ΜΕΛΕΤΗ ΜΕ ΤΗΝ ΥΠΕΡΗΧΟΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ ΣΕ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ ΚΟΡΙΤΣΙΑ ΚΑΙ ΚΟΡΙΤΣΙΑ ΜΕ ΠΡΩΙΜΗ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΣΗΜΕΙΩΝ ΕΦΗΒΕΙΑΣ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΦΥΣΙΚΗΣ ΚΑΙ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΑΣ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΘ. Σ. ΗΜΗΤΡΙΑ ΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΕΤΟΣ Αριθµ ΜΕΛΕΤΗ ΜΕ ΤΗΝ ΥΠΕΡΗΧΟΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ ΣΕ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ ΚΟΡΙΤΣΙΑ ΚΑΙ ΚΟΡΙΤΣΙΑ ΜΕ ΠΡΩΙΜΗ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΣΗΜΕΙΩΝ ΕΦΗΒΕΙΑΣ ΜΑΡΙΑΣ Ν. ΜΠΑΝΤΟΥΡΑΚΗ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΟΥ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2008

2 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΟΙΚΟΝΟΜΟΥ ΙΠΠΟΛΥΤΗ, ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΗΜΗΤΡΙΑ ΗΣ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΤΖΟΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΟΙΚΟΝΟΜΟΥ ΙΠΠΟΛΥΤΗ, ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΗΜΗΤΡΙΑ ΗΣ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΤΖΟΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΘΑΝΑΣΙΑ ΟΥ- ΠΙΠΕΡΟΠΟΥΛΟΥ ΦΑΝΗ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΧΑΡΙΤΑΝΤΗ ΚΟΥΡΙ ΟΥ ΑΦΡΟ ΙΤΗ, ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΠΑΠΑΣΤΑΥΡΟΥ ΜΑΥΡΟΥ Η ΘΕΟ ΟΥΛΗ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΤΖΑΦΕΤΑΣ ΙΩΑΝΝΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ <<η έγκριση της ιδακτορικής ιατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωµών του συγγραφέως>>. (Νόµος 5343/32, αρθρ και ν.1268/82, αρθρ. 50 8). 1

3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕ ΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΝΤΟΜΠΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 2

4 Στη µνήµη του καθηγητή µου Λάζαρου Γιαβρόγλου 3

5 Στον άντρα µου για την ουσιαστική βοήθεια και συµπαράσταση 4

6 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Φυσιολογική εφηβεία Γοναδικές- Μορφολογικές µεταβολές στα κορίτσια Σωµατικές µεταβολές Ενδοκρινικές µεταβολές Πρώιµη ήβη Κεντρική ή αληθής ή εξαρτώµενη από την GnRH πρώιµη ήβη Περιφερική ή ψευδής ή µη εξαρτώµενη από την GnRH πρώιµη ήβη Μερική πρώιµη ήβη ιάγνωση πρώιµης ήβης ιερεύνηση των έσω γεννητικών οργάνων µε την υπερηχοτοµογραφία 5

7 ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Ασθενείς Μέθοδοι Στατιστική ανάλυση Αποτελέσµατα Συζήτηση Συµπεράσµατα Περίληψη Summary Βιβλιογραφία 6

8 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η υπερηχοτοµογραφία αποτελεί ιδιαίτερα αξιόπιστη και ελκυστική µέθοδο για την µελέτη των ενδοκοιλιακών οργάνων στα παιδιά, γιατί έχει πολλά πλεονεκτήµατα, εκ των οποίων το κυριότερο είναι η έλλειψη ιονίζουσας ακτινοβολίας. Ένα δεύτερο σηµαντικό πλεονέκτηµα της µεθόδου είναι η δυνατότητα πολυεπίπεδης απεικόνισης, η οποία καθιστά εφικτή τη µέτρηση των τριών διαστάσεων ενός οργάνου και τον υπολογισµό του όγκου του. Το γεγονός αυτό συµβάλλει καθοριστικά ώστε η υπερηχοτοµογραφία να κατέχει πρωταρχικό ρόλο στη µελέτη της πρώιµης ήβης στα κορίτσια µε την απεικόνιση των έσω γεννητικών οργάνων, την µέτρηση των διαστάσεων, την εκτίµηση της ηχοµορφολογίας τους, αλλά και την παρακολούθηση των µεταβολών που υφίστανται από την έναρξη έως την ολοκλήρωση της εφηβείας. Για όλους αυτούς τους λόγους θεωρήσαµε σκόπιµο να χρησιµοποιήσουµε στην µελέτη µας την µέθοδο της υπερηχοτοµογραφίας και να αξιολογήσουµε την συµβολή της στην διάγνωση της πρώιµης ήβης στα κορίτσια. Από τη θέση αυτή θέλω αρχικά να ευχαριστήσω θερµά τον κ. Κατζό Γεώργιο, καθηγητή Παιδιατρικής- Ενδοκρινολογίας, που είχε την αρχική ιδέα του θέµατος της διατριβής και την συνολική ευθύνη. Η συνεχής καθοδήγηση, οι υποδείξεις, και η άψογη συνεργασία συνέβαλλαν καθοριστικά στην διεκπεραίωση και ολοκλήρωση της διατριβής. Παράλληλα θα ήθελα να ευχαριστήσω τον κ. Αθανάσιο ηµητριάδη, καθηγητή Ακτινολογίας, για την ανάθεση του θέµατος της διατριβής, την συνεχή ενθάρρυνση, την συµπαράσταση και την υποµονή του έως την ολοκλήρωση της. Ακόµη ευχαριστώ την κ. Ιππολύτη Οικονόµου, καθηγήτρια Ακτινολογίας, πρώτο µέλος της τριµελούς επιτροπής για την επιστηµονική βοήθεια, τις συνεχείς υποδείξεις και την συµπαράσταση στην πορεία της µελέτης. 7

