Εισαγωγή στην Ανοσολογία Φυσική Ανοσία. Σωτήρης Ζαρογιάννης Επίκ. Καθηγητής Φυσιολογίας Εργαστήριο Φυσιολογίας Τμήμα Ιατρικής Π.Θ.

Transcript

1 Εισαγωγή στην Ανοσολογία Φυσική Ανοσία Σωτήρης Ζαρογιάννης Επίκ. Καθηγητής Φυσιολογίας Εργαστήριο Φυσιολογίας Τμήμα Ιατρικής Π.Θ. 11/10/2016 Φυσιολογία Συστημάτων Ακαδημαϊκό Ετος

2 Ανοσολογία Η ανοσολογία (immunology) είναι η επιστήμη που έχει ως αντικείμενό της την ανοσία (immunity). Ανοσία είναι η διαδικασία κατά την οποία ο οργανισμός προσπαθεί να μείνει άνοσος (immune). Η ανοσία αναφέρεται στη μελέτη των φυσιολογικών αμυντικών μηχανισμών με τους οποίους ο ξενιστής καταστρέφει τα ξένα ή «μεταλλαγμένα ίδια» σώματα που εισβάλλουν ή προκύπτουν στο σώμα.

3 Ανοσολογία Διακρίνει δηλαδή το «ΙΔΙΟΝ» ή «ΕΑΥΤΟ» ΑΠΟ ΤΟ «ΜΗ ΙΔΙΟΝ» ή «ΜΗ ΕΑΥΤΟ»(ξένο προς αυτόν). Για την λειτουργία αυτή, υπεύθυνο είναι το ανοσιακό (ανοσοποιητικό) σύστημα, που αποτελείται από κύτταρα και διαλυτές ουσίες που μεσολαβούν τις προαναφερθείσες διαδικασίες.

4 Αποτέλεσμα? Οι αμυντικοί μηχανισμοί: Προστατεύουν από μικροοργανισμούς (ιούς, βακτήρια, μύκητες και παράσιτα) Απομακρύνουν μη μικροβιακής φύσης ξένα σώματα Καταστρέφουν καρκινικά κύτταρα που γεννώνται στο σώμα Ανοσολογική επαγρύπνηση

5 Τύποι ανοσίας Φυσική ανοσία (Μη ειδικοί ανοσολογικοί αμυντικοί μηχανισμοί) Δεν παρουσιάζουν ειδικότητα ως προς τις ξένες ουσίες Επίκτητη ανοσία (Ειδικοί ανοσολογικοί αμυντικοί μηχανισμοί) Εξειδίκευση Ετερογένεια Μνήμη Αυτορρύθμιση Τα συστατικά της φυσικής ανοσίας παρέχουν κατευθύνσεις στα συστατικά της επίκτητης ανοσίας για να επιτελέσουν το σκοπό τους.

6 Κύτταρα που διαμεσολαβούν στους αμυντικούς μηχανοσμούς

7 Κύτταρα που διαμεσολαβούν αμυντικούς μηχανισμούς

8 Κυτταρικοί συντελεστές Ουδετερόφιλα ανοσιακής απάντησης Εχουν χρόνο ημίσιας ζωής 6 ώρες και για να διατηρείται σταθερός ο αριθμός τους στο αίμα πρέπει να παράγονται περίπου 100 δισ. κύτταρα καθημερινά. Προσελκύονται σε λοιμώδεις καταστάσεις από τις σελεκτίνες του ενδοθηλίου, κυλούν σε αυτό και ενώνονται με τα ενδοθηλιακά κύτταρα μέσω ιντεγκρινών και διαπηδούν στους ιστούς διερχόμενα των τριχοειδών. Παράγουν οξειδωτικές ρίζες που καταστρέφουν τα φαγοκυτταρωμένα βακτήρια.

9 Ηωσινόφιλα Κυτταρικοί συντελεστές ανοσιακής απάντησης Μικρή ημιπερίοδο ζωής στη κυκλοφορία Ελκονται στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων μέσω σελεκτινών, συνδέονται σε αυτά μέσω ιντεγκρινών και διαπηδούν εισερχόμενα στους ιστούς. Παράγουν χημειοκίνες και κυτταροκίνες που επάγουν φλεγμονώδη αντίδραση αλλά και βακτηριοκτόνο δράση.

