GREEK EDITION VOLUME 17 - NUMBER 2 ΝΟΕΜΒΡΙΟΣ-ΔΕΚΕΜΒΡΙΟΣ 2009

Transcript

1 GREEK EDITION VOLUME 17 - NUMBER 2 ΝΟΕΜΒΡΙΟΣ-ΔΕΚΕΜΒΡΙΟΣ 2009 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Ειδικό αφιέρωμα Η ψυχική υγεία των γυναικών Η ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ ΤΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΩΣ ΙΔΙΑΙΤΕΡΗ ΥΠΟΚΑΤΗΓΟΡΙΑ: ΕΝΝΟΙΟΛΟΓΙΚΗ ΣΥΛΛΗΨΗ ΤΩΝ ΜΟΝΤΕΛΩΝ ΚΑΙ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΤΗΣ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑΣ Jennifer L. Payne, MD, Jennifer Teitelbaum Palmer, MD, and Hadine Joffe, MD ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΓΗΡΑΝΣΗ, ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΤΟΥ ΦΥΛΟΥ ΚΑΙ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΔΙΑΘΕΣΗΣ Veronica Harsh, MD, Samantha Meltzer-Brody, MD, MPH, David R. Rubinow, MD, and Peter J. Schmidt, MD ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΜΕΤΑΞΥ ΤΩΝ ΦΥΛΩΝ ΣΤΙΣ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΕΣ ΜΕ ΤΙΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΟΥΣΙΕΣ ΑΛΛΑΓΕΣ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΣΤΡΕΣ: ΠΡΟΕΚΤΑΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΙΣ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΜΕ ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ ΟΥΣΙΩΝ Helen C. Fox, PhD, and Rajita Sinha, PhD ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ ΜΕ ΒΑΣΗ ΤΑ ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗΝ ΕΡΕΥΝΑ ΚΑΙ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΠΡΟΕΜΜΗΝΟΡΡΥΣΙΑΚΗΣ ΔΥΣΦΟΡΙΚΗΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗΣ Joanne Cunningham, PhD, Kimberly Ann Yonkers, MD, Shaughn O Brien, DSc, MD, FRCOG, and Elias Eriksson, MD ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΕΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ ΣΥΝΔΕΟΜΕΝΕΣ ΜΕ ΤΗ ΔΙΠΟΛΙΚΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΚΑΙ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ Heather A. Kenna, MA, Bowen Jiang, BS, and Natalie L. Rasgon, MD, PhD ΒΡΕΦΗ ΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΩΝ ΜΗΤΕΡΩΝ Edward Tronick, PhD, and Corrina Reck, Dr phil ΠΡΑΓΜΑΤΕΙΑ ΠΑΝΩ ΣΤΗΝ ΠΑΡΑΦΡΟΣΥΝΗ ΣΤΙΣ ΕΓΚΥΕΣ, ΤΙΣ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΠΟΥ ΔΙΑΝΥΟΥΝ ΤΗΝ ΠΕΡΙΟΔΟ ΤΗΣ ΛΟΧΕΙΑΣ ΚΑΙ ΤΙΣ ΘΗΛΑΖΟΥΣΕΣ (1858), ΤΟΥ LOUIS-VICTOR MARCÉ: ΣΧΟΛΙΑΣΜΟΣ Katharina Trede, MD, Ross J. Baldessarini, MD, Adele C. Viguera, MD, MPH, and Alain Bottéro, MD informa healthcare H Μ. ΠΙΤΣΙΛΙΔΗΣ Α.Ε. ΕΙΝΑΙ Ο ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΙΚΟΣ ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΟΣ ΤΗΣ ΠΑΡΟΥΣΑΣ ΕΚΔΟΣΗΣ ΜΕ ΤΗΝ ΑΔΕΙΑ ΤΗΣ INFORMA HEALTHCARE 2009 ΕΚ ΜΕΡΟΥΣ ΤΟΥ ΠΡΟΕΔΡΟΥ & ΤΩΝ ΣΥΝΑΔΕΛΦΩΝ ΤΟΥ HARVARD COLLEGE M. PITSILIDIS S.A. IS THE DISTRIBUTOR OF THIS EDITION UNDER LICENSE FROM INFORMA HEALTHCARE 2008/2009 ON BEHALF OF THE PRESIDENT AND FELLOWS OF HARVARD COLLEGE ΠΛΗΡΩΜΕΝΟ ΤΕΛΟΣ Ταχ. Γραφείο KEMΠA Αριθμός Άδειας 385/1989 (X+7) EKΔOTΩN EΦHMEPIΔEΣ ΠEPIOΔIKA EKΔOTHΣ: M. ΠITΣIΛIΔHΣ Α.Ε. ΑΓ. ΝΙΚΟΛΑΟΥ 102, ΓΛΥΦΑΔΑ AΔ. ΣYΣK. 400/1991 KΔA ISSN

2 Doc.HARVARD 17.2.qxl 11/10/09 3:31 PM Page 1 Πρόληψη υποτροπών ΠΡΟΟΠΤΙΚΗ ΖΩΗΣ JANSSEN-CILAG 2008 Για την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος βλέπετε εσωτερική σελίδα Αθήνα: Λεωφόρος Ειρήνης 56, Πεύκη, τηλ Θεσσαλονίκη: 12,5 χλμ Θεσσαλονίκης - Μουδανιών, Κόμβος Θέρμης, τηλ

3 Doc.HARVARD 17.2.qxl 11/10/09 3:31 PM Page 2 Harvard Review of Psychiatry EDITORIAL OFFICE EDITOR IN CHIEF SENIOR EDITOR DEPUTY EDITOR Shelly F. Greenfield, MD, MPH Stephen Scher, PhD, JD David H. Brendel, MD, PhD COMMYNICATIONS EDITOR ASSISTANT EDITORS William B. Jaffee, PhD Daniel Ebert, MD, PhD Mireya Nadal-Vicens, MD, PhD Lucy A. Epstein, MD Sandrine Pirard, MD FOUNDING EDITORS Tamara E. Gersh, MD Roberto B. Sassi, MD, PhD Joseph T. Coyle, MD Julieta Holman, MD Jason B. Strauss, MD Steven M. Mirin, MD Eric M. Morrow, MD, PhD ASSOCIATE EDITORS Dost Öngür, MD, PhD Hadine Joffe, MD David S. Jones, MD, PhD Roy H. Perlis, MD Hilary Smith Connery, MD, PhD EDITORIAL BOARD Miriam C. Tepper, MD FIELD EDITORS James A. Chu, MD Tana Grady-Weliky, MD Carl Salzman, MD Felton Earls, MD John G. Gunderson, MD Robert J. Waldinger, MD Richard Frank, PhD Stuart T. Hauser, MD, PhD Roger D. Weiss, MD Jean Frazier, MD Michael A. Jenike, MD Donald C. Goff, MD Robert W. McCarley, MD COLUMN EDITORS William R. Beardslee, MD Arthur Kleinman, MD Joshua L. Roffman, MD Anne Becker, MD, PhD Elizabeth Lunbeck, PhD Ronald Schouten, MD, JD Jonathan F. Borus, MD Malkah T. Notman, MD Jordan W. Smoller, MD, ScD Richard C. Hermann, MD Katharine A. Phillips, MD Ming T. Tsuang, MD, PhD, DSc CLINICAL CHALLENGES EDITORS Robert M. Goisman, MD Jacqueline Olds, MD Richard S. Schwartz, MD Derri Shtasel, MD, MPH GENERAL EDITORIAL BOARD Nancy C. Andreasen, MD, PhD Mary Anne Badaracco, MD Ross J. Baldessarini, MD Arthur J. Barsky, MD Francine M. Benes, MD, PhD Joseph Biederman, MD Jack D. Burke, Jr., MD, MPH Bruce M. Cohen, MD, PhD Kenneth L. Davis, MD David R. DeMaso, MD Leon Eisenberg, MD Marshal F. Folstein, MD Thomas G. Gutheil, MD Leston Havens, MD J. Allan Hobson, MD Steven E. Hyman, MD Jerome Kagan, PhD Herbert E. Kleber, MD Don R. Lipsitt, MD Nancy K. Mello, PhD Jack H. Mendelson, MD Michael Miller, MD Carol Nadelson, MD Charles B. Nemeroff, MD, PhD John C. Nemiah, MD David L. Pauls, PhD Judith L. Rapoport, MD Julius B. Richmond, MD Jerrold F. Rosenbaum, MD Alan F. Schatzberg, MD Scott A. Rauch, MD Robert L. Selman, PhD Miles F. Shore, MD David Spiegel, MD George E. Vaillant, MD Myrna M. Weissman, PhD Joel Yager, MD

4 Doc.HARVARD 17.2.qxl 11/10/09 3:31 PM Page 3 NEUR-MA01-September2009 Για περισσότερες πληροφορίες, παρακαλούμε συμβουλευθείτε την Π.Χ.Π., που διατίθεται από την Pfizer Hellas A.E. PFIZER HELLAS A.E. Λεωφ. Μεσογείων 243, Ν. Ψυχικό, Τηλ.: , Fax.:

5 Doc.HARVARD 17.2.qxl 11/10/09 3:31 PM Page 4 ΠEPIEXOMENA Harvard Review of Psychiatry Νοέμβριος-Δεκέμβριος 2009 Volume 17 - Number 2 For any references/citations from this selection of articles, the source must be given as the original English article with full bibliographic details as given at the top of the first page of each article. Για oπoιεσδήπoτε αναφoρές/παραπoμπές από αυτή την επιλoγή θεμάτων, η πηγή πρέπει να δίνεται ως τo πρωτότυπo αγγλικό άρθρo με πλήρη βιβλιoγραφικά στoιχεία όπως αυτά δίνoνται στην κoρυφή της πρώτης σελίδας κάθε άρθρoυ. Ειδικό αφιέρωμα / Η ψυχική υγεία των γυναικών Εισαγωγή: Η ψυχική υγεία των γυναικών: Νέα ερευνητικά ευρήματα Hadine Joffe, MD, MSc, and Shelly F. Greenfield, MD, MPH...11 ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ Η κατάθλιψη της αναπαραγωγής ως ιδιαίτερη υποκατηγορία: Εννοιολογική σύλληψη των μοντέλων και προσέγγιση της αιτιολογίας Jennifer L. Payne, MD, Jennifer Teitelbaum Palmer, MD, and Hadine Joffe, MD...14 Αναπαραγωγική γήρανση, στεροειδή του φύλου και διαταραχές της διάθεσης Veronica Harsh, MD, Samantha Meltzer-Brody, MD, MPH, David R. Rubinow, MD, and Peter J. Schmidt, MD...30 Διαφορές μεταξύ των φύλων στις σχετιζόμενες με τις φαρμακευτικές ουσίες αλλαγές του συστήματος στρες: Προεκτάσεις για τη θεραπεία στις γυναίκες με κατάχρηση ουσιών Helen C. Fox, PhD, and Rajita Sinha, PhD...47 Ενημέρωση με βάση τα τελευταία στοιχεία σχετικά με την έρευνα και τη θεραπεία της προεμμηνορρυσιακής δυσφορικής διαταραχής Joanne Cunningham, PhD, Kimberly Ann Yonkers, MD, Shaughn O Brien, DSc, MD, FRCOG, and Elias Eriksson, MD...66 Αναπαραγωγικές και μεταβολικές ανωμαλίες συνδεόμενες με τη διπολική διαταραχή και τη θεραπεία της Heather A. Kenna, MA, Bowen Jiang, BS, and Natalie L. Rasgon, MD, PhD...85 Βρέφη καταθλιπτικών μητέρων Edward Tronick, PhD, and Corrina Reck, Dr phil...95 ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ Πραγματεία πάνω στην παραφροσύνη στις έγκυες, τις γυναίκες που διανύουν την περίοδο της λοχείας και τις θηλάζουσες (1858), του Louis-Victor Marcé: Σχολιασμός Katharina Trede, MD, Ross J. Baldessarini, MD, Adele C. Viguera, MD, MPH, and Alain Bottéro, MD IΔIOKTHΣIA: M. ΠITΣIΛIΔHΣ Α.E., Αγ. Νικολάου 102, Γλυφάδα Tηλ.: , Fax: , info@pitsilidis.gr ΚΩΔΙΚΟΣ: 3224 EKΔOTHΣ - ΔIEYΘYNTHΣ: Mιχάλης Πιτσιλίδης, Λ. Πορφύρα 11, Βούλα EΠIMEΛEIA EKΔOΣHΣ: Γιώργoς N. Παπαδημητρίoυ, Καρυατίδων 8, Αθήνα MΕΤΑΦΡΑΣΗ, HΛΕΚΤΡOΝΙΚΗ ΣΕΛΙΔOΠOΙΗΣΗ, ΔΙΑΧΩΡΙΣΜOΙ, EΚΤΥΠΩΣΗ: M. ΠITΣIΛIΔHΣ Α.E. H Μ. ΠΙΤΣΙΛΙΔΗΣ Α.Ε. ΕΙΝΑΙ Ο ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΙΚΟΣ ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΟΣ ΤΗΣ ΠΑΡΟΥΣΑΣ ΕΚΔΟΣΗΣ ΜΕ ΤΗΝ ΑΔΕΙΑ ΤΗΣ INFORMA HEALTHCARE 2007/2008 ΕΚ ΜΕΡΟΥΣ ΤΟΥ ΠΡΟΕΔΡΟΥ & ΤΩΝ ΣΥΝΑΔΕΛΦΩΝ ΤΟΥ HARVARD COLLEGE M. PITSILIDIS S.A. IS THE DISTRIBUTOR OF THIS EDITION UNDER LICENSE FROM INFORMA HEALTHCARE 2007/2008 ON BEHALF OF THE PRESIDENT AND FELLOWS OF HARVARD COLLEGE2 Authorised translation of the original English language edition, Harvard Review of Psychiatry, Volume 17, Number 2, copyright 2009 Presidents and Fellows of Harvard College and licensed by Informa Healthcare. This work is subject to copyright. All rights are reserved, whether the whole or part of the material is concerned, specifically the rights for translation, reprinting, reuse of illustrations, broadcasting, reproduction on microfilm or in any other way, and storage in data banks. The use of registered names trademarks etc. in this publication does not imply, even in the absence of a specific statement, that such names are exempt from the relevant laws and regulations and therefore free for general use. Product liability: the publishers cannot guarantee the accuracy of any information about the application of medications contained in this publication. Μετάφραση κατόπιν αδείας από την πρωτότυπη Αγγλική έκδοση, Harvard Review of Psychiatry, τόμος 17, αριθμός 2, copyright 2009 από τον Πρόεδρο και τα Μέλη του Harvard College και με την άδεια της Oxford University Press. Αυτή η εργασία υπόκειται σε δικαιώματα πνευματικής ιδιοκτησίας. Όλα τα δικαιώματα επιφυλάσσονται, όσον αφορά το όλο ή μέρος του υλικού, ιδιαίτερα τα δικαιώματα μετάφρασης, ανατύπωσης, επαναχρησιμοποίησης των εικόνων, εκπομπής, αναπαραγωγής σε μικροφίλμ ή με οποιοδήποτε άλλο τρόπο και αποθήκευσης σε τράπεζες δεδομένων. Η χρήση κατατεθημένων ονομάτων, εμπορικών σημάτων κ.λ.π. σε αυτό το έντυπο δεν συνεπάγεται, ακόμα και απουσία ειδικής δήλωσης, ότι αυτά τα ονόματα εξαιρούνται από τους σχετικούς νόμους και κανονισμούς και επομένως ότι είναι ελεύθερα για γενική χρήση. Ευθύνη για προϊόντα: οι εκδότες δεν μπορούν να εγγυηθούν την ακρίβεια οποιασδήποτε πληροφορίας για τη χρήση φαρμάκων που περιέχεται σε αυτό το έ- ντυπο. The publication of an advertisement neither constitutes nor implies a guarantee or endorsement of the product or service advertised or of the claims made for the product or service by the Editor, Editorial Board, Copyright Owner, or Publisher of Harvard Review of Psychiatry.

6 Doc.HARVARD 17.2.qxl 11/10/09 3:31 PM Page 5

7 Doc.HARVARD 17.2.qxl 11/10/09 3:31 PM Page 6 EDITORIAL H ψυχική υγεία των γυναικών σήμερα, πλέον, αναγνωρίζεται ως αυτοτελής κλάδος, οι μοναδικές βιολογικές και ψυχοκοινωνικές πλευρές του οποίου, απαιτούν στοχευμένη (targeted) έρευνα και κλινική εξέταση. Η διεύρυνση των ερευνών με αντικείμενο τη διάγνωση και την αντιμετώπιση των προβλημάτων που αφορούν ειδικά τις γυναίκες, έχει οδηγήσει σε μεγαλύτερη επίγνωση των ειδικών ως προς το φύλο (gender-specific) διαφορών των ψυχιατρικών νοσημάτων. Το ειδικό αφιέρωμα στο παρόν τεύχος, παρουσιάζει τα πιο σημαντικά ερευνητικά ευρήματα της τελευταίας δεκαετίας, που αφορούν στην ψυχική υγεία των γυναικών. Η πρώτη ανασκόπηση εξετάζει την κατάθλιψη της αναπαραγωγής, ως ιδιαίτερη υποκατηγορία. Κάποιες γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας υφίστανται επεισόδια κατάθλιψης, που πυροδοτούνται από τις διακυμάνσεις των ορμονών. Αυτές οι «καταθλίψεις της αναπαραγωγής» («reproductive depressions»), περιλαμβάνουν επεισόδια κατάθλιψης, που λαμβάνουν χώρα κατά τη διάρκεια της προεμμηνορρυσιακής, της λοχειακής και της περιεμμηνοπαυσιακής φάσης στις γυναίκες. Συζητούνται μοναδικές θεραπευτικές επιλογές, όπως οι ορμονικές παρεμβάσεις και διερευνώνται υποθέσεις, σχετικά με την υποκείμενη βιολογία της κατάθλιψης της αναπαραγωγής. Ενδιαφέρον παρουσιάζει και η επόμενη ανασκόπηση, η οποία εξετάζει τα στοιχεία που υποδηλώνουν σχέση μεταξύ της μετάβασης στην εμμηνόπαυση και της κατάθλιψης. Οι συγγραφείς υποστηρίζουν πως, η περιεμμηνοπαυσιακή κατάθλιψη, δεν είναι απλώς αποτέλεσμα ανωμαλιών της παραγωγής των ωοθηκικών στεροειδών και δεν επέρχεται μόνο δευτεροπαθώς στις εξάψεις ή στις προσωπικές απώλειες. Παρ όλ αυτά, τα στοιχεία δείχνουν ότι, ο καθένας από τους παράγοντες αυτούς είναι δυνατό να διαδραματίζει κάποιο ρόλο στην περιεμμηνοπαυσιακή κατάθλιψη και θα μπορούσε να προκαλεί κατάθλιψη σε ορισμένες γυναίκες. Η Dr. Helen Fox και οι συνεργάτες της, συνθέτουν τα προερχόμενα από ζώα στοιχεία και τις κλινικέ έρευνες, που δείχνουν ότι, οι διαφορές των αναπαραγωγικών ορμονών μεταξύ ανδρών και γυναικών οδηγούν σε διαφορετικές αλληλεπιδράσεις με τις ορμόνες του στρες, προκαλώντας ταχύτερη εξέλιξη και χειρότερη πορεία της κατάχρησης ουσιών (substance abuse) στις γυναίκες απ ό,τι στους άνδρες. Ένα από τα συμπεράσματα των συγγραφέων, υποστηρίζει ότι, οι μεταβολές του συστήματος στρες και ανταμοιβής μπορούν να προκληθούν από τις φυλετικές ορμόνες ή τη φάση του εμμηνορρυσιακού κύκλου, γεγονός που δείχνει ότι, οι γυναίκες ίσως είναι πιο επιρρεπείς στο στρες και στις σχετιζόμενες με παράγοντες υπόμνησης ακατάσχετες επιθυμίες, κατά τη διάρκεια της ωοθυλακικής φάσης, όταν τα επίπεδα της προγεστερόνης είναι χαμηλά. Πολλές γυναίκες, κατά τα χρόνια της αναπαραγωγικής τους ηλικίας, εμφανίζουν ορισμένα συμπτώματα της διάθεσης, της συμπεριφοράς ή φυσικά την εβδομάδα πριν από την έμμηνη ρύση τους. Πρόσφατες έρευνες στο πεδίο της γενετικής, μελέτες νευροενδοκρινικής πρόκλησης και λειτουργικής απεικόνισης στηρίζουν περαιτέρω την εγκυρότητα της προεμμηνορρυσιακής δυσφορικής διαταραχής (premenstrual dysphoric disorder, PMDD) ως διαγνωστικής κατηγορίας. Υψηλής ποιότητας μελέτες ορμονικών χειρισμών, έχουν δείξει ότι, η PMDD οφείλεται στα μεταβαλλόμενα επίπεδα της οιστραδιόλης και της προγεστερόνης, που προκαλούνται, προφανώς, μέσω του σεροτονινεργικού (serotonergic) και άλλων νευρωνικών συστημάτων, που εμπλέκονται στη ρύθμιση της διάθεσης. Στο παρόν τεύχος, η Dr. Joanne Cunningham και οι συνεργάτες της παρέχουν μια ευρεία ανασκόπηση της επιδημιολογίας, της διαπροσωπικής επίδρασης (interpersonal impact), της αιτιολογίας και της θεραπείας της PMDD. 6