9 Ακόµη, οφείλω να ευχαριστήσω θερµά τον κ. Αθανάσιο Χριστοφορίδη, παιδίατρο, επιστηµονικό συνεργάτη της Α Παιδιατρικής Κλινικής ΑΠΘ, για την αµέριστη βοήθεια του στην τελική φάση της µελέτης µε την επεξεργασία των δεδοµένων, την στατιστική ανάλυση των αποτελεσµάτων και την εκτέλεση των διαγραµµάτων. Ένα µεγάλο ευχαριστώ οφείλω στην οικογένεια µου για την συµπαράσταση και την ουσιαστική βοήθεια που µου παρείχαν. Τέλος, αισθάνοµαι την υποχρέωση να αφιερώσω την διατριβή αυτή στην µνήµη του Λάζαρου Γιαβρόγλου, αν. καθηγητή Ακτινολογίας που ήταν αρχικά µέλος της τριµελούς επιτροπής για την εµπιστοσύνη που µου έδειξε και την ουσιαστική βοήθεια που µου παρείχε στην αρχή της επιστηµονικής µου πορείας. 8

10 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 9

11 Φυσιολογική εφηβεία Η εφηβεία είναι η µεταβατική περίοδος της ανάπτυξης του ανθρώπου, κατά την οποία το ανώριµο φυλετικά παιδί µεταµορφώνεται σε ώριµο και ικανό για αναπαραγωγή ενήλικα. Χαρακτηριστικά της περιόδου αυτής είναι η επιτάχυνση της αύξησης, η εµφάνιση των δευτερογενών χαρακτήρων του φύλου και σηµαντικές ψυχολογικές µεταβολές (Χαρσούλης 1998). Κάθε εµφανιζόµενη µορφολογική µεταβολή αντιστοιχεί σε συγκεκριµένο ορµονικό συµβάν: η αύξηση του µεγέθους των όρχεων ( εκτίµηση µε ορχιδόµετρο Prader) και των ωοθηκών (εκτίµηση µε Echo) οφείλεται στη σφυγµική έκκριση των γοναδοτροπινών (Gn), η αύξηση των µαστών και του πέους στην αυξηµένη έκκριση οιστραδιόλης και τεστοστερόνης αντίστοιχα και τέλος η τρίχωση του εφηβαίου (εφηβαρχή) στην έκκριση ανδρογόνων από τα επινεφρίδια (αδρεναρχή) και τις γονάδες (Stanhope 1985). Η αδρεναρχή, η ωρίµανση δηλαδή των επινεφριδίων που έχει ως αποτέλεσµα την αυξηµένη παραγωγή ανδρογόνων από τα επινεφρίδια και κυρίως DHEA-S, προκαλεί κλινικά την εφηβαρχή, δηλαδή την εµφάνιση τρίχωσης στο εφήβαιο, περίπου 2 έτη πριν την γοναδαρχή (ενεργοποίηση του άξονα υποθάλαµος-υπόφυση-γονάδες). Αδρεναρχή και γοναδαρχή είναι ανεξάρτητες µεταξύ τους, αφού αγοναδικά παιδιά, όπως κορίτσια µε σύνδροµο Turner εµφανίζουν αδρεναρχή όχι όµως και γοναδαρχή (Κατζός 2003, Kaplowitz 2004). Για λόγους περιγραφικούς και κλινικούς οι Tanner και συν. περιγράφουν την ανάπτυξη του στήθους στα κορίτσια σε 5 στάδια (πίνακας 1 και εικόνα 1) και την τρίχωση του εφηβαίου σε αγόρια και κορίτσια επίσης σε 5 στάδια (πίνακας 2 και εικόνα 2). 10

12 Πίνακας 1. Στάδια ανάπτυξης του στήθους Στάδιο 1. Προεφηβικό: προέχει µόνο η θηλή. Στάδιο 2. Μικρή διόγκωση θηλής και µαστού µε µικρή αύξηση της διαµέτρου της θηλαίας άλω. Στάδιο 3. Μεγαλύτερη αύξηση θηλαίας άλω και µαστού σε σχέση µε το στάδιο 2. Στάδιο 4. Η θηλή και η θηλαία άλως σχηµατίζουν δεύτερο έπαρµα επικαθήµενο του µαστού. Στάδιο 5. Πλήρης ανάπτυξη των µαστών, εµφάνιση ώριµης γυναίκας. Πίνακας 2. Στάδια ανάπτυξης τρίχωσης εφηβαίου Στάδιο 1. Προεφηβικό: έλλειψη τριχών, υπάρχει χνούδι. Στάδιο 2. Λεπτές, αραιές τρίχες, ελαφρά υπέρχροες στο εφήβαιο ή στο όσχεο και τα µεγάλα χείλη. Στάδιο 3. Σκούρες κατσαρές τρίχες στο εφήβαιο. Στάδιο 4. Τρίχωση ενήλικα σε περιορισµένη έκταση. Στάδιο 5. Τρίχωση ενήλικα σε µεγαλύτερη έκταση µε πιθανή επέκταση στην µέση γραµµή και την έσω επιφάνεια των µηρών. Εικ.1. Στάδια ανάπτυξης του Εικ.2. Στάδια τρίχωσης στήθους (1-5) εφηβαίου(2-5) σε κορίτσια (άνω) και αγόρια (κάτω) 11

