose of the present study is to emphasize the necessity for awareness of BONJ by the dental community. Areas covered are: a) the basic characteristics of bisphosphonates, b) the clinical manifestations, frequency, risk factors and aetiopathogenesis of BONJ, c) the current recommendations and guidelines with regard to specific treatment for patients who are on or will start bisphosphonate therapy, d) the important role of appropriate endodontic treatment in the maintenance of teeth so delaying or avoiding dental extractions. Key words: bisphosphonates, osteonecrosis of the jaws, prevention, management, osteoporosis * PhD. Candidate, Dept. of Endodontology, Aristotle University of Thessaloniki MClinDent in Oral Surgery, Edinburgh Dental Institute, Scotland 2

9 Περίληψη Τα διφωσφονικά θεωρούνται μια από τις σημαντικές κατηγορίες φαρμάκων, ευρύτατα διαδεδομένα για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης και για την πρόληψη ή αντιμετώπιση μεταστατικών νεοπλασιών στα οστά. Μία από τις βασικές παρενέργειες των διφωσφονικών, που σχετίζεται άμεσα με τον οδοντίατρο, είναι η εκδήλωση της οστεονέκρωσης των γνάθων, φαινόμενο που πρωτοαναφέρθηκε στις αρχές του έτους 2003 και καταγράφεται με όλο και μεγαλύτερη συχνότητα μέχρι σήμερα. Οι επανειλημμένες αναφορές στην βιβλιογραφία συγχρόνως με την ραγδαία αύξηση των συνταγογραφήσεων παγκοσμίως έχουν προκαλέσει αναστάτωση στην ιατρική και οδοντιατρική κοινότητα. Η φαρμακοδυναμική και ο παθογενετικός μηχανισμός των διφωσφονικών, αλλά και η επίδραση επιβαρυντικών παραγόντων, με κυριότερους τους οδοντιατρικούς επεμβατικούς χειρισμούς, στην εκδήλωση της οστεονέκρωσης των γνάθων δεν έχουν πλήρως αποσαφηνιστεί. Επιπρόσθετα, η απουσία ενιαίου τεκμηριωμένου πρωτοκόλλου έχει ως αποτέλεσμα την δημιουργία λανθασμένης αντίληψης πολλών οδοντιάτρων, ως προς την σωστή εφαρμογή προληπτικών μέτρων και επεμβάσεων σε ασθενείς που λαμβάνουν διφωσφονικά. Σκοπός της παρούσας βιβλιογραφικής ανασκόπησης είναι να ενημερώσει τον γενικό και ειδικό οδοντίατρο σχετικά με τα νεότερα δεδομένα για την οστεονέκρωση των γνάθων σχετιζόμενη με διφωσφονικά, παραθέτοντας οδηγίες συστάσεις σε σχέση με την πρόληψη και τις οδοντιατρικές επεμβάσεις για αυτή την ομάδα ασθενών. Λέξεις κλειδιά: Διφωσφονικά, οστεονέκρωση των γνάθων, πρόληψη, θεραπεία, οστεοπόρωση 3

10 1. Εισαγωγή Τα διφωσφονικά χρησιμοποιούνται από τις αρχές του 19 ου αιώνα στον χώρο της βιομηχανίας κυρίως ως αναστολείς διάβρωσης και ως πολυμερείς χημικές ενώσεις σε υφαντουργικά προϊόντα, λιπάσματα και ορυκτέλαια, λόγω της βασικής τους ιδιότητας να αναστέλλουν την καθίζηση αλάτων ανθρακικού ασβεστίου. 1 Στην ιατρική άρχισαν να πρωτοεμφανίζονται το 1960 για την θεραπεία της νόσου του Paget, αλλά έγιναν ευρέως γνωστά μόλις τα τελευταία χρόνια, λόγω της χορήγησης τους για την θεραπεία της οστεοπόρωσης. 2 Τα διφωσφονικά συνταγογραφούνται ευρέως για διάφορα οστικά νοσήματα όπως η μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση (θεραπεία πρώτης επιλογής), η οστεοπόρωση από κορτικοστεροειδή, η νόσος του Paget, η ατελής οστεογένεση, ενώ χρησιμοποιούνται ολοένα και περισσότερο για την αντιμετώπιση ή πρόληψη οστικών μεταστάσεων διαφόρων κακοηθών νεοπλασμάτων με κυριότερα τον καρκίνο του μαστού, του πνεύμονα, του προστάτη, το πολλαπλό μυέλωμα και την κακοήθη υπερασβεστιαιμία. Ανάλογα με το είδος και την καλοήθη ή κακοήθη μορφή της οστικής νόσου, τα διφωσφονικά χορηγούνται σε διαφορετικές δοσολογίες, διάρκεια, θεραπευτικά σχήματα, σκευάσματα και οδούς (κυρίως per os για θεραπεία οστεοπόρωσης και παρεντερικά για μεταστατικές νεοπλασίες) 3 από διαφορετικές ειδικότητες ιατρών (ενδοκρινολόγοι, ρευματολόγοι, ογκολόγοι, ορθοπεδικοί, γυναικολόγοι) Η ισχυρή αντιοστεοκλαστική τους δράση καθιστά τα διφωσφονικά ως μια από τις σημαντικότερες και ευεργετικότερες κατηγορίες φαρμάκων σε σχέση με παθήσεις του οστού. Οι ποικίλες εφαρμογές τους, αλλά και οι πιο πρόσφατες ενδείξεις σε σχέση με επιμέρους αντινεοπλασματικές ιδιότητες έχουν αυξήσει κατακόρυφα τις συνταγογραφήσεις