14η Επιστηµονική Συνάντηση. Ρευµατολόγων Βορειοδυτικής Ελλάδας Μέτσοβο, 21 Ιανουαρίου 2012

Transcript

1 Ο άξονας οστού-εντέρου-κνσ Ο ρόλος της σεροτονίνης 14η Επιστηµονική Συνάντηση Ρευµατολόγων Βορειοδυτικής Ελλάδας Μέτσοβο, 21 Ιανουαρίου 2012 αούσης ηµήτρης Λέκτορας Παθολογίας/Ρευµατολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστηµίου Πατρών

2 Ο σκελετός εν προσφέρει απλά µηχανική υποστήριξη Όργανο µε πολύπλοκη λειτουργία Σε συνεχή και ενεργό επικοινωνία µε τα υπόλοιπα όργανα

3 Μια ρόσφατη σηµαντική ανακάλυψη οστεοκαλσίνη Το οστό µέσω παραγωγής οστεοκαλσίνης είναι σηµαντικός ρυθµιστής της ανδρικής γονιµότητας στα ποντίκια

4 Το οστό είναι ένας ζωντανός ιστός ου ανα λάθεται συνεχώς. Οστεοβλάστες Υπεύθυνοι για παραγωγή νέου οστού Οστεοκλάστες Αποδοµούν το οστό Η οστική αναδόµηση (bone remodeling) είναι απαραίτητη για την επιδιόρθωση µικροκαταγµάτων Πλήρης ανανέωση κάθε 7-10 χρόνια

5 Οστεο όρωση Η οστεοπόρωση είναι µείζον πρόβληµα στον αναπτυγµένο κόσµο Μεγάλο ενδιαφέρον για αναβολικές θεραπείες

6 Τα ειράµατα της φύσης.. Σπάνιες γενετικές παθήσεις βοηθούν στην κατανόηση νέων µηχανισµών

7 LRP5:Μόριο κλειδί στην ρύθµιση οστικής µάζας Σύνδροµο αυξηµένης οστικής µάζας «ιεγερτική» µετάλλαξη στο LRP5 Σύνδροµο οστεοπόρωσης- ψευδογλοιώµατος «Αδρανοποιός» µετάλλαξη στο LRP5

8 LRP5 και Wntµονο άτι Έως τώρα πιστεύαµε ότι η δράση του LRP5 είναι µέσω του Wnt µονοπατιού

9 Τι ιστεύαµε έως τώρα.. Σύνδροµο υψηλής οστικής µάζας Σύνδροµο οστεοπόρωσης- ψευδογλοιώµατος Aυξηµένη ενεργότητα LRP5 Μειωµένη ενεργότητα LRP5 Αυξηµένη ενεργότητα Wnt µονοπατιού Μειωµένη ενεργότητα Wnt µονοπατιού Αυξηµένη οστική µάζα Μειωµένη οστική µάζα

10 Το LRP5 knockout οντίκι Το LRP5-/- ποντίκι έχει οστεοπόρωση λόγω καταστολής οστεοβλαστών Οι οστεοβλάστες όµως από το LRP5-/- ποντίκι δεν έχουν πρόβληµα ex vivo

11 Η έκ ληξη.. Το LRP5-/-ποντίκι υπερεκφράζει Tph1 (ένζυµο υπεύθυνο για την σύνθεση της σεροτονίνης) Η υπερέκφραση αυτή αφορά κυρίως το 12δάκτυλο και όχι το οστό

12 Α οδείχθηκε ότι στο οντίκι αυτό Τα επίπεδα σεροτονίνης αυξάνονται προοδευτικά µε την ηλικία παράλληλα µε την µείωση της οστικής µάζας Η σεροτονίνη είναι υπεύθυνη για την οστεοπόρωση µέσω άµεσης καταστολής της οστεοβλαστικής δραστηριότητας

13 Προτεινόµενος µηχανισµός

14 Ο άξονας εντέρου-οστούοστού

15 Τα νοσήµατα αυτά είναι ερισσότερο αθήσεις του εντέρου αρά του οστού!!!! Σύνδροµο υψηλής οστικής µάζας Aυξηµένη ενεργότητα LRP5 Μειωµένη έκφραση Tph1 Μειωµένη σεροτονίνη Αυξηµένη οστική µάζα Σύνδροµο οστεοπόρωσης- ψευδογλοιώµατος Μειωµένη ενεργότητα LRP5 Αυξηµένη έκφραση Tph1 Αυξηµένη σεροτονίνη Μειωµένη οστική µάζα

16 Λίγα λόγια για την σεροτονίνη Παράγεται ΓΕΣ (enterochromaffin cells). Παράγεται από την Tph1 ΚΝΣ (νευρώνες στελέχους). Παράγεται από την Tph2 εν περνά τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό

17 Στο ΚΝΣ.. Σηµαντικός ο ρόλος στο ΚΝΣ Κεντρικός ρυθµιστής της ψυχικής σφαίρας Αλλά και της όρεξης.