13 Σχηµατικά τις µεταβολές που συµβαίνουν στην εφηβεία µπορούµε να τις διακρίνουµε σε γοναδικές µορφολογικές, σωµατικές και ενδοκρινικές 1.Γοναδικές µορφολογικές µεταβολές στα κορίτσια ιάπλαση γεννητικών οργάνων θήλεος Ενώ το φύλο του εµβρύου καθορίζεται κατά την γονιµοποίηση, το γεννητικό σύστηµα διαφοροποιείται και παίρνει τους µορφολογικούς χαρακτήρες του φύλου µόνο κατά την 7 η εβδοµάδα της διάπλασης. Η διάπλαση του γεννητικού συστήµατος αρχίζει την 4 η εµβρυϊκή εβδοµάδα και µεταξύ 4 ης και 7 ης εβδοµάδας τα όργανα του γεννητικού συστήµατος διέρχονται σταδιακά από το αµετάπλαστο ή αδιαφοροποίητο στάδιο, κατά την διάρκεια του οποίου η ανάπτυξη γίνεται κατά τον ίδιο τρόπο στα άρρενα και στα θήλεα έµβρυα, στο διαφοροποιηµένο γεννητικό σύστηµα άρρενος ή θήλεος. Η διάπλαση των γεννητικών αδένων συµπίπτει χρονικά µε τη διάπλαση των νεφρών. Στην 4 η εβδοµάδα η καταβολή του γεννητικού συστήµατος εµφανίζεται µε τη µορφή επιµήκους ογκώµατος, της γεννητικής ταινίας, εκατέρωθεν της µέσης γραµµής µεταξύ του µεσονέφρου και της ρίζας του οπισθίου µεσεντέριου (που προέρχεται από το µέσο βλαστικό δέρµα). Μαζί µε το µεσόνεφρο αποτελούν την ουρογεννητική πτυχή. Στην αρχή της διάπλασης η γεννητική ταινία δεν περιέχει γεννητικά κύτταρα. Η πρώτη εµφάνιση γεννητικών κυττάρων γίνεται την 6 η εβδοµάδα όταν αρχέγονα γεννητικά κύτταρα µεταναστεύουν σε αυτή προερχόµενα από το τοίχωµα του λεκιθικού ασκού (ενδόδερµα). Μετά την εξαφάνιση του µεσονέφρου ο αµετάπλαστος γεννητικός αδένας συγκρατείται στη θέση του από µία περιτοναϊκή πτυχή που τον συνδέει µε το οπίσθιο κοιλιακό τοίχωµα και ονοµάζεται µεσόρχιο ή µεσοωοθήκιο αναλόγως της εξέλιξης. Ταυτόχρονα µε το σχηµατισµό του αµετάπλαστου γεννητικού αδένα,προς τα έξω του µεσονεφρικού πόρου του Wolf σχηµατίζεται και ένας άλλος πόρος ο καλούµενος πόρος του Műller που πορεύεται επί τα εκτός του πόρου του Wolf, 12

14 διασταυρώνεται µε αυτόν κοιλιακώς και συνεχίζει την κάθοδο του για να συνδεθεί µε τον οµόλογο του της άλλης πλευράς στη µέση γραµµή. Οι δύο πόροι χωρίζονται αρχικά µε ένα διάφραγµα, αλλά στη συνέχεια σχηµατίζουν ένα κοινό σωλήνα τον µητροκολπικό, που φθάνει στο οπίσθιο τοίχωµα του ουρογεννητικού κόλπου, µεταξύ των εκβολών του πόρου του Műller και σχηµατίζει µια προσεκβολή, το λοφίδιο του Műller. Έτσι στο αµετάπλαστο στάδιο του γεννητικού συστήµατος τα έµβρυα φέρουν 2 ζεύγη πόρων. Τους πόρους του Wolf ή µεσονεφρικούς που εκτείνονται από το µεσόνεφρο έως την κλοάκη και τους πόρους του Műller ή παραµεσονεφρικούς και εκβάλουν επίσης στην κλοάκη (Moore 1978, Mandell 1998). ιάπλαση των ωοθηκών Όταν το έµβρυο πρόκειται να εξελιχθεί σε θήλυ οι κυτταρικές δοκίδες του αµετάπλαστου γεννητικού αδένα διασπώνται σε οµάδες κυττάρων, µέσα στις οποίες υπάρχουν αρχέγονα γεννητικά κύτταρα που µετατρέπονται αργότερα σε ωογόνια, ενώ τα επιθηλιακά κύτταρα που τα περιβάλλουν σχηµατίζουν τα κύτταρα του ωοθυλακίου. Στην αρχή της διάπλασης τους οι ωοθήκες βρίσκονται στο οπίσθιο κοιλιακό τοίχωµα και από τον 3 ο εµβρυϊκό µήνα αρχίζει η κάθοδος προς το ουραίο τµήµα του εµβρύου, µε τελικό προορισµό την ελάσσονα πύελο. ιάπλαση του ωαγωγού και της µήτρας Στο θήλυ έµβρυο ο πόρος του Wolf εξαφανίζεται, ενώ αντίθετα αναπτύσσεται ο πόρος του Műller (από το υπόλειµµα του πόρου του Wolf σχηµατίζεται η κύστη του Gartner στο οπίσθιο κοιλιακό τοίχωµα). Από κάθε πόρο του Műller, από το άνω άκρο του µέχρι το επίπεδο της συνενώσεως µε το αντίθετο, σχηµατίζονται οι ωαγωγοί. Τα ακραία τµήµατα ενώνονται και σχηµατίζουν ένα κοινό σωλήνα, τον µητροκολπικό σωλήνα από τον οποίο προέρχεται το σώµα, ο τράχηλος της µήτρας και τα ανώτερα 2/3 του κόλπου (εικόνα 3). Το επιθήλιο του βλεννογόνου της µήτρας είναι εποµένως µεσεγχυµατικής προέλευσης. Οι περισσότερες συγγενείς ανωµαλίες της µήτρας οφείλονται στη µη συνένωση (µερική ή ολική) των ουραίων άκρων του πόρου του Műller για το σχηµατισµό του µητροκολπικού σωλήνα. ιάπλαση του κόλπου Σχηµατίζεται από την κάτω µοίρα του µητροκολπικού σωλήνα. Το ουραίο τµήµα εκτείνεται έως το τοίχωµα του ουρογεννητικού 13