8 Doc.HARVARD 17.2.qxl 11/10/09 3:31 PM Page 7

9 Doc.HARVARD 17.2.qxl 11/10/09 3:31 PM Page 8

10 Doc.HARVARD 17.2.qxl 11/10/09 3:31 PM Page 9 CELADV03-09 Μ. ΠΙΤΣΤΙΛΙΔΗΣ A.E. Π Η Γ Η Ζ Ω Η Σ Π.Ν.Γ. ΓΕΡΟΛΥΜΑΤΟΣ MEDICAL A.E. Αθήνα: Ασκληπιού 13, Κρυονέρι Αττικής, τηλ.: Θεσ/νίκη: Ι. Κωλέτη 25Δ & Δημοκρατίας, τηλ.: Web Site: pharmaceuticals@gerolymatos.gr

11 Doc.HARVARD 17.2.qxl 11/10/09 3:31 PM Page 10

12 Doc.HARVARD 17.2.qxl 11/10/09 3:31 PM Page 11 ΕΙΔΙΚΟ ΑΦΙΕΡΩΜΑ Η Ψυχική Υγεία των Γυναικών ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Η ΨΥΧΙΚΗ ΥΓΕΙΑ ΤΩΝ ΓΥΝΑΙΚΩΝ: ΝΕΑ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ Introduction: Women s Mental Health: New Research Findings 2009, Vol. 17, No. 2, Hadine Joffe, MD, MSc, and Shelly F. Greenfield, MD, MPH Η ψυχιατρική φροντίδα των γυναικών με προβλήματα ψυχικής υγείας έχει σημειώσει σημαντική πρόοδο κατά την τελευταία δεκαετία. Η διεύρυνση των ερευνών με αντικείμενο τη διάγνωση και την αντιμετώπιση προβλημάτων που αφορούν ειδικά τις γυναίκες έχει οδηγήσει σε μεγαλύτερη επίγνωση των ειδικών ως προς το φύλο (gender-specific) διαφορών των ψυχιατρικών νοσημάτων. Η ψυχική υγεία των γυναικών σήμερα πλέον αναγνωρίζεται ως αυτοτελής κλάδος ένας κλάδος οι μοναδικές βιολογικές και ψυχοκοινωνικές πλευρές του οποίου απαιτούν στοχευμένη (targeted) έρευνα και κλινική εξέταση (1). Στα σημαντικότερα βήματα προόδου που έχουν σημειωθεί πρόσφατα στο πεδίο περιλαμβάνεται η βαθύτερη κατανόηση τόσο της βιολογικής βάσης των ψυχικών νοσημάτων των γυναικών όσο και της επίδρασης των νοσημάτων και της θεραπείας τους στην αναπαραγωγική βιολογία των γυναικών, τους απογόνους και το ψυχοκοινωνικό τους περιβάλλον (psychosocial context). Τα χαρακτηριστικά αυτά διερευνώνται σε ένα στοχαστικό άρθρο ανασκόπησης γραμμένο από την Dr. Mary Blehar στα National Institutes of Health (Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας) το 2006 (2). Στην εν λόγω ανασκόπηση, η Dr. Blehar περιγράφει τις πρόσφατες εξελίξεις στην έρευνα της ψυχικής υγείας των γυναικών και υπογραμμίζει τους τομείς-κλειδιά στους οποίους έχει σημειωθεί πρόοδος με στόχο την καλύτερη κατανόηση των ψυχιατρικών νοσημάτων στις γυναίκες. Η πρόοδος αυτή περιλαμβάνει παρατηρήσεις των διαφορών φύλου στην επιδημιολογία (epidemiology), την κλινική πορεία και την απαντητικότητα στη θεραπεία (treatment responsiveness) επιλεγμένων ψυχιατρικών νοσημάτων, καθώς επίσης και ενδείξεις που υποστηρίζουν τον κρίσιμο ρόλο των ορμονών του φύλου (sex hormones) στα νοσήματα αυτά (3, 4). Αξιόλογα στοιχεία αποδεικνύουν το ρόλο των ορμονών του φύλου στις διαφορές μεταξύ ανδρών και γυναικών στους νευροδιαβιβαστές (neurotransmitters) και στην αλλαγή της γονιδιακής έκφρασης (gene expression) (6, 7). Ο ρόλος των ορμονών του φύλου στην αιτιολογία των ψυχιατρικών νοσημάτων έχει αποδειχθεί ιδιαίτερα για τις γυναίκες που βιώνουν διαταραχή της διάθεσης (mood disturbance) κατά τη διάρκεια περιόδων έντονων διακυμάνσεων των αναπαραγωγικών ορμονών 2009 President and Fellows of Harvard College (reproductive hormones), είτε μετά τον τοκετό, είτε πριν από την εμμηνορρυσία είτε κατά την περιεμμηνόπαυση. Έχουν σημειωθεί επίσης βήματα προόδου που δείχνουν ότι υπάρχουν διαφορές μεταξύ των φύλων στις εκβάσεις (outcomes) της θεραπείας, στις οποίες περιλαμβάνονται η φαρμακοκινητική (pharmacokinetics) και οι τοξικότητες (toxicities) των φαρμάκων στην αναπαραγωγική λειτουργία των γυναικών, ενώ ορισμένες ενδείξεις υποστηρίζουν την ύπαρξη διαφορών μεταξύ των φύλων στην αποτελεσματικότητα των φαρμάκων. Τα στοιχεία που αφορούν τις αλληλεπιδράσεις (interactions) μεταξύ της νευροβιολογίας (neurobiology) των γυναικών και του κοινωνικού περιβάλλοντος δείχνουν ότι οι γυναίκες έχουν διαφορική ευαισθησία (differential sensitivity) στο περιβαλλοντικό στρες (environmental stress), γεγονός που υποδηλώνει νευρωνική βάση των διαφορών φύλου στην ευαλωτότητα σε συγκεκριμένες ψυχιατρικές διαταραχές (8, 9). Το ειδικό αυτό αφιέρωμα της Ψυχιατρικής Επιθεώρησης του Χάρβαρντ ρίχνει φως σε μερικά από τα σημαντικότερα θέματα που θέτει η Dr. Blehar. Τα άρθρα προβάλλουν τη συμβολή κορυφαίων ερευνητών της ψυχικής υγείας των γυναικών στην κλινική φροντίδα των γυναικών. Μια κρίσιμη εξέλιξη στον τομέα της ψυχικής υγείας των γυναικών ήταν η ταυτοποίηση της διαταραχής της διάθεσης (mood disturbance) κατά τη διάρκεια συγκεκριμένων φάσεων της αναπαραγωγικής ζωής των γυναικών. Έχουν καταβληθεί προσπάθειες να γίνουν κατανοητές οι αιτίες, οι συνέπειες και ειδικά ζητήματα θεραπείας ασθενειών που προκύπτουν κατά την περίοδο της λοχείας, κατά την προεμμηνορρυσιακή φάση και κατά τη μετάβαση στην εμμηνόπαυση. Στο πρώτο άρθρο του παρόντος τεύχους, η Dr. Jennifer Payne και οι συνεργάτες της προτείνουν ένα εννοιολογικό πλαίσιο για την κατανόηση της κατάθλιψης της αναπαραγωγής ως ιδιαίτερης υποκατηγορίας. Η προσέγγισή τους στηρίζεται από κοινού στις πρόσφατες εξελίξεις στη βιολογία της αναπαραγωγής και στις μελέτες προσδιορισμού του γονότυπου (genotyping studies) για να ορίσει την κατάθλιψη της αναπαραγωγής (reproductive depression) ως μια ξεχωριστή κλινική οντότητα (entity) που απαιτεί συγκεκριμένες θεραπευτικές μεθόδους και έχει μοναδική βιολογία, διαφορετική από της μη κατάθλιψης της αναπαραγωγής. Το συμπέρασμα των συγγραφέων είναι ότι η υποκατηγορία της κατάθλιψης της αναπαραγωγής μπορεί να 11