10 Βασεόφιλα Κυτταρικοί συντελεστές ανοσιακής απάντησης Βρίσκονται στην κυκλοφορία σε μικρές αναλογίες και εισέρχονται στους ιστούς όπου απελευθερώνουν πρωτεϊνες (π.χ. ισταμίνη) και κυτταροκίνες οι οποίες οδηγούν σε φλεγμονή. Ζούν για λίγες μέρες. Συμβάλλουν στην πρόκληση αντιδράσεων υπερευαισθησίας.

11 Μακροφάγα Κυτταρικοί συντελεστές ανοσιακής απάντησης Βρίσκονται σε όλα τα όργανα και ιστούς και προέρχονται από μονοκύτταρα της κυκλοφορίας που έχουν εισέλθει στους ιστούς και έχουν διαφοροποιηθεί. Βρίσκονται στρατηγικά τοποθετημένα ειδικά σε επιθήλια που έρχονται σε επαφή με το εξωτερικό περιβάλλον και σε διάφορα όργανα απ όπου διέρχεται αίμα και λέμφος. Παράγουν οξειδωτικές ρίζες που καταστρέφουν τα φαγοκυτταρωμένα βακτήρια.

12 Μακροφάγα Κυτταρικοί συντελεστές ανοσιακής απάντησης

13 Κυτταρικοί συντελεστές Μαστοκύτταρα ανοσιακής απάντησης Βρίσκονται διασκορπισμένα στον συνδετικό ιστό ιδίως σε περιοχές υπό επιθηλιακών επιφανειών. Εξορμούν από το μυελό των οστών ως πρόδρομα μη διαφοροποιημένα σιτευτικά κύτταρα και διαφοροποιούνται στις εστίες που εν τέλει εδράζουν. Περιέχουν κυστίδια με ισταμίνη και πρωτεάσες μεταξύ άλλων.

14 Κυτταρικοί συντελεστές ανοσιακής απάντησης Λεμφοκύτταρα Κεντρικός ρόλος στην επίκτητη ανοσία. Τ και Β λεμφοκύτταρα, και τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας, Φυσικά Κύτταρα Φονείς (Natural Killer Cells) Παραγωγή αντισωμάτων, κυτταροτοξική δράση, αυτορρύθμιση, μνήμη.

15 Κυτταρικοί συντελεστές ανοσιακής απάντησης Natural Killer Cells Μη ειδική δράση Μεγάλα κοκκιώδη λεμφοκύτταρα. Εξολοθρεύουν (λύουν) μολυσμένα από ιούς κύτταρα, καρκινικά κύτταρα με τρόπο όμοιο με αυτό των κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων. Επάγουν τα μακροφάγα να καταστρέψουν του φαγοκυτταροθέντες μικροοργανισμούς μέσω έκκρισης IFNγ.

16 Κυτταροκίνες Τα κύτταρα του ανοσιακού συστήματος, και όχι μόνο, παράγουν πλειάδα πρωτεϊνικών μηνυμάτων που λειτουργούν τόσο στους συντελεστές της φυσικής όσο και της επίκτητης ανοσίας. Τα αυτοκρινή/παρακρινή μόρια ονομάζονται κυτταροκίνες ή κυτοκίνες (cytokines). Ενίοτε οι δράσεις τους μπορεί να είναι και εξωκρινείς. Η φυσιολογία των κυτταροκινών είναι εξόχως πολύπλοκη.

17 Κυτταροκίνες

18 Κυτταροκίνες

19 Χημειοκίνες Ουσίες που προσελκύουν ουδετερόφιλα και άλλα λευκοκύτταρα στις περιοχές φλεγμονής ή της ανοσολογικής απάντησης. Συμβάλλουν στη ρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης και της αγγειογένεσης. Οι υποδοχείς των χημειοκινών είναι συνδεδεμένοι με G πρωτεϊνες.

