Ανοσολογικοί μηχανισμοί άμυνας

Transcript

1 Ανοσολογικοί μηχανισμοί άμυνας

2 Τύποι κυττάρων του ανοσοποιητικού Ουδετερόφιλα Βασεόφιλα Ηωσινόφιλα Μονοκύτταρα Φαγοκυττάρωση Απελευθερώνουν χημικές ουσίες που εμπλέκονται στη φλεγμονή (αγγειοδιαστολή, χημειοταξία κ.λ.π.) Έχουν λειτουργίες στο αίμα παρόμοιες μ' αυτές των μαστοκυττάρων στους ιστούς, i\ισταμίνη, ηπαρίνη, αλλεργικές αντιδράσεις, καταπολέμιση παρασίτων Καταστρέφουν παράσιτα Συμμετέχουν στις άμεσες αντιδράσεις υπερευαισθησίας λειτουργίες στο αίμα παρόμοιες μ' αυτές των ιστικών μακροφάγων Εισέρχονται στους ιστούς και μετατρέπονται σε μακροφάγα

3 Τύποι κυττάρων του ανοσοποιητικού Λεμφοκύτταρα Β λεμφοκύτταρα Κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα (CD8 κύτταρα) "αναγνωριστικά κύτταρα" συμμετέχουν σε ειδικές ανοσολογικές αποκρίσεις Ξεκινούν ανοσολογικές αποκρίσεις που διαμεσολαβούνται από αντισώματα συνδέοντας ειδικά αντιγόνα μέσω των υποδοχέων της μεμβράνης τους, υποδοχείς που είναι ανοσοσφαιρίνες (mlgm και mlgd) Μετατρέπονται σε πλασματοκύτταρα, τα οποία εκκρίνουν αντισώματα Παρουσιάζουν αντιγόνα στα Τ βοηθητικά λεμφοκύτταρα Συνδέονται με αντιγόνα στην κυτταροπλασματική μεμβράνη των κυττάρων-στόχων και τα καταστρέφουν Βοηθητικά Τ λεμφοκύτταρα (CD4 κύτταρα) ΝΚ κύτταρα Εκκρίνουν κυτταροκίνες, που βοηθούν στην ενεργοποίηση των Β λεμφοκυττάρων, των κυτταρικών Τ λεμφοκυττάρων, των ΝΚ κυττάρων και των μακροφάγων Συνδέουν άμεσα και μη ειδικώς με κύτταρα που έχουν προσβληθεί από ιούς και με καρκινικά κύτταρα και τα εξοντούν Λειτουργούν ως φονικά κύτταρα στην κυτταροτοξικότητα που εξαρτάται από αντισώματα (ADCC)

4 Τύποι κυττάρων του ανοσοποιητικού Μακροφάγα Φαγοκυττάρωση Εξωκυττάρια εξολόθρευση μέσω της έκκρισης τοξικών χημικών ουσιών Επεξεργάζονται και παρουσιάζουν αντιγόνα στα Τ βοηθητικά λεμφοκύτταρα Εκκρίνουν κυτταροκίνες, που εμπλέκονται στη φλεγμονή, στην ενεργοποίηση και τη διαφοροποίηση των Τ βοηθητικών λεμφοκυττάρων και στις συστηματικές αποκρίσεις στη φλεγμονή και το τραύμα (αντίδραση οξείας φάσης)

5 Τύποι κυττάρων του ανοσοποιητικού Μακροφαγομιμητικά κύτταρα Παρόμοιες μ 'αυτές των μακροφάγων Δενδριτικά κύτταρα Αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα Μαστοκύτταρα Απελευθερώνουν ισταμίνη και άλλες χημικές ουσίες που εμπλέκονται στη φλεγμονη

6 Αμυντικοί μηχανισμοί

7 Μηχανισμοί άμυνας Φυσικά και χημικά εμπόδια Κυτταροεξαρτόμενες απαντήσεις Εξειδικευμένες πρωτείνες και κύτταρα με ικανότητα φαγοκυττάρωσης Προσαρμοστική ανοσία

8 Αμυντικοί μηχανισμοί Φυσικά και χημικά εμπόδια Δέρμα Στενο-δεσμοί επιθηλιακών κυττάρων Βλεννώδεις εκκρίσεις Οξινες εκκρίσεις Παρουσία ενδογενών μη παθογόνων μικροβίων Θερμοκρασία Xημικοί διαμεσολαβητές Εξαρτώμενοι από κύτταρα μηχανισμοί που φαγοκυτταρώνουν τους μικροοργανισμούς Κυτταροεξαρτόμενη απάντηση σε δίκλωνα μόρια RNA Εξειδικευμένα κύτταρα με ικανότητα φαγοκυττάρωσης και ειδικές πρωτείνες

