Έκβαση της κύησης µετά από έκθεση στη µεθοτρεξάτη

Transcript

1 Έκβαση της κύησης µετά από έκθεση στη µεθοτρεξάτη ΘΕΟ ΩΡΑ Ε. ΜΑΡΚΑΤΣΕΛΗ Ειδικευόµενη Ρευµατολογίας Ρευµατολογική Κλινική Πανεπιστηµιακό Νοσοκοµείο Ιωαννίνων

2 Μεθοτρεξάτη (ΜΤΧ) Μεθυλιωµένο παράγωγο της αµινοπτερίνης Ανταγωνιστής φυλλικού οξέος Για την αντιµετώπιση ορισµένων µορφών καρκίνου, ρευµατικών νοσηµάτων & ψωρίασης Συνήθης εβδοµαδιαία δόση: ποικίλει βάσει ένδειξης χορήγησης mg σε ρευµατολογικά νοσήµατα 12 g/m 2 επιφάνειας σώµατος σε νεοπλασία

3 Μεθοτρεξάτη: Ενδείξεις χορήγησης Νεοπλασίες: χοριοκαρκίνωµα, καταστροφικό χοριοαδένωµα, υδατιδική µύλη, λευχαιµία µηνίγγων, ΟΛΛ Ca µαστού, επιδερµοειδής καρκίνος κεφαλής και τραχήλου, προχωρηµένη σπογγοειδής µυκητίαση, Ca πνεύµονα (µικροκυτταρικό, εκ πλακωδών κυττάρων), επιθηλιακό Ca δέρµατος, όγκος εγκεφάλου, ραβδοµυοσάρκωµα, µη Hodgkin λέµφωµα, λέµφωµα Burkitt, µη µεταναστευτικό οστεοσάρκωµα Ρευµατοειδής αρθρίτιδα Νεανική ρευµατοειδής αρθρίτιδα µε πολυαρθρική προσβολή Σοβαρή ψωρίαση

4 Μεθοτρεξάτη & µηχανισµός δράσης Στη νεοπλασία: Η αντινεοπλαστική δράση της ΜTX είναι αποτέλεσµα της αναστολής της ρεδουκτάσης του διυδροφυλλικού οξέος (DHFR), η οποία οδηγεί σε αναστολή της σύνθεσης του DNA και κατ επέκταση του κυτταρικού πολλαπλασιασµού. Στη ρευµατοειδή αρθρίτιδα (RA): Ο µηχανισµός δράσης των χαµηλών δόσεων ΜΤΧ στη ΡΑ παραµένει άγνωστος.

5 Μηχανισµός δράσης: ΜΤΧ ως αντινεοπλασµατικός αντιµεταβολίτης Η ΜΤΧ εµποδίζει τη σύνθεση του τετραϋδροφυλλικού οξέος στο κύτταρο: ρεδουκτάση διυδροφυλλικού οξέος ιυδροφυλλικό οξύ τετραϋδροφυλλικό οξύ Η παρεµπόδιση της παραγωγής του τετραϋδροφυλλικού οξέος έχει ως αντίκτυπο την αδυναµία σύνθεσης του DNA: Τετραϋδροφυλλικό οξύ σύνθεση ειδικών συνενζύµων απαραίτητων για την αντίδραση µεταφοράς 1 µορίου άνθρακα σε 2 στάδια της βιοσύνθεσης των πουρινών και σε 1 στάδιο της βιοσύνθεσης των πυριµιδινών Αναστολή της σύνθεσης πουρινών& πυριµιδινών και της ενσωµατωσής των στο DNA κατά τη φάση "S" του κυτταρικού κύκλου ιακοπή φυσιολογικής ανάπτυξης και κυτταρικής διαίρεσης[δράση σε νεοπλάσµατα και σε ψωρίαση(κύτταρα µε ταχεία κυτ. διαίρεση)].