15 κόλπου όπου σχηµατίζει µε αυτόν το λοφίδιο του Műller. Αρχικά το ουραίο αυτό τµήµα είναι συµπαγές, αργότερα όµως (στο τέλος του 3 ου εµβρυικού µήνα) δηµιουργούνται σχισµές, οι οποίες συνενούµενες σχηµατίζουν ένα ενιαίο αυλό. Η αυλοποίηση αυτή σταµατά στο σηµείο της σύναψης του µε τον ουρογεννητικό κόλπο, όπου σχηµατίζεται λεπτός υµένας ο οποίος εξελίσσεται στον παρθενικό υµένα (Moore 1978). Εικόνα 3. ιάπλαση της µήτρας και του κόλπου από τους πόρους του Műller Ανατοµία και στοιχεία λειτουργίας των ωοθηκών Οι ώριµες ωοθήκες είναι αδένες ωοειδούς σχήµατος µήκους 2,5-5 cm, πάχους 0,6-1,5 cm και όγκου ο οποίος κυµαίνεται από 4-20 cm 3 (µέσος όγκος 8 cm 3 ). Είναι προσκολληµένες στην οπίσθια επιφάνεια των πλατέων συνδέσµων, που εκτείνονται από τη µήτρα στα πλάγια τοιχώµατα της πυέλου. εν καλύπτονται από περιτόναιο, αλλά περιβάλλονται από ένα στοίχο κυβοειδών κυττάρων που αποτελεί συνέχεια του µεσοθηλίου του περιτοναίου και ονοµάζεται βλαστικό επιθήλιο. Κάτωθεν αυτού υπάρχει ένα στρώµα πυκνού συνδετικού ιστού που αποτελεί τον ινώδη χιτώνα της ωοθήκης. Η ωοθήκη αποτελείται από την κεντρική ζώνη που καλείται µυελώδης, η οποία περιβάλλεται από την περιφερική ζώνη που ονοµάζεται φλοιώδης. Η φλοιώδης ζώνη αποτελείται από στρώµα συνδετικού ιστού µέσα στο οποίο βρίσκονται τα ωοθυλάκια, που περιέχουν τους θήλεις γαµέτες ή ωοκύτταρα. Επίσης υπάρχουν τα διάµεσα κύτταρα που είναι τα στεροειδοπαραγωγά κύτταρα. 14

16 Στην παραγωγική φάση του κύκλου το ωοθυλάκιο ωριµάζει, µετά την ωοθυλακορρηξία µετατρέπεται σε ωχρό σωµάτιο και τέλος σε λευκό σωµάτιο. Η ωρίµανση του ωοθυλακίου και η ωρίµανση του ωαρίου είναι δύο διαφορετικές έννοιες αν και λαµβάνουν χώρα συγχρόνως. Η µυελώδης ζώνη περιέχει αγγεία (ωοθηκική αρτηρία), νεύρα και συνδετικό ιστό (Κανδρεβιώτης 1975, Χαρσούλης 1998). Παραγωγή και ωρίµανση του ωαρίου Τα αρχέγονα γεννητικά κύτταρα µεταναστεύουν προς το µεσέγχυµα της γεννητικής ταινίας την 3 η -5 η εµβρυϊκή εβδοµάδα, πολλαπλασιαζόµενα µε µιτωτικές διαιρέσεις και καλούνται ωογόνια. Από την 5 η έως την 7 η εµβρυϊκή εβδοµάδα (αδιαφοροποίητο στάδιο) υπόκεινται σε 3 εξελικτικές διεργασίες που θα τα µετατρέψουν σε ωάρια [µείωση, µίτωση και ατρησία (εκφύλιση)]. Ορισµένα ωογόνια υφίστανται την πρώτη µιτωτική διαίρεση, εισέρχονται στην πρόφαση (στάδιο δικτυοταινίας) και ονοµάζονται ωοκύτταρα πρώτης τάξης ( ή άωρα ωάρια). Το στάδιο αυτό της πρόφασης διαρκεί πολλά χρόνια έως την ωοθυλακιορρηξία, η οποία µπορεί να λάβει χώρα µετά από χρόνια (ή και περισσότερα). Από την 16 η εβδοµάδα τα ωογόνια αυτά περιβάλλονται από ένα στρώµα ατρακτοειδών προκοκκωδών κυττάρων και σχηµατίζουν άωρα ή πρωτογενή ωοθυλάκια. Ο αριθµός των ωογονίων την 20 η εµβρυϊκή εβδοµάδα είναι περί τα 6-7 εκατοµµύρια και από αυτά τα δύο τρίτα γίνονται ωοκύτταρα πρώτης τάξης και τα υπόλοιπα παραµένουν ως ωογόνια. Κατά την έναρξη της εφηβείας έχουν χαθεί το 95% από αυτά, και παραµένουν στις ωοθήκες χιλιάδες ωοθυλάκια, από τα οποία θα υποστούν ωοθυλακιορρηξία κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγικής ζωής. Ωοθυλακιογένεση Το πρώτο στάδιο της παραγωγής των αώρων ή πρωτογενών ωοθυλακίων δεν εξαρτάται από την παρουσία των γοναδοτροπινών της υπόφυσης, συνεχίζεται δε και έως 6 µήνες 15

17 µετά τον τοκετό, ενώ όλες οι επόµενες φάσεις εξαρτώνται από τις γοναδοτροπίνες. Τα αρχέγονα ωοθυλάκια µετακινούνται από την φλοιώδη στη µυελώδη µοίρα της ωοθήκης για να υποστούν την επόµενη φάση ωρίµανσης, που καλείται βραδεία φάση αύξησης. Κατά τη φάση αυτή σχηµατίζεται το πρωτογενές ωοθυλάκιο από το οποίο δια πολλαπλασιασµού των κοκκωδών κυττάρων του σχηµατίζεται το δευτερογενές ωοθυλάκιο, στο κέντρο του οποίου ευρίσκεται το πλήρες ανεπτυγµένο ωάριο που καλύπτεται από την διαφανή ζώνη (4-8 στρώµατα κοκκωδών κυττάρων) και τη βασική µεµβράνη. Ώριµο ωοθυλάκιο Η ωρίµανση του δευτερογενούς ωοθυλακίου προς ώριµο (γρααφιανό) ωοθυλάκιο διαρκεί περίπου 85 ηµέρες (τρεις ωοθυλακιορρηκτικοί κύκλοι). Κατά τη διάρκεια αυτής της φάσης, που ονοµάζεται επιταχυνόµενη φάση, τα δευτερογενή ωοθυλάκια διαµέτρου 0,12mm µετατρέπονται σε ωοθυλάκια διαµέτρου 2mm. Το ωάριο παραµένει προσκολληµένο σε ένα σηµείο της κοκκώδους στιβάδας σχηµατίζοντας ένα οζίδιο, τον ωοφόρο δίσκο, που προβάλλει στο άντρο του ωοθυλακίου που έχει ήδη σχηµατιστεί και περιέχει το ωοκύτταρο. Κυρίαρχο ονοµάζεται το ωοθυλάκιο που προορίζεται να υποστεί ωοθυλακιορρηξία και το οποίο επιλέγεται την 5-7 η ηµέρα του κύκλου. Στο µέσο του καταµήνιου κύκλου παρατηρείται µεγάλη αύξηση των επιπέδων της οιστραδιόλης η οποία ακολουθείται από αύξηση της LH και λιγότερο της FSH που προκαλεί ρήξη του ωοθυλακίου και γεννάται το ωχρό σωµάτιο. Η ρήξη του ωοθυλακίου (ωοθυλακιορρηξία) καταλήγει σε εκβολή του ωοκυττάρου δευτέρας τάξης, το οποίο ελευθερώνεται στη λήκυθο του ωαγωγού που περιβάλλεται από τη διαφανή ζώνη και τον ακτινωτό στέφανο. Η δεύτερη µειωτική διαίρεση του ωοκυττάρου β τάξης γίνεται µέσα στον ωαγωγό, µόνο εφ όσον γίνει γονιµοποίηση µε ένα σπερµατοζωάριο και σχηµατίζεται ένα ώριµο ωάριο, που περιέχει απλοειδή αριθµό χρωµατοσωµάτων Εάν δεν γίνει γονιµοποίηση το κύτταρο β τάξης εκφυλίζεται σε ώρες αφού µετατραπεί σε ωχρό σωµάτιο, το οποίο είναι η κύρια πηγή παραγωγής στεροειδών ορµονών 16