9 Αμυντίνες (Defensins)

10 Ανοσολογικοί μηχανισμοί άμυνας Μη ειδικοί ανοσολογικοί μηχανισμοί (φυσική ανοσία, έμφυτη ανοσία) Ταχύτητα δράσης, μη εξειδικευμένοι, χωρίς «μνήμη» Ειδικοί ανοσολογικοί μηχανισμοί (επίκτητη ανοσία, προσαρμοστική ανοσία) Χυμική και κυτταρική Ειδική αναγνώριση, εξειδικευμένα κύτταρα, κύτταρα μνήμης Φυσική ανοσία Επίκτητη ανοσία

11 Πώς αναγνωρίζονται οι παθογόνοι οργανισμοί Μοριακά πρότυπα παθογόνων (PAMP, pathogen associated molecular patterns) TLRs (Toll like receptors) υποδοχείς τύπου toll

12 Αναγνώριση στοιχείων σε παθογόνους οργανισμούς που διεγείρουν την ανοσοαπάντηση (microbe-associated or pathogen-associated immunostimulants) Οι ουσίες αυτές διεγείρουν ειδικές ανοσοδιεγερτικές ουσίες (π.χ. φορμυλιωμένη μεθιονίνη) Συχνά δημιουργούν επαναλαμβανόμενες δομές (pathogenassociated molecular patterns, PAMPs) οι οποίες αναγνωρίζονται από εξειδικευμένους υποδοχείς (pattern recognition receptors, Toll related receptors) Πεπτιδογλυκάνες κυτταρικού τοιχώματος, μαστίγια, λιποπολυσακχαρίτες (LPS) σε Gram- βακτήρια, τειχοικό οξύ σε Gram+ βακτήρια, άλλα μόρια όπως χιτίνη, μανάνη, γλυκάνες από μύκητες Αλληλουχίες βακτηριακού, ιικού DNA

13 Λιποπολυσακχαρίτες (LPS) Gram- βακτήρια

14 Ενεργοποίηση δενδριτικών/μακροφάγων από λιποπολυσακχαρίτες (LPS) και TLRs

15 Pattern recognition receptors TLRs

16

17

18

19 Δενδριτικά-Σύνδεση φυσικής και επίκτητης ανοσίας Αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, σε όλους τους ιστούς

20 Δενδριτικό κύτταρο

21 Αναγνώριση συγκεκριμένων στοιχείων σε παθογόνους οργανισμούς (microbe-associated or pathogen-associated immunostimulants) Οι ουσίες αυτές επάγουν Εμφυτη ανοσία Φλεγμονή Φαγοκυττάρωση (φαγοκύτταρα, ουδετερόφιλα, Δενδριτικά κύτταρα) Προσαρμοστική ανοσία Δενδριτικά κύτταρα

22 Εμφυτη ανοσία

23 Μηχανισμοί που συμμετέχουν στην έμφυτη/φυσική ανοσία Φαγοκυττάρωση Ενεργοποίηση του συμπληρώματος Φλεγμονή IFN NK

24 Λειτουργία φαγοκυττάρων TLRs Υποδοχείς αντισωμάτων Υποδοχείς συμπληρώματος C3b

25 Λειτουργία φαγοκυττάρων IL1, TNFa

26 Φαγοκυττάρωση ουδετερόφιλα Staphylococcus aureus Salmonella enterica Shigella flexneri

27 φαγοκυττάρωση

28 Συμπλήρωμα Εξωκυτταρική λειτουργία Καταράκτης ενεργοποιήσεων πρωτεινών συμπληρώματος Ρόλος στην φλεγμονώδη απάντηση

29 Ενεργοποίηση συμπληρώματος Κλασσικό μονοπάτι Πρόσδεση αντισωμάτων Μονοπάτι Λεκτινών Πρόσδεση μαννόζης Εναλλακτικό Μονοπάτι Επιφάνεια παθογόνων Προσκόληση μορίων του συμπληρώματος και επαγωγή φαγοκυττάρωσης Δημιουργία πόρων και επαγωγή της λύσης των κυττάρων Προσέλκυση κυττάρων που συμετέχουν στην φλεγμονώδη απάντηση Διέγερση μηχανισμών προσαρμοστικής ανοσίας