6 Μηχανισµός δράσης: ΜΤΧ ως αντινεοπλασµατικός αντιµεταβολίτης

7 ΜΤΧ & µηχανισµός δράσης στη ΡΑ εν έχει εξακριβωθεί πλήρως. Πιθανόν: Αναστέλλει τον πολλαπλασιασµό των Τ-λεµφοκυττάρων (µέσω της δράσης στον µεταβολισµό των πουρινών και των πυριµιδινών) & επάγει την απόπτωσή τους. Ευοδώνει την ενδογενή απελευθέρωση του ενδογενούς αντιφλεγµονώδους µεσολαβητή αδενοσίνη (µέσω αναστολής του ενζύµου AICAR transformylase). Μειώνει την παραγωγή προφλεγµονωδών κυτταροκινών (INF-γ, TNF, IL-1, IL-6, IL-8 IL-12), Αναστέλλει την COX-2. Αναστέλλει τη λειτουργία των ουδετεροφίλων. Αλλάζει την έκφραση των µορίων προσκόλλησης των κυττάρων. Παρεµβάλλεται στο µεταβολισµό της γλουταθειόνης, οδηγώντας σε αλλαγές στη στρατολόγηση µονοκυττάρων και άλλων κυττάρων στη φλεγµαίνουσα άρθρωση. Wessels JA et al. Rheum(Oxford) 2008;47: Kremer JM, Arthritis Rheum 2008;58:

8 Μεθοτρεξάτη & Φαρµακοκινητική ΙΙ H ΜΤΧ απαντά στο RBC σε πολυγλουταµινωµένη µορφή. H συγκέντρωση της πολυγλουταµινωµένης µορφής σχετίζεται µε την κλινική απόκριση στη θεραπεία. Η απάντηση στη ΜΤΧ εµφανίζεται σε 6-12 εβδοµάδες από την αρχική χορήγηση ενώ η µέγιστη απάντηση παρατηρείται µετά από 6 µήνες. Για την πλήρη εξάλειψη της πολυγλουταµινωµένης µορφής της ΜΤΧ από το κύτταρο απαιτούνται 10 εβδοµάδες (εύρος 2-21 εβδοµάδες). Η µακρά περίοδος αποµάκρυνσης της ΜΤΧ έχει συνέπειες: στην έκβαση των χειρουργικών επεµβάσεων στη σύλληψη στις λοιµώξεις. Dalryple JM et al Arthritis Rheum 2008;11:

9 Μεθοτρεξάτη & κύηση: Ιστορική αναδροµή 1982: Χρήση της MTX σε µία µόνο δόση για την αντιµετώπιση της έκτοπης κύησης (εξωµήτριου κύησης µε συνήθη θέση εµφύτευσης του γονιµοποιηµένου ωαρίου τη σάλπιγγα). 1996: Χρήση της MTX off label για πρόκληση τεχνητής αποβολής (έκτρωσης) στην περίπτωση της ενδοµήτριας (φυσιολογικής) κύησης. Η χορήγηση της ΜΤΧ αποτελεί µία µη χειρουργική µέθοδο τερµατισµού ανεπιθύµητης κύησης στο 1ο τρίµηνο αυτής (τις πρώτες 6 εβδοµάδες από την τελευταία έµµηνο ρύση). ιαδικασία 2 σταδίων: 1ο στάδιο: λήψη ενέσιµης ΜΤΧ βάσει επιφάνειας σώµατος (συνήθως 80mg IM). 2ο στάδιο: Α) χορήγηση 800mg µισοπροστόλης 5-7 ηµέρες αργότερα µε κολπική έγχυση πρόκληση συσπάσεων αποβολή κυήµατος (Επίί αποτυχίας χειρουργική έκτρωση). Β) αναµονή λίγων ηµερών ή εβδοµάδων (όχι > 6 εβδοµάδες) τερµατισµός κύησης ως επί αυτόµατης αποβολής σε απρόβλεπτο χρόνο (οποιαδήποτε ώρα, οποιοδήποτε µέρος) (Επί αποτυχίας (δηλ. εφόσον δεν υπάρξει αποβολή σε 6 εβδοµάδες) χειρουργική έκτρωση). Μηχανισµός: η ΜΤΧ εµπλεκόµενη στο µεταβολισµό του φυλλικού οξέος σταµατά τη διαίρεση & τον πολ/σµό των εµβρυονικών κυττάρων. Επιπρόσθετα η ΜΤΧ είτε διαταράσσει την κύηση κατά το στάδιο της εµφύτευσης του γονιµοποιηµένου ωαρίου στο ενδοµήτριο είτε επεµβαίνοντας στην ανάπτυξη του πλακούντα προκαλεί την αποκόλλησή του από το ενδοµήτριο. Potts M. Lancet 1995;9;346(8976):655-6.