18 από την ωοθήκη στην εκκριτική φάση του κύκλου (Χαρσούλης 1998). Παραγωγή ορµονών από την ωοθήκη Οι ωοθήκες της ενήλικης γυναίκας παράγουν τρεις κύριους τύπους βιολογικών δραστικών στεροειδών: προγεστερόνη, ανδροστενδιόνη και οιστραδιόλη. Όλα τα στεροειδή έχουν ως µητρική ουσία την χοληστερόλη. Τα κοκκώδη κύτταρα είναι η πηγή των δύο πιο βασικών στεροειδών της ωοθήκης, της οιστραδιόλης και της προγεστερόνης. Τα ανδρογόνα ανδροστενδιόνη και τεστοστερόνη µετατρέπονται σε οιστρογόνα µε τη δράση του ενζύµου αρωµατάση. Οι γοναδοτροπίνες (FSH και LH) ασκούν την δράση τους µέσω υποδοχέων. Η FSH επηρεάζει την στεροειδογένεση προάγοντας την αρωµατοποίηση της ανδροστενδιόνης σε οιστραδιόλη. Η LH επηρεάζει διάφορες πλευρές της βιοσύνθεσης των στεροειδών και διεγείρει την παραγωγή των ανδρογόνων από κύτταρα της θήκης. Οι στεροειδείς ορµόνες συντίθενται και εκκρίνονται αµέσως χωρίς να αποθηκεύονται σε νυχθηµερινό ρυθµό, µε υψηλότερες τιµές το απόγευµα και χαµηλότερες τα µεσάνυχτα. ράση των στεροειδών του φύλου Οιστρογόνα: είναι η κύρια ορµόνη που διαµορφώνει τη φυσιολογική ανάπτυξη της γυναίκας (ανάπτυξη µαστών κατά την εφηβεία, ανάπτυξη έσω γεννητικών οργάνων, κατά µήκος αύξηση οστών, σύγκλιση επιφύσεων), καθώς και τη διαµόρφωση του γυναικείου σώµατος (συσσώρευση λίπους στους γλουτούς και µαστούς). Τα οιστρογόνα δρουν στον άξονα υποθαλάµουυπόφυσης, ρυθµίζοντας την έκκριση των γοναδοτροπινών. Η κύρια επίδραση όµως ασκείται στη µήτρα (διαφοροποίηση παραγωγικής φάσης στο ενδοµήτριο, υπερτροφία και υπεραιµία µήτρας, αύξηση της έκκρισης της τραχηλικής βλέννης κατά την ωοθυλακιορρηξία, υπερπλασία κολπικού επιθηλίου κλπ). Προγεστερόνη: δρα στην ανάπτυξη των µαστών και στις κυκλικές µεταβολές του ενδοµητρίου. Ανδρογόνα: είναι η τεστοστερόνη, η διυδροτεστοστερόνη, η ανδροστενεδιόνη και η δευδροεπιανδροστερόνη (DHEA). Από τα ανδρογόνα που παράγονται στην ωοθήκη την ισχυρότερη 17

19 ανδρογόνο δράση έχουν η τεστοστερόνη και η διυδροτεστοστερόνη. Εµµηνορυσιακός κύκλος Η ωοθήκη ασκεί δύο κύριες λειτουργίες: α) σύνθεση και έκκριση στεροειδών ορµονών του φύλου, β) ωρίµανση και απελευθέρωση ενός ώριµου ωαρίου κάθε ηµέρες. Οι δύο φάσεις του εµµηνορυσιακού κύκλου είναι:. Παραγωγική 1 η 14 η ηµέρα. Εκκριτική 15 η 28 η ηµέρα Οι δύο φάσεις χωρίζονται από την ωοθυλακιορρηξία, η οποία λαµβάνει χώρα την 14 η 15 η ηµέρα. Η παραγωγική φάση αφορά την εξέλιξη και ανάπτυξη του ωοθυλακίου έως την στιγµή της ωοθυλακιορρηξίας. Στην επιλογή του ωρίµου ωοθυλακίου καθοριστικό ρόλο παίζουν η FSH και τα οιστρογόνα. Ορµονικές µεταβολές κατά τον εµµηνορυσιακό κύκλο Η έκκριση των δυο γοναδοτροπινών της υπόφυσης (LH, FSH) που είναι σφυγµική και γίνεται κατά ώσεις, εξαρτάται από την αντίστοιχη σφυγµική έκκριση της GnRH από τον υποθάλαµο. Η έκκριση της GnRH είναι σφυγµική κάθε 1-3 ώρες και κάθε εκκριτική αιχµή προκαλεί αντίστοιχη αύξηση της FSH και LH (Pescovitz 2004). 2. Σωµατικές µεταβολές Κατά την εφηβεία, συγχρόνως µε την εµφάνιση των δευτερογενών χαρακτήρων του φύλου, παρατηρείται και απότοµη επιτάχυνση του ετήσιου ρυθµού αύξησης (ΕΡΑ), από 4-6 cm/έτος πριν την εφηβεία σε 8-12 cm, που είναι αποτέλεσµα της συνδυασµένης δράσης της αυξητικής ορµόνης (GH) και των στεροειδών του φύλου. Στα κορίτσια η επιτάχυνση του ΕΡΑ αρχίζει νωρίς, συγχρόνως µε την έναρξη της διόγκωσης των µαστών και κορυφώνεται στο στάδιο 3 της εφηβείας. Στο διάστηµα της εφηβείας αυξάνεται στα κορίτσια και η λιπώδης µάζα, ώστε στο τέλος αυτής το ολικό λίπος στα κορίτσια είναι διπλάσιο των αγοριών (Χαρσούλης 1998). 18

