Η σημασία της σχέσης Na + και K + στη λειτουργία του οργανισμού. Σπύρος Μιχαήλ Νεφρολόγος

Transcript

1 Η σημασία της σχέσης Na + και K + στη λειτουργία του οργανισμού Σπύρος Μιχαήλ Νεφρολόγος

2 Δυναμικό των κυτταρικών μεμβρανών Δυναμικό ηρεμίας Δυναμικό ενεργείας Νευρικές ώσεις Μυϊκή συστολή Έκκριση ορμονών Διαβαθμιζόμενα (graded) δυναμικά

3 Δυναμικό ηρεμίας (Vrest) Διεγειρόμενα κύτταρα Νευρικά -70 mv Μυικά -90 mv Μη διεγειρόμενα κύτταρα Επιθηλιακά -53 mv Ερυθρά αιμοσφαίρια -8,4 mv Ινοβλάστες -(20-30) mv Λιποκύτταρα -58 mv

4 Εγκατάσταση του Vrest Παράγοντες Ασύμμετρη κατανομή των ιόντων εκατέρωθεν της κυτταρικής μεμβράνης Η παρουσία στη μεμβράνη καναλιών με εκλεκτικότητα στη μεταφορά ιόντων

5

6 Δυναμικό ισορροπίας του Nerst (VEq) Σε συνθήκες ηλεκτροχημικής ισορροπίας R: σταθερά αερίων, Τ: απόλυτη θερμοκρασία, F: σταθερά του Faraday, V: το δυναμικό, Z: σθένος ιόντος

7 Εξίσωση Goldman - Hadkin - Katz Σχέση διαπερατότητας των ιόντων Pk: PΝa: Pcl= 1:0,05:0,45

8 Σημασία του Vrest Δημιουργία του δυναμικού ενεργείας Νευρικές ώσεις Μυϊκή συστολή Έκκριση ορμονών Διαμεμβρανική μεταφορά ουσιών διαμέσου δευτερογενώς ενεργών πρωτεϊνικών μεταφορέων Γλυκόζη, αμινοξέα κ.ά Ρύθμιση ενδοκυττάριας ωσμωτικότητας Όγκος κυττάρων

9 Ο ρόλος του Vrest στη δημιουργία του δυναμικού ενεργείας Εκπόλωση του Vm Vrest (-70 Vm) Ουδός (-50 Vm) Ενεργοποίηση των καναλιών μεταφοράς ιόντων που εξαρτώνται από το δυναμικό* Στη τιμή του ουδού (-50 Vm) Απενεργοποίηση καναλιών Επανενεργοποίηση καναλιών Σε τιμές πιο αρνητικές του ουδού Η επιστροφή του Vm σε τιμές Vrest είναι κρίσιμη για την συνέχιση της επαναλειτουργίας των καναλιών Υπερκαλιαιμία * Κανάλια Na +

10 Διατήρηση του Vrest

11 Na + - Κ + - ATPase

12 Na + - Κ + - ATPase

13 Na + - Κ + - ATPase Αντλία, ένζυμο, υποδοχέας Διατήρηση του Vrest Διαμεμβρανική μεταφορά ουσιών Γλυκόζη, αμινοξέα κ.ά Ρύθμιση όγκου κυττάρων Μετάδοση (διαβίβαση) σημάτων* Συμμετοχή στη ρύθμιση της νευρικής δραστηριότητας Παρεγκεφαλιδικοί νευρώνες του Purkinge Επεξεργασία πληροφοριών * Συνδεόμενα με την ουαμπαΐνη, φωσφορυλίωση της τυροσίνης

14 Ρύθμιση της Na + - Κ + - ATPase Ενδογενείς και εξωγενείς παράγοντες Αύξηση δραστικότητας camp Θυροξίνη, αλδοστερόνη, ινσουλίνη Αύξηση της εξωκυττάριας [Κ + ] και της ενδοκυττάριας [Na + ] Μείωση δραστικότητας Ενδογενή καρδιοτονωτικά στεροειδή, ουαμπαΐνη Καρδιακές γλυκοσίδες Μείωση της εξωκυττάριας [Κ + ]

