Η ΣΥΜΒΟΛΗ ΤΗΣ 24ΩΡΗΣ phμετριασ ΣΤΗ ΜΕΛΕΤΗ ΤΩΝ ΕΞΩΟΙΣΟΦΑΓΙΚΩΝ ΕΚΔΗΛΩΣΕΩΝ ΤΗΣ ΓΑΣΤΡΟΟΙΣΟΦΑΓΙΚΗΣ ΠΑΛΙΝΔΡΟΜΗΣΗΣ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ Β ΠΡΟΠΑΙΔΕΥΤΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Γ.Ν. «ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ» ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Καθηγητής ΧΡΥΣΑΝΘΟΣ ΖΑΜΠΟΥΛΗΣ Η ΣΥΜΒΟΛΗ ΤΗΣ 24ΩΡΗΣ phμετριασ ΣΤΗ ΜΕΛΕΤΗ ΤΩΝ ΕΞΩΟΙΣΟΦΑΓΙΚΩΝ ΕΚΔΗΛΩΣΕΩΝ ΤΗΣ ΓΑΣΤΡΟΟΙΣΟΦΑΓΙΚΗΣ ΠΑΛΙΝΔΡΟΜΗΣΗΣ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΜΠΕΛΤΣΗΣ ΙΑΤΡΟΣ-ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2011 Aρ. Διατριβής:

2 2

3 ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΕΥΓΕΝΙΔΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΠΘ (ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ) ΧΡΥΣΑΝΘΟΣ ΖΑΜΠΟΥΛΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΠΘ ΙΩΑΝΝΗΣ ΚΟΥΝΤΟΥΡΑΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΠΘ 3

4 4

5 ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΕΥΓΕΝΙΔΗΣ (ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ) ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ, ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ, ΑΠΘ ΧΡΥΣΑΝΘΟΣ ΖΑΜΠΟΥΛΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ, ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ, ΑΠΘ ΙΩΑΝΝΗΣ ΚΟΥΝΤΟΥΡΑΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ, ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ, ΑΠΘ ΙΩΑΝΝΗΣ ΣΤΑΝΟΠΟΥΛΟΣ ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ, ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ, ΑΠΘ ΧΡΗΣΤΟΣ ΘΕΜΕΛΗΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ, ΤΟΜΕΑΣ ΑΙΣΘΗΤΗΡΙΩΝ ΟΡΓΑΝΩΝ, ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ, ΑΠΘ ΟΛΓΑ ΓΙΟΥΛΕΜΕ ΕΠΙΚΟΥΡΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ, ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ, ΑΠΘ ΑΣΤΕΡΙΟΣ ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ, ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ, ΑΠΘ «Η έγκρισις της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως» (Νόμος 5343/32, αρθρ και ν. 1268/82, αρθρ. 50 8) 5

6 6

7 Στους γονείς μου Στην αγαπημένη μου σύζυγο Κυριακή, στο Θοδωρή και στο αδερφάκι του που περιμένουμε 7

8 8

9 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ 11 ΠΡΟΛΟΓΟΣ 13 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 15 ΑΝΑΤΟΜΙΑ-ΕΜΒΡΥΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΟΙΣΟΦΑΓΟΥ 17 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΟΙΣΟΦΑΓΟΥ 22 ΓΑΣΤΡΟΟΙΣΟΦΑΓΙΚΗ ΠΑΛΙΝΔΡΟΜΙΚΗ ΝΟΣΟΣ (ΓΟΠΝ) 26 Εισαγωγή-Ορισμός 26 Επιδημιολογία 26 Παθογένεια-Παθοφυσιολογία 28 Παθολογική Ανατομική 42 Κλινική Εικόνα 43 Οισοφάγος Barrett s 45 Εξωοισοφαγικές Εκδηλώσεις της ΓΟΠΝ 48 Παθοφυσιολογία των Εξωοισοφαγικών Εκδηλώσεων της ΓΟΠΝ 49 ΩΡΛ Εξωοισοφαγικές Εκδηλώσεις της ΓΟΠΝ 52 Στοματικές και Οδοντικές Εξωοισοφαγικές Εκδηλώσεις της ΓΟΠΝ Αναπνευστικές Εξωοισοφαγικές Εκδηλώσεις της ΓΟΠΝ Προκάρδιο Άλγος μη Καρδιακής Αιτιολογίας 59 Διαγνωστική Προσέγγιση 61 Ενδοσκόπηση Ανώτερου Πεπτικού 61 Ιστολογική Εξέταση 64 9