10 Χορήγηση µεθοτρεξάτης κατά την εγκυµοσύνη Σε θήλεα πειραµατόζωα: σαφώς τερατογόνο υσµορφίες άκρων Κρανιοπροσωπικές διαταραχές Αυξηµένος κίνδυνος για απορρόφηση του εµβρύου Στον άνθρωπο (στη µέλλουσα µητέρα): εµβρυϊκός θάνατος ή τερατογένεση Αυτόµατες εκτρώσεις (ακόµη και σε λήψη ΜΤΧ πριν τη σύλληψη) Εµβρυϊκό σύνδροµο ΜΤΧ Κρανιοπροσωπικές διαταραχές (λυκόστοµα, υδροκέφαλος) Ανωµαλίες στα δάκτυλα Καθυστέρηση στην ανάπτυξη υσχιδής ράχη ΜΤΧ:τερατογόνοφάρµακο,κυρίωςσευψηλέςδόσειςκαικατάτο 1 ο τρίµηνο

11 Λήψη µεθοτρεξάτης από τη µέλλουσα µητέρα & εµβρυοτοξικότητα Η έκθεση στη ΜΤΧ στο 1 ο τρίµηνο αυξάνει τον κίνδυνο Συγγενείς ανωµαλίες του ΚΝΣ Κρανιακή οστεοποίηση υσµορφία υπερώας υσµορφίες άκρων Αναπτυξιακή υστέρηση Το πιο κρίσιµο διάστηµα για εµφάνιση εµβρυοτοξικότητας είναι µεταξύ 8 ης & 10 ης εβδοµάδας της κύησης ( δηλ. 6-8 εβδοµάδες µετά τη σύλληψη). Ωστόσο, εµβρυϊκές ανωµαλίες έχουν παρατηρηθεί τόσο πριν την 5 η εβδοµάδα όσο και µετά την 11 η εβδοµάδατηςκύησης. Ostensen M et al. J Rheumatol 2000;27: Feldkamp M et al. Teratology 1993;47: Bawle EV et al. Teratology 1998;57:51 5.

12 Εµβρϋικό σύνδροµο ΜΤΧ/ αµινοπτερίνης Έχει περιγραφεί σε νεογέννητα: µητέρων που λάµβαναν ΜΤΧ για την ένδειξη της νεοπλασίας κατά τη σύλληψη µητέρων που έλαβαν ΜΤΧ για πρόκληση αποβολής ανεπιτυχώς Χαρακτηριστικά του συνδρόµου: Σκελετικές ανωµαλίες σε κρανίο (κρανιακή δυσόστωση, δύσµορφο προσωπείο, µικροκεφαλία ή υδροκέφαλος) Λυκόστοµα Καθυστέρηση της ανάπτυξης Σκελετικές ανωµαλίες άκρων Reich EW et al. Birth Defects Orig Arctic Ser 1978;14: Buckley LM et al. Arthritis Rheum 1997;40:971-3.