15 Εξωκυττάριος όγκος υγρών, αγγειακός τόνος και υπέρταση Οξεία αύξηση όγκου πλάσματος Αύξηση BP ( CO) Διατήρηση αυξημένου όγκου πλάσματος* (4-5 ημέρες) CO Παραμονή BP Πλειονότητα των ασθενών με υπέρταση Φυσιολογική CO, TPR Αυτορρύθμιση ολόκληρου του κυκλοφορικού συστήματος *Am J Physiol Regul Integr Physiol 2006

16 Ενδογενής αναστολέας της Na + - Κ + - ATPase Μείωση λειτουργικότητας αντλίας Εκπόλωση λείου μυικού κυττάρου αγγείων Ενεργοποίηση εισόδου Ca 2+ στα κύτταρα Αγγειοσύσπαση* Na + - Ca 2+ - αντιμεταφορέας Νορμοτασικά και υπερτασικά άτομα Συσχέτιση κυκλοφορούντος αναστολέα της Na + - Κ + - ATPase και της BP** Ουαμπαΐνη*** *παροδικά **Nature 1982 ***Proc Natl Acad sci 1991

17 Ουαμπαΐνη Αναστολέας της Na + - Κ + - ATPase Καρδιοτονωτική, αγγειοσυσπαστική δράση Φλοιός επινεφριδίων, εγκέφαλος Αυξημένα επίπεδα Στο 40% των ασθενών με μη ρυθμιζόμενη ιδ. ΑΥ Πρωτοπαθής υπεραλδοστερoνισμός Υπερέκκριση ACTH, Docasalt AY, νεφρική μάζα Σε πειραματόζωα ευαίσθητα στο αλάτι Διέγερση της σύνθεσης και έκκρισης Υψηλή διαιτητική πρόσληψη Na +, ACTH

18 Κεντρικός ρόλος της α2 ισομορφής της Na + - Κ + - ATPase στην παθοφυσιολογία της αλατοεξαρτώμενης υπέρτασης

19 Πειραματικά δεδομένα Χορήγηση μικρών δόσεων ουαμπαΐνης* Απομονωμένα τμήματα μεσεντερίου αρτηρίας [Ca 2+ ], μυογενούς τόνου χωρίς μεταβολή με αποκλεισμό των α αδρενεργικών υποδοχέων Ετερόζυγα ποντίκια με μετάλλαξη είτε στην α1 ή την α2 ισομορφή** Παρόμοια αποτελέσματα Μετάλλαξη στην α2 ισομορφή ΒP Πειραματόζωα με υπερέκφραση της α2 ισομορφής BP Πειραματόζωα με ανθεκτική στην ουαμπαΐνη μετάλλαξη της α2 ισομορφής Όχι υπέρταση με ουαμπαΐνη ή ACTH *J Physiol 2005 **Ann Rev Physiol 2010

20 Κατακράτηση Na +, ελλείμματα Κ + και υπέρταση

21 Ιδιοπαθής Υπέρταση Διέγερση Na + - Η + αντιμεταφορέα και της Na + - Κ + - ATPase επαναρρόφηση Na + Περίσσεια αλδοστερόνης Διέγερση Na + - Cl ˉ συμμεταφορέα και Na + - Κ + - ATPase στα άπω σωληνάρια Κατακράτηση Na + Δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε Na + Αύξηση αποβολής Κ + Έκκριση digitalis like παράγοντα Αύξηση έκφρασης Na + - Κ + - ATPase στους νεφρούς Κατακράτηση Na + Ν Engl J Med 2007

22 Ελλείμματα Καλίου Νεφροί* Διέγερση της έκφρασης και της δραστηριότητας της Na + - Κ + - ATPase Κατακράτηση Na + Λεία μυικά κύτταρα αρτηριών και αρτηριολίων* Ανασταλτική δράση στη Na + - Κ + - ATPase [Na + ]ᵢ και [Κ + ]ᵢ Διέγερση Na + -Ca 2+ αντιμεταφορέα Αναστολή καναλιών Κ + Εκπόλωση κυτταρικών μεμβρανών Vm - Na + / Ca ++ αντιμεταφορέα *Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2005