20 3. Ενδοκρινικές µεταβολές Όλες οι προαναφερθείσες µεταβολές κατά την εφηβεία είναι αποτέλεσµα επιδράσεων ενός πολύπλοκου ορµονικού συστήµατος που το αποτελούν ανώτερα κέντρα του ΚΝΣ, ο υποθάλαµος, η υπόφυση, οι γονάδες, τα επινεφρίδια και τα όργανα στόχοι. Συνοπτικά στον υποθάλαµο παράγεται η εκλυτική ορµόνη των γοναδοτροπινών (GnRH), ένα δεκαπεπτίδιο, το γονίδιο του οποίου βρίσκεται στο χρωµόσωµα 8. Η GnRH διαµέσου της υποθάλαµο-υποφυσιακής κυκλοφορίας φθάνει στο πρόσθιο λοβό της υπόφυσης, όπου συνδέεται µέσω ειδικών υποδοχέων µε τα γοναδοτρόπα κύτταρα, διεγείροντας την σύνθεση και έκκριση των γοναδοτροπινών, της θυλακιοτρόπου ορµόνης (FSH) και της ωχρινοτρόπου ( LH). Η έκκριση της GnRH γίνεται κατά ώσεις, ποικίλου µεγέθους και συχνότητας κατά τα διάφορα στάδια της ανάπτυξης. Αυτή η σφυγµική έκκριση της GnRH επιτυγχάνεται µέσω ενός υποθαλαµικού δικτύου νευρώνων (GnRH παλµογεννήτρια), που εδράζεται στον τοξοειδή πυρήνα του υποθαλάµου και µετατρέπει νευρικά ερεθίσµατα σε ορµονική σφυγµική έκκριση. Εκτός από τα νευρικά ερεθίσµατα που φθάνουν στην παλµογεννήτρια από ανώτερα κέντρα του ΚΝΣ µέσω νευροδιαβιβαστών (νευροπεπτίδιο Υ, GABA, ενδορφίνες, ιντερλευκίνη, λεπτίνη), η παλµογεννήτρια δέχεται και επιδράσεις από ορµόνες (FSH, LH, PRL, ACTH) και από τα στεροειδή των γονάδων. Τον άξονα υποθάλαµος υπόφυση γονάδες επηρεάζουν και άλλοι παράγοντες υποθαλαµικής προέλευσης (TGF-a, NRGs, EGF) µέσω παραγωγής βιοδραστικών ουσιών, όπως η προσταγλαδίνη Ε2. Την κατά ώσεις έκκριση της GnRH ακολουθεί η επίσης κατά ώσεις έκκριση των γοναδοτροπινών, που διεγείρει τις γονάδες (όρχεις, ωοθήκες), που αυξάνουν σε µέγεθος και συνθέτουν τα ορµονικά τους προϊόντα, αποτέλεσµα των οποίων είναι οι µεταβολές της εφηβείας. Ο νευροορµονικός αυτός µηχανισµός υπάρχει και λειτουργεί ήδη από το τέλος του πρώτου 3µήνου της κύησης, µπορεί δε να 19

21 ενεργοποιηθεί µε κατάλληλη διέγερση σε οποιαδήποτε ηλικία, από την βρεφική µέχρι την εφηβική. Εποµένως η εφηβεία είναι αποτέλεσµα ωρίµανσης ενός προϋπάρχοντος ορµονικού µηχανισµού και όχι ανάπτυξης ενός νέου (Iughetti 2000). Ο µηχανισµός αυτός παρουσιάζεται σχηµατικά στην εικόνα 4. Εικόνα 4. Ο άξονας υποθάλαµος- υπόφυση- γονάδες ΝΑ = νοραδρεναλίνη, ΝPY = νευροπεπτίδιο, DA = ντοπαµίνη, GAΒA = γ-αµινοβουτιρικό οξύ, b-ερ = β ενδορφίνη, 5ST = σεροτονίνη, GnRH = εκλυτική ορµόνη των γοναδοτροπινών, PRL = προλακτίνη, LH = ωχρινοτρόπος ορµόνη, FSH= ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη, E2 = οιστραδιόλη, AD = ανδροστενδιόνη, T= τεστοστερόνη 20

22 4. Πρώιµη ήβη Φυσιολογικά η εφηβεία εµφανίζεται στα κορίτσια µεταξύ 8-13 ετών και στα αγόρια περίπου 1 χρόνο αργότερα, µεταξύ 9-14 ετών. Μέσα στα όρια αυτά περιλαµβάνεται το 97% των φυσιολογικών παιδιών. Πρώιµη θεωρείται η ήβη που εµφανίζεται πριν από τα 8 χρόνια στα κορίτσια και πριν τα 9 χρόνια στα αγόρια (Κατζός 2003). Η πρώιµη ήβη διαιρείται σε δύο µεγάλες οµάδες: α) κεντρική ή αληθή ή εξαρτώµενη από την έκκριση της GnRH και β) περιφερική ή ψευδή ή µη εξαρτώµενη από την έκκριση της GnRH. Πολλοί συγγραφείς διακρίνουν και τρίτη οµάδα, την µερική πρώιµη ήβη (πίν. 3). Πίνακας 3. Αίτια πρώιµης ήβης Α. Κεντρική πρώιµη ήβη (πλήρης, αληθής ή εξαρτώµενη από την έκκριση της GnRH) 1. Ιδιοπαθής 2. ευτεροπαθής σε παθήσεις ΚΝΣ -όγκοι ΚΝΣ (αµάρτωµα, γλοίωµα, αστροκύττωµα) -φλεγµονές ΚΝΣ -τραύµα -ακτινοβολία -υδροκέφαλος -νευρινωµάτωση 3. Σε υιοθετηµένα παιδιά Β. Περιφερική πρώιµη ήβη (ψευδής, ατελής ή µη εξαρτώµενη από την έκκριση της GnRH) 1. Οκογενής τεστοτοξίκωση 2. Σύνδροµο McCune-Albright 3.Παθήσεις γονάδων -Κύστεις ωοθήκης - Όγκοι που εκκρίνουν οιστρογόνα 4.Ογκοι που εκκρίνουν hcg (ηπατoβλάστωµα,γερµίνωµα,χοριοκαρκίνωµα) 5. Παθήσεις επινεφριδίων -Συγγενής υπερπλασία -Αδένωµα, καρκίνωµα 21