13 Συγγενείς ανωµαλίες επαγόµενες από τη µεθοτρεξάτη/ αµινοπτερίνη Απουσία λαµδοειδούς & στεφανιαίας ραφής Κοντά άκρα (µικροµελία) Οξυκεφαλία ισχιδής ράχη Απλασία µετωπιαίου οστού Χαµηλή πρόσφυση ωτών Πολλαπλά ανώµαλα πλευρά Υπερτελορισµός Απουσία δακτύλων Ανωµαλία ρινικού διαφράγµατος Μακριά δάκτυλα ενωµένα µε µεµβράνη Υποπλαστική κάτω γνάθος Καθυστέρηση ανάπτυξης Αναστροφή σπλάχνων (καρδιάς) Χαµηλό βάρος γέννησης Bawle et al. Am J Hum Genet 1995;57(4 suppl):a83. Milunsky et al. J Pediatr 1968;72: Powell & Eckert. Med J Aust 1971;2:

14 Συγγενείς ανωµαλίες επαγόµενες από τη µεθοτρεξάτη Στη βιβλιογραφία έχει αναφερθεί έκθεση στη ΜΤΧ στο 1 ο τρίµηνο της κύησης (87 γυναίκες) ή το πρόσφατο διάστηµα προ της σύλληψης (<3 µήνες) (13 γυναίκες) σε ένα σύνολο 100 γυναικών που λάµβαναν ΜΤΧ για ρευµατολογικό νόσηµα σε δόση 5-25mg/ εβδοµάδα. Έκβαση 100 κυήσεων: 18τεχνητέςαποβολές 20αυτόµατεςαποβολές 62 οδήγησαν σε γέννηση ζωντανού τέκνου 5 µε συγγενείς ανωµαλίες εκ των οποίων η µία συνίστατο σε εµβρυϊκό σύνδροµο ΜΤΧ. Σε έκθεση της µέλλουσας µητέρας σε χαµηλές εβδοµαδιαίες δόσεις ΜΤΧ κατά το 1 ο τρίµηνο της κύησηςήλίγοπριντησύλληψη: Κίνδυνος αυτόµατης αποβολής 23% (κίνδυνος αυτόµατης αποβολής σε γενικό πληθυσµό 12-15%). Κίνδυνος συγγενούς ανωµαλίας 7.3% (5 10%) (κίνδυνος συγγενούς ανωµαλίας σε γενικό πληθυσµό 2-4%). Σηµείωση: εν έχει καθοριστεί δοσολογικό όριο για τον κίνδυνο εκδήλωσης εµβρυοτοξικότητας. Martínez Lopez JA et al. Clin Exp Rheumatol 2009; 27: Οstensen M & Fοrger F. Nat Rev Rheumatol 2009;5:

15 Case report: άρρεν τέκνο µε σοβαρό εµβρυϊκό σύνδροµο ΜΤΧ & προσβολή ΚΝΣ (ηµιλοβώδης ολοπροσεγκεφαλία) & ουροποιογεννητικού συστήµατος (κυρτότητα πέους, κυστεοουρητηρική παλινδρόµηση,υδρονέφρωση) (έκθεσηµητέραςσεμτχγια 14ηµέρεςτην 5 η εβδοµάδαµετάτησύλληψη), Corona-Rivera JR et al. Am J Med Genet 2010;152A(7): περιστατικά νεογνών µε κλασικό εµβρυϊκό σύνδροµο ΜΤΧ & σοβαρή συγγενή καρδιοπάθεια που απαίτησε καρδιοχειρουργική επέµβαση (καιστις 2περιπτώσειςυπήρχεέκθεσητηςµητέραςσεΜΤΧµετάτο 1 ο τρίµηνοαπότησύλληψη) Piggott KD et al. Pediatr Cardiol. 2011;32(4):