23 Ομοιοστασία Na + - Κ + και αγγειοδιαστολή

24 Ιδιοπαθής υπέρταση Εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολή Κατακράτηση Na + Μείωση σύνθεσης ΝΟ Αύξηση μεθυλοαργινίνης Πλούσια σε Κ + δίαιτα και [Κ + ] Αγγειοδιαστολή Υπερπόλωση ενθοθηλιακών κυττάρων Θειαζίδες* Διέγερση Na + - Κ + - ATPase και καναλιών Κ + Μείωση TPR Μεταβολές στην ιονική σύνθεση του αρτηριακού τοιχώματος *Hypertension 1998

25 Na +, Κ + εγκεφαλονωτιαίου υγρού και υπέρταση Έγχυση υπέρτονου διαλύματος NaCl στο ΕΝΥ BP Έγχυση KCl στο ΕΝΥ BP Ενδοκοιλιακή έγχυση αλδοστερόνης [Κ + ] του ΕΝΥ Υπέρταση Ενδοκοιλιακή έγχυση αλδοστερόνης και Κ + ή προρενόνης Όχι υπέρταση Σπιρονολακτόνη Δράση στην εξωκ. [Κ + ] στον εγκέφαλο Μηχανισμοί Μεταβολές στη δραστικότητα της Na + - Κ + - ATPase και άξονα RAA Ευαισθησίας, τασεοϋποδοχών Ελλείμματα [Κ + ]

26 Na + - Κ + - ATPase και καρδιακή λειτουργία Φυσιολογικό μυοκάρδιο Συγκέντρωση Na + - Κ + - ATPase: 700 pmol/g Διατατική μυοκαρδοπάθεια Μείωση 40% Καρδιακή ανεπάρκεια Μείωση 26-32% κυρίως των α1, α3, β1 ισομορφών Μείωση των α1, α2 ισομορφών στο δεξιό κόλπο Σημαντική συσχέτιση μεταξύ κλάσματος εξωθήσεως της αριστεράς κοιλίας και της συγκέντρωσης της Na + - Κ + - ATPase * Basic Res Cardiol 1992

27 Ομοιοστασία Na +, Κ + και Na + - Κ + - ATPase στην καρδιά Ενεργοποίηση Na + - Κ + - ATPase Ενδοκυττάρια: Na +, ATP Μέγιστο ημισείας ενεργοποίησης Δ[Na + ]: 8 22 mm Εξωκυττάρια: Κ + Μέγιστο ημίσειας ενεργοποίησης [Κ + ]: 1-2 mm Κορεσμός κατά 70% στις φυσιολογικές συγκεντρώσεις των 4 mm Am J Physiol 2009

28 Μειωμένη συγκέντρωση και δραστικότητα της Na + - Κ + - ATPase στο μυοκάρδιο των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια Αύξηση της ενδοκυττάριας [Na + ] Διέγερση της Na + - Κ + - ATPase Μείωση εξόδου Ca 2+ και Η + από τα κύτταρα Αρρυθμίες Επιδείνωση καρδιακής λειτουργίας *Circulation 1999

29 Ομοιοστασία Κ + Long QT σύνδρομο Μειωμένη δραστηριότητα της Na + - Κ + - ATPase Μετάλλαξη στην αγκυρίνη β Αιφνίδιος θάνατος σε πειραματόζωα κατά τη διάρκεια της άσκησης Μεταλλάξεις στα γονίδια των καναλιών Κ + Αρρυθμίες και αιφνίδιος θάνατος κατά τη διάρκεια άσκησης και ελλειμάτων καλίου Καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις Αύξηση δραστηριότητας της Na + - Κ + - ATPase σε βιοψίες μυοκαρδίου και διαταραχές στην ομοιοστασία του Κ + Αύξηση κινδύνου κολπικής μαρμαρυγής* * Cardiology 2009

30 Na + - Κ + - ATPase και νευρικό σύστημα Αλληλεπιδράσεις μεταξύ νευρικών σημάτων και Na + - Κ + - ATPase Δραστικότητα της Na + - Κ + - ATPase και γλουταμινική διαβίβαση Ρύθμιση του όγκου των κυττάρων Μεταβίβαση σημάτων και πλαστικότητα νευρικών συνάψεων ATPase και εμμύελοι νευράξονες