23 6. Εξωγενής λήψη ορµονών του φύλου 7. Πρωτοπαθής υποθυρεοειδισµός Γ. Μερική πρώιµη ήβη 1.Πρώιµη θηλαρχή 2.Πρώιµη εφηβαρχή 3.Πρώιµη εµµηναρχή Στην πρώτη οµάδα δραστηριοποιείται ο άξονας υποθάλαµος υπόφυση γονάδες όπως στη φυσιολογική ήβη, µόνο που αυτό συµβαίνει νωρίτερα. Στη δεύτερη περίπτωση η έκκριση της GnRH παραµένει υπό καταστολή, συµβαίνει όµως είτε αυτόνοµη έκκριση στεροειδών του φύλου από τις γονάδες ή τα επινεφρίδια, είτε αυτόνοµη παραγωγή χοριακής γοναδοτροπίνης, hcg, (που έχει δράση LH) από όγκους, είτε λήψη στεροειδών. Το τελικό αποτέλεσµα είναι και στις δύο οµάδες αυξηµένη έκκριση στεροειδών του φύλου, τα οποία διεγείρουν την εµφάνιση των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου, προκαλούν επιτάχυνση του ετήσιου ρυθµού αύξησης και προάγουν την οστική ωρίµανση (Stanhope 1985, Iughetti 2000). Αποτέλεσµα των δυο τελευταίων συνεπειών είναι ότι, τα άτοµα µε πρώιµη ήβη είναι µεν ψηλά ως παιδιά, κοντοί όµως ως ενήλικες λόγω πρώιµης σύγκλισης των επιφύσεων. Σκοπός της θεραπείας της πρώιµης ήβης είναι η αποτροπή του τελικού κοντού αναστήµατος αλλά και των ψυχολογικών προβληµάτων που τη συνοδεύουν. Α. Κεντρική ή αληθής ή εξαρτώµενη από την GnRH πρώιµη ήβη Είναι η συχνότερη από τις δύο οµάδες και εµφανίζεται 6 9 φορές συχνότερα στα κορίτσια από ότι στα αγόρια. Η υπεροχή των κοριτσιών οφείλεται στο γεγονός ότι η ιδιοπαθής πρώιµη ήβη, που είναι η συχνότερη αιτία πρώιµης ήβης, είναι πιο συχνή σ αυτά (Kaplowitz 2004). Όπως στην φυσιολογική έτσι και στην κεντρική πρώιµη ήβη παρατηρείται αυξηση του ύψους των αιχµών των γοναδοτροπινών, αρχικά κατά τη νύχτα και αργότερα και την ηµέρα και ακολουθεί αύξηση της έκκρισης των στεροειδών των γονάδων που αυξάνονται σε µέγεθος. 22

24 Στα κορίτσια εµφανίζεται διόγκωση του στήθους, µεγέθυνση των µικρών χειλέων, ωρίµανση του κολπικού επιθηλίου και ποικίλου βαθµού τρίχωση του εφηβαίου. Σε κορίτσια µε πρώιµη ήβη ηλικίας µικρότερης των 5 6 ετών, λόγω απουσίας της αδρεναρχής λείπει η τρίχωση του εφηβαίου ή είναι αραιά. Τέλος εµφανίζεται η εµµηνορρυσία. Η αύξηση του µεγέθους των ωοθηκών και της µήτρας και η µορφολογία τους ελέγχονται µε το υπερηχογράφηµα. Αύξηση του µεγέθους των ωοθηκών µε <<πολυκυστική>> εµφάνιση σηµαίνει αυξηµένη έκκριση GnRH και εποµένως κεντρική πρώιµη ήβη, ενώ η αύξηση του µεγέθους της µήτρας οφείλεται σε αυξηµένη έκκριση οιστρογόνων, τα οποία είναι αποτέλεσµα είτε κεντρικής είτε περιφερικής πρώιµης ήβης (Stanhope 2004). Στην κεντρική πρώιµη ήβη εργαστηριακά παρατηρείται παράλληλη αύξηση των γοναδοτροπινών και των στεροειδών του φύλου και η δοκιµασία GnRH (χορήγηση ΕΦ της GnRH και προσδιορισµός των Gn σε χρόνους ) είναι εφηβικού τύπου (δηλαδή υπερέχει η αύξηση της LH έναντι της FSH) (Iughetti 2000). Η ιδιοπαθής πρώιµη ήβη είναι η συχνότερη µορφή. Σήµερα µε την ευρεία εφαρµογή της CT και MRI του εγκεφάλου έχει αποδειχτεί ότι πολλές περιπτώσεις ιδιοπαθούς πρώιµης ήβης οφείλονται σε οργανικά αίτια (µικρά υποθαλαµικά αµαρτώµατα)( Chalumeau 2002, Grunt 2004). Στα κορίτσια, σε ποσοστό έως 90%, η αληθής πρώιµη ήβη είναι ιδιοπαθής. Η συχνότερη εµφάνιση της ιδιοπαθούς πρώιµης ήβης στα κορίτσια αποδίδεται στο χαµηλότερο ουδό για τη σφυγµική έκκριση των γοναδοτροπινών σε απάντηση στη GnRH. Η ιδιοπαθής πρώιµη ήβη εµφανίζεται στο 50 % των περιπτώσεων πριν τον 6 ο χρόνο ζωής (Kaplowitz 2004). Β. Περιφερική ή ψευδής ή µη εξαρτώµενη από την έκκριση της GnRH πρώιµη ήβη Στη µορφή αυτή ο άξονας υποθάλαµος υπόφυση γονάδες παραµένει υπό καταστολή, παρατηρείται όµως αυξηµένη έκκριση στεροειδών του φύλου µε αποτέλεσµα χαµηλές τιµές γοναδοτροπινών και αυξηµένες τιµές στεροειδών του φύλου. Η απάντηση των γοναδοτροπινών στην Ε.Φ χορήγηση GnRH είναι προεφηβικού τύπου (µικρή αύξηση των γοναδοτροπινών µε υπεροχή της FSH) (Ratani 2004). 23