των σκευασμάτων. Ενδεικτικά, ύστερα από την έγκριση τους από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των ΗΠΑ και την Ευρωπαϊκή Επιτροπή Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP), για την θεραπεία της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης (από το 1997 η αλενδρονάτη μέχρι το νεότερο τρίτης γενιάς, ιβανδρονάτη το 2005), αξιολογείται ότι στις ΗΠΑ χορηγήθηκαν 6,3 εκατομμύρια συνταγογραφήσεις per os διφωσφονικών το έτος 2003 σε συνολικό ποσοστό 73% των ασθενών, 22 εκατομμύρια αλενδρονάτης (Fosamax) μεταξύ Μάιο 2003 και Απρίλιο 2004, 4 ενώ υπολογίζεται ότι έχουν δοθεί περισσότερες από 190 εκατομμύρια συνταγογραφήσεις παγκοσμίως ως τώρα, σε συνεχή αυξανόμενη κλίμακα. 5 Παρά τα συνολικά ευεργετικά αποτελέσματα, τα διφωσφονικά σχετίζονται και με μερικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Μια από τις από τις σημαντικότερες παρενέργειες των διφωσφονικών είναι η οστεονέκρωση των γνάθων, η οποία αναφέρεται για πρώτη φορά στη διεθνή βιβλιογραφία το έτος 2003, σε ασθενείς που ελάμβαναν ενδοφλέβια αγωγή διφωσφονικών για αντιμετώπιση μεταστατικών νεοπλασμάτων στο οστούν. 6-9 Από τότε μέχρι σήμερα ο αριθμός των περιστατικών με διάγνωση «οστεονέκρωση των γνάθων σχετιζόμενη με διφωσφονικά» (Bisphosphonate-related Osteonecrosis of the Jaws, BONJ) παρουσιάζει 4

11 ιδιαίτερη αύξηση, ειδικότερα σε καρκινοπαθείς ασθενείς που λαμβάνουν μεγάλες παρεντερικές δόσεις διφωσφονικών. 10 Όμως, αναφορές σε μεμονωμένα περιστατικά ασθενών που παρουσίασαν οστεονέκρωση των γνάθων ύστερα από per os λήψη διφωσφονικών για θεραπεία οστεοπόρωσης δημοσιεύτηκαν από τις αρχές του έτους 2006, γεγονός που δημιούργησε νέα δεδομένα στην οδοντιατρική και ιατρική κοινότητα. 3,11,12 Η πιθανή αύξηση του ποσοστού εμφάνισης του φαινομένου ύστερα από οδοντιατρικές πράξεις, με κυριότερη την εξαγωγή, ο μικρός αριθμός δεδομένων από κλινικές μελέτες, τα όχι πλήρως τεκμηριωμένα ευρήματα σε συνάρτηση με την λήψη των φαρμάκων και την εκδήλωση οστεονέκρωσης των γνάθων, καθώς και η απουσία αποδεδειγμένων κατευθυντήριων γραμμών (guidelines) - πρωτοκόλλων, έχουν ως αποτέλεσμα την δημιουργία συγκεχυμένων απόψεων και ενεργειών και από τις δύο εμπλεκόμενες πλευρές. 13 Για λόγους συντομίας θα χρησιμοποιείται στη συνέχεια του άρθρου το αγγλικό ακρωνύμιο «BONJ» αντί για το πλήρες «Οστεονέκρωση των γνάθων σχετιζόμενη με διφωσφονικά» Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι να τονιστεί η επιτακτική ανάγκη ενημέρωσης των οδοντιάτρων για τον κίνδυνο εμφάνισης οστεονέκρωσης των γνάθων σχετιζόμενη με διφωσφονικά, παραθέτοντας συνοπτικά: α) τα γενικά χαρακτηριστικά των διφωσφονικών, β) την κλινική εικόνα, πιθανούς παθογενετικούς παράγοντες και συχνότητα του φαινομένου, γ) τις νεότερες προτεινόμενες συστάσεις για την πρόληψη, και γενικότερη αντιμετώπιση ασθενών που βρίσκονται ή πρόκειται να ξεκινήσουν θεραπεία με διφωσφονικά. Τέλος, επιμέρους σκοπός της εργασίας είναι να δώσει έμφαση στον σημαντικό ρόλο του γενικού και ειδικού οδοντιάτρου σε σχέση με αυτή τη νέα νόσο, αλλά και στην σπουδαιότητα της συντηρητικής ενδοδοντικής θεραπείας ως μέσο προληπτικής οδοντιατρικής για την αποφυγή και μείωση της οστεονέκρωσης των γνάθων σχετιζόμενη με διφωσφονικά (ΒΟΝJ). 2. Διφωσφονικά 2.1 Χημική δομή Τα διφωσφονικά διακρίνονται σε δύο κατηγορίες: στα μη αμινο-διφωσφονικά και στα αμινο-διφωσφονικά. Είναι συνθετικά ανάλογα του πυροφωσφορικού οξέος (PPi), στα οποία ένα άτομο οξυγόνου έχει αντικατασταθεί από ένα άτομο άνθρακος. Η μεταβολή αυτή καθιστά το μόριο των διφωσφονικών ανθεκτικό σε χημικές και ενζυματικές διασπάσεις, με συνέπεια τον βραδύτατο μεταβολισμό του. Αποτελούνται από μία βασική δομή φωσφόρου άνθρακα φωσφόρου (P-C-P) και δύο πλευρικές αλυσίδες (R 1 -R 2 ) προσαρτημένες στο κεντρικό άτομο άνθρακα. Η R 1 αλυσίδα συμπληρώνεται συνήθως από μία ομάδα υδροξυλίου, μέσω της οποίας αυξάνεται η χημική συγγένεια και δέσμευση των διφωσφονικών στους κρυστάλλους του υδροξυαπατίτη. Η R 2 αλυσίδα είναι η βασική αλυσίδα που χαρακτηρίζει τις διαφορετικές κατηγορίες διφωσφονικών: τα μη αμινο-διφωσφονικά πρώτης γενιάς, Ετιδρονάτη και Κλοδρονάτη, περιέχουν ομάδες CH 3 και Cl αντίστοιχα, ενώ τα αμινο-διφωσφονικά δεύτερης 5

