ΚΑΡΔΙΟΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΣΤΗΝ ΑΣΚΗΣΗ ΚΑΙ ΚΑΤΑΝΑΛΩΣΗ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ ΣΕ ΠΑΙΔΙΑ ΜΕ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΗΣ ΑΠΝΟΙΑΣ ΣΤΟΝ ΥΠΝΟ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΠΑΙΔΙΟΥ Β ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Α.Π.Θ. ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ: Η ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Φ. ΑΘΑΝΑΣΙΑΔΟΥ ΠΙΠΕΡΟΠΟΥΛΟΥ ΠΑΝΕΠ ΕΤΟΣ Αριθμ ΚΑΡΔΙΟΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΣΤΗΝ ΑΣΚΗΣΗ ΚΑΙ ΚΑΤΑΝΑΛΩΣΗ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ ΣΕ ΠΑΙΔΙΑ ΜΕ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΗΣ ΑΠΝΟΙΑΣ ΣΤΟΝ ΥΠΝΟ ΛΑΜΠΡΙΝΗΣ ΔΑΜΙΑΝΙΔΟΥ ΠΑΙΔΙΑΤΡΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ

2 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΜΑΡΙΑ ΕΜΠΟΡΙΑΔΟΥ - ΠΕΤΙΚΟΠΟΥΛΟΥ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΦΑΝΗ ΑΘΑΝΑΣΙΑΔΟΥ- ΠΙΠΕΡΟΠΟΥΛΟΥ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΙΩΑΝΝΗΣ ΤΣΑΝΑΚΑΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΜΑΡΙΑ ΕΜΠΟΡΙΑΔΟΥ - ΠΕΤΙΚΟΠΟΥΛΟΥ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΦΑΝΗ ΑΘΑΝΑΣΙΑΔΟΥ- ΠΙΠΕΡΟΠΟΥΛΟΥ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΙΩΑΝΝΗΣ ΤΣΑΝΑΚΑΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΑΡΙΑ ΧΑΤΖΗΣΤΥΛΙΑΝΟΥ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΚΑΔΙΤΗΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΑΪΔΟΠΟΥΛΟΥ ΚΑΤΕΡΙΝΑ, ΕΠΙΚΟΥΡΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΓΙΑΝΝΟΠΟΥΛΟΣ ΑΝΔΡΕΑΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ «Η έγκρισης της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως». (Νόμος 5343/32, αρθρ και ν. 1268/82, αρθρ. 50 8) 2

3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ 3

4 4

5 Στη Δασκάλα μου, κα Εμποριάδου Μαρία, το κύριο στήριγμα σε όλες τις δύσκολες στιγμές και η έμπνευση για τις όμορφες στιγμές που ακολούθησαν Στους γονείς μου, για την υποστήριξη Στα «εμποδιάκια» μου, τον άντρα μου Λευτέρη και την κόρη μου Ελένη. 5

6 6

7 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΣΥΝΤΜΗΣΕΙΣ. 10 ΠΡΟΛΟΓΟΣ.. 13 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Ο ΑΝΩΤΕΡΟΣ ΑΕΡΑΓΩΓΟΣ (ΑΑ) Εισαγωγή Ανατομία του ανώτερου αεραγωγού Μηχανισμοί ελέγχου της βατότητας του ανώτερου αεραγωγού ΥΠΝΟΣ Ορισμός Φυσιολογία του ύπνου α Βασική μηχανισμοί και αρχιτεκτονική του φυσιολογικού ύπνου β Κατάταξη του ύπνου γ Τα στάδια του ύπνου δ Τύποι του ύπνου ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΟΗΣ Ορισμός Μηχανισμοί ελέγχου της αναπνοής Μηχανισμοί ελέγχου της αναπνοής κατά τη διάρκεια του ύπνου Η αναπνοή κατά τη διάρκεια του ύπνου ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΟΗΣ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ Εισαγωγή Πρωτοπαθής ρεγχώδης αναπνοή ή πρωτοπαθές ροχαλητό (primary snoring PS) ή καλόηθες ροχαλητό Σύνδρομο αυξημένων αντιστάσεων του ανώτερου αεραγωγού ΣΑΑΑΑ (Upper Airway Resistance 7

8 Syndrome -UARS) Αποφρακτικός υποαερισμός (Obstructive hypoventilation) Σύνδρομο αποφρακτικής άπνοιας στον ύπνο ΣΑΑΥ (Obstructive sleep apnea syndrome OSAS) ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΗΣ ΑΠΝΟΙΑΣ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ (ΣΑΑΥ OSAS) ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ Ιστορική αναδρομή Ορισμοί Επιδημιολογία Συχνότητα Παθογένεια - Παθοφυσιολογία Παράγοντες υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση του ΣΑΑΥ ΣΑΑΥ Φλεγμονή και Υπερτροφία παρίσθμιων αμυγδαλών και αδενοειδών εκβλαστήσεων. 5.7 ΣΑΥΥ και Παχυσαρκία. 5.8 Κλινική εικόνα του ΣΑΑΥ Διάγνωση του ΣΑΑΥ α Πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου. 5.9β Αλλά διαγνωστικά μέσα Αντιμετώπιση του ΣΑΑΥ Επιπλοκές του ΣΑΑΥ α Καρδιαγγειακές επιπτώσεις του ΣΑΑΥ Διαταραχές του αυτόνομου νευρικού συστήματος Συστηματική αρτηριακή υπέρταση.. 3. Αρρυθμίες Καρδιακή αναδιαμόρφωση Συστηματική φλεγμονή και αθηρογένεση ΣΑΑΥ ΚΑΙ ΑΣΚΗΣΗ Ρύθμιση της αναπνοής κατά την άσκηση Επιπτώσεις του ΣΑΑΥ κατά την άσκηση ΣΑΑΥ ΚΑΙ ΚΑΤΑΝΑΛΩΣΗ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ 132 8

9 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ..... Ασθενείς... Μέθοδοι ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ. 152 ΣΥΖΗΤΗΣΗ 182 ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΚΑΙ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ SUMMARY AND CONCLUSIONS. 207 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

10 ΣΥΝΤΜΗΣΕΙΣ ΑΑ Ανώτερος Αεραγωγός ΑΑSM American Academy of Sleep Medicine Αμερικάνικη Ακαδημία της Ιατρικής του Ύπνου ΑΑΤ Αδενο-αμυγδαλεκτομή AI Apnea Index Δείκτης Απνοιών AHI Apnea Hypopnea Index Δείκτης Απνοιών Υποπνοιών ARAS Ascending Reticular Activating System - Ανιόν Δικτυωτός Ενεργοποιητικός Σχηματισμός (ΑΔΕΣ) AREE Activity Related Energy Expenditure - Κατανάλωση Ενέργειας στην Άσκηση (KEA) ASDA American Sleep Disorders Association Αμερικάνικη Εταιρία Διαταραχών Ύπνου ΒΜΙ Body Mass Index Δείκτης Μάζας Σώματος CPAP Continuous Positive Airway Pressure Συνεχής Θετική Πίεση Αεραγωγών ΕΔΕ Ειδική Δυναμική Ενέργεια EF Ejection fraction- κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας HDL High Density Lipoprotein Υψηλής Πυκνότητας Λιποπρωτεΐνες ΗΕΓ Ηλεκτροεγκεφαλογράφημα ΗΚΓ Ηλεκτροκαρδιογράφημα ΗΜΓ Ηλεκτρομυογράφημα ΗΟΓ Ηλεκτοοφθαλμογράφημα ICSD International Classification Sleep Disorder Διεθνής Κατάταξη Διαταραχών Ύπνου IVSd IntraVenticular Septum diastolic τελοδιαστολικό πάχος του μεσοκοιλιακού τοιχώματος ΚΝΣ Κεντρικό Νευρικό Σύστημα LDL Low Density Lipoprotein Χαμηλής Πυκνότητας Λιποπρωτεΐνες LVd Left Ventricular diastolic mass τελοδιαστολική μάζα της αριστερής κοιλίας LVDΙd Left Ventricular end-diastolic dimension - τελοδιαστολική διάμετρος της αριστερής κοιλίας LVIDs Left Ventricular end-systolic dimension- 10

11 τελοσυστολική διάμετρος της αριστερής κοιλίας LVPWd Left Ventricular Posterior Wall diastolic - τελοδιαστολικό πάχος του οπισθίου τοιχώματος της αριστερής κοιλίας MRI Magnetic Resonance Imaging Μαγνητική Τομογραφία NIV Non Invasive Ventilation Μη Επεμβατικός Μηχανικός Αερισμός nonrem Non Rapid Eye Movement Μη Ταχείες Οφθαλμικές Κινήσεις OSAS Obstructive Sleep Apnea Syndrome - Σύνδρομο Αποφρακτικής Άπνοιας στον Ύπνο PaCO2 Μερική αρτηριακή πίεση του CO2 PaΟ2 Μερική αρτηριακή πίεση του O2 PS Primary Snoring Πρωτοπαθές Ροχαλητό REE Rest Energy Expenditure - Κατανάλωση Ενέργειας σε Ηρεμία (KEH) REM Rapid Eye Movement Ταχείες Οφθαλμικές Κινήσεις RNS Radical Nitrogen Species -Ελεύθερα Νιτρικά Παράγωγα ROS Radical Oxygen Species - Ελεύθερες Ρίζες Οξυγόνου RQ Respiratory Quotient - Αναπνευστικό Πηλίκο RVDd Right Ventricular end-diastolic dimension - τελοδιαστολική διάμετρος της δεξιάς κοιλίας ΣΑΑΑΑ Σύνδρομο Αυξημένων Αντιστάσεων Ανώτερου Αεραγωγού ΣΑΑΥ Σύνδρομο Αποφρακτικής Άπνοιας κατά τη διάρκεια του Ύπνου ΣΑΑΥΥ Σύνδρομο Αποφρακτικής Άπνοιας Υπόπνοιας κατά τη διάρκεια του Ύπνου SaO2 Κορεσμός της Οξυαιμοσφαιρίνης SEE Sleep Energy Expenditure Κατανάλωση Ενέργειας στον Ύπνο SWS Slow Wave Sleep Ύπνος Βραδέων Κυμάτων TEE Total Energy Expenditure Ολική Κατανάλωση Ενέργειας (ΟΚΕ) UARS Upper Airway Resistance Syndrome Σύνδρομο Αυξημένων Αντιστάσεων του Ανώτερου Αεραγωγού VEGF Vascular Endothelial Growth Factor - Αγγειακός Ενδοθηλιακός Αυξητικός Παράγοντας ΥΑΑΕ Υπερτροφία Αμυγδαλών και Αδενοειδείς εκβλαστήσεις 11

12 12

13 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Το σύνδρομο της αποφρακτικής άπνοιας υπόπνοιας στον ύπνο (ΣΑΑΥ) αποτελεί κλινική οντότητα με μεγάλη συχνότητα, που αφορά όλες τις ηλικιακές ομάδες, από τη νεογνική ηλικία έως την ενήλικη ζωή. Από νωρίς έγινε αντιληπτή η σοβαρότητα της παρουσίας του συνδρόμου στους ενήλικες, η αυξημένη νοσηρότητα του και οι πολύ σημαντικές επιπλοκές με τις οποίες συνδέεται. Έτσι, η παθοφυσιολογία του συνδρόμου στου ενήλικες μελετήθηκε ενωρίς με μεγάλη εξέλιξη στα τέλη του 20 ου αιώνα, που απαντήθηκαν πολλά σημαντικά ερωτήματα σε σχέση με τους μηχανισμούς, οι οποίοι ενέχονται στην εμφάνιση του ΣΑΑΥ, και ετέθησαν τα θεμέλια των γνώσεων, που μέχρι σήμερα υπάρχουν. Είναι αξιοσημείωτο ότι το επίπεδο γνώσεων του ΣΑΑΥ στα παιδιά είχε κρατηθεί για χρόνια μακριά από τις εξελίξεις, που αφορούσαν την κατανόηση του συνδρόμου στους ενήλικες. Αυτό γίνεται καλύτερα αντιληπτό από το γεγονός πως μόλις το 1976 ο Guilleminult πρωτοαναγνώρισε την παρουσία του συνδρόμου σε παιδιά. Τα αμέσως επόμενα χρόνια δημοσιεύτηκαν και άλλες ανάλογες περιγραφές και άρχισε να γίνεται αντιληπτό, πως η συχνότητα τόσο του ΣΑΑΥ όσο και γενικότερα των διαταραχών της αναπνοής κατά τη διάρκεια του ύπνου στα παιδιά είχε μάλλον υποτιμηθεί. Με βάση τη διαπίστωση αυτή υπήρξε εκτεταμένη έρευνα και προς τη μεριά του παιδικού ΣΑΑΥ τις επόμενες δεκαετίες. Η τελευταία δεκαετία έφερε επανάσταση στη γνώση, που αφορά το ΣΑΑΥ στον παιδικό πληθυσμό και τον τρόπο που μέχρι τότε αντιμετωπιζόταν. Η εκτεταμένη έρευνα, που υπήρξε για την παρουσία του συνδρόμου στα παιδιά, κατέδειξε τους διαφορετικούς παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς που ενέχονται συγκριτικά με αυτούς των ενηλίκων και την αδυναμία να χρησιμοποιηθούν με ασφάλεια τα συμπεράσματα και η γνώση, που είχαν προκύψει από τη μελέτη του ΣΑΑΥ στους ενήλικες. Οι διαταραχές της αναπνοής κατά τη διάρκεια του ύπνου, αποτελεί ομάδα διαταραχών με κοινό παθοφυσιολογικό μηχανισμό, κοινούς παράγοντες κινδύνου, ανάλογη κλινική εκδήλωση και κοινές επιπλοκές. Πρόκειται για τέσσερις ξεχωριστές κλινικές οντότητες με βασική διαφορά τη διακύμανση της βαρύτητάς τους, ξεκινώντας από την πιο ήπια διαταραχή, που είναι το πρωτοπαθές ροχαλητό και καταλήγοντας στη βαρύτερη αλλά και συχνότερη μορφή του συνδρόμου της αποφρακτικής άπνοιας κατά τη διάρκεια του ύπνου. Η εμφάνιση αυτών των διαταραχών 13

14 οφείλεται στη συνύπαρξη διαφόρων παραγόντων, με κυριότερους την ανατομική ή λειτουργική ανωμαλία της περιοχής του ανώτερου αεραγωγού, τα γενετικά καθορισμένα αίτια και τους περιβαλλοντικούς παράγοντες. Η φυσιολογική λειτουργία του ανώτερου αεραγωγού είναι απαραίτητη για τη διατήρηση και προστασία της βατότητάς του. Η κατανόηση των μηχανισμών που διαταράσσουν την ισορροπία μεταξύ των δυνάμεων, που δρουν στην περιοχή αυτή (ιδίως στο φάρυγγα) και έχουν στόχο τη διατήρηση της βατότητάς του, είναι απαραίτητη για την ερμηνεία των διαταραχών της αναπνοής κατά τη διάρκεια του ύπνου. Η παρουσία των αποφρακτικών επεισοδίων του αεραγωγού (άπνοιες, υπόπνοιες) αποκλειστικά κατά τη διάρκεια του ύπνου επισημαίνουν και τη σημασία της φυσιολογίας του ύπνου. Κατά τον ύπνο δημιουργείται το κατάλληλο έδαφος για την εμφάνιση απνοιών ή υποπνοιών, καθώς επέρχεται αφενός μεγαλύτερη αστάθεια στο αναπνευστικό σύστημα και αφετέρου ελάττωση του μυικού τόνου των μυών, που ασκούν τη δράση τους στον ανώτερο αεραγωγό, ενισχύοντας την ευκολότερη σύμπτωση του τοιχώματός του. Κατά τα πρώτα χρόνια αναγνώρισης του ΣΑΑΥ στον παιδικό πληθυσμό παιδιά με βαρύ ΣΑΑΥ και βαριές επιπλοκές (όπως καρδιακή και αναπνευστική ανεπάρκεια) προκαλούσαν το ιατρικό ενδιαφέρον. Ο 21 ος αιώνας και οι γνώσεις που αποκτηθήκαν, ανέδειξαν την αυξημένη επίπτωση του συνδρόμου στα παιδιά, ιδίως, στις ηλικίες 2 έως 5 ετών και τις συχνές επιπλοκές που εμφανίζουν. Οι κυριότερες από αυτές είναι μαθησιακές διαταραχές και προβλήματα συμπεριφοράς (χαμηλή απόδοση στο σχολείο, επιθετικότητα, μειωμένη προσοχή, υπερκινητικότητα), νευροαναπτυξιακές (μειωμένη ανάπτυξη), μεταβολικές (αυξημένη αντίσταση στην ινσουλίνη, δυσλιπιδαιμία) και καρδιοαγγειακές (εύκολη κόπωση, αρτηριακή υπέρταση, διαταραχές καρδιακού ρυθμού, μεταβολές στη δομή των καρδιακών κοιλοτήτων). Οι καρδιαγγειακές επιπτώσεις που εμφανίζουν τα παιδιά αποτελούν και τις βαρύτερες επιπλοκές με τις οποίες σχετίζεται το ΣΑΑΥ. Από νωρίς μελετήθηκαν οι επιπλοκές αυτές στους ενήλικες, καθώς η παρουσία εύκολης κόπωσης κατά την άσκηση και καταβολής αποτελούσαν συχνά ευρήματα κατά την κλινική παρατήρηση ασθενών με ΣΑΑΥ. Στα παιδιά, μέχρι και σήμερα, υπάρχουν ολιγάριθμες μελέτες στη διεθνή βιβλιογραφία, οι οποίες έχουν σχετίσει τη μειωμένη κινητικότητα του κοιλιακού τοιχώματος, τη μείωση του κλάσματος εξωθήσεως της δεξιάς κοιλίας, την παρουσία υπερτροφίας του τοιχώματος της αριστερής και δεξιάς κοιλίας και το βαθμό της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας με τη βαρύτητα του ΣΑΑΥ, ευρήματα, που δυνητικά οδηγούν σε αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου. Όμως, χρειαζόμαστε περισσότερες μελέτες για να καταλήξουμε σε ασφαλή συμπεράσματα. 14

15 Επίσης δεν έχει διευκρινισθεί πλήρως, λόγω ασυμφωνίας των αποτελεσμάτων των μελετών και μικρού αριθμού παιδιών, εάν η κατανάλωση ενέργειας σε ηρεμία (ΚΕΗ, relax energy expenditure- REE) σε αυτή την ομάδα των παιδιών είναι αυξημένη, λόγω αυξημένου αναπνευστικού έργου και αυξημένου μεταβολισμού. Υπάρχουν πολλοί διαθέσιμοι τρόποι για τη μέτρηση ή την εκτίμηση της ΚΕΗ, όλοι όμως έχουν τους περιορισμούς τους. Η έμμεση ή αναπνευστική θερμιδομετρία θεωρείται η μέθοδος επιλογής, καθώς είναι ο πιο ακριβής τρόπος. Η μέθοδος αυτή βασίζεται στο γεγονός ότι η κατανάλωση της ενέργειας έχει γραμμική σχέση με την κατανάλωση οξυγόνου, τον όγκο δηλαδή οξυγόνου, που καταναλώνει ο οργανισμός. Επεκτείνοντας τη σχέση αυτή και κατά τη διάρκεια της άσκησης μπορούμε να εκτιμήσουμε κατά τη διενέργεια της καρδιοπνευμονικής δοκιμασίας κόπωσης τη μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου σε έντονη σωματική άσκηση, δηλαδή το μέγιστο όγκο οξυγόνου και εμμέσως να εκτιμήσουμε τη μέγιστη ικανότητα του ατόμου για αερόβια άσκηση. Οι παραπάνω συσχετίσεις και υποθέσεις μας ώθησαν στη διενέργεια υπερηχοκαρδιογραφήματος, καρδιοπνευμονικής δοκιμασίας κόπωσης και αναπνευστικής θερμιδομετρίας σε παιδιά με διαταραχές της αναπνοής κατά τη διάρκεια του ύπνου. Σκοπός της μελέτης μας ήταν 1) Ο έλεγχος της καρδιοπνευμονικής απάντησης στην κόπωση των παιδιών με ΣΑΑΥ, 2) Η συσχέτιση της αντοχής στην κόπωση με τη βαρύτητα του συνδρόμου και 3) Η συσχέτιση της κατανάλωσης ενέργειας με την παρουσία του ΣΑΑΥ. Η μελέτη χωρίστηκε στα εξής μέρη: 1. Πρόλογος 2. Γενικό μέρος: Ανασκόπηση των σύγχρονων απόψεων για το Σύνδρομο Αποφρακτικής Άπνοιας κατά τη διάρκεια του ύπνου στα παιδιά με ιδιαίτερη έμφαση στους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς και στις καρδιοαγγειακές επιπλοκές του συνδρόμου. 3. Ασθενείς και μέθοδοι: Περιγράφονται οι ομάδες των παιδιών που μελετηθήκαν, η κλινική και εργαστηριακή παρακολούθησή τους, οι μέθοδοι διενέργειας της πολυκαταγραφικής μελέτης ύπνου, του υπερηχοκαρδιογραφήματος, της έμμεσης θερμιδομετρίας και της καρδιοπνευμονικής δοκιμασίας κόπωσης. 4. Αποτελέσματα: Αναφέρονται αναλυτικά τα ευρήματα της μελέτης και εκτίθενται παραστατικά με πίνακες και εικόνες. 5. Συζήτηση: Αναλύονται και επεξηγούνται τα ευρήματα και συσχετίζονται με τα νεότερα βιβλιογραφικά δεδομένα. 6. Περίληψη και συμπεράσματα στην ελληνική και αγγλική γλώσσα. 7. Βιβλιογραφία. 15

16 Από τη θέση αυτή αισθάνομαι την ανάγκη να ευχαριστήσω πρώτα από όλους την κα Μαρία Εμποριάδου, Καθηγήτρια Παιδιατρικής Παιδιατρικής Πνευμονολογίας, Διευθύντρια της Δ Παιδιατρικής Κλινικής, Α.Π.Θ. και πρώτη επιβλέπουσα της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής, αρχικά για τη δυνατότητα εκπόνησης της διδακτορικής διατριβής. Δεύτερον, οφείλω να την ευχαριστήσω για την πολύτιμη επιστημονική καθοδήγησή της σε όλα τα βήματα διεκπαιρέωσης της μελέτης, την ουσιαστική βοήθεια για την αξιολόγηση των ευρημάτων και την τελική διαμόρφωση του κειμένου της διατριβής. Τέλος, νιώθω την ανάγκη να εκφράσω την ευγνωμοσύνη μου για την ψυχική συμπαράστασή της, την ενθάρρυνση, τις γνώσεις και την εμπειρία που απέκτησα κοντά της, όλο αυτό το χρονικό διάστημα και για την εμπιστοσύνη που μου επέδειξε. Θερμά ευχαριστώ την κα Φανή Αθανασιάδου, Καθηγήτρια Παιδιατρικής - Παιδιατρικής Αιματολογίας και Διευθύντρια της Β Παιδιατρικής Κλινικής του Α.Π.Θ. και μέλος της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής για την πολύτιμη βοήθειά της και συμπαράσταση της σε όλη τη διάρκεια της μελέτης. Την ευχαριστώ, επίσης, για τη δυνατότητα που μου παρείχε μέσα από το εργαστήριο της Μελέτης Ύπνου, της Β Παιδιατρικής Κλινικής, να ολοκληρωθεί η διδακτορική διατριβή. Ακόμη, το ενδιαφέρον της για την ολοκλήρωση της μελέτης, οι ενθαρρυντικές και εποικοδομητικές υποδείξεις κατά τη συγγραφή της μελέτης ήταν πολύτιμα εργαλεία. Ευχαριστώ τον κ. Ιωάννη Τσανάκα, Καθηγητή Παιδιατρικής Παιδιατρικής Πνευμονολογίας, Διευθυντή της Γ Παιδιατρικής Κλινικής Α.Π.Θ. και μέλος της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής για τη δυνατότητα διενέργειας της δοκιμασίας καρδιοπνευμονικής απάντησης στην κόπωση και της έμμεσης θερμιδομετρίας στο Παιδοαναπνευστικό Εργαστήριο της Γ Παιδιατρικής Κλινικής. Επίσης, τον ευχαριστώ θερμά για το ενδιαφέρον του στη συνέχιση και ολοκλήρωση της μελέτης και για τις υποδείξεις του στην τελική διαμόρφωση του κειμένου. Ευχαριστώ πολύ τον κ. Ανδρέα Γιαννόπουλο, Επίκουρο Καθηγητή Παιδιατρικής Παιδιατρικής Παιδοκαρδιολογίας, για τη συνεργασία του στη διάρκεια της μελέτης, τη διενέργεια του υπερηχοκαρδιογραφήματος στο παιδοκαρδιολογικό εργαστήριο της Β Παιδιατρικής Κλινικής Α.Π.Θ. και τις πολύτιμες συμβουλές του. Οφείλω, ιδιαίτερα, να ευχαριστήσω τον κ. Κωνσταντίνο Μάρκου, Επίκουρο Καθηγητή και Ιωάννη Γκουντάκο ειδικευόμενο ιατρό της Α Ωτορινολαρυγγολογική (ΩΡΛ) Κλινικής του Α.Π.Θ. του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ Θεσσαλονίκης για την πολύτιμη συνεργασία τους στην κλινική εκτίμηση των ασθενών με υπερτροφικές παρίσθμιες αμυγδαλές και αδενοειδείς εκβλαστήσεις. 16

17 Επίσης, οφείλω, ιδιαίτερα, να ευχαριστήσω τον κύριο Κυρβασίλη Φώτη, Επίκουρο Καθηγητή, υπεύθυνο του Παιδοαναπνευστικού εργαστηρίου της Γ Παιδιατρικής Κλινικής και της δοκιμασίας της καρδιοπνευμονικής απάντησης στην άσκηση για την άριστη συνεργασία. Επίσης, ευχαριστώ θερμά την Καλλιόπη Κοντούλη, Επιστημονικό Συνεργάτη της Γ Παιδιατρικής Κλινικής και υποψήφια διδάκτορα για την πολύτιμη συνεργασία της στη διενέργεια της καρδιοπνευμονικής απάντησης στην κόπωση και της έμμεσης θερμιδομετρίας. Με τη βοήθειά της ξεπεράστηκαν όλες οι τεχνικές δυσκολίες, που υπήρξαν κατά τη διάρκεια της μελέτης. Ευχαριστώ θερμά τον κ. Μανώλη Γκαβέζο για τη στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων και την υπομονή του. Τέλος, αισθάνομαι την ανάγκη να ευχαριστήσω την οικογένεια μου για τη συμπαράσταση και υποστήριξη, που μου παρείχε όλο αυτό το χρονικό διάστημα, αλλά περισσότερο από όλους τα παιδιά που συμμετείχαν στη μελέτη και τους γονείς τους που δέχτηκαν να συμμετέχουν σε αυτή. 17

18 18

19 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 19

20 20

21 1. Ο ΑΝΩΤΕΡΟΣ ΑΕΡΑΓΩΓΟΣ (ΑΑ) 1.1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι διαταραχές της αναπνοής κατά τη διάρκεια του ύπνου, αποτελούν μία ομάδα που περιλαμβάνει τέσσερις ξεχωριστές κλινικές οντότητες με βασική διαφορά τη διακύμανση της βαρύτητάς τους, ξεκινώντας από την πιο ήπια διαταραχή το πρωτοπαθές ροχαλητό και καταλήγοντας στη βαρύτερη αλλά και συχνότερη μορφή το σύνδρομο αποφρακτικής άπνοιας κατά τη διάρκεια του ύπνου (ΣΑΑΥ). Οι διαταραχές αυτές εμφανίζουν κοινό παθοφυσιολογικό μηχανισμό, κοινούς παράγοντες κινδύνου, ανάλογη κλινική εκδήλωση και κοινές επιπλοκές. Η παρουσία τους οφείλεται στη συνύπαρξη διαφόρων παραγόντων, με κυριότερη την ανατομική ή λειτουργική ανωμαλία της περιοχής του ανώτερου αεραγωγού. Πριν την ανάλυση των μηχανισμών, με τους οποίους επέρχεται η εμφάνιση των διαταραχών της αναπνοής στον ύπνο και κυρίως το ΣΑΑΥ, θα προηγηθεί η περιγραφή της ανατομίας και οι μηχανισμοί ελέγχου της βατότητας του ανώτερου αεραγωγού, η φυσιολογία του ύπνου και ο έλεγχος της αναπνοής. 1.2 ΑΝΑΤΟΜΙΑ Ο ανώτερος αεραγωγός Ο ανώτερος αεραγωγός αποτελείται από τη ρινική κοιλότητα, το φάρυγγα, το λάρυγγα και την εξωθωρακική μοίρα της τραχείας (Πατάκας Δ, 1994α) (Εικόνα 1.1). Η ρινική κοιλότητα αποτελείται από ένα εξωτερικό τμήμα (εξωτερική μύτη) και ένα εσωτερικό τμήμα (ρινική κοιλότητα ή θαλάμη). Το εξωτερικό τμήμα της ρινικής κοιλότητας έχει σχήμα τρίπλευρης πυραμίδας και διαμορφώνεται από χόνδρινο και οστέινο σκελετό. Το οστέινο τμήμα αποτελείται στα πλάγια από τη μετωπιαία απόφυση της άνω γνάθου, τη ρινική απόφυση του μετωπιαίου οστού και στη μέση γραμμή από τα ρινικά οστά. Στο εσωτερικό τμήμα της μύτης το ρινικό διάφραγμα διχοτομεί τη ρινική κοιλότητα (αριστερή και δεξιά ρινική κοιλότητα). Κάθε ρινική κοιλότητα περιλαμβάνει τον προθάλαμο (ρώθωνα) ή πρόδρομο της ρινός και την κυρίως ρινική κοιλότητα, η οποία περικλείεται από την οστέινη, ρινική πυραμίδα. Ο ρώθωνας και η 21

22 κυρίως ρινική κοιλότητα ενώνονται με το απιοειδές στόμιο. Προ του απιοειδούς στομίου βρίσκεται η ρινική βαλβίδα, η οποία έχει μεγάλη σημασία για τη φυσιολογία της ρινικής αναπνοής. Η κυρίως ρινική κοιλότητα καταλήγει προς τα πίσω στη ρινική χοάνη (φαρυγγικό στόμιο) διαμέσου της οποίας έρχεται σε επικοινωνία με το ρινοφάρυγγα (Δανιηλίδης, 2000) (Εικόνα 1.1). Ρινική κοιλότητα Σκληρή υπερώα Μαλθακή υπερώα Σταφυλή Γλώσσα Επιγλωττίτιδα Φωνητικές χορδές Τραχεία Εικόνα 1.1. Ανατομία του ανώτερου αεραγωγού (Nuleus medical media, 1999). Ξεχωριστό ενδιαφέρον παρουσιάζει το πλάγιο τοίχωμα της κυρίως ρινικής κοιλότητας, λόγω της πολύπλοκης κατασκευής του, που προσδίδει σε αυτό μία εξαιρετικά ανώμαλη όψη, επειδή διαμορφώνεται από τρεις επιμήκεις παράλληλες οστέινες προεξοχές, τις κόγχες (άνω, μέση και κάτω ρινική κόγχη). Στο πλάγιο ρινικό τοίχωμα και κάτω από κάθε ρινική κόγχη καταλήγουν οι ρινικοί πόροι, που εκβάλουν τα στόμια των παραρρίνιων κόλπων. Από αεροδυναμική άποψη η ρινική κοιλότητα μπορεί να διακριθεί στα εξής τμήματα: 1)στον προθάλαμο ή πρόδρομο της μύτης, που διαθέτει πολύστιβο πλακώδες επιθήλιο, 2)στην περιοχή του ισθμού, το στενότερο σημείο της ανώτερης αεροφόρου οδού 22

23 (το όριο ανάμεσα στον προθάλαμο και τη ρινική κοιλότητα), όπου βρίσκεται και η ρινική βαλβίδα, η οποία ευθύνεται τουλάχιστον για το 50% της ολικής αντίστασης στην αναπνευστική ροή του αέρα και 3)στη ρινική κοιλότητα, που είναι εγκατεστημένες οι ρινικές κόγχες (Εικόνα 1.2) (Δανιηλίδης, 2000, Junqueira LC, 2003). Εικόνα 1.2. Απεικόνιση του πλαγίου τοιχώματος της ρινικής κοιλότητας (Μαράτου, 2003) NV: Ρινικός προθάλαμος (ρώθων), ΙΤ: Κάτω ρινική κόγχη, ΜΤ: Μέση ρινική κόγχη, ST: Άνω ρινική κόγχη. Με το σκιερό χρώμα παρίσταται η οσφρητική περιοχή Η ρινική κοιλότητα καλύπτεται από ψευδοπολύστιβο κυλινδρικό κροσσωτό επιθήλιο. Οι ρινικές κόγχες αυξάνουν την επιφάνεια του βλεννογόνου της ρινικής κοιλότητας κατά περίπου cm 2 και επιτρέπουν την ύγρανση, τη ρύθμιση της θερμοκρασίας και τον καθαρισμό του εισπνεόμενου αέρα. Η ροή του αέρα διαμέσου της μύτης μεταβάλλεται από γραμμική σε στροβιλώδη, που όμως εξαρτάται από την ταχύτητα της εισπνοής και την ανατομική κατάσταση (Junqueira LC, 2003). Ο ρινικός αεραγωγός είναι η βασική οδός της αναπνοής. Κατά τη διάρκεια της ήρεμης αναπνοής η αντίσταση διαμέσου της ρινικής κοιλότητας υπολογίζεται πάνω από το 50% (έως και 75%) της ολικής αντίστασης του αναπνευστικού συστήματος. Η τιμή αυτή είναι διπλάσια της αντίστασης, που αναπτύσσεται κατά τη στοματική αναπνοή. Λόγω θέρμανσης, υγροποίησης και φιλτραρίσματος του εισπνεόμενου αέρα θεωρείται προνομιακή η 23

24 ρινική αναπνοή, παρά την αυξημένη αντίσταση. Τα νεογνά και βρέφη αναπνέουν υποχρεωτικά από τη μύτη. Η κεφαλική θέση της επιγλωττίδας και η κοντινή παράταξη της μαλθακής υπερώας με τη γλώσσα και την επιγλωττίδα καθιστούν τη στοματική πιο δύσκολη από τη ρινική αναπνοή. Μερικά βρέφη, ιδίως κατά τον ύπνο REM (Rapid Eye Movement), δεν απαντούν επαρκώς, ώστε να επέλθει το έναυσμα της αναπνοής (Motoyama EK, 1996). Ο φάρυγγας είναι ένας ινομυώδης σωλήνας σε σχήμα χωνιού αποπλατυσμένου από τα πρόσω προς τα πίσω, που θέτει σε επικοινωνία το στόμα με τον οισοφάγο (πεπτική οδός) καθώς και το κύτος της ρινικής κοιλότητας με το λάρυγγα (αναπνευστική οδός). Βρίσκεται μπροστά από τα σπονδυλικά σώματα των αυχενικών σπονδύλων και εκτείνεται από τη βάση του κρανίου έως το κάτω χείλος του σώματος του έκτου αυχενικού σπονδύλου (κάτω χείλος του κρικοειδή χόνδρου του λάρυγγα). Από ανατομική και λειτουργική άποψη διακρίνουμε εκ των άνω προς τα κάτω τρεις μοίρες: τη ρινική (ρινοφάρυγγας ή επιφάρυγγας), τη στοματική (στοματοφάρυγγας ή μεσοφάρυγγας ή οροφάρυγγας) και τη λαρυγγική (λαρυγγοφάρυγγας ή υποφάρυγγας), οι οποίες εκτείνονται πίσω από τα αντίστοιχα όργανα (Άγιος Α, 1997). Ο φάρυγγας αποτελεί μία σύνθετη ανατομική δομή, καθώς εξυπηρετεί τρεις διαφορετικές λειτουργίες αναπνοή, κατάποση και ομιλία. Οι μεγάλοι αυλοί, που έχουν μοναδική λειτουργία την αναπνοή, όπως η τραχεία, είναι ημι-άκαμπτοι και έτσι συμπίπτουν μόνο ελαφρώς. Οι αυλοί, που εξυπηρετούν την κατάποση, πρέπει να διαθέτουν διασταλτικότητα και συγχρονισμένο περισταλτισμό για την προώθηση του βλωμού της τροφής, ενώ η ομιλία απαιτεί λεπτή ρύθμιση της διαμέτρου και της ροής τους. Παρά τις τρεις ασύμβατες σχεδιαστικές ανάγκες, ο φάρυγγας ανταποκρίνεται σε αυτούς τους ρόλους ικανοποιητικά (Douglas NJ, 2002) και αποτελεί για αυτό το λόγο ζωτικής σημασίας μέρος του αεραγωγού (Series F, 2002). Ο φάρυγγας αποτελεί το πιο εύκαμπτο τμήμα της αναπνευστικής οδού, καθώς πάνω από 20 μύες συντελούν στο σχηματισμό του τοιχώματός του (Series F, 2002, Schwab RJ, 2005). Ο νευρομυικός έλεγχος αυτών των φαρυγγικών μυών, που με τη διαστολή που προκαλούν διατηρούν ανοιχτή την αεροφόρο οδό, ρυθμίζεται από τα κρανιακά νεύρα V, IX, X, XII, τα κεντρικά αναπνευστικά κέντρα (προμήκης, θάλαμος, υποθάλαμος), τους χημειοϋποδοχείς (περιφερικούς και κεντρικούς), τους μηχανικούς υποδοχείς τοπικά στον ανώτερο αεραγωγό και στους πνεύμονες (Nolte J, 2002, Malhotra A, 2002, Malhotra A, 2000, Marcus 2000, 24

25 Marcus 2005). Κατά την εισπνοή, η αρνητική πίεση, που αναπτύσσεται από τη σύσπαση του διαφράγματος, των μεσοπλεύριων μυών και τη διάταση των πνευμόνων, ωθεί το φάρυγγα σε σύγκλειση. Στους ασθενείς με ΣΑΑΥ η ικανότητα για σύμπτωση του φαρυγγικού τοιχώματος είναι μεγαλύτερη. Αυτό οφείλεται στο γεγονός πως δεν υπάρχει κάποια οστέινη ή χόνδρινη δομή, που να διατηρεί ανοιχτό το τοίχωμα του φάρυγγα και επομένως η βατότητα του αεραγωγού εξαρτάται από τις αντιρροπούμενες δυνάμεις που παράγονται κατά τη σύσπαση των φαρυγγικών μυών (Conduit R, 2007). Το τοίχωμα του φάρυγγα απαρτίζεται από μαλακό ιστό και μύες υπεύθυνους για την κατάποση. Ο φαρυγγικός αεραγωγός εύκολα συμπτύσσεται από την οπίσθια θέση που λαμβάνει η γνάθος κατά τη διάρκεια του ύπνου στην ύπτια θέση, από την έκταση του αυχένα ή από την εξωτερική πίεση που ασκεί το υοειδές οστό. Ένα πολύ σημαντικό στοιχείο, είναι η εύκολη σύμπτωση του τοιχώματός του από την αρνητική πίεση του φαρυγγικού αυλού κατά την εισπνοή και ειδικά όταν οι μύες της περιοχής είναι σε καταστολή ή σε παράλυση. Στα νεογνά, ο οροφάρυγγας και η είσοδος του λάρυγγα στο ύψος της αρυταινοεπιγλωττιδικής περιοχής είναι οι πιο εύκολες προς σύμπτωση περιοχές. Μηχανική υποστήριξη, για να διατηρηθεί η βατότητα του φάρυγγα απέναντι στις δυνάμεις που αναπτύσσονται κατά την εισπνοή, προέρχεται από τη σύσπαση των μυών του φάρυγγα. Σε αυτούς τους μύες περικλείονται ο γενειογλωσσικός, ο γενειοϋοειδής, ο στερνοϋοειδής, ο στερνοθυρεοειδής και ο θυρεοϋοειδής μυς (Εικόνα 1.3). Στην προσπάθεια να παραμείνει σταθερή η τάση του φαρυγγικού τοιχώματος, οι μύες αυτοί εμφανίζουν φασική εισπνευστική δραστηριότητα παράλληλα με τη σύσπαση του διαφράγματος. Οι δυνάμεις, δηλαδή, που αναπτύσσονται από τη σύσπαση του διαφράγματος και των μεσοπλεύριων μυών στην εισπνοή, πρέπει να ισορροπήσουν με τον τόνο των μυών, που έχουν ως ρόλο τη διάταση του ανώτερου αεραγωγού (Cistulli PA, 1994). 25

26 Εικόνα 1.3. Ανατομικά χαρακτηριστικά των μυών του ανώτερου αεραγωγού (Series, 2002). Η αυξημένη αντίσταση του ανώτερου αεραγωγού επιτείνει τις εισπνευστικές δυνάμεις. Έτσι, όταν υπάρξει απόφραξη του φάρυγγα, η συγκόλληση του βλεννογόνου στη θέση που έχει επέλθει η σύγκλειση προσθέτει ακόμα μία δύναμη απέναντι στη διάνοιξη του αεραγωγού (Cistulli PA, 1994). Ο παρακάτω αντανακλαστικός μηχανισμός βοηθά να διατηρηθεί η ισορροπία μεταξύ της διάτασης και της σύμπτωσης των τοιχωμάτων του φάρυγγα ως εξής: 1) Οι χημειο-υποδοχείς με την επίδραση της υπερκαπνίας και της υποξίας ερεθίζουν τους διατείνοντες μύες του αεραγωγού και ιδιαίτερα το διάφραγμα, ώστε να διατηρηθεί η βατότητα του αεραγωγού και 2) Η αρνητική πίεση στη ρινική κοιλότητα, στο φάρυγγα ή λάρυγγα ενεργοποιεί τους διατείνοντες μύες του φάρυγγα και ελαττώνει τη δραστικότητα του διαφράγματος (Rajagopal MR, 2005). Υπερώα: Η μαλθακή υπερώα είναι μία μυική δομή που αποτελείται από πέντε διαφορετικές γραμμωτές μυικές ομάδες, που είναι οι εξής (Εικόνα 1.4): 1) Ο γλωσσοϋπερώιος, που σχηματίζει την πρόσθια παρίσθμια καμάρα. Η δράση του είναι να μετακινεί την υπερώα προς τα κάτω και εμπρός, διευκολύνοντας έτσι τη δίοδο αέρα από τη μύτη, τη φυσιολογική οδό αναπνοής κατά τη διάρκεια του ύπνου. 2) Ο φαρυγγοϋπερώιος, ο οποίος σχηματίζει την οπίσθια 26

27 παρίσθμια καμάρα και μετακινεί την υπερώα προς τα κάτω. 3) Ο ανελκτήρας της υπερώας, ο οποίος ανασηκώνει τη μαλθακή υπερώα, διευκολύνοντας τη στοματική αναπνοή. 4) Ο διατείνων τη μαλθακή υπερώα, ο οποίος διατείνει την υπερώα κατά το πλάγιο επίπεδο και έτσι συμβάλλει στην ακαμψία και 5) Ο σταφυλίτης μυς, που βραχύνει την υπερώα και μπορεί να συμμετέχει στο ρινοφαρυγγικό αποκλεισμό. Εικόνα 1.4. Διεύθυνση της ενέργειας των μυών του ανώτερου αεραγωγού (Douglas, 2002) Όλοι οι παραπάνω μύες (με εξαίρεση το διατείνοντα τη μαλθακή υπερώα) είναι γνήσιοι αναπνευστικοί, με αύξηση της ηλεκτρομυογραφικής δραστηριότητας τους κατά την εισπνοή (Mathur R, 1995, Mortimore, 1995, Mortimore, 1996). Η ρινική αναπνοή σχετίζεται με αυξημένη δραστηριότητα του γλωσσοϋπερώιου και του φαρυγγοϋπερώιου (Mortimore, 1996) και ελαττωμένη δραστηριότητα του ανελκτήρα της υπερώας (Mortimore, 1995), μεταβολές που διευκολύνουν τη ρινική ροή ενισχύοντας τον αναπνευστικό τους ρόλο. Επιπλέον, κατά την ύπτια θέση στον ύπνο αυξάνεται η δραστηριότητα του γλωσσοϋπερώιου (Mathur R, 1995) και του φαρυγγοϋπερώιου (Mortimore, 1996) κατά τη διάρκεια της ρινικής αναπνοής, μεταβολές που επιβοηθούν τη ρινική ροή, καθώς εξουδετερώνουν την επίδραση της βαρύτητας στη μαλθακή υπερώα και τη γλώσσα. Γλώσσα: Ο κύριος μυς της γλώσσας, ο γενειογλωσσικός, διατείνεται σε κάθε ρινική εισπνοή και προωθεί τη γλώσσα (Onal, 27

28 1981, Basner, 1989). Επίσης, συσπάται κατά την κατάκλιση σε ύπτια θέση αυξάνοντας έτσι τη διάμετρο της αεροφόρου οδού σε φυσιολογικά άτομα κατά την εγρήγορση (Mathur, 1995, Douglas, 1993, Yildirim 1991) (Εικόνα 1.4). Μύες του υοειδούς: Το υοειδές οστό είναι συνδεδεμένο άμεσα ή έμμεσα με την κάτω γνάθο μέσω του γναθοϋοειδούς και του γενειοϋοειδούς μυός. Διαθέτει, επίσης, και δευτερεύουσες συνδέσεις μέσω του στερνοϋοειδούς και ωμοϋοειδούς (Mortimore, 1999) (Εικόνα 1.4). Η εφαρμογή αρνητικής πίεσης μέσα στο φάρυγγα έχει ως αποτέλεσμα την ταχεία σύσπαση του γενειογλωσσικού (Horner, 1991) του γλωσσοϋπερώιου (Mathur R, 1995b), του φαρυγγοϋπερώιου (Mortimore, 1996), του ανελκτήρα της υπερώας (Mordmore, 1997) και του διατείνοντα τη μαλθακή υπερώα μυ (Wheatley, 1993). Ο βαθμός αντίδρασης στο ηλεκτρομυογράφημα (ΗΜΓ) αυξάνεται, καθώς εφαρμόζονται περισσότερο αρνητικές πιέσεις. Καθώς, όλοι οι κύριοι μύες του ανώτερου αεραγωγού αντιδρούν με τον ίδιο τρόπο φαίνεται αυτό να αποτελεί μια μηειδική ενισχυτική αντίδραση για την αποτροπή σύμπτωσης του ανώτερου αεραγωγού. Αυτές οι απαντήσεις ελέγχονται από το αυτόνομο νευρικό σύστημα και οι υποδοχείς φαίνεται να βρίσκονται στον ανώτερο αεραγωγό (Innes, 1995) και εν μέρει, στο βλεννογόνο, καθώς η τοπική αναισθησία της περιοχής ελαττώνει αλλά δεν καταργεί την απάντηση, αυξάνοντας την πιθανότητα να συμμετέχουν και οι μυικές άτρακτοι (Fogel, 2000). Ο λάρυγγας είναι το τμήμα της αεροφόρου οδού διαμέσου του οποίου ο φάρυγγας επικοινωνεί με την τραχεία. Είναι όργανο με περίπλοκη κατασκευή με δύο βασικές λειτουργίες: 1) τη φώνηση και 2) την προστασία της κατώτερης αεροφόρου οδού αφενός από εισρόφηση κατά την κατάποση και αφετέρου από ξένα σώματα κατά την εισπνοή. Ο λάρυγγας βρίσκεται στον τράχηλο, ανάμεσα σε μεγάλα αγγεία και μπροστά από τη λαρυγγική μοίρα του φάρυγγα. Αποτελείται από χόνδρινο σκελετό, που οι επιμέρους χόνδροι σχηματίζουν διαρθρώσεις, συνδέονται με συνδέσμους και κινούνται με τη βοήθεια μυών. Η επιφάνεια του συστήματος των ανατομικών αυτών δομών (χόνδρων, συνδέσμων, μυών) που στρέφονται προς τα έσω επαλείφεται από βλεννογόνο, σχηματίζοντας την κοιλότητα του λάρυγγα. Ο σκελετός του λάρυγγα αποτελείται από εννέα χόνδρους από κάτω προς τα πάνω είναι: ο κρικοειδής, οι δύο αρυταινοειδείς, ο θυρεοειδής, η επιγλωττίδα και δύο ζεύγη μικρών 28

29 και υπανάπτυκτων χόνδρων, που είναι οι δύο κερατοειδείς και οι δύο σφηνοειδείς χόνδροι (Άγιος Α, 1997) (Εικόνα 1.5). Εικόνα 1.5 Ο λάρυγγας, τραχεία και οι κύριοι βρόγχοι (πρόσθια όψη) (Άγιος A, 1997). Η τραχεία είναι ένας σωλήνας που παρεμβάλλεται ανάμεσα στο λάρυγγα και τους κυρίους βρόγχους. Τα τοιχώματα της τραχείας συνίστανται από ινομυώδη μεμβράνη μέσα στην οποία βρίσκονται χόνδροι. Το σχήμα της τραχείας ομοιάζει περισσότερο ατρακτοειδές και λιγότερο κυλινδρικό. Το πρόσθιο και τα πλάγια τοιχώματά της είναι υπόκυρτα και έχουν όψη αρθρωτής στήλης. Το οπίσθιο τοίχωμά της είναι επίπεδο και αποτελείται από ινώδη συνδετικό ιστό, που μέσα του υπάρχουν άφθονες λείες μυικές ίνες. Η τραχεία ορίζεται από το κάτω χείλος του κρικοειδή χόνδρου του λάρυγγα, αντίστοιχα προς το έκτο ή έβδομο αυχενικό σπόνδυλο. Πορεύεται και στον τράχηλο και στο θώρακα και διακρίνεται στην τραχηλική (εξωθωρακική) και στη θωρακική μοίρα. Όριο μεταξύ των δύο αυτών τμημάτων αποτελεί το νοητό 29

30 επίπεδο, που διέρχεται, όταν η κεφαλή βρίσκεται σε κατακόρυφη θέση, μπροστά από τη σφαγίτιδα εντομή του στέρνου και πίσω από το μεσοσπονδύλιο δίσκο μεταξύ δευτέρου και τρίτου θωρακικού σπονδύλου. Η αναλογία του μήκους της τραχηλικής μοίρας σε σχέση με το μήκος της θωρακικής μοίρας εξαρτάται από την ηλικία, στα παιδιά είναι μεγαλύτερη η τραχηλική μοίρα. Η τραχεία εξαιτίας της ελαστικότητά της μπορεί να επιμηκυνθεί, ενώ το μήκος της επηρεάζεται από τις αναπνευστικές κινήσεις (επιμηκύνεται κατά την εισπνοή). Κατά την παιδική ηλικία (στο τρίτο έτος της ζωής) η τραχεία είναι σχετικά βραχύτερη, βρίσκεται βαθύτερα και είναι περισσότερο ευκίνητη (Άγιος Α, 1997) (Εικόνα 1.5). 1.3 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΗΣ ΒΑΤΟΤΗΤΑΣ ΤΟΥ ΑΝΩΤΕΡΟΥ ΑΕΡΑΓΩΓΟΥ Ο ανώτερος αεραγωγός αποτελείται και είναι σχεδιασμένος για να φέρει εις πέρας τη λειτουργία της ομιλίας, της μάσησης/κατάποσης, της προστασίας του αναπνευστικού συστήματος και της αναπνοής. Η διατήρηση της σταθερότητας και της βατότητάς του είναι απαραίτητη προϋπόθεση για τη λειτουργία της αναπνοής και είναι το αποτέλεσμα της ισορροπίας μεταξύ δυνάμεων, που τείνουν να επιφέρουν από τη μία τη σύγκλειση και από την άλλη τη διάταση του αεραγωγού. Επίσης, η έμφυτη ικανότητα για σύμπτωση των τοιχωμάτων του φάρυγγα προδιαθέτει στη διαταραχή της αναπνοής, όπως χαρακτηριστικά συμβαίνει κατά τη διάρκεια του ύπνου, που επηρεάζεται η ρύθμιση των φαρυγγικών μυών. Ανατομικά, είναι σαφές πως μία περιοχή με μικρότερη διάμετρο στον ανώτερο αεραγωγό σχετίζεται με μειωμένη ικανότητα της διατήρησης της βατότητας και μεγαλύτερη πιθανότητα απόφραξης. Στους ενήλικες ο ανώτερος αεραγωγός συμπεριφέρεται σύμφωνα με το μοντέλο αντίστασης του Starling, ένα μοντέλο που έχει περιγραφεί επακριβώς σε διάφορα βιολογικά συστήματα. Το πρότυπο αυτό περιγράφει τους βασικούς καθοριστικούς παράγοντες της ροής του αέρα σε σχέση με τη μηχανική ικανότητα του φάρυγγα προς σύμπτωση. Σύμφωνα με το μοντέλο αυτό, σε καταστάσεις με χαμηλή ροή αέρα η μέγιστη εισπνευστική ροή καθορίζεται από την αλλαγή της πίεσης στο ανώτερο τμήμα του αεραγωγού (τη ρινική κοιλότητα) και είναι 30