10 Δοκιμασία με PPIs 66 Οισοφαγογραφία Απλής ή Διπλής Αντίθεσης 66 Δοκιμασία Bernstein 66 Σπινθηρογραφικές Μέθοδοι 67 Μανομετρία του Οισοφάγου 67 Φορητός phμετρικός Έλεγχος Οισοφάγου 67 Μέτρηση Χολερυθρίνης Οισοφάγου 74 Εμπεδησιομετρία 75 Θεραπεία ΓΟΠΝ 76 Φαρμακευτική Αγωγή 77 Ενδοσκοπική Θεραπεία 84 Χειρουργική Θεραπεία 84 Γενικές Κατευθυντήριες Οδηγίες Αντιμετώπισης 87 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 91 ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 93 ΑΣΘΕΝΕΙΣ-ΜΕΘΟΔΟΙ 95 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 105 ΣΥΖΗΤΗΣΗ 132 ΠΕΡΙΛΗΨΗ-ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 147 SUMMARY 150 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

11 ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ ΑΟΣ Ανώτερος Οισοφαγικός Σφιγκτήρας ΚΟΣ Κατώτερος Οισοφαγικός Σφιγκτήρας ΓΟΣ Γαστροοισοφαγική Συμβολή VIP Vasoactive Intestinal Peptide (Αγγειοενεργό εντερικό πεπτίδιο) ΝΟ Nitric Oxide (Οξείδιο του Αζώτου) ΠΧΚΟΣ Παροδικές Χαλάσεις ΚΟΣ ΓΟΠΝ Γαστροοισοφαγική Παλινδρομική Νόσος ΓΟΠ Γαστροοισοφαγική Παλινδρόμηση ΟΑ Οισοφαγικό Αδενοκαρκίνωμα ΟΒ Οισοφάγος Barrett s ΔΦΚΛ Διαφραγματοκήλη ΔΓΟΠ Δωδεκαδακτυλογαστροοισοφαγική Παλινδρόμηση CCK Cholecystokinin (Χολοκυστοκινίνη) GABA Gamma Amino Butyric Acid (γ-αμινοβουτυρικό οξύ) GLP Glucagen-Like Peptide (Προσομοιάζον τη Γλουκαγόνη Πεπτίδιο) IL Interleukin (Ιντερλευκίνη) NERD Non-Erosive Reflux Disease (Μη Διαβρωτική Παλινδρομική Νόσος) Hp Helicobacter Pylori (Ελικοβακτηρίδιο του Πυλωρού) COX Cyclo-Oxygenase (Κυκλοοξυγενάση) Th T-helper Lymphocytes (Τ- Βοηθητικά Λεμφοκύτταρα) NF-κB Nuclear Factor Kappa B(Πυρηνικός Παράγων κ-β) ΕΓΟΠ Εξωοισοφαγική Γαστροοισοφαγική Παλινδρόμηση ΣΥΑ Σύνδρομο Υπνικής Άπνοιας ΠΧΑΟΣ Παροδικές Χαλάσεις ΑΟΣ ΛΦΠ Λαρυγγο-Φαρυγγική Παλινδρόμηση ΠΛ Παλινδρομική Λαρυγγίτιδα RSI Reflux Symptom Index (Δείκτης συμπτωμάτων παλινδρόμησης) RFS Reflux Finding Score (Δείκτης σημείων παλινδρόμησης) PPIs Proton Pump Inhibitors (Αναστολείς Αντλίας Πρωτονίων) ΛΣ Λαρυγγόσπασμος TNF Tumor Necrosis Factor (Παράγων Νέκρωσης Όγκων) 11