13 Doc.HARVARD 17.2.qxl 11/10/09 3:31 PM Page Hadine Joffe, MD, MSc April 2009 γίνει αντιληπτή εννοιολογικά ως ειδική βιολογική απάντηση στις επιδράσεις των ορμονικών διακυμάνσεων στον εγκέφαλο. Τα επόμενα δυο άρθρα πραγματεύονται την επίδραση των αναπαραγωγικών ορμονών των ψυχιατρικών νοσημάτων στις γυναίκες. Το άρθρο της Dr. Veronica Harsh και των συνεργατών της ασχολείται με το ειδικό παράδειγμα της διαταραχής της διάθεσης που παρατηρείται καθώς οι γυναίκες μεταβαίνουν από το προεμμηνοπαυσιακό στο μετεμμηνοπαυσιακό στάδιο. Η αναπαραγωγική γήρανση (reproductive aging) η οποία σημαδεύει την έναρξη της μετάβασης στην εμμηνόπαυση ή περιεμμηνόπαυση αντικατοπτρίζει αρκετές σημαντικές αλλαγές στον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-γονάδων (hypothalamic-pituitary-gonadal [HPG] axis) στις γυναίκες. Οι συγγραφείς περιγράφουν τις αλλαγές αυτές και δίνουν στοιχεία που δείχνουν ότι πίσω από τέτοιου είδους ορμονικές αλλαγές υπάρχει αυξημένος κίνδυνος κατάθλιψης κατά την περιεμμηνοπαυσιακή περίοδο. Στο επόμενο άρθρο, η Dr. Helen Fox και οι συνεργάτες της συνθέτουν τα προερχόμενα από ζώα στοιχεία και τις κλινικές έρευνες που δείχνουν ότι οι διαφορές των αναπαραγωγικών ορμονών μεταξύ ανδρών και γυναικών οδηγούν σε διαφορετικές αλληλεπιδράσεις με τις ορμόνες του στρες, προκαλώντας ταχύτερη εξέλιξη και χειρότερη πορεία της κατάχρησης ουσιών (substance abuse) στις γυναίκες από ό,τι στους άνδρες. Επειδή τόσο η οιστραδιόλη όσο και η προγεστερόνη διαμορφώνουν τον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (hypothalamic-pituitaryadrenal [HPA] axis), οι γυναίκες έχουν εντονότερη απάντηση του άξονα HPA στις φαρμακευτικές ουσίες από ό,τι οι άνδρες, γεγονός που εκδηλώνεται ως μεγαλύτερη δυνατότητα εθισμού (addiction potential), περισσότερες ακατάσχετες επιθυμίες (cravings) και υψηλότερα ποσοστά υποτροπής (relapse) (10-13). Η καλύτερα κατηγοριοποιημένη διαταραχή της διάθεσης κατά την αναπαραγωγή είναι η προεμμηνορρυσιακή δυσφορική διαταραχή (premenstrual dysphoric disorder, PMDD). Υψηλής ποιότητας μελέτες ορμονικών χειρισμών έχουν δείξει ότι η PMDD οφείλεται στα μεταβαλλόμενα επίπεδα της οιστραδιόλης και της προγεστερόνης (14), που προκαλούνται προφανώς μέσω του σεροτονινεργικού (serotonergic) και άλλων νευρωνικών συστημάτων που εμπλέκονται στη ρύθμιση της διάθεσης. Υπάρχει επίσης εκτενής βιβλιογραφία για τη θεραπεία της, γεγονός που αποδεικνύει την αποτελεσματικότητα των βασισμένων στη σεροτονίνη αντικαταθλιπτικών, των ορμονικών αντισυλληπτικών και επιλεγμένων διατροφικών συμπληρωμάτων για την PMDD. Στο παρόν τεύχος, η Dr. Joanne Cunningham και οι συνεργάτες της παρέχουν μια ευρεία ανασκόπηση της επιδημιολογίας, της διαπροσωπικής επίδρασης (interpersonal impact), της αιτιολογίας και της θεραπείας της PMDD. Οι συγγραφείς περιγράφουν επίσης αλλαγές των νοητικών λειτουργιών, της συναισθηματικής επεξεργασίας (affective processing) και της παρορμητικότητας (impulsivity) σε όλη τη διάρκεια του εμμηνορρυσιακού κύκλου στις γυναίκες με PMDD. Οι συγγραφείς των επόμενων δυο άρθρων ρίχνουν φως σε άλλη μια σειρά ερευνών γύρω από την ψυχική υγεία των γυναικών, που έχουν σημειώσει αύξηση κατά την τελευταία δεκαετία. Οι έρευνες αυτές εστιάζονται στην επίδραση των ψυχιατρικών νοσημάτων και των θεραπειών τους στην υγεία των γυναικών και στις κοινωνικές και οικογενειακές δομές τους. Σε ένα άρθρο επικεντρωμένο στις πάσχουσες από διπολική διαταραχή, η Heather Kenna και συνεργάτες περιγράφουν τις ανωμαλίες της αναπαραγωγικής λειτουργίας και του μεταβολισμού που επέρχονται σε σχέση με την ίδια τη διαταραχή και ως συνέπεια των ψυχοτρόπων (psychotropic) φαρμάκων. Οι επιδράσεις αυτές δείχνουν ότι οι γυναίκες με διπολική διαταραχή είναι ιδιαίτερα επιρρεπείς (susceptible) στη διατάραξη του άξονα HPG λόγω της νευρωνικής βάσης της διπολικής διαταραχής και της φαρμακευτικής αγωγής που απαιτείται για τη θεραπεία. Το επόμενο άρθρο, το οποίο υπογράφει ο Dr. Ed Tronick και οι συνεργάτες του, περιγράφει τις ισχυρές επιδράσεις της επιλόχειας κατάθλιψης (postpartum depression) των γυναικών στην κοινωνική και ψυχολογική ανάπτυξη των παιδιών τους. Οι συγγραφείς περιγράφουν την επίδραση των μεταβεβλημένων συναισθηματικών αλληλεπιδράσεων των καταθλιπτικών γυναικών στην επικοινωνία τους με τα βρέφη τους και στους τρόπους με τους οποίους η μεταβεβλημένη επικοινωνία εκτροχιάζει (derails) τη συναισθηματική και κοινωνική ανάπτυξη των βρεφών. Δίνουν επίσης στοιχεία που υποστηρίζουν την υπόθεσή τους ότι η κατάθλιψη «μεταφέρεται» (is transferred ) από τη μητέρα στο βρέφος μέσω επανειλημμένων αλληλεπιδράσεων (interactions) που αποτυγχάνουν να παράσχουν την κατάλληλη υποστήριξη στο αναπτυσσόμενο παιδί. Στο τελευταίο άρθρο του ειδικού αυτού τεύχους, η Dr. Katharina Trede και οι συνεργάτες της περιγράφουν την εμπειρία ζωής και το κλινικό έργο του Dr. Louis-Victor Marcé ( ), ενός Γάλλου ψυχιάτρου η πραγματεία του 1858 του οποίου ήταν η πρώτη συστηματική πραγματεία με αντικείμενο τα ψυχιατρικά νοσήματα που προσβάλλουν τις γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της λοχείας. Ο Dr. Marcé τάχθηκε κατά της κυρίαρχης άποψης της εποχής του ότι η εγκυμοσύνη ήταν ευεργετική για την ψυχική υγεία των γυναικών. Η μελέτη του περιλαμβάνει πλούσιες κλινικές περιγραφές της ψυχικής αγωνίας (mental anguish) των γυναικών κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της λοχείας. Ως απόδειξη της συμβολής του Dr. Marcé στο πεδίο της γυναικείας ψυχικής υγείας, μια διεθνής οργάνωση με στόχο την προαγωγή των ερευνών γύρω από τα ψυχιατρικά νοσήματα των γυναικών κατά την περιγεννητική περίοδο, πήρε το όνομά του. Η Marcé Society διοργανώνει ανά διετία συνδιάσκεψη για τη δημοσιοποίηση πληροφοριών σχετικά με τις εξελίξεις στις έρευνες της περιγεννητικής ψυχιατρικής (perinatal psychiatry). Το ειδικό αυτό τεύχος της Ψυχιατρικής Επιθεώρησης του Χάρβαρντ, που είναι αφιερωμένο στην ψυχική υγεία των γυναικών, προσφέρει μια επιλεγμένη παρουσίαση μερικών από τις σπουδαιότερες εξελίξεις που σημειώθηκαν στις έρευνες της ψυχικής υγείας των γυναικών κατά την τελευταία δεκαετία. Κάθε άρθρο περιγράφει κλινικά σενάρια που είναι συνηθισμένα και εξαιρετικά εφαρμόσιμα στην κλινική πρακτική. Καθώς οι έρευνες για την ψυχική υγεία

14 Doc.HARVARD 17.2.qxl 11/10/09 3:31 PM Page 13 Volume 17, Number 2 Εισαγωγή: Η Ψυχική Υγεία των Γυναικών: Νέα Ερευνητικά Ευρήματα 13 των γυναικών συνεχώς διευρύνονται και προχωρούν σε ολοένα μεγαλύτερο βάθος, δεν είναι δυνατό να αποτυπωθεί όλο το εύρος τους σε ένα και μόνο τεύχος περιοδικού ή σε ένα κείμενο, όσο περιεκτικό και αν είναι αυτό. Τα άρθρα που παρουσιάζουμε εδώ παρέχουν πλούσια στοιχεία που βοηθούν να γίνουν κατανοητά σε βάθος μερικά από τα ζητήματα-κλειδιά που αφορούν ειδικά τη φροντίδα γυναικών με ψυχικά προβλήματα. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

15 Doc.HARVARD 17.2.qxl 11/10/09 3:31 PM Page 14 ANAΣKOΠHΣΗ Η ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ ΤΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΩΣ ΙΔΙΑΙΤΕΡΗ ΥΠΟΚΑΤΗΓΟΡΙΑ: ΕΝΝΟΙΟΛΟΓΙΚΗ ΣΥΛΛΗΨΗ ΤΩΝ ΜΟΝΤΕΛΩΝ ΚΑΙ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΤΗΣ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑΣ A Reproductive Subtype of Depression: Conceptualizing Models and Moving Toward Etiology 2009, Vol. 17, No. 2, Jennifer L. Payne, MD, Jennifer Teitelbaum Palmer, MD, and Hadine Joffe, MD Department of Psychiatry, Johns Hopkins School of Medicine (Drs. Payne and Palmer), Harvard Medical School and Department of Psychiatry, Massachusetts General Hospital, Boston, MA (Dr. Joffe) Ο κίνδυνος στη διάρκεια της ζωής (lifetime risk) για μείζονα κατάθλιψη στις γυναίκες είναι γνωστό ότι είναι διπλάσιος από ό,τι ο αντίστοιχος κίνδυνος στους άνδρες και είναι ιδιαίτερα υψηλός κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγικής ηλικίας, μεταξύ της εμμηναρχής (menarche) και της εμμηνόπαυσης (menopause). Μια υποκατηγορία γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας υφίστανται επεισόδια κατάθλιψης που πυροδοτούνται από τις διακυμάνσεις των ορμονών. Αυτές οι «καταθλίψεις της αναπαραγωγής» ( reproductive depressions ) περιλαμβάνουν επεισόδια κατάθλιψης που λαμβάνουν χώρα κατά τη διάρκεια της προεμμηνορρυσιακής, της λοχειακής και της περιεμμηνοπαυσιακής φάσης στις γυναίκες. Οι υποκατηγορίες αυτές κατάθλιψης της αναπαραγωγής μπορούν να γίνουν αντιληπτές εννοιολογικά ως ειδική βιολογική απάντηση (biologic response) στις επιδράσεις των ορμονικών διακυμάνσεων στον εγκέφαλο. Οι διαφορετικοί τύποι καταθλίψεων της αναπαραγωγής συνδέονται μεταξύ τους, έχουν μοναδικούς παράγοντες κινδύνου που διακρίνονται από τα επεισόδια μη κατάθλιψης της αναπαραγωγής και ανταποκρίνονται τόσο στις ορμονικές όσο και στις μη ορμονικές παρεμβάσεις. Στην παρούσα ανασκόπηση, χρησιμοποιούμε έρευνα της σχετικής βιβλιογραφίας μέσω του PubMed για να συζητήσουμε τις κλινικές, τις προερχόμενες από ζώα και τις γενετικές ενδείξεις υπέρ της κατάθλιψης της αναπαραγωγής ως ειδικής υποκατηγορίας της μείζονος κατάθλιψης. Συζητούνται επίσης μοναδικές θεραπευτικές επιλογές, όπως οι ορμονικές παρεμβάσεις, και διερευνώνται υποθέσεις σχετικά με την υποκείμενη βιολογία της κατάθλιψης της αναπαραγωγής που περιλαμβάνει αλληλεπιδράσεις (interactions) μεταξύ του σεροτονινεργικού συστήματος και των οιστρογόνων, καθώς επίσης και ειδικές επιδράσεις στα νευροστεροειδή (neurosteroids). Η ανασκόπηση αυτή θα δώσει ενδείξεις που υποστηρίζουν την κατάθλιψη της αναπαραγωγής ως ξεχωριστή κλινική οντότητα (entity) που απαιτεί ειδικές θεραπευτικές μεθόδους και έχει μοναδική βιολογία, διαφορετική από της μη κατάθλιψης της αναπαραγωγής. (HARV REV PSYCHIATRY 2009; 17:72-86.) Λέξεις-κλειδιά: οιστρογόνα, μείζων κατάθλιψη, νευροστεροειδή, περιεμμηνόπαυση, λοχεία, προεμμηνορρυσιακός, αναπαραγωγικός, σεροτονίνη 2009 President and Fellows of Harvard College Η παθοφυσιολογία που βρίσκεται πίσω από τη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (major depressive disorder, MDD) παραμένει ασαφής. Σήμερα, η αιτιολογία της MDD θεωρείται πολυπαραγοντική (multifactorial), καθώς οι περιβαλλοντικοί παράγοντες αλληλεπιδρούν με βιολογικούς παράγοντες και, μερικές φορές με παράγοντες της προσωπικότητας, προκαλώντας την ασθένεια που αναγνωρίζεται κλινικά ως MDD. Είναι πιθανό να υπάρχουν αρκετοί βιολογικοί παράγοντες που κατα- 14