31 ανεξάρτητο από τις πιέσεις στο κάτω τμήμα (τραχεία), που δημιουργούνται από το διάφραγμα. Σύμπτωση των τοιχωμάτων, δηλαδή, συμβαίνει όταν η πίεση που περιβάλλει το τμήμα του ανώτερου αεραγωγού, που είναι ικανό προς σύμπτωση, είναι μεγαλύτερη από την πίεση στο εσωτερικό του αυλού. Η πίεση στην οποία ο αεραγωγός συμπίπτει ονομάζεται κριτική πίεση σύγκλεισης (critical closing pressure, Pcrit) (Smith PL, 1998, Schwartz AR, 1988) (Εικόνα 1.6). Εικόνα 1.6. Το μοντέλο Starling (Nieminen P, 2000). Ο αεραγωγός απεικονίζεται ως σωλήνας με ένα τμήμα που μπορεί να συμπίπτει (φάρυγγας) μεταξύ 2 στέρεων τμημάτων με σταθερές διαμέτρους, αντιστάσεις και πιέσεις (ρινικό και τραχειακό τμήμα). Ο αεραγωγός συμπίπτει, όταν η πίεση που περιβάλλει τον αεραγωγό (Pcrit) γίνεται μεγαλύτερη από την πίεση στο εσωτερικό του αεραγωγού. Σε φυσιολογικά άτομα με χαμηλές αντιστάσεις στον ανώτερο αεραγωγό, οι πιέσεις που αναπτύσσονται στο κατώτερο τμήμα του ποτέ δεν ξεπερνούν την Pcrit και η είσοδος αέρα δεν περιορίζεται. Το μοντέλο αυτό εξηγεί με ποιο τρόπο η ρεγχώδης αναπνοή και το Σύνδρομο Αποφρακτικής Άπνοιας στον Ύπνο (ΣΑΑΥ) επιδεινώνονται κατά τη διάρκεια ενός κοινού κρυολογήματος (αυξημένη αντίσταση στη ρινική κοιλότητα). 31

32 Οι Marcus και συνεργάτες (1994α) διαπίστωσαν την εγκυρότητα αυτής της θεωρίας και στα παιδιά. Επιπλέον, απέδειξαν ότι η ικανότητα προς σύμπτωση των τοιχωμάτων του ανώτερου αεραγωγού είναι μειωμένη σε σύγκριση με αυτή των ενηλίκων. Όπως προβλέπει ο νόμος του Starling, η ικανότητα προς σύμπτωση ενός τμήματος του ανώτερου αεραγωγού στα παιδιά εμφανίζεται με λιγότερο αρνητικές πιέσεις στα παιδιά με ΣΑΑΥ. Οι παράγοντες που επηρεάζουν τις πιέσεις του ανώτερου αεραγωγού ή που αυξάνουν την Pcrit επηρεάζουν σημαντικά την ικανότητα της διατήρησης της βατότητας του αυλού. Η συμμετοχή των διαφόρων ανατομικών στοιχείων του ρινοφάρυγγα στη διαμόρφωση της Pcrit και η συσχέτιση και αλληλεπίδραση μεταξύ των δομών, που οδηγούν σε βατότητα ή απόφραξη του αεραγωγού κατά τη διάρκεια του ύπνου, είναι πρωταρχικής σημασίας στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας του ΣΑΑΥ. Αν και συνολικά στα παιδιά με ΣΑΑΥ εμφανίζεται φυσιολογική η αναπνευστική ώση, είναι πιθανό η κεντρική αύξηση της λειτουργίας του αναπνευστικού από τους νευρο-υποδοχείς να είναι διαταραγμένη. Κατά τον ύπνο, ο τόνος στον ανώτερο αεραγωγό εξαφανίζεται, οι ανατομικοί και δομικοί, όμως, παράγοντες παραμένουν σταθεροί τόσο κατά την εγρήγορση όσο και κατά τον ύπνο. Έτσι το ΣΑΑΥ εμφανίζεται μόνο κατά τη διάρκεια του ύπνου. Δεν είναι γνωστό, όμως, αν τα παιδιά με ΣΑΑΥ εμφανίζουν απόφραξη του αεραγωγού λόγω της μεγαλύτερης μείωσης του τόνου στον ύπνο συγκριτικά με τα φυσιολογικά παιδιά ή λόγω του αυξημένου ανατομικού «φορτίου» των παιδιών αυτών, καθώς η μείωση του τόνου είναι ανάλογη με τα φυσιολογικά παιδιά. Οι μύες του ανώτερου αεραγωγού είναι επικουρικοί μύες της αναπνοής και για αυτό το λόγο ενεργοποιούνται από ερεθίσματα, όπως υποξία, υπερκαπνία. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι, η μειωμένη ή ακόμα και καταργημένη λειτουργικότητα των μυών του ανώτερου αναπνευστικού οδηγούν σε προδιάθεση για σύμπτωση των τοιχωμάτων του φάρυγγα (Brouillette RT, 1979). Ο ερεθισμός των μυών του ανώτερου αεραγωγού από την υπερκαπνία (Hudgel DW, 1988, Schwartz AR, 1993) ή από κάποιο ηλεκτρικό ερεθισμό έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της ικανότητας προς σύμπτωση. Οι μελέτες, που υποστηρίζουν τη θεωρία αυτή, θεωρούν ότι η ευαισθησία του αεραγωγού προς σύμπτωση έχει άμεση σχέση με το επίπεδο της δραστηριότητας των διαστολέων μυών του ανώτερου αεραγωγού. Έτσι, ο αυξημένος τόνος του ανώτερου αεραγωγού μπορεί να αποτελεί ένα αντισταθμιστικό παράγοντα ως προς τη 32

33 μικρή διάμετρο της αεροφόρου οδού. Πράγματι, η υπόθεση αυτή επιβεβαιώθηκε στους ενήλικες. Οι Mezzanotte και συνεργάτες (1992) απέδειξαν ότι ασθενείς ενήλικοι με ΣΑΑΥ λόγω του στενού αυλού του αεραγωγού εμφάνιζαν αυξημένο μυικό τόνο στους μύες του ανώτερου αεραγωγού κατά την ημέρα. Ο αντιρροπιστικός αυτός μηχανισμός παύει να υπάρχει κατά τον ύπνο. Ανάλογες μελέτες ακολούθησαν και στα παιδιά και αποδείχθηκε ότι σε παιδιά με ΣΑΑΥ ο γενειογλωσσικός μυς εμφάνιζε μεγαλύτερη δραστικότητα ηλεκτρομυογραφικά κατά την εγρήγορση από τα φυσιολογικά παιδιά και μεγαλύτερη πτώση του τόνου κατά τον ύπνο (Katz ES, 2004). Επιπλέον, οι αναπνευστικές απαντήσεις και το δυναμικό του ανώτερου αεραγωγού στα παιδιά με ΣΑΑΥ είναι ελαττωμένα, αλλά επανέρχονται μετά τη θεραπεία του συνδρόμου. Επίσης, οι φαρυγγικές νευρο-απαντήσεις του αεραγωγού είναι παρούσες στα φυσιολογικά παιδιά και λειτουργούν ως αντισταθμιστική απάντηση σε σχετική μείωση της διαμέτρου του αεραγωγού, συγκρινόμενες με τους ενήλικες. Φαίνεται, όμως, πως αυτός ο αντιρροπιστικός μηχανισμός απουσιάζει στα παιδιά με ΣΑΑΥ, πιθανόν ως αποτέλεσμα της χρόνιας αναπνευστικής διαταραχής στον ύπνο ή λόγω γενετικά καθορισμένων διαφορών στους προστατευτικούς αυτούς μηχανισμούς (Marcus CL, 2005, Marcus CL, 2004α, Gozal D, 2004). Η ρύθμιση της αναπνοής σε ασθενείς με ΣΑΑΥ είναι το αντικείμενο εντατικών μελετών. Στα παιδιά, σε αντίθεση με τους ενήλικες, φαίνεται σε ένα μέρος των μελετών να έχουν φυσιολογική αναπνευστική απάντηση στην υποξία και υπερκαπνία τόσο κατά την εγρήγορση όσο και κατά τον ύπνο (Marcus CL, 1994β, Gozal D, 1994, Marcus CL, 1998α). Πράγματι, η αναπνευστική απάντηση σε παιδιά με ΣΑΑΥ σε καταστάσεις υπερκαπνίας ή υποξίας βρέθηκε να μην έχει καμία διαφορά με την ομάδα ελέγχου. Από την άλλη πλευρά, όμως, υπάρχουν μελέτες, που δείχνουν άμβλυνση της αναπνευστικής απάντησης και των κεντρικών χημειο-υποδοχέων στα παιδιά με ΣΑΑΥ, κατά τη διάρκεια χειρουργικής επέμβασης (Strauss SG, 1999, Fregosi RF, 2004). Παρά τα ευρήματα αυτά, οι κεντρικοί χημειο-υποδοχείς στον ύπνο ήταν ανάλογης λειτουργικότητας με των φυσιολογικών παιδιών. Σε οξεία, όμως, πρόκληση υπερκαπνίας η αφύπνιση ήταν διαταραγμένη στα παιδιά με ΣΑΑΥ. Από τα παραπάνω συμπεραίνεται πως υπάρχουν λεπτές αλλαγές στο κεντρικό δίκτυο, που είναι υπεύθυνο για τη δημιουργία της αφύπνισης, και αλλαγές στη χημειοευαισθησία των κεντρικών υποδοχέων. Επιπλέον, οι αλλαγές αυτές τεκμηριώθηκαν σε εξέταση της αναπνευστικής απάντησης σε επαναλαμβανόμενες 33

34 υπερκαπνικές προκλήσεις κατά την εγρήγορση, που διαπιστώθηκαν αμοιβαίες αλλαγές στην αναπνευστική απάντηση και τον αναπνεόμενο όγκο (Gozal D, 1995β). Σε μελέτη των Gozal και συνεργατών του (1995β) επαναλαμβανόμενα ερεθίσματα με CO2 δίνονταν νωρίς το πρωί σε παιδιά με ΣΑΑΥ, που ήταν υπερκαπνικά (ως αποτέλεσμα του αποφρακτικού κυψελιδικού υποαερισμού) κατά τον ύπνο. Τα παιδιά αυτά, έδειξαν αναπνευστική απάντηση στις αλλαγές με CO2 αλλά δεν είχαν την ίδια προσαρμογή του αναπνευστικού τους προφίλ με αυτό των φυσιολογικών παιδιών. Ενδιαφέρον είναι, επίσης, ότι τα παιδιά με ΣΑΑΥ λίγες ώρες μετά την αφύπνισή τους και μετά τη λύση του σχετιζόμενου με τον ύπνο αποφρακτικού υποαερισμού ή μετά τη θεραπεία του ΣΑΑΥ εμφάνισαν ανάλογο αναπνευστικό προφίλ με αυτό των παιδιών της ομάδας ελέγχου. Το γεγονός αυτό οδήγησε στο συμπέρασμα ότι το έλλειμμα στην αναπνευστική απάντηση οφείλεται στη νυχτερινή υπερκαπνία. Επιπρόσθετες αποδείξεις στο συμπέρασμα αυτό ήρθαν από την ομάδα του Marcus και των συνεργατών του (1994α), που βρήκαν μία αναστρέψιμη συσχέτιση μεταξύ της διάρκειας της υπερκαπνίας κατά τον ύπνο και υπερκαπνικής αναπνευστικής απάντησης στη εγρήγορση. Παιδιά με ΣΑΑΥ εμφάνισαν διαταραγμένη απάντηση στις αφυπνίσεις σε όλη τη διάρκεια του ύπνου, ιδιαίτερα, όμως, κατά τον ύπνο REM. Επομένως, επιβεβαιώθηκε ότι ο ύπνος REM αποτελεί το στάδιο ύπνου, που συμβαίνουν κατά κύριο λόγο τα αποφρακτικά απνοϊκά επεισόδια (Marcus CL,1999α). Η απουσία ή καθυστέρηση της αφύπνισης στα παιδιά κατά τη διάρκεια αποφρακτικού αναπνευστικού επεισοδίου και η έλλειψη αντισταθμιστικού αερισμού στον ανώτερο αεραγωγό είναι πιθανό να συνεισφέρει στην ανάπτυξη παρατεταμένων επεισοδίων αποφρακτικού κυψελιδικού υποαερισμού, που μοναδικά χαρακτηρίζουν τα παιδιά με ΣΑΑΥ. Επιπλέον, είναι εμφανής και η μείωση των λαρυγγικών αντανακλαστικών σε ερεθισμό των μηχανο-υποδοχέων και χημειο-υποδοχέων του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Για παράδειγμα, η διέγερση χημειο-υποδοχέων με την αύξηση της μερικής πίεσης του CO2 (PaCO2) ή τη μείωση της μερικής πίεσης του O2 (PaΟ2) διεγείρει τους διατείνοντες μύες του ανώτερου αεραγωγού, με τέτοιο τρόπο ώστε οι μυικές ομάδες του ανώτερου αεραγωγού να διεγείρονται περισσότερο από το διάφραγμα (Onal E, 1982). Η στρατολόγηση αυτή σκοπό έχει να διορθώσει την ανισσοροπία των δυνάμεων, που ασκούνται στο τοίχωμα του αεραγωγού και να διατηρήσει τη βατότητά του. Με ανάλογο τρόπο πιεστικά ερεθίσματα, που δρουν στο τοίχωμα της 34

35 ρινικής κοιλότητας, στο φάρυγγα ή στο λάρυγγα ταχέως διεγείρουν τη δραστικότητα των διατεινόντων μυών του ανώτερου αεραγωγού και η επίδραση αυτή ωφελεί, καθώς ταυτόχρονα προκαλείται αναστολή στη σύσπαση του διαφράγματος και δεν αυξάνεται η αντίσταση στο ανώτερο τμήμα του αεραγωγού. 35

36 2. ΥΠΝΟΣ 2.1 ΟΡΙΣΜΟΣ Ο ύπνος είναι η κατάσταση φυσικής ανάπαυσης και χαρακτηρίζεται από μειωμένες εκούσιες κινήσεις, μειωμένη δραστηριότητα στα εξωτερικά ερεθίσματα, αυξημένο μεταβολικό ρυθμό και μειωμένο καταβολισμό. Κατά άλλους, ορίζεται ως η αναστρέψιμη κατάσταση ελαττωμένης εγρήγορσης και διατήρησης της ικανότητας απάντησης στα ερεθίσματα του περιβάλλοντος (Thomas Roth, 2004, Stores G, 2001). Αυτό σημαίνει ότι κατά τη διάρκεια του ύπνου η αντίδραση σε ερεθίσματα είναι ελαττωμένη αλλά όχι απούσα. Το μειωμένο αυτό επίπεδο συνείδησης σε συνδυασμό με την εύκολη αντιστροφή του και τη γρήγορη επαναφορά του ατόμου σε κατάσταση μερικής ή ολικής αφύπνισης, διαχωρίζει τον ύπνο από το θάνατο, το κώμα ή την ιατρογενή αναισθησία. Αντίθετα με την κοινή γνώμη, που θέλει τον ύπνο να αποτελεί μία κατάσταση ηρεμίας, οι μελέτες έρχονται να αποδείξουν ακριβώς το αντίθετο, δηλαδή ένας εγκέφαλος που έχει δώσει εντολή για την έλευση του ύπνου δεν είναι καθόλου εφησυχασμένος (Roehrs T, 2000). Ο ύπνος αποτελεί μία δυναμική, σύνθετη και απαραίτητη εγκεφαλική λειτουργία τόσο για τη διατήρηση της ζωής όσο και για την παγίωση γνώσεων και πληροφοριών, που ελήφθησαν κατά τη διάρκεια της ημέρας. Η έλλειψη ύπνου, άλλωστε, έχει σοβαρές συνέπειες στην πνευματική και σωματική απόδοση των ατόμων (Stores G, 2001). 2.2 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ Ο άνθρωπος ξοδεύει περίπου το ένα τρίτο της ζωής του σε ύπνο και, περιέργως, λίγα είναι γνωστά σχετικά με το βιολογικό ρόλο του (Phillipson EA, 1978). Ο ύπνος εμφανίζεται σε όλα τα είδη και είναι καθοριστικής σημασίας για τη ζωή. Η λειτουργία του, όμως, παραμένει, μέχρι και σήμερα, ένα αίνιγμα. Έχουν προταθεί διάφορες θεωρίες σχετικά με το ρόλο που εξυπηρετεί και μία από τις επικρατέστερες είναι ότι επιτρέπει τη μεταβολική αποκατάσταση του εγκεφάλου. Αυτό βασίζεται στο γεγονός ότι υπάρχουν εκσεσημασμένες και αναπαραγώγιμες μεταβολές στο ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ) κατά τη διάρκεια του ύπνου μετά από στέρηση ύπνου (Webb WB, 1975, Webb WB, 1971) και ότι η 36

37 στέρηση ύπνου βλάπτει τη διαδικασία της μάθησης, ενώ έχει μικρή επίδραση στη φυσική άσκηση (Home JA, 1983, VanHelder, 1989). Τα παραπάνω έρχονται να συμφωνήσουν με την πρόσφατη υπόθεση, ότι ο ύπνος επιτρέπει την αναδιοργάνωση της συναπτικής λειτουργίας (Krueger JM, 2001). Η συγκεκριμένη θεωρία προτείνει ότι η νευρική δραστηριότητα διεγείρει την παραγωγή αυξητικών παραγόντων, οι οποίοι μπορούν να τροποποιούν τον τύπο της συναπτικής διέγερσης μέσα σε γειτονικές ομάδες νευρώνων. Ο ύπνος χρησιμεύει στην ελάττωση της δραστηριότητας στους προηγούμενα ενεργούς νευρώνες και επιτρέπει να εξελιχθεί ικανοποιητικά η διαδικασία της συναπτικής αναδιοργάνωσης. Επίσης, η θεωρία αυτή υποστηρίζει, ότι οι τοπικά παραγόμενοι από τη συναπτική δραστηριότητα αυξητικοί παράγοντες μπορούν οι ίδιοι να προάγουν τον ύπνο (Krueger JM, 2001). Τέλος, μελέτες υποστηρίζουν ότι κατά τη διάρκεια του ύπνου επιτυγχάνεται η επανασύνθεση του γλυκογόνου σε νευρώνες στο φλοιό του εγκεφάλου (McGinty D, 1994, Siegel JM, 1994). Η ανάγκη για ύπνο ποικίλει μεταξύ των ατόμων. Αρκετοί θεωρούν ότι η σύγχρονη κοινωνία κοιμάται πολύ λίγο και δεν υπάρχει καμία αμφιβολία, ότι ο τεχνικός φωτισμός έχει προκαλέσει μεγάλη διαφοροποίηση στις συνήθειες του ύπνου τους τελευταίους αιώνες (Bonnet MH, 1995). Η φυσιολογική διάρκεια ύπνου ημερησίως είναι περίπου 6,5 με 8,5 ώρες για τους ενήλικες κατά τη διάρκεια της εβδομάδας (Tune GS, 1968, Tune GS, 1969). Η ηλικία αποτελεί ένα παράγοντα σημαντικό, που καθορίζει τη διάρκεια και την ποιότητα του ύπνου. Ο ύπνος καταλαμβάνει το μεγαλύτερο κομμάτι του 24ώρου σε ένα νεογνό, ενώ στα βρέφη τους πρώτους μήνες της ζωής τους είναι διπλάσιος από αυτόν των ενηλίκων. Στην ηλικία των 3 ετών το παιδί εμφανίζει την ίδια ποιότητα ύπνου με αυτήν των ενηλίκων, όσο αφορά τη συνέχεια και τη σταδιοποίηση του ύπνου του (Roth T, 2004). 2.2α ΒΑΣΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΑΙ ΑΡΧΙΤΕΚΤΟΝΙΚΗ ΤΟΥ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΥΠΝΟΥ Ο ύπνος είναι μία σύνθετη λειτουργία με μηχανισμούς ελέγχου σε όλα τα επίπεδα βιολογικής οργάνωσης, ξεκινώντας από τα γονίδια και τους ενδοκυττάριους μηχανισμούς και φτάνοντας σε δίκτυα κυτταρικών πληθυσμών και το κεντρικό νευρικό σύστημα (Contreras D, 1996). Ο κύκλος ύπνου αφύπνισης επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες αλλά καθοδηγείται από 2 βασικές 37

38 διαδικασίες: α) ένα κιρκάδιο ρολόι (διαδικασία C) και β) την ομοιοστατική ώση για ύπνο (διαδικασία S). Το κιρκάδιο ρολόι, που εντοπίζεται στον υπερχιασματικό πυρήνα του πρόσθιου υποθαλάμου, αμέσως κάτω από το οπτικό χίασμα, λειτουργεί σε 24ωρο κύκλο. Ονομάζεται διαδικασία C (Process C) από το κιρκάδιος (circadian). Αποτελεί τον κύριο ρυθμιστή της επέλευσης του ύπνου και της αφύπνισης, προκαλώντας φυσιολογικά μέγιστη υπνηλία νωρίς το απόγευμα και τις πρώτες πρωινές ώρες. Κύριος ρυθμιστής του κεντρικού κιρκάδιου αυτού ρολογιού είναι το φως. Τα φωτεινά ερεθίσματα μεταβιβάζονται διαμέσου των φωτουποδοχέων του αμφιβληστροειδή και των οπτικών νεύρων στους υπερχιασματικούς πυρήνες του υποθαλάμου, μέσω της αμφιβληστρο-υποθαλαμικής οδού. Η έκθεση στο φως, αμέσως πριν ή λίγο μετά την έλευση του σκοταδιού, καθυστερεί το κιρκάδιο ρολόι, ενώ το φως προς το τέλος της νύχτας ή νωρίς το πρωί επιταχύνει τους κιρκάδιους ρυθμούς. Στον υπερχιασματικό πυρήνα του υποθαλάμου υπάρχει υψηλή συγκέντρωση υποδοχέων μελατονίνης, που ρυθμίζει την έκκρισή της. Η ορμόνη αυτή εκκρίνεται από την επίφυση κατά τη διάρκεια των νυχτερινών ωρών, έτσι ώστε τα επίπεδα της να αυξάνουν κατά τη νύχτα με την έλευση του σκότους και να ελαττώνονται κατά την ημέρα με την έκθεση στο φως (Owens JA, 2005, Moore RY, 1972). Η δεύτερη διαδικασία που καθορίζει τον κύκλο ύπνο αφύπνιση είναι η επιθυμία για ύπνο. Αναφέρεται και ως διαδικασία S (Process S) ή ως ομοιοστατική ώση για ύπνο. Εξαρτάται από τη διάρκεια της προηγούμενης εγρήγορσης και τη διάρκεια και ποιότητα του τελευταίου ύπνου (Borbely A, 1999). Μειωμένης διάρκειας ύπνος, για παράδειγμα, το προηγούμενο βράδυ ενεργοποιεί τον ομοιοστατικό μηχανισμό του ύπνου και έχει ως αποτέλεσμα την έντονη υπνηλία κατά τη διάρκεια της επόμενης ημέρας (Roth T, 2004) (Εικόνα 2.1). Η ισορροπία μεταξύ ύπνου και εγρήγορσης περιλαμβάνει διάφορους μηχανισμούς ελέγχου. Η εγρήγορση είναι μία ενεργής διαδικασία που ρυθμίζεται από τη δραστηριοποίηση του ανιόντος δικτυωτού ενεργοποιητικού σχηματισμού (ascending reticular activating system- ΑRAS), που ξεκινά από τη γέφυρα και το μέσο εγκέφαλο (Morruzi G, 1949). Το ΑRAS ενεργοποιεί το φλοιό μέσω δύο οδών, την πρόσθια και την οπίσθια. Η πρόσθια οδός προβάλλει στον υποθάλαμο, την υποθαλάμια χώρα και τον πρόσθιο εγκέφαλο πριν τη διάχυσή της ακτινοειδώς στο φλοιό (Εικόνα 2.2), ενώ η οπίσθια οδός 38

39 κατευθύνεται στο θάλαμο και στη συνέχεια στο φλοιό (Bassetti C, 1996). Εικόνα 2.1. Ο φυσιολογικός κύκλος ύπνου/εγρήγορσης (Kryger MH, 2000). Δείχνει την αλληλεπίδραση του ομοιοστατικού μηχανισμού (μπλε βέλος) και του κιρκάδιου μηχανισμού (κίτρινο βέλος). Κατά τη διάρκεια της ημέρας, η ομοιοστατική ώση αυξάνει την ανάγκη για ύπνο, ασκώντας τη μέγιστη δράση της στις 10:00 μ.μ. Κατά τη διάρκεια της ημέρας, η επιθυμία για ύπνο είναι μειωμένη λόγω της επίδρασης του κιρκάδιου μηχανισμού, που κρατά το άτομο σε εγρήγορση. Normal sleepiness: φυσιολογική υπνηλία, Sleep load: ανάγκη για ύπνο, Wake propensity: τάση προς εγρήγορση, Circadian drive for wakefulness: κιρκάδια ώση για εγρήγορση, awake: εγρήγορση, asleep: ύπνος, work: δουλειά. 39

40 Εικόνα 2.2. Σχηματικό διάγραμμα του ανιόντος δικτυωτού ενεργοποιητικού συστήματος (ARAS) (Bassetti C, 1996). Ξεκινά από τη γέφυρα και το μέσο εγκέφαλο. Η οπίσθια οδός προβάλλει στο θάλαμο και στη συνέχεια διαχέεται στο φλοιό. Η πρόσθια οδός στον υποθάλαμο, την υποθαλάμια χώρα και τον πρόσθιο εγκέφαλο και στη συνέχεια διαχέεται στο φλοιό. ARAS: Ascending Reticular Activating System Το ΑRAS ελέγχει τις εισερχόμενες αισθητικές πληροφορίες στο επίπεδο του θαλάμου. Κατά την εγρήγορση εκπολώνει τους θαλαμικούς δικτυωτούς νευρώνες, επιτρέποντας περαιτέρω μετάδοση της αισθητικής πληροφορίας. Ο ύπνος σχετίζεται με αναστολή του ΑRAS επιτρέποντας με αυτόν τον τρόπο τη θαλαμική δικτυωτή επαναπόλωση, όπως επίσης και με αναστολή της περαιτέρω μετάδοσης της αισθητικής πληροφορίας, που οδηγεί στη συνεχή συγχρονισμένη δραστηριότητα του εγκεφάλου (Steriade M, 2000). Τα νευροχημικά συστήματα που προάγουν την εγρήγορση μέσω του ARAS περιλαμβάνουν: 1. Νευρώνες όπως: α) Νοραδρενεργικούς στον υπομέλανα τόπο στη γέφυρα. Eίναι συνεχώς ενεργοί κατά τη διάρκεια της εγρήγορσης, αλλά είναι πολύ λιγότερο ενεργοί κατά τη διάρκεια του ύπνου non REM (Jones BE, 1991α). Οι φυγόκεντρες ίνες τους συνδέονται με διάμεσους νευρώνες του θαλάμου και του φλοιού. Σεροτονονεργικούς στους πυρήνες της οπίσθιας ραφής, που είναι 40

41 περισσότερο ενεργείς κατά την εγρήγορση αλλά πολύ λιγότερο κατά τον ύπνο. β) Ντοπαμινεργικούς στην κοιλιακή καλύπτρα του μέσου εγκεφάλου, που συμμετέχουν στην αφύπνιση και τη διατήρηση της εγρήγορσης (Bagetta G, 1988). γ) Χολινεργικούς υποδοχείς στη γέφυρα, μεσεγκέφαλο, θάλαμο και υποθάλαμο που είναι ενεργείς, κυρίως, κατά τη διάρκεια της εγρήγορσης απελευθερώνοντας ακετυλοχολίνη (Espaρa RA, 2004, Marrosu F, 1995, Mesulam MM, 1983) και δ) νευρώνες ευαίσθητους στην ισταμίνη στον οπίσθιο υποθάλαμο (Panula P, 1989, Inagaki N, 1998) και στην ορεξίνη στον οπίσθιο και πλάγιο υποθάλαμο (Sakurai T, 1998, De Lecea, 1998), που αποτελούν σημαντικούς παράγοντες στον έλεγχο της εγρήγορσης και 2. Χημικούς παράγοντες, όπως είναι: η ιντερλευκίνη 1β (IL-1β) και ο παράγοντας νέκρωσης όγκων α (TNF-α), που προάγουν τον ύπνο non REM και η αναστολή οποιασδήποτε κυτοκίνης, που αναστέλλει τον ύπνο non REM (Krueger JM, 1999). Η προσταγλαδίνη Ε2, που μπορεί να αναστείλει τον ύπνο (Krueger JM, 1992). Η αδενοσίνη, που προάγει τον ύπνο βραδέων κυμάτων, επίδραση που αναστέλλεται από την καφεΐνη - ως ανταγωνιστή του υποδοχέα της αδενοσίνης (Satoh S, 1996, Benington JH, 1995). Η αδενοσίνη φαίνεται ότι αυξάνεται στο εγκεφαλικό εξωκυττάριο υγρό κατά τη διάρκεια της εγρήγορσης και μειώνεται βαθμιαία κατά τη διάρκεια του ύπνου, οδηγώντας στη σκέψη ότι, ίσως, επάγει φυσιολογικά τον ύπνο (Porkka-Heiskanen, 2000). Μελέτες δείχνουν ότι η αδενοσίνη αποτελεί σημαντικό ρυθμιστή του non REM ύπνου μέσω μεταβολικών παραγόντων στη μετωπιαία και θαλαμο-φλοιική περιοχή (Contreras D, 1996, Hill SL, 2005). Η σεροτονίνη, που μπορεί να διευκολύνει την έναρξη του ύπνου και τον ύπνο βραδέων κυμάτων (Jouvet M, 1972). Το GABA και η γαλανίνη στην προοπτική περιοχή του υποθαλάμου, που βοηθούν στην επικράτηση του non REM ύπνου (Espaρa RA, 2004) και τέλος, η ακετυλοχολίνη, που φαίνεται να συμμετέχει εκτός από την εγρήγορση και στην επικράτηση του REΜ ύπνου (Domino EF, 1968, Velazquez- Moctezuma J, 1989). Η παραγωγή οποιουδήποτε από αυτούς τους παράγοντες μπορεί να προέρχεται και από συναπτική δραστηριότητα νευρωνικών ομάδων. Με τον τρόπο αυτό, η νευρωνική δραστηριότητα προάγει τον ύπνο ανεξάρτητα από μηχανισμούς του εγκεφαλικού στελέχους (Krueger JM, 2001). Τέλος, πρέπει να τονιστεί ότι η θερμορυθμιστική περιοχή του πρόσθιου υποθαλάμου συνδέεται άμεσα με περιοχές υπεύθυνες για την έλευση του ύπνου. Έτσι οι υψηλές θερμοκρασίες αυξάνουν την υπνηλία και τη 41

42 διάρκεια του non REM ύπνου (Contreras D, 1996, Hill SL, 2005) (Εικόνα 2.3). 1 2 Εικόνα 2.3. Οδοί ελέγχου κατά την εγρήγορση (Espaρa, RA,2004). 1: Α. Ο ανιών δικτυωτός σχηματισμός (ΑRAS) στο στέλεχος και τον πρόσθιο υποθάλαμο στέλνει τα ερεθίσματα στον εγκεφαλικό φλοιό μέσω του πρόσθιου εγκεφάλου. Χολινεργικοί νευρώνες στον εγκεφαλικό μίσχο και στην πλάγια ραχιαία καλύπτρα του εγκεφάλου (ΡΡΤ/LDT) ενεργοποιούν πολλούς στόχους του πρόσθιου εγκεφάλου, ένας εκ των οποίων ο θάλαμος. Νευρώνες στον υπομέλανα τόπο (LC), στη ραχιαία και μέση ραφή, στους πυρήνες του θηλοειδούς φύματος (ΤΜΝ), στη μέλαινα ουσία και στην κοιλιακή περιοχή της καλύπτρας του εγκεφάλου (SN/VTA), όπως και στο βασικό πρόσθιο εγκέφαλο (ΒF) ενεργοποιούν πολλούς φλοιικούς και υποφλοιικούς στόχους. Β Νευρώνες που εκκρίνουν ορεξίνη στην πλάγια υποθαλάμια χώρα νευρώνουν όλο τον ανιόντα δικτυωτό σχηματισμό όπως και τον εγκεφαλικό φλοιό. 2. Οδοί ελέγχου σε non REM και REM ύπνο. Νευρώνες της προσθιο-πλάγιας προοπτικής περιοχής παράγουν GABA και γαλανίνη και αναστέλλουν όλο το σύστημα ελέγχου της 42

43 εγρήγορσης κατά τον non REM ύπνο. Πολλοί από αυτούς τους νευρώνες είναι ενεργείς και κατά τον ύπνο REM. Ο REM ύπνος ελέγχεται, επιπλέον, από ένα ξεχωριστό πληθυσμό χολινεργικών νευρώνων στον εγκεφαλικό μίσχο και στην πλάγια ραχιαία καλύπτρα του εγκεφάλου (ΡΡΤ/LDT). Κατά τη διάρκεια του non REM ύπνου και της εγρήγορσης αυτοί οι νευρώνες απενεργοποιούνται από την νορεπινεφρίνη, τη σεροτονίνη και την ισταμίνη. Ach: ακετυλοχολίνη, ΗΑ: ισταμίνη, DA: ντοπαμίνη, 5-ΗΤ: σεροτονίνη, ΝΕ: νορεπινεφρίνη 2.2β ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ Ο ύπνος διαιρείται τυπικά στο REM (rapid eye movementταχείες οφθαλμικές κινήσεις) και non REM (non rapid eye movement) ύπνο, από τότε που οι Aserinsky και Kleitman το 1953 παρατήρησαν ότι ο ύπνος περιλαμβάνει τακτά χρονικά διαστήματα οφθαλμικών κινήσεων. Η έναρξη του nonrem ύπνου συνδέεται με μεταβαλλόμενη δραστηριότητα στον ανιόντα ενεροποιητικό δικτυωτό σχηματισμό (ARAS), στο θάλαμο και στο βασικό πρόσθιο εγκέφαλο. Η διέγερση αυτών των περιοχών προκαλεί τον ύπνο, ενώ η αποκοπή τους τον μειώνει (Sallanon M, 1989). Κατά τη διάρκεια του ελαφρύ ύπνου, οι θαλαμικοί διάμεσοι νευρώνες εμφανίζουν ένα συνδυασμό βραδέων μεταβολών στα δυναμικά των μεμβρανών και έντονα επάρματα δυναμικών δράσης (7-14Hz). Αυτά τα επάρματα προκαλούν διεγερτικά μετασυναπτικά δυναμικά στους νευρώνες του φλοιού, που έχουν ως αποτέλεσμα τις ατράκτους του ύπνου (sleep spindles), όπως φαίνονται στο ΗΕΓ. Καθώς ο ύπνος non REM βαθαίνει οι θαλαμικοί δικτυωτοί νευρώνες προοδευτικά υπερπολώνονται, με αποτέλεσμα ελάττωση των ατράκτων του ύπνου και αυξημένη δραστηριότητα δ κυμάτων (d waves). Ο ύπνος βραδέων κυμάτων (slow wave sleep- SWS) σχετίζεται με αυξημένη GABA εργική δραστηριότητα, η οποία αναστέλλει το ΑRAS και προάγει τη θαλαμο-φλοιική δραστηριότητα, που παράγει βραδέα κύματα (Von Krosigk M, 1993). Ο ύπνος REM παράγεται στη γέφυρα και οι χολινεργικοί νευρώνες της κοιλιακής επιφάνειας της ράχης της καλύπτρας της γέφυρας είναι πολύ σημαντικοί για αυτή τη διαδικασία (Yamamoto K, 1990). Οι ταχείες οφθαλμικές κινήσεις (REMs) σχετίζονται με αναστολή των σεροτονινεργικών νευρώνων των πυρήνων της 43

44 ραφής, των νοραδρενεργικών πυρήνων του υπομέλαινα τόπου και των ντοπαμινεργικών συστημάτων. Αυτή η αναστολή μπορεί να διευκολύνει τη χολινεργική δραστηριότητα (Hobson JA, 1974, Jones BE, 1991β) και, επομένως, ο ύπνος REM μπορεί να θεωρηθεί ως μία αλληλεπίδραση μεταξύ της χολινεργικής ενεργοποίησης και της μονοαμινεργικής αναστολής (McCarley RW, 1975). Η μυική ατονία, τυπική στον ύπνο REM, προκαλείται από ενεργοποίηση των γεφυρικών χολινεργικών πυρήνων, που βρίσκονται κοντά στον υπομέλαινα τόπο (Jouvet M, 1959, Sakai K, 1986). Αυτό έχει ως αποτέλεσμα μια μετασυναπτική αναστολή των νωτιαίων α- κινητικών νευρώνων (Morales FR, 1978). 2.2γ ΤΑ ΣΤΑΔΙΑ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ Τόσο τα στάδια του ύπνου όσο και η εγρήγορση μπορούν να οριστούν ως εξής: Εγρήγορση: χαρακτηρίζεται από την παρουσία 1. α ρυθμού, δηλαδή χαμηλού δυναμικού και υψηλής συχνότητας ηλεκτροεγκεφαλογραφικά κύματα συχνότητας 8-13Hz, (Rechtschaffen A, 1968, Anders T, 1971), που εμφανίζεται, κυρίως, πάνω από την ινιακή περιοχή και 2. αυξημένου μυικού τόνου. Ο α ρυθμός εμφανίζεται περίπου στο 90% των ατόμων, όταν ξεκουράζονται με τα μάτια κλειστά. Συχνά παρατηρείται γρηγορότερη β δραστηριότητα (14-25Hz), ειδικά στις μετωπιαίες και βρεγματικές περιοχές. Καθώς αρχίζει η υπνηλία και η μετάβαση στον ύπνο εμφανίζεται ο α ρυθμός, που μπορεί να ποικίλει σε εύρος και να εκτείνεται προς τα εμπρός σε όλο το κεφάλι, με τη β δραστηριότητα να γίνεται περισσότερο εμφανής μετωπιαία. Οι αργές κυκλικές κινήσεις των οφθαλμών αποτελούν κυρίαρχο χαρακτηριστικό υπνηλίας με την ταυτόχρονη ελάττωση του μυικού τόνου (Borbely AA, 1999) (Εικόνα 2.4). Ύπνος non REM: καταλαμβάνει το μεγαλύτερο κομμάτι του ύπνου στους ενήλικες. Κατά τη διάρκειά του ο αερισμός (Douglas NJ, 1982), η καρδιακή συχνότητα (Somers VK, 1993), η καρδιακή παροχή και η αρτηριακή πίεση (Somers VK, 1993) ελαττώνονται σε σχέση με την εγρήγορση. Οι αγγειακές αλλαγές φαίνεται ότι οφείλονται σε μεγάλο βαθμό σε αύξηση του παρασυμπαθητικού τόνου, που συνοδεύεται από μικρότερου βαθμού ελάττωση του συμπαθητικού, με μείωση της κυκλοφορούσας αδρεναλίνης και νοραδρεναλίνης (Baust W, 1969, Somers VK, 1993). 44

45 Εικόνα 2.4. Καταγραφές σε ηλεκτροοφθαλμογράφημα (ΗΟΓ), ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ), ηλεκτρομυογράφημα (ΗΜΓ) κατά την εγρήγορση που δείχνουν τον α ρυθμό στο ΗΕΓ υψηλό ΗΜΓ τόνο (Douglas NJ, 2002). Ο ύπνος non REM μπορεί ηλεκτροφυσιολογικά να διαιρεθεί σε τέσσερα στάδια με βάση σαφή ΗΕΓ κριτήρια (Πίνακας 1.1) (Rechtschaffen A, 1968). Αυτό αποτελεί αυθαίρετη σταδιοποίηση μιας συνεχούς διαδικασίας, που αποτελεί συνέχεια και είναι πιθανό η ανάλυση με τη βοήθεια του ηλεκτρονικού υπολογιστή να καταστήσει αυτή τη σταδιοποίηση περιττή μεσοπρόθεσμα. Ωστόσο, προς το παρόν, αποτελεί τη βασική τεχνική. Στάδιο 1: Διαρκεί συνήθως 1-7 λεπτά και αποτελεί τη μεταβατική περίοδο μεταξύ εγρήγορσης και ύπνου (Roth, 2004). Το ΗΕΓ μεταβάλλεται από α σε ένα χαμηλού δυναμικού μικτής συχνότητας πρότυπο με την ανάπτυξη κεντρικής θ δραστηριότητας (4-7Hz) σε συνδυασμό με βραδείες οφθαλμικές κινήσεις στο ηλεκτοοφθαλμογράφημα (ΗΟΓ) και σταδιακή ελάττωση του ηλεκτρομυογραφικού (ΗΜΓ) τόνου. Στάδιο 2: Διαρκεί λεπτά (Roth, 2004) και συμβαίνουν οι χαρακτηριστικές άτρακτοι του ύπνου και τα συμπλέγματα Κ. Οι άτρακτοι του ύπνου είναι περίοδοι 0,5 έως μερικών δευτερολέπτων με δραστηριότητα 12-14Hz. Οι άτρακτοι απουσιάζουν στο στάδιο 1, είναι πιο εμφανείς στο στάδιο 2 αλλά 45

46 μπορεί να εμφανιστούν σε ύπνο σταδίου 3 και 4. Τα συμπλέγματα Κ είναι καθαρά αρνητικά οξύαιχμα κύματα, τα οποία ακολουθούνται άμεσα από ένα θετικό στοιχείο, με το όλο σύμπλεγμα να διαρκεί τουλάχιστον 0,5 sec. Το βασικό ΗΕΓ στο στάδιο 2 είναι χαμηλού δυναμικού μικτής συχνότητας, αλλά αυτό που το χαρακτηρίζει είναι η εμφάνιση των ατράκτων του ύπνου και των συμπλεγμάτων Κ. Το ΗΜΓ δείχνει τονική δραστηριότητα αλλά σε χαμηλότερο επίπεδο από ότι στην εγρήγορση. Βραδείες οφθαλμικές κινήσεις μπορεί να εμφανίζονται σε αρχικά στάδια αυτής της περιόδου ύπνου. Τα στάδια 1 και 2 ονομάζονται και στάδια ελαφρύ ύπνου (Εικόνα 2.5). Εικόνα 2.5. Καταγραφές σε ηλεκτροοφθαλμογράφημα (ΗΟΓ), ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ), ηλεκτρομυογράφημα (ΗΜΓ) στο στάδιο 2 που δείχνουν άτρακτο ύπνου και συμπλέγματα Κ στο ΗΕΓ και ελαττωμένο μυικό τόνο. (Douglas NJ, 2002) Στάδιο 3 και 4: Ταξινομούνται μαζί είτε ως στάδιο 3/4 είτε ως ύπνος βραδέων κυμάτων (SWS), καθώς και τα δύο χαρακτηρίζονται από την παρουσία δραστηριότητας υψηλού δυναμικού βραδέων κυμάτων με συχνότητα 2Hz ή μικρότερη. Αυτά είναι τα λεγόμενα δ κύματα και καταλαμβάνουν το 20-50% της περιόδου του σταδίου 3 και πάνω από το 50% του σταδίου 4. Και στα δύο στάδια απουσιάζουν οι βραδείες οφθαλμικές κινήσεις και ο ΗΜΓ τόνος μειώνεται σε παρόμοιο βαθμό, όπως στο στάδιο 2 (Εικόνα 2.6). 46

47 Εικόνα 2.6. Καταγραφές σε ηλεκτροοφθαλμογράφημα (ΗΟΓ), ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ), ηλεκτρομυογράφημα (ΗΜΓ) στο στάδιο 4 που δείχνουν δ κύματα στο ΗΕΓ και έντονα ελαττωμένο μυικό τόνο (Douglas NJ, 2002). Ύπνος REM: Οι περίοδοι του ύπνου REM εμφανίζονται κάθε 90 λεπτά περίπου καθόλη τη διάρκεια του ύπνου και διαρκούν περίπου λεπτά, με τάση να διαρκούν περισσότερο στο τέλος της νύχτας. Ο ύπνος REM χαρακτηρίζεται όχι μόνο από διαλείπουσες οριζόντιες κινήσεις των οφθαλμών, αλλά επίσης από έλλειψη μυικού τόνου θέσης (Morales FR, 1978) και από μεταβολή των αυτόνομων λειτουργιών. Ο ύπνος REM δεν αποτελεί μία ομοιογενή κατάσταση. Η συχνότητα των οφθαλμικών κινήσεων στον ύπνο REM ποικίλει αξιοσημείωτα, όπως επίσης και το βάθος των αναπνοών και ο καρδιακός ρυθμός. Οι περίοδοι ύπνου REM με συχνές εξάρσεις των οφθαλμικών κινήσεων συνδέονται με αξιοσημείωτα αβαθείς και μεταβαλλόμενες αναπνοές (Gould GA, 1988α) και με διακυμάνσεις του καρδιακού ρυθμού (Baust W, 1969) (Εικόνα 2.7, Πίνακας 2.1). 47

48 Εικόνα 2.7. Καταγραφές σε ηλεκτροοφθαλμογράφημα (ΗΟΓ), ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ), ηλεκτρομυογράφημα (ΗΜΓ) στο στάδιο REM που δείχνουν πριονωτά κύματα στο ΗΕΓ και ταχείες οφθαλμικές κινήσεις με απουσία μυικού τόνου (Douglas NJ, 2002). Πίνακας 2.1 Στάδια ύπνου (Douglas NJ, 2002) Στάδιο ΗΕΓ ΗΟΓ ΗΜΓ ύπνου Εγρήγορση 8-25Hz Ποικίλει Φυσιολογικό Στάδιο 1 Χαμηλό δυναμικό Κυκλικές οφθαλμικές κινήσεις Στάδιο 2 Συμπλέγματα Κ Απουσιάζει άτρακτοι ύπνου Στάδιο % υψηλού Απουσιάζει δυναμικού βραδέα κύματα Στάδιο 4 > 50% υψηλού Απουσιάζει δυναμικού βραδέα REM Κίνηση κύματα Χαμηλού δυναμικού ταχείας συχνότητας πριονωτά κύματα Μη υπολογίσιμο λόγω αυξημένου ΗΜΓ Διακοπτόμενο απότομες οφθαλμικές κινήσεις Μη υπολογίσιμο Μειωμένο Μειωμένο Μειωμένο Μειωμένο Εξεσημασμένη μείωση Εξεσημασμένη αύξηση 48

49 Τα τρία χαρακτηριστικά του ύπνου REM είναι: 1) το αποσυχρονισμένο ΗΕΓ, συχνά με πριονωτά κύματα, 2) η εξεσημασμένη ελάττωση του ΗΜΓ τόνου και 3) οι διαλείπουσες ταχείες οφθαλμικές κινήσεις (REMs) στο ΗΟΓ. Το υποκείμενο ΗΕΓ μπορεί να είναι παρόμοιο με αυτό του σταδίου 2, αλλά ο πολύ χαμηλός ΗΜΓ τόνος και η παρουσία διακοπτόμενων REMs συνήθως επιτρέπει την εύκολη αντιδιαστολή. Κατά τη βρεφική ηλικία η σταδιοποίηση του ύπνου είναι λιγότερο διακριτή μέχρι την ηλικία των έξι μηνών. Τα στάδια του ύπνου σε αυτή την περίοδο είναι τρία, ο ήσυχος, ο ενεργής και ο ενδιάμεσος ύπνος. Ο ενεργής ύπνος αντιστοιχεί στον REM ύπνο των ενηλίκων, ενώ ο ήσυχος στον ύπνο βραδέων κυμάτων. Και οι τρεις φάσεις του ύπνου δεν εξαρτώνται από το χρόνο έναρξης του ύπνου. Κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου ζωής επέρχεται σταδιακά η ωρίμανση του κιρκάδιου ρυθμού και είναι πλέον διακριτά τα χαρακτηριστικά του ημερήσιου ύπνου από αυτά του βραδινού. Μετά τον έκτο μήνα ζωής εμφανίζονται και τα πέντε στάδια του ύπνου και ο ύπνος ομοιάζει πλέον με αυτόν των ενηλίκων στο τέλος του πρώτου χρόνου ζωής (Rechtschaffen A, 1968, Anders T, 1971). 2.2δ ΤΥΠΟΙ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ Ο τύπος του ύπνου με την πάροδο του χρόνου μεταβάλλεται σημαντικά (Εικόνα 2.8) (Steriade M. 2000). Κατά τη γέννηση ο ύπνος καταλαμβάνει τις περισσότερες ώρες της ημέρας, έτσι ώστε νεογνά και βρέφη να κοιμούνται σχεδόν το διπλάσιο χρόνο από αυτόν των ενηλίκων (Roth, 2004). Στα βρέφη ο ύπνος συχνά αρχίζει με ύπνο REM, δηλαδή με τον ενεργό ύπνο. Ο συνολικός χρόνος ύπνου που έχουν ανάγκη τα παιδιά μειώνεται ετησίως κατά μία ώρα, ώστε στην ηλικία των 5 ετών να αντιστοιχεί σε 12 ώρες. Σε αυτή την ηλικία έχουν την τάση οι απογευματινοί ύπνοι προς μείωση ή ακόμα και προς εξαφάνιση και οι αφυπνίσεις στη διάρκεια της νύχτας είναι αισθητά λιγότερες σε αριθμό (Kahn A, 1996). Στην ηλικία των 10 ετών τα παιδιά κοιμούνται 8 με 10 ώρες και ο ύπνος είναι πιο ήσυχος με λιγότερες κινήσεις του σώματος συγκριτικά με μικρότερες ηλικίες. 49

50 Εικόνα 2.8. Μεταβολές στην καθημερινή διάρκεια του συνολικού ύπνου και του ύπνου REM ανάλογα με την ηλικία (Douglas NJ, 2002). Το πρότυπο του ύπνου σε αυτή την ηλικιακή ομάδα, συνήθως, ακολουθεί ένα κύκλο γρήγορης διαδοχής των σταδίων 1, 2, 3 πριν εισέλθει στο στάδιο 4, στο οποίο παραμένει για μεγάλο χρονικό διάστημα. Το στάδιο 4 δίνει τη θέση του στα στάδια 2 και 3 και λιγότερο στο στάδιο 1, πριν εμφανιστεί ο REM ύπνος. Οι κύκλοι αυτοί επαναλαμβάνονται κατά μέσο όρο 4 φορές στη διάρκεια του ύπνου και οι περίοδοι του REM ύπνου αυξάνουν σε διάρκεια κατά τη διάρκεια της νύχτας (Ross JJ, 1968). Οι εναλλαγές των σταδίων του ύπνου συμβαίνουν με ρυθμικό τρόπο και ομαλά σε αντίθεση με αυτή των ενηλίκων. Μεταξύ του πρώτου και πέμπτου χρόνου ζωής, το ποσοστό του REM ύπνου μειώνεται από 30% σε 20%-25% (Hoppenbrouwers T, 1987). Στην ηλικία των 6 με 11 ετών, ο REM ύπνος παραμένει σε αυτό το ποσοστό (Ross JJ, 1968, Coble PA, 1987). Ο πρώτος ύπνος REM εμφανίζεται νωρίτερα στα μεγάλα παιδιά, περίπου μέσα στις δύο πρώτες ώρες του ύπνου, είναι αρκετά σύντομος σε διάρκεια (περίπου 15 λεπτά), ενώ στο βαθύτερο ύπνο οι περίοδοι έχουν την τάση να διαρκούν περισσότερο (μέχρι και 30 λεπτά) και να είναι πιο συχνοί (Coble PA, 1987). Τα στάδια 3 και 4 (SWS), συνήθως, εμφανίζονται στο πρώτο τρίτο της νύχτας. Αντιστοιχούν στο 22% με 26% του συνολικού ύπνου (Coble PA, 1987), ενώ ο REΜ ύπνος εμφανίζεται στα τελευταία 2/3 του ύπνου 50