31 Νευρικά σήματα και Na + - Κ + - ATPase Νευρομεταβιβαστές Τροποποίηση της δραστικότητας της Na + - Κ + - ATPase Έκφραση, φωσφορυλίωση, ενδοκ. [Ca 2+ ] Νορεπινεφρίνη Διέγερση της Na + - Κ + - ATPase* Ρύθμιση ενεργειακού μεταβολισμού του εγκεφάλου Ρύθμιση της φάσης REM του ύπνου Στεροειδείς ορμόνες Αλδοστερόνη μετεγγραφή α1, β υπομονάδων Στόχος εξαρτησιογόνων φαρμάκων Μορφίνη, αιθανόλη α- αδρεν υποδοχείς Neurology 2011

32 Na + - Κ + - ATPase και γλουταμινική διαβίβαση Διαφορά [Na + ] Πρόσληψη γλουταμινικού από τα αστροκύτταρα Ρύθμιση μετάδοσης σημάτων Πρόληψη βλάβης από συσσώρευση γλουταμινικού

33 Σχέση μεταφορέων γλουταμινικού και Na + - Κ + - ATPase Συνάψεις αστροκυττάρων στη παρεγκεφαλίδα, στον ιππόκαμπο και στο φλοιό του εγκεφάλου Κοινή έκφραση α2 υπομονάδας και GLT-1 και CLAST Εμβρυϊκά αστροκύτταρα ανθρώπου Έκθεση σε αυξημένη συγκέντρωση γλουταμινικού Αύξηση έκφρασης GLAST και γ - υπομονάδος Αύξηση πρόσληψης γλουταμινικού και της δραστικ. της Na + - Κ + - ATPase Ρύθμιση της δραστικότητας των μεταφορέων και της έκφρασης και του turnover των υποδοχέων του γλουταμινικού J Neurosci 2009

34 Na + - Κ + - ATPase - Μεταβίβαση σημάτων και πλαστικότητα νευρικών συνάψεων Υποδοχέας στη μεταβίβαση σημάτων Συμπλέγματα με τους υποδοχείς του αυξητικού παράγοντα και του 1,4,5, τριφωσφορικού υποδοχέα της ινοσιτόλης Ρύθμιση ενδοκυττάριων οδών διαβίβασης Ρύθμιση [Ca 2+ ] Ενεργοποίηση πρωτεϊνικής κινάσης Ανάπτυξη δενδριτών στα κύτταρα του φλοιού α 3 υπομονάδα - Υποδοχέας της αγκρίνης Ρύθμιση της έκφρασης και της εντόπισης των μετασυναπτικών υποδοχέων στις νευρικές συνάψεις Proc Natl Acad Sci USA 2009

35 Na + - Κ + - ATPase και εμμύελοι νευράξονες Έκφραση α 1, α 3, β 1 υπομονάδων Μεταξύ των κόμβων του αξονολείμματος Εξαρτώμενα από το Vm κανάλια Na + Συσσώρευση στους κόμβους Ranvier Επαναλαμβανόμενες πυροδοτήσεις των νεύρων Ενεργοποίηση της Na + - Κ + - ATPase Ταχεία επαναπόλωση Φυσιολογική αγωγιμότητα του δυναμικού ενέργειας Νeurol 1993

36 Δυσλειτουργία της Na + - Κ + - ATPase και παθολογικές καταστάσεις στο ΚΝΣ Καταστάσεις ενεργειακής ανεπάρκειας Βλάβη νευρικών και νευρογλοιακών κυττάρων Επιληψία Συγγενής ημιπληγική ημικρανία τύπου 2 Ταχείας έναρξης δυστονικός παρκινσονισμός Πολλαπλή σκλήρυνση Alzheimer Ψυχιατρικές διαταραχές