16 Doc.HARVARD 17.2.qxl 11/10/09 3:31 PM Page 15 Volume 17, Number 2 Η Κατάθλιψη της Αναπαραγωγής ως Ιδιαίτερη Υποκατηγορία 15 λήγουν στην MDD. Μια σημαντική ευαλωτότητα (vulnerability) για μερικές γυναίκες είναι η επιρρέπεια (susceptibility) στις ορμονικές αλλαγές που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια του αναπαραγωγικού κύκλου ζωής, οδηγώντας τελικά σε μια υποκατηγορία «κατάθλιψης της αναπαραγωγής» Είναι ευρέως γνωστό ότι η MDD έχει διπλάσια συχνότητα στις γυναίκες από ό,τι στους άνδρες. Αυτός ο αυξημένος κίνδυνος ξεκινά στις αρχές της εφηβείας και τερματίζεται πριν από το τέλος της πέμπτης δεκαετίας της ζωής (1), δηλαδή αντιστοιχεί στα αναπαραγωγικά χρόνια της γυναίκας. Εντός του αναπαραγωγικού κύκλου ζωής, τρεις περίοδοι που συνδέονται με ορμονικές αλλαγές (η προεμμηνορρυσιακή, η λοχειακή και η περιεμμηνοπαυσιακή) είναι γνωστό ότι προκαλούν συμπτώματα της διάθεσης σε μια επιμέρους ομάδα γυναικών. Παρότι τα ήπια καταθλιπτικά συμπτώματα είναι κοινά στο γενικό πληθυσμό κατά τη διάρκεια περιόδων ορμονικών διακυμάνσεων, υπάρχει μια μειοψηφία γυναικών που βιώνουν σοβαρά καταθλιπτικά επεισόδια κατά τη διάρκεια της προεμμηνορρυσιακής περιόδου, της λοχείας ή της περιεμμηνοπαυσιακής περιόδου. Οι περισσότερες γυναίκες που εμφανίζουν σοβαρά συμπτώματα έχουν επίσης υποκείμενες διαταραχές της διάθεσης (mood disorders) και συνεπώς βιώνουν καταθλιπτικά επεισόδια σε άλλες, μη σχετιζόμενες με την αναπαραγωγική ηλικία εποχές της ζωής τους (2-5). Οι «σχετιζόμενες με την αναπαραγωγική ηλικία καταθλιπτικές διαταραχές» ( reproductive-related depressive disorders ) έχει πιθανολογηθεί ότι προκύπτουν από συναισθηματική ευαλωτότητα στις ορμονικές αλλαγές που λαμβάνουν χώρα κατά τη διάρκεια της προεμμηνορρυσιακής, της λοχειακής και της περιεμμηνοπαυσιακής φάσης της αναπαραγωγικής ζωής μιας γυναίκας (6). Η υποκατηγορία της κατάθλιψης της αναπαραγωγής μπορεί να γίνει αντιληπτή εννοιολογικά ως ειδική βιολογική απάντηση στις ορμονικές διακυμάνσεις στον εγκέφαλο που οδηγεί σε κατάθλιψη. Διογκώνεται διαρκώς η βιβλιογραφία που έχει αποδείξει τις διαμορφωτικές (modulatory) επιδράσεις των οιστρογόνων τόσο στο κεντρικό νευρικό σύστημα γενικά όσο και στο σεροτονινεργικό σύστημα ειδικότερα (7). Παρότι η χρήση των οιστρογόνων είναι δυνατό να έχει αντικαταθλιπτικές επιδράσεις για ορισμένες γυναίκες, οι διακυμάνσεις των επιπέδων των οιστρογόνων και άλλων ορμονών μπορεί επίσης να πυροδοτήσουν ευαλωτότητα στις διαταραχές της διάθεσης σε άλλες γυναίκες (7). Είναι δύσκολη, ωστόσο, η ταυτοποίηση κατά αξιόπιστο τρόπο αυτής της επιμέρους ομάδας γυναικών, επειδή δεν ανταποκρίνεται κάθε επεισόδιο MDD που συμβαίνει σε εποχή ορμονικών αλλαγών σε αυτό τον ορισμό, ο οποίος προϋποθέτει οι ορμονικές διακυμάνσεις να πυροδοτούν ειδικά μια βιολογική ευαλωτότητα. Μερικά επεισόδια «κατάθλιψης της αναπαραγωγής» MDD μπορεί να είναι απλώς συμπτώσεις (coincidences) οφειλόμενες στις χρονικές συγκυρίες και να μην αντικατοπτρίζουν βιολογική απάντηση σε ορμονική αλλαγή. Η ταυτοποίηση και η μελέτη της επιμέρους ομάδας των γυναικών που πραγματικά υφίστανται καταθλιπτικά επεισόδια πυροδοτούμενα βιολογικά από ορμονικές αλλαγές δηλαδή «κατάθλιψη της αναπαραγωγής» μπορεί να οδηγήσει σε καλύτερη κατανόηση της βιολογικής βάσης της MDD γενικά. Στην ανασκόπηση αυτή, χρησιμοποιούμε τον όρο «κατάθλιψη της αναπαραγωγής» υπονοώντας ένα επεισόδιο MDD που συμβαίνει ως βιολογική απάντηση σε ορμονική αλλαγή, και ιδιαίτερα την προεμμηνορρυσιακή δυσφορική διαταραχή (premenstrual dysphoric disorder, PMDD), την επιλόχεια κατάθλιψη (postpartum depression, PPD) και την περιεμμηνοπαυσιακή κατάθλιψη (perimenopausal depression). Παρότι ο ορισμός αυτός δεν μπορεί έχει άμεση κλινική εφαρμογή, θα δείξουμε ότι στις ενδείξεις ότι ένα επεισόδιο MDD είναι τύπος κατάθλιψης της αναπαραγωγής περιλαμβάνονται η χρονική συγκυρία (timing), το προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό καταθλίψεων της αναπαραγωγής και η γρήγορη ή εκλεκτική απάντηση στους εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI). Η παρούσα ανασκόπηση θα επικεντρωθεί στις ενδείξεις που υποστηρίζουν την υποκατηγορία της κατάθλιψης της αναπαραγωγής, στις οποίες περιλαμβάνονται συσχετίσεις μεταξύ διαφορετικών τύπων κατάθλιψης της αναπαραγωγής, καθώς επίσης και προκαταρκτικές (preliminary) γενετικές μελέτες της κατάθλιψης της αναπαραγωγής. Διενεργήσαμε ηλεκτρονική βιβλιογραφική έρευνα στο PubMed μέχρι τον Οκτώβριο του 2008, χρησιμοποιώντας τους εξής όρους αναζήτησης: PMS, PMDD, επιλόχεια κατάθλιψη (postpartum depression), περιεμμηνοπαυσιακή κατάθλιψη (perimenopausal depression) και κατάθλιψη της αναπαραγωγής (reproductive depression). Συζητάμε την πιθανή βιολογική βάση της κατάθλιψης της αναπαραγωγής, περιλαμβανομένων των νευροτροποποιητικών (neuromodulating) επιδράσεων των ενδογενών (endogenous) οιστρογόνων και ενδείξεων προερχόμενων από μελέτες κλινικές, νευροαπεικόνισης (neuroimaging) και σε ζώα. Θα συζητήσουμε επίσης την ειδική χρήση ορμονικών θεραπειών για την αντιμετώπιση της αναπαραγωγής, αλλά όχι της μη κατάθλιψης της αναπαραγωγής η οποία δείχνει ότι η κατάθλιψη της αναπαραγωγής αποτελεί ξεχωριστή οντότητα. Τέλος, θα διερευνήσουμε ενδείξεις ότι τα σεροτονινεργικά αντικαταθλιπτικά μπορεί να έχουν ανώτερη αποτελεσματικότητα στην κατάθλιψη της αναπαραγωγής και θα συζητήσουμε πιθανές εξηγήσεις για τις κλινικές αυτές παρατηρήσεις. Συνοπτικά, η ανασκόπηση αυτή θα προσφέρει ενδείξεις που υποστηρίζουν ότι η κατάθλιψη της αναπαραγωγής είναι ξεχωριστή κλινική οντότητα η οποία απαιτεί ειδικές θεραπευτικές μεθόδους και έχει μοναδική βιολογία, διαφορετική από της μη κατάθλιψης της αναπαραγωγής. ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΥΠΕΡ ΤΗΣ ΥΠΟΚΑΤΗΓΟΡΙΑΣ ΤΗΣ «ΚΑΤΑΘΛΙΨΗΣ ΤΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ» Τρεις σειρές ενδείξεων υποστηρίζουν την ιδέα της υποκατηγορίας της κατάθλιψης της αναπαραγωγής: (1) συσχετίσεις μεταξύ των καταθλίψεων της αναπαραγωγής σε διάφορα στάδια της αναπαραγωγικής ζωής, (2) γενετικές μελέτες και (3) ενδείξεις ότι ο κίνδυνος κατάθλιψης είναι αυξημένος για τις γυναίκες κατά τη διάρκεια εποχών ορμονικών αλλαγών και μειωμένος κατά τη διάρκεια εποχών ορμονικής σταθερότητας.