12 και τρίτης γενιάς, παμιδρονάτη, αλενδρονάτη, ρισεδρονάτη, ζολεδρονάτη και ιβανδρονάτη, περιέχουν ομάδες αζώτου με την μορφή οργανικών ενώσεων αμίνης. Οι διαφορές στη δομή και στους δεσμούς των αμινικών ομάδων που συνάπτονται στην ελεύθερη R 2 αλυσίδα μεταξύ των διαφόρων διφωσφονικών, οδηγεί στη δημιουργία ενώσεων με διαφορετικές βιοχημικές και βιολογικές ιδιότητες (Πίνακας 1) 2.2 Μηχανισμός δράσης Ο ακριβής μηχανισμός δράσης των διφωσφονικών δεν έχει πλήρως αποσαφηνιστεί για όλες τις εφαρμογές τους. Η μεγάλη τους χημική συγγένεια με το μόριο του υδροξυαπατίτη, τους δίνει την δυνατότητα γρήγορης απομάκρυνσης από την γενική αιματική κυκλοφορία και εκλεκτικής συγκέντρωσης στο οστούν, κατά προτίμηση σε περιοχές αυξημένης απορρόφησης ή σχηματισμού οστού. 16 Η προσθήκη άνθρακα στη βασική τους δομή τα καθιστά ιδιαίτερα ανθεκτικά σε υδρολυτικές διασπάσεις, με συνέπεια την αυξημένη τους συγκέντρωση στο μυελό των οστών και τον πολύ μεγάλο χρόνο ημισείας ζωής (>10 χρόνια για τα νεότερης γενιάς διφωσφονικά). 15 Η προσθήκη αμινικών ομάδων αυξάνει την φαρμακοδυναμική (potency) και πιθανώς, την τοξικότητα των διαφόρων διφωσφονικών. Η φαρμακοδυναμική εκφράζεται ως η δυνατότητα μείωσης της in vitro οστικής απορρόφησης κατά 50% και ποικίλλει από την ηπιότερη της ετιδρονάτης (που βαθμολογείται με 1) μέχρι της ζολεδρονάτης που είναι το ισχυρότερο, και βαθμολογείται με ,17 Τα διφωσφονικά θεωρούνται ισχυροί ανασταλτικοί παράγοντες της οστικής απορρόφησης από τους οστεοκλάστες, προκαλώντας: α) παρεμπόδιση της ενεργοποίησης και της ωρίμανσης των οστεοκλαστών, β) παρεμπόδιση της ανάπτυξης των πρόδρομων μονοκυττάρων στους οστεοκλάστες, γ) απόπτωση των οστεοκλαστών και διακοπή της σύνδεσης τους με το οστούν. 18. Πρόσφατες μελέτες μοριακής γενετικής αποσαφήνισαν τον μηχανισμό δράσης των διφωσφονικών σε σχέση με την επίδραση στην μεταβολική οδό του μεβαλονικού οξέος στη βιοσύνθεση της χοληστερόλης, με αποτέλεσμα να εξηγηθεί καλύτερα η κλινική σχέση μεταξύ χημικής δομής, ενεργοποίησης, συνολικής διάρκειας λήψης και φαρμακοδυναμικής των διφωσφονικών, αλλά και η σημαντική ιδιότητα των διφωσφονικών να αναστέλλουν την μετανάστευση και την διήθηση καρκινικών κυττάρων, ενώ πολύ πιθανό να έχουν και αντιαγγειογενετικές ιδιότητες. 14,19-22 H πιο πρόσφατη ανακάλυψη σε σχέση με τα διφωσφονικά σχετίζεται με την αποδιοργάνωση του μηχανισμού αντοχής στα αντιβιοτικά ορισμένων μικροβίων, γεγονός που μπορεί να διευρύνει ακόμα περισσότερο στο μέλλον τις εφαρμογές αυτών των φαρμάκων. 23 6

13 3. Οστεονέκρωση των γνάθων σχετιζόμενη με διφωσφονικά (BONJ) 3.1 Συχνότητα Επιδημιολογία Τα διφωσφονικά, λόγω της πολυδιάστατης δράσης τους, κατέχουν σήμερα εξέχουσα θέση μεταξύ της συνολικής λίστας φαρμάκων που συνταγογραφούνται για την αντιμετώπιση, πρόληψη και βελτίωση πολλών καλοήθων και κακοήθων νόσων του οστού, με συνέπεια να αυξάνεται ο αριθμός χορήγησης και συγχρόνως τα αναφερόμενα περιστατικά BONJ. Η επιπλοκή φαίνεται να σχετίζεται κυρίως με τα αμινο-διφωσφονικά που λαμβάνονται παρεντερικά για την αντιμετώπιση των καρκινοπαθών (ζολεδρονάτη και παμιδρονάτη), τα οποία χαρακτηρίζονται για την έντονη φαρμακοδυναμική τους και χορηγούνται σε μεγάλες δόσεις. Σε πολύ μικρότερο ποσοστό έχουν ενοχοποιηθεί τα per os αμινο-διφωσφονικά (αλενδρονάτη, ρισεδρονάτη και ιβανδρονάτη) που χορηγήθηκαν για θεραπεία οστεοπόρωσης και νόσου του Paget. Ένα μεμονωμένο περιστατικό ΒONJ έχει καταγραφεί ύστερα από λήψη μη αμινο-διφωσφονικών πρώτης γενιάς (κλονδρονάτη). 24 Από την δημοσίευση τεσσάρων άρθρων με αναφορά σε περιστατικά ΒONJ το μέχρι σήμερα, έχουν ακολουθήσει πληθώρα αναδρομικών μελετών (retrospective studies), σειρά περιστατικών (case series) ή μεμονωμένα περιστατικά (case reports) και διάφορες συστηματικές ανασκοπήσεις (systemic reviews), χωρίς να έχουν δημοσιευτεί τυχαιοποιημένες, προοπτικές κλινικές μελέτες (randomized, prospective clinical studies).