20 Φυσική ανοσία - Παράγοντες Φυσικοί μηχανικοί φραγμοί όπως το δέρμα και οι βλεννογόνοι Κυτταρικά στοιχεία όπως τα ουδετερόφιλα, μακροφάγα, φυσικά κύτταρα φονείς Παράγοντες του πλάσματος (συμπλήρωμα & πρωτεϊνες οξείας φάσης) Κυτταροκίνες/Χημειοκίνες

21 Φυσική ανοσία - Παράγοντες Φυσικοί μηχανικοί φραγμοί Ισχυρή σύνδεση των επιθηλιακών κυττάρων προς σχηματισμό φραγμού Ροή αέρα (αεραγωγοί) και υγρών (ούρα) κατά μήκος των επιθηλίων

22 Φυσική ανοσία - Παράγοντες Χημικοί φραγμοί Λιπαρά οξέα (δέρμα) Ενζυμα όπως λυσοζύμη (σίελος, ιδρώτας) Χαμηλό ph (στομάχι, κόλπος) Αντιμικροβιακά πεπτίδια (π.χ. β-ντεφενσίνες στον πνεύμονα)

23 Φυσική ανοσία - Παράγοντες Μικροβιακοί φραγμοί Η φυσιολογική χλωρίδα καθιστά φραγμό υπό την έννοια της ανταγωνιστικής σχέσης των συμβιωτικών με τον ξενιστή μικροοργανισμών σε τροφή και θέσεων πρόσδεσης στους βλεννογόνους σε σχέση με τους παθογόνους

24 Φυσική ανοσία Πρώτη γραμμή άμυνας του οργανισμού Φυλογενετικά η αρχαιότερη μορφή ανοσίας Ζώα και φυτά Επιστρατεύεται άμεσα προς καταστροφή των παθογόνων που εισβάλλουν στον ξενιστή Αναγνωρίζει κοινές δομές σε πολλούς μικροοργανισμούς οι οποίες δεν υπάρχουν στον ξενιστή (PAMPs-Pathogen Associated Molecular Pa~erns). Σχετίζονται με την επιβίωση και λοιμογόνο δράση των παθογόνων. Αναγνωρίζει δομές που εκκρίνονται απο κύτταρα του ξενιστή μετά απο στρές, βλάβη, κυτταρικό θάνατο ή από κατεστραμμένα συστατικά της θεμέλιας ουσίας (DAMPs-Danger Associated Molecular Pa~erns)

25 Φυσική ανοσία Τα PAMPs και DAMPs αναγνωρίζονται απο τους υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων (Pa~ern Recogni on Receptors-PRR). Κυτταρικοί και διαλυτοί (π.χ. TLRs, NODs, RIGs, MBL) Εκφράζονται στα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (μακροφάγα, κοκκιώδη κύτταρα, δενδριτικά, αλλά και επιθηλιακά, ενδοθηλιακά) αλλά και στα λεμφοκύτταρα Αλλοι αναγνωρίζουν μόνο βακτηριακά ή ιϊκά προϊόντα ή και τα δύο Ενεργοποίηση του μεταγραφικού παράγοντα NFκB ο οποίος οδηγεί στην παραγωγή δραστικών μορίων που ενισχύουν την ανοσιακή απάντηση (π.χ. Χημειοκινών) Επαγωγή χημειοταξίας, φαγοκυττάρωσης και έκλυσης δραστικών μορίων προς ενίσχυση της φυσικής ανοσίας και επακολούθως την έναρξη και έκλυση της επίκτητης ανοσίας

26 BriKsh Society for Immunology Φυσική ανοσία

27 Φυσική ανοσία BriKsh Society for Immunology

28 Στάδια φλεγμονής 1) Αρχική είσοδος των βακτηρίων στους ιστούς 2) Αγγειοδιαστολή στη μικροκυκλοφορία στη φλεγμαίνουσα περιοχή που οδηγεί στην αύξηση της κυκλοφορίας του αίματος στην περιοχή 3) Σημαντική αύξηση στη διαπερατότητα των πρωτεϊνών στα τριχοειδή της φλεγμαίνουσας περιοχής, με αποτέλεσμα την διάχυση των πρωτεϊνών και διήθηση του υγρού στο μεσοκυττάριο χώρο 4) Χημειοταξία: έξοδος των λευκοκυττάρων από τα τριχοειδή προς το μεσοκυττάριο χώρο της φλεγμαίνουσας περιοχής 5) Καταστροφή των βακτηρίων στον ιστό είτε μέσω φαγοκυττάρωσης είτε μέσω μηχανισμών που δεν απαιτούν προηγούμενη φαγοκυττάρωση 6) Ιστική επιδιόρθωση

29 Διαδικασία φαγοκυττάρωσης Αντιγόνα που θα ενωθούν με Τ λεμφοκύτταρα για να γίνει έναρξη της επίκτητης ανοσίας.