17 Doc.HARVARD 17.2.qxl 11/10/09 3:31 PM Page Payne et al. April 2009 ΠΙΝΑΚΑΣ 1. Μελέτες συσχέτισης κατάθλιψης της αναπαραγωγής σε διάφορα στάδια της αναπαραγωγικής ζωής Βρέθηκε σχέση μεταξύ Αριθμός Συγγραφέας/έτος n Πληθυσμός PMS & PPD; PMS & PMD; PPD & PMD; μελέτης 1 Stewart & Boydell 44 Γυναίκες με «υψηλή ψυχολογική Ναι Ναι Ναι (1993) (8) δυσφορία» που προσέρχονταν σε κλινική για την εμμηνόπαυση 2 Chuong & Burgos 190 Γυναίκες που αναζητούσαν γυναικολογική Ναι ΜΔ ΜΔ (1995) (9) φροντίδα με PMS αλλά χωρίς ψυχιατρικό ιστορικό 3 Morse και συν. 291 Κοινοτικό δείγμα αστών Αυστραλών ΜΔ Ναι (δύσκολη ΜΔ (1998) (10) γυναικών ετών με PMS μετάβαση) Ψυχιατρικό ιστορικό άγνωστο 4 Gregory και συν. 72 Γυναίκες ετών με ιστορικό μείζονος Όχι Ναι Ναι (2000) (11) καταθλιπτικής ή διπολικής διαταραχής 5 Binfa και συν. 300 Χιλιανές γυναίκες ετών με ιστορικό ΜΔ Ναι ΜΔ (2004) (12) PMD Ψυχιατρικό ιστορικό άγνωστο ΜΔ Ναι ΜΔ 6 Freeman EW και συν. 436 Κοόρτη γυναικών ετών (2004) (13) πληθυσμιακής βάσης 7 Aydin και συν. 728 Τουρκάλες εντός του πρώτου έτους Ναι ΜΔ ΜΔ (2005) (14) μετά από τοκετό 8 Bloch και συν. (2005, Ισραηλινές σε μαιευτικό τμήμα γενικού Ναι ΜΔ ΜΔ 2006) (15, 16) νοσοκομείου κατά τη λοχεία 9 Richards και συν. 70 Καταθλιπτικές περιεμμηνοπαυσιακές ΜΔ Τάση μόνο ΜΔ (2006) (17) γυναίκες ετών που προσέρχονταν σε κλινική για την εμμηνόπαυση 10 Haywood και συν. 63 Κοινοτικό δείγμα 63 Αγγλίδων που είχαν Όχι ΜΔ ΜΔ (2007) (18) γεννήσει εντός των τελευταίων τριών ετών 11 Payne και συν. 509 Μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με Ναι Ναι Ναι (2007) (19) μείζονα καταθλιπτική διαταραχή & πρότερη εγκυμοσύνη 12 Steinberg και συν. 116 Γυναίκες ετών που εξετάστηκαν σε ΜΔ Ναι, αλλά Όχι (2008) (20) κλινική του ΝΙΜΗ για διαταραχές της 55% θετικά διάθεσης της μέσης ηλικίας και ανταποκρίνονταν στα κριτήρια για PMD PMD (perimenopausal depressive symptoms) = συμπτώματα περιεμμηνοπαυσιακής κατάθλιψης, PMS (premenstrual symptoms) = προεμμηνορρυσιακά συμπτώματα, PPD (postpartum depressive symptoms) = συμπτώματα επιλόχειας κατάθλιψης, ΜΔ = μη διαθέσιμα στοιχεία. Μελέτες συσχέτισης Μελέτες συσχέτισης (correlation studies) έχουν δείξει ότι οι καταθλίψεις που εμφανίζονται σε διάφορα στάδια της αναπαραγωγικής ζωής συνδέονται μεταξύ τους. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι το ιστορικό ενός τύπου κατάθλιψης της αναπαραγωγής αποτελεί παράγοντα πρόβλεψης καταθλιπτικών επεισοδίων σε άλλες εποχές ορμονικών αλλαγών (Πίνακας 1) (8-20), γεγονός που δείχνει ότι η ευαισθησία (sensitivity) στις ορμονικές αλλαγές ίσως αποτελεί ένα σταθερό χαρακτηριστικό που επιμένει σε όλη τη διάρκεια του κύκλου της αναπαραγωγικής ζωής. Στη συνηθέστερη μέθοδο που χρησιμοποιείται για τη μελέτη της συσχέτισης μεταξύ των καταθλίψεων σε διάφορα στάδια της αναπαραγωγικής ζωής, ταυτοποιείται μια ομάδα γυναικών που βιώνουν ένα τύπο αναπαραγωγικής κατάθλιψης και κατόπιν διαπιστώνεται αναδρομικά (retrospectively) αν οι γυναίκες αυτές είχαν ιστορικό άλλων τύπων αναπαραγωγικών καταθλίψεων. Αρκετές από τις μελέτες αυτές αντιπαραβάλλουν τα ευρήματα με αυτά που προκύπτουν από μια ομάδα μαρτύρων (control group) που δεν έχουν τέτοιου είδους προβλήματα (Πίνακας 1: Μελέτες 1, 2, 9) ή από γυναίκες χωρίς τέτοια προβλήματα εντός ενός ευρύτερου δείγματος ή κοόρτης (cohort) (Πίνακας 1: Μελέτες 3, 5, 6, 7, 8, 10). Οι περισσότερες μελέτες εκτίμησαν τις γυναίκες ως προς καταθλιπτικά συμπτώματα που συνέβαιναν στα ίδια χρονικά σημεία με συμβάντα της αναπαραγωγικής ζωής (Πίνακας 1: Μελέτες 1, 3, 4, 7, 10, 11) μάλλον παρά επεισόδια MDD που ανταποκρίνο-

18 Doc.HARVARD 17.2.qxl 11/10/09 3:32 PM Page 17 Volume 17, Number 2 Η Κατάθλιψη της Αναπαραγωγής ως Ιδιαίτερη Υποκατηγορία 17 νταν στα κριτήρια του DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [Διαγνωστικού και Στατιστικού Εγχειριδίου των Ψυχικών Διαταραχών]). Άλλες μελέτες απέδειξαν διάγνωση για το τρέχον επεισόδιο κατάθλιψης της αναπαραγωγής, αλλά όχι για πρότερα επεισόδια (Πίνακας 1: Μελέτες 2, 5, 6, 8, 9, 12). Οι περισσότερες μελέτες διενεργήθηκαν αναδρομικά τουλάχιστον για ένα επεισόδιο κατάθλιψης της αναπαραγωγής (Πίνακας 1: Μελέτες 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 11, 12), ενώ μια μειοψηφία μελετών απέδειξαν διάγνωση κατάθλιψης προοπτικά (prospectively) για συμβάντα της αναπαραγωγικής ζωής (Πίνακας 1: Μελέτες 6, 10). Παρότι οι περισσότερες μελέτες εξέτασαν μόνο δυο συμβάντα της αναπαραγωγικής ζωής, δυο μελέτες εξέτασαν ένα πληθυσμό γυναικών με διαταραχές της διάθεσης και έκαναν εκτίμηση ως προς τα συμπτώματα της διάθεσης σε όλα τα συμβάντα της αναπαραγωγικής ζωής (Πίνακας 1: Μελέτες 4, 11). Σχέση ανάμεσα στο ιστορικό προεμμηνορρυσιακών συμπτωμάτων και συμπτωμάτων PPD αποδείχθηκε σε 5 από 7 μελέτες (Πίνακας 1: Μελέτες 1, 2, 7, 8, 11). Οι περισσότερες από τις μελέτες που διαπίστωσαν σημαντική σχέση ήταν μεγάλες ( γυναίκες) (Πίνακας 1: Μελέτες 7, 8, 11). Αντίθετα, οι αρνητικές μελέτες (Πίνακας 1: Μελέτες 4, 10) ήταν γενικά μικρότερες. Από τις γυναίκες που ζήτησαν θεραπεία για προεμμηνορρυσιακά συμπτώματα, το 40% όσων είχαν μείνει έγκυες κατά το παρελθόν ανέφεραν ιστορικό PPD, σε σύγκριση με το 12% των γυναικών που δεν είχαν προεμμηνορρυσιακά συμπτώματα (Πίνακας 1: Μελέτη 2). Σε μια άλλη μελέτη που ταυτοποίησε γυναίκες με PPD, το 43% ανέφεραν ιστορικό συμβατό με PMDD (η οποία διαπιστώθηκε αναδρομικά), σε σύγκριση με το 28% των γυναικών χωρίς PPD (Πίνακας 1: Μελέτη 8). Μια από τις δυο αρνητικές μελέτες (Πίνακας 1: Μελέτη 4) περιλάμβανε γυναίκες με διπολική διαταραχή στο δείγμα. Σημειωτέον ότι, σε αντίθεση με την MDD, υπάρχουν ενδείξεις ότι τα προεμμηνορρυσιακά συμπτώματα μπορεί να μην αποτελούν αξιόπιστο παράγοντα πρόβλεψης λοχειακών συμπτωμάτων της διάθεσης στις γυναίκες με διπολική διαταραχή (19). Το βάρος των ενδείξεων που προκύπτουν από αυτές τις μελέτες συσχέτισης υποδηλώνει συνεπώς ότι τα προεμμηνορρυσιακά συμπτώματα φαίνεται ότι συνδέονται με την ανάπτυξη λοχειακών συμπτωμάτων της διάθεσης σε μια επιμέρους ομάδα γυναικών με MDD. Από οκτώ μελέτες που εξέτασαν αν τα προεμμηνορρυσιακά συμπτώματα αποτελούν παράγοντα πρόβλεψης των περιεμμηνοπαυσιακών καταθλιπτικών συμπτωμάτων, οι έξι (Πίνακας 1: 1, 3, 4, 5, 6, 11) περιγράφουν στατιστικά σημαντική σχέση ανάμεσα σε αυτά τα επεισόδια κατάθλιψης της αναπαραγωγής και η έβδομη (Πίνακας 1: Μελέτη 9) διαπίστωσε μια τάση που υποστηρίζει τη συσχέτιση. Η όγδοη μελέτη (Πίνακας 1: Μελέτη 12) ανέφερε ότι το ιστορικό προεμμηνορρυσιακών συμπτωμάτων δεν ήταν σταθερό εύρημα στις γυναίκες με περιεμμηνοπαυσιακή κατάθλιψη, παρότι το 55% των γυναικών με περιεμμηνοπαυσιακή κατάθλιψη ανέφεραν ιστορικό προεμμηνορρυσιακών συμπτωμάτων. Άλλες τέσσερις μελέτες (Πίνακας 1: Μελέτες 1, 4, 11, 12) εξέτασαν τη σχέση ανάμεσα στα λοχειακά συμπτώματα της διάθεσης και στα περιεμμηνοπαυσιακά καταθλιπτικά συμπτώματα. Από αυτές, τρεις (Πίνακας 1: Μελέτες 1, 4, 11) ανέφεραν θετική σχέση. Στη μόνη μελέτη που εξέτασε αν και οι τρεις καταστάσεις συσχετίζονταν μεταξύ τους (Πίνακας 1: Μελέτη 11, τα στοιχεία δεν παρουσιάζονται) διαπιστώθηκε σχέση ανάμεσα στα προεμμηνορρυσιακά, τα λοχειακά και τα περιεμμηνοπαυσιακά καταθλιπτικά συμπτώματα σε 509 γυναίκες με MDD. Οι γυναίκες αυτές ανταποκρίνονταν στα κριτήρια του DSM για την MDD και είχαν ιστορικό μη αναπαραγωγικής MDD επιπρόσθετα στην αναπαραγωγική κατάθλιψη. Ένα ζήτημα που περιορίζει την ερμηνεία των μελετών αυτών είναι το ότι οι περισσότερες διενεργήθηκαν αναδρομικά. Η αναδρομική ανάκληση στη μνήμη των προεμμηνορρυσιακών συμπτωμάτων δεν αποτελεί σταθερά παράγοντα πρόβλεψης της προοπτικά εκτιμώμενης PMDD (21-23). Επιπλέον, η διαπίστωση ότι τα κριτήρια για συγκεκριμένες διαγνώσεις PMDD ή PPD του DSM-IV υπήρχαν δεν ήταν πάντα εφικτή επειδή δεν διενεργούνταν αναγκαστικά προτυποποιημένες ψυχιατρικές συνεντεύξεις (standardized psychiatric interviews). Μια τελευταία μελέτη εξέτασε αν οι γυναίκες που εμφάνισαν PPD μετά τη γέννηση του πρώτου τους παιδιού είχαν στη συνέχεια περαιτέρω επιλόχεια και μη επιλόχεια καταθλιπτικά επεισόδια (24). Όσες εμφάνισαν το πρώτο τους επεισόδιο κατάθλιψης κατά την περίοδο της λοχείας (n = 34) διέτρεχαν αυξημένο κίνδυνο για PPD, αλλά όχι για μη επιλόχεια κατάθλιψη. Αντίθετα, οι γυναίκες που είχαν ιστορικό MDD πριν από τη γέννηση του πρώτου τους παιδιού και επιπρόσθετα είχαν υποστεί επεισόδιο PPD (n = 21) δεν διέτρεχαν αυξημένο κίνδυνο PPD, αλλά τελικά διέτρεχαν αυξημένο κίνδυνο για μελλοντική μη κατάθλιψη της αναπαραγωγής MDD. Τα στοιχεία αυτά δείχνουν ότι οι γυναίκες το πρώτο επεισόδιο κατάθλιψης των οποίων λαμβάνει χώρα κατά την περίοδο της λοχείας είναι ιδιαίτερα επιρρεπείς στις καταθλίψεις της αναπαραγωγής, γεγονός που υποστηρίζει την άποψη ότι η PPD είναι ειδικός τύπος αναπαραγωγικής κατάθλιψης η οποία έχει κλινική πορεία ξεχωριστή από της μη κατάθλιψης της αναπαραγωγής. Περιληπτικά, το ιστορικό ενός τύπου κατάθλιψης της αναπαραγωγής ή καταθλιπτικών συμπτωμάτων φαίνεται ότι αυξάνει τις πιθανότητες να εμφανίσει μια γυναίκα και άλλους τύπους καταθλίψεων της αναπαραγωγής. Απαιτείται μια προοπτική μελέτη γυναικών με προοπτικά καθορισμένη PMDD οι οποίες θα παρακολουθηθούν μέχρι το τέλος της εγκυμοσύνης και της περιεμμηνοπαυσιακής περιόδου για να επιβεβαιωθεί η συσχέτιση αυτή. Παρότι αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι διάφοροι τύποι κατάθλιψης της αναπαραγωγής αλληλοσυνδέονται, δεν δείχνουν ότι η κατάθλιψη της αναπαραγωγής είναι υποχρεωτικά ξεχωριστή από τη μη κατάθλιψη της αναπαραγωγής. Γενετικές μελέτες Παρότι είναι σχετικά ελάχιστες οι γενετικές μελέτες που έχουν διενεργηθεί με αντικείμενο την κατάθλιψη της αναπαραγωγής, τα διαθέσιμα σήμερα στοιχεία υποστηρίζουν την ιδέα ότι η κατάθλιψη της αναπαραγωγής έχει ξεχωριστή βιολογική ευαλωτότητα από της μη αναπαραγωγής MDD. Αρκετές μελέτες έχουν διαπιστώσει ότι η PPD επιδει-