30 Λειτουργίες του συμπληρώματος

31 Δημιουργία του μεμβρανοεπιθετικού συμπλέγματος

32 Λειτουργία του C3b ως οψωνίνη

33 Ενίσχυση της φαγοκυττάρωσης

34 Ενεργοποίηση συστήματος του συμπληρώματος

35 Συμπλήρωμα

36 Φλεγμονή

37 Φλεγμονή Εντοπισμένη απόκκριση στη μόλυνση ή τραυματισμό Τοπικές εκδηλώσεις Αύξηση θερμοκρασίας, πόνος, απώλεια λειτουργίας Διαμεσολαβούνται από πεπτίδια (κινίνες) Εκκρινόμενες ουσίες Αγγειοδιαστολή Χημειοταξία Μετακίνηση ουδετεροφίλων-διαπίδυση- Κίνηση και άλλων λευκοκυττάρων (μονοκύτταρα, λεμφοκύτταρα) Συμμετοχή Φαγοκυττάρων Σηπτικό σοκ, χρόνειες φλεγμονώδεις αντιδράσεις

38 Φλεγμονή Αγγειοδιαστολή Αυξηση διαπερατότητας Αυξημένη αιματική ροή (αύξηση θερμοκρασίας, ερυθρότητα) Διήθηση υγρού του πλάσματος στο μεσοκυττάριο υγρό (οίδημα) Χημειοταξία Διαπίδυση, αμοιβαδοειδή κίνηση Χημειοκινες, λευκοτριένεια, πρωτείνες συμπληρώματος, πολυπεπτίδια εκκρινόμενα από άλλα κύτταρα

39 ΣΗΜΑΝΤΙΚΟΙ ΤΟΠΙΚΟΙ ΜΕΣΟΛΑΒΗΤΕΣ ΤΗΣ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ Μεσολαβητής Κινίνες Προέλευση Παράγονται μέσω ενζυμικής δράσης από τις πρωτεϊνες του πλάσματος Συμπλήρωμα Παράγοντες της πήξης Ισταμίνη Εικοσανοειδή Παραγοντας ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων Παράγεται μέσω της ενζυμικής δράσης από τις πρωτεϊνες του πλάσματος Παράγονται μέσω ενζυμικής δράσης από τις πρωτεϊνες του πλάσματος Εκκρίνεται από τα μαστοκύτταρα Εκκρίνονται από πολλούς τύπους κυττάρων Εκκρίνεται από πολλούς τύπους κυττάρων

40 ΣΗΜΑΝΤΙΚΟΙ ΤΟΠΙΚΟΙ ΜΕΣΟΛΑΒΗΤΕΣ ΤΗΣ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ Μεσολαβητής Κυτταροκίνες, περιλαμβανομένων των χημειοκίνων Προέλευση Εκκρίνονται από τα μονοκύτταρα, τα μαρκοφάγα, τα ουδετερόφιλα, τα λεμφοκύτταρα και αρκετούς τύπους κυττάρων, που δεν ανήκουν στο ανοσοποιητικό σύστημα. Σ' αυτά τα κύτταρα περιλαμβάνονται τα ενδοθηλικά κύτταρα και οι ινοβλάστες Λυσοσωμικά ένζυμα, μονοξείδιο του αζώτου και άλλες ουσίες που παράγονται από το οξυγόνο Εκκρίνονται από τα ουδετερόφιλα και τα μακροφάγα

41 Nature Reviews Immunology 2, (October 2002)

42 Κινητοποίηση λευκοκυττάρων Προσκόληση, κύλλιση, διαπίδυση

43 Video 6, 6Α

44

45

46 Αντιμετώπιση ιικών λοιμώξεων Ενδοκυτταρική απάντηση έναντια στο dsrna NK κύτταρα

47 IFNα, β στην παρεμπόδιση πολλαπλασιασμού των ιών Αποικοδόμηση των RNA Αναστολή πρωτεινοσύνθεσης Απόπτωση Αυτοκρινή δράση Παρακρινή δράση

48 Μηχανισμός παρεμπόδισης του ιικού πολλαπλασιασμού από τη δράση της ιντερφερόνης