51 (Ross JJ, 1968). Καθώς αυξάνει η ηλικία το στάδιο 2 αυξάνει σε διάρκεια εις βάρος του σταδίου 4, το οποίο μειώνεται από 18% στην ηλικία των 6 ετών σε 14% στην ηλικία των 10 ετών (Coble PA, 1987). Το μεγαλύτερο τμήμα του ύπνου το κατέχει το στάδιο 2, περίπου 40% του συνολικού του χρόνου. Οι βασικές διαφορές που υπάρχουν στα παιδιά σε σχέση με τον ύπνο των ενηλίκων είναι οι εξής: α) Ο ύπνος REM καταλαμβάνει το 50% του ύπνου σε αντίθεση με τους ενήλικες που αντιστοιχεί στο 25%. β) Ο κιρκάδιος ρυθμός που ρυθμίζει τον κύκλο REM / non REM υπάρχει από τη γέννηση αλλά έχει μικρότερη διάρκεια από τους ενήλικες, έτσι ο κύκλος REM / non REM διαρκεί περίπου 60 λεπτά. γ) Ο ΗΕΓ τύπος του ύπνου non REM δεν έχει πλήρως αναπτυχθεί μέχρι την ηλικία των 6 μηνών, που κυριαρχεί ο ύπνος βραδέων κυμάτων. Επίσης, στα παιδιά υπάρχουν τα εξής χαρακτηριστικά στον ύπνο: α) Ο ύπνος βραδέων κυμάτων εξακολουθεί να κυριαρχεί και είναι το κύριο στάδιο στο πρώτο τρίτο της νύχτας. Η αφύπνιση των παιδιών από τον πρώτο κύκλο βραδέων κυμάτων μπορεί να είναι σχεδόν αδύνατη. β) Το σύνολο του ύπνου βραδέων κυμάτων ελαττώνεται προοδευτικά κατά τη δεύτερη δεκαετία της ζωής για να αποτελέσει το 15-20% του ύπνου στο τέλος της εφηβείας (Douglas NJ, 2002). Τέλος, αξίζει να αναφερθεί και η αφύπνιση, όπως αυτή ορίζεται ηλεκτοεγκεφαλογραφικά. Σύμφωνα με την Αμερικάνικη Ακαδημία της Ιατρικής του Ύπνου - American Academy of Sleep Medicine (AASM) μία αφύπνιση καταγράφεται, όταν υπάρχει μία απότομη αύξηση της ΗΕΓ συχνότητας για τουλάχιστον 3 δευτερόλεπτα (μετάβαση σε α, θ ρυθμό ή ρυθμό >16Hz), η οποία ακολουθείται από αλλαγή του σταδίου ύπνου για τουλάχιστον 10 δευτερόλεπτα μετάβαση, δηλαδή, σε ελαφρύτερα στάδια ύπνου (AASM, 2007). Ο παραπάνω ορισμός ισχύει για αφυπνίσεις που λαμβάνουν χώρα στον non REΜ ύπνο, ενώ για να καταγραφεί μία αφύπνιση στο REM ύπνο εξ ορισμού πρέπει να συνυπάρχει και αύξηση του μυικού τόνου (ASDA, 1992). Οι περισσότερες αφυπνίσεις είναι μικρο-αφυπνίσεις ή φλοιικές αφυπνίσεις. Δεν είναι, δηλαδή, αντιληπτές από το άτομο στις οποίες συμβαίνουν και δεν το ξυπνούν τελείως. Αποτελούν ένα πολύ σημαντικό προστατευτικό μηχανισμό, καθώς προκύπτουν σε καταστάσεις, που χαρακτηρίζονται από έντονη αναπνευστική προσπάθεια και υπερκαπνία, ενώ η υποξαιμία είναι φτωχό ερέθισμα σε άτομα με διαταραχές της αναπνοής στον ύπνο. Μεταφέρουν τον 51

52 ύπνο σε ελαφρύτερο στάδιο, με αποτέλεσμα τη διάνοιξη του ανώτερου αεραγωγού και την ανακούφιση από την απόφραξη, καθώς αυξάνεται ο μυικός τόνος και η ικανότητα της αναπνευστικής απάντησης (Aserinsky E, 1953, McNamara F, 1996). Τα παιδιά χρησιμοποιούν το μηχανισμό αυτόν λιγότερο συχνά από τους ενήλικες. Μελέτες έχουν δείξει ότι η πλειονότητα των αποφρακτικών απνοιών στα παιδιά, τόσο κατά τον ύπνο REM όσο και κατά το nonrem, τερματίζονται χωρίς την καταγραφή αφύπνισης στο ΗΕΓ (Aserinsky E, 1953, McNamara F, 1996). Πολλοί συγγραφείς σχετίζουν την παρουσία στα παιδιά υποφλοιικών αφυπνίσεων με κινητικές εκδηλώσεις των άκρων (Katz ES, 2003). Από την άλλη μεριά, όμως, στις αφυπνίσεις οφείλεται και ένα πολύ μεγάλο μέρος των επιπλοκών, που συνοδεύουν τις διαταραχές της αναπνοής του ύπνου. Οι πολλαπλές διακοπές του ύπνου οδηγούν σε διαταραχή της αρχιτεκτονικής του και της ποιότητας του, που, επίσης, είναι υπεύθυνες για την εμφάνιση των καρδιολογικών επιπτώσεων, καθώς συνοδεύονται από διαταραχές του αυτόνομου νευρικού (Douglas NJ, 1994, Engleman H, 1999, Davies RJ, 1994). Στα παιδιά, λόγω της μικρότερης συχνότητας εμφάνισης αφυπνίσεων, διατηρείται σε μεγάλο βαθμό η αρχιτεκτονική του ύπνου και η ποιότητά του, με αποτέλεσμα να απουσιάζει η υπνηλία ως κυρίαρχο σύμπτωμα κατά τη διάρκεια της ημέρας (Katz ES, 2003). 52

53 3. ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΟΗΣ 3.1 ΟΡΙΣΜΟΣ Η αναπνοή είναι μία σημαντική και ζωτική λειτουργία. Παρά την τόσο σπουδαία σημασία της είναι γνωστό ότι τα πρώτα χρόνια της ζωής το αναπνευστικό σύστημα υφίσταται αλλαγές για την ωρίμανσή του. Είναι αναμφίβολο ότι η πολλαπλοί ανατομικοί και μηχανικοί παράγοντες μαζί με την πολυπλοκότητα των νευρικών κέντρων και την ποικιλία των νευροδιαβιβαστών, που συμμετέχουν στη ρύθμιση της αναπνοής, καθιστούν τη διαδικασία αυτή δύσκολη ως προς την κατανόησή της. Παρά τα προβλήματα αυτά, οι πολυάριθμες μελέτες έχουν καταφέρει να ανακαλύψουν τα τελευταία χρόνια ένα μεγάλο αριθμό γονιδίων που ελέγχουν την ανάπτυξη και ωρίμανση των αναπνευστικών λειτουργιών (Gaultier C, 2004). 3.2 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΟΗΣ Ο αερισμός του πνεύμoνα επιτυγχάνεται με τη συστολή και διαστολή των αναπνευστικών μυών, που είναι το διάφραγμα, οι μεσοπλεύριοι μύες, οι επικουρικοί μύες της αναπνοής και οι κοιλιακοί μύες. Η λειτουργία των αναπνευστικών μυών δεν είναι συνειδητή και ρυθμίζεται με πολύπλοκο μηχανισμό, έτσι ώστε ο κυψελιδικός αερισμός να ανταποκρίνεται στις μεταβολικές ανάγκες του οργανισμού για την παροχή του απαραίτητου οξυγόνου και την απομάκρυνση του CO2. Με τον τρόπο αυτό οι μερικές πιέσεις του Ο2 και CO2 στο αρτηριακό αίμα, στην ηρεμία και την άσκηση, διατηρούνται σε πολύ στενά πλαίσια (PaO2: mmHg, PaCO2:35-45mmHg). Η αυτόνομη ρύθμιση της αναπνοής διακόπτεται συχνά από παρεμβολές βουλητικής συστολής των αναπνευστικών μυών, όπως κατά τη διάρκεια της ομιλίας. Τα κύρια στοιχεία που μετέχουν στη ρύθμιση της αναπνοής είναι: α) το ΚΝΣ και οι κινητικοί νευρώνες, β) το αναπνευστικό σύστημα και γ) το μυικό σύστημα, όπως φαίνονται στην εικόνα 3.1. Το κέντρο της αναπνοής εδράζεται στον προμήκη και παράγει ρυθμικές κινητικές νευρικές ώσεις, οι οποίες δια του φρενικού και των μεσοπλευρίων νεύρων προκαλούν τη συστολή 53

54 των αναπνευστικών μυών. Οι ώσεις του αναπνευστικού κέντρου τροποποιούνται στο επίπεδο του νωτιαίου μυελού με τη δράση των μυικών ατράκτων των αναπνευστικών μυών, ώστε η τελική ώση να ανταποκρίνεται στο μηχανικό έργο που απαιτείται για την έκπτυξη του πνεύμονα και του θωρακικού τοιχώματος (Πατάκας, 1994β). γέννηση ρυθμικής αναπνοής Εικόνα 3.1. Η ρύθμιση της αναπνοής (Πατάκας, 1994β). Ο βασικός ρυθμός της αναπνοής που παράγεται στον προμήκη και τη γέφυρα (κεντρικού τύπου έλεγχος της αναπνοής), τροποποιείται από προσαγωγά ερεθίσματα του φλοιού, των χημειοϋποδοχέων και του πνευμονογαστρικού. Η διέγερση των α-κινητικών νευρώνων των αναπνευστικών μυών γίνεται με ερεθίσματα από τον προμήκη, τα οποία όμως τροποποιούνται με νευρικές ώσεις από το φλοιό, την παρεγκεφαλίδα και τους περιφερικούς μύες ΑΔΕΣ: Ανερχόμενος Δικτυωτός Ενεργοποιός Σχηματισμός Το κέντρο γέννησης της ρυθμικής αναπνοής «αναπνευστικός βηματοδότης» Τα νευρικά κέντρα, που είναι υπεύθυνα για τη δημιουργία της ρυθμικής αναπνοής, έχουν πλέον εντοπιστεί (Smith JC, 1991). 54

55 Ειδικοί δείκτες, όπως νευροκίνες και υποδοχείς των οποιοειδών σε αυτούς τους νευρώνες έχουν καταφέρει να οδηγήσουν στην ανακάλυψη του νευρικού κέντρου, που αποτελείται μόλις από νευρώνες στο στέλεχος του εγκεφάλου και είναι επίσης γνωστό και ως σύμπλεγμα Pre-Botzinger (Gray PA, 1999). Ο μικρός αυτός αριθμός των νευρώνων είναι επαρκής και απαραίτητος, ώστε να δημιουργήσει τα πιο συχνά αναπνευστικά πρότυπα, που απαντώνται σε ηρεμία αλλά και σε παθήσεις (Del Negro CA, 2002, Feldman JL, 2003, Lieske SP, 2000). Πολλά γονίδια, όπως PHOX2A, HOX, HOX-ρυθμιστικά γονίδια, MAFB, EGR2 βρέθηκαν πρόσφατα και φαίνεται να παίζουν ένα σημαντικό ρόλο στη δημιουργία αυτών των αναπνευστικών κέντρων από την εμβρυική ζωή (Viemari JC, 2004, Chatonnet F, 2003). Η κυκλική δραστηριότητα του αναπνευστικού αυτού βηματοδότη, επιπλέον, επηρεάζεται από κεντρικότερες περιοχές (πάνω από το επίπεδο της γέφυρας), που εμπεριέχουν σημαντικές προσαγωγές προεκβολές σε περιοχές που συμβάλλουν στον κύκλο αφύπνιση-ύπνο, στη θερμορύθμιση και τον κιρκάδιο ρυθμό. Το αναπνευστικό κέντρο, επίσης, δέχεται ερεθίσματα από κεντρικούς και περιφερικούς χημειοϋποδοχείς και από υποδοχείς από άλλα σημεία του αναπνευστικού συστήματος (ανώτερο αεραγωγό, θωρακικό τοίχωμα, πνεύμονες) (Harper RM, 1987). Οι χημειοϋποδοχείς Η υποξυγοναιμία αυξάνει τον αερισμό μόνον όταν η PaΟ2 ελαττωθεί κάτω από 60mmHg και με την προϋπόθεση ότι η PaCO2 δε μεταβάλλεται. Οι μεταβολές του αερισμού στην περίπτωση αυτή επέρχονται με τη διέγερση των περιφερικών χημειοϋποδοχέων, δηλαδή, των καρωτιδικών και αορτικών σωματίων. Τα καρωτιδικά σωμάτια είναι μικροί σχηματισμοί, που βρίσκονται στο διχασμό των καρωτίδων. Έχουν διάμετρο 1-1,5mm και διακρίνονται για τη μεγάλη τους αγγείωση και νεύρωση. Εκτός από την υποξυγοναιμία οι περιφερικοί χημειοϋποδοχείς διεγείρονται από την αύξηση του CO2, των H +, καθώς και από την αδρεναλίνη και ντοπαμίνη. Οι νευρικές ώσεις κατευθύνονται δια του γλωσσοφαρυγγικού νεύρου στον προμήκη. Η χρόνια υποξία, π.χ. διαμονή σε μεγάλο υψόμετρο και συγγενείς καρδιοπάθειες προκαλούν υπερτροφία των καρωτιδικών σωματίων (Πατάκας Δ, 1994β). Οι κεντρικοί χημειοϋποδοχείς βρίσκονται στον προμήκη και κοντά στο έδαφος της 4 ης κοιλίας. Διεγείρονται από την αύξηση του CO2 και προκαλούν αύξηση του αερισμού. Η δράση του CO2 είναι έμμεση και αποδίδεται στην αύξηση της πυκνότητας των H + 55

56 της περιοχής των χημειοϋποδοχέων. Σε φυσιολογικά άτομα η ελάττωση της PaΟ2 δρα συνεργικά με την αύξηση της PaCO2 επιτείνοντας την αύξηση του αερισμού (Πατάκας Δ, 1994β) (Εικόνες 3.2, 3.3). Οι χημειοϋποδοχείς επιφέρουν ταχείες τροποποιήσεις των φυγόκεντρων νευρικών ώσεων και κατά επέκταση και του κυψελιδικού αερισμού, ώστε οι μερικές πιέσεις των αερίων να διακυμαίνονται μέσα σε στενά πλαίσια ακόμα και όταν ο μεταβολισμός μεταβάλλεται σημαντικά. Πολλά φάρμακα καταστέλλουν τη δράση των περιφερικών χημειοϋποδοχέων. Αναλγητικά (πεθιδίνη, μορφίνη) καταστέλλουν την αναπνευστική απάντηση στην υποξία και την υπερκαπνία, ενώ τα υπνωτικά (βαρβιτουρικά, διαζεπάμες) ελαττώνουν την αναπνευστική απάντηση στην υπερκαπνία (Πατάκας Δ, 1994β). Εικόνα 3.2. Η σχέση μεταξύ αερισμού και της PaO2 (Πατάκας Δ, 1994β). Όταν η μερική πίεση του οξυγόνου στο αρτηριακό αίμα ελαττωθεί κάτω από 60mmHg, ο αερισμός αυξάνεται με την προϋπόθεση ότι δεν έχει μεταβληθεί η PaCO2. Εικόνα 3.3. Η σχέση αερισμού και αρτηριακού PCO2 (PaCO2) (Πατάκας Δ, 1994β). Η σχέση είναι γραμμική. Αν συγχρόνως με την αύξηση του CO2 ελαττωθεί η PaO2, τότε η αναπνευστική απάντηση αυξάνει. Τα αντανακλαστικά, που εκλύουν οι χημειοϋποδοχείς (χημειο-αντανακλαστικά), επιδρούν ισχυρά στη ρύθμιση του καρδιαγγειακού. Η φυσιολογία τους είναι σύνθετη και ο ακριβής 56

57 μοριακός μηχανισμός με τον οποίο ενεργοποιούνται δεν έχει ακόμα διευκρινιστεί πλήρως. Η παραδοσιακή και κλασσική θεωρία, που υπάρχει από τα τέλη της δεκαετίας του 50, υποστηρίζει ότι οι κεντρικοί χημειοϋποδοχείς απαντούν στην υπερκαπνία και στις αλλαγές του PΗ, ενώ οι περιφερικοί χημειοϋποδοχείς, κατά κύριο λόγο απαντούν σε αλλαγές της PaΟ2. Αυτή η θεωρία έχει πλέον εξελιχθεί και είναι σημαντικό να επισημάνουμε το γεγονός ότι η υπερκαπνία (ειδικά η παροδική αλλαγή της PaCO2 πάνω από το απνοϊκό κατώφλι) μπορεί επίσης να ενεργοποιήσει τους περιφερικούς χημειοϋποδοχείς. Η δραστηριότητά τους αυτή υπολογίζεται στο 1/3 της συνολικής δραστηριότητας των περιφερικών χημειοϋποδοχέων. Η ενεργοποίηση κεντρικών και περιφερικών χημειοϋποδοχέων επηρεάζει σημαντικά τη δραστηριότητα του συμπαθητικού συστήματος και αποτελεί βασικό συντελεστή της παθοφυσιολογίας της αποφρακτικής άπνοιας στον ύπνο (Gozal D, 2006). Οι νευρικοί μηχανισμοί ελέγχου της αναπνοής 1. Ανώτερα κέντρα: Ο ύπνος όπως και το κώμα ελαττώνουν την αναπνευστική απάντηση σε διάφορα ερεθίσματα, αντίθετα η ψυχική διέγερση διεγείρει την αναπνοή. Ένα τμήμα της αύξησης του αερισμού κατά την άσκηση πιθανότατα οφείλεται στη διέγερση του φλοιού, δεδομένου ότι η αύξηση του αερισμού συχνά προηγείται της άσκησης. 2. Εγκεφαλικό στέλεχος: Βλάβη του εγκεφαλικού στελέχους είναι δυνατόν να προκαλέσει υπεραερισμό ή υποαερισμό ή και διαταραχές του ρυθμού της αναπνοής. Η αναπνοή διακόπτεται κατά τη διάρκεια του βήχα, της κατάποσης, της ομιλίας, διεργασιών που ρυθμίζονται από κέντρα του εγκεφαλικού στελέχους. 3. Το παρασυμπαθητικό: Προσαγωγά ερεθίσματα που μεταφέρονται δια του πνευμονογαστρικού επηρεάζουν την αναπνοή. α) Οι βραδέως προσαρμοζόμενοι πνευμονικοί υποδοχείς τάσεως (slowly adapting pulmonary stretch receptors) βρίσκονται μεταξύ των λείων μυϊκών ινών των εξω- και ενδο-θωρακικών αεροφόρων οδών. Διάταση του πνεύμονα τους διεγείρει προκαλώντας σε πειραματόζωα αντανακλαστική αναστολή της επόμενης αναπνοής. Στον άνθρωπο προκαλούν παράταση της διάρκειας της εκπνευστικής φάσης. β) Οι ταχέως προσαρμοζόμενοι πνευμονικοί υποδοχείς τάσεως (rapidly adapting pulmonary stretch receptors) βρίσκονται στο 57

58 επιθήλιο του βρογχικού δέντρου. Οι υποδοχείς αυτοί διεγείρονται από μηχανικά και χημικά ερεθίσματα. Διέγερση των υποδοχέων, που βρίσκονται στους μεγάλους βρόγχους προκαλεί βήχα, βρογχόσπασμο και παραγωγή βλέννης. Διέγερση των υποδοχέων, που βρίσκονται στους μικρούς βρόγχους και βρογχιόλια προκαλεί υπέρπνοια, γ) Οι J υποδοχείς (J receptors ή pulmonary c fiber endings) βρίσκονται στο πνευμονικό παρέγχυμα κοντά στα πνευμονικά τριχοειδή. Διεγείρονται από τη διάταση των πνευμονικών τριχοειδών και από διάφορες ουσίες και προκαλούν ταχείες επιπόλαιες αναπνοές. Ο υπεραερισμός που χαρακτηρίζει πολλά νοσήματα, π.χ. βρογχικό άσθμα, πνευμονία, πνευμονικό οίδημα και συνοδεύεται από ελάττωση όχι μόνο της PaΟ2 αλλά και της PaCO2 οφείλεται πιθανότατα στη διέγερση των J υποδοχέων. Οι υποδοχείς αυτοί φαίνεται να διεγείρονται από διάφορους διαβιβαστές φλεγμονώδους προέλευσης. Στις περιπτώσεις αυτές, ο υπεραερισμός δεν είναι δυνατόν να προέρχεται από τους κεντρικούς χημειοϋποδοχείς, δεδομένου ότι η ελάττωση της PaCO2 αναστέλλει τη δράση τους. 4. Νωτιαίος μυελός: Στους τένοντες των θωρακικών μυών υπάρχουν μηχανοϋποδοχείς βραδέως προσαρμοζόμενοι στις μεταβολές της τάσης που προκαλούν οι παραμορφώσεις του θώρακα κατά τη διάρκεια της αναπνοής. Πιθανότατα χρησιμεύουν για να προστατεύουν τους μυς από υπερβολική καταπόνηση (Πατάκας Δ, 1994β). Πολυπλοκότητα των κεντρικών χημειοευαίσθητων κέντρων Μία σημαντική εξέλιξη στις γνώσεις περί του κέντρου του αναπνευστικού ελέγχου είναι το γεγονός ότι, πλέον, απορρίφθηκε η κλασσική θεωρία ότι οι κεντρικοί χημειοϋποδοχείς βρίσκονται εντοπισμένοι σε συγκεκριμένη θέση στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Πράγματι νέα στοιχεία έχουν επιβεβαιώσει ότι νευρώνες, που έχουν εγγενή χημειοευαίσθητη ικανότητα (δηλαδή μπορούν να αντιλαμβάνονται τις αλλαγές του εξωκυττάριου PΗ και να συμμετέχουν στην αναπνευστική απάντηση), βρίσκονται διάχυτα σε όλο το κεντρικό νευρικό σύστημα. Περιοχές, όπως η παρεγκεφαλίδα, ο πρόσθιος υποθάλαμος, ο υπομέλαινας τόπος και κέντρα σε διάφορα σημεία του εγκεφαλικού στελέχους, βρέθηκαν να συνεισφέρουν σε αυτό που αποκαλούμε αναπνευστική απάντηση στην υπερκαπνία. Το γεγονός αυτό έχει ιδιαίτερη σημασία. Ένας 58

59 βασικός λόγος είναι ότι η κλινική εκδήλωση παθολογικών καταστάσεων, όπως ο κεντρικός κυψελιδικός υποαερισμός, δεν μπορούν να ερμηνευθούν επαρκώς από την εντόπιση ή το μέγεθος της βλάβης σε κέντρα του εγκεφάλου. Ένας δεύτερος λόγος είναι ότι η φυσιολογική αναπτυξιακή διαδικασία της αναπνευστικής απάντησης στην υπερκαπνία δεν είναι σημαντική μόνο για τη μακροπρόθεσμη ομοιοστασία του οργανισμού, αλλά μπορεί να είναι περισσότερο σημαντική στη διατήρηση της αναπνευστικής σταθερότητας σε περιόδους μετάβασης, όπως για παράδειγμα κατά τη μετάβαση στον ύπνο. Καταστάσεις, όπως το σύνδρομο αιφνιδίου θανάτου στα βρέφη, είναι δυνατόν να προέρχονται από δυσλειτουργική ανάπτυξη είτε του κέντρου ελέγχου του αναπνευστικού ρυθμού είτε νευρικών κυκλωμάτων υπεύθυνων για τον εντοπισμό υποξαιμίας και υπερκαπνίας είτε αυτών που ρυθμίζουν τις αφυπνίσεις στον ύπνο (Kahn A, 2003, Kato I, 2003). Οι νευροδιαβιβαστές, που σχετίζονται με κεντρικούς χημειοϋποδοχείς, είναι μέχρις στιγμής άγνωστοι. Η παρουσία χολινεργικών, μουσκαρινικών υποδοχέων στα κέντρα του εγκεφαλικού στελέχους, που σχετίζονται παραδοσιακά με την ανίχνευση αλλαγών του CO2, φαίνεται να παίζουν ένα κεντρικό ρόλο στην αναπνευστική απάντηση στην υπερκαπνία, αν και επιπρόσθετοι νευροδιαβιβαστές σαφώς συμμετέχουν. Πρέπει να δοθεί έμφαση στο γεγονός ότι κατά τη γέννηση οι μηχανισμοί με τους οποίους λειτουργούν οι κεντρικοί χημειοϋποδοχείς του CO2 μπορεί να μη λειτουργούν επαρκώς. Η θεωρία αυτή ενισχύεται από πειράματα σε ζώα, που δείχνουν ότι η αναπνευστική απάντηση στην υπερκαπνία αυξάνει με την αύξηση της ηλικίας. Η υπερκαπνία προκαλεί μία διαρκή αύξηση του αναπνευστικού σε τελειόμηνα βρέφη, που οφείλεται σχεδόν αποκλειστικά σε αύξηση του αναπνεόμενου όγκου χωρίς αλλαγή της αναπνευστικής συχνότητας. Αντίθετα, η αναπνευστική απάντηση στην υπερκαπνία σε πρόωρα βρέφη είναι μειωμένη και μπορεί ακόμη και να ανασταλεί σε υψηλές συγκεντρώσεις του αναπνεόμενου CO2. Στα πρόωρα βρέφη η αναπνευστική απάντηση στην υπερκαπνία σχετίζεται με συνεχή αύξηση της διάρκειας της εκπνοής και με μείωση της συχνότητας. Και τα δύο αυτά στοιχεία συνδυάζονται με τη χρήση του διαφράγματος κατά την εκπνοή. Ο μοναδικός αυτός μηχανισμός διατηρεί ένα μεγάλο τελοδιαστολικό όγκο στους πνεύμονες με τελικό αποτέλεσμα τη φυσιολογική ανταλλαγή των αερίων και την αναπνευστική σταθερότητα. Λίγα είναι τα δεδομένα για τη λειτουργία των κεντρικών χημειοϋποδοχέων πέρα από τη βρεφική ηλικία. Στην προεφηβεία 59

60 υπάρχει ενισχυμένη απάντηση στην υπερκαπνία συγκρινόμενη με αυτή των ενηλίκων και οι διαφορές αυτές υπογραμμίζουν προφανώς διαφορές στο μεταβολικό ρυθμό (Marcus CL, 1994α). Ανάλογα, σημαντικές διαφορές υπάρχουν στην αναπνευστική απάντηση που προκύπτει από το ρυθμό μεταβολής του CO2 (αν δηλαδή είναι αιφνίδια η αύξηση ή προοδευτική). Τα ευρήματα αυτά σε μεγαλύτερα παιδιά δείχνουν, ότι σε κάποια περίοδο από τη βρεφική ηλικία στην εφηβεία και αργότερα στην ενηλικίωση συμβαίνουν μεγάλες αλλαγές στη δραστηριότητα των κεντρικών και περιφερικών χημειοϋποδοχέων. Γονίδια, νευροδιαβιβαστές και υποδοχείς αυτών των αναπτυξιακών αλλαγών δεν έχουν ανακαλυφθεί ακόμα, όπως επίσης και οι αναπτυξιακές αλλαγές που εμφανίζονται στο επίπεδο των καρωτιδικών σωματίων και του κεντρικού νευρικού συστήματος (Marcus CL, 1994α). Περιφερικοί χημειοϋποδοχείς Η αναπνευστική απάντηση που σχετίζεται με τις αλλαγές των επιπέδων του οξυγόνου στο αίμα είναι επίσης μια πολυσύνθετη διαδικασία. Η ταχύτατη απάντηση των περιφερικών χημειοϋποδοχέων σε αλλαγές στην οξυγόνωση του αίματος οφείλονται στη δράση περιφερικών χημειοευαίσθητων κυττάρων, που εδράζονται στα καρωτιδικά σωμάτια. Η δραστικότητα των περιφερικών χημειοϋποδοχέων εκτιμάται από την παρακολούθηση της γρήγορης παροδικής αύξησης του κατά λεπτό αερισμού μετά από εισπνοή αέρα με χαμηλή συγκέντρωση οξυγόνου. Εναλλακτικά, ενδεικτικό της λειτουργίας των υποδοχέων αυτών είναι και το Dejours τεστ, στο οποίο ο αερισμός μειώνεται μετά τη χορήγηση 100% Ο2 (Marcus CL, 1994α). 3.3 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΟΗΣ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ Κατά τη διάρκεια της εμβρυικής ζωής η αναπνοή είναι μη συνεχής και ομοιάζει με το πρότυπο της αναπνοής στο REM ύπνο. Μετά τη γέννηση, ο αναπνευστικός ρυθμός εγκαθίσταται με συνεχή δραστηριότητα και στόχο να διατηρεί την κυτταρική ομοιοστασία του Ο2 και CO2. Η αστάθεια της αναπνοής κατά τον ύπνο παρατηρείται χαρακτηριστικά από ενωρίς, έτσι ώστε μικρής 60

61 διάρκειας απνοϊκά επεισόδια (<5sec) είναι ιδιαίτερα συχνά σε πρόωρα νεογνά και η συχνότητά τους μειώνεται στα τελειόμηνα νεογνά. Τα επεισόδια αυτά συμβαίνουν κατ εξοχήν στο REM ύπνο, λόγω της μεγαλύτερης αναπνευστικής αστάθειας. Οι πολλές αναπτυξιακές διαφορές μεταξύ του νεογνικού και ενήλικα αναπνευστικού συστήματος συμμετέχουν, επιπλέον, στις σημαντικές διαταραχές της ανταλλαγής αερίων στον ύπνο στη νεογνική και πρώτη βρεφική ηλικία. Ο κατά λεπτό αερισμός ελέγχεται από το αυτόνομο νευρικό σύστημα και κατά τη διάρκεια του ύπνου και είναι συνήθως μικρότερος σε σχέση με αυτόν της εγρήγορσης (Tepper RS, 1983, Tabachnik E, 1981). Οι πνευμονικοί όγκοι ελαττώνονται στο ελάχιστο στη φάση REM και οι αναπνευστικές απαντήσεις στην υποξία και υπερκαπνία βρίσκονται επίσης στο χαμηλότερο βαθμό απαντητικότητας. Παιδιά φυσιολογικά μπορεί να παρουσιάζουν κεντρικές άπνοιες και πτώσεις του κορεσμού της οξυαιμοσφαιρίνης (SaO2) κατά τον ύπνο, αλλά εμφανίζουν ταχεία αποκατάσταση στις φυσιολογικές τιμές (Masters IB, 1994, Hoppenbrouwers T, 1992). Κατά τη διάρκεια του ύπνου βραδέων κυμάτων (SWS) η αναπνοή βρίσκεται σχεδόν αποκλειστικά υπό τον έλεγχο χημειοϋποδοχέων και παρόλο που διατηρείται ο μυικός τόνος, οι αντιδραστικές αφυπνίσεις είναι ελαττωμένες περισσότερο και από άλλα στάδια ύπνου. Για αυτό το λόγο διαταραχές του κεντρικού ελέγχου της αναπνοής είναι κυρίαρχες στα στάδια αυτά. Ο ύπνος βραδέων κυμάτων χαρακτηρίζεται επίσης από αξιοσημείωτη ρυθμικότητα των καρδιοαναπνευστικών παραμέτρων, με μικρές αποκλίσεις στον αναπνευστικό ή καρδιακό ρυθμό και σταθερό αναπνεόμενο όγκο. Περιοδική αναπνοή (periodic breathing), δηλαδή κύκλοι κεντρικής άπνοιας, που εναλλάσσονται με φυσιολογικές ή και αυξημένες σε εύρος αναπνοές, τείνουν να πραγματοποιούνται στον ενεργό ύπνο των βρεφών (Glotzbach SF, 1992), αν και το αναπνευστικό αυτό πρότυπο εμφανίζεται πιο καθαρά στον ήσυχο ύπνο των βρεφών μετά από μια βαθιά αναπνοή (Εικόνα 3.4). 61

62 Εικόνα 3.4. Περιοδική αναπνοή σε βρέφος 4 μηνών (Robinson PD, 2008). Χαρακτηρίζεται από σύντομες ριπές αναπνοών που διαχωρίζονται με διαστήματα άπνοιας Κατά τη διάρκεια του REM ύπνου τα καρδιοαναπνευστικά κέντρα του στελέχους επηρεάζονται από ανώτερα κέντρα (π.χ. πρόσθιος εγκέφαλος, φλοιός). Στο στάδιο αυτό χαρακτηριστικά εμφανίζεται μεγάλη ανοχή στη μεταβλητότητα παραμέτρων, όπως κορεσμός της οξυαιμοσφαιρίνης (SaO2), PaCO2, αναπνευστικός ρυθμός και καρδιακή συχνότητα. Ως αποτέλεσμα, ο κατά λεπτό αερισμός μπορεί να εμφανίζει διακυμάνσεις και μπορεί να υπάρχει συχνά ένας σχετικός υπεραερισμός (πτώση της PaCO2). Σήμα κατατεθέν του ύπνου REM είναι η απουσία μυικού τόνου στους περιφερικούς μύες, συμπεριλαμβανομένων και των επικουρικών αναπνευστικών μυών και των μυών του ανώτερου αεραγωγού. Ο μυικός τόνος είναι ιδιαίτερα ελαττωμένος κατά τον ύπνο REM και ιδιαίτερα στις περιόδους των ταχέων οφθαλμικών κινήσεων, που ονομάζονται και φασικός ύπνος REM. Η ανοχή στις άτακτες αυτές μεταβολές του καρδιοαναπνευστικού στον ύπνο REM οδηγεί σε λιγότερο ενεργείς αφυπνίσεις ως απάντηση (Gugger M, 1993). Οι αναπνευστικές απαντήσεις στην υποξία και υπερκαπνία είναι δύσκολο να μετρηθούν σε ενήλικες και πολύ περισσότερο στα παιδιά. Φαίνεται, όμως, σε βρέφη και μικρά παιδιά να διατηρείται αντιδραστικός μυικός τόνος (Waters KA, 1993). Αυτό οφείλεται πιθανόν στην ανωριμότητα των αντανακλαστικών ή στη 62

63 διαφορετική φύση του REM ύπνου σε αυτή τη φάση ανάπτυξης του εγκεφάλου (Waters KA, 1993). Ο ελαφρύς ύπνος (στάδιο 1 και 2) χαρακτηρίζεται από σχετική αστάθεια του αναπνευστικού, που μπορεί να συνοδεύει μεταβάσεις από την αφύπνιση στον ύπνο. Διαταραχή του κεντρικού ελέγχου της αναπνοής (ακόμη και του ελέγχου του ανώτερου αεραγωγού) είναι δυνατόν να καλύπτεται σε αυτή τη φάση. Απνοϊκά επεισόδια συμβαίνουν στο φυσιολογικό ύπνο. Οι άπνοιες αυτές, είναι κεντρικού τύπου, λίγες σε αριθμό και συμβαίνουν ως επί το πλείστον στο REΜ ύπνο ή μετά από βαθιά εισπνοή στο non REM ύπνο. Μελέτες σε φυσιολογικά παιδιά δεν ανίχνευσαν την παρουσία αποφρακτικών απνοιών (Rosen CL, 1992), σε αντίθεση με τους ενήλικες, στους οποίους η ύπαρξη μέχρι και 5 απνοιών την ώρα θεωρείται φυσιολογική. Η αναζήτηση κεντρικών απνοιών σε βρέφη είναι ιδιαίτερα δύσκολη, καθώς η διάκριση των φυσιολογικών από τις παθολογικές δεν είναι πάντα ξεκάθαρη. Η παρουσία μεγάλου αριθμού απνοιών και η συσχέτιση τους με διαταραχές, όπως πτώση του SaO2, βραδυκαρδία και διαταραχή της αρχιτεκτονικής του ύπνου τις καθιστά παθολογικές. Αν τα απνοϊκά επεισόδια δε συνδυάζονται με μεταβολές του SaO2, PaCO2 και του σταδίου του ύπνου, τότε δε χρειάζονται περαιτέρω διερεύνηση (Waters KA, 2008 ). 3.4 Η ΑΝΑΠΝΟΗ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ Η έναρξη του ύπνου σηματοδοτείται με τη μετάβαση από την εγρήγορση στο στάδιο 1 του ύπνου. Η διαδικασία αυτή συνήθως λαμβάνει χώρα σε 5-30 λεπτά. Ο αναπνεόμενος όγκος (και όχι η αναπνευστική συχνότητα), είναι αυτός που εμφανίζει διακυμάνσεις στη φάση αυτή. Εδώ, μπορεί να εμφανιστεί η καλούμενη περιοδική αναπνοή, κύκλοι, δηλαδή, κεντρικής άπνοιας που εναλλάσσονται με φυσιολογικές ή και αυξημένες σε εύρος αναπνοές (Duron, 1968). Καθώς εγκαθίσταται ο ύπνος, παρατηρείται μείωση του αερισμού. Περνώντας από το στάδιο 1 στο στάδιο 2 του ύπνου, ελαττώνεται ο αερισμός περίπου στο 13% από την τιμή που έχει στην εγρήγορση, και ακολούθως καταγράφεται μία ακόμη μικρή πτώση του αερισμού στα στάδια του βαθύ ύπνου (στάδιο 3, 4). Έτσι ο αερισμός φτάνει στο 15% χαμηλότερα της βασικής του 63

64 τιμής (Douglas NJ, 1982, Kreiger J, 1994, Naughton M, 1993, Birchfield RI, 1959, Goethe B, 1981, Hudgel DW, 1984). Η αλλαγή αυτή αντανακλά την πτώση του αναπνεόμενου όγκου (όγκος αέρα ανά λεπτό) με την αναπνευστική συχνότητα να παραμένει σχετικά σταθερή. Η αντίσταση του ανώτερου αεραγωγού σχεδόν διπλασιάζεται με την είσοδο στον non REM ύπνο (Hudgel DW, 1984, Lopes JM, 1983, Weigand, 1990) σε αντίθεση με τις αντιστάσεις του κατώτερου αεραγωγού που παραμένουν σχετικά σταθερές (Hudgel DW, 1984, Ballard RD, 1995). Η ελάττωση του μυικού τόνου των μυών, που είναι υπεύθυνοι για τη διατήρηση της βατότητας του ανώτερου αεραγωγού (όπως γενειογλωσσικός, τείνων το υπερώιο οστό) και η μείωση της λειτουργικής υπολειπόμενης χωρητικότητας είναι δύο βασικοί λόγοι, που οδηγούν στην αύξηση των αντιστάσεων του ανώτερου αεραγωγού (Hudgel DW, 1984, Ballard RD, 1990). Η αύξηση των αντιστάσεων στον ύπνο συντελεί σε συνδυασμό με ένα μεγάλο αριθμό και άλλων παραμέτρων στην εμφάνιση της ρεγχώδους αναπνοής και του ΣΑΑΥ. Κατά τον non REM ύπνο καταγράφεται μία μικρή πτώση του κυψελιδικού αερισμού, που οδηγεί σε αλλαγές στις μερικές πιέσεις των αερίων, με άνοδο του PaCO2 κατά 3-7mmHg και παράλληλη πτώση της PaO2 κατά 3,5 9,4mmHg, παρά τη μείωση του μεταβολικού ρυθμού (Bulow, 1963, Birchfield, 1959, Rist, 1986). Αυτό μεταφράζεται σε πτώση του SaO2 κατά 2%, χωρίς κλινική σημασία. Κατά τον ύπνο REM καταγράφονται ασταθείς, ρηχές αναπνοές με ποικιλία στο εύρος και στην αναπνευστική συχνότητα. Η μεγαλύτερη αστάθεια στον αερισμό εμφανίζεται στο φασικό REΜ ύπνο, στην περίοδο εκείνη, δηλαδή, που χαρακτηρίζεται από μεγάλο αριθμό ταχέων οφθαλμικών κινήσεων (REMs). Οι αντιστάσεις του ανώτερου αεραγωγού, όπως είναι προφανές από τη μεγάλη υποτονία έως και έλλειψη του μυικού τόνου, είναι αυξημένες σε αυτό το στάδιο σε ανάλογο επίπεδο με τον ύπνο non REM, όπως και η διαταραχή της ανταλλαγής αερίων. Έτσι, και σε αυτή τη φάση παρατηρούνται υπερκαπνία και υποξαιμία με σημαντική, όμως, ελάττωση της αναπνευστικής απάντησης με αποτέλεσμα τον υποαερισμό σε μεγαλύτερο βαθμό συγκριτικά με τον ύπνο non REM (Wiegand L, 1988). 64

65 4. ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΟΗΣ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ 4.1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι διαταραχές της αναπνοής κατά τη διάρκεια του ύπνου αντιπροσωπεύουν κάτι παράδοξο στην κλινική ιατρική πράξη. Από τη μία πλευρά, οι διαταραχές αυτές έχουν μόλις αναγνωριστεί τις τελευταίες δεκαετίες, από την άλλη πλευρά, όμως, διαταραχές της αναπνοής, όπως το σύνδρομο της αποφρακτικής άπνοιας κατά τη διάρκεια του ύπνου, αναγνωρίζεται πλέον πολύ συχνά στα παιδιά. Οι φυσιολογικές μεταβολές που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια του ύπνου, συμβάλλουν στην εμφάνιση των διαταραχών του αναπνευστικού συστήματος (ρεγχώδη αναπνοή, ΣΑΑΥ). Γενικά, όμως, η ακριβής εκτίμηση των διαταραχών της αναπνοής κατά τη διάρκεια του ύπνου στα παιδιά, χρησιμοποιώντας λεπτομερείς κλινικές και εργαστηριακές μεθόδους, θα πρέπει να περιλαμβάνουν τη διερεύνηση υποκείμενων παθολογικών καταστάσεων, όπως είναι ανατομικές ανωμαλίες του αεραγωγού, παχυσαρκία, κ.α. (Nieminen P, 2000). Οι αποφρακτικού τύπου διαταραχές της αναπνοής κατά τη διάρκεια του ύπνου στα παιδιά αποτελούν μία κλινική οντότητα, στην οποία, ανάλογα με τη βαρύτητά τους, συγκαταλέγονται: α) η πρωτοπαθής ρεγχώδης αναπνοή (primary snoring- PS), β) το σύνδρομο αυξημένων αντιστάσεων του ανώτερου αεραγωγού (upper airway resistance syndrome - UARS), γ) ο αποφρακτικός υποαερισμός (obstructive hypoventilation) και δ) το σύνδρομο αποφρακτικής άπνοιας κατά τη διάρκεια του ύπνου ΣΑΑΥ (Obstructive sleep apnea syndrome- OSAS) (Greene MG, 1997, Guilleminault C, 1996). Όλες αυτές οι καταστάσεις αποτελούν μία συνέχεια του ίδιου παθοφυσιολογικού μηχανισμού, με διαφορετική, όμως, βαρύτητα, ξεκινώντας από τη ρεγχώδη αναπνοή, την πιο ήπια μορφή και καταλήγοντας στο σύνδρομο αποφρακτικής άπνοιας κατά τη διάρκεια του ύπνου, που αποτελεί την πιο συχνή και βαρύτερη μορφή (Εικόνα 4.1). Συχνά υπάρχει αλληλοεπικάλυψη των συμπτωμάτων σε αυτές τις παθολογικές οντότητες, γεγονός που δυσχεραίνει το διαχωρισμό τους (Messner AH, 2000, Carroll JL, 1996). Συμβαίνουν σε όλες τις ηλικιακές ομάδες, από τη νεογνική ηλικία μέχρι την εφηβεία (Gozal D, 2006). 65

66 Εικόνα 4.1. Η σχηματική απεικόνιση της αύξησης της βαρύτητας της απόφραξης του αεραγωγού στα παιδιά (Nieminen P, 2000). UARS: Σύνδρομο αυξημένων αντιστάσεων του αεραγωγού 4.2 ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΡΕΓΧΩΔΗΣ ΑΝΑΠΝΟΗ Η ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΣ ΡΟΧΑΛΗΤΟ (PRIMARY SNORING PS) Η ΚΑΛΟΗΘΕΣ ΡΟΧΑΛΗΤΟ Με τον όρο ρεγχώδης αναπνοή ή ροχαλητό περιγράφεται ο δυνατός ήχος, που παράγεται από το ανώτερο αναπνευστικό κατά τη διάρκεια της εισπνοής στον ύπνο και η παρουσία του σηματοδοτεί την ύπαρξη μερικής απόφραξης στο επίπεδο του φάρυγγα. Στην προσπάθεια ο οργανισμός να αντιρροπίσει την απόφραξη αυτή αναπτύσσει εντονότερη αρνητική πίεση κατά την εισπνοή με αποτέλεσμα τη δόνηση της γλώσσας, της μαλθακής υπερώας, της σταφυλής και των υπολοίπων μαλακών μορίων του οροφάρυγγα. Η παρουσία συστηματικής ή καθ έξιν ρεγχώδους αναπνοής (συστηματικό ή καθ έξιν ροχαλητό) αναφέρεται στην εμφάνιση ροχαλητού τουλάχιστον 4 βράδια την εβδομάδα (Anstead M, 2000, Guilleminault C, 1991). Ρεγχώδης αναπνοή εμφανίζεται 66

67 στο 17-27% των παιδιών. Από αυτά ροχαλίζουν συστηματικά το 3,2 11% (Ali NJ, 1993, Ali NJ, 1994, Gislason T, 1995,Teculescu DB, 1992, Brunetti L, 2001). Τα τελευταία χρόνια μελέτες σε παιδιά σχολικής ηλικίας Δυτικών χωρών, η παρουσία του αναφέρεται να φτάνει μέχρι και 17,1% (Armenio L, 2001, Schlaud M, 2004, Zhang G, 2004, Gozal D, 2004β, Sahin U, 2009, Kheirandish-Gozal L, 2008) ορίζοντας, όμως, τη συστηματική ρεγχώδη αναπνοή ως την παρουσία του ροχαλητού τουλάχιστον 3 και όχι 4 βράδια την εβδομάδα. Το πρωτοπαθές ροχαλητό αποτελεί την πιο ήπια κλινική οντότητα των διαταραχών της αναπνοής κατά τη διάρκεια του ύπνου στα παιδιά και χαρακτηρίζεται από την παρουσία και μόνο καθ έξιν ρεγχώδους αναπνοής. Εξ ορισμού, δεν υπάρχει διαταραχή στην αρχιτεκτονική του ύπνου, στην ποιότητα του ύπνου, στην ανταλλαγή αερίων, στον κυψελιδικό αερισμό και στον κορεσμό της οξυαιμοσφαιρίνης. Η ασυμπτωματική κατά τα άλλα αυτή κατάσταση είναι ιδιαίτερα συχνή στα παιδιά. Δεν έχει ακόμα διαπιστωθεί η κλινική της σημασία, (Anstead M, 2000, Guilleminault C, 1991) υπάρχουν όμως ορισμένες μελέτες που τη συσχετίζουν με την εμφάνιση των επιπλοκών της αποφρακτικής άπνοιας στον ύπνο, αλλά είναι περιορισμένες στον αριθμό μέχρι σήμερα και επομένως δεν έχουν ακόμα επιβεβαιωθεί (Gozal D, 1998, Weissbluth M, 1983, Friedman BC, 2003, Blunden S, 2000). 4.3 ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΥΞΗΜΕΝΩΝ ΑΝΤΙΣΤΑΣΕΩΝ ΤΟΥ ΑΝΩΤΕΡΟΥ ΑΕΡΑΓΩΓΟΥ ΣΑΑΑΑ (UPPER AIRWAY RESISTANCE SYNDROME UARS) Το ΣΑΑΑΑ χαρακτηρίζεται από την παρουσία ρεγχώδους αναπνοής και μερικής απόφραξης του ανώτερου αεραγωγού, που οδηγεί σε συχνές ηλεκτροεγκεφαλογραφικές (ΗΕΓ) αφυπνίσεις με ταυτοχρόνως αυξημένη αναπνευστική προσπάθεια. Εξ ορισμού, οι αφυπνίσεις αυτές δε συνοδεύονται από επεισόδια άπνοιας και υποξαιμίας, αλλά οδηγούν σε διαταραχή της αρχιτεκτονικής του ύπνου, η οποία και εκφράζεται κλινικά με ανάλογη κλινική εικόνα με αυτή του συνδρόμου της αποφρακτικής άπνοιας στον ύπνο (π.χ. υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας, υπερκινητικότητα, κ.α) (Guilleminault C, 1992α, Guilleminault C, 1993). 67

68 Το 1993 για πρώτη φορά χρησιμοποιήθηκε ο όρος αυτός από τους Guilleminault και συνεργάτες στην προσπάθειά τους να περιγράψουν μία ομάδα ασθενών, που μέχρι τότε λάμβανε τη διάγνωση της ιδιοπαθούς υπνηλίας ή της υπνηλίας του ΚΝΣ. Αυτοί οι όροι χρησιμοποιήθηκαν για να περιγράψουν την έντονη ημερήσια υπνηλία (excessive daytime sleepiness - EDS), χωρίς την παρουσία σαφούς αιτίας και διαγνωστικών ευρημάτων στην πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου (Exar EN, 1999). Οι παραπάνω ασθενείς εμφάνιζαν συχνά επαναλαμβανόμενα επεισόδια αυξημένης αντίστασης του ανώτερου αεραγωγού, που ορίζονταν από αυξημένη οισοφαγική αρνητική πίεση (Pes), η οποία συνοδευόταν από μειωμένη ροή στο ρινοφάρυγγα χωρίς, όμως, την παρουσία απνοϊκών επεισοδίων ή αποκορεσμού. Οι περίοδοι αυτοί ήταν μικρής διάρκειας, τυπικά διαρκούσαν μία μέχρι τρεις αναπνοές και είχαν ως αποτέλεσμα μικρής διάρκειας ηλεκτροεγκεφαλoγραφικές αφυπνίσεις (από 2 έως 14 sec), ακολουθούμενοι άμεσα από μείωση της αντίστασης των αεραγωγών. Στην κλινική εικόνα των παιδιών με την παρουσία του συνδρόμου συμπεριλαμβάνονται συχνά: ρεγχώδης αναπνοή, ανήσυχος ύπνος, εφίδρωση, αλλαγή στην όρεξη, μειωμένη σχολική επίδοση και προβλήματα συμπεριφοράς (επιθετικότητα, βίαιος χαρακτήρας) (Downey R, 1993). 4.4 ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΟΣ ΥΠΟΑΕΡΙΣΜΟΣ (OBSTRUCTIVE HYPOVENTILATION) Ο αποφρακτικός υποαερισμός χαρακτηρίζεται από παρατεταμένη μερική απόφραξη του ανώτερου αεραγωγού κατά τη διάρκεια του ύπνου με αποτέλεσμα μειωμένη διακίνηση αέρα, παράδοξη αναπνευστική προσπάθεια, υποξία και υπερκαπνία. Τα παιδιά αυτά έχουν τον κίνδυνο να εμφανίσουν όλες τις επιπλοκές που συνδέονται με το ΣΑΑΥ (Marcus CL, 1992, ATS, 1999). Στα παιδιά, συχνά, η μερική απόφραξη του αεραγωγού αποτελεί το πιο συχνό αποφρακτικό φαινόμενο (D"Andrea LA, 1993, Rosen CL, 1992), που χαρακτηρίζει τον ύπνο τους. Στις περιπτώσεις αυτές εμφανίζεται παρατεταμένος υποαερισμός έναντι των απνοιών (Rosen CL, 1992). Για αυτό το λόγο, έγινε από νωρίς αντιληπτό, ότι είναι σημαντικό να μετράται ποσοτικά ο υποαερισμός παρά να καταγράφονται αριθμητικά και μόνο οι υπόπνοιες (Marcus CL, 1992, Guilleminault C, 1992β, Morielli A, 1990). Οι Brouilette και 68