σε μία συστηματική ανασκόπηση, ο Woo et al. 10 αναφέρει 368 περιπτώσεις ΒONJ, από τις οποίες το 94% ήταν καρκινοπαθείς ασθενείς που έκαναν παρεντερική λήψη διφωσφονικών. Το υπόλοιπο 6% αντιστοιχεί σε 10 περιπτώσεις ΒONJ σχετιζόμενες με per os διφωσφονικά για θεραπεία οστεοπόρωσης και 1 για θεραπεία νόσου Paget. 3,13 Σε αντίστοιχη συστηματική ανασκόπηση 25 αναφέρονται 225 περιπτώσεις ΒONJ σε 22 μελέτες με μεγαλύτερο ποσοστό εμφάνισης σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα και μεταστατικό καρκίνο του μαστού, ενώ στην μοναδική και πιο πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση για ΒONJ σε ασθενείς που κάνουν per os θεραπεία για την οστεοπόρωση βρέθηκαν 26 περιστατικά σε 11 μελέτες που πληρούσαν όλα τα κριτήρια αξιολόγησης. 26 Επιπρόσθετα στοιχεία δημοσιεύτηκαν από τις ίδιες τις φαρμακευτικές εταιρίες. Η Novartis, φαρμακευτική εταιρία των σκευασμάτων ζολεδρονάτη (Ζometa) και παμιδρονάτη (Aredia), αναφέρει ότι έχει καταγράψει 600 περιστατικά ΒON από το 2003 που παρουσιάστηκαν τα πρώτα συμπτώματα, με συνέπεια να συμπεριλάβει στις συσκευασίες των σκευασμάτων την ΒON ως βασική επιπλοκή και να προβεί σε εκτενείς προειδοποιήσεις, 27,28 ενώ η Merck & Co., φαρμακευτική εταιρία του σκευάσματος αλενδρονάτη (Fosamax) αναφέρει ότι έχουν καταγραφεί περίπου 170 περιστατικά παγκοσμίως. Αντίστοιχα η φαρμακευτική εταιρεία Procter & Gamble (ρισεδρονάτη Αctomel) αναφέρει 12 περιστατικά, ενώ η Roche (ιβανδρονάτη Boniva) κάνει αναφορά για 1 περιστατικό. 29 Η συχνότητα εμφάνισης της BONJ δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως, καθώς τα περισσότερα δεδομένα, ως τώρα, προέρχονται από μεμονωμένα περιστατικά και αναδρομικές μελέτες. Είναι όμως προφανές, ότι η ΒONJ θεωρείται ως μια σπάνια επιπλοκή 7

14 συγκριτικά με τον πολύ μεγάλο συνολικό αριθμό χορηγούμενων διφωσφονικών παγκοσμίως. Στην πιο πρόσφατη ανασκόπηση δημοσιευμένων και μη δημοσιευμένων περιστατικών, που προέρχεται από επίλεκτη ομάδα της Αμερικανικής Εταιρείας Ερευνών Οστού και Οστικής Μάζας (ΑSBM), 30 αναφέρεται ότι ο κίνδυνος εμφάνισης ΒONJ σε ασθενείς που κάνουν χρήση per os διφωσφονικών για την θεραπεία της οστεοπόρωσης εκτιμάται μεταξύ 1/ και <1/ ασθενών ανάλογα με την διάρκεια θεραπείας. Η συχνότητα εμφάνισης ΒONJ είναι πολύ μεγαλύτερη σε ασθενείς που λαμβάνουν αντικαρκινική θεραπεία διφωσφονικών και υπολογίζεται σε εύρος 1-10/100 ασθενών ανάλογα με την διάρκεια θεραπείας. Σε αντίστοιχες εκτιμήσεις καταλήγουν και άλλες δημοσιευμένες μελέτες από ομάδες επίλεκτων ερευνητών. 26,29-39 Το κλειδί ωστόσο, φαίνεται να βρίσκεται στη συχνότητα των οδοντιατρικών επεμβάσεων και πιθανώς στη διάρκεια, βιοδιαθεσιμότητα και τοξικότητα της θεραπείας με διφωσφονικά, παράγοντες με σημαντικές κλινικές, αλλά και ιατρονομικές επιπτώσεις. 40,41 Συγκεκριμένα οι Mavrokokki et al. 33 σε μία από τις λίγες αναδρομικές μελέτες που λαμβάνονται υπόψη αυτές οι παράμετροι, καταλήγουν ότι σε ασθενείς που χορηγήθηκαν per os αλενδρονάτη για θεραπεία οστεοπόρωσης η συχνότητα εμφάνισης ΒONJ είναι 1/ ασθενών (0,01% - 0,04%), ενώ αν έχει προηγηθεί εξαγωγή δοντιού η συχνότητα αυξάνεται σε 1/296 1,130 ασθενών (0,09% - 0,34%). Αντίστοιχα σε καρκινοπαθείς ασθενείς με μεταστατικές οστικές κακοήθειες που χορηγήθηκαν παρεντερικά ζολεδρονάτη ή παμιδρονάτη το ποσοστό αυξάνεται από 0,88%- 1,15% σε 6,67%-9,1% μετά από εξαγωγή. Σε παρόμοια μελέτη οι Bamias et al. 37, σε σύνολο 252 ασθενών με παρεντερική θεραπεία ζολεδρονάτης ή παμιδρονάτης για οστικές μεταστάσεις αναφέρουν ποσοστό εμφάνισης ΒONJ 6,7% σε περίοδο 8 ετών, ενώ το Διεθνές Ίδρυμα για το Μυέλωμα (ΙΜF) ύστερα από διαδικτυακής βάσης καταμέτρηση αναφέρει ποσοστό 10% ύστερα από λήψη ζολεδρονάτης και 4% ύστερα από λήψη παμιδρονάτης, σε σύνολο 904 ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα σε διάστημα 39 μηνών. 34 Επιπρόσθετα, ο μέσος χρόνος ανάπτυξης έχει υπολογιστεί στα 3 έτη σε ασθενείς με per os χρήση αλενδρονάτης 3, στους 9 μέχρι 34 μήνες για παρεντερική χρήση ζολεδρονάτης και στους 14 μήνες μέχρι 6 έτη για παρεντερική χρήση παμιδρονάτης, χωρίς ωστόσο να υπάρχουν ακριβή στοιχεία. 