12 VEGF Vascular Endothelial Growth Factor (Αγγειακός Ενδοθηλιακός Αυξητικός Παράγων) ROMs Reactive Oxygen Metabolites (Τοξικές Ρίζες Οξυγόνου) ΠΑΜΚΑ Προκάρδιο Άλγος Μη Καρδιακής Αιτιολογίας PCNA Proliferating Nuclear Antigen (Πυρηνικό Αντιγόνο Πολλαπλασιαζόμενων Κυττάρων) ISFET Ion Sensitive Field Effect Transistors (Ιοντοευαίσθητες κρυσταλλολυχνίες επίδρασης τομέων) %ΧΕΟ Εκατοστιαίος Χρόνος Έκθεσης στο Οξύ DMS DeMeester Score (Βαθμολογία DeMeester) ΣΔ Συμπτωματικός Δείκτης ΠΣΣ Πιθανότητα Συσχέτισης Συμπτώματος ΔΕΣ Δείκτης Ευαισθησίας Συμπτωμάτων ΠΕΕ Πολυκάναλη Ενδοαυλική Εμπεδησιομετρία ΠΕΕ-pH ΠΕΕ με phμετρία Η 2 RA Η 2 Receptor Antagonists (Αναστολείς Η 2 Υποδοχέων της Ισταμίνης) ΕΛΦΠ Επεισόδια Λαρυγγοφαρυγγικής Παλινδρόμησης ΑΕΛΦΠ Αληθή Επεισόδια Λαρυγγοφαρυγγικής Παλινδρόμησης ΜΟ Μέσος Όρος ΤΑ Τυπική Απόκλιση ΦΧ Φωνητικές Χορδές 12

13 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η γαστροοισοφαγική παλινδρομική νόσος αποτελεί πρόβλημα υγείας των σύγχρονων δυτικών κοινωνιών με σημαντική επίπτωση στην ποιότητα ζωής των πασχόντων, τις δε τελευταίες δεκαετίες παρουσιάζει συνεχώς αυξανόμενη συχνότητα. Οι τυπικές εκδηλώσεις της νόσου, (οπισθοστερνικός καύσος και αναγωγές) αναφέρονται από το 20% ως και 40% στο γενικό πληθυσμό. Το κλινικό φάσμα της νόσου έχει επεκταθεί τα τελευταία έτη και περιλαμβάνει αρκετές άτυπες ή εξωοισοφαγικές εκδηλώσεις όπως χρόνια λαρυγγίτιδα με ή χωρίς βλάβες των φωνητικών χορδών, χρόνια συμπτώματα από το ανώτερο αναπνευστικό σύστημα (χρόνιος βήχας, άσθμα), προκάρδιο άλγος μη καρδιακής αιτιολογίας και οδοντικές διαβρώσεις. Εντούτοις, η πραγματική αιτιολογική συσχέτιση όλων αυτών των εκδηλώσεων με τη γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση παραμένει διφορούμενη. Η διαγνωστική προσέγγιση της γαστροοισοφαγικής παλινδρομικής νόσου στους ασθενείς με εξωοισοφαγικές εκδηλώσεις ενέχει αρκετές δυσκολίες και αποτελεί αντικείμενο μελετών και διχογνωμίας στη διεθνή βιβλιογραφία. Η ενδοσκόπηση του ανώτερου πεπτικού έχει διαγνωστική αξία στους ασθενείς με τυπικά παλινδρομικά συμπτώματα, ενώ υπολείπεται σε ασθενείς με εξωοισοφαγικά συμπτώματα, η δε ανταπόκριση στη δοκιμαστική χορήγηση αναστολέων αντλίας πρωτονίων ως διαγνωστική μέθοδος επίσης υπολείπεται στους ασθενείς αυτούς. Η 24ωρη phμετρία έχει προσφάτως εφαρμοστεί ως διαγνωστική μέθοδος των εξωοισοφαγικών εκδηλώσεων της γαστροισοφαγικής παλινδρομικής νόσου, αλλά η έλλειψη τυποποίησής της στις εξωοισοφαγικές εκδηλώσεις οδηγεί σε ετερογένεια των σχετικών αποτελεσμάτων που καταγράφονται στη διεθνή βιβλιογραφία. Στην παρούσα μελέτη εφαρμόστηκε η 24ωρη phμετρία με σκοπό να συμβάλει στην κατανόηση της σχέσης της γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης με ορισμένες εξωοισοφαγικές εκδηλώσεις που αποδίδονται σ αυτήν. Ειδικότερα μελετήθηκαν, για πρώτη φορά στην Ελλάδα, ασθενείς με πιθανές εξωοισοφαγικές εκδηλώσεις της γαστροισοφαγικής παλινδρομικής νόσου με εφαρμογή 24ωρης phμετρίας με σύστημα δύο αισθητήρων, στον οισοφάγο και το φάρυγγα και τα ευρήματα συγκρίθηκαν με αυτά ασθενών με τυπικές εκδηλώσεις της γαστροοισοφαγικής παλινδρομικής νόσου, χωρίς εξωοισοφαγικά συμπτώματα ή σημεία. 13