16 Η χορήγηση της ΜΤΧ κατά την κύηση αντενδείκνυται αυστηρά στις γυναίκες FDA Pregnancy Categories Category A Adequate and well-controlled studies have failed to demonstrate a risk to the fetus in the first trimester of pregnancy (and there is no evidence of risk in later trimesters). Category B Animal reproduction studies have failed to demonstrate a risk to the fetus and there are no adequate and well controlled studies in pregnant women. Category C Animal reproduction studies have shown an adverse effect on the fetus and there are no adequate and well-controlled studies in humans, but potential benefits may warrant use of the drug in pregnant women despite potential risks. Category D There is positive evidence of human fetal risk based on adverse reaction data from investigational or marketing experience or studies in humans, but potential benefits may warrant use of the drug in pregnant women despite potential risks. Category X Studies in animals or humans have demonstrated fetal abnormalities and/or there is positive evidence of human fetal risk based on adverse reaction data from investigational or marketing experience, and the risks involved in use of the drug in pregnant women clearly outweigh potential benefits. Category N FDA has not classified the drug.

17 Μεθοτρεξάτη & κύηση: Συστάσεις προς τις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας Να µη γίνει έναρξη ΜΤΧ πριν αποκλεισθεί το ενδεχόµενο κύησης. Να ενηµερώνονται για σοβαρό κίνδυνο εµβρυοτοξικότητας εάν υπάρξει απρογραµµάτιστη κύηση ενόσω λαµβάνουν ΜΤΧ. Αυστηρά/ ασφαλή µέτρα αντισύλληψης για αποφυγή σύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ΜΤΧ. Εφόσον επιθυµείται τεκνοποίηση θα πρέπει να διακόπτεται η ΜΤΧ και να αρχίζουν οι προσπάθειες για σύλληψη τουλάχιστον 12 εβδοµάδες µετά (κατ άλλους 4 µήνες ή 1 εµµηνορυσιακός κύκλος). Εφόσον υπάρξει σύλληψη να χορηγείται φυλλικό οξύ καθ όλη τη διάρκεια της κύησης.

18 Μεθοτρεξάτη & θηλασµός Η ΜΤΧ εκκρίνεται στο µητρικό γάλα σε µικρές συγκεντρώσεις Αναλογία µητρικό γάλα : πλάσµα µητέρας = 0.08:1 Μέγιστη συγκέντρωση MTX σε µητρικό γάλα = 0.26 mg/d σε ~10 ώρες µετά λήψη 22.5 mg MTX Johns DG et al. Am J Obstet Gynecol 1972;112: Κίνδυνος συνάθροισής της στους ιστούς του νεογνού µε δυνητικές παρενέργειες: Ανοσοκαταστολή Ουδετεροπενία Καθυστέρηση ανάπτυξης Καρκινογένεση Αντενδείκνυται στο θηλασµό (Αµερικανική Ακαδηµία Παιδιατρικής).

19 Έκθεση του µέλλοντα πατέρα σε µεθοτρεξάτη & έκβαση κύησης Ποια η γονιδιοτοξική επίδραση της ΜΤΧ στο σπέρµα; (Η ΜΤΧ οδηγεί σε χρωµοσωµατικές ανωµαλίες (αριθµητικές ή δοµικές), δυσπλασίες ή µακροχρόνιες ασθένειες στα παιδιά όταν ο άντρας λαµβάνει ΜΤΧ;) Ποια η τερατογόνος επίδραση της ΜΤΧ στο έµβρυο, εάν το φάρµακο είναι παρόν στο σπερµατικό υγρό και είναι σε θέση να διασχίσει/ διαπεράσει τον κολπικό βλεννογόνο σε επαρκή ποσότητα, µετά τη σεξουαλική επαφή µε µια έγκυο γυναίκα;