69 συνεργάτες το 1982 όρισαν τον αποφρακτικό υποαερισμό ως την κατάσταση κατά την οποία σημεία μερικής απόφραξης (παράδοξη κινητικότητα του θώρακα, ρεγχώδης αναπνοή, χρήση επικουρικών μυών) συνοδεύονται από υπερκαπνία. Οι Marcus και συνεργάτες το 1992α παρουσίασαν τις φυσιολογικές τιμές του τελο-εκπνεόμενου CO2 (end-tidal CO 2 ) σε παιδιά και εφήβους κατά τη διάρκεια του ύπνου. Σύμφωνα με τη μελέτη αυτή, τιμές του τελο-εκπνευστικού CO2 πάνω από 53mmHg ή πάνω από 45mmHg για τουλάχιστον το 60% του συνολικού χρόνου του ύπνου θα πρέπει να θεωρούνται παθολογικές. Επίσης, παρατήρησαν ότι τιμές πάνω από 45 ή κάποιες φορές και πάνω από 50mmHg ήταν συχνές σε φυσιολογικά μη απνοϊκά παιδιά. Ο αποφρακτικός υποαερισμός εμφανίζεται συχνότερα στα παιδιά και σπανιότερα στους ενήλικες και σύμφωνα με τη Διεθνή Κατάταξη των Διαταραχών του Ύπνου (ICSD-The International Classification of Sleep Disorders) αποτελεί μορφή αποφρακτικής άπνοιας (AASM, 2005). 4.5 ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΗΣ ΑΠΝΟΙΑΣ ΣΤΟΝ ΥΠΝΟ- ΣΑΑΥ (OBSTRUCTIVE SLEEP APNEA SYNDROME -OSAS) Το ΣΑΑΥ χαρακτηρίζεται από επεισόδια πλήρους ή μερικής απόφραξης του ανώτερου αεραγωγού για τουλάχιστον 2 αναπνευστικούς κύκλους. Οι αναπνευστικές προσπάθειες συνεχίζονται κανονικά ή συνηθέστερα είναι αυξημένες. Η διακοπή της ροής του αέρα προκαλεί υποαερισμό και υποξαιμία, ενώ επηρεάζεται σαφώς και η αρχιτεκτονική του ύπνου (Montgomery- Downs HE, 2006, Uriel S, 2004). 69

70 5. ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΗΣ ΑΠΝΟΙΑΣ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ (ΣΑΑΥ OSAS) ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ 5.1 ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ Η πρώτη περιγραφή που σχετίζεται με την παρουσία του ΣΑΑΥ χρονολογείται περίπου στα χρόνια του Μεγάλου Αλεξάνδρου (στα μέσα του 4 ου αιώνα π.χ.) και αφορά το Διονύσιο της Ηράκλειας του Πόντου, που ήταν τόσο παχύσαρκος, που δυσκολευόταν να αναπνεύσει (Aelianus C, 1666). Ζούσε μόνιμα με το άγχος ότι θα πέθαινε από ασφυξία και έτσι είχε αναθέσει στους γιατρούς του να τον ξυπνούν συνεχώς με λεπτές βελόνες που έμπηγαν στη σάρκα του (Athenaeus, 1863). Το 1837 ο Charles Dickens ήταν ο πρώτος που περιέγραψε την κλινική εικόνα του ΣΑΑΥ στο βιβλίο του «The Posthumous Papers of the Pickwick Club». Αναφερόταν σε ένα χοντρό αγόρι, τον Joe, που ροχάλιζε βαριά, είχε μονίμως υπνηλία, δυσκολία στην έγερση, οιδηματώδη άκρα, ροδαλό πρόσωπο και μειωμένη αντίληψη (Dickens C, 1837). Η περιγραφή του Joe προφανώς, με τα σημερινά δεδομένα, παραπέμπει στη διάγνωση του ΣΑΑΥ με τις γνωστές επιπλοκές του (πνευμονική καρδία, μειωμένη σχολική απόδοση, έντονη ημερησία υπνηλία). Το 1889 ο William Hill περιέγραψε τα συμπτώματα του συνδρόμου σε παιδί, με τη χαρακτηριστική εικόνα του παιδιού να αναπνέει από το στόμα αντί για τη μύτη, να ροχαλίζει έντονα, να κοιμάται ανήσυχα, συχνά να παραπονιέται για πρωινούς πονοκεφάλους και να έχει οκνηρό βλέμμα. Σε αυτά τα παιδιά ανακάλυψε ότι η αδενοειδεκτομή τα βοηθούσε σημαντικά (Hill W, 1889). Το 1906 ο Osler χρησιμοποίησε για πρώτη φορά τον όρο Pickwickian για να περιγράψει μία ομάδα ασθενών με κοινό χαρακτηριστικό την υπνηλία σε συνδυασμό με την παχυσαρκία και ακολούθως χρησιμοποιήθηκε ευρέως για να περιγραφούν αρκετές από τις πρώτες περιπτώσεις αποφρακτικής άπνοιας στην ιατρική βιβλιογραφία (Osler W, 1919, Burwell CS, 1956). Το 1936 οι γιατροί Kerr και Lagen παρατήρησαν ότι σε αυτή την ομάδα των ασθενών εμφανίζονται συχνά καρδιοαναπνευστικά προβλήματα, που μπορεί να καταλήξουν σε πνευμονική καρδία και πλήρη καρδιακή ανεπάρκεια (Βαγιάκης Ε, 1993). Το 1956 ο Burwell και 70

71 οι συν. θεώρησαν ως αιτία του συνδρόμου της υπνική άπνοιας την παχυσαρκία, η οποία οδηγεί σε υπερφόρτωση των αναπνευστικών μυών, υποαερισμό και διαταραχή της λειτουργίας της καρδιάς και του εγκεφάλου (Burwell CS, 1956). Το 1965 οι Menashe και συνεργάτες περιέγραψαν δύο παιδιά με πνευμονική καρδία και άλλα τυπικά συμπτώματα του ΣΑΑΥ, απότοκα της χρόνιας απόφραξης του ανώτερου αεραγωγού από την παρουσία αδενοειδών εκβλαστήσεων και των υπερτροφικών παρίσθμιων αμυγδαλών (Menashe V, 1965). Τα συμπτώματα των παιδιών υποχώρησαν αμέσως μετά την αδενοειδοαμυγδαλεκτομή. Το ίδιο έτος ο Noonan παρουσίασε δύο παιδιά με υπερτροφία της δεξιάς κοιλίας, με υπερμεγέθεις αμυγδαλές και αδενοειδείς εκβλαστήσεις και ρεγχώδη αναπνοή (Noonan J, 1965). Η ακτινοβόληση της περιοχής του ρινοφάρυγγα επέφερε μείωση του μεγέθους του λεμφικού ιστού και επαναφορά της καρδιοπνευμονικής λειτουργίας και διατύπωσε την άποψη ότι η πνευμονική καρδία από τις αδενοειδείς εκβλαστήσεις και την υπερτροφία των αμυγδαλών αποτελεί μία αληθή αλλά σπάνια ένδειξη για αδενοειδο-αμυγδαλεκτομή. Έτσι, διαπιστώθηκε η σχέση της ρεγχώδους αναπνοής με την υπνηλία και τις καρδιακές επιπτώσεις (Noonan J, 1965). Η πρώτη συνεχής νυχτερινή πολυκαταγραφική μελέτη διενεργήθηκε σε ενήλικα ασθενή με σύνδρομο Pickwick από τους Jung και Kuhlo το 1965 (Jung R, 1965). Ο όρος «Pickwickian Syndrome» χρησιμοποιήθηκε μέχρι τα μέσα της δεκαετίας του 70, οπότε και αντικαταστάθηκε από τον όρο «Σύνδρομο Υπνικής Άπνοιας», αφού διαπιστώθηκε ότι και τα αδύνατα άτομα μπορεί να εμφανίσουν άπνοιες στον ύπνο. Επίσης, είχε γίνει αντιληπτό, ότι εμφάνιζαν συνεχή επεισόδια αιφνίδιας υπνηλίας κατά τη διάρκεια της ημέρας, κυψελιδικού υποαερισμού με υπερκαπνία (Jung R, 1965). Οι Jung και Kuhlo κατέδειξαν, επιπλέον, ότι η παρουσία απνοϊκών επεισοδίων είναι κυρίαρχη κατά το νυχτερινό ύπνο και μπορεί να εμφανιστούν χωρίς να είναι απαραίτητη η παχυσαρκία. Κατέληξαν, επομένως, στο συμπέρασμα ότι οι ασθενείς αυτοί έχουν πιθανώς κεντρική διαταραχή της αναπνοής, έχοντας ως βοήθημα και τις μετρήσεις του CO2 και τα ΗΕΓ δεδομένα κατά τη διάρκεια του ύπνου τους (Jung R, 1965). Ένα σημαντικό βήμα, πρόδρομο της νεότερης θεώρησης του ΣΑΑΥ, συνέβη το 1966 από τους Gastaut και συνεργάτες. Η ερευνητική αυτή ομάδα συμπέρανε ότι η απώλεια του νυχτερινού ύπνου ευθύνεται για την ημερήσια υπνηλία και όχι η υποξία, που μέχρι τότε πίστευαν. Οι πολυκαταγραφικές μελέτες έδειχναν βαριά 71

72 διαταραχή της αρχιτεκτονικής του ύπνου με αφυπνίσεις στο τέλος των απνοϊκών επεισοδίων και επάνοδο του κορεσμού της οξυαιμοσφαιρίνης αμέσως μετά την ανάληψη της αναπνοής. Το ΣΑΑΥ περιγράφηκε για πρώτη φορά με ιατρικά κριτήρια το 1973 σε ενήλικες (Guilleminault C, 1973). Μόλις, το 1976 σε ένα πρωτοποριακό άρθρο υπήρξε η πρώτη συσχέτιση του ΣΑΑΥ με τον παιδικό πλυθησμό, καθώς πρωτοπεριγράφηκε η παρουσία του συνδρόμου σε οκτώ παιδιά (Guilleminault C, 1976). Τα συμπτώματα, τα σημεία και οι επιπλοκές του συνδρόμου δημοσιεύθηκαν με μεγαλύτερη λεπτομέρεια το 1981 σε μία μελέτη 50 παιδιών (Guilleminault C, 1981), στην οποία ορίσθηκαν και τα πρώτα κριτήρια του παιδικού ΣΑΑΥ. Τα πρώτα, αυτά, κριτήρια είχαν μεγάλη ομοιότητα με αυτά των ενηλίκων στην πορεία, όμως, έγινε αντιληπτό ότι δεν μπορούσαν να εφαρμοστούν στα παιδιά (Carroll JL, 1992) και τροποποιήθηκαν (Marcus CL, 1992α). 5.2 ΟΡΙΣΜΟΙ Άπνοια (Αποφρακτική Κεντρική Μικτή) Η άπνοια ορίζεται σύμφωνα με την Αμερικάνικη Ακαδημία της Ιατρικής του Ύπνου (AASM), ως η πλήρης διακοπή της ροής του αέρα από τη μύτη και το στόμα για τουλάχιστον 2 αναπνευστικούς κύκλους, και η υπόπνοια ως η μείωση της ροής του αέρα από τη μύτη και το στόμα κατά 50% για τουλάχιστον 2 αναπνευστικούς κύκλους και συνοδεύεται από αφύπνιση ή/ και υποξαιμία (πτώση της SaO2 3%) (AASM, 2007). Ως αποφρακτική ορίζεται η άπνοια κατά την οποία υπάρχει η φυσιολογική αναπνευστική δραστηριότητα ή (συνηθέστερα) παρατηρείται εντονότερη αναπνευστική προσπάθεια (Εικόνα 5.1, 5.4). Η διακοπή της ροής του αέρα προκαλεί υποαερισμό, υποξαιμία και ταυτόχρονα επηρεάζεται και η αρχιτεκτονική του ύπνου (Montgomery-Downs HE, 2006, Uriel S, 2004). Το 1981 οι Guilleminault και συνεργάτες όπως και το 1982 οι Brouilette και συνεργάτες λαμβάνοντας υπόψη τα κριτήρια των ενηλίκων όρισαν για την άπνοια και την υπόπνοια την απαραίτητη διάρκεια των 10 δευτερολέπτων, ώστε να θεωρείται σημαντική. Τα επόμενα χρόνια υπήρξαν πολλές διαφωνίες για τη χρησιμοποίηση αυτών των κριτηρίων στα παιδιά, καθώς τα παιδιά έχουν μικρότερη αναπνευστική χωρητικότητα και αυξημένο αναπνευστικό ρυθμό, οι 72

73 τιμές των οποίων μεταβάλλονται με την ηλικία (Carroll JL, 1992). Το κριτήριο των 10 δευτερολέπτων έδωσε τη θέση του σε μικρότερης διάρκειας άπνοιες, κυρίως μετά το 1992, που οι Marcus και συνεργάτες δημοσίευσαν τις φυσιολογικές πολυκαταγραφικές τιμές για τα παιδιά.2 Αποφρακτικές άπνοιες συμβαίνουν ως επί τω πλείστων στο REΜ ύπνο (Gaultier C, 1995, Goh DY, 2000) (>55% στο REM ύπνο, 36% στο στάδιο 2, 5-10% στον ύπνο βραδέων κυμάτων) (Goh DY, 2000, Frank Y, 1983). Οι άπνοιες που πραγματοποιούνται κατά το REM ύπνο είναι επίσης πιο βαριές (Goh DY, 2000). Έχουν την τάση να αυξάνονται σε αριθμό και να γίνονται πιο συχνές στο τελευταίο τμήμα του ύπνου, που το στάδιο REΜ έχει μεγαλύτερη διάρκεια (Coble PA, 1987). Εικόνα 5.1. Αποφρακτικές άπνοιες, όπως καταγράφονται στη πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου (Ερελιάδης Σ, 2010). Φαίνεται η πλήρης διακοπή της αναπνοής με την ταυτόχρονη παραμονή των αναπνευστικών προσπαθειών (βέλη). Στα περισσότερα παιδιά, σε αντίθεση με τους ενήλικες, δεν παρατηρείται τόσο συχνά αποφρακτική άπνοια όσο παρατεταμένα επεισόδια μερικής απόφραξης του ανώτερου αεραγωγού (υποάπνοια), για αυτό το λόγο και χρησιμοποιείται συχνά στα παιδιά ο όρος Σύνδρομο Αποφρακτικής Άπνοιας Υπόπνοιας στον Ύπνο - ΣΑΑΥΥ (ΑΤS, 1999, Asensi, 2004). Κεντρική άπνοια ορίζεται ως η πλήρης διακοπή της ροής του αέρα από τη μύτη και το στόμα για τουλάχιστον 2 73

74 αναπνευστικούς κύκλους με ταυτόχρονη απουσία των αναπνευστικών προσπαθειών (Stradling JR, 1990) (Εικόνα 5.2). Οι Stradling και συνεργάτες (1990) πρότειναν ότι κάθε επεισόδιο, ανεξαρτήτου διάρκειας, με ταυτόχρονη πτώση του κορεσμού της οξυαιμοσφαιρίνης >4% και με συχνότητα >3/ώρα θα πρέπει να θεωρείται παθολογικό. Ο ρόλος των κεντρικών απνοιών στο ΣΑΑΥ παραμένει ασαφές και έχουν διατυπωθεί διάφορες θεωρίες (Guilleminault C, 1987). Σύμφωνα με την AASM καταγράφεται ως κεντρική μία άπνοια, όταν διαρκεί τουλάχιστον 20 δευτερόλεπτα ή όταν διαρκεί για 2 τουλάχιστον αναπνευστικούς κύκλους με ταυτόχρονη παρουσία αφύπνισης, ή πτώση του κορεσμού της οξυαιμοσφαιρίνης 3% (ΑΑSΜ, 2007). Εικόνα 5.2. Κεντρικές άπνοιες, όπως καταγράφονται στη πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου (Ερελιάδης Σ, 2010). Φαίνεται η πλήρης διακοπή της αναπνοής και των αναπνευστικών προσπαθειών (βέλη). 74

75 Η μικτή άπνοια ξεκινά ως κεντρική άπνοια και συνεχίζει ως αποφρακτική (Εικόνα 5.3) Οι μικτές άπνοιες συνήθως συμπεριλαμβάνονται στις αποφρακτικές άπνοιες (Downey R, 1993). Εικόνα 5.3. Μικτές άπνοιες, όπως καταγράφονται στη πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου (Ερελιάδης Σ, 2010). Φαίνεται η πλήρης διακοπή της αναπνοής και των αναπνευστικών προσπαθειών στην αρχή (μεγάλα βέλη) και η αύξηση των κινήσεων του θώρακα και της κοιλίας στο τελευταίο τμήμα του απνοϊκού επεισοδίου (μικρά βέλη). Υπόπνοια Όπως προαναφέρθηκε, στα παιδιά είναι συχνότερη η εμφάνιση μεγάλης διάρκειας μερική απόφραξη του αεραγωγού (υπόπνοια) παρά η πλήρης απόφραξη του (άπνοια). Η υπόπνοια ορίζεται ως η μείωση της ροής του αέρα από τη μύτη και το στόμα κατά 50% για τουλάχιστον 2 αναπνευστικούς κύκλους και συνοδεύεται από αφύπνιση ή/ και υποξαιμία (πτώση της SaO2 3%) (AASM, 2007) (Εικόνα 5.4). 75

76 Ροή αέρα Γλώσσα Ρινική δίοδος Μαλθακή υπερώα Σταφυλή Υπόπνοια Άπνοια Εικόνα 5.4 Μερική και πλήρης απόφραξη του ανώτερου αεραγωγού οδηγώντας σε υπόπνοια και άπνοια αντίστοιχα (Hahn PY, 2007). Η αποφρακτική υπόπνοια ορίζεται, σύμφωνα με την AASM, ως η 50% μείωση της ροής του αέρα από τη μύτη και το στόμα για τουλάχιστον 2 αναπνευστικούς κύκλους, ενώ οι αναπνευστικές προσπάθειες συνεχίζονται και συνοδεύεται από αφύπνιση ή/ και υποξαιμία (SaO2 3%) (AASΜ, 2007), καθώς η ανταλλαγή αερίων μειώνεται παρά την αναπνευστική προσπάθεια (Could GA, 1988β, Cantineau JP, 1992, Moser NJ, 1994) (Εικόνα 5.4). Για τις υπόπνοιες υπάρχει μεγάλο εύρος τόσο στην ταξινόμησή τους όσο και στους ορισμούς, που χρησιμοποιούνται σε διάφορα εργαστήρια μελέτης ύπνου ανά τον κόσμο (Downey R, 1993). Υπάρχει η γενική ομοφωνία ότι η υπόπνοια σηματοδοτεί μείωση του αερισμού κατά τη διάρκεια του ύπνου, αλλά υπάρχουν πολλές θεωρίες για το βαθμό της υπόπνοιας που είναι κλινικά σημαντική. Σε μελέτη, που πραγματοποιήθηκε σε σαράντα τέσσερα εργαστήρια ύπνου, δε βρέθηκαν δύο εργαστήρια που να χρησιμοποιούν τα ίδια ακριβώς κριτήρια για τον ορισμό και τις μετρήσεις της υπόπνοιας (Moser NJ, 1994). Το γεγονός αυτό, δυσχεραίνει την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων για τη συχνότητα των υποπνοιών, το ρόλο τους και τις επιπλοκές με τις οποίες συνδέονται. 76

77 .5.3 ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ Ρεγχώδης αναπνοή εμφανίζεται στο 17-27% των παιδιών. Από αυτά ροχαλίζουν συστηματικά (δηλαδή καθημερινά ή τουλάχιστον 4 φορές /εβδομάδα) το 3,2 11% (Ali NJ, 1993, Ali NJ, 1994, Gislason T, 1995,Teculescu DB, 1992, Brunetti L, 2001), ενώ η συχνότητά του ΣΑΑΥ υπολογίζεται στο 0.7-3% (Nieminen P, 2000, Owen GO, 1996, Teculescu DB, 1992, Lu LR, 2003, Kaditis AG, 2004α), έως 1-4% σύμφωνα με τελευταία ανασκοπική μελέτη (Lumeng JC, 2008). Το ΣΑΑΥ εμφανίζεται σε όλες τις ηλικίες, από νεογνά μέχρι νεαρούς ενήλικες, και είναι ιδιαίτερα αυξημένη η συχνότητά του στα παιδιά προσχολικής ηλικίας (2-5 ετών), που αποτελούν και την ομάδα με τις αμυγδαλές και τις αδενοειδείς εκβλαστήσεις στο πλέον αυξημένο μέγεθος σε σχέση με τη διάμετρο του αεραγωγού. Η κατανομή και στα δύο φύλα είναι ίδια, σε αντίθεση με τους ενήλικες, που η εμφάνιση του συνδρόμου υπερτερεί στους άρρενες (Carroll JL, 1992, Gislason T, 1995, Redline S, 1999). Επίσης, η παρουσία του συνδρόμου είναι μεγαλύτερη στα παιδιά της Αφρο-Αμερικάνικης φυλής (Redline S, 1999, Morton S, 2001, Rosen CL, 1999, Li KK, 2000, Rosen CL, 2004). 5.4 ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ - ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Η παθοφυσιολογία του συνδρόμου στα παιδιά είναι διαφορετική από αυτή των ενηλίκων σε αρκετά σημεία και για αυτό δεν μπορούμε εκ των προτέρων να χρησιμοποιήσουμε τη γνώση και τα συμπεράσματα, στα οποία έχουν καταλήξει από χρόνια οι ερευνητές για το ΣΑΑΥ στους ενήλικες (Πίνακας 5.1). Οι κυριότερες διαφορές είναι οι εξής: 1) σημαντική πτώση του κορεσμού της οξυαιμοσφαιρίνης συμβαίνει σε πιο μικρής διάρκειας άπνοιες στα παιδιά λόγω του αυξημένου αναπνευστικού ρυθμού και της μικρότερης λειτουργικής υπολειπόμενης χωρητικότητας, 2) οι κλινικές επιπλοκές εμφανίζονται με πιο ήπιες μορφές ΣΑΑΥ στα παιδιά, π.χ. με λιγότερες και πιο σύντομες αποφρακτικές άπνοιες, 3) τα παιδιά έχουν λιγότερες αφυπνίσεις κατά τη διάρκεια του ύπνου, επομένως λιγότερες διαταραχές στην αρχιτεκτονική του ύπνου με αποτέλεσμα λιγότερο συχνή εμφάνιση συμπτωμάτων κατά τη διάρκεια της ημέρας, π.χ. υπνηλία, 4) τα παιδιά εμφανίζουν επίμονη, μερική απόφραξη του ανώτερου αεραγωγού, που 77

78 σχετίζεται με υπερκαπνία ή/ και υποξαιμία, τέλος 5) τα περισσότερα επεισόδια αποφρακτικής άπνοιας στα παιδιά εμφανίζονται στη φάση REM του ύπνου. Το βασικό χαρακτηριστικό του συνδρόμου στα παιδιά αποτελεί η αυξημένη αντίσταση του ανώτερου αεραγωγού. Η υπόθεση, που έχει επικρατήσει για την παθοφυσιολογία του συνδρόμου, είναι η υπόθεση της ισορροπίας των δυνάμεων (Series F, 2002, Schwab RJ, 2005, Nolte J, 2002, Malhotra A, 2000, Malhotra A, 2002, Marcus CL, 2000, Marcus CL, 2005, Marcus CL, 1999β, Conduit R, 2007, Isono S, 1998, Murphy TD, 2007). Κατά την εισπνοή, η αρνητική πίεση, που αναπτύσσεται από τη σύσπαση του διαφράγματος, των μεσοπλεύριων μυών και τη διάταση των πνευμόνων, ωθεί το φάρυγγα σε σύγκλειση. Στους ασθενείς με ΣΑΑΥ η ικανότητα για σύμπτωση του φαρυγγικού τοιχώματος είναι μεγαλύτερη. Καθώς δεν υπάρχει κάποια οστέινη ή χόνδρινη δομή να διατηρεί ανοιχτό το τοίχωμα του φάρυγγα, η βατότητα του αεραγωγού εξαρτάται από τις αντιρροπούμενες δυνάμεις, που παράγονται κατά τη σύσπαση των διαστολέων μυών του φάρυγγα (Conduit R, 2007). Σύμφωνα με την υπόθεση της ισορροπίας των δυνάμεων, αποφρακτική άπνοια συμβαίνει, όταν κάποιος παράγοντας οδηγήσει σε ανισορροπία μεταξύ των αντιρροπούμενων αυτών δυνάμεων, που αναπτύσσονται στην περιοχή του φάρυγγα, και μάλιστα υπέρ της αρνητικής πίεσης κατά την εισπνοή (Εικόνα 5.5). Κατά τη διάρκεια του ύπνου, o έλεγχος του μυικού τόνου του φάρυγγα ρυθμίζεται, κυρίως, από την κεντρική αναπνευστική ώση και τα εγκεφαλικά κέντρα του εγκεφάλου (Marcus CL, 1999α). Ο μυικός τόνος ελαττώνεται με την έναρξη του ύπνου και στο στάδιο REM η ελάττωση αυτή είναι ακόμα μεγαλύτερη, γεγονός που εξηγεί την ευαισθησία του ανώτερου αεραγωγού προς σύμπτωση κατά τη διάρκεια του ύπνου και την εμφάνιση αναπνευστικών διαταραχών κυρίως στο στάδιο REM (Rosen CL, 2004). 78

79 Πίνακας 5.1. Σύγκριση των συμπτωμάτων και άλλων χαρακτηριστικών του συνδρόμου αποφρακτικής άπνοιας κατά τη διάρκεια του ύπνου σε παιδιά και ενήλικες (Nieminen N, 2000). ΣΑΑΥ Παιδιά Ενήλικες Ροχαλητό Συχνά συνεχόμενο Δυνατό/ εναλλασσόμενο με αναπνευστικές παύσεις Κυρίαρχες αναπνευστικές διαταραχές Δομή ύπνου Συνδυασμός Αποφρακτικού αποφρακτικού, μικτού, τύπου, οι άπνοιες κεντρικού τύπου άπνοιες κυριαρχούν & υποαερισμός Φυσιολογική μακροδομή Διαταραχές στη μακρο-δομή Αφυπνίσεις Συνήθως όχι Σχεδόν πάντα Στοματική αναπνοή Συχνή Συχνή Ανήσυχος ύπνος Συχνός Συχνός Εφίδρωση κατά τον Συχνή Συχνή ύπνο Περίεργες θέσεις στον ύπνο Συχνές Όχι συχνές Ημερήσια υπνηλία Σπάνια Κυρίαρχο σύμπτωμα Στοματική αναπνοή Συχνή Όχι συχνή Διαταραχές μάθησης Χαμηλή απόδοση στο σχολείο Μπορεί να υπάρχουν Παχυσαρκία Μειοψηφία ασθενών Πλειοψηφία ασθενών Καθυστέρηση στην Όχι σπάνια Όχι ανάπτυξη Φύλο Άρρεν-Θήλυ 1:1 Άρρεν-Θήλυ 8-10:1 YAAΕ Πιο συχνή αιτία Όχι συχνή Επιπλοκές Καρδιοαναπνευστικές, ανάπτυξης, Κυρίως καρδιοαναπνευστικές συμπεριφοράς Θεραπεία Αδενο-αμυγδαλεκτομή CPAP ΣΑΑΑΥ: Συνδρόμου αποφρακτικής άπνοιας κατά τη διάρκεια του ύπνου, ΥΑΑΕ: Υπερτροφία αμυγδαλών & αδενοειδών εκβλαστήσεων, CPAP:Συνεχής θετική πίεση αεραγωγού 79

80 Α Β Εικόνα 5.5. Σχηματική απεικόνιση της φυσιολογικής ροής του αέρα από τον ανώτερο αεραγωγό σε φυσιολογικό άτομο (Α) και της αδυναμίας διακίνησης του αέρα σε ασθενή με ΣΑΑΥ λόγω απόφραξης (Β) (Rosenmond H, 2011) Η μείωση της διαμέτρου του φάρυγγα στον ύπνο οφείλεται στην ανισορροπία των δυνάμεων, που κύριο ρόλο έχουν τη διατήρηση της βατότητας του αεραγωγού. (Trach B, 1992). Η ισορροπία διαταράσσεται από: α) την ανατομία των οστέινων δομών και των μαλακών μορίων του ανώτερου αεραγωγού, β) το νευρομυικό τόνο των διατεινόντων μυών του φάρυγγα και γ) την αρνητική πίεση που δημιουργούν οι εισπνευστικοί μυς. Η αρχική επίδραση του ύπνου αφορά την αλλαγή του νευρομυικού τόνου των διαστολέων μυών του φάρυγγα, πιθανόν σε συνεργασία με τη μεταβολή στην αρνητική πίεση που αναπτύσσεται κατά την εισπνοή. Η δραστηριότητα των διατεινόντων μυών του φάρυγγα ελαττώνεται κατά το nonrem ύπνο στα παιδιά και κατά τη φάση REM σχεδόν εξαφανίζεται (Katz ES, 2004). Οι αλλαγές του μυικού τόνου έχουν ως αποτέλεσμα ένα από τα παρακάτω: 1. Φυσιολογικό ύπνο Κατά τον ύπνο, σε φυσιολογικά παιδιά, επέρχεται μικρή μείωση της διαμέτρου του αεραγωγού, με αποτέλεσμα μικρή και κλινικά ασήμαντη αύξηση της αντίστασης της φαρυγγικής περιοχής 2. Αποφρακτική άπνοια και υπόπνοια Το ΣΑΑΥ στους ενήλικες και στην πλειοψηφία των παιδιών χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενα και παροδικά επεισόδια σύμπτωσης του ανώτερου αεραγωγού. Τα επεισόδια αυτά είναι γνωστά ως αποφρακτικές άπνοιες ή υπόπνοιες, αν υπάρχει πλήρης ή μερική απόφραξη στη ροή του αέρα αντίστοιχα. 3. Αποφρακτικό υποαερισμό Στον αποφρακτικό υποαερισμό υπάρχει συνεχής 80

81 μερική απόφραξη του φάρυγγα, με αποτέλεσμα αυξημένη αντίσταση του ανώτερου αεραγωγού και συνεχή διαταραχή στην ανταλλαγή αερίων, που σχετίζεται με υπερκαπνία και υποξαιμία αλλά χωρίς ευδιάκριτα αποφρακτικά επεισόδια. Τα ευρήματα αυτά είναι συχνά σε μικρά παιδιά και λιγότερο στους ενήλικες (Marcus CL, 2001). Ο υποαερισμός, τυπικά, επιδεινώνεται κατά το REM ύπνο, λόγω των μικρότερων αναπνεόμενων όγκων, της μη συμμετοχής των μεσοπλεύριων μυών στην εισπνευστική προσπάθεια και της μειωμένης δράσης των φαρυγγικών μυών, συγκρινόμενα με τη φάση REM. Αυτό συχνά οδηγεί: σε συσχέτιση REM περιόδων με υποαερισμό και σημαντική πτώση του κορεσμού της οξυαιμοσφαιρίνης ή σε nonrem ύπνο (στάδιο 3 SWS) χωρίς σημαντικές πτώσεις του κορεσμού της οξυαιμοσφαιρίνης ή σε nonrem ύπνο (στάδιο 2) με σχετικά μέτριες πτώσεις του κορεσμού της οξυαιμοσφαιρίνης. Τα παραπάνω κλινικά ευρήματα μπορεί να γίνουν κατανοητά με την προσπάθεια του παιδιού για αντιρρόπηση της αυξημένης αντίστασης. Στην έναρξη του ύπνου, υπάρχει μείωση του μυικού τόνου των διατείνοντων φαρυγγικών μυών, που οδηγεί σε μείωση του μεγέθους του αεραγωγού. Αυτό προκαλεί σε αντάλλαγμα αύξηση της αντίστασης του αεραγωγού, με αποτέλεσμα τη μείωση της πίεσης στον αυλό του φάρυγγα. Η μειωμένη ροή αέρα, η αυξημένη αρνητική πίεση και η αύξηση του CO2 διεγείρει τους φαρυγγικούς μηχανοϋποδοχείς να αυξήσουν τη δραστηριότητα των διαστολέων μυών του φάρυγγα (Katz ES, 2004). Σε παιδί χωρίς διαταραχή της αναπνοής στον ύπνο, η απάντηση αυτή διατηρεί τον αεραγωγό ανοικτό. Σε παιδιά με διαταραχές της αναπνοής στον ύπνο η απάντηση αυτή δεν οδηγεί στην πλήρη διάνοιξη του αυλού, με αποτέλεσμα να μην αποφεύγεται η απόφραξη, να ακολουθεί ο υποαερισμός με αύξηση της PaCO2 και/ή μείωση του κορεσμού του αρτηριακού οξυγόνου. Το γεγονός αυτό διεγείρει περαιτέρω τους διατείνοντες μύες του φάρυγγα και τους αναπνευστικούς μύες. Στα περισσότερα παιδιά με ΣΑΑΥ η απάντηση είναι αρκετή, ώστε να διατηρηθεί μερικώς ο αεραγωγός ανοικτός για παρατεταμένο χρονικό διάστημα, χωρίς την παρουσία άπνοιας (McNamara F, 1996, Arens R, 2004). 81

82 5.5 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΤΟΥ ΣΑΑΥ Η απόφραξη του αεραγωγού και το ΣΑΑΥ είναι δυναμικά φαινόμενα, που προκύπτουν από το συνδυασμό ανατομικών και νευρομυικών διαταραχών (Murphy TD, 2007) με διαφορετική συνεισφορά στο κάθε άτομο (Εικόνα 5.6). Οφείλεται, δηλαδή, στον ανατομικά μικρό ανώτερο αεραγωγό και στον ελαττωμένο νευρομυικό τόνο των διαστολέων φαρυγγικών μυών. Εικόνα 5.6. Το σύνδρομο αποφρακτικής άπνοιας κατά τη διάρκεια του ύπνου (ΣΑΑΥ) στα παιδιά είναι αποτέλεσμα συνδυασμού στένωσης του ανώτερου αεραγωγού, διαταραχής του νευρομυικού τόνου του ανώτερου αεραγωγού, γενετικών παραγόντων και άλλων μηχανισμών (Trach B, 1992) Airway open: Ανοιχτός αεραγωγός, Airway portially closed: Αεραγωγός μερικώς κλειστός, Airway closed: Κλειστός αεραγωγός, Anatomical factors: Ανατομικοί παράγοντες, Craniofacial: Κρανιοπροσωπικοί, Soft tissue: Μαλακοί ιστοί, Neuromuscular factors: Νευρομυικοί παράγοντες, Muscle relaxation: χάλαση μυών, Muscle atonia: Μυική ατονία, Supine position: Ύπτια θέση, Pharyngeal dilators: Διατείνοντες μύες του φάρυγγα. Ο ανώτερος αεραγωγός στα παιδιά με ΣΑΑΥ έχει την τάση να είναι μικρότερος σε σύγκριση με τα φυσιολογικά παιδιά. Αυτό έχει διαπιστωθεί με μετρήσεις με μαγνητική τομογραφία (MRI) (Arens R, 2001, Arens R, 2003, Arens R, 2005) και φαρυγγομετρία (Monahan KJ, 2002). Δυναμικές μετρήσεις με μαγνητική 82

83 τομογραφία (MRI) του ανώτερου αεραγωγού κατά τη διάρκεια ήρεμης αναπνοής υπό ήπια καταστολή έχουν καταδείξει μικρότερη σημαντικά διάμετρο της περιοχής αυτής σε όλα τα επίπεδα, από την επιγλωττίδα έως το ρινοφάρυγγα (Arens R, 2005) (Εικόνα 5.7). Επίσης, ο αεραγωγός των φυσιολογικών παιδίων συγκρινόμενος με των παιδιών με ΣΑΑΥ είναι μεγαλύτερος καθόλο το μήκος του, έχει πλάγια διάμετρο σαφώς μεγαλύτερη και εμφανίζει πολύ μικρή αλλαγή στο σχήμα και το μέγεθος κατά την εισπνοή και εκπνοή σε αντίθεση με τα παιδιά με ΣΑΑΥ, που οι αλλαγές είναι σημαντικές και αφορούν κυρίως την περιοχή του ρινοφάρυγγα (Monahan KJ, 2002, Arens R, 2003). Εικόνα 5.7. Μαγνητική Τομογραφία (ΜRI) του ανώτερου αεραγωγού σε παιδί με φυσιολογικές δομές (C) και σε παιδί με ΣΑΑΥ (ΟSΑ). Ο ανώτερος αεραγωγός στο παιδί με ΣΑΑΥ είναι μικρότερος τόσο κατά τον εγκάρσιο όσο και κατά τον οβελιαίο άξονα στο επίπεδο του ρινοφάρυγγα (εικόνα πάνω δεξιά) και οροφάρυγγα (εικόνα κάτω δεξιά) (Arens R, 2001). Οι παράγοντες υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση του ΣΑΑΥ συνοψίζονται στον Πίνακα 5.2. και είναι οι εξής: 83

84 Πίνακας 5.2. Παράγοντες υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση του συνδρόμου αποφρακτικής άπνοιας κατά τη διάρκεια του ύπνου (ΣΑΑΥ). 1. Ανατομικοί α) Ρινική κοιλότητα -Στένωση πρόσθιου τμήματος ρινικής κοιλότητας -Στένωση/ ατρησία ρινικής χοάνης -Παρέκκλιση ρινικού διαφράγματος -Εποχιακή/ αλλεργική ρινίτιδα -Ρινικός πολύποδας, ξένο σώμα, αιμάτωμα β) Ρινοφάρυγγας -Υπερτροφία φαρυγγικής αμυγδαλής (αδενοειδείς εκβλαστήσεις) -Υποπλασία μέσου προσώπου (τρισωμία 21, Crouzon, Apert σύνδρομο) γ) Οροφάρυγγας -Υπερτροφία παρίσθμιων αμυγδαλών -Μακρογλωσσία -Μικρογναθία/ οπισθογναθία -Παχυσαρκία -Εναπόθεση βλεννοπολυσακχαριτών (Hunter, Huler σύνδρομο) -Σκελετικές ανωμαλίες, υψηλό τόξο υπερώας δ) Υποφάρυγγας -Λαρυγγοτραχειομαλακία -Πάρεση φωνητικών χορδών -Υπογλωττιδική στένωση -Νευροΐνωμα -Αιμαγγείωμα ε) Κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες Υποπλασία μέσου προσώπου, οπισθο/ μικρο-γναθία, οξεία γωνίαση της βάσης του κρανίου, πλάτυνση του τόξο της άνω γνάθου, απόφραξη ρινικού διαφράγματος, μακρογλωσσία, άλλες ανωμαλίες των μαλακών μορίων της περιοχής 2. Λειτουργικοί α) Φαρυγγική υποτονία κατά τη διάρκεια REM- ύπνου β) Διαταραχή νευρομυικού ελέγχου -Γενικευμένη υποτονία (τρισωμία 21) - Τραυματισμός ΚΝΣ (περιγενετική ασφυξία, εγκεφαλική 84

85 πάρεση) -Δυσλειτουργία βασικού στελέχους (Δυσμορφία Chiari, όγκος στελέχους) -Στένωση ινιακού τρήματος, Τραύμα (ανοξία, όγκος, φλεγμονή) - Συγγενής κυψελιδικός υποαερισμός - Φάρμακα (βενζοδιαζεπίνες, φαινοθειαζίνες, αναισθητικά, ναρκωτικά) γ) Άλλα Δυσλειτουργία ΑΝΣ, δυσφαγία, αυξημένες σωματικές εκκρίσεις, παχυσαρκία, προωρότητα 3. Γενετικοί - Κεντρική παχυσαρκία - Κρανιοπροσωπική ανάπτυξη - Εκφύλιση νευρώνων - Δυσλιπιδαιμία - Έλεγχος αερισμού 4. Διάφορα - Παθητικό κάπνισμα - Ατοπία ΚΝΣ: Κεντρικό Νευρικό Σύστημα, ΑΝΣ: Αυτόνομο Νευρικό Σύστημα 1) Ανατομικοί παράγοντες. Αυξάνουν την αντίσταση του αεραγωγού ή/ και μειώνουν τη διάμετρο του και προδιαθέτουν στην ανάπτυξη του ΣΑΑΥ, οι κυριότεροι από αυτούς φαίνονται στον Πίνακα 5.2. Οι κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες οδηγούν σε σμίκρυνση της διαμέτρου του ρινοφάρυγγα, οροφάρυγγα και υποφάρυγγα και προδιαθέτουν στη σύμπτωση του φάρυγγα κατά τη διάρκεια του ύπνου (Sher AE, 1990). Ο ρόλος των πιο ήπιων ανωμαλιών της κρανιοπροσωπικής χώρας σε απουσία σαφούς ανατομικής βλάβης είναι λιγότερο σαφής. Φαίνεται, όμως, η παρουσία πεπλατυσμένου γναθιαίου τόξου να συσχετίζεται με την παρουσία του συνδρόμου στα παιδιά και η ορθοδοντική διόρθωσή του να επιλύει της διαταραχές της αναπνοής στον ύπνο (Villa MP, 2007). 2) Λειτουργικοί παράγοντες είναι η επόμενη μεγάλη κατηγορία, που συμβάλλει στην ανάπτυξη του συνδρόμου και περιλαμβάνει κυρίως νευρομυικές διαταραχές. Ακόμα και όταν η ανατομία της περιοχής είναι φυσιολογική, η μη ενεργοποίηση των φαρυγγικών μυών, που είναι υπεύθυνη για τη διαστολή, είναι ικανή 85

86 να οδηγήσει στην εμφάνιση άπνοιας (Rosen CL, 2004α). Οι κυριότεροι λειτουργικοί παράγοντες φαίνονται στον Πίνακα 5.2). Οι νευρομυικοί παράγοντες επηρεάζουν το μέγεθος, το σχήμα, την ευενδετότητα και τη συνεργασία της φαρυγγικής μοίρας του αεραγωγού, παραγόντων καθοριστικών για την παρουσία του ΣΑΑΥ. Ο νευρομυικός έλεγχος της ανώτερης αεροφόρου οδού ρυθμίζεται από τοπικούς μηχανοϋποδοχείς και από την κεντρική ώση, που συνεργάζονται μέσω του αναπνευστικού κέντρου στη γέφυρα. Οι πιο συχνές καταστάσεις, που οδηγούν στην εμφάνιση του ΣΑΑΥ, είναι μεταβολές στον τόνο (υποτονία ή υπερτονία). Βέβαια, ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο αλλαγές στον τόνο επηρεάζουν το φάρυγγα δεν έχουν ακόμη καθοριστεί. Χρόνιες αλλαγές στο μυικό τόνο δυνητικά μπορεί να έχουν καθοριστικές επιδράσεις στην ανάπτυξη και αύξηση των οστέινων δομών του προσώπου και να επηρεάζουν τη βατότητα του αεραγωγού. Διαταραχή στη συνεργασία και το συγχρονισμό των αναπνευστικών μυών με τους διατείνοντες το φάρυγγα μύες αποτελεί μία ακόμη αιτία της εμφάνισης του συνδρόμου. Αυτό συμβαίνει σε παιδιά με συγγενή κυψελιδικό υποαερισμό (Weese - Mayer DE, 1992) ή κατά τη διάρκεια λόξυγκα (Brouillette RT, 1980) στον ύπνο, καθώς και στις δύο περιπτώσεις οι αναπνευστικοί μύες λειτουργούν ανεξάρτητα από τους φαρυγγικούς μύες, με αποτέλεσμα την απόφραξη του αεραγωγού. Αυτό καταδεικνύει τη σημαντικότητα του συγχρονισμού και της συνεργασίας των δύο αυτών στοιχείων στην αναπνοή. Διαταραχή στη λειτουργία του ΚΝΣ επιτείνει την εμφάνιση κεντρικών απνοιών, αν έχει επηρεαστεί το αναπνευστικό κέντρο ή αν η δυσλειτουργία αυτή επεκταθεί και στο νευρομυικό έλεγχο. Με το μηχανισμό αυτόν κεντρικές άπνοιες ή και το ΣΑΑΥ μπορεί να εμφανιστούν από την καταστολή του εγκεφαλικού στελέχους, όπως συμβαίνει σε παιδιά με διαταραχή Arnold Chiari (Gozal D, 1995α, Murray C, 2006), με εγκεφαλική πάρεση ή όγκο στελέχους (Rosen GM, 2003). Η απόφραξη του αεραγωγού οφείλεται σε περιφερική νευρομυική διαταραχή, πάρεση των φωνητικών χορδών ή από απευθείας δυσλειτουργία του ΚΝΣ. Συνδυασμός ανατομικών και νευρομυικών παραγόντων συχνά αποτελούν την αιτία των διαταραχών της αναπνοής στον ύπνο στον παιδικό πληθυσμό αν και δεν μπορεί να προβλέψει κανείς το βαθμό συμμετοχής του κάθε στοιχείου. Το πιο κοινό παράδειγμα στα παιδιά αποτελεί η τρισωμία 21, που χαρακτηρίζεται από υποπλασία του μέσου προσώπου, υψηλό υπερώιο τόξο, μακρογλωσσία και υποτονία. Σε μελέτη του συγκεκριμένου πληθυσμού βρέθηκε το 81% των παιδιών με 86

87 σύνδρομο Down να έχουν ΣΑΑΥ. Η πολυκαταγραφική μελέτη διεξείχθει κατά τη διάρκεια του μεσημεριανού ύπνου, γεγονός που υποεκτιμά την πραγματική συχνότητα του συνδρόμου (Marcus CL, 1991). 3) Γενετικοί παράγοντες. Είναι πλέον αποδεκτή η συμμετοχή των γενετικών παραγόντων στην ανάπτυξη του ΣΑΑΥ, αν και δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητή (Πίνακας 5.2). Είναι αποδεδειγμένη η συχνότερη παρουσία του συνδρόμου στα μέλη της ίδιας οικογένειας. Μία έρευνα της Δανίας αναφέρει τον τριπλάσιο κίνδυνο εμφάνισης ρεγχώδους αναπνοής στα παιδιά, όταν ένας από τους γονείς έχει ανάλογα συμπτώματα και τετραπλάσιο, όταν έχουν και οι δύο γονείς (Jennum P, 1992). Αυξημένη συχνότητα του συνδρόμου βρέθηκε, επίσης, σε πρώτου βαθμού συγγενείς ατόμων που πάσχουν από ΣΑΑΥ (Redline S, 1995), καθώς και στα παιδιά που ο πατέρας τους εμφανίζει ρεγχώδη αναπνοή (Kalra M, 2006). Σημαντική συσχέτιση κληρονομικότητας βρέθηκε σε σχέση με το πάχος του οπισθίου τοιχώματος του φάρυγγα, τη γλώσσας και όλων των μαλακών ιστών της περιοχής (Schwab R.J, 2006). Κληρονομήσιμες κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες, όπως πρόσθια θέση του υοειδούς οστού, οπίσθια μετάθεση της κάτω ή/ και της άνω γνάθου, κοντύτερη άνω γνάθος αποτελούν συχνά αίτια του συνδρόμου (Guilleminault C, 1995, Mathur R, 1995a). Γονιδιακή είναι και η συμμετοχή της παχυσαρκίας στην εμφάνιση του ΣΑΑΥ όπως και η ρύθμιση της αναπνευστικής ώσης. Οι δύο σημαντικότεροι παράγοντες, που συμμετέχουν και επιδρούν στην εμφάνιση της παχυσαρκίας είναι το περιβάλλον (σε ποσοστό 40%) και ο γενετικός παράγοντας (σε ποσοστό 60%). Η παχυσαρκία έχει δύο τύπους: την κεντρική (σπλαγχνική) παχυσαρκία, με αυξημένη κατανομή λίπους στο άνω τμήμα του σώματος, και την περιφερική παχυσαρκία, με εναπόθεση λίπους στους μηρούς και στους γλουτούς ή το συνδυασμό των δύο. Από τις δύο αυτές μορφές, η κεντρική παχυσαρκία αποτελεί τη νοσογόνο παχυσαρκία, αφού έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα. Αυτό σημαίνει ότι η αύξηση του συνολικού σωματικού βάρους δεν οδηγεί υποχρεωτικά σε νόσο, αλλά σημασία έχει και η θέση εναπόθεσης του λίπους (Κατσίκης Η, 2009). Οι κυριότερες χρωμοσωμικές περιοχές που έχουν εντοπιστεί αναφέρονται στον Πίνακα 5.3 (Maninder K, 2007). Παρόλο αυτά τα σημαντικά ευρήματα, ο γενετικός καθορισμός των διαταραχών της αναπνοής στον ύπνο δεν έχει ακόμα ανευρεθεί και αποτελεί ένα έδαφος ενεργούς μελέτης, ώστε τα επόμενα χρόνια να μας οδηγήσει στην καλύτερη κατανόηση του συνδρόμου. 87

88 4) Το παθητικό κάπνισμα, επίσης, αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα για την εμφάνιση του συνδρόμου (Πίνακας 5.2). (Maninder K, 2007, Corbo GM, 1989, Ng DK, 2004, Chng SY, 2004). Η έκθεση στον καπνό του τσιγάρου σχετίζεται με την εμφάνιση αποφρακτικού τύπου διαταραχές της αναπνοής στα παιδιά. Φαίνεται να είναι δοσο-εξαρτώμενη η σχέση αυτή, έτσι ώστε η εμφάνιση αναπνευστικών διαταραχών κατά τη διάρκεια του ύπνου να είναι ανάλογη με των αριθμό των σιγαρέτων που καπνίζει ο γονιός την ημέρα. Επίσης υπάρχει αυξημένη συσχέτιση κυρίως με το κάπνισμα της μητέρας (Corbo GM, 1989). Πίνακας 5.3. Υποψήφια γονίδια για το σύνδρομο αποφρακτικής άπνοιας κατά τη διάρκεια του ύπνου (ΣΑΑΥ) και οι χρωμοσωμικές περιοχές (Maninder K, 2007). Υποψήφια γονίδια Χρωμοσωμική περιοχή Φαινότυπος PPARG 3p25 Κεντρική παχυσαρκία Υποδοχές γλουκαγόνου FGFR 17q25 10q26 Κεντρική παχυσαρκία Κρανιοπροσωπική ανάπτυξη APOE 19q13.2 Εκφύλιση νευρώνων, δυσλιπιδαιμία Λεπτίνη 7q31.3 Έλεγχος αερισμού Τέλος, συσχέτιση του συνδρόμου έχει βρεθεί με ατοπικές καταστάσεις (Πίνακας 5.2). Προβλήματα από το ανώτερο αναπνευστικό, όπως αλλεργική ρινίτιδα σχετίζονται με φλεγμονή και απόφραξη του αεραγωγού, με απώτερο αποτέλεσμα την αυξημένη αντίσταση της περιοχής και ως συνέπεια τη ρεγχώδη αναπνοή και το ΣΑΑΥ (Chng SY, 2004, Brouillette RT, 2001). Προβλήματα από το κατώτερο αναπνευστικό, όπως το βρογχικό άσθμα, επίσης σχετίζονται με την παρουσία αυτών των καταστάσεων. Η σχέση, στην προκειμένη περίπτωση, όμως, είναι 88