14 Θεωρώ καθήκον μου να εκφράσω την ευγνωμοσύνη μου και τις θερμές μου ευχαριστίες σε όλους όσους συνέβαλαν στην εκπόνηση αυτής της διατριβής. Τον επιβλέποντα Καθηγητή Παθολογίας Νικόλαο Ευγενίδη ευχαριστώ ιδιαίτερα για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε με την ανάθεση της διδακτορικής διατριβής και την αμέριστη επιστημονική καθοδήγηση και ηθική συμπαράσταση σε όλη τη διάρκεια της μελέτης. Για την ουσιαστική τους βοήθεια, ευχαριστώ θερμά τα μέλη της τριμελούς επιτροπής της παρούσης διατριβής, Καθηγητές Παθολογίας Χρύσανθο Ζαμπούλη και Ιωάννη Κουντουρά. Θεωρώ επίσης υποχρέωσή μου να ευχαριστήσω τα μέλη της επταμελούς εξεταστικής επιτροπής κκ Ιωάννη Στανόπουλο, Χρήστο Θέμελη, Όλγα Γιουλεμέ και Αστέριο Καραγιάννη για την τιμή που μου έκαναν να αποδεχτούν την πρόσκληση να εξετάσουν την παρούσα διατριβή, αλλά κυρίως για τα εποικοδομητικά τους σχόλια. Η παρούσα διατριβή δεν θα μπορούσε να εκπονηθεί χωρίς την παρότρυνση, υλικοτεχνική υποστήριξη και επιστημονική αρωγή του κ. Παναγιώτη Κατσινέλου, Διευθυντή του Ενδοσκοπικού Τμήματος και Μονάδας Κινητικότητας του Γενικού Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης «Γ. Γεννηματάς», στον οποίο οφείλω ιδιαίτερη ευγνωμοσύνη. Ευχαριστώ επίσης τον Επιμελητή Α της ΩΡΛ κλινικής του Γενικού Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης «Γ. Γεννηματάς» κ Νικόλαο Καμαργιάννη για τη ουσιαστική συνδρομή του στη μελέτη, καθώς και το Διευθυντή της Γαστρεντερολογικής Κλινικής του Γενικού Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης «Γ. Παπανικολάου» κ Γεώργιο Κητή και τον Επιμελητή Α της ίδιας κλινικής κ Θεοφάνη Μάρη για την ηθική και επιστημονική συνδρομή. Τους φίλους και συναδέλφους κκ Γρηγόρη Χατζημαυρουδή και Γεώργιο Ναλμπαντίδη ευχαριστώ θερμά για την καθοδήγησή τους στην στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων. Τέλος, ευχαριστώ πολύ τη σύζυγό μου Κυριακή για την υπομονή της και την αμέριστη συμπαράσταση όλα αυτά τα χρόνια. 14