30 Οψωνοποίηση Η οψωνοποίηση είναι η διαδικασία εναπόθεσης οψωνινών (IgG, CRP, C3b) στην επιφάνεια των βακτηρίων οι οποίες καθιστούν την διαδικασία της φαγοκυττάρωσης ευκολότερη. Τα καλυμμένα με οψωνίνες βακτήρια συνδέονται με υποδοχείς της μεμβράνης των ουδετεροφίλων (που είναι συζευγμένοι με G πρωτεϊνες). Αυτή η σύνδεση προκαλεί αυξημένη κινητικότητα, εξωκυττάρωση και αναπνευστική (οξειδωτική) έκρηξη.

31 Οψωνοποίηση Η αυξημένη κινητική δραστηριότητα διευκολύνει την εγκόλπωση των βακτηρίων με ενδοκυττάρωση. Μέσω εξωκυττάρωσης τα ουδετερόφιλα αποβάλλουν αντιμικροβιακές πρωτεϊνες (αμυντίνες - defensins) στο διάμεσο χώρο. Παράλληλα ενεργοποιείται στην μεμβράνη των ουδετεροφίλων το ένζυμο NADPH οξειδάση που οδηγεί στην παραγωγή τοξικών μεταβολιτών του οξυγόνου (O 2 - και H 2 O 2 ) και του αζώτου (NO, ΟNOO - ). Επίσης τα ουδετερόφιλα εκλύουν το ένζυμο μυελοπεροξειδάση που μετατρέπει αλογόνα (Cl -, Br -, I - ) σε αντίστοιχα οξέα (HOCl, HOBr, HOI), που είναι ισχυρά οξειδωτικά τα παράγωγά των οποίων (π.χ. χλωραμίνες) είναι μεγάλης ημιζωής.

32 Συμπλήρωμα Οικογένεια πρωτεϊνών του πλάσματος που φυσιολογικά κυκλοφορούν υπό ανενεργή μορφή. Ως απάντηση σε βλάβη ή μόλυνση, ενεργοποιείται το σύστημα υπό μορφή καταρράκτη. 5 από τις ενεργές πρωτεϊνες που προκύπτουν σχηματίζουν ένα πολυμερές, το μεμβρανοεπιθετικό σύμπλεγμα (MAC) που σχηματίζει πόρους στην μεμβράνη του μικροβίου. Επίσης μερικά ενεργά μόρια του συμπληρώματος προκαλούν αγγειοδιαστολή, αυξημένη διαπερατότητα, χημειοταξία ενώ το μέλος της οικογένειας C3b δρά ως οψωνίνη (εναλλακτική οδός ενεργοποίησης του συμπληρώματος).

33 Ιστική επιδιόρθωση Τελική φάση της φλεγμονής. Οι ινοβλάστες (τύπος κυττάρου του συνδετικού ιστού) που εγκαθίστανται στην περιοχή αρχίζουν να πολλαπλασιάζονται ταχέως και αρχίζουν να εκκρίνουν μεγάλες ποσότητες κολλαγόνου ενώ τα κύτταρα των αγγείων αρχίζουν να πολλαπλασιάζονται με τη διεργασία της αγγειογένεσης. Οι διεργασίες αυτές συμβαίνουν υπό την επίδραση αντίστοιχων αυξητικών παραγόντων που παράγονται τοπικά. Σε περίπτωση ατελούς επούλωσης ενδέχται να μείνει ουλή.

34 Ιντερφερόνες Οι ιντερφερόνες είναι μια οικογένεια κυτταροκινών που μη ειδικά αναστέλλουν το διπλασιασμό των ιών μέσα στα κύτταρα του ξενιστή. Δεν είναι ειδική η δράση τους.

35 Υλικό για μελέτη Vander Φυσιολογία του ανθρώπου Ganong Κεφάλαιο 20, σελ Ιατρική Φυσιολογία Κεφάλαιο 3, σελ , 102,