10,13 Προοπτικές μελέτες σε σχέση με την εμφάνιση ΒΟΝJ σε ασθενείς που λαμβάνουν διφωσφονικά δεν έχουν δημοσιευτεί και όλα τα δεδομένα προέρχονται από αναφορές περιστατικών, χωρίς να διευκρινίζονται πλήρως η ακριβής δοσολογία και διάρκεια. 26 Γενικά εκτιμάται ότι ο αριθμός των περιστατικών με ΒONJ θα συνεχίσει να παρουσιάζει αύξηση στο εγγύς μέλλον, λόγω της ραγδαίας συνταγογράφησης των διφωσφονικών, αλλά και στο γεγονός ότι η νόσος έγινε αντιληπτή μόλις τα τελευταία 4 χρόνια. Μολονότι οι δημοσιευμένες μελέτες μέχρι σήμερα παρέχουν σημαντικά στοιχεία για μια τόσο σοβαρή επίπτωση των διφωσφονικών, ο αναδρομικός τους σχεδιασμός τις καθιστά χαμηλής ποιότητας βάσεις δεδομένων. Η ΒONJ σε συνδυασμό με τις ευεργετικές εφαρμογές των διφωσφονικών, καθιστούν αναγκαίο τον σχηματισμό τυχαιοποιημένων προοπτικών μελετών, με σκοπό τον ακριβή προσδιορισμό της συχνότητας και αιτιοπαθογένειας της νόσου. 8

15 Μεγάλες πολυκεντρικές, διπλές τυφλές, τυχαιοποιημένες και ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με βασικό σκοπό την αντικαρκινική δράση των διφωσφονικών, βρίσκονται σε εξέλιξη και εκτιμάται να δώσουν νέα δεδομένα, προκειμένου να διευκρινιστεί αντικειμενικότερα ο ρόλος των διφωσφονικών στην εμφάνιση ΒONJ. Ανάλογες βάσεις δεδομένων θα προκύψουν και από αντίστοιχες κλινικές μελέτες για την δράση των διφωσφονικών σε ασθενείς με οστεοπόρωση Παθογενετικός μηχανισμός Ο μηχανισμός πρόκλησης της BONJ από τα διφωσφονικά δεν έχει τεκμηριωθεί μέχρι σήμερα, φαίνεται όμως να έχει σχέση με τον συνολικό κύκλο ζωής των οστεοκυττάρων. Αναλυτικότερα, τα οστεοκύτταρα μετά το θάνατό τους (διάρκεια ζωής περίπου 150 ημέρες) καταστρέφονται από την δράση των οστεοκλαστών πάνω στο ανόργανο υπόστρωμα και απελευθερώνονται αυξητικοί παράγοντες (BMP, IGF I,II). Αυτοί με τη σειρά τους προάγουν τη διαφοροποίηση των αρχέγονων βλαστικών κυττάρων σε οστεοβλάστες και το σχηματισμό νέου οστού. O βασικός μηχανισμός δράσης των διφωσφονικών έγκειται στην αδρανοποίηση των οστεοκλαστών, κάτι που μπορεί να παρεμποδίσει τη δημιουργία και ανακατασκευή του οστού. Η μεταβολή της μηχανικής του συμπεριφοράς μπορεί να προκαλέσει βλάβη της δομής του οστού σε περίπτωση επιμόλυνσης από κάποιο βλαπτικό παράγοντα, όπως εξαγωγή, περιοδοντική ή περιακρορριζική φλεγμονή, ή ακόμα και σε περιοχές λεπτού βλεννογόνου με ή χωρίς την επίδραση τραυματικού αιτίου. Η επιμόλυνση του οστού έχει ως αποτέλεσμα λοίμωξη, ισχαιμικές μεταβολές και νέκρωση, χωρίς δυνατότητα επούλωσης, κυρίως όταν το οστούν παραμείνει αποκαλυμμένο Η πιθανή αντι-αγγειογενετική δράση των διφωσφονικών και η συσχέτιση τους με την αναστολή σχηματισμού μικροαγγείων έχει θεωρηθεί ως μία ακόμη θεωρία παθογενετικού μηχανισμού. Ο μηχανισμός αυτός μπορεί να αποδοθεί σε μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ διφωσφονικών, αυξητικών παραγόντων (ΙGF I) και αγγειογενετικών παραγόντων (VGEF) που παίζουν ρόλο στη ρύθμιση της αιματικής κυκλοφορίας στο οστούν. 52,53 Σημαντικό κλινικοπαθολογικό ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι η BONJ εντοπίζεται αποκλειστικά στα οστά των γνάθων. Για την ερμηνεία αυτού του φαινομένου έχουν δοθεί μέχρι σήμερα οι ακόλουθες ερμηνείες: α) η συγκέντρωση των διφωσφονικών είναι μεγαλύτερη στις γνάθους σε σχέση με τη συνολική συγκέντρωση στα υπόλοιπα οστά του σώματος, λόγω της αυξημένης αιματικής κυκλοφορίας. Δεν υπάρχουν όμως δημοσιευμένες μελέτες ή μέθοδοι που να αποδεικνύουν εκλεκτική αύξηση των διφωσφονικών στις γνάθους και πρόβλεψη πιθανής ΒΟΝJ. 3,13,51 β) τα οστά των γνάθων έχουν έντονο ποσοστό μεταβολισμού (bone turnover) εξαιτίας των μασητικών δυνάμεων, με συνέπεια την καθημερινή ανακατασκευή (remodelling) του οστού, ειδικότερα στις περιοχές του φατνιακού οστού. H φυσιολογική αυτή διεργασία μπορεί να 9