18 Στην εριφέρεια Παράγεται από το έντερο. Ρυθµίζει τον περισταλτισµό >95% παραµένει αποθηκευµένη στα αιµοπετάλια-ρόλος στην αιµόσταση Η κυκλοφορούσα σεροτονίνη έχει ενδοκρινικό ρόλο?

19 Ε ιδρά το ΚΝΣ στο οστό? Η οστική αναδόµηση είναι ουσιαστικά µια οµοιοστατική λειτουργία Όλες οι οµοιστατικές λειτουργίες υπόκειται σε έλεγχο από το ΚΝΣ Υπάρχει κεντρικός µηχανισµός ελέγχου της οστικής αναδόµησης???

20 Η α άντηση ήταν ανα άντεχη.. Το ob/obποντίκι (πλήρης έλλειψη λεπτίνης) Παχυσαρκία Υπογοναδισµός Πολύ υψηλή οστική µάζα!!!!!

21 Λε τίνη Παράγεται από τον λιπώδη ιστό Ρυθµίζει τον µεταβολισµό και την όρεξη µεταξύ άλλων

22 Ο ρόλος της λε τίνης όρεξη Οστικός µεταβολισµός λεπτίνη Σεξουαλική λειτουργία

23 Λε τίνη και οστικός µεταβολισµός Η αύξηση της οστικής µάζας οφείλεται στην έλλειψη λεπτίνης και όχι στην παχυσαρκία. Πως δρα η λεπτίνη στο οστό??

24 Η λε τίνη ρυθµίζει την οστική µάζα µέσω του ΚΝΣ και όχι εριφερικά Η λεπτίνη δεν δρα απευθείας στους οστεοβλάστες Η χορήγηση λεπτίνης κατευθείαν στο ΚΝΣ µειώνει την οστική µάζα όχι µόνον στα ob/ob ποντίκια αλλά και στα φυσιολογικά!!!!

25 Πως ε ικοινωνεί το ΚΝΣ µε το οστό? Πειράµατα έδειξαν ότι η επικοινωνία αυτή δεν γίνεται µε «ενδοκρινικό» τρόπο Η επικοινωνία γίνεται µέσω του συµπαθητικού

26 Ο τόνος του συµ αθητικού ρυθµίζει την οστική µάζα Τα οστά έχουν β2ar Τα β2ar-/- ποντίκια έχουν υψηλή οστική µάζα Τα β2ar 2AR-/- ποντίκια που έχουν υποστεί γοναδεκτοµή προστατεύονται από οστεοπόρωση Στα ποντίκια Η ισοπρετερενόλη µειώνει την οστική µάζα Η προπρανολόλη την αυξάνει

27 Κατά συνέ εια Αυξηµένος τόνος συµ αθητικού Μειωµένος τόνος συµ αθητικού Οστεοπόρωση Αυξηµένη οστική µάζα

28 Η ρύθµιση της οστικής µάζας α ό το συµ αθητικό δεν α οτελεί έκ ληξη.. Η αλγοδυστροφία αποτελεί τυπικό παράδειγµα (reflex sympathetic dystrophy) Τοπική οστεπόρωση από υπερδραστηριότητα του συµπαθητικού

29 Η δράση της λε τίνης ε ιτυγχάνεται µέσω ρύθµισης του τόνου του συµ αθητικού Η λεπτίνη «διεγείρει» τον τόνο του συµπαθητικού Τα ob/obποντίκια έχουν χαµηλό τόνο συµπαθητικού

30 Που δρά η λε τίνη Έως πρόσφατα πιστεύαµε ότι η δράση της ήταν στον υποθάλαµο Μεσοκοιλιακός πυρήνας (VMH) για ρύθµιση οστικής µάζας Τοξοειδής πυρήνας (ARC) για ρύθµιση όρεξης