19 Doc.HARVARD 17.2.qxl 11/10/09 3:32 PM Page Payne et al. April 2009 κνύει οικογενή εμφάνιση (familial aggregation) (25, 26) σε οικογένειες με MDD, γεγονός που υποδηλώνει ότι η διαταραχή έχει γενετική βάση. Οι μελέτες αυτές δείχνουν ότι, σε οικογένειες με MDD, η PPD εμφανίζεται ομαδικά (clusters) σε ορισμένες οικογένειες, αλλά όχι σε όλες, γεγονός που υποστηρίζει την ιδέα ότι η ευαλωτότητα στην PPD είναι ξεχωριστή από την ευαλωτότητα στην MDD. Τα άτομα που συμμετείχαν στις μελέτες αυτές ανταποκρίνονταν στα κριτήρια για την MDD όπως ορίζεται στο DSM και είχαν επίσης ιστορικό μη καταθλίψεων της αναπαραγωγής. Ειδικότερα, οικογενής εμφάνιση μεταξύ γυναικών με PPD παρατηρήθηκε μόνο όταν η PPD οριζόταν ως αναπτυσσόμενη εντός 4 εβδομάδων από τον τοκετό και όχι όταν η έναρξη της PPD οριζόταν γενικά εντός 6 μηνών (35). Η παρατήρηση αυτή συνέδεε την έναρξη στενότερα με τις ορμονικές αλλαγές που συνδέονται με τις ωδίνες (labor) και τον τοκετό (delivery). Αρκετές αναλύσεις της κληρονομησιμότητας (heritability) των προεμμηνορρυσιακών συμπτωμάτων, καθώς επίσης και αρκετές μελέτες διδύμων, δείχνουν ότι η προεμμηνορρυσιακή κατάθλιψη μπορεί να έχει γενετική βάση (27-33), αν και δεν είναι θετικές όλες αυτές οι μελέτες (34, 35). Μια προκαταρκτική συσχέτιση μεταξύ του κινδύνου προοπτικά επιβεβαιωμένης PMDD και γενετικών διαφορών στο γονίδιο του υποδοχέα οιστρογόνων άλφα ESR1 (36) δείχνει ότι συγκεκριμένες γενετικές παραλλαγές (variants) είναι δυνατό να προδιαθέτουν για την ανάπτυξη PMDD. Παρότι τα αποτελέσματα είναι προκαταρκτικά, οι μελέτες οικογενούς εμφάνισης, γενετικής συσχέτισης και κληρονομησιμότητας με αντικείμενο την υποκατηγορία της κατάθλιψης της αναπαραγωγής υποστηρίζουν την ιδέα ότι η υποκατηγορία της αναπαραγωγής μπορεί να έχει μοναδική βιολογική βάση, ξεχωριστή από της MDD. Μειωμένος κίνδυνος κατά τη διάρκεια ορμονικής σταθερότητας Μια πρόσθετη σειρά ενδείξεων που υποστηρίζουν την κατάθλιψη της αναπαραγωγής προέρχεται από την παρατήρηση ότι, όταν τα επίπεδα των ορμονών στις γυναίκες δεν εμφανίζουν διακυμάνσεις, όπως κατά την εγκυμοσύνη και μετά την εμμηνόπαυση, ο κίνδυνος κατάθλιψης δεν φαίνεται να είναι αυξημένος. Παρότι τα επίπεδα της οιστραδιόλης και της προγεστερόνης αυξάνονται όντως σταθερά κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, δεν μειώνονται ραγδαία ούτε εμφανίζουν ακανόνιστες διακυμάνσεις όπως κατά τη διάρκεια των φάσεων της λοχείας και της περιεμμηνόπαυσης. Οι επιδράσεις των ραγδαία μεταβαλλόμενων επιπέδων της οιστραδιόλης και της προγεστερόνης στις εμπλεκόμενες στη ρύθμιση της διάθεσης εγκεφαλικές περιοχές είναι αυτές που θεωρείται ότι συντελούν στον κίνδυνο της κατάθλιψης της αναπαραγωγής (13, 37, 38). Μια πρόσφατη μελέτη που διεξήχθη ως μέρος της National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (Εθνικής Επιδημιολογικής Μελέτης του Αλκοόλ και των Σχετιζόμενων με αυτό Παθήσεων) του 2002 διενέργησε συνεντεύξεις γυναικών με γνωστή κατάσταση εγκυμοσύνης κατά το προηγούμενο έτος και συνέκρινε τα ποσοστά μείζονος ψυχιατρικού νοσήματος κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της λοχείας και τα αντίστοιχα ποσοστά του πληθυσμού μη εγκύων γυναικών (39). Δεν διαπιστώθηκε καμία αύξηση του κινδύνου MDD κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης σε σύγκριση με τον πληθυσμό μη εγκύων γυναικών, αν και ο κίνδυνος MDD κατά τη λοχεία ήταν αυξημένος, με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων (adjusted odds ratio) 1,52 (39). Κατά τον ίδιο τρόπο, πρόσφατες μελέτες έχουν αποδείξει αυξημένο κίνδυνο MDD κατά τη διάρκεια της περιεμμηνόπαυσης (13, 40, 41). Επιπλέον, παρότι το ποσοστό της MDD είναι ευρέως γνωστό ότι είναι διπλάσιο από το ποσοστό στους άνδρες κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγικής ηλικίας, όταν τα επίπεδα των ορμονών παρουσιάζουν διακυμάνσεις (1), τα ποσοστά της κατάθλιψης είναι όμοια στις γυναίκες και στους άνδρες μεγαλύτερης ηλικίας μετά την κλιμακτήριο, γεγονός που υποστηρίζει την ιδέα ότι η έκθεση (exposure) στις διακυμάνσεις των αναπαραγωγικών ορμονών είναι δυνατό να αυξάνει το ποσοστό της MDD στις γυναίκες (42). Περιληπτικά, οι μελέτες συσχέτισης δείχνουν ότι οι γυναίκες με ένα τύπο κατάθλιψης της αναπαραγωγής διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο και για άλλους τύπους κατάθλιψης της αναπαραγωγής. Το γεγονός ότι δεν ανταποκρίνονται στον ορισμό της κατάθλιψης της αναπαραγωγής όλα τα καταθλιπτικά επεισόδια που λαμβάνουν χώρα σε εποχές ορμονικών αλλαγών και μπορεί, αντίθετα, να οφείλονται σε χρονική σύμπτωση, ίσως εξηγεί γιατί η συσχέτιση αυτή δεν είναι σε βάση ενός προς ένα (one to one). Οι γενετικές μελέτες υποστηρίζουν την ιδέα ότι η βιολογική ευαλωτότητα στην κατάθλιψη της αναπαραγωγής είναι ξεχωριστή και διακριτή από τη ευαλωτότητα στη μη κατάθλιψη της αναπαραγωγής. Τέλος, η παρατήρηση ότι υπάρχει μειωμένη ευαλωτότητα στην MDD, αλλά όχι μηδενικός κίνδυνος MDD, στις γυναίκες σε εποχές σταθερότητας των αναπαραγωγικών ορμονών υποστηρίζει επίσης την ιδέα ότι η ευαλωτότητα στην κατάθλιψη της αναπαραγωγής είναι ξεχωριστή από τη μη κατάθλιψη της αναπαραγωγής. Φαίνεται λοιπόν ότι υπάρχουν δυο επιμέρους ομάδες γυναικών με MDD: οι γυναίκες με μη κατάθλιψη αναπαραγωγής και οι γυναίκες με κατάθλιψη που παρατηρείται τόσο σε εποχές ορμονικών αλλαγών όσο και σε μη αναπαραγωγικές εποχές. ΠΙΘΑΝΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΤΗΣ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗΣ «ΤΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ» Έχει διατυπωθεί η υπόθεση ότι οι γυναίκες με καταθλιπτικές διαταραχές σχετιζόμενες με την αναπαραγωγή έχουν ανωμαλίες εντός του συστήματος των γοναδικών στεροειδών. Πολλές μελέτες (43-49) έχουν δείξει ότι τα ορμονικά επίπεδα των οιστρογόνων και της προγεστερόνης είναι ομαλά στις γυναίκες με PMDD, PPD και περιεμμηνοπαυσιακή κατάθλιψη. Μια σειρά από άλλες μελέτες, ωστόσο, έχει αποφέρει ενδείξεις ότι οι καταθλίψεις της αναπαραγωγής λαμβάνουν χώρα σε γυναίκες με ειδική ευαισθησία στις ορμονικές αλλαγές (38, 50, 51). Οι μελέτες αυτές πήραν γυναίκες με ιστορικό κατάθλιψης της αναπαραγωγής, τις εξέθεσαν κατά τυφλοποιημένο (blinded) τρόπο σε ορμονικές αλλαγές και,