16 διαταραχθεί με την αναστολή της οστεοκλαστικής ιδιότητας από τα διφωσφονικά και να προκαλέσει τη βάση για την εμφάνιση BONJ. 13 γ) τα οστά των γνάθων είναι τα μοναδικά οστά στο ανθρώπινο σώμα που επικοινωνούν με το εξωτερικό περιβάλλον μέσω της ουλοδοντικής σχισμής και έρχονται σε επαφή με περισσότερα από 300 διαφορετικά είδη βακτηριών της στοματικής κοιλότητας Διάγνωση. Κλινική ακτινογραφική ιστολογική εικόνα Με σκοπό να προσδιοριστεί καλύτερα η BONJ από τις υπόλοιπες επιπλοκές επουλωτικής διεργασίας, η Αμερικανική Ένωση Στοματικών και Γναθοπροσωπικών Χειρουργών (ΑΑΟΜS) υιοθέτησε την ακόλουθη ορολογία: Οστεονέκρωση των γνάθων σχετιζόμενη με διφωσφονικά (Βisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws) μπορεί να καθοριστεί ως η απρόβλεπτη νέκρωση οστίτη ιστού στην στοματική κοιλότητα που παραμένει αποκαλυμμένος, χωρίς επούλωση, για περισσότερο από 8 εβδομάδες, σε ασθενείς πού έχουν κάνει λήψη διφωσφονικών φαρμάκων και δεν έχουν υποβληθεί σε ακτινοθεραπεία κεφαλής και τραχήλου. 31 Είναι σημαντικό να κατανοηθεί ότι ασθενείς με ή χωρίς εγκατεστημένη BONJ μπορούν να εκδηλώσουν και άλλες παρόμοιες καταστάσεις (π.χ. ξηρό φατνίο, οστεομυελίτιδα άλλης αιτιολογίας, στοματοκολπική επικοινωνία, ύπαρξη συριγγίου) στους οποίους πρέπει να γίνει η κατάλληλη διαφορική διάγνωση. 3,35 Επίσης θεωρείται σημαντικό να μπορεί να υποπτευθεί ο κλινικός οδοντίατρος την πιθανότητα ΒΟΝJ σε περίπτωση που ασθενής αναφέρει πόνο μη οδοντογενούς αιτιολογίας. 13,35 H BONJ εντοπίζεται σε μεγαλύτερο ποσοστό στην κάτω γνάθο σε σύγκριση με την άνω (3:1). 13 Η τυπική εικόνα έχει την μορφή εξέλκωσης με αποκάλυψη και νέκρωση του υποκείμενου οστού. Η συχνότερη εντόπιση βρίσκεται σε περιοχές που έχει προηγηθεί εξαγωγή, στις οποίες το μετεξακτικό φατνίο δεν παρουσιάζει την φυσιολογική επουλωτική διεργασία. Συχνή είναι η εμφάνιση σε περιοχές λεπτού βλεννογόνου, όπως η γλωσσική επιφάνεια της φατνιακής απόφυσης των οπισθίων δοντιών της κάτω γνάθου (γναθοϋοειδής ακρολοφία), ύστερα από κάποιο τραυματογόνο αίτιο (π.χ. οδοντοστοιχίες) ή ακόμα και χωρίς κάποιο συγκεκριμένο εκλυτικό παράγοντα (αυτογενής) (Εικ.1). Η περιοχή της νέκρωσης μπορεί να παραμείνει ασυμπτωματική για αρκετό διάστημα και συνήθως τα συνοδά συμπτώματα όπως πόνος, οίδημα και φλεγμονή με αιμορραγία και εκροή πύου από τους μαλακούς ιστούς, εμφανίζονται ως αποτέλεσμα δευτερογενούς επιμόλυνσης. Άτυπα συμπτώματα, όπως υπαισθησία ή δυσαισθησία ύστερα από προσβολή του κάτω φατνιακού μπορεί, επίσης, να εμφανιστούν. Η νέκρωση μπορεί προοδευτικά να επεκταθεί και να προκαλέσει απώλεια παρακείμενων δοντιών, απολυματοποιήση, κατάγματα και άλλες σοβαρές επιπλοκές. 13,31,35,54,55 Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι η κλινική εικόνα και το γενικότερο μέγεθος των συμπτωμάτων σχετίζονται με την κατηγόρια και την διάρκεια θεραπείας με διφωσφονικά. 51 (Εικ.2) 10

17 Η ακτινογραφική εικόνα παρουσιάζει συνήθως μια διάχυτη ακτινοδιαυγαστική περιοχή με ασαφή όρια ή δημιουργία απολυμάτων. Σημαντική είναι η διαφορική διάγνωση από παθήσεις που μπορεί να παρουσιάσουν παρόμοια ακτινογραφική εικόνα (π.χ. οστεομυελίτιδα των γνάθων, οστικές δυσπλασίες, οστεοσάρκωμα) Οι ενδοστοματικές ακτινογραφίες είναι πιθανό να δείχνουν διεύρυνση του περιοδοντικού συνδέσμου, ειδικότερα στην περιοχή διχασμού των γομφίων της κάτω γνάθου ή γενικευμένη σκλήρυνση της lamina dura, ακτινογραφικά γνωρίσματα που μπορούν να αποτελέσουν πρώιμα διαγνωστικά σημεία, όπως έχει υποστηριχθεί από κάποιους συγγραφείς. 3,51 Η ιστολoγική εικόνα της νόσου φέρει παρόμοια χαρακτηριστικά με την ιστολογική εικόνα της οστεοραδιονέκρωσης. Παρατηρείται συνήθως νεκρωμένο οστούν, με αποικίες μικροοργανισμών και κοκκιώδη ιστό με φλεγμονώδη διήθηση σε περιπτώσεις επιμόλυνσης Διαγνωστικές μέθοδοι προσδιορισμού της πιθανότητας εκδήλωσης ΒΟΝJ Αξιόπιστες διαγνωστικές μέθοδοι που να σχετίζονται άμεσα με το ποσοστό εκδήλωσης ΒΟΝJ σε συνάρτηση με το ποσό συγκέντρωσης των διφωσφονικών στα οστά των γνάθων δεν έχουν αξιολογηθεί σε δημοσιευμένες κλινικές μελέτες. Η καλύτερη εκτίμηση του κινδύνου εκδήλωσης ΒΟΝJ έχει προταθεί ότι μπορεί να πραγματοποιηθεί μέσω της σύγκρισης των τιμών ενός νέου βιοχημικού δείκτη οστικής αποδόμησης, τον οστικό δείκτη του C-τελοπεπτιδίoυ του κολλαγόνου τύπου I (sctx), ύστερα από δείγμα πλάσματος και ανάλυση του με ανοσοϊστοχημική μέθοδο ΕLISA. 