15 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 15

16 16

17 ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΕΜΒΡΥΟΛΟΓΙΑ ΟΙΣΟΦΑΓΟΥ Ο οισοφάγος αποτελεί μυϊκό σωλήνα που συνδέει το φάρυγγα με το στόμαχο, εκτείνεται δε από το ύψος του 6 ου αυχενικού έως το ύψος του 11 ου θωρακικού σπονδύλου. Το μέσο μήκος του είναι 25 εκατοστά και διακρίνεται σε τέσσερα τμήματα: φαρυγγοοισοφαγικό, αυχενικό, θωρακικό και κοιλιακό οισοφάγο. 1 Το φαρυγγοοισοφαγικό τμήμα εστιάζεται στη συμβολή του φάρυγγα με τον οισοφάγο. Οι μυς του φάρυγγα σχηματίζουν τον ανώτερο, μέσο και κατώτερο (θυρεοφαρυγγικό) σφιγκτήρα. Το απώτερο τμήμα του κατώτερου φαρυγγικού σφιγκτήρα αποτελεί τον κρικοφαρυγγικό μυ. Οι ίνες του κατώτερου φαρυγγικού σφιγκτήρα έχουν λοξή πορεία, από πίσω και άνω προς τα πρόσω και κάτω, καταφυόμενες στην οπίσθια επιφάνεια του θυρεοειδούς χόνδρου κατά τη μέση ραφή του. 2 Ο κρικοφαρυγγικός μυς, οι ίνες του οποίου έχουν εγκάρσια πορεία, πιθανόν αποτελεί μαζί με τον κατώτερο φαρυγγικό σφιγκτήρα, τον ανώτερο οισοφαγικό σφιγκτήρα (ΑΟΣ). Ίνες του κρικοφαρυγγικού μυός αναμιγνύονται με ίνες της επιμήκους και της κυκλοτερούς στοιβάδας του οισοφάγου. 3 Η περιοχή της μετάπτωσης των λοξών ινών του κατώτερου φαρυγγικού σφιγκτήρα στις εγκάρσιες του κρικοφαρυγγικού μυός κατά την οπίσθια επιφάνεια και έμπροσθεν της προσπονδυλικής περιτονίας είναι δυνητικά ευένδοτη και αποτελεί το σημείο δημιουργίας του φαρυγγοοισοφαγικού εκκολπώματος του Zenker και σύνηθες σημείο διάτρησης κατά την ενδοσκόπηση. Το τραχηλικό τμήμα έχει μήκος 5-6 εκ, εκτείνεται δε έως τον θωρακικό οισοφάγο στο ύψος του κάτω ορίου του 1 ου θωρακικού σπονδύλου. Βρίσκεται έμπροσθεν της προσπονδυλικής περιτονίας με την οποία συνδέεται με χαλαρό συνδετικό ιστό και όπισθεν και ελαφρώς αριστερά από το λάρυγγα και την τραχεία. 2 Το θωρακικό τμήμα πορεύεται στο οπίσθιο μεσοθωράκιο, όπισθεν του αορτικού τόξου, της τραχείς και του αριστερού κύριου βρόγχου και ελαφρώς προς τα αριστερά. Περιφερικότερα, εκτείνεται δεξιότερα παραμένοντας στο αριστερό ημιμόριο του θώρακα, έμπροσθεν της θωρακικής αορτής και όπισθεν του περικαρδίου. Στη συνέχεια οδεύει ελαφρώς αριστερά και έμπροσθεν, διερχόμενος του οισοφαγικού τρήματος του διαφράγματος στο ύψος του 11 ου θωρακικού σπονδύλου. 2 17