37 Καταστάσεις ενεργειακής ανεπάρκειας Υποξία, ισχαιμία, υπογλυκαιμία Ανεπάρκεια οξειδωτικού μεταβολισμού μιτοχονδρίων και παραγωγής ATP Μείωση δραστικότητας Na + - Κ + - ATPase Αδυναμία διατήρησης διαμεμβρανικής διαφοράς Na + - Κ + Κατάρρευση Vm Μείωση δραστηριότητας υποδοχέων γλουταμινικού Οίδημα κυττάρων Ενδοκυττάρια συσσώρευση Ca 2+ Physiology 2009

38 Επιληψία Υπό φυσιολογικές συνθήκες Επαναλαμβανόμενες νευρικές πυροδοτήσεις Συσσώρευση Κ + Υψηλή εξωκυττάρια [Κ + ] Διέγερση της Na + - Κ + - ATPase Απομάκρυνση Κ +

39 Επιληψία Μείωση της προκαλούμενης από το Κ + ενεργοποίησης της Na + - Κ + - ATPase Πειραματικά μοντέλα επιληψίας Στα νευρογλοιακά κύτταρα στις εστίες των σπασμών Ασθενείς με ανθιστάμενη στη θεραπεία επιληψία του κροταφικού λοβού Σε περιοχές του νεοφλοιού Αποφωσφορυλίωση της α 1 υπομονάδας στα αστροκύτταρα Σε πειραματικά μοντέλα επιληψίας Μεταλλάξεις της α 3 υπομονάδας Υπερδιεγερσιμότητα, εστιακοί και γενικευμένοι σπασμοί Int J Biomed 2014

40 Συγγενής ημιπληγική ημικρανία τύπου 2 και σποραδική ημιπληγική ημικρανία Μεταλλάξεις του γονιδίου ATP1A2 στο χρωμόσωμα 1q23 Ανεπάρκεια της α 2 υπομονάδας Μείωση λειτουργικότητας Na + - Κ + - ATPase Μειωμένη μετακίνηση Κ + και γλουταμινικού διαμέσου των συναπτικών σχισμών Αύξηση της τάσης για εκπόλωση στο φλοιό Επιταχυνόμενη καταστολή Int J Biomed 2014

41 Ταχείας έναρξης δυστονικός παρκινσονισμός Σπάνια κινητική διαταραχή Αυτοσωματικός επικρατούν χαρακτήρας Μετάλλαξη ATPAI3 γονίδιο Κωδικοποιεί την α 3 υπομονάδα 9 διαφορετικές μεταλλάξεις Διαμεμβρανικές περιοχές σύνδεσης με τα κατιόντα Μειωμένη συγγένεια με το Na + Ποικιλομορφία φαινοτύπου Neurology 2011

42 Πολλαπλή σκλήρυνση Εκφύλιση νευραξόνων Οξείες βλάβες - Δυσλειτουργία μιτοχονδρίων Μείωση λειτουργικότητας Na + - Κ + - ATPase Αύξηση ενδοαξονικής [Na + ] Αντιστροφή αντιμεταφοράς Na + - Ca 2+, συσσώρευση Ca 2+ Χρόνιες βλάβες πολλαπλής σκλήρυνσης Μειωμένος αριθμός ενεργών αντλιών Brain 2009

43 Συμπεράσματα Δυναμικό ηρεμίας κυτταρικών μεμβρανών Ενδοκυττάριες και εξωκυττάριες συγκεντρώσεις Na + - Κ + Φυσιολογική λειτουργία των διεγειρόμενων κυττάρων Διαμεμβρανική μεταφορά ουσιών στα κύτταρα Ρύθμιση όγκου κυττάρων Διατηρείται δια μέσου της φυσιολογικής λειτουργίας της Na + - Κ + - ATPase

44 Συμπεράσματα Διαταραχές στη λειτουργία της Na + - Κ + - ATPase Αδυναμία διατήρησης των συγκεντρώσεων Na + και Κ + Αδυναμία διατήρησης του Vrest Διαταραχές στη φυσιολογική λειτουργία των διεγειρόμενων κυττάρων Νευρικές ώσεις, μυική συστολή, έκκριση ορμονών Αναστολή λειτουργίας της Na + - Κ + - ATPase Ασύμβατη με τη ζωή