31 Η δράση της λε τίνης δεν είναι άµεση Η εξάλειψη του υποδοχέα της λεπτίνης εκλεκτικά από τον VMH και ARCπυρήνα δεν δηµιουργούσε προβλήµατα Η λεπτίνη δεν δρα απευθείας στον υποθάλαµο Υ όθεση: Η λε τίνη ασκεί την δράση της µέσω ενός ενδιάµεσου µεσολαβητή

32 Νέα έκ ληξη!!! Ο µεσολαβητής αυτός είναι η σεροτονίνη Η σεροτονίνη είναι γνωστός ρυθµιστής της όρεξης

33 Η σεροτονίνη του ΚΝΣ ευοδώνει την οστεοπαραγωγή Η σεροτονίνη του ΚΝΣ διεγείρει την οστεοπαραγωγή καταστέλλοντας τον τόνο του συµπαθητικού

34 Η συνολική εικόνα

35 ΚΝΣ λεπτίνη συµπαθητικό Λίπος- Μεταβολισµός??? οστό

36 Και όµως το οστό συµµετέχει στην ρύθµιση του µεταβολισµού. Η επικοινωνία γίνεται µέσω οστεοκαλσίνης Η οστεοκαλσίνη διεγείρει την παραγωγή ινσουλίνης και αδιπονεκτίνης

37 ΚΝΣ λεπτίνη συµπαθητικό Λίπος- Μεταβολισµός οστεοκαλσίνη οστό

38 Ερωτήµατα Γιατί να συνδέεται η οστική αναδόµηση µε την ρύθµιση του µεταβολισµού?? Σε πρώιµες φάσεις της ανθρώπινης εξέλιξης η «επισκευή» των καταγµάτων ήταν κριτικής σηµασίας για την επιβίωση

39 Ενδιαφέρουσα θεωρία Ο σκελετός εµφανίσθηκε αργά στη εξέλιξη Τότε περίπου εµφανίσθηκε και η λεπτίνη Μήπως η λεπτίνη δηµιουργήθηκε για αυτό τον ρόλο? (σύνδεση οστικής αναδόµησης και µεταβολισµού)

40 Γιατί να µας ενδιαφέρουν όλα αυτά?? Μεγάλο ενδιαφέρον για «οστεοαναβολικές» θεραπείες. Θα µπορούσαµε να αναστείλουµε την σεροτονίνη που παράγεται από το έντερο για να αυξήσουµε την οστική µάζα?

41 Αναστολέας του Tph1 σε ποντίκια που έχουν υποστεί γοναδεκτοµή βελτιώνει θεαµατικά την οστική µάζα Το φάρµακο αυτό δοκιµάζετα ήδη κλινικά σε ανθρώπους για το σύνδροµο ευερέθιστου εντέρου

42 ράση συγκρίσιµη µε την PTH Η δράση αυτή επιτυγχάνεται µε µέτρια µείωση των επιπέδων σεροτονίνης (<50%) Όχι επιπτώσεις σε αιµόσταση και κινητικότητα εντέρου

43 Τι κάνουν τα SSRIστα οστά? ηµοφιλή φάρµακα Επηρεάζουν την οστεοπαραγωγή??

44 Φαίνεται ως ΝΑΙ!! Η χρήση SSRI αυξάνει το κίνδυνο κατάγµατος Ίσως αυξάνουν τοπικά στο µικροπεριβάλον του οστού τα επίπεδα σεροτονίνης και αναστέλλουν έτσι την οστεοπαραγωγή Έχει ήδη εκδοθεί οδηγία για την προσεκτική χρήση τους σε εφήβους

45 Σχετίζεται η σεροτονίνη µε οστεο όρωση??? Υπο εντατική διερεύνηση

46 Συµ εράσµατα «Περιφερικός» µηχανισµός Η «περιφερική» σεροτονίνη µειώνει την οστική µάζα

47 Κεντρικός µηχανισµός.. Η «κεντρική» σεροτονίνη αυξάνει την όρεξη και την οστική µάζα

48 Ο άξονας εντέρου-οστού-κνσ

49 Οι αναστολείς Tph1 είναι υποσχόµενα µόρια για την θεραπεία της οστεπόρωσης Τα SSRI µάλλον αυξάνουν τον κίνδυνο οστεοπόρωσης

50 ευχαριστώ!