18 Το κοιλιακό τμήμα έχει μήκος 1-3 εκ, εκτεινόμενο από το οισοφαγικό τρήμα του διαφράγματος έως τη συμβολή στο στόμαχο. Η συμβολή αυτή καλείται γαστροοισοφαγική συμβολή (ΓΟΣ) ή «καρδία». Το οισοφάγειο τρήμα του διαφράγματος σχηματίζεται από αγκύλη μυϊκών ινών προερχόμενων από το δεξιό σκέλος του διαφράγματος στο 45% των περιπτώσεων, από τα πλάγια όρια της οποίας φέρεται και καταφύεται στον οισοφάγο ινοελαστικός ιστός που καλείται φρενοοισοφαγικός σύνδεσμος. Οι ίνες του φρενοοισοφαγικού συνδέσμου προέρχονται ως επί το πλείστον από την ενδοκοιλιακή περιτονία, με συμμετοχή ινών από την περιτονία του Laimer που καλύπτει την άνω επιφάνεια του διαφράγματος. Με αυστηρά ανατομικά κριτήρια το ακριβές όριο μεταξύ οισοφάγου και στομάχου καθορίζεται από τη μετάπτωση της κυκλοτερούς μυϊκής στοιβάδας του οισοφάγου στις λοξές μυϊκές ίνες του στομάχου που σχηματίζουν την αγκύλη των Willis Helveticus. 2,3 Ο οισοφάγος παρουσιάζει τρία στενώματα: το αυχενικό στο ύψος του κρικοφαρυγγικού μυός διαμέτρου 14 χιλιοστών, το θωρακικό στο ύψος της διασταύρωσης με τον αριστερό κύριο βρόγχο και το αορτικό τόξο διαμέτρου χιλιοστών και το διαφραγματικό στο ύψος του οισοφάγειου τρήματος διαμέτρου χιλιοστών. Ο αυλός του οισοφάγου είναι ευρύτερος κατά το θωρακικό του τμήμα με μέγιστη διάμετρο 25 χιλιοστά. 3,4 Το τοίχωμα του οισοφάγου αποτελείται από βλεννογόνο, υποβλεννογόνιο και μυϊκό χιτώνα, στερούμενο ορογόνου. Ο βλεννογόνος του οισοφάγου αποτελείται από πολύστοιβο πλακώδες επιθήλιο, δύο δε εκατοστά κεντρικότερα της ΓΟΣ μεταπίπτει απότομα σε μονόστοιβο κυλινδρικό. Η συμβολή των δύο επιθηλίων ορίζει τη γραμμή Ζ. Νησίδες έκτοπου γαστρικού (μονόστοιβου κυλινδρικού) επιθηλίου δυνατόν να παρατηρηθούν σε όλο το μήκος του οισοφάγου. Το πολύστοιβο πλακώδες επιθήλιο χωρίζεται σε τρείς διακριτές στοιβάδες, την κερατίνη προς τον οισοφαγικό αυλό που αποτελείται από επιμήκη πλακώδη κύτταρα που συνδέονται μεταξύ τους με στερρές συνδέσεις, την υποκείμενη ακανθώδη που αποτελείται από κύτταρα αντίστοιχης μορφής με πολλαπλά δεσμοσωμάτια μεταξύ των και την αναγεννητική σε επαφή με τη βασική μεμβράνη που αποτελείται από κυβοειδή κύτταρα με ικανότητα πολλαπλασιασμού. Εντός του επιθηλίου δυνατόν να παρατηρηθούν και μακροφάγα, λεμφοκύτταρα, ηωσινόφιλα, μελανοκύτταρα και ενδοκρινικά κύτταρα. 5,6 Το χόριο αποτελείται από χαλαρό συνδετικό ιστό, αιμοφόρα αγγεία και διάσπαρτα λεμφοκύτταρα, πλασματοκύτταρα και 18