89 αμφίδρομη καθώς το ένα μπορεί να φέρει την επίταση του άλλου. Έτσι το ΣΑΑΥ, μεταβάλλει την απαντητικότητα του οροφάρυγγα και αυξάνει την αρνητική ενδοθωρακική πίεση και οι δύο αυτοί παράγοντες αυξάνουν τη χολινεργική απάντηση και ωθούν σε βρογχόσπασμο (Guilleminault C, 1977, Guilleminault C, 1988). Από την άλλη πλευρά, το άσθμα με τις νυχτερινές του εξάρσεις διακόπτει τη συνέχεια του ύπνου και οδηγεί σε διαταραχή της αρχιτεκτονικής του. Το γεγονός αυτό αυξάνει τη συχνότητα των απνοϊκών επεισοδίων σε άτομα με συστηματικό ροχαλητό. Τέλος, το άσθμα, το ροχαλητό και το ΣΑΑΥ συνδέονται με τους κοινούς προδιαθεσιακούς παράγοντες, που επιτείνουν τη φλεγμονή του αεραγωγού και τη διαταραχή του νευρομυικού ελέγχου της αναπνοής. 5.6 ΣΑΑΥ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ ΑΔΕΝΟΕΙΔΕΙΣ ΕΚΒΛΑΣΤΗΣΕΙΣ - ΥΠΕΡΤΡΟΦΙΑ ΠΑΡΙΣΘΜΙΩΝ ΑΜΥΓΔΑΛΩΝ Ανατομική μείωση της διαμέτρου της αεροφόρου οδού, αυξημένη ευενδετότητα της περιοχής, διαταραχή της απαντητικότητας του ανώτερου αεραγωγού και δυσλειτουργία των μυών που διατείνουν το φάρυγγα συμβάλουν συνεργικά στην εμφάνιση της απόφραξης του αεραγωγού στον ύπνο (Hudgel DW, 1992). Η καθαρά μηχανική θέαση του πολύπλοκου αυτού φαινόμενου, που δόθηκε αρχικά, αντικατοπτρίζει ένα μάλλον απλοϊκό μοντέλο, αν και γοητευτικό. Την προηγούμενη δεκαετία υπήρξε μία έκρηξη πληροφοριών, που ενέπλεκαν τη φλεγμονή στην παθογένεια του συνδρόμου, η οποία έδωσε πολλές απαντήσεις στη δημιουργία του και στις επιπλοκές με τις οποίες συνδέεται. Το οξειδωτικό stress, που προκαλεί η διαλείπουσα υποξία και η διαταραχή της αρχιτεκτονικής του ύπνου, σαφώς συμμετέχουν στην παθογένεια του ΣΑΑΥ, όμως δεν μπορούν να συσχετιστούν άμεσα με τη βαρύτητα του συνδρόμου και με τις απώτερες επιπλοκές (Woodson BT, 1991). Ρίζες ελεύθερου οξυγόνου και ενεργά νιτρώδη παράγωγα (ROS και RNS, αντίστοιχα) αποτελούν μόρια με αυξημένη ικανότητα προς χημικές αντιδράσεις. Οι ουσίες αυτές είναι βλαβερές στα κύτταρα, μέσω διαδικασίας που ονομάζεται λιπιδαιμική υπεροξείδωση, και προκαλεί βλάβη στην κυτταρική μεμβράνη οδηγώντας στη δημιουργία περισσοτέρων ελευθέρων ριζών (McCord MJ, 1985). Τα μόρια αυτά συμμετέχουν, επίσης, στο μηχανισμό ισχαιμίας επαναιμάτωσης, που επέρχεται 89

90 με τον αυξημένο κορεσμό του οξυγόνου ή την αποκατάσταση της αιμάτωσης. Στην αλληλουχία αυτών των γεγονότων, κατά τη διάρκεια της επαναιμάτωσης και της επανοξυγόνωσης διεγείρονται ένζυμα από την υποξία, που ελευθερώνουν ενεργά δραστικές ελεύθερες ρίζες. Η διαλείπουσα υποξία που παρατηρείται στο ΣΑΑΥ είναι επαρκές για την κινητοποίηση αυτού του μηχανισμού με τις απώτερες επιπλοκές του, όπως ισχαιμία της καρδιάς και ισχαιμία του εγκεφαλικού ιστού (Mutlu GM, 2000). Τελευταία, ερευνητές απέδειξαν ότι παιδιά με διαταραχές της αναπνοής στον ύπνο εμφανίζουν τόσο τοπικά (στον ανώτερο αεραγωγό) φλεγμονώδεις διεργασίες όσο και συστηματικά (Woodson BT, 1991, Saul S, 1988). Η καταγραφή των φλεγμονωδών μεταβολών κατέδειξε την ενεργοποίηση ειδικών οδών, όπως της λιποξυγενάσης, που συμμετέχει και σε άλλες φλεγμονώδεις καταστάσεις (π.χ. βρογχικό άσθμα, αλλεργική ρινίτιδα) και αυξημένες συγκεντρώσεις πολυμορφοπύρηνων λευκοκυττάρων, βραδυκινίνης και αγγειοδιασταλτικών πεπτιδίων (Sekosan M, Paulsen FP, 2002, Rubinstein I, 1995). Η φλεγμονή του αεραγωγού οφείλεται κατά ένα μέρος στο μηχανικό τραυματισμό από τις συνεχείς δονήσεις των μαλακών μορίων της περιοχής κατά τη μερική απόφραξη του και τη ρεγχώδη αναπνοή. Η διαδικασία αυτή προκαλεί οίδημα της περιοχής, αγγειακή συμφόρηση και διαστολή, αυξημένη διήθηση από φλεγμονώδη κύτταρα και αυξημένη έκφραση προ-φλεγμονωδών κυτοκινών (π.χ. TNF-a, IL-6, IL-1a) (Kim J, 2009). Η συμμετοχή και της συστηματικής φλεγμονώδους διεργασίας συνεπάγεται το σημαντικό ρόλο που διαδραματίζει η νυχτερινή υποξία μέσω του μηχανισμού της ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (Shadan FF, 2005, Vgontzas AN, 2004). Υπάρχει συνεχιζόμενη προσπάθεια να γίνει κατανοητό, εάν η φλεγμονώδης διεργασία του λεμφικού ιστού είναι η αιτία του ΣΑΑΥ ή το αποτέλεσμα. Ο διαχωρισμός των δύο αυτών καταστάσεων είναι δυσχερής, αν και τα στοιχεία που υπάρχουν μέχρι σήμερα υποστηρίζουν τη θεωρία της φλεγμονώδους διεργασίας ως το αποτέλεσμα του συνδρόμου. Αυτό ενισχύεται από μελέτες που καταδεικνύουν τη βελτίωση της φλεγμονής μετά από τις θεραπευτικές επεμβάσεις καθώς και από το γεγονός πως δεν υπάρχουν στοιχεία, που να αποδεικνύουν την ύπαρξη φλεγμονής πριν την εμφάνιση του συνδρόμου (Goldbart AD, 2007). Παρόλα αυτά υπάρχει μεγάλη μερίδα ερευνητών που θεωρεί ότι τα παιδιά που εκδηλώνουν ΣΑΑΥ μοιράζονται ένα κοινό προ-φλεγμονώδη φαινότυπο, ο οποίος εκδηλώνεται με την επίδραση παραγόντων κινδύνου. 90

91 Το ΣΑΑΥ στους ενήλικες συνδέεται στενά με αυξημένο κίνδυνο για καρδιοαγγειακά προβλήματα και τα αυξημένα επίπεδα δεικτών οξείας φλεγμονής, όπως της CRP, αποτελούν το σύνδεσμο των δύο αυτών καταστάσεων. Το 2004 υπήρξε και η πρώτη αναφορά για αυξημένες τιμές της hscrp στα παιδιά με διαταραχές της αναπνοής στον ύπνο, που σχετιζόταν με το δείκτη απνοιών υποπνοιών, την ελάχιστη τιμή του SaO2 και το δείκτη των αφυπνίσεων (Tauman R, 2004). Με τα αποτελέσματα αυτά διατυπώθηκε και η θεωρία ότι η διαλείπουσα υποξαιμία και η διαταραχή του ύπνου αποτελούν τη βάση της συστηματικής φλεγμονώδους απάντησης. Σε επόμενες μελέτες, επιβεβαιώθηκαν τα ευρήματα αυτά και πλέον τα αυξημένα επίπεδα της hscrp συσχετίζονται με τη βαρύτητα του συνδρόμου ανεξάρτητα από την παχυσαρκία (Tauman R, 2007α, Li AM, 2008). Τα τελευταία χρόνια νέες μελέτες συσχέτισαν και άλλους διαμεσολαβητές με το ΣΑΑΥ. Έτσι, παρατηρήθηκαν αυξημένα επίπεδα ιντερλευκίνης 6 (IL-6) και από τον παράγοντα νέκρωσης των όγκων α (TNF-α) και ινωδογόνου, ελαττωμένα επίπεδα ιντερλευκίνη -10 (IL-10) στο πλάσμα παιδιών με ΣΑΑΥ, υποδηλώνοντας την παρουσία της συστηματικής φλεγμονής, ακόμα και στην απουσία της παχυσαρκίας (Gozal D, 2008α, Kaditis AG, 2004β). Αξίζει να αναφερθεί ότι η υπερτροφία των αδενοειδών εκβλαστήσεων και των αμυγδαλών (ΥΑΕ & Α) αποτελεί την πιο συχνή ανατομική διαταραχή στα παιδιά ηλικίας 2 έως 6 χρόνων. Η στένωση του αεραγωγού που επιφέρει η διαταραχή αυτή είναι μεν απαραίτητος παράγοντας, αλλά μάλλον δεν είναι αρκετός για να προκαλέσει από μόνος του το ΣΑΑΥ, καθώς: α) όλα τα παιδιά με ΥΑΕ & Α δεν έχουν αναπνευστικά προβλήματα στον ύπνο, β) όλα τα παιδιά με ΣΑΑΥ δεν έχουν ΥΑΕ & Α, γ) ορισμένα παιδιά που έκαναν αμυγδαλο-αδενοειδεκτομή εμφάνισαν εκ νέου συμπτώματα απόφραξης του αεραγωγού στην ενήλικη ζωή τους και δ) παιδιά με ΥΑΕ & Α δεν παρουσιάζουν συμπτώματα απόφραξης κατά τη διάρκεια της ημέρας λόγω αυξημένου μυικού τόνου (Marcus CL, 2000, Suen JS, 1995, Tasker C, 2002). Μέχρι το 19 ο αιώνα η αφαίρεση των αδενοειδών εκβλαστήσεων και των υπερτροφικών αμυγδαλών αποτελούσε τη θεραπεία εκλογής, χωρίς να είχαν διερευνηθεί τα αίτια της υπερτροφίας του λεμφικού ιστού (Sanchez-Armengol A, 1996). Η συσχέτιση των φλεγμονωδών διεργασιών και του ΣΑΑΥ στους ενήλικες πυροδότησε μία σειρά ερευνών και στα παιδιά. Τα κυστεϊνιλικά λευκοτριένια (CYS-LT) αποτελούν βασικούς διαμεσολαβητές της φλεγμονής και δυνητικά διεγέρτες των 91

92 ουδετερόφιλων (Peters-Golden M, 2007). Τα λευκοτριένια είναι παράγωγα του μεταβολισμού του αραχιδονικού οξέος, που προέρχονται με τη δράση της 5-λιποξυγενάσης (5-LO). Το άμεσο προϊόν με τη δράση της 5-LO είναι τα λευκοτριένια Α4 (LTA4), που στη συνέχεια μετατρέπονται σε λευκοτριένια B4 (LTB4) και κυστεϊνιλικά λευκοτριένια C4 (LTC4), D4 (LTD4), Ε4 (LTE4) (Murphy MC, 2007). Η δράση των λευκοτριενίων επέρχεται μετά τη σύνδεσή τους με τους υποδοχείς του. Οι υποδοχείς των διαμεσολαβητών αυτών (υποδοχείς του κυστεϊνιλικού λευκοτριενίου 1 και 2 (CYS LT1-R και CYS LT2-R) εκφράζονται σε πληθώρα ιστών, μεταξύ των οποίων ο ρινικός βλεννογόνος και οι πνεύμονες (Shirasaki H, 2002, Figueroa DJ, 2001). Τα λευκοτριένια (Β4 και CYS LTs: C4, D4, E4) δρουν τόσο στο ανώτερο όσο και στο κατώτερο αναπνευστικό συνδεόμενα με τους υποδοχείς των κυστεϊνιλικών λευκοτριενίων. Μελέτες έχουν δείξει την αυξημένη έκφραση των CYS LT1-R και CYS LT2-R στις παρίσθμιες αμυγδαλές παιδιών με ΣΑΑΥ συγκρινόμενα με παιδιά με υποτροπιάζουσες αμυγδαλίτιδες (Goldbart AD, 2004). Μελετητές, επίσης, προχωρώντας ένα βήμα περαιτέρω απέδειξαν ότι παιδιά με ΣΑΑΥ στο λεμφικό ιστό του ανώτερου αεραγωγού έχουν αυξημένο αριθμό ουδετερόφιλων κυττάρων από ότι τα φυσιολογικά παιδιά (Li AM, 2007, Goldbart AD, 2005). Ακόμη, φλεγμονώδεις διαμεσολαβητές, όπως τα λευκοτριένια και οι προσταγλαδίνες, προσδιορίστηκαν και σε μετρήσεις στον εκπνεόμενο αέρα παιδιών με ΣΑΑΥ (Goldbart AD, 2006), επιβεβαιώνοντας τα συμπεράσματα των προηγούμενων μελετητών. 5.7 ΣΑΑΥ ΚΑΙ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ Η παχυσαρκία είναι ένας από τους πιο συχνούς παράγοντες (αν όχι ο κυριότερος), που συνεισφέρει στην παρουσία των αποφρακτικών επεισοδίων στον ύπνο στους ενήλικες, μειώνοντας τη διάμετρο του φαρυγγικού τμήματος του αεραγωγού με την εναπόθεση λίπους γύρω από αυτόν. Επίσης, αυξάνει την ευενδετότητα του φαρυγγικού τοιχώματος με αποτέλεσμα την εύκολη σύμπτωση των τοιχωμάτων του. Αν και η παχυσαρκία δεν είναι τόσο συχνή σε παιδιά με ΣΑΑΥ όσο στους ενήλικες, η παρουσία του συνδρόμου έχει αυξημένη συχνότητα στα παχύσαρκα παιδιά συγκρινόμενα με τα φυσιολογικού βάρους και είναι πιο χαρακτηριστικό στην εφηβική ηλικία (σε παιδιά >8 ετών) (Silvestri JM, 1993, Marcus CL, 1996, Verhulst SL, 2007, Bixler EO, 2009, 92

93 Kohler MJ, 2009). Επειδή η συχνότητα και η βαρύτητα της παχυσαρκίας στα παιδιά αυξάνει τις τελευταίες δεκαετίες, είναι πιθανό να αποκτήσει σημαντική βαρύτητα ως προδιαθεσιακός παράγοντας στην παθοφυσιολογία των διαταραχών της αναπνοής στον ύπνο στα παιδιά. Η παχυσαρκία συνεισφέρει με διάφορους τρόπους στη μείωση της διαμέτρου του αεραγωγού, μεταξύ των οποίων είναι η διήθηση από λιπώδη ιστό των μαλακών μορίων που περιβάλουν την αεροφόρο οδό και τη γλώσσα και η παρουσία λιπώδους μάζας οπισθίως του αεραγωγού (Eικόνα 5.8). Επίσης η παρουσία του λίπους επηρεάζει και τη λειτουργικότητα των αναπνευστικών μυών και την αναπνευστική ώση (Ng DK, 2004). Σε πολλές περιπτώσεις η παχυσαρκία και η ΥΑΕ & Α δρουν συνδυαστικά για την παρουσία του συνδρόμου στα παιδιά. Τόσο η παχυσαρκία όσο και το ΣΑΑΥ είναι φλεγμονώδεις διεργασίες με σημαντική δράση στην εμφάνιση των επιπλοκών του συνδρόμου (Bhattacharjee R, 2011). Οι επιπλοκές αυτές περιλαμβάνουν την αθηρογένεση, τις καρδιοαγγειακές επιπλοκές, την αντίσταση στην ινσουλίνη, τη διαταραχή στο μεταβολισμό των λιπιδίων και τη λιπώδη διήθηση του ήπατος (Tauman R, 2005, Redline S, 2007, Gozal D, 2008β, Kheirandish-Gozal L, 2008γ). Τα φαινόμενα αυτά ρυθμίζονται, σε ένα μέρος τους τουλάχιστον, από την αυξημένη παραγωγή της λεπτίνης, της IL-6 και από τον TNF-α, που παράγονται ανεξαρτήτως τόσο στην παχυσαρκία όσο και στο ΣΑΑΥ (Bhattacharjee R, 2011). Η συσχέτιση της παχυσαρκίας με τη φλεγμονή και την ενεργοποίηση μεταβολικών οδών που προωθούν την αθηρογένεση, οδήγησε στην ανεύρεση των μηχανισμών εκείνων που συνδέουν τους μεταβολικά ενεργούς ιστούς με τη συστηματική φλεγμονή. Ειδικότερα, ο λιπώδης ιστός αποτελεί έναν έντονα λειτουργικό ιστό, με παραγωγή πάνω από 50 ουσίες, που συμμετέχουν στη συστηματική φλεγμονή και τη ρύθμιση του μεταβολισμού (Lago F, 2007, Koerner A, 2005). Η λεπτίνη αποτελεί κυτοκίνη, που παράγεται κυρίως στο λιπώδη ιστό και είναι σε μεγάλο βαθμό υπεύθυνη για την ανοσορρύθμιση (Farooqi IS, 2002). Η λεπτίνη διεγείρει την παραγωγή προ-φλεγμονωδών κυτοκινών, μεταξύ των οποίων και την IL-6, TNF-α (Zarkesh Esfahani H, 2001), οι οποίες και οι δύο παράγονται ανεξάρτητα της παχυσαρκίας στο ΣΑΑΥ. Η λεπτίνη τυπικά έχει αυξημένα επίπεδα στην παχυσαρκία και εικάζεται η συστηματική φλεγμονή, που προάγεται από την παχυσαρκία, να σχετίζεται άμεσα με αυτά (Bullo M, 2003). Άλλωστε, η λεπτίνη περιγράφεται και ως ανεξάρτητος παράγοντας 93

94 κινδύνου για την εμφάνιση καρδιοαγγειακής νόσου (Ciccone M, 2001, Paolisso G, 1999). Το ΣΑΑΥ, επίσης έχει αυξημένα επίπεδα λεπτίνης, η παρουσία και της παχυσαρκίας, όπως είναι αναμενόμενο, αυξάνει σημαντικά περισσότερο τα επίπεδα της λεπτίνης (Tatsumi K, 2005). Η συστηματική φλεγμονώδης απάντηση, που σχετίζεται με την παχυσαρκία, προκαλεί επιπλέον μεταβολικές διαταραχές, που ξεκινούν ενωρίς από την παιδική ηλικία, η παρουσία και του ΣΑΑΥ αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης των μεταβολικών αυτών επιπλοκών (Kim J, 2009). Τέλος η κεντρική παχυσαρκία, συμμετέχει και ως γενετικός παράγοντας στην αιτιολογία του συνδρόμου. Η συσχέτιση της βαρύτητας του συνδρόμου φαίνεται να είναι ανάλογη με τη βαρύτητα της παχυσαρκίας (Maninder K, 2007). Εικόνα 5.8. Μαγνητική τομογραφία του ανώτερου αεραγωγού σε παχύσαρκο παιδί με ΣΑΑΥ (Rosen GM, 2011). Παρατηρείται η αυξημένη εναπόθεση λίπους γύρω από τον ανώτερο αεραγωγό. Η συχνότητα των παχύσαρκων παιδιών τις τελευταίες δεκαετίες, αυξάνει συνεχώς, λαμβάνοντας επιδημικό χαρακτήρα, φτάνοντας από το 7% στο 22% στις αναπτυγμένες χώρες του Δυτικού κόσμου (Wang Y, 2006, Lobstein, 2007). Μελέτες που 94

95 ασχολήθηκαν με την επίπτωση της παχυσαρκίας και το ΣΑΑΥ κατέδειξαν άμεση συσχέτιση. Πιο συγκεκριμένα αύξηση του δείκτη μάζας σώματος (BMI) κατά 1% αυξάνει την πιθανότητα του συνδρόμου κατά 12% (Ievers-Landis, 2007, Redline S, 1999). Επιπλέον, μετά την αρχική θεραπεία του συνδρόμου με αμυγδαλοαδενοειδεκτομή, ο κίνδυνος για την παραμονή υπολειπόμενου ΣΑΑΥ είναι μεγαλύτερος σε παχύσαρκα παιδιά, όπως φάνηκε από μία μεγάλη πολυκεντρική αναδρομική μελέτη (Bhattacharjee R, 2010). Επίσης, δεδομένα από τη μελέτη TuCASA των Goodwin και συνεργατών (2010) ανέδειξαν ότι παιδιά με επιμένον ΣΑΑΥ μετά 5 χρόνια από τη χειρουργική θεραπεία έχουν αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν παχυσαρκία. Τέλος, σε κάθε βαθμό βαρύτητας του συνδρόμου ο βαθμός της ΥΑΑΕ που απαιτείται για την εμφάνιση του συνδρόμου είναι σαφώς μικρότερος (Dayyat E, 2009). Το ΣΑΑΥ με την ταυτόχρονη παρουσία της παχυσαρκίας συμπεριφέρεται διαφορετικά από το φαινότυπο του ΣΑΑΥ, που οφείλεται αποκλειστικά σε υπερτροφία του λεμφικού ιστού του στοματοφάρυγγα (Dayyat E, 2007). Στα παχύσαρκα παιδιά το ΣΑΑΥ παρομοιάζει με αυτό των ενηλίκων, που στην πλειοψηφία τους η παχυσαρκία είναι παρούσα και έχει πρωτεύοντα ρόλο, οδηγώντας στο συμπέρασμα ότι ακολουθούν όμοιους μηχανισμούς στους ενήλικες και στα παιδιά με αποτέλεσμα ανάλογες επιπλοκές. Το ΣΑΑΥ με την παρουσία της παχυσαρκίας επηρεάζει και τη ρύθμιση της γλυκόζης μέσω αλλαγών στην ευαισθησία της ινσουλίνης, που δρα ανεξάρτητα από το λιπώδη ιστό. Η ανώμαλη ανταλλαγή των αερίων και η διαταραχή του ύπνου που χαρακτηρίζει το ΣΑΑΥ έχουν την τάση να επιτείνουν τη φλεγμονώδη απάντηση, καθώς αποδεικνύεται από τα αυξημένα επίπεδα hscrp. Επιπλέον, αν και η επίδραση του συνδρόμου στην ευαισθησία της ινσουλίνης είναι απούσα σε μη παχύσαρκα παιδιά, σε παιδιά με αυξημένο ΒΜΙ εμφανίζεται αλληλεπίδραση μεταξύ του αυξημένου λιπώδους ιστού και του ΣΑΑΥ, που προωθούν τη μεταβολή της αντίστασης της ινσουλίνης (Gozal D, 2008β) (Εικόνα 5.9). 95

96 Εικόνα 5.9. Η σχέση του ΣΑΑΥ και της παχυσαρκίας στην ενεργοποίηση μεταβολικών οδών, οδηγώντας σε μεταβολικά νοσήματα (Bhattacharjee R, 2011). OSA: Σύνδρομο αποφρακτικής άπνοιας κατά τη διάρκεια του ύπνου, Obesity: Παχυσαρκία, Intermittent Hypoxia: Διαλείπουσα υποξία, Sleep Fragmentation/ Sleep Deprivation: Διάσπαση ύπνου/ στέρηση ύπνου, Neurohormonal Changes: Νευρο-ορμονικές μεταβολές, Inflammation: Φλεγμονή, Oxidative stress: Οξειδωτικό stress, Nitric Oxide: Μονοξείδιο αζώτου, Plasma Adipokines Levels: Επίπεδα λιποκινών στο πλάσμα, TNFa: παράγοντας νέκρωσης όγκων-α, IL-6: ιντερλευκίνη-6, CRP:C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, Insulin Resistance: Αντίσταση στην ινσουλίνη, Hypertension: Υπέρταση, Dyslipidemia: Δυσλιπιδαιμία. 5.8 ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΣΑΑΥ Η ρεγχώδης αναπνοή (ή ροχαλητό) είναι το χαρακτηριστικό σύμπτωμα, που υπάρχει στην πλειονότητα των παιδιών. Δεν είναι, όμως, από μόνο του επαρκές για να τεθεί η διάγνωση του ΣΑΑΥ ούτε και παθογνωμονικό, καθώς υπάρχει ένα μικρό ποσοστό παιδιών με ΣΑΑΥ, που δεν εμφανίζουν στην κλινική τους εικόνα το 96

97 ροχαλητό (Guilleminault C, 1981, Brouillette RT, 1982, Carroll JL, 1995, Guilleminault C, 2005). Άλλωστε, η ρεγχώδης αναπνοή εμφανίζεται έντονα και σε μεγαλύτερη συχνότητα και διάρκεια στο βαθύ ύπνο, τις πρώτες δηλαδή πρωινές ώρες, γεγονός που είναι δυνατό να μη γίνει αντιληπτό από τους γονείς (AAP, 2002, Koh DY, 2000). Το ροχαλητό συνοδεύει, την εξίσου χαρακτηριστική, στοματική αναπνοή, ενώ από αρκετούς γονείς μπορεί να γίνει αντιληπτή ακόμη και η διακοπή της αναπνοής (άπνοια) κατά τη διάρκεια του ύπνου (Guilleminault C, 2005). Η έντονη αναπνευστική προσπάθεια μπορεί να οδηγήσει σε παράδοξη αναπνοή, ασύγχρονες δηλαδή κινήσεις του θώρακα και της κοιλιάς (Li AM, 2004). Αξίζει να σημειωθεί ότι οι κινήσεις αυτές είναι φυσιολογικές σε παιδιά κάτω των 6 μηνών στη φάση REM ύπνου. Από 7 μηνών 3 χρονών δεν εμφανίζονται φυσιολογικά στον non-rem ύπνο, ενώ μειώνεται ο αριθμός τους στη φάση REM με την αύξηση της ηλικίας (ATS, 1996). Κατά τη διάρκεια του ύπνου το παιδί με ΣΑΑΥ εμφανίζει συνήθως έντονη εφίδρωση, περίεργες στάσεις ύπνου και υπερέκταση του αυχένα. Λόγω της έντονης αναπνευστικής προσπάθειας παρατηρείται αναπέταση ρινικών πτερυγίων, και εισολκές (μεσοπλεύριες, σφαγής). Σπανιότερα, αναφέρονται επεισόδια κυάνωσης και ενούρησης κατά τη διάρκεια του ύπνου (Ng DK, 2006α). Κατά τη διάρκεια της ημέρας η στοματική αναπνοή και η ένρινη ομιλία είναι σημεία χαρακτηριστικά. Τα παιδιά αυτά εμφανίζουν υπνηλία, δυσχερή αφύπνιση, εύκολη κόπωση και πρωινή κεφαλαλγία σε μικρότερη, όμως, συχνότητα σε σχέση με τους ενήλικες (Ng DK, 2004, Goodwin JL, 2003, Contencin P, 2003, Goldstein NA, 2004). Η ευερεθιστότητα, η επιθετικότητα, η υπερκινητικότητα είναι μερικά από τα προβλήματα συμπεριφοράς, που αναπτύσσονται στα πλαίσια του συνδρόμου, όπως και η μειωμένη προσοχή και τα μαθησιακά προβλήματα (Rosen CL, 2004β, Chervin RD, 2002, Goldstein NA, 2002, Blunden S, 2005, Tran KD, 2005, Surrat PM, 2007, Rudnick EF, 2007, Beebe DW, 2006). Συμπτώματα, σημεία ή ευρήματα από τη μελέτη ύπνου, που να προβλέπουν την εμφάνιση των διαταραχών αυτών και τη βαρύτητά τους δεν έχουν εντοπιστεί (Owens JA, 2008, Schechter MS, 2002). Η διαφορετική κλινική εικόνα μεταξύ παιδιών και ενηλίκων στην κλινική έκφραση του συνδρόμου, οφείλεται στο διαφορετικό παθοφυσιολογικό μηχανισμό. Στους ενήλικες σχεδόν κάθε επεισόδιο αποφρακτικής άπνοιας καταλήγει σε αφύπνιση με αποτέλεσμα να διαταράσσεται η αρχιτεκτονική του ύπνου και να μειώνεται η διάρκεια των βαθύτερων σταδίων του ύπνου και η 97

98 φάση REM. Αντίθετα, στα παιδιά έχει βρεθεί ότι μόλις το 50% των επεισοδίων άπνοιας στη non REM και το 30% στη REM φάση συνοδεύονται από αφυπνίσεις. Το γεγονός αυτό, που είναι εντονότερο όσο μικρότερη η ηλικία του παιδιού, είναι η αιτία για τη λιγότερο διαταραγμένη αρχιτεκτονική του ύπνου, τη λιγότερο επηρεασμένη ποιότητα του ύπνου και επομένως το μικρότερο βαθμό εμφάνισης συμπτωμάτων κατά τη διάρκεια της ημέρας, π.χ. υπνηλία (Marcus CL, 2004α). Παιδιά με ΣΑΑΥ μπορεί να είναι είτε παχύσαρκά είτε να εμφανίζουν στασιμότητα στην ανάπτυξή τους (Marcus CL, 1996, Silvestri JM, 1993). Στα βρέφη, η μειωμένη ανάπτυξη, είναι η συνήθης κλινική εικόνα και οφείλεται στην αυξημένη ενέργεια που καταναλώνεται από την εργώδη αναπνοή (Marcus CL, 1996). Επίσης, η νυχτερινή έκκριση της αυξητικής ορμόνης μπορεί να είναι ελαττωμένη σε παιδιά με αυξημένες αντιστάσεις του ανώτερου αεραγωγού στον ύπνο τους (Nieminen P, 2002). 5.9 ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΣΑΑΥ Η διάγνωση του συνδρόμου βασίζεται στα χαρακτηριστικά συμπτώματα τόσο τα νυχτερινά όσο και τα ημερήσια, την κλινική εξέταση και κατά κύριο λόγο τα εργαστηριακά ευρήματα. Από το ιστορικό, σχεδόν, σε όλα τα παιδιά κυριαρχεί η παρουσία της ρεγχώδους αναπνοής, χωρίς αυτό το σύμπτωμα να είναι ειδικό της πάθησης. Άλλωστε, ημερήσια συμπτώματα, όπως υπνηλία, εύκολη κόπωση και διαταραχές συμπεριφοράς είναι μη ειδικά και εύκολα υποτιμούνται από τους γονείς. Από την κλινική εξέταση λαμβάνονται πολύ χρήσιμες πληροφορίες. Αρχικά μετριέται το βάρος και το ύψος του παιδιού και υπολογίζεται ο ΒΜΙ. Κατά την επισκόπηση, προεξέχον σημείο αποτελεί η στοματική αναπνοή, ενώ κατά την επισκόπηση της στοματικής κοιλότητας ελέγχεται το μέγεθος των παρίσθμιων αμυγδαλών με βάση την ταξινόμηση Mallampati (Εικόνα 5.10), το μέγεθος της γλώσσας, η μορφολογία και το μέγεθος της σταφυλής. 98

99 Εικόνα Ταξινόμηση Mallampati (Chan J, 2004). Εκτίμηση του μεγέθους της απόφραξης του οροφάρυγγα σε στάδια (0 έως +4) ανάλογα με το μέγεθος των παρίσθμιων αμυγδαλών και το ποσοστό της διαμέτρου του οροφάρυγγα που καταλαμβάνουν. Συγκεκριμένες κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες είναι υψηλής υποψίας για την παρουσία του συνδρόμου σε συνδυασμό με την ανάλογη κλινική εικόνα: μικρό πηγούνι, οπίσθια θέση της κάτω γνάθου, μακρύ πρόσωπο, υψηλό υπερώιο τόξο και μακριά μαλθακή υπερώα (Guilleminault C, 1996). Επίσης, η κλινική εξέταση πολλές φορές είναι φυσιολογική, γεγονός που δυσχεραίνει τη διάγνωση. Η ακρίβεια της κλινικής εξέταση του ΣΑΑΥ έχει εκτιμηθεί σε πολλές μελέτες, στις οποίες λιγότερα από τα μισά παιδιά αποδείχτηκε ότι έχουν ΣΑΑΥ, παρά την πολύ χαρακτηριστική κλινική εικόνα (Carroll JL, 1995, Wang RC, 1998, Suen JS, 1995, Leach J, 1992, Goldstein NA, 1994). Ο Goldstein και συνεργάτες βρήκαν ότι η κλινική εκτίμηση έχει 92% ευαισθησία και 29% ειδικότητα στη διάγνωση του ΣΑΑΥ(1994). 5.9α ΠΟΛΥΚΑΤΑΓΡΑΦΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΥΠΝΟΥ Η πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο στη διάγνωση του ΣΑΑΥ. Η Αμερικάνικη Εταιρία Θώρακος (ΑΤS, 1996), συστήνει την πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου για τη διαφοροδιάγνωση της πρωτοπαθούς ρεγχώδους 99

100 αναπνοής (καλόηθες ροχαλητό) από το ροχαλητό, που προκύπτει από μερική ή ολική απόφραξη του αεραγωγού, υποξαιμία και διαταραχή του ύπνου. Σύμφωνα με την ΑΤS η μελέτη ύπνου αποτελεί διαγνωστικό εργαλείο σε μία ομάδα παθήσεων, με κυριότερες: 1) την εκτίμηση παιδιού με διαταραχή του ύπνου του, με αυξημένη ημερήσια υπνηλία, με στασιμότητα βάρους ή πολυκυτταραιμία, που δεν αιτιολογούνται από συνυπάρχουσες καταστάσεις, ιδίως αν το παιδί ροχαλίζει. 2) σε παιδί με σημαντική απόφραξη του αεραγωγού κατά τον ύπνο του, όπως διαπιστώνεται από ιατρικό προσωπικό ή καταγράφεται σε βιντεοσκόπηση και 3) λόγω της αυξημένης συχνότητας επιπλοκών στα παιδιά μετεγχειρητικά, η μελέτη ύπνου συστήνεται για την επιβεβαίωση της χρησιμότητας της χειρουργικής επέμβασης, καθώς η κλινική εκτίμηση δεν είναι επαρκής για να εγγυηθεί την αναγκαιότητα της θεραπευτικής παρέμβασης (Iber C, 2007). Οι μετρήσεις που λαμβάνονται στόχο έχουν να εκτιμήσουν τον αερισμό κατά τη διάρκεια του ύπνου, τη διαφοροδιάγνωση της αποφρακτικής από την κεντρική άπνοια, και τη βαρύτητα των διαταραχών της αναπνοής (Saeed MM, 2000). Υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός παραμέτρων που καταμετράται μέσω της μελέτης ύπνου. Οι αναγκαίες μετρήσεις για την αξιολόγηση της λειτουργίας της αναπνοής στον ύπνο είναι οι εξής: Η ροή του αέρα από τη μύτη και το στόμα, που είναι και οι βασικές μετρήσεις, οι οποίες βοηθούν στον προσδιορισμό της άπνοιας (διακοπή της αναπνοής) και της υπόπνοιας (μείωση της ροής αέρα συνοδευόμενης από ΗΕΓ αφυπνίσεις ή πτώση του SaO2). Ο κορεσμός της οξυαιμοσφαιρίνης, που προσδιορίζει την υποξαιμία. Η κινητικότητα των θωρακικών και κοιλιακών μυών, που ανιχνεύουν την αναπνευστική προσπάθεια. Το τελοεκπνευστικό CO 2, που εκφράζει το κυψελιδικό CO 2 και το οποίο είναι ο μόνος αποτελεσματικός τρόπος για την εκτίμηση του επαρκούς αερισμού και την εντόπιση περιόδων υποαερισμού στα παιδιά (Marcus CL, 2001). Συνδυασμένη καταγραφή ΗΕΓ (τουλάχιστον 3 ζεύγη ηλεκτροδίων), ΗΜΓ στην επιφάνεια του πηγουνιού για την καταγραφή της δραστηριότητας των υπογενείδιων μυών, ΗΟΓ αμφοτερόπλευρο (Moustaki M, 2001, Gozal D, 2006) για τον προσδιορισμό της εγρήγορσης και των σταδίων του ύπνου, όπως και των σύντομων μικρο-αφυπνίσεων. Μελέτη ύπνου επαρκής θεωρείται αυτή που περιέχει τουλάχιστον ένα REM ύπνο. Σε ορισμένα εργαστήρια μελέτης ύπνου χρησιμοποιείται ΗΜΓ μεσοπλευρίου, ώστε να παρακολουθείται η διαφραγματική προσπάθεια (Guilleminault C, 1992β). Συνεχές ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) για την παρακολούθηση του 100

101 καρδιακού ρυθμού και της συχνότητας. ΗΜΓ συνεχές στην πρόσθια κνημιαία χώρα ανιχνεύει αφυπνίσεις και έντονες κινήσεις των κάτω άκρων και βοηθά στον ποσοτικό προσδιορισμό κινητικών αφυπνίσεων (ATS, 1996) (Εικόνα 5.11). Μικρόφωνο για την καταγραφή της ρεγχώδους αναπνοής. Η παρακολούθηση της οισοφαγικής πίεσης χρησιμοποιείται σε ορισμένα κέντρα για τη μέτρηση μεταβολών των ενδοθωρακικών πιέσεων, που αντικατοπτρίζουν την εργώδη αναπνοή κατά τον ύπνο. Η πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου διενεργείται σε ειδικά εξοπλισμένο εργαστήριο ύπνου. Πρόκειται για τη μέθοδο αναφοράς στη διάγνωση του συνδρόμου στα παιδιά. Τα αποτελέσματά της για να είναι έγκυρα και επαρκή να οδηγήσουν σε διάγνωση θα πρέπει η καταγραφή να διαρκεί τουλάχιστον 5 ώρες (να υπάρχει ένας κύκλος REM) (Marcus CL, 1992α, AASM, 2005). Εικόνα Πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου σε παιδί με ήπια αναπνευστική διαταραχή κατά τη διάρκεια του ύπνου (Gozal D, 2006α). LOC: Αριστερός οφθαλμός, ROC: δεξιός οφθαλμός, EKG: ηλεκτροκαρδιογράφημα, ΑΒDM: κινήσεις κοιλιακών μυών, PFLOW: πίεσηροή ρινικής κοιλότητας, LAT: Αριστερό κάτω άκρο RAT: Δεξιό κάτω άκρο, S ao2 : κορεσμός οξυαιμοσφαιρίνης 101

102 Για τους ενήλικες έχει εγκριθεί η πολυκαταγραφική μελέτη, που διενεργείται στο σπίτι από το 2007 και χρησιμοποιείται ευρέως, δεν υπάρχουν όμως, ανάλογες κατευθυντήριες οδηγίες στα παιδιά (Collop NA, 2007). Τέλος, μελέτη ύπνου διενεργείται και την ημέρα κατά τη διάρκεια του μεσημεριανού ύπνου. Αυτός ο τύπος μελέτης έχει πολλούς περιορισμούς κυρίως, λόγω της μικρής διάρκειας της καταγραφής και την πιθανή απουσία του ύπνου REM. Η διαγνωστική αυτή μέθοδος έχει καλή θετική προγνωστική αξία (77%-100%) αλλά φτωχή αρνητική προγνωστική αξία (17%) για τον εντοπισμό παιδιών με ΣΑΑΥ (Marcus CL, 1992β, Saeed MM, 2000). Οι εξαιρετικές απαιτήσεις, που έχουν τα παιδιά για την έγκυρη διάγνωση του συνδρόμου, την καθιστά δυσχερή και απαιτητική εξέταση. Θα πρέπει να είναι όσο λιγότερο επεμβατική γίνεται, ώστε να μη διακόπτεται ο ύπνος των παιδιών. Επίσης, ο περιβάλλον χώρος θα πρέπει να διαμορφωθεί ανάλογα με την ηλικία των παιδιών και να μπορεί να παραμείνει ο ένας γονιός κοντά στο παιδί του. Ένα από τα προβλήματα, που προκύπτει από τη διενέργεια της μελέτης ύπνου, είναι η επίδραση στον ύπνο της πρώτης νύχτας (first-night effect), όπως συνηθίζεται να αποκαλείται η αλλαγή του ύπνου που προκαλεί η αλλαγή περιβάλλοντος και η τοποθέτηση ηλεκτροδίων στο παιδί. Για τα παιδιά δεν υπάρχουν δεδομένα για την ευαισθησία, την ειδικότητα και την επαναληψιμότητα των μετρήσεων σε κάθε ηλικιακή ομάδα. Επιπρόσθετα, υπάρχει φυσιολογικά μεταβλητότητα της ποιότητας του ύπνου από νύχτα σε νύχτα γεγονός που δυσκολεύει το έγκυρο αποτέλεσμα της καταγραφής (Kramer M, 1986). Στους ενήλικες είναι γνωστό ότι δεν επηρεάζεται ο αριθμός των απνοιών και υποπνοιών (Young T, 1993). Στα παιδιά δεν έχουν γίνει, ακόμα, κοινώς αποδεκτά τα κριτήρια, που να δηλώνουν τα φυσιολογικά και παθολογικά όρια (Πίνακας 5.4). Με αυτόν τον τρόπο υπάρχει δυσχέρεια στην εξαγωγή συμπερασμάτων, μεγάλο εύρος στις τιμές αναφοράς, καθώς διάφορα κέντρα χρησιμοποιούν διαφορετικές τιμές αναφοράς. 102

103 Πίνακας 5.4 Οι προτεινόμενες φυσιολογικές τιμές των μετρήσεων στα παιδιά της πολυκαταγραφικής μελέτης ύπνου (Marcus 1992α). ΜΕΤΡΗΣΕΙΣ ΦΤ ΣΧΟΛΙΑ TST (ώρες) 5 Δεκτές τιμές με τιςεργαστηριακές συνθήκες Επάρκεια ύπνου (%) 85 Σε σχέση με τον TST Ύπνος REM (%ΤST) Στη βρεφική ηλικία μεγαλύτερο ποσοστό SWS (%ΤST) ΑΗΙ 1 Έναρξη ύπνου (min) >10 PETCO2 max (mmhg) 53 Φυσιολογικά χαμηλότερο στα βρέφη PETCO2 >45mmHg 60 Διάρκεια υποαερισμού (%ΤST) Μέσος SaO2 >95% SaO2 ελάχιστο (%) 92 Παροδικοί αποκορεσμοί σχετιζόμενοι με κεντρικές άπνοιες μπορεί να συμβούν στη βρεφική ηλικία Πτώση SaO2>4% 1,4 Ν/ώρα TST Δ PETCO2 (mmhg) 13 Δ SaO2 8 ΦΤ: Φυσιολογικές τιμές, TST: ολικός χρόνος ύπνου, Επάρκεια ύπνου: ο TST ως ποσοστό του συνολικού χρόνου καταγραφής, SWS: Ύπνος βραδέων κυμάτων, ΑΗΙ: Δείκτης απνοιών υποπνοιών, min:λεπτά, PETCO2: η μερική πίεση του τελόεκπνευστικού CO2, SaO2: κορεσμός της οξυαιμοσφαιρίνης στο αρτηριακό αίμα,, Δ SaO2 και Δ PETCO2: Η διαφορά μεταξύ των μέγιστων και ελάχιστων τιμών για κάθε μία παράμετρο κατά τη διάρκεια του ύπνου. Τα πιο αποδεκτά και ευρέως χρησιμοποιημένα όρια στα παιδιά είναι: 1) Δείκτης άπνοιας (Apnea Index-ΑΙ): ο αριθμός των επεισοδίων αποφρακτικής και μικτής άπνοιας, εκφραζόμενο σε επεισόδια ανά ώρα. Η διάγνωση του συνδρόμου τίθεται, όταν ΑΙ > 1/ώρα. 2) Αποφρακτική υπόπνοια: μείωση της ροής του αέρα 50% για τουλάχιστον 2 αναπνευστικούς κύκλους με συνοδό πτώση του κορεσμού της οξυαιμοσφαιρίνης 3% ή/και αφυπνίσεις. 3) Δείκτης απνοιών-υποπνοιών (Apnea-Hypoapnea Index-AΗΙ): το συνολικό άθροισμα επεισοδίων αποφρακτικής, μικτής άπνοιας 103

104 και υπόπνοιας, εκφραζόμενο σε επεισόδια ανά ώρα. AΗΙ > 1/ώρα είναι διαγνωστικό του συνδρόμου (ATS, 1996, Uriel S, 2004) και διαχωρίζεται σε: ήπιο 1 ΑΗΙ 5/ώρα, μέτριο 5<ΙΑΗ 10/ώρα και βαρύ ΑΗΙ>10/ώρα (Balbani AP, 2005) 4) Αποφρακτικός υποαερισμός ορίζεται ως η κατάσταση κατά την οποία σημεία μερικής απόφραξης συνοδεύονται από υπερκαπνία (Marcus CL, 1992α), δηλαδή, όταν το τελοεκπνεόμενο CO2 υπερβαίνει τα 50mmHg για περισσότερο από 25% του συνολικού χρόνου του ύπνου (TST) ή πάνω από 45mmHg για τουλάχιστον το 60% του TST ή πάνω από 53mmHg. Αυτός ο ορισμός δείχνει ότι ο AΗΙ μπορεί να υποτιμήσει την κλινική σημασία των αναπνευστικών διαταραχών σε παιδιά που υποαερίζονται, λόγω αυξημένων αντιστάσεων του ανώτερου αεραγωγού (χωρίς όμως τη διακριτή παρουσία απνοιών υποπνοιών) (Marcus CL, 2001). 5) Υποξαιμία υπάρχει, όταν SαO2< 92%. Αυτό βασίζεται σε μελέτες που διαπίστωσαν πως το όριο αυτό είναι η φυσιολογική ελάχιστη τιμή που μπορεί να εμφανιστεί σε φυσιολογικά παιδιά (Goh DY, 2000, Marcus CL, 1992α, Traeger N, 2005, Wong TK, 2004, Montgomery-Dowens HE, 2006, Uliel S, 2004). Η πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου είναι η μόνη μέθοδος, που ποσοτικοποιεί τις ανωμαλίες του αερισμού και του ύπνου, και αποτελεί τη μέθοδο αναφοράς για τη διάγνωση του ΣΑΑΥ, την εκτίμηση της βαρύτητας και τη διαφοροδιάγνωση του από το πρωτοπαθές ροχαλητό και τις υπόλοιπες διαταραχές της αναπνοής στον ύπνο. Παρά την καθολική αποδοχή της χρησιμότητας και αντικειμενικότητάς του, τα τελευταία χρόνια έγινε φανερό ότι αυτή και μόνο η μέτρηση δεν αρκεί, καθώς δεν μπορεί να διαχωρίσει τα παιδιά που απαιτούν θεραπεία και που θα απαντήσουν καλά. Το γεγονός αυτό οφείλεται στη διχοτομία που εμφανίζουν σε κάποιες περιπτώσεις οι μετρήσεις του ύπνου με την κλινική εικόνα. Αν και υπάρχει σημαντική συσχέτιση της βαρύτητας των κλινικών ευρημάτων και της παρουσίας του ΣΑΑΥ με τις μετρήσεις της πολυκαταγραφικής μελέτης ύπνου, οι σχέσεις αυτές εμφανίζουν μεγάλη ποικιλία. Δηλαδή, είναι πιθανό παιδί με βαριά κλινική εικόνα να έχει «φυσιολογική» μελέτη ύπνου και παιδί με ήπιας βαρύτητας σύνδρομο να εμφανίζει έντονα αναπνευστικές διαταραχές στον ύπνο του (Chau KW, 2008, Goldstein NA, 2004). Επίσης, η αρχική υπόθεση ότι με τον καθορισμό των τιμών αναφοράς για τις μετρήσεις της μελέτης ύπνου θα υπήρχε και η περιγραφή των παθολογικών κριτηρίων που θα έθεταν τη διάγνωση του συνδρόμου εύκολα, ήταν ιδιαίτερα γοητευτική αλλά δεν επαληθεύτηκε ποτέ. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι οι τιμές των 104

105 μετρήσεων της μελέτης ύπνου δεν ακολουθούν κανονική κατανομή. Επιπλέον, μελέτη με 674 παιδιά με συστηματική ρεγχώδη αναπνοή, στα οποία διενεργήθηκε πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου, θεωρώντας ότι έπασχαν από ΣΑΑΥ, απέτυχε να αποδείξει ότι ο Δείκτης απνοιών-υποπνοιών - ΑΗΙ (ο πιο ευρέως χρησιμοποιούμενος δείκτης για τη βαρύτητα του συνδρόμου) συμπεριφέρεται γραμμικά σε σχέση με τη βαρύτητα του ΣΑΑΥ. Έτσι, έγινε μία προσπάθεια να θεσπιστούν κριτήρια με βάση τα οποία θα κατευθύνεται και η θεραπευτική προσέγγιση (Goldstein NA, 1994, Chan CH, 2007) (Πίνακας 5.5). Ένα ακόμη σημαντικό στοιχείο είναι η σχετικά αδύναμη συσχέτιση της βαρύτητας του συνδρόμου και των επιπλοκών που εμφανίζονται. Δεν υπάρχει δυνατότητα να προβλέψει κανείς την πορεία της νόσου και τον κίνδυνο εμφάνισης των επιπλοκών, καθώς δεν υπάρχουν παράμετροι που να μπορούν να χρησιμοποιηθούν και να συσχετιστούν με εγκυρότητα (Kheirandish-Gozal L, 2010). 5.9β ΆΛΛΑ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΜΕΣΑ Λόγω της δυσκολίας να συνεργαστούν τα μικρά, κυρίως, παιδιά στην εφαρμογή της πολυκαταγραφικής μελέτης ύπνου, του υψηλού κόστους και της απουσίας κέντρων μελέτης ύπνου με το κατάλληλο προσωπικό έγιναν προσπάθειες να χρησιμοποιηθούν άλλα διαγνωστικά μέσα. Η μαγνητοσκόπηση του ύπνου έχει χρησιμοποιηθεί για την καταγραφή απνοϊκών επεισοδίων και αφυπνίσεων με φτωχά όμως προγνωστικά αποτελέσματα (Lamm C, 1999). Η μαγνητοφώνηση του ύπνου η καταγραφή, δηλαδή, των αναπνευστικών ήχων, που παράγονται κατά τη διάρκεια του ύπνου, και οι οποίες αναλύονται από ηλεκτρονικό υπολογιστή, δεν μπορεί να διαφοροδιαγνώσει τις κεντρικές από τις αποφρακτικές άπνοιες (Potsic WP, 1987). Η μέθοδος αυτή, δεν είναι κατάλληλη για τα παιδιά, λόγω της συνεχούς παρουσίας του ροχαλητού κατά τη διάρκεια του υποαερισμού και της μη συχνής εμφάνισης απνοιών με τη χαρακτηριστική πλήρη διακοπή της αναπνοής (Rosen CL, 1992, Fernbach SK, 1983). Η αξία του περιορίζεται ως ένα φτηνό εργαλείο διαλογής (Potsic WP, 1987). Η παλμική οξυμετρία κατά τη διάρκεια του ύπνου χρησιμοποιείται συχνά ως μέθοδος διαλογής, καθώς η πτώση του κορεσμού της οξυαιμοσφαιρίνης αποτελεί ισχυρή ένδειξη παρουσίας του συνδρόμου (Brouillette RT, 2000). Στους ενήλικες 105