49 Ειδική ανοσολογική άμυνα

50 Μηχανισμοί επίκτητης ανοσίας Επίκτητη ανοσία Ανοσοσφαιρίνες -αντισώματα Bκύτταρα Ανοσοαπάντηση εξαρτόμενη από Τ κύτταρα Ενεργοποιούν μακροφάγα, Β κύτταρα

51 Επίκτητη ανοσία ΧΥΜΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ Διαφοροποίηση Β Λεμφοκυττάρων Διέγερση Β Λεμφοκυττάρων με Αντιγόνο Ενεργοποίηση Πολλαπλασιασμός (Κλώνος) Συνεργασία με Τ Επικουρικά (T h ) Λεμφοκύτταρα Παραγωγή Αντισωμάτων ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ Διαφοροποίηση Τ Λεμφοκυττάρων Διέγερση Τ Λεμφοκυττάρων με Αντιγόνο Ενεργοποίηση -Πολλαπλασιασμός (Κλώνος) Παραγωγή Τ- Ευαισθητοποιημένων Λεμφοκυττάρων (Λεμφοκίνες)

52 Κύτταρα που συμμετέχουν στην Β λεμφοκύτταρα προσαρμοστική ανοσία Εκφράζουν υποδοχείς δέσμευσης αντιγόνων ή υποδοχείς Β κυττάρων Τ λεμφοκύτταρα CD4 T h MHCII CD8 T c MHCI Αντιγονο-παρουσιαστικά κύτταρα Δενδριτικά, μακροφάγα, Β κυτταρα Εκφράζουν MHCII Ενεργοποιούν T h

53

54 Αντιγόνα-Ανοσογόνα Ανοσογόνο (διεγερτικά αντιγόνα) Ουσίες που προκαλούν ανοσολογική απόκριση Αντιγόνο (antigen-antibody generator) Μεγάλα μόρια ή σύμπλοκα που μπορεί να αλληλεπιδρούν με μόρια που συμμετέχουν στην ειδική ανοσολογική απόκριση Ολόκληρος οργανισμός, μακρομόριο, απτίνη κλπ Αντιγονικοί καθοριστές (Επίτοποι) Ειδική δομή που επιτρέπει την αναγνώρισή του από υποδοχείς Τ και Β κυττάρων καθώς και από αντισώματα Χαρακτηριστική φυσικοχημική δομή πχ αμινοξέα, ολιγοσακχαρικές αλυσίδες, μόρια γλυκοπρωτεινών και γλυκολιπιδίων

55 Ανοσολογική απόκριση Ειδικά λεμφοκύτταρα που αναγνωρίζουν ένα συγκεκριμένο αντιγόνο Λεμφοκυτταρική ενεργοποίηση Ενεργοποιημένα Β κύτταρα, κυτταροτοξικά Τ κύτταρα και βοηθητικά Τ κύτταρα δρουν εναντίον του αντιγόνου

56 Στάδια ανοσολογικής απόκρισης Σύνδεση των υποδοχέων των λεμφοκυττάρων με έναν ειδικό επίτοπο ενός αντιγόνου αναγνώριση επιτόπου βάση ειδικότητας Λεμφοκυτταρική ενεργοποίηση Επέκταση κλώνου Δράση τελεστικών λεμφοκυττάρων Πχ. δημιουργία πλασματοκυττάρων και κυττάρων μνήμης

57 Δημιουργία Β και Τ κυττάρων Πρώιμα Ώριμα Μυελός των οστών Θύμο αδένα

58 T λεμφοκύτταρα Πρώιμα Ώριμα

59 Φάση ωρίμανσης/διαφοροποίησης των Β και Τ κυττάρων Πρώιμα Ώριμα & Ενεργά

60 Ρόλος των Β και Τ κυττάρων στην ανοσολογική απόκριση

61 Πληθυσμοί Τ λεμφοκυττάρων Τ ρυθμιστικά Th17 Th1 Ενδοκυτταρικά παθογόνα (βακτήρια, ιοί, μύκητες) Εξωκυτταρικά βακτήρια, Παράσιτα, αυτοάνοσα νοσήματα, καρκίνος, φλεγμονή Th2 Παράσιτα, αλλεργίες, άσθμα, Τ κυτταροτοξικά Τ κυτταροτοξικά μνήμης