76 Όσο μικρότερη είναι η τιμή του δείκτη, τόσο εντονότερος είναι ο οστικός μεταβολισμός (bone turnover), με συνέπεια την συνολική αύξηση της οστικής πυκνότητας (bone mineral density). Το χαρακτηριστικό του δείκτη sctx είναι ότι παρουσιάζει έντονη ευαισθησία όταν λαμβάνονται διφωσφονικά και μεταβολές στις τιμές του είναι δυνατόν να παρατηρηθούν σε διάστημα μικρότερο από 15 ημέρες. Η χρησιμοποίηση του δείκτη sctx, ως μέσο καλύτερου προσδιορισμού του κινδύνου εκδήλωσης ΒΟΝJ, αναφέρεται στο σύγγραμμα του Marx R. 51,αλλά και στην πιο πρόσφατη δημοσιευμένη αναδρομική μελέτη του ίδιου ερευνητή. 81 Ο συγγραφέας υποστηρίζει ότι όσο εντονότερος είναι ο οστικός μεταβολισμός, τόσο αυξάνεται η πιθανότητα εκδήλωσης ΒΟΝJ και συσχετίζει συγκεκριμένες αποκλίσεις τιμών του δείκτη sctx με την πρόληψη και αντιμετώπιση ασθενών που λαμβάνουν διφωσφονικά, παραθέτοντας σειρά περιστατικών. Περισσότερα τεκμηριωμένα δεδομένα από μεγάλες πολυκεντρικές, προοπτικές, τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες χρειάζονται για να μπορέσει να υποστηριχτεί η παραπάνω άποψη Άλλες διαγνωστικές μέθοδοι βασίζονται σε σύγχρονα ψηφιακά οπτικά - ακτινογραφικά μέσα που μέχρι σήμερα δεν είναι ικανά να αποδώσουν με αξιοπιστία ευρήματα που σχετίζονται με την πρόληψη ή την πρώιμη διάγνωση της ΒΟΝJ. Η υπολογιστική τομογραφία, η μαγνητική τομογραφία με την προσθήκη απεικονιστικών παραγόντων και άλλα μέσα πυρηνικής ιατρικής, όπως τεχνικές με προσθήκη ραδιοϊσοτόπων χρησιμοποιούνται 11

18 ευρέως για τη διάγνωση οστικών νόσων και μπορεί να θεωρηθούν όργανα βασικής σημασίας στο άμεσο μέλλον. 30, Επιβαρυντικοί παράγοντες Οι επιβαρυντικοί παράγοντες για την ανάπτυξη ΒONJ δεν έχουν διευκρινιστεί πλήρως, καθώς το σύνολο των αναφερθέντων περιστατικών είναι σχετικά μικρό για να μπορέσει να δώσει συγκεκριμένα συμπεράσματα. Ύστερα από δημοσιευμένες εργασίες εξειδικευμένων ομάδων και διεθνών εταιριών, οι επιβαρυντικοί παράγοντες, μέχρι σήμερα, μπορούν να κατηγοριοποιηθούν σε: 1) τοπικούς επιβαρυντικούς παράγοντες,2) παράγοντες που σχετίζονται με το είδος των φαρμάκων και 3) δημογραφικούς συστηματικούς παράγοντες ,17,30-32,35,38,39,56 1) Τοπικοί επιβαρυντικοί παράγοντες α. Επεμβάσεις χειρουργικής στόματος με βασικότερες: - εξαγωγή - χειρουργική περιοδοντίου - τοποθέτηση εμφυτευμάτων - περιακρορριζική χειρουργική - ορθοδοντική θεραπεία 57 Ασθενείς που λαμβάνουν διφωσφονικά για την θεραπεία μεταστατικών παθήσεων στα οστά και υποβάλλονται σε χειρουργικές επεμβάσεις έχουν 7 φορές περισσότερες πιθανότητες να εκδηλώσουν BONJ σε σχέση με εκείνους που δεν υποβάλλονται σε χειρουργικές επεμβάσεις. 40 β. Περιοχές με οξεία ή χρόνια φλεγμονή 3 - περιοδοντική νόσος - ακρορριζική περιοδοντίτιδα - περιστεφανίτιτδα γ. Ανατομικοί 3 - περιοχές λεπτού βλεννογόνου, κυρίως ύστερα από την επίδραση τραυματικού αιτίου, (π.χ. παρουσία οδοντοστοιχιών) - φατνιακή απόφυση της οπίσθιας περιοχής της κάτω γνάθου (γναθοϋοειδής ακρολοφία) - εξοστώσεις μορφώματα (π.χ. tori mandibulari, tori palatinus) 2) Παράγοντες σε σχέση με το είδος φαρμάκων 31 α. Φαρμακοδυναμική (potency) των διφωσφονικών: - ζολεδρονάτη > παμιδρονάτη > per os διφωσφονικά - η παρεντερική (ενδοφλέβια) οδός προκαλεί μεγαλύτερη και γρηγορότερη έκθεση σε 12

19 σχέση με την per os οδό. Οι δοσολογίες για ογκολογικές ενδείξεις είναι μέχρι και 12 φορές μεγαλύτερες σε σύγκριση με εκείνες για θεραπεία της οστεοπόρωσης. β. διάρκεια θεραπείας: μεγαλύτερη χρονική διάρκεια φαίνεται να σχετίζεται με μεγαλύτερο ποσοστό εμφάνισης ΒONJ 3) Δημογραφικοί - συστηματικοί παράγοντες. α. Ηλικία: Το ποσοστό εμφάνισης της ΒONJ, αυξάνεται με την πάροδο της ηλικίας 45 β. Φυλή : Καυκάσια φυλή γ. Διάγνωση καρκίνου: μεγαλύτερος κίνδυνος σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα σε σύγκριση με ασθενείς με καρκίνο του μαστού δ. Διάγνωση οστεοπενίας οστεοπόρωσης σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού ε. Άλλοι προδιαθεσικοί παράγοντες: 30 - θεραπεία με κορτικοστεροειδή - κάπνισμα - χημειοθεραπεία - αιματολογικές διαταραχές - σακχαρώδης διαβήτης - κακή στοματική υγιεινή - υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ Η αρνητική επίδραση των κορτικοστεροιειδών και του καπνίσματος σε σχέση με την μείωση της οστικής πυκνότητας, θεωρούνται ιδιαίτερα σημαντικοί επιβαρυντικοί παράγοντες για την αύξηση του ποσοστού εμφάνισης BONJ Οδοντιατρικοί χειρισμοί Η γενική αβεβαιότητα που περιβάλλει το φαινόμενο της BONJ και η επίδραση των επιβαρυντικών παραγόντων, δημιούργησαν ερωτηματικά στην οδοντιατρική κοινότητα, κυρίως, σε σχέση με τους κατάλληλους οδοντιατρικούς χειρισμούς σε αυτούς τους ασθενείς. Κρίνεται αναγκαία η κατανόηση δυο σημαντικών παραμέτρων πριν την εφαρμογή των παρακάτω οδηγιών- συστάσεων: α) Δεν έχουν δημοσιευτεί μέχρι σήμερα τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες κλινικές μελέτες που να αξιολογούν μεθόδους πρόληψης και οδοντιατρικές επεμβάσεις σε ασθενείς που λαμβάνουν διφωσφονικά. Οι υπάρχουσες δημοσιευμένες συστάσεις - οδηγίες βασίζονται σε εφαρμογές και απόψεις εξειδικευμένων ομάδων διαφόρων ειδικοτήτων και από στοιχεία που επιλέχθηκαν από αναδρομικές μελέτες μεμονωμένων ή σειρά περιστατικών (έλλειψη τεκμηριωμένων μελετών). β) Οι ασθενείς που λαμβάνουν παρεντερικά διφωσφονικά, συνήθως για την αντιμετώπιση νεοπλασιών στα οστά, αποτελούν διαφορετική ομάδα κινδύνου εκδήλωσης ΒONJ (ομάδα υψηλού κινδύνου), σε σχέση με τους ασθενείς που λαμβάνουν per os διφωσφονικά για την αντιμετώπισης της οστεοπόρωσης 13

20 (ομάδα χαμηλού κινδύνου), βασικός διαχωρισμός που πρέπει πάντα να λαμβάνεται υπόψη. 3,10,13,26,29-33,35,37,40,56,58, Προληπτικά μέτρα σε ασθενείς που πρόκειται να ξεκινήσουν θεραπεία με διφωσφονικά - Επικοινωνία μεταξύ ιατρού και οδοντιάτρου για τη δημιουργία κατάλληλου σχεδίου θεραπείας - Σχολαστική λήψη αναλυτικού ιατρικού ιστορικού - Ενημέρωση του ασθενούς από τον οδοντίατρο σχετικά με τα ακόλουθα στοιχεία: α. το ποσοστό εκδήλωσης ΒONJ είναι συνολικά πολύ μικρό σε σχέση με τον συνολικό αριθμό συνταγογραφήσεων. β. ύπαρξη διαθέσιμων τρόπων χειρισμών για μείωση του κινδύνου εκδήλωσης ΒONJ, αλλά όχι για πλήρη εξάλειψη του. γ. η παραδοχή ότι η καλή στοματική υγιεινή και ο συστηματικός οδοντιατρικός έλεγχος είναι τα πιο σημαντικά μέτρα προφύλαξης. δ. μη διαθέσιμες μέθοδοι για την εκτίμηση του βαθμού κινδύνου εκδήλωσης ΒONJ ε. επίγνωση των ενδείξεων συμπτωμάτων της BONJ, με σκοπό την άμεση αναφορά στον οδοντίατρο σε περίπτωση εμφάνισης - Πλήρης κλινική και ακτινογραφική αξιολόγηση - Ανάπτυξη ατομικού ιστορικού κινδύνου για κάθε ασθενή, κυρίως για καρκινοπαθείς ασθενείς. - Ολοκλήρωση όλων των απαραίτητων οδοντιατρικών εργασιών. Οι συντηρητικές και χειρουργικές επεμβάσεις πρέπει να γίνονται και στις δύο ομάδες ασθενών με μακροπρόθεσμα ποσοστά επιτυχίας, με σκοπό να εξαλείψουν ή να μειώσουν στο ελάχιστο κάθε πιθανή επιπρόσθετη επέμβαση. Σε καρκινοπαθείς ασθενείς, που πρόκειται να αρχίσουν παρεντερική θεραπεία με διφωσφονικά, συνιστάται πιο επιθετική στρατηγική: δόντια με πτωχή αμφίβολη πρόγνωση πρέπει να εξάγονται και ανατομικά μορφώματα που καλύπτονται από λεπτό βλεννογόνο ή φέρουν οξύαιχμες επιφάνειες πρέπει να αφαιρούνται ή να λειαίνονται (οστεοπλαστική). Σε περίπτωση που υπάρχουν κινητές προσθετικές αποκαταστάσεις, αυτές πρέπει να εξετάζονται σχολαστικά και να επιδιορθώνονται για την αποφυγή μελλοντικού τραυματισμού (πιθανή αναγόμωση με μαλακά υλικά). Βασική μέριμνα πρέπει να αποτελεί η όσο το δυνατό καλύτερη περιοδοντική υγεία του ασθενούς και η άμεση περιοδοντική θεραπεία κρίνεται αναγκαία. Οποιαδήποτε επιπρόσθετη χειρουργική επέμβαση, όπως τοποθέτηση εμφυτευμάτων, αποτελεί αντένδειξη. Σε δόντια με περιακρορριζική αλλοίωση η ενδοδοντική θεραπεία ή επανάληψη ενδοδοντικής θεραπείας αποτελεί μέρος των συντηρητικών προληπτικών επεμβάσεων. Το ερώτημα, αν δόντια με περιακρορριζικές αλλοιώσεις πρέπει προληπτικά να εξάγονται ή να αντιμετωπίζονται με περιακρορριζική χειρουργική πριν από την θεραπεία 14