106 έγινε προσπάθεια να τεθεί η διάγνωση του συνδρόμου με βάση μόνο την καταγραφή του SaO2 κατά τη διάρκεια του ύπνου, στην προσπάθεια να μειωθεί η αναγκαιότητα της διενέργειας της πολυκαταγραφικής μελέτης ύπνου (Chiner E, 1999). Το βασικό μειονέκτημα της μεθόδου είναι η αδυναμία διαχωρισμού των αποφρακτικών απνοιών από τις κεντρικές άπνοιες και υπόπνοιες. Σύμφωνα με τους μελετητές, η οξυμετρία μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως ένα καθοριστικό διαγνωστικό τεστ για τον εντοπισμό των ασθενών που χρήζουν πολυκαταγραφικής μελέτης ύπνου, καθώς έχει υψηλή προγνωστική αξία (97%), το αρνητικό αποτέλεσμα της οξυμετρίας, όμως, δεν μπορεί να απορρίψει την παρουσία του ΣΑΑΥ (Brouillette RT, 2000, Bennett JA, 1999). Η ενδοσκόπηση της ρινός με ευλύγιστο ρινοσκόπιο φαίνεται να διευκρινίζει αξιόπιστα το σημείο της απόφραξης σε παιδιά με ανωμαλίες στην ανώτερη αεροφόρο οδό και αποφρακτικά επεισόδια στον ύπνο (Sher AE, 1986). Η ρινοσκόπηση κατά τη διάρκεια του ύπνου σε συνδυασμό με λαρυγγο-βρογχοσκόπηση έχει προταθεί ως μέθοδος αξιόπιστη για την εντόπιση του σημείου απόφραξης σε παιδιά με υπολειπόμενη νόσο μετά το χειρουργείο (Myatt HM, 2000). Καμία, όμως, από τις προηγούμενες διαγνωστικές μεθόδους δεν μπορεί να αντικαταστήσει τη διαγνωστική εγκυρότητα της πολυκαταγραφικής μελέτης ύπνου. Απεικονιστικός έλεγχος. Η προσθιοπίσθια και πλάγια ακτινογραφία του τραχήλου είναι η πιο κοινή εξέταση που δίνεται σε παιδί με ιστορικό αποφρακτικών επεισοδίων (Schlesinger AE, 1990). Είναι ιδιαίτερα πολύτιμη στην εκτίμηση της παρουσίας αδενοειδών εκβλαστήσεων και τη διαπίστωση απόφραξης στον ανώτερο αεραγωγό (Εικόνα 5.12). Η απόφραξη, όμως, της αεροφόρου οδού αποτελεί δυναμικό φαινόμενο και η πλάγια ακτινογραφία του τραχήλου δεν παρέχει επαρκείς πληροφορίες για τη λήψη αποφάσεων σε σχέση με τη θεραπευτική προσέγγιση παιδιών με αδενοειδείς εκβλαστήσεις (Mahboubi S, 1985). Η μαγνητική τομογραφία της περιοχής μπορεί να δώσει πληροφορίες για δομικές ανωμαλίες σε παιδιά με ΣΑΑΥ (Arens R, 2001). Η βιντεο-ακτινοσκόπηση σε παιδιά με ΣΑΑΥ, που έχει διενεργηθεί ακτινολογικός έλεγχος και μελέτη ύπνου και δεν έχει ανευρεθεί σημαντική υπερτροφία φαρυγγικής αμυγδαλής ή προδιαθεσιακοί παράγοντες παρέχει επιπρόσθετες πληροφορίες (Fernbach SK, 1983). H ακτινοσκόπηση του αεραγωγού δίνει πληροφορίες για το βαθμό απόφραξης και τις αντιστάσεις, που αναπτύσσονται στην περιοχή του ανώτερου αεραγωγού (Lamm C, 1999, Cohen LM, 1992). 106

107 Εικόνα 5.12 Πλάγια ακτινογραφία τραχήλου σε παιδί με σύνδρομο αποφρακτικής άπνοιας κατά τη διάρκεια του ύπνου (ΣΑΑΥ) (Chan J, 2004). Διαπιστώνεται η παρουσία των αδενοειδών εκβλαστήσεων και η απόφραξη του αεραγωγού 5.10 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΣΑΑΥ Το 2008 για πρώτη φορά και το 2010 πιο ολοκληρωμένα προτάθηκε ένας νέος τρόπος αντιμετώπισης και διαγνωστικής προσπέλασης των παιδιών, που εμφανίζουν διαταραχές της αναπνοής στον ύπνο (Kheirandish-Gozal L, 2008α, Kheirandish- Gozal L, 2010). Ανάλογα με άλλες ασθένειες, που είναι πολυπαραγοντικές (όπως τα κριτήρια Jones για το ρευματικό πυρετό) πρότεινε μία σειρά κριτηρίων, που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για τη διάγνωση των παιδιών με ΣΑΑΥ, που χρήζουν θεραπευτικής αντιμετώπισης. Η μοναδική προϋπόθεση για να εφαρμοστούν τα κριτήρια αυτά είναι το παιδί να ροχαλίζει συστηματικά (δηλαδή 3 φορές / εβδομάδα). Τα κριτήρια που χρησιμοποίησε αφορούν τα αποτελέσματα της πολυκαταγραφικής μελέτης ύπνου, όπως και μία σειρά συμπτωμάτων και προδιαθεσιακών παραγόντων (Πίνακας 5.5). Τα κριτήρια τα χώρισε σε μείζονα και ελάσσονα και σύμφωνα με τη θεωρία του σε παιδί που ροχαλίζει συστηματικά σύμφωνα με το ιστορικό του η παρουσία 5 μειζόνων κριτηρίων ή 3 μειζόνων και 3 ελασσόνων κριτηρίων πιστοποιούν με εγκυρότητα την ανάγκη για θεραπεία. Τα επόμενα χρόνια, χρησιμοποιώντας το μοντέλο αυτό, αναμένεται να αναδειχθεί ή όχι η εγκυρότητα αυτής της διαγνωστικής προσπέλασης (Kheirandish-Gozal L, 2010). 107

108 Η έγκυρη και έγκαιρη διάγνωση είναι ιδιαίτερα σημαντική, καθώς οδηγεί το παιδί σε πρώιμη έναρξη της θεραπείας και μείωση των επιπλοκών που συνοδεύουν το σύνδρομο (ATS, 1999). Η απόφαση για την έναρξη της θεραπείας λαμβάνεται για το κάθε άτομο ξεχωριστά, ανάλογα με τον αν πληρεί τα κριτήρια που αναφέρονται στον Πίνακα 5.5. Για το κάθε παιδί λαμβάνονται υπόψη τα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματα της θεραπείας, καθώς επίσης και η ηλικία, το ευρήματα από τη μελέτη ύπνου και η παρουσία πιθανών επιπλοκών που σχετίζονται με το ΣΑΑΥ (AAP, 2002). Πίνακας 5.5. Προτεινόμενα κριτήρια για τη διάγνωση του συνδρόμου αποφρακτικής άπνοιας κατά τη διάρκεια του ύπνου (ΣΑΑΥ) που απαιτεί θεραπεία* (Kheirandish-Gozal L, 2010). ΜΕΙΖΟΝΑ ΕΛΑΣΣΟΝΑ AHI >2/ώρα Δείκτης αναπνευστικών αφυπνίσεων >2/ώρα κατά τη διάρκεια του ύπνου Ελάχιστο SaO2 < 90% στον ύπνο Ημερήσια υπνηλία Μειωμένη ακαδημαϊκή απόδοση Υπερκινητικότητα Υποτροπιάζουσες ωτίτιδες >5 επισκέψεις σε γιατρό για συμπτώματα από το αναπνευστικό /έτος Ινσουλίνη νηστείας>20μiu/ml LDL>80mg/dl HDL<40mg/dl CRP>0.4μg/ml ΑΠ >85 η ΕΘ Αδενοειδείς εκβλαστήσεις >+1 Ενούρηση Αμυγδαλές >+1 Παχυσαρκία (z score >1.67) Άσθμα ή /και αλλεργική ρινίτιδα Αδενοειδείς +2 ή/και Οικογενειακό ιστορικό ΣΑΑΥ Αμυγδαλές +1 Ελάχιστο SaO2>90% και <93% στον ύπνο *5 μείζονα ή 3 μείζονα και 3 ελάσσονα κριτήρια σε παιδί με συστηματικό ροχαλητό θέτουν την ένδειξη για θεραπεία ΑΗΙ: Δείκτης απνοιών υποπνοιών, SaO2: κορεσμός οξυαιμοσφαιρίνης, LDL: χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες, HDL: υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες, CRP: C αντιδρώσα πρωτεΐνη 108

109 α) Χειρουργική Θεραπεία εκλογής για τα παιδιά αποτελεί η αδενοειδεκτομή ή/και αμυγδαλεκτομή, που αναφέρεται στη χειρουργική αφαίρεση των αδενοειδών εκβλαστήσεων ή/και των υπερτροφικών αμυγδαλών αντίστοιχα (Brouillette RT, 1982). Στον παιδικό πληθυσμό η αιτία αυτή είναι η συχνότερη, με αποτέλεσμα η χειρουργική αφαίρεσή τους να δρα θεραπευτικά στην πλειονότητα των φυσιολογικών αναπτυσσόμενων παιδιών, ενώ βελτιώνει τη βαρύτητα του συνδρόμου σε παιδιά με προδιαθεσιακούς παράγοντες ή υποκείμενο νόσημα (AAP, 2002, Mitchell RB, 2007, Guilleminault C, 2007, Baugh RF, 2011, Suen JS, 1995). Τα οφέλη της χειρουργικής επέμβασης έχουν αναφερθεί σε πολλές μελέτες, μία εκ των οποίων αποτέλεσε η μετα-ανάλυση του 2009, με τη συμμετοχή 1079 παιδιών, στα οποία διενεργήθηκε αδενο-αμυγδαλεκτομή (ΑΑΤ) λόγω ΣΑΑΥ. Στα αποτελέσματα φάνηκε ότι στο 58,9% των παιδιών υπήρξε πλήρης επαναφορά των φυσιολογικών ευρημάτων στη μελέτη ύπνου (Friedman M, 2009). Επίσης, σε πολυκεντρική αναδρομική μελέτη το 2010 η χειρουργική αφαίρεση των αδενοειδών εκβλαστήσεων και των αμυγδαλών μείωσε το ΑΗΙ σε 90% των παιδιών, που συμμετείχαν (Bhattacharjee R, 2010). Στη μελέτη αυτή, όμως, αναδείχθηκε πως μόλις το 27,2% των παιδιών είχαν πλήρως θεραπευτεί (ΑΗΙ<1) και το μεγαλύτερο ποσοστό των παιδιών εμφάνισε απλώς βελτίωση. Η μελέτη είχε σχεδιαστεί για να ανιχνεύσει τα χαρακτηριστικά των παιδιών με ΣΑΑΥ και αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν υπολειπόμενη νόσο μετά την ΑΑΤ. Έτσι, παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας, με παχυσαρκία ή με βαριά μορφή του συνδρόμου (ΑΗΙ>10) αποτελούν τα παιδιά αυτής της κατηγορίας. Επιπρόσθετες μελέτες ενισχύουν τα συμπεράσματα αυτά (Friedman M, 2009, Schechter MS, 2002, Suen JS, 1995, Zucconi M, 1993, Nieminen P, 2000, Agren K, 1998, Shintani T, 1998, Nandapalan V, 1999) και προσθέτουν τη διαταραχή του τόνου στον ανώτερο αεραγωγό και την παρουσία κρανιοπροσωπικών ανωμαλιών ως επιπλέον παράγοντες κινδύνου (Friedman M, 2009, Nandapalan V, 1999, Guilleminault C, 1989, Tauman R, 2006, Seid AB, 1990, Kudoh F, 1996, Shine NP, 2006). Αξίζει να σημειωθεί, πως στα παχύσαρκα παιδιά, που έχουν σαφώς λιγότερο ικανοποιητικά αποτελέσματα μετά τη χειρουργική επέμβαση, η ΑΑΤ αποτελεί, επίσης, τη θεραπεία εκλογής (Baugh RF, 2011). Από τα ανωτέρω ευρήματα επισημαίνεται η ανάγκη για εκτίμηση των συμπτωμάτων, που εκφράζουν την παραμονή του συνδρόμου στα παιδιά μετά τη χειρουργική επέμβαση, γιατί ένας 109

110 σημαντικός αριθμός αυτών θα χρειαστεί επιπρόσθετη θεραπεία (Baugh RF, 2011). Η παρουσία υπολειπόμενης νόσου δεν είναι απαραίτητο να εμφανιστεί αμέσως μετά το χειρουργείο, αλλά, όπως έχει καταγραφεί, συμβαίνει κυρίως στην εφηβική ηλικία, λόγω πιθανών ανατομικών και ορμονολογικών μεταβολών (Guilleminault C, 1989). Η αδενοειδεκτομή από μόνη της δεν προτείνεται ως θεραπεία σε παιδιά με ΣΑΑΥ. Τα σημεία και συμπτώματα του συνδρόμου παραμένουν σε μεγάλο ποσοστό μετά τη μεμονωμένη επέμβαση (AAP, 2002, Nieminem P, 2000, Nieminem P, 1997, Kay DJ, 2005, Guilleminault C, 2004α) και υπάρχει διπλάσια πιθανότητα να χρειαστεί και δεύτερο χειρουργείο για αφαίρεση των αμυγδαλών σε σχέση με παιδιά που χειρουργήθηκαν στην περιοχή για άλλη αιτία (Kay DJ, 2005). Αναλόγως, υπάρχουν στοιχεία που επισημαίνουν τον ίδιο κίνδυνο και σε παιδιά, που διενεργείται μεμονωμένα αμυγδαλεκτομή, καθώς είναι λιγότερο αποτελεσματική από τη συνδυασμένη χειρουργική επέμβαση. Είναι σημαντικό να τονιστεί πως η ΑΑΤ έχει θετικό αποτέλεσμα και στη θεραπεία του συνδρόμου αυξημένων αντιστάσεων του ανώτερου αεραγωγού (Guilleminault C, 1982). Τέλος, η αμυγδαλοτομή έχει τα τελευταία χρόνια αρκετούς υποστηρικτές ως εναλλακτική θεραπεία του ΣΑΑΥ, λόγω του λιγότερου μετεγχειρητικού πόνου και της ταχύτερης ανάρρωσης (Hultcrantz E, 1999, Densert O, 2001). Μελέτες των επομένων ετών καλούνται να δώσουν απάντηση για την καθιέρωση του στη θεραπεία του συνδρόμου. Η χειρουργική αφαίρεση των αδενοειδών εκβλαστήσεων και των αμυγδαλών δε στερείται επιπλοκών. Τα παιδιά που χειρουργούνται λόγω της παρουσίας του συνδρόμου βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν διεγχειρητικά και μετεγχειρητικά προβλήματα από το αναπνευστικό συγκρινόμενα με τα παιδιά που υφίστανται την ίδια επέμβαση για άλλο λόγο (σχετικός κίνδυνος 20% σε σύγκριση με 1%) (Richmond KH, 1987). Κατά την εισαγωγή στην αναισθησία τα παιδιά αυτά έχουν αυξημένο κίνδυνο για απόφραξη του αναπνευστικού και αναπνευστική καταστολή, όπως και στις πρώτες 48 ώρες μετεγχειρητικά. Παιδιά <3 ετών, με βαρύ ΣΑΑΥ (ΑΗΙ>10) και συνοδό υποξαιμία, με διαταραχή του τόνου των αεραγωγών και δομικές ανωμαλίες, παχύσαρκα ή με στασιμότητα βάρους έχουν την τάση να εμφανίζουν σε μεγαλύτερο βαθμό επιπλοκές (AAP, 2002, McColley SA, 1992, Rosen GM, 1994, Biavati MJ, 1997, Gerber 110

111 ME, 1996, Wiatrak BJ, 1991, Marcus CL, 2001, Statham MM, 2006). Άλλες χειρουργικές επεμβάσεις Πλαστική επέμβαση στη περιοχή της μαλθακής υπερώας, σταφυλής και φάρυγγα ενδείκνυται σε συγκεκριμένες ανατομικές ανωμαλίες και κρανιοπροσωπικά σύνδρομα ή όταν έχει αποτύχει η ΑΑΤ ή και άλλες προηγούμενες θεραπείες. Δεν είναι ευρέως χρησιμοποιούμενες μέθοδοι στα παιδιά και η εφαρμογή τους ακολουθεί συγκεκριμένες ενδείξεις (Burstein FD, 1995, Cohen SR, 1998, Monasterio FO, 2002, Elwood ET, 2003, Bell RB, 2001, Edwards TJ, 1992, Lin SY, 2006). Τέλος η τραχειοστομία αποτελεί την τελική λύση σε παιδιά με βαρύ ΣΑΑΥ, που δε βελτιώνεται μετά από φαρμακευτική και χειρουργική θεραπεία (Hoeve HL, 1999, Guilleminault, 2004β). Αποτελεί την έσχατη λύση σε παιδιά με σύνθετα ανατομικά προβλήματα και νευρομυικά νοσήματα. Όλα τα παιδιά μετεγχειρητικά χρήζουν στενής παρακολούθησης για 6 με 8 εβδομάδες, για να επιβεβαιωθεί η λύση των συμπτωμάτων της αποφρακτικής άπνοιας (AAP, 2002, Marcus CL, 2001). Στα παιδιά, που επιμένει μετεγχειρητικά το ροχαλητό ή κάποιο άλλο σύμπτωμα, θα πρέπει να επαναλαμβάνεται η πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου, ώστε να προσδιοριστεί η παραμονή ή όχι των διαταραχών ύπνου (AAP, 2002, ATS, 1996). Μετεγχειρητικά επανάληψη της εξέτασης χρήζουν, ακόμα, παιδιά με βαρύ ΣΑΑΥ προεγχειρητικά, με σημαντικές επιπλοκές (π.χ. πνευμονική καρδία) και παιδιά ηλικίας <1 έτους (AAP, 2002, McColley SA, 1992, Marcus CL, 2001, ATS, 1996). β) Φαρμακευτική Η καλύτερη κατανόηση του ρόλου της φλεγμονής στην παθογένεια του συνδρόμου οδήγησε τους ερευνητές στην εκτίμηση των αντιφλεγμονωδών φαρμάκων στη θεραπεία του (Goldbart AD, 2008). Αν και τα στεροειδή αποτελούν τα πιο ισχυρά αντιφλεγμονώδη φάρμακα, όλα τα παιδιά δεν απαντούν σε αυτά. Για παράδειγμα υπάρχει ένα 10% ασθενών με βρογχικό άσθμα που δεν απαντούν στη χρήση στεροειδών. Ο πιο πιθανός μηχανισμός που εξηγεί το φαινόμενο αυτό είναι η μεταβολή της σχέσης έκφρασης των δύο τύπων των γλυκοκορτικοειδών υποδοχέων (GCR): GCRa και GCRβ στο πνευμονικό παρέγχυμα (Christodoulopoulos P, 2000, Gagliardo R, 2000). Και οι δύο υποδοχείς εκφράζονται στις αδενοειδείς εκβλαστήσεις και αμυγδαλές των παιδιών και είναι αφθονότεροι σε παιδιά με ΣΑΑΥ, 111

112 όπως, επίσης ακολουθούν και ιδιαίτερη τοπογραφική κατανομή. Τα ευρήματα αυτά με το γεγονός της υψηλής συγκέντρωσης των υποδοχέων και με την αύξηση της σχέσης GCRa/GCRβ ενισχύουν τη θεωρία της αποτελεσματικής δράσης των τοπικών κορτικοστεροειδών σε παιδιά με συστηματικό ροχαλητό και υπερτροφία του λεμφικού ιστού του φάρυγγα (Al -Ghamdi SA, 1997). Η αντιφλεγμονώδης αγωγή είναι η πιο συχνή μη χειρουργική θεραπεία που χρησιμοποιείται στα παιδιά. Η χρήση ρινικών κορτικοστεροειδών σε παιδιά με ήπιο ΣΑΑΥ, με υπολειπόμενη νόσο ή σε περιπτώσεις, που αντενδεικνύεται η χειρουργική επέμβαση, επιφέρουν βελτίωση στην κλινική εικόνα και μειώνουν τη βαρύτητα του συνδρόμου. Λειτουργούν ως αποσυμφορητικά της περιοχής μειώνοντας της αντιστάσεις και βελτιώνοντας τη βατότητα του αεραγωγού. Επίσης, με την αντιφλεγμονώδη δράση τους φαίνεται να μειώνουν το μέγεθος των υπερτροφικών αδενοειδών εκβλαστήσεων και των αμυγδαλών. Σαφώς, δεν αποτελούν την οριστική θεραπεία, κυρίως σε παιδιά με βαριά εικόνα, αλλά έρευνες δείχνουν σημαντική βελτίωση, όταν χορηγούνται για τουλάχιστον 6-8 εβδομάδες (Alexopoulos EI, 2004, Gozal LΚ, 2008β). Τα τοπικά κορτικοστεροειδή που χρησιμοποιήθηκαν με θετική επίδραση στην πορεία της νόσου είναι η βουδεσονίδη και η φλουτικαζόνη και οι ερευνητές αναφέρουν πως το κλινικό αποτέλεσμα τους συνεχίζεται για αρκετούς μήνες μετά το τέλος της αγωγής (Alexopoulos EI, 2004, Gozal LΚ, 2008β). Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας είναι ακόμα μεγαλύτερη σε παιδιά με ιστορικό αλλεργικής ρινίτιδας (Brouillette RT, 2001). Η χορήγηση συστηματικών κορτικοστεροειδών δεν έχει αποτελεσματική δράση στη μείωση της βαρύτητας του ΣΑΑΥ και στη βελτίωση των παραμέτρων της μελέτης ύπνου (Kheirandish- Gozal L, 2006α). Με τον ίδιο μηχανισμό δρα και η μουντελουκάστη, ανταγωνιστής των υποδοχέων των Cys-λευκοτριενίων. Θεραπεία με μοντελουκάστη για 16 εβδομάδες φαίνεται να προκαλεί σημαντική μείωση στα επεισόδια άπνοιας-υπόπνοιας και στον αριθμό των αφυπνίσεων, όπως καταδεικνύονται από την πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου και ταυτοχρόνως εμφανίζεται μείωση του μεγέθους των αδενοειδών εκβλαστήσεων (Kharitonov SA, 2001). Οι ενδείξεις χορήγησής της είναι ίδιες με αυτές των ρινικών κορτικοστεροειδών. Σε βαρύτερες περιπτώσεις μπορεί να συνδυαστεί η χορήγησή των δύο αυτών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων. Παρά ταύτα χρειάζονται 112

113 περισσότερες μελέτες για να καταλήξουμε σε ασφαλή συμπεράσματα (Goldbart AD, 2005). γ) Μηχανική υποστήριξη (Μη επεμβατικός μηχανικός αερισμός) Η χορήγηση θετικής πίεσης με μάσκα αποτελεί την πιο συχνή θεραπεία του ΣΑΑΥ στους ενήλικες. Στα παιδιά κατέχει μικρή μερίδα στη θεραπευτική φαρέτρα. Αποτελεί εναλλακτική θεραπεία σε παιδιά που αντενδεικνύεται η αμυγδαλεκτομή ή σε περιπτώσεις που έχει αποτύχει. Η θετική πίεση, που χορηγείται μέσω της ρινικής μάσκας, αποτρέπει τη σύγκλειση του φαρυγγικού τοιχώματος και μειώνει τη διαταραχή της αρχιτεκτονικής του ύπνου και το αναπνευστικό έργο (AAP, 2002) (Εικόνα 5.13). Από μελέτες φαίνεται να βελτιώνεται η κλινική εικόνα και οι μετρήσεις της πολυκαταγραφικής μελέτης τουλάχιστον στο 85% των παιδιών (McNamara F, 1999, Dowey R, 2000, Marcus CL, 2006). Η θετική συνεχής πίεση (CPAP) και η θετική πίεση δύο επιπέδων (BiPAP) είναι οι πιο συχνές μέθοδοι που χρησιμοποιούνται. Το CPAP χορηγεί συνεχή θετική πίεση σε όλη τη διάρκεια του αναπνευστικού κύκλου, ενώ το BiPAP χορηγεί υψηλότερη θετική πίεση κατά την εισπνοή από την εκπνοή και έχει ένδειξη στη χρησιμοποίηση του σε παιδιά με σύνδρομο υποαερισμού (AAP, 2002). Και οι δύο συσκευές έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία στο σπίτι σε παιδιά με ΣΑΑΥ που ζυγίζουν >30kg (Marcus CL, 1995α). Εικόνα Η χρήση συνεχούς θετικής πίεσης στο ανώτερο αναπνευστικό σύστημα αποτρέπει τη σύμπτωση των φαρυγγικών τοιχωμάτων κατά τον ύπνο (Εριλιάδης, Σ, 2010). 113

114 Η εφαρμογή της είναι μεγάλης διάρκειας και απαιτεί τη συμπαράσταση της οικογένειας. Το μεγαλύτερο μειονέκτημα της μεθόδου είναι η μη συμμόρφωση από το παιδί (κυρίως τους εφήβους) και η μη αποδοχή από τους γονείς. Το 20% των παιδιών δυσκολεύονται να τη δεχτούν, ενώ είναι μεγαλύτερο το ποσοστό των παιδιών που δεν την εφαρμόζουν, όπως φάνηκε από μελέτες (Marcus CL, 1995α, Marcus CL, 2006). Επίσης, για τη σωστή αντιμετώπιση και την αποφυγή επιπλοκών της συσκευής θα πρέπει να υπάρχει συχνή παρακολούθηση του παιδιού, καθώς ο ρυθμός ανάπτυξής τους είναι μεγάλος και η μάσκα θα πρέπει να προσαρμόζεται τουλάχιστον κάθε 6 μήνες (Waters KA, 1995, Uong C, 2007). δ) Γενικά μέτρα Σε παχύσαρκα παιδιά η απώλεια βάρους είναι, ίσως, η καλύτερη θεραπευτική αντιμετώπιση, χωρίς όμως να είναι πάντα εφικτή (Soultan Z, 1999). Η θεραπεία ενός υποκείμενου νοσήματος, που δευτεροπαθώς οδηγεί ή επιδεινώνει την αποφρακτική άπνοια (π.χ. αλλεργική ρινίτιδα, βρογχικό άσθμα) είναι σημαντική και συχνά βελτιώνει την κλινική εικόνα και τη βαρύτητα του συνδρόμου (AAP, 2002, Chan J, 2004). Η ταχεία έκταση της άνω γνάθου αποτελεί ορθοδοντική θεραπεία χρήσιμη σε παιδιά με δομικές ανωμαλίες της υπερώας (όπως υψηλό τόξο της υπερώας). Προκαλεί διαπλάτυνση μεταξύ των ρινικών στομίων και της υπερώας με την τοποθέτηση συσκευής στην οροφή της στοματικής κοιλότητας. Είναι αποτελεσματική μέθοδος για επιλεγμένα παιδιά με ΣΑΑΥ χωρίς υπερτροφία του λεμφικού ιστού (Pirelli P, 2004). Τέλος, χορήγηση οξυγόνου κατά τη διάρκεια του ύπνου μπορεί να χρησιμοποιηθεί για μικρό χρονικό διάστημα σε βαριές καταστάσεις ασθενών με υποξυγοναιμία (Pirelli P, 2004). Η χορήγησή του βελτιώνει την οξυγόνωση κατά τον ύπνο, δε μειώνει όμως τα επεισόδια μερικής ή ολικής απόφραξης που χαρακτηρίζουν το ΣΑΑΥ και τις επιπλοκές του (Marcus CL, 1995β). Σε ορισμένους ασθενείς, άλλωστε, μπορεί να καταστείλει την αναπνευστική ώση και να επιδεινώσει την υπερκαπνία (Marcus CL, 1995β), για αυτό το λόγο και στα παιδιά που χορηγείται οξυγόνο θα πρέπει να εκτιμάται η ημερήσια και νυχτερινή υπερκαπνία (AAP, 2002). Η χρήση του περιορίζεται στα παιδιά, που χρειάζονται υποστήριξη λόγω της βαρύτητας του συνδρόμου μέχρι την εφαρμογή της τελικής θεραπείας ή σε παιδιά με βαριά κλινική εικόνα, που είναι φτωχή υποψήφιοι για χειρουργική 114

115 επέμβαση και δεν μπορούν να συμμορφωθούν στη χρήση CPAP (Marcus CL, 1995β, Aljadeff G, 1996). ε) Μελλοντικές θεραπείες Καθώς, δεν υπάρχει μέχρι σήμερα οριστική θεραπεία του συνδρόμου, οι ερευνητές τα τελευταία χρόνια προσπαθούν να χρησιμοποιήσουν φαρμακευτικούς παράγοντες για τη θεραπεία των ασθενών αυτών. Έτσι, φαίνεται αρκετά ελκυστική η υπόθεση της χρησιμοποίησης νευροτοξικών παραγόντων, όπως η νευροτοξίνη του τετάνου. Με την τοπική έγχυση τους στους μύες του ανώτερου αεραγωγού μπορούν να προκαλέσουν είτε γενικευμένη αύξηση του νευρομυικού τόνου είτε αύξηση της διάρκειας του νευρομυικού αντανακλαστικού. Μέχρι σήμερα η χρησιμοποίησή τους έχει ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε in vitro πειράματα, αλλά είναι ακόμα μακρινή για τη θεραπεία του συνδρόμου (Conduit R, 2007) ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΤΟΥ ΣΑΑΥ Η έναρξη πρώιμα της θεραπευτικής αντιμετώπισης έχει ιδιαίτερη βαρύτητα, καθώς το ΣΑΑΥ σχετίζεται με ένα μεγάλο αριθμό επιπλοκών. Πιο ειδικά έχει γίνει αντιληπτό πως οι διαταραχές της αναπνοής στον ύπνο ευθύνονται για σημαντική νοσηρότητα που επηρεάζει το ΚΝΣ, τη σωματική ανάπτυξη, το μεταβολισμό και το καρδιοαγγειακό, με τελικό αποτέλεσμα τη μείωση της ποιότητας ζωής (Πίνακας 5.6). Ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός, που είναι υπεύθυνος για την εμφάνιση όλων των επιπλοκών είναι κοινός και οφείλεται στη αλληλεπίδραση της διαλείπουσας υποξίας και υπερκαπνίας, τις επαναλαμβανόμενες αλλαγές στην ενδοθωρακική πίεση και τις επεισοδιακές αφυπνίσεις (Capdevila OS, 2008, Gozal D, 2001β, Zhan G, 2005, Xu W, 2004, Li RC, 2003, Li RC, 2004, Row BW, 2003, Row BW, 2004, Tagaito Y, 2001, Fletcher EC, 1992, Kheirandish-Gozal LK, 2005, Zhu Y, 2005, Iiyori N, 2007, Savransky V, 2007). Το ΣΑΑΥ συνδέεται ακόμα και με επιπλοκές απειλητικές για τη ζωή (Kravath RE, 1980). Ποιο είναι το επίπεδο των απνοϊκών επεισοδίων και ποια η βαρύτητα που χρειάζεται για να αυξηθεί ο κίνδυνος των επιπλοκών, πρόκειται για ερωτήματα που δεν έχουν απαντηθεί ακόμα. Τα στοιχεία που υπάρχουν θέλουν και τις ήπιες μορφές διαταραχών ύπνου να είναι επιβλαβείς και να δρουν στην καθημερινή λειτουργικότητα του παιδιού (Ali NJ, 1996). Από την άλλη πλευρά, η βαρύτητα του συνδρόμου, όπως καθορίζεται από τις 115

116 μετρήσεις της πολυκαταγραφικής μελέτης ύπνου και η ανάπτυξη καρδιοαγγειακών επιπλοκών δεν έχουν βρεθεί να συσχετίζονται σαφώς με τη διάρκεια της συμπτωματολογία. (Frank Y, 1983). Ο Frank και συνεργάτες (1983)διαπίστωσαν πως υπάρχουν παιδιά με την παρουσία του συνδρόμου πάνω από 5 χρόνια χωρίς να μεταβάλλεται η βαρύτητά τους και η ανάπτυξη επιπλοκών, ενώ σε παιδιά με πολύ μικρότερης διάρκειας ΣΑΑΥ αναπτύσσονται βαριά εικόνα και επιπλοκές. Πίνακας 5.6 Επιπλοκές των διαταραχών της αναπνοής κατά τη διάρκεια του ύπνου. Επιπλοκές Νευροαναπτυξιακές Διαταραχές συμπεριφοράς/ μάθησης (υπερκινητικότητα, μειωμένη προσοχή, μειωμένη σχολική απόδοση, επιθετικότητα) Στασιμότητα βάρους (ανεπαρκής σωματική αύξηση) Ημερήσια υπνηλία Καρδιαγγειακές Αρτηριακή υπέρταση Διαταραχές του καρδιακού ρυθμού Υπερτροφία αριστερών καρδιακών κοιλοτήτων Υπερτροφία δεξιών καρδιακών κοιλοτήτων Πνευμονική υπέρταση - πνευμονική καρδία Φλεγμονώδεις Συστηματική κυκλοφορία αύξηση των: CRP, IL-6, ινωδογόνου Τοπικά σε ανώτερο αεραγωγό, πτύελα και εκπνεόμενο αέρα αύξηση: ουδετερόφιλων, LT, Cys LTR1, α/β GCR Μεταβολικές Δυσλιπιδαιμία Αυξημένη αντίσταση στην ινσουλίνη Προδιάθεση για καρδιαγγειακά νοσήματα CRP: C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, IL-6: Ιντερλευκίνη 6, LT: Λευκοτριένια, Cys LTR1: υποδοχείς του κυστεϊνιλικού λευκοτριενίου 1, α/β GCR: α/β υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών 116

117 Στασιμότητα βάρους Παιδιά με ΣΑΑΥ είναι πιθανό να εμφανίζουν κυρίως στασιμότητα βάρους και λιγότερα συχνά στασιμότητα ύψους. Τυπικά τα παιδιά έχουν πτώση στις καμπύλες ανάπτυξης και μετά τη θεραπευτική παρέμβαση και την απελευθέρωση του αεραγωγού, παρουσιάζουν ταχεία κάλυψη της διαφοράς, με κυρίαρχη την αύξηση του σωματικού βάρους (Cox M, 1965, Brouillette RT, 1982, Stradling JR, 1990, Guilleminault C, 1982, Williams EF, 1991, Bate TW, 1984, Everett AD, 1987, Hodges S, 1987, Marcus CL, 1994γ). Πιο έντονη στασιμότητα στην αύξηση (της τάξεως του 52%) βρέθηκε σε παιδιά με ανατομικές ανωμαλίες (Guilleminault C, 1982). Ο μηχανισμός με τον οποίο προκύπτει η διαταραχή της αύξησης είναι η μειωμένη όρεξη και οι υποτροπιάζουσες αμυγδαλίτιδες (Stradling JR, 1990), οι δυσκολίες στη σίτιση και το αυξημένο αναπνευστικό έργο όπως και η αυξημένη κατανάλωση θερμίδων (Williams EF, 1991, Marcus CL, 1994γ), η διαταραχή της έκκρισης της αυξητικής ορμόνης (GH) (Singer LP, 1990, Goldstein SJ, 1987) και η νυχτερινή οξέωση που διαταράσσει την απάντηση των οργάνων στόχο στη δράση των αυξητικών παραγόντων (Bate TW, 1984). Σε πρόσφατη μελέτη καταγράφηκε η συσχέτιση της βελτίωσης του αναπνευστικού μετά την ΑΑΤ σε παιδιά με ΣΑΑΥ και η σημαντική αύξηση του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα-1 (IGF-1) και του βάρους (Bar A, 1999). Ο IGF-1 αποτελεί το βασικό μεσολαβητή της δράσης της GH στην αύξηση (Isaksson OG, 1987) και συσχετίζεται καλά με αλλαγές στην έκκρισή της (Furlanetto RW, 1990). Η διαταραχή της έκκρισης της GH δεν είναι η μόνη αιτία της διαταραχής της αύξησης, καθώς παιδιά με ΣΑΑΥ μπορεί να είναι παχύσαρκα παιδιά (Guilleminault C, 1981, Mallori GB, 1989, Silvestri, JM, 1993), αλλά σε αντίθεση με τους ενήλικες αποτελούν τη μειοψηφία (Carroll JL, 1992). Αναπτυξιακές διαταραχές Μαθησιακά προβλήματα και προβλήματα συμπεριφοράς είναι ιδιαίτερα συχνά όχι μόνο σε παιδιά με ΣΑΑΥ, αλλά και σε παιδιά με πρωτοπαθή ρεγχώδη αναπνοή και άλλες διαταραχές της αναπνοής στον ύπνο (Blunden S, 2000, Friedman BC, 2003, Gozal D, 1998, Weissbluth M, 1983). Αν και η συνολική διάρκεια του ύπνου μπορεί να αποτελέσει παράγοντα, που επηρεάζει τις αντιδράσεις συμπεριφοράς, είναι πλέον κατανοητό ότι η διαταραχή της συνέχειας του ύπνου αποτελεί το βασικό μηχανισμό μέσω του οποίου προκύπτει αυτή η μεταβολή (Stores G, 1996, Grabtree VM, 2003). Η διάσπαση του ύπνου και η διαταραχή της αρχιτεκτονικής 117

118 του εμφανίζουν σημαντική συσχέτιση με προβλήματα συμπεριφοράς (O Brien LM, 2003), που μπορεί να έχουν αρνητική μακροπρόθεσμα επίπτωση στα παιδιά (Guilleminault C, 1981, Brouillette RT, 1982, Owens J, 1998), αν διατηρηθούν για μεγάλο χρονικό διάστημα (Carskadon MA, 1993). Επιθετικότητα, διάσπαση της προσοχής, υπερκινητικότητα και αντιδραστικότητα χαρακτηρίζουν τα παιδιά με ΣΑΑΥ και φαίνεται να βελτιώνονται μετά τη χειρουργική αντιμετώπιση. (Ali NJ, 1998). Υπολογίζεται ότι 30% των παιδιών με συστηματική ρεγχώδη αναπνοή θα εκδηλώσουν υπερκινητικότητα και ελλειμματική προσοχή (Ali NJ, 1993). Επίσης η μειωμένη επαγρύπνηση, τα μειωμένα αντανακλαστικά και η παρορμητικότητα, που σηματοδοτούν συχνά τις συμπεριφορές και αντιδράσεις αυτών των παιδιών, βελτιώνονται μετά τη λύση του συνδρόμου (Ali NJ, 1998). Εύκολη κόπωση, ελλειμματική προσοχή, που οδηγεί σε μειωμένη καταγραφή πληροφοριών και διαταραγμένη μαθησιακή ικανότητα είναι υπεύθυνες για τη μειωμένη απόδοση στο σχολείο των παιδιών με συστηματική ρεγχώδη αναπνοή. (Gozal D, 1998, Blunden S, 2000, Bass JL, 2004). Όπως έχει αποδειχθεί, υπάρχει σαφής βελτίωση της απόδοσής τους αν αντιμετωπιστεί πρώιμα (Gozal D, 1998), ενώ υπάρχει κίνδυνος για «μαθησιακό χάσμα», όταν η θεραπεία καθυστερήσει. Έχει γίνει αντιληπτό ότι μικρά σε ηλικία παιδιά, που έχουν συστηματική ρεγχώδη αναπνοή, βρίσκονται σε υψηλότερο κίνδυνο να εμφανίσουν μειωμένη σχολική απόδοση πολλά χρόνια μετά τη λύση της απόφραξής και του ροχαλητού (Gozal D, 2001α). Επιπλέον, τα παιδιά αυτής της ομάδας εμφανίζουν χαμηλή ικανότητα να αναπτύσσουν και να διατηρήσουν οργανωμένη, σωστά προσανατολισμένη στο μέλλον σκέψη και ευελιξία στην επίλυση προβλημάτων (O Brien LM, 2004). Τέλος, τα παχύσαρκα παιδιά με ΣΑΑΥ αποτελούν ομάδα με σημαντική επίπτωση των λειτουργικών και νευροαναπτυξιακών διαταραχών (Rhodes SK, 1995). Το ΣΑΑΥ αποτελεί, όπως προαναφέρθηκε, συστηματική φλεγμονώδη νόσος. Η παρουσία του οξειδωτικού stress σε συνδυασμό με τους φλεγμονώδεις μεσολαβητές αυξάνουν τον κυτταρικό θάνατο νευρώνων σε περιοχές του εγκεφάλου, που είναι υπεύθυνες για τη μάθηση, τη μνήμη και τη συμπεριφορά. Με το μηχανισμό αυτό εξηγείται ένα μεγάλο τμήμα των προαναφερθέντων επιπλοκών (Gozal D, 2001, Kheirandish-Gozal L, 2005, Row BW, 2003, Gozal E, 2002, Xu W, 2004, Ramanathan L, 2005, Shan X, 2007, Li RC, 2003, Row BW, 2004, Li RC, 2004). Επίσης, έχει ανευρεθεί και γενετικός μηχανισμός που καθορίζει την ευαισθησία 118

119 στην εμφάνιση νευροαναπτυξιακών διαταραχών. Φαίνεται, πως η παρουσία μίας παραλλαγής του γονιδίου που κωδικοποιεί την απόλιποπρωτεΐνη Ε4 προδιαθέτει στην εμφάνιση των διαταραχών μάθησης και συμπεριφοράς (Gozal D, 2007α). Η παρουσία, επομένως, των επιπλοκών και της νοσηρότητας του ΣΑΑΥ εξαρτάται από μεγάλο αριθμό παραγόντων (βαρύτητα συνδρόμου, περιβαλλοντικά ερεθίσματα, γονιδιακά καθοριζόμενη προδιάθεση) που αλληλεπιδρούν μεταξύ τους (Εικόνα 5.14). Περιβάλλον: Διατροφή Παθητικό κάπνισμα Φυσική δραστηριότητα Πνευματική δραστηριότητα Λοιμώξεις αναπνευστικού Βαρύτητα ΣΑΑΥ: ΑΗΙ Ελάχιστο SaO2 Δείκτης αποκορεσμών Δείκτης αναπνευστικών αφυπνίσεων Κυψελιδικός υποαερισμός Μεταβολές ενδοθωρακικών πιέσεων Ευαισθησία ατόμου: Απολιποπρωτεΐνη Ε Μόνος πολυμορφισμός σε γονίδιο - ρυθμιστή φλεγμονής και οξειδωτικού stress Εικόνα Δυνητικές αλληλοεπιδράσεις μεταξύ της βαρύτητας του συνδρόμου αποφρακτικής άπνοιας κατά τη διάρκεια του ύπνου (ΣΑΑΥ), γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων στην παθοφυσιολογία και στη νοσηρότητα του συνδρόμου (Capdevila OS, 2008). AHI = δείκτης αποφρακτικών απνοιών υποπνοιών, SαO2 = κορεσμός οξυαιμοσφαιρίνης Μεταβολικές Η επίδραση της παιδικής παχυσαρκίας και η συμμετοχή της στην ανάπτυξη μεταβολικού συνδρόμου έχει πλέον αποδειχθεί (Srinivasan SR, 2002, Steinberger J, 1995). Για την ανάπτυξη του μεταβολικού συνδρόμου στους ενήλικες έχει καθοριστεί ως σημαντικός παράγοντας κινδύνου η παρουσία του ΣΑΑΥ (Strohl KP, 1994, Punjabi NM, 2002, Ip MS, 2002). Στα παιδιά έχει αναγνωριστεί ο ρόλος του συνδρόμου στη ομοιοστασία του 119

120 μεταβολισμού. Σε παιδιά με ΣΑΑΥ εμφανίζονται σημαντικές διαταραχές στο μεταβολισμό των λιπιδίων (αυξημένα επίπεδα απολιποπρωτεΐνης Β ApoΒ και χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης LDL και χαμηλά επίπεδα υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης HDL) καθώς και αυξημένη αντίσταση στην ινσουλίνη. Ο ρόλος του συνδρόμου στην ομοιοστασία των λιπιδίων ενισχύεται από την επαναφορά τους σε φυσιολογικά επίπεδα μετά τη θεραπευτική αντιμετώπιση του (Gozal D, 2008β). Ως αποτέλεσμα της επίδρασης του στο μεταβολισμό αναφέρεται και η λιπώδης διήθηση του ήπατος, με σημαντική πτώση των τρανσαμινασών μετά την αντιμετώπιση και την επίλυση των αποφρακτικών επεισοδίων στα παιδιά (Gozal LΚ, 2008γ). Η συνύπαρξη του ΣΑΑΥ και της παχυσαρκίας, σαφώς, αυξάνει την πιθανότητα της εμφάνισης αυτών των επιπλοκών (υπάρχει εξαπλάσιος κίνδυνος) (Redline S, 2009). Οι λιποκίνες, συμπεριλαμβανομένης και της λεπτίνης, είναι ειδικές κυτοκίνες, που απελευθερώνονται από το λιπώδη ιστό και ρυθμίζουν την όρεξη, το μεταβολισμό, τον ύπνο, τον έλεγχο της αναπνοής (Katagiri H, 2007), και έχουν ανοσορυθμιστικές ιδιότητες (Farooqi IS, 2002). Τα επίπεδα της λεπτίνης στο πλάσμα παιδιών με ΣΑΑΥ βρίσκονται σε υψηλά επίπεδα, ανεξαρτήτως της παρουσίας ή όχι παχυσαρκίας (Tauman R, 2007β) και οδηγούν στην παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών, με κυριότερες την IL-6 και τον TNF-α (Gozal D, 1998). Η παρουσία αυξημένων επιπέδων CRP, που παράγεται στο ήπαρ υπό την επίδραση της IL-6, σε παιδιά με διαταραχές της αναπνοής στον ύπνο έχει τα τελευταία χρόνια αποδειχθεί (Larkin EK, 2005, Tauman R, 2004). Η αύξηση της συγκέντρωσης της στο πλάσμα (ως δείκτης συστηματικής φλεγμονώδους διεργασίας) φαίνεται να αυξάνει με την αύξηση της βαρύτητας του συνδρόμου (Tauman R, 2004, Larkin EK, 2005). Επίσης η CRP μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως δείκτης νοσηρότητας των τελικών οργάνων σε παιδιά με ΣΑΑΥ (Gozal D, 2007β) και ως ανεξάρτητος δείκτης καρδιοαγγειακών επιπτώσεων (Εικόνα 5.15). 120

121 Εικόνα Σχηματικό διάγραμμα που δείχνει τα κοινά φλεγμονώδη μονοπάτια που σχετίζονται με την παχυσαρκία και το σύνδρομο αποφρακτικής άπνοιας κατά τη διάρκεια του ύπνου (ΣΑΑΥ), που μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο για την εμφάνιση καρδιοαγγειακής νόσου (Bhattacharjee R, 2011). Obesity: Παχυσαρκία, Obstructive Sleep Apnea: Αποφρακτική Άπνοια στον Ύπνο, Intermittent Hypoxia: Διαλείπουσα Υποξία, Reoxygenation: Επανοξυγόνωση, Hypercapnia: Υπερκαπνία, Sleep Fragmentation: Διάσπαση ύπνου, Arousals: Αφυπνίσεις, Recurrent Intrathoracic Pressure Fluxes: Επαναλαμβανόμενες μεταβολές της ενδοθωρακικής πίεσης, Inflammation: Φλεγμονή, Oxidative stress: Οξειδωτικό stress, Sympathetic Νervous Activity: Δραστηριότητα συμπαθητικού, Adipokines: Λιποκίνες, Leptin: λεπτίνη, Pro-inflammation cytokines: Προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, Metabolic disturbances: Μεταβολικές διαταραχές, Insulin: Ινσουλίνη, Glucose: Γλυκόζη, Cholesterol: Χοληστερόλη, Free Fatty Acids: Ελεύθερα λιπαρά οξέα, Atherogenesis: Αθηρογένεση, Cardiovascular Disease: Καρδιαγγειακή νόσος, NF-kB: πυρηνικός παράγοντας kβ, HIF-1α: επάγων την υποξία παράγοντας -1α, TNF-a: παράγοντας νέκρωσης όγκων α, IL-6: ιντερλευκίνη-6, CRP: C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, LDL: λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας, HDL: λιποπρωτεΐνες υψηλής πυκνότητας. 121

122 5.11α ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΟΥ ΣΑΑΥ 1. Διαταραχές του αυτόνομου νευρικού συστήματος Οι ενήλικες με ΣΑΑΥ αποτελούν μία ανεξάρτητη ομάδα κινδύνου για την εμφάνιση καρδιοαγγειακών επιπλοκών. Τα τελευταία χρόνια έχει γίνει εμφανές ότι και στα παιδιά με ΣΑΑΥ υπάρχει ανάλογος αυξημένος κίνδυνος. Τα υποτροπιάζοντα επεισόδια της απόφραξης του αεραγωγού, που τυπικά συμβαίνουν στο ΣΑΑΥ, επιφέρουν διαλείπουσα υποξία, υπερκαπνία και σημαντικές αλλαγές στην ενδοθωρακική πίεση, τα οποία δίνουν και το έναυσμα για την παθογένεια των επιπλοκών. Όλοι οι παραπάνω παράγοντες οδηγούν σε διαταραχές της λειτουργίας του αυτόνομου νευρικού. Οι αλλαγές αυτές στη συνέχεια εκδηλώνονται με αύξηση του τόνου του συμπαθητικού, αύξηση της απαντητικότητας του συμπαθητικού ή ανισορροπία μεταξύ συμπαθητικού παρασυμπαθητικού τόνου (Aljadeff G, 1997, O Brien M, 2005). Οι μεταβολές του συμπαθητικού τόνου με τη σύγχρονη παρουσία της διαταραχής της αρχιτεκτονικής του ύπνου και της ανταλλαγής των αερίων σε παιδιά με ΣΑΑΥ προκαλούν αλλαγές στον τόνο των αγγείων, οδηγώντας σε αγγειακή αναδιοργάνωση και αναπόφευκτα σε καρδιαγγειακή νοσηρότητα (Imadojemu VA, 2002) (Εικόνα από 5.16). Η διέγερση του συμπαθητικού επιβεβαιώνεται από τα αυξημένα επίπεδα κατεχολαμινών, και ειδικά της νορεπινεφρίνης, στα ούρα παιδιών με ΣΑΑΥ και η σχέση αυτή, όπως αποδεικνύεται, είναι εξαρτώμενη από τη βαρύτητα του συνδρόμου (Snow A, 2008, Alexopoulos EI, 2007). 122

123 ΣΑΑΥ ΥΠΟΞΑΙΜΙΑ ΕΠΑΝΑΟΞΥ- ΓΟΝΩΣΗ ΥΠΕΡΚΑΠΝΙΑ ΑΦΥΠΝΙΣΕΙΣ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ STRESS ΦΛΕΓΜΟΝΗ IL-1, IL-6 TNF-a CRP ΛΙΠΟΚΙΝΕΣ ΛΕΠΤΙΝΗ RV REMODELING PVR ΑΘΗΡΟΓΕΝΕΣΗ ΕΝΔΟΘΗΛΙΑΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ SRV ΑΥ ΜΕΤΑΒΟΛΗ ΕΝΔΟΘΩΡΑΚΙΚ ΗΣ ΠΙΕΣΗΣ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΥ Παρασυμπαθητικού τόνου Εύρος καρδιακού ρυθμού LV REMODELING Κατεχολαμίνες SRV Ταχυκαρδία Εικόνα Καρδιοαγγειακές επιπλοκές σε παιδιά με το σύνδρομο αποφρακτικής άπνοιας κατά τη διάρκεια του ύπνου (ΣΑΑΥ) (Bhattacharjee R, 2009). SVR: συστηματικές αγγειακές αντιστάσεις, PVR: πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις; LV: αριστερή κοιλία, RV: δεξιά κοιλία, ROS: ελεύθερες ρίζες οξυγόνου, IL: ιντερλευκίνη, TNF-α: παράγοντας νέκρωσης όγκων-α, CRP: C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, ΑΥ: αρτηριακή υπέρταση 2. Συστηματική αρτηριακή υπέρταση Οι αλλαγές του αυτόνομου νευρικού συστήματος αποτελούν το βασικό μηχανισμό με τον οποίο επέρχεται η αύξηση του τόνου των αγγείων σε ασθενείς με ΣΑΑΥ και που στην πορεία οδηγεί στην εμφάνιση συστηματικής αρτηριακής υπέρτασης (Imadojemu VA, 2002, Kraiczi H, 2000). Η αρτηριακή υπέρταση αποτελεί μία από τις πιο συχνές επιπλοκές του συνδρόμου στους ενήλικες και φαίνεται να ισχύει το ίδιο όσο αφορά τον παιδικό πληθυσμό (Zintzaras E, 2007). Η διέγερση του συμπαθητικού ενεργοποιείται, κυρίως, από τις μικρο-αφυπνίσεις και/ ή την υποξία, 123