62 Πληθυσμοί Τ λεμφοκυττάρων

63 Ανοσολογικές αποκρίσεις που διαμεσολαβούνται από αντισώματα

64 Ανοσοσφαιρίνες- Αντισώματα Ειδικό Αντίσωμα για κάθε Αντιγόνο Μεταβλητή Περιοχή Fab Σταθερή Περιοχή Fc Βαριές αλυσίδες (μ, δ, γ, ε, α) Ελαφριές αλυσίδες (κ, λ) Ανοσοποιητικό Σύστημα : Διαφορετικά Αντισώματα Διαφορετικοί Τύποι Β Λεμφοκυττάρων (Burnet and Medawar shared the Nobel Prize for physiology and medicine in 1960)

65 Σωματικός ανασυνδυασμός διαφορετικά αντισώματα διαφορετικά γονίδια στο ανθρώπινο γονιδίωμα Στη δημιουργία της κάθε αλυσίδας συμμετέχουν εναλλακτικά διαφορετικά τμήματα με μια διαδικασία που λέγεται σωματικός ανασυνδυασμός Η διαδικασία αυτή λαμβάνει χώρα κατά τη δημιουργία των Β κυττάρων

66 Θεωρία της Κλωνικής Επιλογής

67 Ανοσολογική μνήμη ρυθμός παραγωγής αντισωμάτων πρωτογενής ανοσολογική δευτερογενής ανοσολογική απόκριση απόκριση πρωτογενής ανοσολογική απόκριση (αντιγόνο Β)

68 Σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας Μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας (MHC) Οικογένεια γονιδίων (περ 140) Ομοια μόνο σε μονοζυγωτικά δίδυμα Τάξης Ι (MHC Ι) Σε όλα τα κύτταρα εκτός ερυθροκυττάρων Τάξης ΙΙ (MHCΙΙ) Μακροφάγα, Β κύτταρα, δενδριτικά MHC Ι

69 Παρουσίαση αντιγόνου

70 Ενεργοποίηση Τ βοηθητικών κυττάρων Δενδριτικά κύτταρα

71 Ενεργοποίηση B κυττάρων

72 Τα κυτταροτοξικά Τ κύτταρα ενεργοποιούνται από αντιγόνα που παρουσιάζονται από το MHCI

73 NK Φυσικά φονικά κύτταρα Σκοτώνουν κύτταρα που εχουν προσβληθεί από ιούς Καρκινικά κύτταρα Δεν απαιτούν ΜΗC υποδοχείς για να δράσουν

74 Ανοσολογική απόκριση που διαμεσολαβείται από αντισώματα ενάντια σε βακτήρια Φαγοκυττάρωση βακτηρίων από μακροφάγα, ουδετερόφιλα Ενεργοποίηση συμπληρώματτος ΝΚ κύτταρα

75 Δράση των αντισωμάτων Ενίσχυση φαγοκυττάρωσης Ενεργοποίηση συστήματος του συμπληρώματος Κυτταροτοξικότητα εξαρτώμενη από αντισώματα

76 Προσαρμοστική ανοσία

77 Αμυντικοί μηχανισμοί έναντι ιών και καρκινικών κυττάρων

78 Λειτουργία ΝΚ κυττάρων χωρίς τη μεσολάβηση αντισωμάτων

79 NK κύτταρα

80 Κύτταρα μνήμης Δράση κυτταροτοξικών Τ κυττάρων μέσω διατορίνης/περφορίνης

81 Δράση κυτταροτοξικών Τ κυττάρων Με ενεργοποίηση του υποδοχέα Fas

82 Manufacturing and delivery pipeline of genetically modified T-cell therapies. Michaela Sharpe, and Natalie Mount Dis. Model. Mech. 2015;8: Published by The Company of Biologists Ltd

83 Συστηματικές αποκρίσεις στη λοίμωξη και στο τραύμα

84

85

86 Φυσική Ανοσία Μακροφάγα Πρώτη Γραμμή Άμυνας ΣΥΝΟΨΗ Επίκτητη Ανοσία Παραγωγή Αντισωμάτων Ειδική Αντίδραση Ουδετερόφιλα Χημειοταξία Συσσώρευση Αντισώματα Αντιδρούν με Αντιγόνα (Οψωνινοποίηση) Φαγοκυττάρωση Μη Ειδική Αντίδραση Φλεγμονή Αγγειοδιαστολή Οίδημα Σύμπλεγμα Αντιγόνο-Αντίσωμα + Συμπλήρωμα (Ένζυμα C1-C9) Λύση του Μικροβίου

87 Stem Cell Laboratory, University of Patras