25 Τα κύρια αίτια περιφερικής πρώιµης ήβης φαίνονται στον πίνακα 3. Γ. Μερική πρώιµη ήβη Πρώιµη εφηβαρχή Είναι η µεµονωµένη εµφάνιση τρίχωσης στο εφήβαιο ή και στις µασχάλες πριν την ηλικία των 8 χρόνων στα κορίτσια, χωρίς να συνοδεύεται από άλλα σηµεία εφηβείας (Battaglia 2002). Εµφανίζεται συνήθως σε ηλικία 4 έως 6 ετών και οφείλεται κυρίως σε πρώιµη ενεργοποίηση της έκκρισης επινεφριδικών ανδρογόνων, µε αποτέλεσµα αύξηση της DHEA-S και DHEA στον ορό. Η δοκιµασία GnRH και τα επίπεδα FSH LH είναι προεφηβικά. Η οστική ηλικία είναι φυσιολογική ή λίγο προηγµένη και ο ΕΡΑ φυσιολογικός ή λίγο αυξηµένος. Σπανιότερα µπορεί να αποτελεί εκδήλωση συγγενούς υπερπλασίας ή όγκου των επινεφριδίων, ή πρώτη εκδήλωση πρώιµης ήβης. Πρώιµη θηλαρχή Είναι η µεµονωµένη διόγκωση του στήθους στα κορίτσια πριν την ηλικία των 8 ετών. Μικρή διόγκωση του στήθους παρατηρείται συχνά στα φυσιολογικά νεογνά, αγόρια και κορίτσια, ως αποτέλεσµα της επίδρασης των αυξηµένων οιστρογόνων από τον πλακούντα. Η νεογνική υπερπλασία του στήθους διαρκεί µερικές εβδοµάδες και υποχωρεί τελικά µέχρι τον έκτο µήνα. Εάν επιµένει µετά τον έκτο µήνα στα κορίτσια ονοµάζεται πρώιµη θηλαρχή. Εµφανίζεται συνήθως µεταξύ 6 µηνών - 2 ετών ή και αργότερα. Η διόγκωση του στήθους είναι µικρή και υποχωρεί στο 1/3 των περιπτώσεων σε 3-5 χρόνια (Della Manna 2002). Στις υπόλοιπες περιπτώσεις επιµένει και µπορεί να αυξοµειώνεται κυκλικά. Ο ετήσιος ρυθµός αύξησης και η οστική ηλικία είναι φυσιολογικά. Εργαστηριακά στις περισσότερες περιπτώσεις παρατηρούνται αυξηµένες βασικές τιµές FSH και οιστραδιόλης και η απάντηση των γοναδοτροπινών στη χορήγηση GnRH είναι αυξηµένη, ιδίως της FSH, αντίθετα µε την αληθή πρώιµη ήβη όπου υπερέχει η LH. Εξαιτίας της αυξηµένης απάντησης της FSH η σχέση LH/FSH είναι µικρότερη του 1 σε κορίτσια µε πρώιµη θηλαρχή, ενώ στην αληθή πρώιµη ήβη είναι συνήθως µεγαλύτερη του 1 (Wheeler 1990). Στο υπερηχογράφηµα η µήτρα είναι 24

26 φυσιολογική, ενώ στις ωοθήκες µπορεί να παρατηρηθούν ωοθυλάκια µεγαλύτερα από 6mm. Στην πρώιµη θηλαρχή δεν απαιτείται θεραπεία αλλά µόνο παρακολούθηση για αποκλεισµό πρώιµης ήβης (De Vries 2006). Μερικοί συγγραφείς διακρίνουν µια ξεχωριστή οµάδα πρώιµης θηλαρχής όπου τα κορίτσια κάτω των 8 ετών δεν µπορούν να ταξινοµηθούν σαφώς ούτε στην οµάδα της πρώιµης ήβης ούτε σε αυτή της πρώιµης θηλαρχής, διότι τα παιδιά αυτά εµφανίζουν αυξηµένο ετήσιο ρυθµό αύξησης, προηγµένη ΟΗ, αύξηση µεγέθους µήτρας και σχετική αύξηση µεγέθους και αριθµού ωοθυλακίων. Η µορφή αυτή θεωρείται ήπια µορφή πρώιµης ήβης µε καλή πρόγνωση (Pasquino 1995, Verrotti 1996, Della Manna 2002.) Πρώιµη εµµηναρχή Σπάνια σε κορίτσια µικρότερα των 8 ετών µπορεί να παρατηρηθεί κυκλική αιµορραγία χωρίς να συνυπάρχουν άλλα σηµεία εφηβείας (Stanhope 2004). Το φαινόµενο µπορεί να διαρκέσει κάποιους µήνες ή ακόµα και χρόνια και τελικά υποχωρεί. Η αιτιολογία είναι άγνωστη. Σε αυτές τις περιπτώσεις πρέπει πάντα να αποκλείεται άλλη αιτία αιµορραγίας από τα γεννητικά όργανα όπως ξένο σώµα, τραυµατισµός, κακοποίηση, τοπικές λοιµώξεις, νεοπλάσµατα (ραβδοµυοσάρκωµα). Μεµονωµένη εµµηναρχή µπορεί να παρατηρηθεί, πριν την εµφάνιση άλλων σηµείων ήβης, στο νεανικό υποθυρεοδισµό και στο σύνδροµο McCune-Albright. 25