20 Το ερώτηµα περί γονιδιοτοξικότητας εν γένει των αντιµιτωτικών φαρµάκων στους άντρες έχει απασχολήσει εκτενώς τους ογκολόγους. Επιδηµιολογικές µελέτες σε άντρες, οι οποίοι επιβίωσαν από καρκίνο και µετά από µεγάλο χρονικό διάστηµα πολλών ετών µετά το τέλος των χηµειοθεραπειών τεκνοποίησαν, δεν ανέδειξαν αυξηµένο κίνδυνο δυσµορφιών, γενετικών νοσηµάτων ή προβληµάτων της παιδικής ηλικίας στα τέκνα αυτών. Boice JD Jr et al. Health Phys 2003;85: Byrne J et al. Am J Hum Genet 1998;62: Αντίθετα Είναι καλώς τεκµηριωµένη η γνώση ότι ο κίνδυνος βλάβης του DNA στα σπερµατοκύτταρα είναι ιδιαίτερα αυξηµένος κατά τη διάρκεια της χηµειοθεραπείας & για διάστηµα µηνών µετά το πέρας αυτής (παραµονή φαρµάκου στον οργανισµό). Παρατηρήσεις δοµικών & αριθµητικών χρωµοσωµατικών ανωµαλιών & βλάβης της ακεραιότητας του DNA σε σπερµατοζωάρια ασθενών µε Ca όρχεων ή λέµφωµα που λάµβαναν σχήµατα χηµειοθεραπείας µε αλκυλιούντες & µη αλκυλιούντες παράγοντες. O Flaherty C et al. Fertil Steril 2010;94:

21 Ποια είναι η γονιδιοτοξική επίδραση της ΜΤΧ στο σπέρµα; Κλινικά και µη αποτελέσµατα δεν υποστηρίζουν παρόµοιες φόβους για MTX. Εάν και υπάρχουν ενδείξεις ότι η MTX: προκαλεί χρωµοσωµικές ανωµαλίες σε κύτταρα µυελού των οστών αρουραίων µετά από πολλαπλές δόσεις ΜΤΧ και αυξάνει της χρωµοσωµικές βλάβες σε ανθρώπινα κύτταρα µυελού των οστών. Kasahara Y et al. Mutat Res 1992;280: Melnyk J et al. Clin Genet 1971;2: Jensen MK et al. Mutat Res 1979;64: εν ανιχνεύθηκε καµία σηµαντική χρωµοσωµική βλάβη στο σπέρµα 4 ανδρών ασθενών που λάµβαναν χαµηλή δόση ΜΤΧ λόγω ΡΑ. Estop AM. Am J Hum Genet 1992;51:A314. εν ανιχνεύθηκε καµία χρωµοσωµική ανωµαλία κατά την εξέταση του καρυότυπου του εµβρύου σε κύτταρα του αµνιακού υγρού που ελήφθησαν σε 6 αµνιοπαρακεντήσεις διενεργηθείσες σε γυναίκες των οποίων οι σύντροφοι λάµβαναν ΜΤΧ. Beghin D et al. J Rheumatol 2011;38:

22 ~20 αναφορές τεκνοποίησης φαινοµενικά φυσιολογικών/ υγιών τέκνων από άντρες που έλαβαν θεραπεία µε MTX κατά το χρόνο της σύλληψης.

23 Beghin D et al. J Rheumatol 2011;38: Προοπτική µελέτη παρακολούθησης έκβασης κυήσεων στις οποίες κατά τη σύλληψη ή εντός του τριµήνου που προηγείται της σύλληψης (ένας σπερµατογενής κύκλος) υπήρχε έκθεση του εκάστοτε µέλλοντα πατέρα στη ΜΤΧ Η µεγαλύτερη σειρά κυήσεων (Ν= 42) µε έκθεση του πατέρα σε ΜΤΧ - προοπτική παρακολούθησης Paris Teratology Information Service-TIS (CRAT): ιατρική συµβουλευτική υπηρεσία / πρόσβαση µόνο επαγγελµατίες υγείας / Αναγνώριση & αξιολόγηση του κινδύνου από έκθεση σε φάρµακα, περιβαλλοντικούς ή επαγγελµατικούς παράγοντες στη γονιµότητα, την εγκυµοσύνη, και τη γαλουχία