20 Doc.HARVARD 17.2.qxl 11/10/09 3:32 PM Page 19 Volume 17, Number 2 Η Κατάθλιψη της Αναπαραγωγής ως Ιδιαίτερη Υποκατηγορία 19 στο περιβάλλον αυτό, προκάλεσαν καταθλιπτικά συμπτώματα. Για παράδειγμα, σε 10 γυναίκες με PMDD επανεμφανίστηκαν τα συμπτώματα διάθεσής τους όταν έγινε και πάλι προσθήκη οιστρογόνων ή προγεστερόνης αφού τα συμπτώματά τους σταθεροποιήθηκαν με το ανάλογο της εκλυτικής ορμόνης της γοναδοτροπίνης, τη λευπρολίδη (50). Αντίθετα, καμία από 15 γυναίκες χωρίς PMDD δεν εμφάνισε συμπτώματα της διάθεσης με το ίδιο πρωτόκολλο και καμία από 5 γυναίκες με PMDD δεν εμφάνισε συμπτώματα της διάθεσης όταν προστέθηκε placebo (50). Κατά τον ίδιο τρόπο, σε μια άλλη μελέτη εστιασμένη στην PPD, 8 γυναίκες με ιστορικό PPD επανεμφάνισαν καταθλιπτικά συμπτώματα όταν αποσύρθηκαν απότομα υψηλές δόσεις οιστρογόνων και προγεστερόνης, με βάση το μοντέλο του ορμονικού προτύπου της PPD (38). Αντίθετα, με τη χρησιμοποίηση του ίδιου πρωτοκόλλου, καμία από 8 γυναίκες χωρίς ιστορικό PPD δεν εμφάνισε συμπτώματα της διάθεσης (38). Τέλος, 18 γυναίκες με περιεμμηνοπαυσιακή κατάθλιψη εμφάνισαν αυτόματες (spontaneous) βελτιώσεις των συμπτωμάτων τους σε συνδυασμό με μείωση των επιπέδων της FSH στο πλάσμα (που υποδήλωνε αποκατάσταση της ωοθηκικής λειτουργίας) (51). Έτσι, στις μελέτες που ήταν βασισμένες στο μοντέλο των ορμονικών αλλαγών οι οποίες σημειώνονται στα επεισόδια κατάθλιψης της αναπαραγωγής, καταθλιπτικά συμπτώματα παρατηρήθηκαν σε γυναίκες με ιστορικό κατάθλιψης της αναπαραγωγής, αλλά όχι σε γυναίκες χωρίς τέτοιο ιστορικό. Τα αποτελέσματα των μελετών αυτού του είδους έχουν οδηγήσει στην εννοιολογική σύλληψη μιας ειδικής βιολογικής ευαλωτότητας στις διακυμάνσεις των ορμονικών επιπέδων που βρίσκεται πίσω από την κατάθλιψη της αναπαραγωγής. Σύμφωνα με μια υπόθεση που εξηγεί την ευαλωτότητα στις διαταραχές της διάθεσης σε ορισμένες γυναίκες κατά τη διάρκεια των σταδίων ορμονικών αλλαγών, οι νευροτροποποιητικές επιδράσεις των οιστρογόνων μέσω του σεροτονινεργικού συστήματος πυροδοτούν επεισόδια MDD στις επιρρεπείς γυναίκες (7). Παρότι δεν έχει καθοριστεί ακόμα η ακριβής ευαλωτότητα, έχει διατυπωθεί η υπόθεση ότι η μειωμένη ικανότητα προσαρμογής στα μεταβαλλόμενα επίπεδα της οιστραδιόλης ή της προγεστερόνης είναι δυνατό να προδιαθέτει ορισμένες γυναίκες για κατάθλιψη (52). Στα επόμενα δυο μέρη του παρόντος άρθρου, θα ανασκοπήσουμε τις κλινικές ενδείξεις και μελέτες σε ζώα που υποστηρίζουν την υπόθεση αυτή. Κλινικές μελέτες Οι διαφορές μεταξύ των φύλων στη σεροτονινεργική λειτουργία παρέχουν έμμεσες ενδείξεις της ειδικής για τις γυναίκες ορμονικής επίδρασης στο σεροτονινεργικό σύστημα. Μελέτες της εξάντλησης (depletion) της τρυπτοφάνης (σεροτονινεργικής) και των κατεχολαμινών (νοραδρενεργικής) δείχνουν ότι υπάρχουν διαφορές μεταξύ των φύλων στο σεροτονινεργικό σύστημα. Οι νορμοθυμικές (euthymic) γυναίκες χωρίς ιστορικό MDD φαίνεται ότι διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο από ό,τι οι άνδρες να αναπτύξουν καταθλιπτικά συμπτώματα σε απάντηση στα χαμηλά επίπεδα της σεροτονίνης μετά από εξάντληση της τρυπτοφάνης (52-55), ενώ η απάντηση στην εξάντληση των κατεχολαμινών φαίνεται ότι είναι ίδια για τα δυο φύλα (55). Τα ευρήματα αυτά δείχνουν ότι παράγοντες που αφορούν ειδικά τις γυναίκες, όπως τα οιστρογόνα, επηρεάζουν το σεροτονινεργικό σύστημα. Αρκετές μελέτες έγχυσης (infusion) και εξάντλησης τρυπτοφάνης έχουν επίσης διεξαχθεί σε γυναίκες με υποκατηγορίες κατάθλιψης της αναπαραγωγής. Η έγχυση τρυπτοφάνης κανονικά καταλήγει σε αύξηση της κυκλοφορούσας προλακτίνης και αυξητικής ορμόνης (growth hormone) (56), αλλά η απάντηση αυτή είναι γνωστό ότι είναι αμβλυμένη τόσο στους καταθλιπτικούς άνδρες όσο και στις καταθλιπτικές γυναίκες σε σχέση με μη καταθλιπτικούς μάρτυρες. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι η απάντηση της προλακτίνης και της αυξητικής ορμόνης φαίνεται ότι είναι αμβλυμένη σε όλες τις γυναίκες όταν βρίσκονται στην προεμμηνορρυσιακή φάση σε σύγκριση με τη μετεμμηνορρυσιακή και το εύρημα αυτό είναι εντονότερο στις γυναίκες με «προεμμηνορρυσιακή κατάθλιψη» (56). Κατά τον ίδιο τρόπο, η εξάντληση της τρυπτοφάνης έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει την ευερεθιστότητα (irritability) προεμμηνορρυσιακά στις υγιείς γυναίκες (57) και ότι επιδεινώνει τα συμπτώματα του τεκμηριωμένου προεμμηνορρυσιακού συνδρόμου (58). Προκαταρκτικές μελέτες της τρυπτοφάνης σε περιεμμηνοπαυσιακές και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες δείχνουν ότι η σεροτονίνη είναι δυνατό να μη διαδραματίζει τόσο κρίσιμο ρόλο στην περιεμμηνοπαυσιακή κατάθλιψη (59). Τα αποτελέσματα από μελέτες ραδιοσήμανσης (radiolabeling) και τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίου (positron emission tomography, PET) σε γυναίκες δείχνουν ότι οι υποδοχείς της σεροτονίνης που εμπλέκονται στην κατάθλιψη επηρεάζονται από τις γοναδικές ορμόνες και τους κύκλους των γυναικών (60, 61). Προκαταρκτικές μελέτες σε γυναίκες με προοπτικά επιβεβαιωμένη PMDD δείχνουν μείωση της δέσμευσης του υποδοχέα 5ΗΤ1Α στον ραχιαίο πυρήνα της ραφής (dorsal raphe nucleus) ανάμεσα στην ωοθυλακική (follicular) και στην ωχρινική (luteal) φάση σε σχέση με γυναίκες μάρτυρες χωρίς PMDD (60). Μια άλλη μελέτη διαπίστωσε ότι η χορήγηση οιστρογόνων και προγεστερόνης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες αύξησε την πυκνότητα των υποδοχέων 5ΗΤ2Α στον εγκεφαλικό φλοιό, γεγονός που δείχνει ότι οι ορμονικές θεραπείες επηρεάζουν το σεροτονινεργικό σύστημα στο ΚΝΣ (61). Μελέτες σε ζώα Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η οιστραδιόλη επενεργεί στα συστήματα των νευροδιαβιβαστών που θεωρείται ότι εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία των διαταραχών της διάθεσης. Οι οιστρογονικές αυτές επιδράσεις καταλήγουν σε επιδράσεις στη νευρορύθμιση και στη συμπεριφορά παρόμοιες με αυτές που ασκούνται από τα σεροτονινεργικά αντικαταθλιπτικά στα μοντέλα ζώων της κατάθλιψης. Για παράδειγμα, έχει αποδειχθεί ότι τα οιστρογόνα σε μοντέλα ζώων αυξάνουν τα επίπεδα ή τη δραστηριότητα των κρίσιμων συστημάτων νευρωνικής σηματοδότησης (neural signaling) που έχουν εμπλακεί στη ρύθμιση της διάθεσης, στα οποία περιλαμβάνονται ο προερχόμενος από τον εγκέφαλο νευροτροφικός παράγοντας (brain-derived neurotrophic factor), ο μεταγραφικός παράγοντας CREB (camp response element-binding protein) και η τυροσινική κινάση Α (62). Σε άλλα μοντέλα, η