124 που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια του ύπνου σε παιδιά με ΣΑΑΥ (Mograss MA, 1994). Αυτή με τη σειρά της οδηγεί σε ταχυκαρδία, αλλαγή της καρδιακής παροχής και μεταβολές στην ενδοθωρακική πίεση (Marcus CL, 1998β). Αυτό το μοντέλο εξηγεί τη σχέση μεταξύ της παρουσίας του συνδρόμου και της αρτηριακής υπέρτασης. Επιπρόσθετα, σε παιδιά με ΣΑΑΥ μπορεί να δρα επικουρικά και η δυσλειτουργία του παρασυμπαθητικού τόνου (Wiklund U, 2000). Η παροδική υποξία κατά τη διάρκεια του ύπνου διεγείρει και τον άξονα ρενίνη - αγγειοτενσίνη, ο οποίος φαίνεται να συμμετέχει στην εμφάνιση της συστηματικής υπέρτασης (Kaditis AG, 2009). Μία σημαντική επίδραση του αναπνευστικού ελέγχου είναι η αλληλεπίδραση της αναπνοής με τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. Το αναπνευστικό σύστημα χρησιμοποιώντας, κυρίως, τους μύες του σώματος επηρεάζει λεπτό προς λεπτό την αρτηριακή πίεση. Έτσι, παροδική αύξηση της αρτηριακής πίεσης επιφέρει παύση της αναπνευστικής προσπάθειας, ενώ πτώση της αρτηριακής πίεσης οδηγεί στην αύξηση της. Η αλληλεπίδραση μεταξύ των δύο συστημάτων μπορεί να παρατηρηθεί άμεσα με την επίδραση της αναπνοής στον καρδιακό ρυθμό (κλασσικό παράδειγμα η αναπνευστική αρρυθμία). 3. Αρρυθμίες Σοβαρές καρδιακές αρρυθμίες στα παιδιά με διαταραχές της αναπνοής δεν έχουν καταγραφεί (D Andrea LA, 1993, Guilleminault C, 1987). Στις διάφορες μελέτες που έχουν διεξαχθεί τα συμπεράσματα είναι αντιφατικά (D Andrea LA, 1993) από απουσία μεταβολών στον καρδιακό ρυθμό (D Andrea LA, 1993), έως βραδυκαρδία (Aljadeff G, 1997) ή ταχυκαρδία (Stradling JR, 1990). Φαίνεται ο χαμηλός καρδιακός ρυθμός να είναι αυτός που επικρατεί στις περισσότερες μελέτες (Bahavar A, 1999). 4. Καρδιακή αναδιαμόρφωση (Καρδιακό remodeling) Τα τελευταία χρόνια έχει συνδεθεί η παρουσία του ΣΑΑΥ με αλλαγές στη γεωμετρία των καρδιακών κοιλοτήτων (Amin RS, 2002, Amin RS, 2005). Η υπέρταση και το ΣΑΑΥ αποτελούν δύο ανεξάρτητους παράγοντες υπεύθυνους για το remodeling του μυοκαρδίου, που συχνά συνυπάρχουν στην ομάδα των παιδιών με αποφρακτικού τύπου διαταραχές της αναπνοής. Το ΣΑΑΥ έχει συνδεθεί με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας τόσο κατά τη συστολική όσο και τη διαστολική φάση (Amin RS, 2005) και υπερτροφία της αριστερής κοιλίας (Amin RS, 2002). Οι μεταβολές 124

125 στη δομή και συσταλτικότητα της αριστερής κοιλίας οφείλονται στη συνδυαστική δράση των αυξημένων επιπέδων πίεσης και του ΣΑΑΥ (Amin RS, 2008). Τα υποτροπιάζοντα υποξαιμικά και υπερκαπνικά επεισόδια του ΣΑΑΥ αυξάνουν τις πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις και οδηγούν σε αύξηση του έργου της δεξιάς κοιλίας και σε πνευμονική υπέρταση (Chaouat A,1996, Fletcher EC, 1987, Krieger J, 1989, Laks L, 1995, Podszus T, 1986, Sajkov D, 1994, Sajkov D, 1999). Ταυτοχρόνως, οι μικρές πνευμονικές αρτηρίες εμφανίζουν υπερτροφία της λείας μυικής τους στιβάδας και με το πέρασμα του χρόνου δυνητικά μπορεί να οδηγήσουν σε υπερτροφία του κοιλιακού τοιχώματος (Parker JD, 1999). Έτσι, τα παιδιά με ΣΑΑΥ έχουν την τάση να αναπτύσσουν δυσλειτουργία και των δεξιών κοιλοτήτων (37%), με υπερτροφία της δεξιάς κοιλίας και σε βαριές περιπτώσεις μέχρι και πνευμονική καρδία (Tavil Y, 2007, Brouillette RT, 1987). Δεν υπάρχουν, ακόμη, δεδομένα που να δηλώνουν την αναστρεψιμότητα αυτών των επιπλοκών μετά τη λύση το συνδρόμου, καθώς δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες προς αυτή την κατεύθυνση. 5. Συστηματική φλεγμονή και αθηρογένεση Το ΣΑΑΥ στα παιδιά αποτελεί χαμηλού βαθμού συστηματική φλεγμονή (Gozal D, 2008γ), η οποία προκύπτει από τις μικρο-αφυπνίσεις και την υποξία (που χαρακτηρίζουν το σύνδρομο), τα οποία οδηγούν στην εμφάνιση οξειδωτικού stress και στην παρουσία ελεύθερων δραστικών ριζών οξυγόνου (ROS) (Schulz R, 2002). Επίσης, το ΣΑΑΥ διεγείρει ανοσολογικούς μηχανισμούς με αποτέλεσμα τη συμμετοχή λεμφοκυττάρων στη δημιουργία της αθηρογένεσης (Kataoka T, 2004). Σύμφωνα με τη θεωρία αυτή, τα Τ λεμφοκύτταρα ενεργοποιούνται και προάγουν την παραγωγή και απελευθέρωση κυτοκινών με άμεση προσβολή του αγγειακού τοιχώματος. Τα CD4 και CD8 λεμφοκύτταρα ασθενών με ΣΑΑΥ υφίστανται φαινοτυπικές και λειτουργικές αλλαγές και αποκτούν κυτταροτοξική δραστηριότητα (Dyugovskaya L, 2002, Dyugovskaya L, 2003, Dyugovskaya L, 2005). Επίσης, ο ΤΝF-α παρουσιάζει έντονα αυξημένα επίπεδα, άλλωστε η παρουσία του έχει συσχετιστεί θετικά με το δείκτη απνοιών υπονοιών, και είναι ιδιαίτερα κυτταροτοξικός έναντι των ενδοθηλιακών κυττάρων. Όλοι αυτοί οι παράγοντες βελτιώνονται με τη λύση του συνδρόμου σημαντικά (Dyugovskaya L, 2002, Kataoka T, 2004). Ένας ακόμη δείκτης της συστηματικής φλεγμονής, η CRP, αποτελεί, επίσης, σημαντικό προγνωστικό παράγοντα της 125

126 καρδιοαγγειακής νοσηρότητας (Duchna HW, 2005, Lavie L, 2003) και άμεσα συμμετέχει στη δημιουργία αθηρωματικών πλακών (Ridker PM, 2000). Αυξημένα επίπεδα CRP έχουν περιγραφεί σε παιδιά με ΣΑΑΥ (Tauman R, 2004, Larkin EK, 2005) και μειώνονται μετά από αποτελεσματική θεραπεία (Shamsuzzaman AS, 2002, Kheirandish-Gozal L, 2006β). Εκτός, όμως, από την επίδραση της CRP, η αλληλεπίδραση της βαρύτητας του ΣΑΑΥ και παραγόντων όπως, περιβαλλοντολογικοί, γενετικοί και του τρόπου ζωής θεωρούνται πλέον ως ο βασικοί υποκινητές της φλεγμονώδους εξεργασίας και του οξειδωτικού stress (Gozal D, 2006β, Baldwin CM, 2005). Η μεταβολή του συμπαθητικού και αγγειοκινητικού τόνου, σε συνδυασμό με τη φλεγμονώδη διεργασία και την αθηρογένεση, είναι πιθανό να οδηγήσουν και σε λειτουργική διαταραχή του ενδοθηλίου. Τα αυξημένα επίπεδα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF), που είναι ενδεικτικά ενδοθηλιακής βλάβης, βρέθηκαν αυξημένα σε παιδιά με ΣΑΑΥ (Gozal D, 2002), γεγονός που ενισχύει την υπόθεση αυτή. Τα ευρήματα αυτά ενισχύουν την άποψη ότι το ΣΑΑΥ προκαλεί την ενεργοποίηση διακυτταρικών αντιδράσεων, που συμμετέχουν στο υπόστρωμα του ενδοθηλίου των αγγείων και δυνητικά προωθούν την αθηρογένεση. Η έγκυρη θεραπεία του συνδρόμου μειώνει τη συστηματική φλεγμονή κα την απελευθέρωση ROS (Gozal D, 2008γ) (Εικόνα 5.17). 126

127 Εικόνα Σχηματικό διάγραμμα που απεικονίζει τις μεταβολές στο τοίχωμα φυσιολογικών φλεβών σε παιδί με το σύνδρομο αποφρακτικής άπνοιας κατά τη διάρκεια του ύπνου (ΣΑΑΥ) (Gozal D, 2008γ). Το ΣΑΑΥ θα προκαλέσει την ενεργοποίηση της οξειδάσης του NADPH και θα αυξήσει την παραγωγή ελευθέρων ριζών Ο2 (ROS), Ν2 (RNS) και H2O2. Το ΣΑΑΥ θα επηρεάσει τις βιολογικές διαδικασίες στο λιπώδη ιστό, θα αυξήσει την παραγωγή και απελευθέρωση κυτοκινών, όπως IL-1, IL-6, TNF-a, και θα επάγει την απελευθέρωση λεπτίνης και λιποκινών. Στο ήπαρ, οξείας φάσης πρωτεΐνες, όπως το αμυλοειδές Α του ορού, η CRP, θα σχηματιστούν σε μεγάλες ποσότητες και θα εισέλθουν στην κυκλοφορία. Κυκλοφορούντα μονοκύτταρα θα ενεργοποιηθούν, θα εκφράσουν την μονοκυτταρική χημειοτακτική πρωτεΐνη 1 (MCP-1), που θα προάγει την έκφραση συγκολλητικών μορίων στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων, την απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων, ενώ θα μειώνεται η έκφραση και η δραστικότητα της συνθετάσης του μονοξείδιου του αζώτου. Τα ενεργοποιημένα μονοκύτταρα θα μεταναστεύσουν μέσω των κατεστραμμένων ενδοθηλιακών κυττάρων στο τοίχωμα των φλεβών, θα μετατραπούν σε ενεργά μακροφάγα και σε αντάλλαγμα θα συσσωρευτεί λίπος και θα σχηματιστούν τα αφρώδη κύτταρα, 127

128 που είναι τα χαρακτηριστικά κύτταρα, που ανευρίσκονται σε αθηροματώδεις πλάκες. Επιπλέον, τα ενδοθηλιακά κύτταρα θα αλληλεπιδράσουν με αιμοπετάλια και θα ενεργοποιήσουν το σχηματισμό θρόμβου. Οι αλλαγές όλων αυτών των κυτταρικών πληθυσμών θα οδηγήσουν σε αύξηση των λείων μυικών ινών στο αγγειακό τοίχωμα. Normal Vessel Wall: Φυσιολογικό φλεβικό τοίχωμα, Endothelium: Ενδοθήλιο, Matrix: Θεμέλιος ουσία, Adipose tissue: Λιπώδης ιστός, ΣΑΑΥ: Σύνδρομο Αποφρακτικής Άπνοιας στον Ύπνο OSA, IL-1: ιντερλευκίνη 1, IL-6: ιντερλευκίνη 6, Leptin: Λεπτίνη, Adipokines: Λιποκίνες, Apoptosis: Απόπτωση, Adhesion molecules: Μόρια συγκόλλησης, Thrombus: Θρόμβος, MCP1: Μονοκυτταρική χημειοτακτική πρωτεΐνη 1, NADPH oxidase: Οξειδάση NADPH, Liver: Ήπαρ, Acute phase Reactants such as: Δείκτες οξείας φάσης όπως, Serum Amyloid A: Αμυλοειδές ορού Α, CRP: C αντιδρώσα πρωτεΐνη, ROS: Ελεύθερες ρίζες οξυγόνου, RNS: Ελεύθερες ρίζες αζώτου, H2O2: Υπεροξείδιο Υδρογόνου, TNF-a: Παράγοντας νεκρωσης όγκων α, Cytokines: Κυτοκίνες, Growth Factors: Αυξητικοί παράγοντες, Monocyte: Μονοκύτταρο, Leukocyte: Λευκοκύτταρο, Platelet: Αιμοπετάλια, Foam cell: Αφρώδες κύτταρο, Smooth Muscle: Λείος Μυς, Vessel Wall in OSA: Φλεβικό τοίχωμα στο ΣΑΑΥ. 128

129 6. ΣΑΑΥ ΚΑΙ ΑΣΚΗΣΗ 6.1 ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΟΗΣ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΑΣΚΗΣΗ Ο έλεγχος της αναπνοής στην ηρεμία αντανακλά την αλληλεπίδραση του κεντρικού αναπνευστικού προτύπου, που εξαρτάται από το νωτιαίο μυελό, με τους περιφερικούς χημικούς και μηχανικούς υποδοχείς. Επίσης, η κυκλοφορία προσαγωγών και απαγωγών πληροφοριών από το φλοιό οδηγούν σε αλλαγές της συμπεριφοράς του αναπνευστικού. Η ρύθμιση του αερισμού κατά τη διάρκεια της άσκησης αποτελεί μια πολύπλοκη διαδικασία. Πολλοί υποστηρίζουν ότι η αύξηση του αερισμού κατά τη διάρκεια της άσκησης αποτελεί μηχανισμό προσαρμογής για την αποβολή του αυξημένου CO2 που παράγουν οι μυς. Οι περιφερικοί χημειοϋποδοχείς είναι απαραίτητοι για την ταχεία αύξηση του αερισμού στην αρχή της άσκησης. Μετά την αφαίρεση των καρωτιδικών σωματίων, η αύξηση του αερισμού επιβραδύνεται. Επίσης, αισθητικά ερεθίσματα από τους περιφερικούς μυς, επηρεάζουν τον αερισμό κατά την άσκηση (Πατάκας Δ, 1994β) Κατά τη διάρκεια της άσκησης ονομάζουμε υπεραερισμό τη δυσανάλογη αύξηση του αερισμού (VΕ) σε σχέση με την κατανάλωση Ο2 (VΟ2). Η VΟ2 αποτελεί στην πράξη ένα μέτρο του μεγέθους του έργου του ασκούμενου. Σε ασθενείς με αποφρακτικές πνευμονοπάθειες δεν παρατηρείται σημαντικός υπεραερισμός κατά την άσκηση, ενώ σε ασθενείς με βρογχικό άσθμα υπάρχει επίταση της βρογχικής απόφραξης μετά το πέρας της άσκησης. Ασθενείς με καρδιοπάθεια παρουσιάζουν μεγάλη αύξηση της καρδιακής συχνότητας ακόμη και κατά τη διάρκεια εκτέλεσης μικρού έργου, που απαιτεί ελάχιστη αύξηση της VΟ2. Το πηλίκο της VΟ2/καρδιακή συχνότητα ονομάζεται «σφυγμός οξυγόνου» και είναι ελαττωμένος σε καρδιοπάθειες (Πατάκας Δ, 1994β). Αλλαγές στη μερική πίεση του αρτηριακού διοξειδίου του άνθρακα (PaCO2) και της μερικής πίεσης του αρτηριακού οξυγόνου (PaΟ2) ελέγχονται τόσο από κεντρικά όσο και περιφερικά κέντρα. Αύξηση του αερισμού προκαλείται από αλλαγές του αναπνεόμενου όγκου και κυρίως αλλαγές της αναπνευστικής συχνότητας. Έτσι, όταν μειώνεται η PaO2, αυξάνει η PaCO2 ή αυξάνουν οι μεταβολικές απαιτήσεις (Poon CS, 1987). 129

130 6.2 ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΟΥ ΣΑΑΥ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΑΣΚΗΣΗ Οι ασθενείς με ΣΑΑΥ συχνά αναφέρουν την παρουσία α) εύκολης κόπωσης κατά την άσκηση, β) καταβολής και γ) μειωμένης ενεργητικότητας. Φυσιολογικά κατά την άσκηση, η καρδιακή παροχή (ΚΠ) αυξάνει στην προσπάθεια να υποστηρίξει τις αυξημένες ανάγκες των ιστών. Σε υγιή άτομα η ΚΠ έχει γραμμική συσχέτιση με την πρόσληψη και επομένως την κατανάλωση οξυγόνου. Αρχικά η αύξηση της ΚΠ επιτυγχάνεται με αύξηση του όγκου παλμού (ΟΠ) και της καρδιακής συχνότητας (ΚΣ), μέσω της ενεργοποίησης του συμπαθητικού και της έκκρισης κατεχολαμινών, που οδηγούν σε έντονη συσταλτικότητα της κοιλίας και αύξηση της φλεβικής επιστροφής. Αργότερα, κατά τη διάρκεια έντονης άσκησης, στην αύξηση της ΚΠ δρα σχεδόν αποκλειστικά η αύξηση της ΚΣ (Fernandez A, 2006). Μελετητές υποστηρίζουν ότι ο REM ύπνος σε ασθενείς με ΣΑΑΥ προκαλεί καρδιακό stress μεγέθους ανάλογου με αυτό που συναντάμε στην άσκηση. Η εισπνευστική προσπάθεια των ασθενών με ΣΑΑΥ γίνεται μέσω των αυξημένων αντιστάσεων του ανώτερου αεραγωγού, που αυξάνει ακόμα περισσότερο την αρνητική ενδοθωρακική πίεση (Parker JD, 1999). Αυτή με τη σειρά της οδηγεί σε αύξηση της συστολικής διατοιχωματικής πίεσης και προκαλεί τόσο αύξηση του μεταφορτίου όσο και μείωση του προφορτίου της αριστερής κοιλίας. Το τελικό αποτέλεσμα είναι πτώση του ΟΠ και της ΚΠ. Η οφειλόμενη στην άπνοια υποξία δυνητικά μπορεί να οδηγήσει σε ισχαιμία του μυοκαρδίου και αρρυθμία. Ακόμη, η οφειλόμενη στην άπνοια υποξία, η υπερκαπνία και οι αφυπνίσεις κατά τη διάρκεια του ύπνου διεγείρουν τον τόνο του συμπαθητικού και έτσι οδηγούν σε αγγειοσύσπαση και περαιτέρω αύξηση του μεταφορτίου της αριστερής κοιλίας (Parker JD, 1999). Επιπρόσθετα, οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες και η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, που συνοδεύουν την παρουσία του ΣΑΑΥ, όπως προαναφέρθηκαν, συμμετέχουν στην ανάπτυξη της αριστερής κοιλιακής δυσλειτουργίας (Ip MS, 2004). Η μειωμένη απαντητικότητα του ΟΠ κατά την άσκηση φαίνεται να οφείλεται είτε σε μείωση του προφορτίου είτε σε αύξηση του μεταφορτίου. Οι παραπάνω γνώσεις προκύπτουν από μελέτες σε ενήλικες με ΣΑΑΥ στην προσπάθεια να μελετηθεί η καρδιοπνευμονική απάντηση τους κατά την άσκηση και η επιρροή του συνδρόμου στη καθημερινή δραστηριότητά τους. Μελέτες για την παθοφυσιολογία 130

131 του συνδρόμου στα παιδιά σαφώς υπολείπονται ακόμα. Οι ολιγάριθμες μελέτες που υπάρχουν στη διεθνή βιβλιογραφία για τα παιδιά με ΣΑΑΥ έχουν δείξει μειωμένη κινητικότητα του κοιλιακού τοιχώματος, μείωση του κλάσματος εξωθήσεως της δεξιάς κοιλίας, παρουσία υπερτροφίας του τοιχώματος της αριστερής και δεξιάς κοιλίας και συσχέτιση του βαθμού της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας με τη βαρύτητα του ΣΑΑΥ, ευρήματα που δυνητικά οδηγούν σε αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου. Σύμφωνα με τη μελέτη των Fernandez και συνεργατών (2006), νορμοτασικά άτομα με φυσιολογική λειτουργία της αριστερής κοιλίας στην ηρεμία, είχαν μειωμένη καρδιοπνευμονική απάντηση στην άσκηση. Η πρώιμη εμφάνιση παθολογικών καρδιακών συμβαμάτων οφείλεται στην περιοδική εμφάνιση αναπνευστικών αποφρακτικών επεισοδίων κατά τη διάρκεια του ύπνου τους. Η επαναλαμβανόμενη νυχτερινή υποξία, η απότομη πτώση ή αύξηση της καρδιακής παροχής και η ενεργοποίηση του συμπαθητικού οδηγούν σε μεταβολές δομικές στα κοιλιακά τοιχώματα της καρδιάς, που με την πάροδο του χρόνου, αν δε διορθωθούν, μπορούν να οδηγήσουν στην ανάπτυξη της καρδιακής ανεπάρκειας. Επίσης, σε μελέτη από τις Η.Π.Α. έγινε προσπάθεια να διερευνηθούν οι δομικές αλλαγές που προκύπτουν στα καρδιακά τοιχώματα των παιδιών με ΣΑΑΥ (Amin RS, 2002). Η μελέτη αυτή κατέγραψε σε νεαρούς εφήβους για πρώτη φορά με τη βοήθεια του υπερηχογραφήματος την αναδόμηση και την υπερτροφία τόσο της δεξιάς όσο και της αριστερής κοιλίας. Το πιο σημαντικό στοιχείο της μελέτης είναι η συσχέτιση του βαθμού της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας με τη βαρύτητα του συνδρόμου, γεγονός πολύ σημαντικό, καθώς η υπερτροφία της αριστερής κοιλίας είναι γνωστό ότι αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για μελλοντική καρδιαγγειακή νόσο. 131

132 7. ΣΑΑΥ ΚΑΙ ΚΑΤΑΝΑΛΩΣΗ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ Το ΣΑΑΥ στα παιδιά συνδέθηκε από νωρίς, σε αντίθεση με τους ενήλικες, με την εμφάνιση στασιμότητας βάρους και λιγότερο με την παχυσαρκία. Αν και σήμερα, λόγω της αυξημένης πρόσληψης θερμίδων από τα παιδιά, έχει μεταβληθεί η επιδημιολογία και όλο και περισσότερα παιδιά με ΣΑΑΥ έχουν φυσιολογικό ή αυξημένο βάρος (Capdevila OS, 2008). Η αιτία της στασιμότητας βάρους που παρατηρείται σε ένα ποσοστό των παιδιών με ΣΑΑΥ είναι άγνωστη. Πιθανολογείται ένας μεγάλος αριθμός μηχανισμών, με τους οποίους παιδιά με ΣΑΑΥ έχουν προδιάθεση για διαταραχές ανάπτυξης και προβλήματα διατροφικά, συμπεριλαμβανομένων την αυξημένη κατανάλωση ενέργειας, την ανορεξία ή δυσφαγία ως αποτέλεσμα της υπερτροφίας των παρίσθμιων αμυγδαλών και των αδενοειδών εκβλαστήσεων (ΥΑΑΕ) και τις συχνές λοιμώξεις της περιοχής, τη διαταραχή της έκκρισης της GH και τη νυχτερινή υποξία (Marcus CL, 1994α, Stradling, 1990, Williams EF, Bate TWP, 1984, Bland RM, 2001). Με τη χειρουργική επέμβαση και λύση της απόφραξης καταγράφεται βελτίωση της ανάπτυξης και της διατροφικής τους κατάστασης. Σε παιδιά ελλειποβαρή το αποτέλεσμα αυτό επιφέρει και τη λύση του διατροφικού τους προβλήματος (Brouillette BR, 1982, Everett AD, 1986, Marcus CL, 1994, Soultan Z, 1999), ενώ σε παχύσαρκα παιδιά με ΣΑΑΥ το επιδεινώνει (Soultan Z, 1999). Οι κλινικές αυτές παρατηρήσεις υποστηρίζουν ότι το ΣΑΑΥ στην παιδική ηλικία σχετίζεται με τη ρύθμιση του θετικού μεταβολικού ισοζυγίου/ ανάπτυξης και ότι ο έλεγχος αυτός δεν περιορίζεται μόνο σε παιδιά με στασιμότητα βάρους, αλλά περιλαμβάνει όλο τα παιδιά, ακόμα και τα παχύσαρκα. Σύμφωνα με τους Marcus και συνεργάτες (1994γ) ο αυξημένος μεταβολισμός, λόγω του αυξημένου αναπνευστικού έργου κατά τη διάρκεια του ύπνου, είναι υπεύθυνος για τη στασιμότητα της ανάπτυξης. Θεωρώντας ότι η αιτία της μειωμένης πρόσληψης βάρους σε παιδιά με ΣΑΑΥ αποτελεί η αύξηση της κατανάλωσης ενέργειας, τότε και η ενέργεια που καταναλώνεται στον ύπνο (Sleep Energy Expenditure SEE) αναμένεται να είναι αυξημένη (Marcus CL, 1994γ, Stenlof K, 1996). Κάθε αύξηση της θα πρέπει να αντισταθμίζεται από μείωση στην κατανάλωση ενέργειας από άλλα στοιχεία. Αυτό σημαίνει δυνητικά μείωση στη θερμογένεση που παράγεται από τις τροφές, στην κατανάλωση ενέργειας στην ηρεμία ΚΕΗ (Rest Energy Expenditure-REE) ή πιθανότερο στην κατανάλωση ενέργειας στην άσκηση KEA (Activity Related 132

133 Energy Expenditure-AREE) (Reilly JJ, 1997). Η τελική επίδραση του ΣΑΑΥ στην κατανάλωση ενέργειας στον ύπνο και στην ολική κατανάλωση ενέργειας OKE (Total Energy Expenditure - TEE) είναι σύνθετη. Αύξηση στην SEE μπορεί να οφείλεται στην κατανάλωση ενέργειας από τις κινήσεις και τις αφυπνίσεις, από την εργώδη αναπνοή κατά τη διάρκεια μερικής ή ολικής απόφραξης του αεραγωγού ή από μεταβολές στη δραστικότητα του συμπαθητικού (Stenlof K, 1996). Η υποξία μπορεί να αυξήσει ή και να μειώσει την SEE. Αύξηση της SEE είναι κλινικά σημαντική, μόνο, όταν αυξηθούν οι ενεργειακές απαιτήσεις, ενώ όλα τα υπόλοιπα στοιχεία στην κατανάλωση της ενέργειας παραμείνουν αμετάβλητα (Reilly JJ, 1997). Αν από την άλλη πλευρά αποδειχθεί ότι ο αυξημένος μεταβολισμός δεν είναι η αιτία της στασιμότητας βάρους στα παιδιά της ομάδας αυτής, άλλες πιθανές εξηγήσεις θα πρέπει να δοθούν (Brouillette R, 1982, Guilleminault C, 1981, Mograss MA, 1994, Everett AD, 1986, Marcus CL, 1994, Stradling JR, 1990, Williams EF, 1991, Bate TWP, 1984). Πιθανόν ο περιορισμός της προσλαμβανόμενης ενέργειας να οδηγεί σε αυτές της διαταραχές, η επιβεβαίωση, όμως, αυτής της θεωρίας πρακτικά είναι δύσκολη (Reilly JJ, 1997). Οι ενεργειακές ανάγκες καθορίζονται από τη μέτρηση της κατανάλωσης ενέργειας. Το 70% περίπου της ολικής κατανάλωσης ενέργειας (OΚΕ) καθορίζεται από την κατανάλωση ενέργεια στην ηρεμία (ΚΕΗ), το 10-25% από τη φυσική δραστηριότητα και την ανάπτυξη του παιδιού και το υπόλοιπο 10% αντιστοιχεί στην ειδική δυναμική ενέργεια (ΕΔΕ), δηλαδή την κατανάλωση θερμίδων για την πέψη των τροφών (Mc Closkey, 2001) (Εικόνα 7.1). OΚΕ = ΚΕΗ + Ε φυσικής δραστηριότητας + Ε ανάπτυξης + ΕΔΕ όπου ΟΚΕ: ολικής κατανάλωσης ενέργειας, ΚΕΗ: κατανάλωση ενέργεια στην ηρεμία, Ε: ενέργεια, ΕΔΕ: ειδική δυναμική ενέργεια Υπάρχουν πολλοί διαθέσιμοι τρόποι για τη μέτρηση ή την εκτίμηση της κατανάλωσης ενέργειας, οι κυριότερες από τις οποίες είναι οι εξής: 1. άμεση θερμιδομετρία (αποτελεί την πιο ακριβή μέθοδο με ελάχιστο ποσοστό λάθους), 2. έμμεση θερμιδομετρία, 3. η κατανάλωση ενέργειας 24ώρου μέσω ισοτόπων (doubly labeled water) 4. 24ωρη καταγραφή του καρδιακού ρυθμού (Firstbeat Technologies, 2007). Λόγω της αδυναμίας διενέργειας άμεσης θερμιδομετρίας σε κλινικές μελέτες η έμμεση θερμιδομετρία αποτελεί τη μέθοδο αναφοράς σε ενήλικες και παιδιά. Η διαφορά των μετρήσεων της είναι της τάξεως του 3% συγκρινόμενη με τα 133

134 αποτελέσματα της άμεσης θερμιδομετρίας, ενώ οι υπόλοιπες τεχνικές αγγίζουν το 10 15% (Firstbeat Technologies, 2007). Εικόνα 7.1. Συστατικά της ολικής ημερήσιας κατανάλωσης ενέργειας (ΟΚΕ). Η ΟΚΕ αποτελείται από την κατανάλωση ενέργειας σε ηρεμία (REE), που αντιστοιχεί περίπου στο 70%, από την ειδική δυναμική ενέργεια (SDA) και την κατανάλωση ενέργειας στην άσκηση (PAEE). Σε παιδιά και νεαρά άτομα, υπάρχει επιπλέον και η ενέργεια που καταναλώνεται για την ανάπτυξη και περικλείεται στη REE (Toth MJ, 1999). Αν δεν είναι δυνατή η διενέργεια κάποιας από τις προαναφερθείσες μεθόδους, τότε η κατανάλωση ενέργειας ηρεμίας μπορεί να υπολογιστεί με τη βοήθεια ειδικών εξισώσεων, που χρησιμοποιούν σωματομετρικά χαρακτηριστικά. Οι περισσότερο χρησιμοποιούμενες εξισώσεις είναι αυτές των Harris Benedict, FAO/WHO/UNO, Schofield Ht και Schofield Ht Wt (Schofield WN 1985, Rodrigues G 2000). Από μελέτες, που διενεργήθηκαν με στόχο να διαπιστωθεί η εγκυρότητα των εξισώσεων στον υπολογισμό της κατανάλωσης ενέργειας στην ηρεμία, βρέθηκε ότι οι εξισώσεις Schofield Ht Wt παρουσιάζουν τις μικρότερες στατιστικά αποκλίσεις από τις μετρούμενες τιμές και, επίσης, βρέθηκαν οι πιο κατάλληλες σε παιδιά και σε μικτό 134

135 πληθυσμό παχύσαρκων και ατόμων με ιδανικό βάρος (Kaplan AS 1995, Rodrigues G 2000) Η έμμεση ή αναπνευστική θερμιδομετρία θεωρείται μέθοδος εκλογής για τη μέτρηση της ΚΕΗ, καθώς αποτελεί έναν από τους πιο ακριβής τρόπους υπολογισμού της μεταβολικής κατάστασης του ατόμου (Flancbaum L, 1999, McClave SA, 1999, Bursztein S, 1989). Διενεργείται, σχεδόν πάντα, σε ύπτια θέση, σε ηρεμία, έτσι ώστε η κατανάλωση ενέργειας στην ηρεμία να είναι συγκρίσιμη με τη συνολική κατανάλωση ενέργειας, που αποτελεί και το πιο βασικό συστατικό της. Χρειάζεται βέβαια για τη διενέργειά της ειδικός εξοπλισμός, κατάλληλα εκπαιδευμένο προσωπικό και αρκετό χρόνο για τη διεξαγωγή του (Flancbaum L, 1999). Κατά τη διενέργεια της έμμεσης θερμιδομετρίας εκτιμώνται η ποσότητα του οξυγόνου που καταναλώθηκε (VO2) σε ml/min, η ποσότητα του εκπνεόμενου διοξειδίου του άνθρακα που παράχθηκε (VCO2) σε ml/min και παράμετροι από την ανταλλαγή αερίων (όπως το αναπνευστικό πηλίκο-rq), που δημιουργούνται σε σταθερή κατάσταση αερισμού και δίνονται πολύτιμες πληροφορίες για το μεταβολικό προφίλ των ασθενών. Σταθερή κατάσταση αερισμού επιτυγχάνεται, όταν ο μέσος όρος των μεταβολών του VO2 και VCO2, είναι λιγότερος από 10% και ο μέσος όρος του αναπνευστικού πηλίκου είναι μικρότερος του 5% (Μaterese LE, 1997). Οι μετρήσεις αυτές γίνονται ανάλογα με την τεχνολογική μέθοδο που χρησιμοποιείται είτε σε σταθερή/ συνεχόμενη βάση ή με διαλείποντα χαρακτήρα. Με τη χρήση επιστομίου, μάσκας προσώπου ή ειδικού θαλάμου γίνεται η καταγραφή των αερίων (Brandi LS, 1997, Takala J, 1998, Bursztein S, 1989, McArthur C, 1997). Κατά την έμμεση θερμιδομετρία καταγράφεται η διαφορά των συγκεντρώσεων των αερίων στην εισπνοή και εκπνοή σε σχέση με τον όγκο των ανταλλασσόμενων αερίων. Ο όγκος των αερίων δίδει και τον κατά λεπτό αερισμό. (Takala J, 1998, Headley J, 2001, McArthur C, 1997). Οι καταγεγραμμένες μετρήσεις των όγκων του Ο2 (VO2) και του CO2 (VCO2) μπορεί να μετατραπούν σε κατανάλωση ενέργειας (kcal/day) με την εξίσωση του Weir (Takala J, 1989). M = (3,941 X VO2 ) + (1,106 X VCO2) (2,17 X un2) M (kcal/day) X 1440min/day = REE (kcal/day), 135

136 όπου Μ η μεταβολική κατανάλωση ενέργειας, un2 τα νιτρώδη στα ούρα σε g/day, VO2 και VCO2 υπολογιζόμενα σε ml/min. Η παραπάνω εξίσωση μπορεί να απλοποιηθεί με την απουσία του παράγοντα un2. Η μέθοδος αυτή βασίζεται στο γεγονός ότι η κατανάλωση της ενέργειας έχει γραμμική συσχέτιση με την κατανάλωση οξυγόνου, τον όγκο δηλαδή οξυγόνου που καταναλώνει ο οργανισμός. Επεκτείνοντας τη σχέση αυτή και κατά τη διάρκεια της άσκησης μπορούμε να εκτιμήσουμε κατά τη διενέργεια της καρδιοπνευμονικής δοκιμασίας κόπωσης τη μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου σε έντονη σωματική άσκηση, δηλαδή το μέγιστο όγκο οξυγόνου και εμμέσως να εκτιμήσουμε τη μέγιστη ικανότητα του ατόμου για αερόβια άσκηση (Μaterese LE, 1997). Δεν έχει διευκρινισθεί πλήρως, λόγω ασυμφωνίας των αποτελεσμάτων των μελετών και μικρού αριθμού παιδιών, εάν η κατανάλωση ενέργειας σε ηρεμία- ΚΕΗ (relax energy expenditure- REE) και η κατανάλωση ενέργειας στη διάρκεια της άσκησης στην ομάδα των παιδιών με ΣΑΑΥ είναι επηρεασμένη, λόγω αυξημένου αναπνευστικού έργου και αυξημένου μεταβολισμού. 136

137 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 137

138 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ Οι μελέτες που υπάρχουν στη διεθνή βιβλιογραφία για τα παιδιά με ΣΑΑΥ και την καρδιοπνευμονική τους λειτουργία είναι ολιγάριθμες. Σήμερα έχει επιβεβαιωθεί, κυρίως μέσω της υπερηχοκαρδιογραφικής μελέτης, η υπερτροφία της δεξιάς και αριστερής κοιλίας, η αύξηση της πίεσης στην πνευμονική αρτηρία και η πνευμονική υπέρταση. Επίσης, έχουν καταγραφεί η παρουσία συστηματικής υπέρτασης, ειδικότερα η αύξηση της διαστολικής αρτηριακής πίεσης και η εμφάνιση αρρυθμιών. Μερικοί μελετητές υποστηρίζουν ότι κατά τη διάρκεια των αποφρακτικών επισοδίων στο REM-ύπνο οι ασθενείς με ΣΑΑΥ βιώνουν καρδιακό stress ανάλογου μεγέθους με αυτό που συναντάμε και στην έντονη άσκηση. Οι ολιγάριθμες μελέτες στη διεθνή βιβλιογραφία που διερευνούν την ικανότητα προς άσκηση σε ασθενείς με ΣΑΑΥ αφορουν ενήλικες. Δεν υπάρχουν βιβλιογραφικά δεδομένα για την καρδιοπνευμονική απάντηση στην άσκηση των παιδιών με ΣΑΑΥ. Τέλος, δεν έχει διευκρινισθεί πλήρως, λόγω ασυμφωνίας των αποτελεσμάτων των μελετών και του μικρού αριθμού παιδιών, εάν η κατανάλωση ενέργειας στην ηρεμία στα παιδιά με ΣΑΑΥ είναι αυξημένη, λόγω αυξημένου αναπνευστικού έργου και αυξημένου μεταβολισμού. Σκοπός της μελέτης μας είναι 1) ο έλεγχος της καρδιοπνευμονικής απάντησης των παιδιών με ΣΑΑΥ, 2) η συσχέτιση της αντοχής στην κόπωση με τη βαρύτητα του συνδρόμου και 3) η συσχέτιση της κατανάλωσης ενέργειας με την παρουσία του ΣΑΑΥ. ΑΣΘΕΝΕΙΣ Η μελέτη περιέλαβε παιδιά με συστηματικό ή καθ έξιν ροχαλητό (ροχαλητό τουλάχιστον 4 βράδια την εβδομάδα) και υγιή παιδιά (ομάδα ελέγχου). Τα παιδιά με συστηματική ρεγχώδη αναπνοή ήταν παιδιά που προσήλθαν στο Ειδικό Εξωτερικό Παιδοπνευμονολογικό Ιατρείο της Β Παιδιατρικής Κλινικής του Α.Π.Θ. στο Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ Θεσσαλονίκης ή παιδιά που νοσηλεύτηκαν στη Β Παιδιατρική Κλινική του Α.Π.Θ. στο ίδιο Νοσοκομείο ή προσήλθαν μετά από παραπομπή από την Α Ωτορινολαρυγγολογική (ΩΡΛ) Κλινική του Α.Π.Θ. του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ Θεσσαλονίκης, ή προσήλθαν, επίσης, μετά από παραπομπή από την 138

139 Α και Γ Παιδιατρική Κλινική του Α.Π.Θ. του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Ιπποκράτειο Θεσσαλονίκης. Τα υγιή παιδιά είχαν προσέλθει στο Παιδοκαρδιολογικό ιατρείο της Β Παιδιατρικής Κλινικής του Α.Π.Θ. του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ Θεσσαλονίκης στα πλαίσια ελέγχου και χορήγησης πιστοποιητικού υγείας. Η μελέτη άρχισε το Φεβρουάριο του 2009 και ολοκληρώθηκε το Σεπτέμβριο του Οι γονείς όλων των παιδιών ήταν ενήμεροι για το σκοπό της μελέτης και απολύτως σύμφωνοι. Από τα 43 παιδιά, που εντάχθηκαν αρχικά στη μελέτη, τα 30 εμφάνιζαν συστηματική ή καθ έξιν ρεγχώδη αναπνοή και τα 13 ήταν υγιή. Τελικά, 2 από τα 30 παιδιά με συστηματική ή καθ έξιν ρεγχώδη αναπνοή δε συμμετείχαν, καθώς είχαν υποκείμενο νόσημα και 1 παιδί από τα 30 αποχώρησε από τη μελέτη. Τα παιδιά με συστηματική ή καθ έξιν ρεγχώδη αναπνοή χωρίστηκαν στις δύο ομάδες (Α και Β), όπως ορίστηκαν αρχικά με βάση το σκοπό της μελέτης. Ο διαχωρισμός στις δύο ομάδες (Α και Β) έγινε με βάση τα ευρήματα από την πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου (ανάλογα με την τιμή του δείκτη απνοιών-υποπνοιών -ΑΗΙ). Στην ομάδα Α ο σχεδιασμός ήταν να ενταχθούν τα παιδιά με συστηματική ρεγχώδη αναπνοή και παθολογική πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου με βάση το ΑΗΙ (ΑΗΙ >1) και στην ομάδα Β τα παιδιά με συστηματική ρεγχώδη αναπνοή και φυσιολογική πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου (ΑΗΙ<1). Τα υγιή παιδιά θα αποτελούσαν την ομάδα ελέγχου (ομάδα Γ). Έτσι, στην ομάδα Α, τελικά, συμπεριελήφθηκαν 27 παιδιά, 20 αγόρια και 7 κορίτσι, με μέση ηλικία 10,5 ± 1,8 ετών. Στη Β ομάδα δεν συμπεριελήφθηκε κανένα παιδί με συστηματική ρεγχώση αναπνοή, διότι σε κανένα από αυτά, που εξετάστηκαν στο Εργαστήριο Μελέτης Ύπνου της Β Παιδιατρικής Κλινικής, δεν σημειώθηκε φυσιολογική πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου. Η ομάδα Γ περιέλαβε 13 υγιή παιδιά, 10 αγόρια και 3 κορίτσια, με μέση ηλικία 11 ± 1,5 ετών. Ειδικότερα, τα κριτήρια επιλογής των ασθενών της Α και Β ομάδας ήταν τα ακόλουθα: α) ηλικία ασθενούς 6 16 ετών, β) με συστηματική ρεγχώδη αναπνοή ή καθ έξιν ροχαλητό ( 4 νύχτες την εβδομάδα ροχαλητό) ή γ) εμφάνιση συμπτωμάτων και σημείων άλλων πλην του ροχαλητού ενδεικτικά ΣΑΑΥ, όπως στοματική αναπνοή, παρουσία απνοιών κατά τη διάρκεια του ύπνου, ημερήσια υπνηλία, υπερκινητικότητα/ ευερεθιστότητα, δ) η διάρκεια των συμπτωμάτων >6 μήνες ε) απουσία υποκείμενου νοσήματος, όπως νευρομυικές διαταραχές, κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες, 139

140 καρδιαγγειακή νόσο, χρόνια πνευμονοπάθεια και πρόσφατη λοίμωξη του αναπνευστικού στ) μη χρησιμοποίηση βρογχοδιασταλτικών ή αντιυπερτασικών φαρμάκων τους τελευταίους 6 μήνες, ζ) απουσία ορθοπαιδικών ή μυοσκελετικών προβλημάτων, η) απουσία συστηματικής συμμετοχής σε μέτρια έντονη άσκηση ( 3 φορές ανά εβδομάδα). Τα κριτήρια επιλογής των παιδιών της ομάδας Γ ήταν τα ακόλουθα: α) ηλικία ασθενούς 6 16 ετών, β) αρνητικό ιστορικό συστηματικής ρεγχώδους αναπνοής, γ) αρνητικό ιστορικό για άλλα συμπτώματα και σημεία ενδεικτικά ΣΑΑΥ, δ) απουσία υποκείμενου νοσήματος, όπως νευρομυικές διαταραχές, κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες, καρδιαγγειακή νόσος, χρόνια πνευμονοπάθεια και πρόσφατη λοίμωξη του αναπνευστικού. ε) μη χρησιμοποίηση βρογχοδιασταλτικών ή αντιυπερτασικών φαρμάκων τους τελευταίους 6 μήνες, στ) απουσία ορθοπαιδικών ή μυοσκελετικών προβλημάτων, ζ) απουσία συστηματικής συμμετοχής σε μέτρια έντονη άσκηση ( 3 φορές ανά εβδομάδα). Με βάση το πρωτόκολλο της μελέτης σε όλα τα παιδιά καταγράφηκε λεπτομερώς το ατομικό και οικογενειακό ιστορικό, με ιδιαίτερη έμφαση στην παρουσία σημείων και συμπτωμάτων ενδεικτικών του ΣΑΑΥ και στην παρουσία προδιαθεσιακών παραγόντων (Πίνακας 1). 140

141 Πίνακας 1. Πρωτόκολλο Μελέτης Δημογραφικά στοιχεία Ατομικό ιστορικό Περιγεννητικό ιστορικό: Διάρκεια κύησης, προωρότητα (ΔΚ: <37 η εβδομάδα), είδος τοκετού, χορήγηση οξυγόνου, νοσηλεία σε Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών Προδιαθεσικοί παράγοντες ή παράγοντες υψηλού κινδύνου: ιστορικό βρογχικού άσθματος, αλλεργικής ρινίτιδας, ατοπικής δερματίτιδας, συχνότητα λοιμώξεων ανώτερου αναπνευστικού, παχυσαρκία, κρανιοπροσωπικές ανατομικές ανωμαλίες, παθητικό κάπνισμα Συμπτώματα και σημεία ενδεικτικά του ΣΑΑΥ: στοματική αναπνοή, ένρινη ομιλία, πρωινή κεφαλαλγία, δυσχερής αφύπνιση, μαθησιακές δυσκολίες, διαταραχές συμπεριφοράς, ροχαλητό, περίεργες θέσεις κατά τη διάρκεια του ύπνου, εφίδρωση στον ύπνο, παρουσία απνοιών, ανήσυχο ύπνο, ενούρηση Οικογενειακό ιστορικό Παρουσία ΣΑΑΥ, παρουσία ροχαλητού, υπερτροφία παρίσθμιων αμυγδαλών και αδενοειδών εκβλαστήσεων, κάπνισμα γονέων Έλεγχος για την παρουσία ημερήσιας υπνηλίας με ειδικό ερωτηματολόγιο (Epworth Sleepiness Scale-ESS) προσαρμοσμένο για παιδιά (Πίνακας 2) Κλινική εξέταση Αξιολόγηση της σχέσης της γλώσσας με το άνοιγμα του οροφάρυγγα και σταδιοποίηση με τη μέθοδο Mallampati (0 - +4) (Εικόνα 1) Έλεγχος για παρουσία υπερτροφικών παρίσθμιων αμυγδαλών Μέτρηση αρτηριακής πίεσης Εργαστηριακός έλεγχος: γενική αίματος, λιπιδαιμικό προφίλ, CRP Έλεγχος πνευμονικής λειτουργίας (σπιρομέτρηση) Ηλεκτροκαρδιογράφημα Υπερηχογράφημα καρδιάς Πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου Καρδιοπνευμονική δοκιμασία κόπωσης Έμμεση θερμιδομετρία 141

142 Πίνακας 2. Ειδικό ερωτηματολόγιο προσαρμοσμένο για την εκτίμηση της υπνηλίας στα παιδιά - EPWORTH SLEEPINESS SCALE (ESS) EPWORTH SLEEPINESS SCALE Ονοματεπώνυμο Ημερομηνία Ηλικία Θήλυ Φύλο άρρεν. Πόσο πιθανό είναι να αποκοιμηθεί το παιδί σας στις παρακάτω περιπτώσεις, χωρίς να είναι νυσταγμένο ή κουρασμένο; Ακόμη και αν δεν έχουν γίνει κάποια από τα παρακάτω πρόσφατα προσπαθήστε να σκεφτείτε πως θα αντιδρούσε Χρησιμοποιήστε την παρακάτω κλίμακα και επιλέξτε τον αριθμό που θεωρείτε πιο κατάλληλο για την κάθε περίσταση: 0= απίθανο να αποκοιμηθεί 1= μικρή πιθανότητα να αποκοιμηθεί 2= μέτρια πιθανότητα να αποκοιμηθεί 3= μεγάλη πιθανότητα να αποκοιμηθεί Καταστάσεις Πιθανότητα να αποκοιμηθεί Κάθεται και διαβάζει.. Παρακολουθεί τηλεόραση.. Κάθεται σε δημόσιο χώρο ήσυχος/ η (θέατρο, τράπεζα)... Στο αυτοκίνητο σε ταξίδι τουλάχιστον μίας ώρας χωρίς στάση Ξαπλωμένος/ η το απόγευμα για να ξεκουραστεί.. Καθισμένος/ η και ενώ μιλάει Καθισμένος το μεσημέρι μετά το φαγητό Στο αυτοκίνητο, καθώς είναι σταματημένο κάπου για λίγα λεπτά Σύνολο 0 10 φυσιολογικό οριακό παθολογικό 142

143 Εικόνα 1. Ταξινόμηση Mallampati. Εκτίμηση του μεγέθους της απόφραξης του οροφάρυγγα σε στάδια (0 έως +4) ανάλογα με το μέγεθος των παρίσθμιων αμυγδαλών και το ποσοστό της διαμέτρου του οροφάρυγγα που καταλαμβάνουν. (Chan J, 2004). Με βάση το πρωτόκολλο της μελέτης κατά την εισαγωγή των παιδιών της ομάδας Α και Β στην κλινική διενεργήθηκε κλινική εξέταση κατά συστήματα και καταγράφηκαν τα ευρήματα. Ιδιαίτερη σημασία δόθηκε στην παρουσία ή όχι υπερτροφικών παρίσθμιων αμυγδαλών, το μέγεθος των οποίων εκτιμήθηκε με την ταξινόμηση Mallampati (Εικόνα 1). Για καλύτερη προσέγγιση των ανατομικών δομών της ρινικής και στοματικής κοιλότητας ακολούθησε ωτορινολαρυγγολογική εκτίμηση και για την εκτίμηση της παρουσίας υπερτροφικών αδενοειδών εκβλαστήσεων διενεργήθηκε ενδοσκόπηση της ρινός με ευλύγιστο ρινοσκόπιο. Υπολογίστηκε ο δείκτης μάζας σώματος (ΒΜΙ), από το βάρος υπολογιζόμενο σε Kg και το ύψος σε m, και προσδιορίστηκε η εκατοστιαία θέση του. Ως φυσιολογικού βάρους θεωρήθηκε το παιδί με ΒΜΙ μεγαλύτερο της 5 ης Εκατοστιαίας θέσης (ΕΘ) και μικρότερο της 85 ης ΕΘ. Υπέρβαρο ήταν το παιδί με ΒΜΙ ίσο ή μεγαλύτερο της 85 ης ΕΘ και μικρότερο της 95 ης, ενώ παιδιά με ΒΜΙ ίσο ή μεγαλύτερο της 95 ης ΕΘ αποτέλεσαν τα παχύσαρκα παιδιά. Σε όλα τα παιδιά με ικανοποιητική συνεργασία έγινε έλεγχος της πνευμονικής τους λειτουργίας με σπιρομέτρηση, υπερηχογραφικός έλεγχος της καρδιάς για την εκτίμηση των καρδιακών δομών, ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) και μέτρηση της αρτηριακής πίεσης τις πρωινές ώρες. Ακολούθησε η πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου και το επόμενο πρωί αιμοληψία για την εκτίμηση της CRP και λιπιδαιμικός έλεγχος (χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, HDL, LDL, 143

144 απολιποπρωτεΐνης Α, απολιποπρωτεΐνης Β, λιποπρωτεΐνης α). Τέλος όλα τα παιδιά των ομάδων Α και Β υποβλήθηκαν σε καρδιοπνευμονική δοκιμασία κόπωσης και έμμεση θερμιδομέτρηση για τον προσδιορισμό της κατανάλωσης ενέργειας στην ηρεμία. Στα υγιή παιδιά (ομάδα Γ) ελήφθη επίσης λεπτομερώς το ατομικό και οικογενειακό ιστορικό, εξετάστηκαν κλινικά και καταγράφησαν τα ευρήματα, υπολογίστηκε ο ΒΜΙ, μετρήθηκε η αρτηριακή πίεση και διενεργήθηκε ΗΚΓ, υπερηχογράφημα καρδιάς, δοκιμασία καρδιοπνευμονικής απάντησης στην άσκηση και μέτρηση της κατανάλωσης ενέργειας και έμμεση θερμιδομετρία. Πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου δε διενεργήθηκε στην ομάδα ελέγχου, καθώς σε κανένα παιδί με βάση την κλινική εξέταση και το ιστορικό δε θεωρήθηκε ότι είχε ΣΑΑΥ ούτε και οποιαδήποτε άλλη διαταραχή της αναπνοής κατά τη διάρκεια του ύπνου. ΜΕΘΟΔΟΙ Η πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου διενεργήθηκε στη Μονάδα Μελέτης Ύπνου στη Β Παιδιατρική Κλινική του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ με τον υπνογράφο Smiths Medical Systems, Germany. Ο χώρος ήταν κατάλληλα διαμορφωμένος και εξοπλισμένος, όπως αναφέρεται και στις διεθνείς οδηγίες (ATS, 1996) με χώρο ειδικό για το παιδί και τη μητέρα, ώστε να νιώθει ασφάλεια ο μικρός ασθενής. Ο χώρος που βρίσκονταν το προσωπικό ήταν ξεχωριστός αλλά σε άμεση γειτνίαση, ώστε να παρακολουθείται από κοντά ο ασθενής και να μπορεί να παρέμβει όποτε χρειαστεί το εξειδικευμένο προσωπικό. Το σύστημα βαθμονόμησης που χρησιμοποιήθηκε για όλα τα παιδιά ήταν σύμφωνο με τις οδηγίες της Αμερικάνικης Ακαδημίας της Ιατρικής Ύπνου (ΑΑΜS, 2007) και για να θεωρηθούν έγκυρα τα αποτελέσματα θα έπρεπε η διάρκεια του ύπνου να είναι τουλάχιστον 5 ώρες. Η καταγραφή, ανάλυση και βαθμονόμηση των αποτελεσμάτων της μελέτης ύπνου διενεργήθηκε από κατάλληλα εκπαιδευμένο προσωπικό. Σε κάθε παιδί με ιστορικό καθ έξιν ροχαλητού διενεργήθηκε πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου με την ταυτόχρονη καταγραφή της ηλεκτροεγκεφαλικής δραστηριότητας με 4 ζεύγη ηλεκτροδίων (C4-A1, C3-A2, O1-A2, O2-A1), δεξιό και αριστερό ηλεκτρο-οφθαλμογράφημα (ΗΟΓ), ηλεκτομυογράφημα υπογενείδιας και κνημιαίας χώρας (2 ηλεκτρόδια). Κοντά στην τραχηλική χώρα τοποθετήθηκε ειδικός αισθητήρας-μικρόφωνο για 144