24 Σχεδιασµός µελέτης ηµογραφικά χαρακτηριστικά : Καταγραφή 42 κυήσεων (Ν= 42) µε έκθεση του πατέρα σε ΜΤΧ κατά τη σύλληψη (n=39) ή εντός του τριµήνου που προηγείται της σύλληψης (ένας σπερµατογενής κύκλος) (n=3) (αντίστοιχα 2 εβδοµάδες, 1 µήνα και 2 µήνες). Προοπτική παρακολούθηση (Συµπεριελήφθησαν µόνο περιπτώσεις κατά τις οποίες ο γιατρός απευθύνεται στο κέντρο, ενώ αγνοεί την έκβαση της κύησης). Οι περιπτώσεις αναδροµικής καταγραφής (κλήσεις µετά από ανίχνευση δυσµενούς έκβασης της εγκυµοσύνης) εξαιρέθηκαν από την ανάλυση. Ηµέσηηλικίατωνασθενών (αντρών)κατάτησύλληψηήταν 38έτη (εύρος 30-52) Ηµέσηηλικίατωνγυναικών συντρόφωνήταν 31έτη (εύρος 19-41) Η µέση ηλικία κύησης κατά τον κλήση ήταν 10.6 ± 5 εβδοµάδες κύησης (µετά την τελευταία έµµηνο ρύση). Μετά τη σύλληψη 5 (11.9%) άντρες διέκοψαν τη MTX κατά τη διάρκεια του πρώτου τριµήνου ενώ 23 (54.8%) συνέχισαν τη θεραπεία µε ΜΤΧ µέχρι το τέλος της εγκυµοσύνης. Από αυτούς 3 ασθενείς χρησιµοποιούσαν προφυλακτικά µε την έγκυο σύντροφό τους.

25 Έκβαση των κυήσεων 3 αυτόµατες αποβολές 3 τεχνητές αποβολές (για προσωπικούς λόγους κι όχι λόγω προγεννητικής διάγνωσης εµβρυϊκών δυσπλασιών) 36 γεννήσεις ζώντων τέκνων χωρίς συγγενή δυσπλασία Μέση ηλικία κύησης κατά τον τοκετό 39.2 ± 1.1 εβδοµάδες. [Πρόωρος τοκετός επισυνέβη σε 1 µόνο περίπτωση (36 εβδοµάδες)] Μέσοβάροςκατάτηγέννηση 3393 ± 407 g Μέσούψοςκατάτηγέννηση 49.3 ± 2.5 cm Μέσηπερίµετροςτουκρανίουκατάτηγέννηση 34.6 ± 1.7 cm Βαθµολογία Apgarστο 1λεπτόήταν 9.06 (εύρος 6-10)καισε 5λεπτάήταν 10. Σηµείωση: 1. εν εξετάστηκαν παθολογοανατοµικά τα 6 κυήµατα που αποβλήθηκαν (αυτοµάτως ή εκουσίως) 2. Λόγω της ηλικίας της µητέρας, διενεργήθηκε αµνιοπαρακέντηση σε 6 κυήσεις για έλεγχο παρουσίας συνδρόµου Down δεν κατεγράφη χρωµοσωµική ανωµαλία

26 Έκβαση των κυήσεων

27 Μπορεί η ποσότητα της ΜΤΧ στο σπερµατικό υγρό να είναι εµβρυοτοξική; Έρευνες σε πειραµατόζωα στα οποία χορηγήθηκε ΜΤΧ παρεντερικώς: Συγκέντρωση ΜΤΧ σε ορχικό ιστό (µεσοκυττάριο υγρό): 2-4 φορές χαµηλότερη απ ό,τι σε πλάσµα Συγκέντρωση ΜΤΧ σε σπερµατικά σωληνάρια: φορές χαµηλότερη απ ό,τι σε πλάσµα Riccardi R et al. Cancer Res 1982;42: Koehler M et al. Pediatr Hematol Oncol 1986;3: εν υπάρχουν δεδοµένα για τον άνθρωπο. Με βάση τα αποτελέσµατα των πειραµάτων, φαίνεται µάλλον απίθανο ότι η µικρή συγκέντρωση της ΜΤΧ στο σπερµατικό υγρό θα µπορούσε να προκαλεί οποιαδήποτε ανησυχία σε ασθενείς που λαµβάνουν θεραπεία, ακόµη και σε υψηλές δόσεις ανά εβδοµάδα. Παρόλα αυτά, εξαιτίας της έλλειψης τεκµηριωµένων δεδοµένων στον άνθρωπο, η χρήση προφυλακτικών µπορεί να προταθεί ως προληπτικό µέτρο για τους ασθενείς που λαµβάνουν MTX σε περίπτωση σεξουαλικής επαφής µε µια έγκυο σύντροφό.