19 μακροφάγα. 7,8 Η βλεννογόνιος μυϊκή στοιβάδα αποτελείται από επιμήκεις λείες μυϊκές ίνες και διαχωρίζει το βλεννογόνο από τον υποβλεννογόνιο χιτώνα. Ο υποβλεννογόνιος χιτώνας αποτελείται από κυτταρολιπώδη ιστό και πυκνό δίκτυο συνδετικού ιστού, απαρτίζει δε τον ισχυρότερο χιτώνα του οισοφάγου. Περιέχει αιμοφόρα αγγεία, λεμφαγγεία, βλεννοπαραγωγούς αδένες, νευρώνες και νευράξονες του υποβλεννογόνιου πλέγματος του Meissner. 9 Ο μυϊκός χιτώνας αποτελείται από την έσω κυκλοτερή και την έξω επιμήκη μυϊκή στοιβάδα, μεταξύ των οποίων υφίστανται συνδετικός ιστός, αιμοφόρα αγγεία και νευρώνες του μυεντερικού πλέγματος του Auerbach Στο ανώτερο τμήμα (1/3) του οισοφάγου η επιμήκης και η κυκλοτερής στοιβάδα αποτελούνται από γραμμωτές μυϊκές ίνες, ενώ στο περιφερικότερο τμήμα (2/3) αποτελούνται από λείες μυϊκές ίνες. 14 Ο κατώτερος οισοφαγικός σφιγκτήρας (ΚΟΣ) είναι λειτουργικός και δεν αντιστοιχεί σε συγκεκριμένο ανατομικό μόρφωμα. 11 Η αιμάτωση του οισοφάγου γίνεται από κλάδους των κάτω θυρεοειδικών αρτηριών για το τραχηλικό τμήμα, των βρογχικών αρτηριών για το ανώτερο θωρακικό τμήμα, ενώ ο μέσος θωρακικός οισοφάγος αιματώνεται από κλάδους προερχόμενους απευθείας από τη θωρακική αορτή. Η αριστερή γαστρική και η κάτω φρενική αρτηρία αρδεύουν το κατώτερο θωρακικό και το κοιλιακό τμήμα του οισοφάγου. Στον υποβλεννογόνιο χιτώνα υφίσταται εκτεταμένο φλεβικό πλέγμα που εκβάλλει διαμέσου του μυϊκού χιτώνα στις επιμήκεις περιοισοφαγικές φλέβες. Οι φλέβες του τραχηλικού οισοφάγου εκβάλλουν στις κάτω θυρεοειδικές φλέβες, του θωρακικού οισοφάγου στην άζυγο και ημιάζυγο φλέβα και του κατώτερου θωρακικού και κοιλιακού οισοφάγου στο σύστημα της πυλαίας διαμέσου της αριστερής γαστρικής φλέβας. 4 Στον υποβλεννογόνιο χιτώνα επίσης εντοπίζεται πλούσιο δίκτυο λεμφαγγείων που απάγει τη λέμφο σε μεγάλη απόσταση προς τα άνω και προς τα κάτω, εκβάλλοντας στους παρατραχειακούς, τραχηλικούς ή οπισθοκαρδιακούς και κοιλιακούς λεμφαδένες αντίστοιχα. 15 Η παρασυμπαθητική νεύρωση του γραμμωτού οισοφάγου, μαζί με του φάρυγγα, εκκινεί από τον μικτό πυρήνα του εγκεφαλικού στελέχους. Ο λείος οισοφάγος νευρώνεται από ίνες που εκκινούν στο ραχιαίο πυρήνα του πνευμονογαστρικού νεύρου και πορεύονται μέσω αυτού. Τα δύο πνευμονογαστρικά νεύρα πορεύονται πλαγίως του 19

20 τραχηλικού οισοφάγου, στην αρχή δε του θωρακικού οισοφάγου συνενώνονται και σχηματίζουν εκτεταμένο νευρικό πλέγμα το οποίο περιβάλλει το θωρακικό οισοφάγο. Πριν τη δίοδο δια του οισοφαγικού τρήματος, το νευρικό πλέγμα μεταπίπτει πάλι σε δύο στελέχη, το έμπροσθεν πορευόμενο αριστερό και το όπισθεν πορευόμενο δεξιό πνευμονογαστρικό νεύρο. 2 Οι προσαγωγές και απαγωγές απολήξεις των οισοφαγικών κλάδων του πνευμονογαστρικού νεύρου καταλήγουν στο μυεντερικό πλέγμα. Οι κινητικοί νευρώνες του μυεντερικού πλέγματος διακρίνονται σε διεγερτικούς χολινεργικούς και ανασταλτικούς μη χολινεργικούς μη αδρενεργικούς με κύριους νευροδιαβιβαστές το αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο (Vasoactive Intestinal Peptide-VIP) και το μονοξείδιο του αζώτου (NO). 2 Προσαγωγές ίνες του πνευμονογαστρικού νεύρου εντοπίζονται στο βλεννογόνο και στο μυϊκό χιτώνα του οισοφάγου. 16 Επίσης υφίστανται οι διαμεσογαγγλιονικές συσστρωματωμένες νευρικές απολήξεις (intraganglionic laminar nerve endings) που απαρτίζουν εξειδικευμένες φυλλοειδείς δομές καλύπτοντας τα μυεντερικά γάγγλια στο μυϊκό χιτώνα του οισοφάγου, συμβάλλουν δε στην αίσθηση δυνάμεων τάνυσης μεταξύ των μυϊκών ινών. 17,18 Περίπου % των ινών του πνευμονογαστρικού νεύρου είναι μη μυελινωμένες, η πλειονότητα των οποίων είναι προσαγωγές. 2 Ο λόγος των προσαγωγών προς τις απαγωγές ίνες του πνευμονογαστρικού είναι 9:1. 19,20 Τα σώματα των νευρώνων του πνευμονογαστρικού που λαμβάνουν προσαγωγές ίνες εντοπίζονται στο οζώδες γάγγλιο. Οι προσαγωγές ίνες προβάλλουν προς το εγκεφαλικό στέλεχος μέσω της μονήρους δεσμίδας προς τον πυρήνα της, από τον οποίο νευρώνες δεύτερης τάξης εκτείνονται προς τον υποθάλαμο, τον μυελό της πλάγιας κοιλίας και τον παραβραχιόνιο πυρήνα. 21 Υπάρχουν επίσης προβολές προς την πρόσθια έλικα του προσαγωγίου, τη νήσο και τον πλάγιο σωματοαισθητικό φλοιό. 22,23 Η συμπαθητική απαγωγός νεύρωση του οισοφάγου φέρεται με κλάδους εκπορευόμενους από τα άνω, κάτω τραχηλικά γάγγλια και από το κοιλιακό πλέγμα, που απολήγουν στο μυεντερικό και υποβλεννογόνιο νευρικό πλέγμα. Προσαγωγές ίνες του συμπαθητικού νευρικού συστήματος εντοπίζονται στο βλεννογόνο και υποβλεννογόνιο χιτώνα ως ελεύθερες νευρικές απολήξεις χωρίς εξειδικευμένες δομές στα άκρα τους. Η πλειονότητά τους είναι μη μυελινωμένες ίνες τύπου C και τα σώματα των νευρώνων τους εδράζονται στα γάγγλια των οπίσθιων ριζών. 16 Ανά ζεύγη τα γάγγλια των οπίσθιων ριζών παρέχουν νεύρωση στον οισοφάγο σε κεφαλουραία κατανομή με κυρίαρχες τις περιοχές Α2-Α6, Θ2-Θ4 και Θ8-Θ12. 16,24,25 Στη συνέχεια, προσαγωγές 20