145 την καταγραφή του ροχαλητού. Οι αναπνευστικές κινήσεις του θώρακα και της κοιλίας καταγράφηκαν με τη βοήθεια ειδικών ζωνών. Καθόλη τη διάρκεια της εξέτασης με τη βοήθεια δύο θωρακικών ηλεκτροδίων, υπήρχε καταγραφή του καρδιακού ρυθμού και του καρδιακού παλμού. Παρακολούθηση του κορεσμού της οξυαιμοσφαιρίνης διενεργήθηκε με παλμικό οξύμετρο και η θέση του σώματος καταγράφηκε από ειδικό προσαρμοσμένο αισθητήρα. Για την καταγραφή της ροής του αέρα από τη μύτη και το στόμα τοποθετήθηκε στοματορινικός θερμίστορας και ρινική κάνουλα. Τέλος, υπήρχε κατά τη διάρκεια της εξέτασης καταγραφή του τελο-εκπνευστικού CO2 με ειδικό ρινικό αισθητήρα (Εικόνα 2). Εικόνα 2. Πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου. Τοποθέτηση των ηλεκτροδίων σε μικρό ασθενή (Wikipedia, 2011). Η σταδιοποίηση του ύπνου έγινε σε εποχές 30 δευτερολέπτων, όπως ορίζουν οι διεθνείς οδηγίες. Άπνοια ορίστηκε η πλήρης διακοπή της ροής του αέρα από τη μύτη και το στόμα για τουλάχιστον 2 αναπνευστικούς κύκλους. Αποφρακτική άπνοια ορίστηκε η πλήρης διακοπή της ροής του αέρα από τη μύτη και το στόμα για τουλάχιστον 2 αναπνευστικούς κύκλους με την ταυτόχρονη παρουσία αναπνευστικών κινήσεων. Υπόπνοια ορίστηκε η μείωση κατά 50% τουλάχιστον της ροής του αέρα από τη μύτη και το στόμα για 2 αναπνευστικούς κύκλους με την ταυτόχρονη πτώση του κορεσμού της οξυαιμοσφαιρίνης κατά 3% ή την καταγραφή ηλεκτροεγκεφαλογραφικής αφύπνισης ή και τα δύο. Ο συνολικός αριθμός των απνοιών υποπνοιών ανά ώρα ύπνου αποτέλεσε το δείκτη απνοιών υποπνοιών (AHI), σύμφωνα 145

146 με τον οποίο διαχωρίστηκαν οι ασθενείς σε παιδιά με πρωτοπαθές ροχαλητό (καλόηθες ροχαλητό) όταν ΑΗΙ<1, στην ομάδα των παιδιών με ήπιο ΣΑΑΥ (1 ΑΗΙ 5), με μέτριο (5<ΑΗΙ 10) και βαρύ ΣΑΑΥ, όταν ΑΗΙ>10. Ο έλεγχος της πνευμονικής λειτουργίας με σπιρομέτρηση έγινε στο Παιδοπνευμονολογικό Ιατρείο της Β Παιδιατρικής Κλινικής του Α.Π.Θ. στο Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ Θεσσαλονίκης, με ηλεκτρονικό σπιρόμετρο όγκου, ξηρού τύπου (Schiller, PC spirometry, SDS-104 software, Switzerland), που οι προδιαγραφές λειτουργίας του είναι σύμφωνες με τις Διεθνείς Συστάσεις και τηρήθηκαν τα πρότυπα ελέγχου της αναπνευστικής λειτουργίας (Quanjer PH, 1993, ATS 1994). Το σπιρόμετρο είναι εφοδιασμένο με λογισμικό αυτοματοποιημένου ποιοτικού ελέγχου αποδοχής των δοκιμασιών και επιλογής των καλύτερων προσπαθειών. Σε όλα τα παιδιά έγινε μέτρηση ύψους (m) και βάρους (kg). Χρησιμοποιήθηκε ο χειρισμός της βίαιης εκπνευστικής ζωτικής χωρητικότητας (δοκιμασία FVC) η οποία δίνει τις περισσότερες και πιο συχνά χρησιμοποιούμενες πληροφορίες στην κλινική πράξη (Castile GR 1998). Σε αυτήν ο εξεταζόμενος εκπνέει από τη θέση της μέγιστης δυνατής εισπνοής όσο πιο βαθιά και βίαια μπορεί. Τα περισσότερα παιδιά μπορούν να την πραγματοποιήσουν σε ηλικία 6 ετών και πάνω. Όλα τα παιδιά πραγματοποίησαν τις δοκιμασίες σε όρθια θέση και με τη χρήση ρινικού κλείστρου. Κάθε παιδί πραγματοποίησε τουλάχιστον τρεις αποδεκτές προσπάθειες και το επίπεδο συνεργασίας ελεγχόταν κλινικά από τον εξεταστή. Κριτήρια που εφαρμόστηκαν για την αποδοχή τους ήταν η ποιότητα της καμπύλης, η αναπαραγωγιμότητά της, η έναρξη της εκπνοής χωρίς δισταγμό και η διάρκεια εκπνοής επί 6 δευτερόλεπτα τουλάχιστον. Ως τιμές αναφοράς χρησιμοποιήθηκαν οι τιμές κατά Polgar (Polgar G, 1971). Το υπερηχογράφημα καρδιάς διενεργήθηκε στο Παιδοκαρδιολογικό Εργαστήριο της Β Παιδιατρικής Κλινικής Α.Π.Θ. του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ με υπερηχοκαρδιογράφημα τύπου Vivid 3 Pro BTO3/ Vivid 3 BTO3 (General Electric Medical Systems, Germany). Σε κάθε παιδί διενεργήθηκε υπερηχοκαρδιογράφημα 2 διαστάσεων και έγχρωμο Doppler (Lai WW, 2006). Σε κάθε παιδί σύμφωνα με το πρωτόκολλο εξέτασης διενεργήθηκαν όλες οι απαραίτητες τομές από συγκεκριμένα ακουστικά παράθυρα και M-Mode μετρήσεις, όπως ορίζονται σύμφωνα με τις διεθνείς συστάσεις (Lai WW, 2006), έτσι ώστε να εκτιμηθούν οι διαστάσεις των καρδιακών κοιλοτήτων και η λειτουργικότητα τους. Σε όλα τα παιδιά οι 146

147 μετρήσεις αυτές προσαρμόστηκαν με βάση το βάρος και το ύψος τους. Υπήρξε καταγραφή των διατάσεων της αριστερής κοιλίας (τελοδιαστολική διάμετρος της αριστερής κοιλίας -Left Ventricular end-diastolic dimension LVDΙd, τελοσυστολική διάμετρος της αριστερής κοιλίας -Left Ventricular end-systolic dimension LVIDs, τελοδιαστολική μάζα της αριστερής κοιλίας - Left Ventricular diastolic mass LVd, τελοδιαστολικό πάχος του οπισθίου τοιχώματος της αριστερής κοιλίας Left Ventricular Posterior Wall diastolic LVPWd), της δεξιάς κοιλίας (τελοδιαστολική διάμετρος της δεξιάς κοιλίας Right Ventricular end-diastolic dimension RVDd και του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (διαστολικό πάχος του μεσοκοιλιακού τοιχώματος - IntraVenticular Septum diastolic IVSd) και υπολογίστηκαν τα αντίστοιχα z-score των παραμέτρων. Πραγματοποιήθηκαν υπερηχοκαρδιογραφικές μετρήσεις δύο διαστάσεων για τον καθορισμό του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας (EF). Πριν τη διενέργεια του υπερηχοκαρδιογραφήματος, μετρήθηκε η αρτηριακή πίεση του ασθενούς και έγινε ΗΚΓ. Ως φυσιολογική αρτηριακή πίεση (ΑΠ) ορίστηκαν οι τιμές της ΑΠ που ήταν < 90 η ΕΘ, σύμφωνα με την ηλικία, το φύλο και το ύψος του παιδιού, ως προ-υπέρταση ορίστηκαν οι τιμές 90 ης ΕΘ και < 95 ης ΕΘ και ως αρτηριακή υπέρταση ορίστηκαν οι τιμές 95 ης ΕΘ (Mattoo TK, 2011). Η καρδιοπνευμονική δοκιμασία κόπωσης (Cardiopulmonary Exercise Testing - CPET) έγινε στο Παιδοαναπνευστικό Εργαστήριο της Γ Παιδιατρικής Κλινικής Α.Π.Θ. του Γενικού Νοσοκομείου Ιπποκράτειο με το εργοποδήλατο Ergoline model 200P MH BD (Germany, με λογισμικό Vmax V20-1Λ), που οι προδιαγραφές λειτουργίας του είναι σύμφωνες με τις Διεθνείς Συστάσεις της Αμερικάνικης Εταιρίας Θώρακα (ΑΤS, 2002) (Εικόνα 3). Το πρωτόκολλο άσκησης που χρησιμοποιήθηκε σε όλα τα παιδιά στο εργομετρικό ποδήλατο ήταν αυξανόμενου έργου κατά στάδια (maximal incremental 10 Watt ανά λεπτό). Τα κριτήρια αποκλεισμού για CPET ήταν ιστορικό τακτικής αθλητικής δραστηριότητας (>3 φορές την εβδομάδα), προηγούμενη θεραπεία για ΣΑΑΥ, προηγούμενη διαγνωσθείσα καρδιοπνευμονική νόσος. Αποκλείσθηκαν, επίσης, παιδιά με περιορισμένη κινητικότητα των άκρων (κατά γόνυ άρθρωση, αρθρώσεις ισχίου, αγκώνα). Κανένας ασθενής δεν έπαιρνε b-blockers ή οποιοδήποτε άλλο φάρμακο, που θα επηρέαζε τα αποτελέσματα της εξέτασης. Σε κάθε ασθενή πριν την δοκιμασία κόπωσης διενεργήθηκε έλεγχος της πνευμονικής τους λειτουργίας (σπιρομέτρηση). Σε κάθε ασθενή τοποθετήθηκαν 147

148 6 ηλεκτρόδια για την παρακολούθηση και καταγραφή της καρδιακής δραστηριότητας σε ηρεμία, κατά τη διάρκεια της άσκησης και με το τέλος της άσκησης με τον ενσωματωμένο καρδιογράφο CORINA. Η δοκιμασία πραγματοποιήθηκε σε δωμάτιο με σταθερή θερμοκρασία C και υγρασία 40%, ώστε να μειωθούν στο ελάχιστο οι ενεργειακές απώλειες. Σε κάθε ασθενή η δοκιμασία καρδιοπνευμονικής κόπωσης ξεκινούσε με ένα ελάχιστο έργο 20Watt, που σταδιακά αυξανόταν από 5 έως 25Watt ανά 2 λεπτά. Η διάρκεια της εξέτασης ήταν 8-12 λεπτά. Πριν την έναρξη της δοκιμασίας ο ασθενής παρέμενε σε ηρεμία πάνω στο εργοποδήλατο για διάστημα 2 λεπτών. Η εξέταση σταματούσε είτε από την κόπωση, που ένιωθε ο ασθενής, είτε όταν η εξέταση είχε ολοκληρωθεί, είχε δηλαδή καταφέρει να φτάσει στο μέγιστο επίπεδο άσκησης. Ως μέγιστο επίπεδο άσκησης ορίστηκε η παρουσία δύο από τα τρία ακόλουθα κριτήρια: 1. Πηλίκο ανταλλαγής αερίων (RER) 1.1, 2. Μέγιστος καρδιακός ρυθμός 80% του προβλεπόμενου για την ηλικία του ασθενή, 3. Από την υποκειμενική γνώμη του έμπειρου εξεταστή (η επίτευξη σταθερής (plateau) κατανάλωσης οξυγόνου παρά το αυξανόμενο έργο δε χρησιμοποιείται στα παιδιά, καθώς δεν παρατηρείται συχνά. Για κάθε παράμετρο της καρδιοπνευμονικής δοκιμασίας κόπωσης υπολογίστηκαν οι προβλεπόμενες τιμές για την ηλικία και το φύλο σύμφωνα με τις οδηγίες της Αμερικάνικης Εταιρίας Θώρακα (ATS)/ και του Αμερικάνικου Κολλεγίου των Ιατρών του Θώρακα (ACCP) και αναφέρονται ως προβλεπόμενες τιμές. Μετρήσεις αρτηριακής πίεσης λαμβάνονταν κατά την ηρεμία, στη διάρκεια της άσκησης κάθε 2 λεπτά και αμέσως μετά το τέλος της άσκησης. Οι τιμές προέκυψαν από τη μέτρηση της ανταλλαγής αερίων στο στόμα (πρόσληψη Ο2, αποβολή CO2), του αερισμού (VE) και των μεταβολών των καρδιακών σφύξεων κατά τη διάρκεια της άσκησης. Αναλυτικότερα κατά τη διάρκεια της άσκησης μετρήθηκε 1. η μέγιστη κατανάλωση Ο2 (VO2max-VO2peak), που αποτελεί την αντικειμενικότερη μέτρηση της ικανότητας για άσκηση (Gosselink, R, 2004), 2. η παραγωγή CO2 (VCO2) που εξαρτάται από την καρδιακή παροχή, την ικανότητα μεταφοράς αίματος και την ανταλλαγή αερίων στους ιστούς (Weisman IM, 2002), 3. η αναερόβιος ουδός (VO2AT), που πρόκειται για το σημείο εκείνο έντασης της άσκησης που ο αερόβιος μεταβολισμός συμπληρώνεται από αναερόβιο (Weissman IM, 2002α), 4. η καρδιακή συχνότητα και η αρτηριακή πίεση, (Jones RS, 1962, 148

149 Νανας Σ, 2004), 5. ο αερισμός (Vt) που αυξάνει έως το 50-60% της ζωτικής χωρητικότητας ((Jones RS, 1962, Weissman IM, 2002β) και 6. η αναπνευστική εφεδρεία (RR), που εκτιμά κατά πόσο ο κατά λεπτό αερισμός (VE) στο μέγιστο της άσκησης προσεγγίζει το μέγιστο εκούσιο αερισμό (MVV) (Jones RS, 1962, Νανας Σ, 2004). Αυξάνεται σχεδόν γραμμικά με την αύξηση της VO2 Πριν την εξέταση σε όλους τους ασθενείς δίνονταν φυλλάδιο με γραπτές πληροφορίες για τον τρόπο διεξαγωγής της δοκιμασίας. Οι ασθενείς ήταν ενήμεροι για τον τρόπο διεξαγωγής της δοκιμασίας και ήταν νηστικοί το πρωί, δεν είχε προηγηθεί σωματική άσκηση, φορούσαν άνετα ρούχα και δεν είχαν καταναλώσει καφέ, αναψυκτικά, αλκοολούχα ποτά από την προηγούμενη ημέρα. Τους εξηγήθηκε η διαδικασία αναλυτικά και τα πιθανά συμπτώματα που μπορεί να εμφανίσουν (όπως δύσπνοια, μυική κόπωση, οπισθοστερνικό άλγος), που αποτελούν και τις κύριες αιτίες τερματισμού της άσκησης. Εικόνα 3 Διενέργεια καρδιοπνευμονικής δοκιμασίας κόπωσης σε εργοποδήλατο (Μεταξάς Ε, 2011) Πριν την έναρξη της καρδιοπνευμονικής δοκιμασίας στην κόπωση, γινόταν προσδιορισμός της ημερήσιας κατανάλωσης ενέργειας στην ηρεμία - KEH (REE) με τη μέθοδο της έμμεσης θερμιδομετρίας με το εργοποδήλατο Ergoline model 200P MH BD (Germany, με λογισμικό Vmax V20-1Λ). Η δοκιμασία διεξήχθη στο Παιδοαναπνευστικό Εργαστήριο της Γ Παιδιατρικής Κλινικής Α.Π.Θ. του Γενικού Νοσοκομείου Ιπποκράτειο, πρωινές ώρες μετά από ολονύκτια ανάπαυση με ύπνο. Η δοκιμασία έγινε σε ήσυχο 149

150 δωμάτιο, θερμικά ουδέτερο, με τον ασθενή σε ύπτια θέση, σε πλήρη ηρεμία, χωρίς να κοιμάται για περίπου 15 λεπτά, πριν την έναρξη της δοκιμασίας για εξοικείωση με το χώρο και επεξήγηση της διαδικασίας. Στη συνέχεια ειδικό ρινοπίεστρο και ειδικό επιστόμιο προσαρμοζόταν στον ασθενή (Εικόνα 4). Ο εκπνεόμενος αέρας διοχετευόταν από βαλβίδα υψηλής ταχύτητας διαμέσου ενός πλαστικού σωλήνα χαμηλής αντίστασης, σε ένα σάκο ανάμιξης αερίων 7 λίτρων. Χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος ανάλυσης αερίων σε κάθε αναπνοή και είχαμε το μέσο όρο των τιμών κάθε 35 δευτερόλεπτα. Καταγράφονταν, επίσης, οι ατμοσφαιρικές συνθήκες θερμοκρασίας και πίεσης. Οι ασθενείς πριν από τη δοκιμασία ήταν νηστικοί. Ο αναπνευστικός αερισμός μελετήθηκε επί 20 λεπτά σε κάθε ασθενή. Σταθερή κατάσταση αερισμού θεωρήθηκε ότι επιτεύχθηκε, όταν ο μέσος όρος μεταβολών της VO2 και της VCO2, ήταν λιγότερο από 10% και ο μέσος όρος μεταβολών του αναπνευστικού πηλίκου ήταν μικρότερος από 5%. Αυτό επιτεύχθηκε στα πρώτα 5 λεπτά της δοκιμασίας σε κάθε ασθενή, σε όλες τις περιπτώσεις. Σε όλη τη διάρκεια της δοκιμασίας υπήρξε επίβλεψη από εξειδικευμένο προσωπικό. Από τις μετρήσεις υπολογίστηκε ο μέσος όρος για το καταναλωμένο Ο (VO2) και το εκπνεόμενο διοξείδιο του άνθρακα (VCO2). Η ΚΕΗ (REE) εκφράστηκε σε θερμίδες ανά ημέρα (Kcal/day) και έγινε σύγκριση με τις προβλεπόμενες τιμές για το φύλο, την ηλικία, το βάρος και το ύψος, οι οποίες υπολογίστηκαν με τις εξισώσεις του Schofield H- W. Εικόνα 4. Διενέργεια έμμεσης θερμιδομέτρησης ( 150

151 ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Η στατιστική επεξεργασία περιελάμβανε εκατοστιαίες αναλογίες, ελάχιστες τιμές, μέγιστες τιμές, μέσες τιμές, τυπικά σφάλματα και συσχετισμούς. Για όλες τις παραμέτρους, εργαστηριακές και κλινικές, υπολογίστηκαν οι μέσες τιμές και το τυπικό σφάλμα. Πραγματοποιήθηκε γραφικός έλεγχος για την ύπαρξη ακραίων τιμών (box plots) και αν υπήρχαν διερευνήθηκε η προέλευσή τους. Για την εκτίμηση της στατιστικής σημαντικότητας των διαφόρων παραμέτρων των υπό μελέτη ομάδων χρησιμοποιήθηκαν οι παραμετρικοί έλεγχοι t-test σε ποσοτικές μεταβλητές και το μηπαραμετρικού τεστ Mann-Whitney σε ποιοτικές μεταβλητές. Η σύγκριση μεταξύ ποσοστιαίων αναλογιών πραγματοποιήθηκε με τον έλεγχο χ 2. Η ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ των ποσοτικών μεταβλητών έγινε με Pearson correlation. Στατιστικά σημαντική διαφορά θεωρήθηκε η τιμή του p-value <0,05. Η στατιστική ανάλυση πραγματοποιήθηκε με το λογισμικό SPSS και τα γραφήματα κατασκευάστηκαν με τη βοήθεια του προγράμματος EXCEL. 151

152 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Μελετήθηκαν συνολικά 40 παιδιά, ηλικίας 7 14 ετών, που ταξινομήθηκαν ανάλογα με την παρουσία συστηματικής ή καθ έξιν ρεγχώδους αναπνοής και τα αποτελέσματα της πολυκαταγραφικής μελέτης ύπνου με βάση το δείκτη απνοιών-υποπνοιών (ΑΗΙ). Στην ομάδα Α συμπεριελήφθηκαν 27 παιδιά, 20 αγόρια και 7 κορίτσια, με σύνδρομο αποφρακτικής άπνοιας κατά τη διάρκεια του ύπνου (ΣΑΑΥ), καθώς είχαν συστηματική ή καθ έξιν ρεγχώδη αναπνοή και παθολογικά ευρήματα στην πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου (ΑΗΙ>1), που έθεσαν τη διάγνωση του ΣΑΑΥ. Στην ομάδα Β δε συμπεριελήφθηκε κανένα παιδί, καθώς, σύμφωνα με τον αρχικό σχεδιασμό της μελέτης, ως κριτήρια εισαγωγής σε αυτή την ομάδα θα έπρεπε τα παιδιά να εμφανίζουν συστηματική ή καθ έξιν ρεγχώδη αναπνοή και φυσιολογική πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου. Σε κανένα από τα παιδιά που μελετήθηκαν δε βρέθηκε φυσιολογική πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου, για αυτό και όλα τα παιδιά ταξινομήθηκαν στην ομάδα Α. Τέλος, στην ομάδα Γ συμπεριελήφθηκε 13 υγιή παιδιά, 10 αγόρια και 3 κορίτσια, που αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχου. Η σχέση αγόρια προς κορίτσια (Α/Κ) ήταν 2,85 για την ομάδα Α και 3,33 για την ομάδα Γ. Από τη στατιστική ανάλυση δεν προέκυψε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων σε ότι αφορά την κατανομή του φύλου (Πίνακας 1). Πίνακας 1. Κατανομή φύλου και ηλικίας σε όλες τις ομάδες. Ομάδα και αριθμός Σχέση Α/Κ Ηλικία σε έτη p παιδιών (MT ± SE) Α 27 2,35 10,5 ± 1,8 ΜΣ Β Γ 13 3,33 11 ± 1,5 ΜΣ Α/Κ= αγόρια/ κορίτσια, ΜΤ= μέση τιμή, SE= τυπικό σφάλμα, ΜΣ= μη στατιστικά σημαντικό 152

153 Η μέση ηλικία των παιδιών της ομάδας Α ήταν 10,5 ± 1,8 έτη (μέση ηλικία ±SE) και της ομάδας Γ ήταν 11 ± 1,5έτη. Μεταξύ των ομάδων δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά (Πίνακας 1). Λόγω της απουσίας παιδιών στην ομάδα Β από εδώ και στο εξής θα γίνεται αναφορά μόνο στις ομάδες Α και Γ. Μετρήθηκε το βάρος και το ύψος κάθε παιδιού και υπολογίστηκε η μέση τιμή τους (μέσο βάρος ±SE, μέσο ύψος ±SE) (Πίνακας 2). Πίνακας 2. Κατανομή ύψους και βάρους στις ομάδες Α και Γ. Ομάδα Βάρος (Kg) Ύψος (cm) p Α 46,28±10,5 146,81±10,8 ΜΣ Γ 41,69±12,9 144,38±11,2 ΜΣ ΜΣ= μη στατιστικά σημαντικό Προσδιορίστηκε η εκατοστιαία θέση του δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ) για κάθε παιδί και έγινε περαιτέρω κατανομή σε φυσιολογικά (ΒΜΙ<85 ης ΕΘ), υπέρβαρα (85 η ΒΜΙ < 95 ης ΕΘ) και παχύσαρκα (ΒΜΙ 95 ης ΕΘ) παιδιά. Στην ομάδα Α η μέση τιμή του ΒΜΙ ήταν 21,27±3,2 και στην ομάδα Γ 19,67±3,9. Στην ομάδα Α τα παιδιά με φυσιολογικό ΒΜΙ ήταν 14 (51,9%), υπέρβαρα 4 (14,8%), παχύσαρκα 9 (33,3%) και στην ομάδα Γ αντίστοιχα τα παιδιά με φυσιολογικό ΒΜΙ ήταν 9 (69,2%), υπέρβαρα 1 (7,7%), παχύσαρκα 3 (23,1%). Από τον έλεγχο δεν προέκυψαν διαφορές στις δύο ομάδες Α και Γ στην κατανομή των παιδιών σε σχέση με το βάρος τους (Εικόνα 1). 153

154 BMI BMI ΜΕ ΑΠΝΟΙΑ ΧΩΡΙΣ ΑΠΝΟΙΑ ΜΕ ΑΠΝΟΙΑ ΧΩΡΙΣ ΑΠΝΟΙΑ BMI 69,2% 69,2% ΜΕ ΑΠΝΟΙΑ ΧΩΡΙΣ ΑΠΝΟΙΑ Ομάδα Α 51,9% 51,9% 51,9% 69,2% Ομάδα Γ 33,3% 23,1% 33,3% 14,8% 23,1% 7,7% 14,8% 33,3% 7,7% 23,1% 14,8% 7,7% Φυσιολογικό Παχύσαρκο Φυσιολογικό Φυσιολογικό Παχύσαρκο Υπέρβαρο Υπέρβαρο Παχύσαρκο Υπέρβαρο Εικόνα 1. Κατανομή των δύο ομάδων σε σχέση με το ΒΜΙ διαιρούμενα τα παιδιά σε τρεις ομάδες (φυσιολογικά, υπέρβαρα, παχύσαρκα). Ακόμα και όταν χωρίστηκαν σε δύο κατηγορίες: φυσιολογικού βάρους (ΒΜΙ<85 ης ΕΘ) με υπέρβαρα παχύσαρκα παιδιά (ΒΜΙ 85 ης ΕΘ) και πάλι δεν υπήρξε σημαντικά στατιστική διαφορά. (Πίνακας 3, Εικόνα 2). Πίνακας 3. Κατανομή των παιδιών των ομάδων Α και Γ σε σχέση με το ΒΜΙ Ομάδα & αριθμός παιδιών ΒΜΙ (Body Mass Index): Δείκτης Μάζας Σώματος, ΜΣ= μη στατιστικά σημαντικό ΒΜΙ <85 η ΕΘ n (%) 85 η ΕΘ n (%) Α (51,9%) 13 (48,1%) ΜΣ Γ 13 9 (69,2%) 4 (30,8%) ΜΣ p 154

155 BMI ΜΕ ΑΠΝΟΙΑ ΧΩΡΙΣ ΑΠΝΟΙΑ Ομάδα Α 69,2% Ομάδα Γ 51,9% 48,1% 30,8% Φυσιολογικό Παχύσαρκο - Υπέρβαρο Εικόνα 2. Κατανομή των δύο ομάδων σε σχέση με το ΒΜΙ διαιρούμενα τα παιδιά σε δύο ομάδες (φυσιολογικά, υπέρβαρα + παχύσαρκα). Από το περιγεννητικό ιστορικό στην ομάδα Α 6 παιδιά (22,2%) γεννήθηκαν πρόωρα (ΔΚ: <37 εβδομάδων), 6 (22,2%) νοσηλεύτηκαν σε Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών (ΜΕΝΝ) μετά τη γέννησή τους λόγω προβλήματος από το αναπνευστικό και σε 3 (11,1%) η μητέρα κάπνιζε κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Στην ομάδα Γ 1 παιδί (7,7%) γεννήθηκε πρόωρα, κανένα παιδί (0%) δε νοσηλεύτηκε σε ΜΕΝΝ μετά τη γέννησή του και σε 2 (15,4%) η μητέρα τους κάπνιζε κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Δε διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων για τις παραπάνω παραμέτρους (Πίνακας 4). Πίνακας 4. Στοιχεία από το περιγεννητικό ιστορικό των δύο ομάδων. Ομάδα Α Ομάδα Γ p n (%) n (%) ΔΚ <37 εβδομάδων 6 (22,2) 1 (7,7) ΜΣ Αναπνευστικό πρόβλημα, νοσηλεία μετά τη γέννηση 6 (22,2) 0 (0) ΜΣ Κάπνισμα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης 3 (11,1) 2 (15,4) ΜΣ ΔΚ: διάρκεια κύησης, ΜΣ= μη στατιστικά σημαντικό 155

156 Στην ομάδα Α από το ατομικό ιστορικό σε 13 παιδιά (48.1%) είχε τεθεί η διάγνωση των υπερτροφικών παρίσθμιων αμυγδαλών και σε 22 (81,5%) η υπερτροφία της φαρυγγικής αμυγδαλής, δηλαδή η παρουσία αδενοειδών εκβλαστήσεων. Στην ομάδα Γ 2 παιδιά (15,4%) είχαν υπερτροφία παρίσθμιων αμυγδαλών και 2 παιδιά (15,4%) αδενοειδείς εκβλαστήσεις. Η διαφορά της παρουσίας αδενοειδών εκβλαστήσεων μεταξύ των ομάδων ήταν στατιστικά σημαντική (p=0,0001) (Πίνακας 5). Επίσης, 20 παιδιά (74,1%) είχαν ιστορικό ατοπικού νοσήματος, εκ των οποίων 19 (70,4%) είχαν διαγνωσθεί με βρογχικό άσθμα ή είχαν πάρει στο παρελθόν αγωγή με εισπνεόμενα βρογχοδιασταλτικά ή/ και κορτικοστεροειδή, 13 (48,1%) είχαν λάβει τη διάγνωση αλλεργικής ρινίτιδας και 5 (18,5%) ατοπικής δερματίτιδας. Τα παιδιά της ομάδας Γ είχαν αρνητικό ιστορικό ατοπίας. Η διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων για την παρουσία ατοπικού νοσήματος ήταν στατιστικά σημαντική (z=0,001) (Πίνακας 5, Πίνακας 6, Εικόνα 3). Πίνακας 5. Κατανομή των παιδιών σύμφωνα με το ατομικό ιστορικό σε σχέση με την εμφάνιση υπερτροφίας παρίσθμιων αμυγδαλών, αδενοειδών εκβλαστήσεων και ατοπικού νοσήματος. Υπερτροφία παρίσθμιων αμυγδαλών Αδενοειδείς εκβλαστήσεις ΜΣ= μη στατιστικά σημαντικό Ομάδα Α Ομάδα Γ p n (%) n (%) 13 (48.1%) 2 (15,4%) ΜΣ 22 (81,5%) 2 (15,4%) Ατοπικό νόσημα 20 (74,1%) 0 (0%) 0,

157 Πίνακας 6. Κατανομή των παιδιών σε σχέση με την παρουσία ατοπικού νοσήματος. Ομάδα Α Ομάδα Γ p n (%) n (%) Βρογχικό 19 (70,4%) 0 (0%) ΜΣ άσθμα Αλλεργική 13 (48,1%) 0 (0%) ΜΣ ρινίτιδα Ατοπική δερματίτιδα 5 (18,5%) 0 (0%) ΜΣ ΟΜΑΔΑ Α ΟΜΑΔΑ Γ Βρογχικό Ασθμα Αλλεργική Ρινίτιδα Ατοπική Δερματίτιδα Εικόνα 3. Κατανομή των παιδιών της ομάδας Α και Γ με βάση το ατομικό ιστορικό ατοπίας Κανένα από τα παιδιά και των δύο ομάδων δεν είχαν κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες, που αποτελεί προδιαθεσιακό παράγοντα για την εμφάνιση διαταραχών της αναπνοής κατά τη διάρκεια του ύπνου. Στην ομάδα Α 15 παιδιά (55,6%) αθλούνταν περιστασιακά (δηλαδή 3 φορές την εβδομάδα συμμετείχαν σε κάποια αθλητική δραστηριότητα) και 12 (44,4%) δεν είχαν καμία αθλητική εξωσχολική δραστηριότητα, ενώ στην ομάδα Γ 9 παιδιά αθλούνταν περιστασιακά (69,2%) και 4 (30,8%) καθόλου. Και στις δύο ομάδες δεν υπήρχε παιδί με συστηματική αθλητική δραστηριότητα, δηλαδή >3 φορές την εβδομάδα. Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων στην αθλητική τους δραστηριότητα. 157

158 Στην ομάδα Α 20 παιδιά (74%) ήταν παθητικοί καπνιστές, καθώς ένας τουλάχιστον γονιός κάπνιζε, και 7 (26%) δεν ήταν, ενώ στην ομάδα Γ ήταν 5 (38,5%) και 8 (61,5%) παιδιά αντίστοιχα (Εικόνα 4, Πίνακας 7). Ο αριθμός των παιδιών με γονείς καπνιστές ήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερος στην ομάδα Α (z= 0,031) Παθητικοί καπνιστές Μη παθητικοί καπνιστές 0 ΟΜΑΔΑ Α ΟΜΑΔΑ Γ Εικόνα 4. Κατανομή των παιδιών των ομάδων Α και Γ σε σχέση με την παρουσία παθητικού καπνίσματος. Σύμφωνα με τα στοιχεία από το οικογενειακό τους ιστορικό στην ομάδα Α 16 (59,3%) παιδιά είχαν θετικό οικογενειακό ιστορικό ατοπικής νόσου έναντι 5 (38,5%) της ομάδας Γ, διαφορά μη στατιστικά σημαντική. Στην ομάδα Α 8 (29,6%) παιδιά είχαν θετικό ιστορικό αδενοειδών εκβλαστήσεων ή/ και υπερτροφίας παρίσθμιων αμυγδαλών, έναντι κανενός (0%) της ομάδας Γ, διαφορά μη στατιστικά σημαντική. Στην ομάδα Α 24 (88,9%) παιδιά είχαν θετικό οικογενειακό ιστορικό συστηματικού ροχαλητού, έναντι 4 (30,8%) της ομάδας Γ, διαφορά στατιστικά σημαντική (z = 0,02). Στην ομάδα Α 11 (40,7%) παιδιά είχαν θετικό οικογενειακό ιστορικό παχυσαρκίας έναντι 3 (23%) της ομάδας Γ, διαφορά μη στατιστικά σημαντική. Στην ομάδα Α 6 (22,2%) παιδιά είχαν θετικό οικογενειακό ιστορικό υπέρτασης έναντι κανενός (0%) της ομάδας Γ, διαφορά μη στατιστικά σημαντική. Στην ομάδα Α 1 (3,7%) παιδί είχε θετικό οικογενειακό ιστορικό ΣΑΑΥ, ενώ στην ομάδα Γ κανένα (0%), διαφορά μη στατιστικά σημαντική (Πίνακας 7). 158

159 Πίνακας 7. Στοιχεία από το οικογενειακό ιστορικό των δύο ομάδων. Ομάδα Α Ομάδα Γ p n (%) n (%) Θετικό οικογενειακό ιστορικό ατοπικής νόσου 16 (59,3) 5 (38,5) ΜΣ Θετικό οικογενειακό ιστορικό αδενοειδών εκβλαστήσεων ή/ και υπερτροφίας παρίσθμιων αμυγδαλών 8 (29,6) 0 (0) ΜΣ Θετικό οικογενειακό ιστορικό συστηματικού ροχαλητού Θετικό οικογενειακό ιστορικό παχυσαρκίας Θετικό οικογενειακό ιστορικό υπέρτασης Θετικό οικογενειακό ιστορικό ΣΑΑΥ 24 (88,9) 4 (30,8) 0,02 11 (40,7) 3 (23) ΜΣ 6 (22,2) 0 (0) ΜΣ 1 (3,7) 0 (0) ΜΣ Καπνιστές γονείς 20 (74) 5 (38,5) 0,031 ΣΑΑΥ: Σύνδρομο Αποφρακτικής Άπνοιας στον Ύπνο, ΜΣ: μη στατιστικά σημαντικό Στοματική αναπνοή εμφάνιζαν 25 (92,6%) παιδιά της ομάδας Α έναντι κανενός (0%) της ομάδας Γ. Κλινική συμπτωματολογία κατά τη διάρκεια της ημέρας πέρα από τη στοματική αναπνοή εμφάνιζαν 21 (77,8%) παιδιά της ομάδας Α, εκ των οποίων τα κυριότερα ήταν: μειωμένη απόδοση στο σχολείο 5 (18,5%) παιδιά, διαταραχές στη συμπεριφορά (βίαιη συμπεριφορά, έντονη αντιδραστικότητα) 1 (3,7%), υπερκινητικότητα 2 (7,4%), υπνηλία σύμφωνα με τη μητέρα ή το δάσκαλο 3 (11,1%), εύκολη κόπωση 10 (37%), κεφαλαλγία κυρίως πρωινή 5 (18,5%) και δυσκολία στην πρωινή έγερση 17 (62,9%). Κανένα από τα παιδιά της ομάδας Γ δεν εμφάνιζε στοματική αναπνοή ή ανάλογη συμπτωματολογία ενδεικτική διαταραχών της αναπνοής κατά τη διάρκεια του ύπνου με βάση το ατομικό ιστορικό (Εικόνα 5). Στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στα παιδιά των δύο 159

160 ομάδων υπήρξε για τη στοματική αναπνοή (p=0,0001) και την παρουσία και άλλων ημερήσιων συμπτωμάτων (p=0,0001). Ομάδα Α Δυσκολία έγερσης Κεφαλαλγία Κόπωση Υπνηλία Υπερκινητικότητα Διαταραχές συμπεριφοράς Σχολική απόδοση Στοματική αναπνοή Εικόνα 5. Συχνότερα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας στα παιδιά της ομάδας Α. Με βάση το ειδικό ερωτηματολόγιο εκτίμησης της υπνηλίας ESS - Epworth Sleepiness Scale (βλέπε σελ 134) προσαρμοσμένο για τα παιδιά 1 (3,7%) παιδί της ομάδας Α είχε οριακό (τιμή: 10-12) και 26 φυσιολογικό (τιμή <10) αποτέλεσμα, ενώ στην ομάδα Γ όλα τα παιδιά είχαν φυσιολογικό αποτέλεσμα (μέση τιμή ESS 3,78±2,2 έναντι 2,31±1,9 αντίστοιχα). Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στις δύο ομάδες. Σε σχέση με τα νυχτερινά συμπτώματα όλα τα παιδιά της ομάδας Α είχαν ρεγχώδη αναπνοή (100%) κατά τη διάρκεια της νύχτας, 5 (18,5%) εμφάνιζαν ενούρηση και σε 9 (33,3%) παιδιά οι γονείς είχαν διαπιστώσει απνοϊκά επεισόδια. Στην ομάδα Γ κανένα παιδί δεν εμφάνιζε ανάλογη κλινική εικόνα (Εικόνα 6). Στατιστικά 160

161 σημαντική διαφορά υπήρχε μεταξύ των δύο ομάδων για την παρουσία της ρεγχώδους αναπνοής (p=0,0001). Ο ύπνος των παιδιών της ομάδας Α χαρακτηριζόταν από συχνές αφυπνίσεις σε 7 (25,9%) παιδιά, εφίδρωση σε 8 (29,6%), έντονη ανησυχία σε 15 (55,5%), περίεργες θέσεις σε 7 (25,9%), παραϋπνίες σε 15 (55,5%) με συχνότερες τους εφιάλτες σε 10 (37%) και την υπνοβασία σε 2 (18,5%) και ενούρηση σε 5 (18,5%). Στην ομάδα Γ δεν υπήρχαν αντίστοιχες αναφορές για όλα τα παιδιά (Εικόνα 6). Ομάδα Α Ενούρηση Υπνοβασία Εφιάλτες Περίεργες θέσεις Ανησυχία Εφίδρωση Αφυπνίσεις Εικόνα 6. Συχνότερα νυχτερινά συμπτώματα στα παιδιά της ομάδας Α. Από την κλινική εξέταση των παιδιών και των δύο ομάδων προέκυψαν τα εξής συμπεράσματα. Στην ομάδα Α βρέθηκαν 22 παιδιά (81,5%) με αδενοειδείς εκβλαστήσεις. Υπερτροφία παρίσθμιων αμυγδαλών είχαν με βάση την ταξινόμηση Mallampati 23 παιδιά (85,1%), εκ των οποίων 10 (37%) παιδιά εμφάνιζαν ήπιου βαθμού υπερτροφία, 11 (40,7%) μέτρια και 2 (7,4%) βαριά. Στην 161

162 ομάδα Γ 2 (15,4%) παιδιά είχαν αδενοειδείς εκβλαστήσεις και 7 (53,9%) υπερτροφία παρίσθμιων αμυγδαλών, εκ των οποίων 5 (38,5%) εμφάνιζαν ήπιου βαθμού και 2 (15,4%) μέτριου βαθμού. Στατιστικά σημαντική διαφορά υπήρχε ανάμεσα στις δύο ομάδες σε σχέση τόσο με την παρουσία των αδενοειδών εκβλαστήσεων (p= 0,000) όσο και με την υπερτροφία των παρίσθμιων αμυγδαλών (p= 0,09)(Πίνακας 8). Επίσης, δεν υπήρξε συσχέτιση της βαρύτητας της υπερτροφίας των παρίσθμιων αμυγδαλών και της βαρύτητας του ΣΑΑΥ για p<0,05. Πίνακας 8. Κατανομή των παιδιών των 2 ομάδων σε σχέση με την υπερτροφία των αδενοειδών εκβλαστήσεων και των παρίσθμιων αμυγδαλών. Ομάδα Α Ομάδα Γ p n (%) n (%) Αδενοειδείς εκβλαστήσεις 22 (81,5) 2 (15,4) 0,000 Υπερτροφία παρίσθμιων αμυγδαλών (Ταξινόμηση Mallampati) 23 (85,1) 7 (53,9) 0,09 Ήπια υπερτροφία 10 (37) 5 (38,5) ΜΣ Μέτρια υπερτροφία 11 (40,7) 2 (15,4) ΜΣ Βαριά υπερτροφία 2 (7,4) 0 (0) ΜΣ ΜΣ: μη στατιστικά σημαντικό Στην ομάδα Α η μέση τιμή της συστολικής αρτηριακής πίεσης (ΣΑΠ) σε ηρεμία ήταν 109,7±11,7mmHg και της μέσης διαστολικής αρτηριακής πίεσης (ΔΑΠ) 63,74±7,5mmHg. Στην ομάδα Γ η μέση τιμή της ΣΑΠ σε ηρεμία ήταν 109,4±5,8mmHg και της μέσης ΔΑΠ 56,38±3mmHg. Στην ομάδα Α υπήρχαν 23 (85,2%) παιδιά με φυσιολογική ΣΑΠ (<90 η ΕΘ) σε ηρεμία για την ηλικία, το φύλο και το ύψος τους, 1 (3,7%) με προ-υπέρταση (90 ΑΠ < 95 η ΕΘ) και 3 (11,1%) με αρτηριακή υπέρταση (ΑΥ) ( 95 η ΕΘ). Για τη ΔΑΠ 26 (96,3%) παιδιά είχαν φυσιολογική ΑΠ και 1 (3,7%) προυπέρταση. Για τα παιδιά της ομάδας Γ οι τιμές τόσο της ΣΑΠ όσο και της ΔΑΠ διακυμάνθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα για την ηλικία, το φύλο και το ύψος τους. Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά των τιμών της ΣΑΠ σε ηρεμία μεταξύ των δύο 162

163 ομάδων, υπήρχε, όμως, στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των τιμών της ΔΑΠ σε ηρεμία (p=0,02) (Πίνακας 9). Πίνακας 9. Κατανομή των παιδιών σε σχέση με τη μέση ΣΑΠ και μέση ΔΑΠ. Ομάδα Α Ομάδα Γ p n (%) n (%) Τιμή ΣΑΠ < 90 η ΕΘ Τιμή ΔΑΠ < 90 η ΕΘ Τιμή ΣΑΠ 90 η ΕΘ και < 95 η ΕΘ Τιμή ΔΑΠ 90 η ΕΘ και < 95 η ΕΘ 23 (85,2) 26 (96,3) 1 (3,7) 1 (3,7) 13 (100) 13 (100) 0 (0) 0 (0) Τιμή ΣΑΠ 95 η ΕΘ Τιμή ΔΑΠ 95 η ΕΘ 3 (11,1) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Μέση τιμή ΣΑΠ (mmhg) 109,7±11,7 109,4±5,8 ΜΣ Μέση τιμή ΔΑΠ (mmhg) 63,74±7,5 56,38±3 0,02 ΣΑΠ: συστολική αρτηριακή πίεση, ΔΑΠ: διαστολική αρτηριακή πίεση, ΜΣ: μη στατιστικά σημαντικό Πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου Ο μέσος συνολικός χρόνος ύπνου (Total Sleep Time TST) για τα παιδιά της ομάδας Α ήταν 7,53±1 ώρες, με μέσο χρόνο έλευσης του ύπνου 18,6±8,7 λεπτά και μέσο χρόνο έλευσης του REM ύπνου 89,5±18,9 λεπτά. Η μέση τιμή του κορεσμού της οξυαιμοσφαιρίνης (SaO2) ήταν 93±16,7%, η ελάχιστη μέση τιμή του κορεσμού της οξυαιμοσφαιρίνης (SaO2 min) ήταν 85,4±7,7% και ο μέσος χρόνος παραμονής του SaO2 <90% ήταν 0,7±0,21 λεπτά. Η μέση τιμή του εκπνεόμενου CO2 ήταν 38,8±4,1mmHg. Η μέση τιμή των αφυπνίσεων ανά ώρα ύπνου ήταν 4,4±2,7 κατά τη διάρκεια του ύπνου τους (Πίνακας 10). Ο μέσος καρδιακός ρυθμός ήταν 72±12,3 σφύξεις/λεπτό με ελάχιστη μέση τιμή 56,5±8,7 σφύξεις/λεπτό και μέγιστη μέση τιμή 116±12,2 σφύξεις/λεπτό. Δύο (7,4%) παιδιά εμφάνισαν επεισόδια 163

164 ταχυκαρδίας και 5 (18,5%) επεισόδια βραδυκαρδίας κατά τη διάρκεια του ύπνου. Πίνακας 10. Χαρακτηριστικά του ύπνου στα παιδιά με ΣΑΑΥ (ομάδα Α) Ομάδα Α Μέσος TST (h) 7,53±1 Μέσος χρόνος έλευσης ύπνου (min) 18,6±8,7 Μέσος χρόνος έλευσης REM ύπνου (min) 89,5±18,9 Μέση τιμή ΑΗΙ 5±2,1 Mean SaO2 (%) 93±16,7 SaO2min (%) 85,4±7,7 Χρόνος παραμονής SaO2 <90% (min) 0,7±0,21 Εκπνεόμενο CO2 (mmhg) 38,8±4,1 Μέση τιμή αφυπνίσεων ανά ώρα ύπνου 4,4±2,7 TST: συνολικός χρόνος ύπνου, ΑΗΙ: Δείκτης απνοιών-υποπνοιών, Mean SaO2: μέση τιμή κορεσμού οξυαιμοσφαιρίνης SaO2min: ελάχιστη τιμή κορεσμού οξυαιμοσφαιρίνης Από τη πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου όλα τα παιδιά της ομάδας Α (100%) είχαν παθολογικά αποτελέσματα με βάση το δείκτη απνοιών υποπνοιών (ΑΗΙ). Σύμφωνα με τον ΑΗΙ 15 (55,6%) παιδιά είχαν ήπιας βαρύτητας ΣΑΑΥ (1 ΑΗΙ 5), 11 (40,7%) μέτριας βαρύτητας (5<ΑΗΙ 10) και 1 (3,7%) βαριάς μορφής (ΑΗΙ>10) (Εικόνα 7). 164

165 Άπνοια 55,6% ΗΠΙΟΥ ΒΑΘΜΟΥ 44,4% ΜΕΤΡΙΟΥ / ΣΟΒΑΡΟΥ ΒΑΘΜΟΥ Εικόνα 7. Κατανομή των παιδιών της ομάδας Α με βάση τη βαρύτητα του συνδρόμου αποφρακτικής άπνοιας κατά τη διάρκεια του ύπνου (ΣΑΑΥ). Από το συνολικό αριθμό απνοιών-υποπνοιών που καταγράφηκαν το 84,9% ήταν αποφρακτικού τύπου, 8,7% κεντρικού και 6,4% μικτού τύπου (Εικόνα 8). 8,7% 6,4% 84,9% Αποφρακτικά Κεντρικά Μικτά Εικόνα 8. Εκατοστιαία αναλογία τύπων απνοϊκών και υποπνοϊκών επεισοδίων στα παιδιά της ομάδας Α. Από τα 989 επεισόδια άπνοιας και υπόπνοιας που καταγράφηκαν στα παιδιά της ομάδας Α τα 729 (72,9%) έγιναν κατά τη διάρκεια του REM ύπνου, ενώ τα υπόλοιπα 267 (27,1%) κατά τη διάρκεια του non REM ύπνου (Εικόνα 9). 165

166 27,1% 72,9% REM Non REM Εικόνα 9. Κατανομή απνοϊκών και υποπνοϊκών επεισοδίων με το στάδιο ύπνου. Πνευμονική λειτουργία Η πνευμονική λειτουργία των παιδιών για τα παιδιά με ΣΑΑΥ (ομάδα Α) με βάση τις τιμές που προέκυψαν από τη σπιρομέτρηση ήταν οι ακόλουθες: μέση τιμή FVC (% της αναμενόμενης τιμής) 93±15,3, μέση τιμή FEV1 (% της αναμενόμενης τιμής) 89,7±13,8 και μέση τιμή του λόγου FEV1/VC (%) 97±7,7. Για την ομάδα ελέγχου (ομάδα Γ) αντίστοιχα οι τιμές ήταν για τη FVC (% της αναμενόμενης τιμής) 99,6±7,7, για τον FEV1 (% της αναμενόμενης τιμής) 98,3±8,5 και για το λόγο FEV1/VC 100±7,5. Στατιστικά σημαντική διαφορά υπήρχε στη μέση τιμή του FEV1 (p=0,045) (Πίνακας 11, Εικόνα 10, 11, 12, 13). Πίνακας 11. Πνευμονική λειτουργία των παιδιών των δύο ομάδων. Ομάδα Α Ομάδα Γ p Μέση τιμή FVC(%)* 93±15,3 99,6±7,7 ΜΣ Μέση τιμή FEV1(%)* 89,7±13,8 98,3±8,5 0,045 FEV1/VC 97±7,7 100±7,5 ΜΣ FVC: Λειτουργική υπολειπόμενη χωρητικότητα, FEV1: Δυναμικά εκπνεόμενος όγκος στο πρώτο δευτερόλεπτο, * επί της % της αναμενόμενης τιμής για το φύλο και το ύψος 166

167 FVC FEV1/VC Ομαδα Α Ομάδα Γ Εικόνα 10. Κατανομή των μέσων τιμών των παραμέτρων της πνευμονικής λειτουργίας στα παιδιά και των δύο ομάδων. F V C (%) Ομάδα Α Ομάδα Γ Εικόνα 11. Μέση τιμή ± SE FVC (%) και στις δύο ομάδες. 167