28 Μεθοτρεξάτη & κύηση: Συστάσεις προς τους άντρες Λόγω της δυνητικά µεταλλαξιογόνου δράσης της MTX και της έλλειψης δεδοµένων σχετικά µε την παρουσία της στο σπερµατικό υγρό Η εγκυµοσύνη θα πρέπει να αποφεύγεται αν κάποιος άνδρας λαµβάνει ΜΤΧ, τόσο κατά τη διάρκειατηςλήψηςαυτήςόσοκαιγιατουλάχιστον 3µήνες µετάτηδιακοπήτης. Εφόσον υπάρξει κύηση το ενδεχόµενο διενέργειας αµνιοπαρακέντησης θα πρέπει να εξετάζεται για κάθε περίπτωση χωριστά, λαµβάνοντας υπόψη τους κινδύνους και τους περιορισµούς της µεθόδου καθώς και άλλους παράγοντες όπως την ηλικία της µητέρας. Προτείνεται η χρήση προφυλακτικών κατά τη σεξουαλική επαφή µε µια έγκυο γυναίκα.

29 Multinational evidence-based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative Visser K et al. Ann Rheum Dis 2009;68:

30 Συµπεράσµατα MTX: ανταγωνιστής φυλλικού οξέος. Oδηγεί σε αναστολή της σύνθεσης του DNA και κατ επέκταση του κυτταρικού πολ/σµού & του πολ/σµού των εµβρυονικών κυττάρων. Στον άνθρωπο (στη µέλλουσα µητέρα) η χορήγηση ΜΤΧ µπορεί να προκαλέσει εµβρυϊκό θάνατο, αυτόµατη έκτρωση ή τερατογένεση (Εµβρυϊκό σύνδροµο ΜΤΧ) (FDA: κατηγορία Χ). Αντενδείκνυται στην κύηση & στο θηλασµό. Θεωρητικά, η µεταλλαξιογόνος δραση της MTX κατά τα διάφορα στάδια της σπερµατογένεσης (διάρκεια ~ 70 ηµέρες) έχει πιθανές γονιδιοτοξικές επιπτώσεις στα χρωµοσώµατα του σπέρµατος και µπορεί να οδηγήσει στην εµφάνιση χρωµοσωµικών ανωµαλίών στους απογόνους. Τα δεδοµένα από τη βιβλιογραφία όσον αφορά την έκθεση του µέλλοντα πατέρα στη ΜΤΧ & την έκβαση της κύησης φαίνονται καθησυχαστικά όµως περιορίζονται από το µικρό µέγεθός τους (µικρές σειρές ή αναφορές περιστατικών). Περαιτέρω µελέτες απαιτούνται για την εξαγωγή ασφαλών συµπερασµάτων. ΕίτεηΜΤΧλαµβάνεταιαπότηγυναίκαείτεαπότονάντρα: Αυστηρά/ ασφαλή µέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ΜΤΧ. Εφόσον επιθυµείται τεκνοποίηση θα πρέπει να διακόπτεται η ΜΤΧ και να αρχίζουν οι προσπάθειες για σύλληψη τουλάχιστον 3 µήνες µετά. Προτείνεται η χρήση προφυλακτικών κατά τη σεξουαλική επαφή µε µια έγκυο γυναίκα.