21 ίνες ανέρχονται δια των οπισθίων στηλών και μυελοθαλαμικών οδών και προβάλουν προς το θάλαμο, τον σωματοαισθητικό φλοιό, τη νήσο και την πρόσθια έλικα του προσαγωγίου. 11 Η εμβρυολογική προέλευση και ανάπτυξη του οισοφάγου είναι στενά συνδεδεμένη με αυτή των πέριξ οργάνων (καρδίας, μεγάλων αγγείων, αναπνευστικής οδού και διαφράγματος). Ο οισοφάγος σχηματίζεται κατά τη διάρκεια της 4 ης εμβρυϊκής εβδομάδας από τμήμα του αρχέγονου πρόσθιου εντέρου που εντοπίζεται ουραία του 4 ου βραγχιακού τόξου. Αρχικά, σχηματίζεται ένα μικρό εκκόλπωμα στην κοιλιακή επιφάνεια του αρχέγονου πρόσθιου εντέρου, το οποίο σταδιακά διαχωρίζεται από το οισοφαγοτραχειακό διάφραγμα, δημιουργώντας τον οισοφάγο και την τραχεία. 26 Κατά τη διάρκεια της 6 ης και 7 ης εμβρυϊκής εβδομάδας, αναπτύσσονται σταδιακά ο μυϊκός χιτώνας, τα γάγγλια του μυεντερικού πλέγματος και τα αγγεία του υποβλεννογόνιου χιτώνα. Παράλληλα, το οισοφαγικό επιθήλιο αναπτύσσεται ταχέως, συγκλίνοντας σχεδόν πλήρως τον αυλό κατά τη διάρκεια της 7 ης και 8 ης εβδομάδας της κύησης, η δε επανασηραγγοποίησή του επισυμβαίνει την 10 η εβδομάδα. 27 Τα επιθηλιακά βλεφαριδωτά κύτταρα αυξάνονται σταδιακά σε μέγεθος και αποκτούν ψευδοπολύστοιβη διάταξη η οποία από τον 5 ο εμβρυϊκό μήνα οδηγεί προοδευτικά στην ανάπτυξη του πολύστοιβου πλακώδους επιθηλίου, ενώ παραμένοντα νησίδια βλεφαριδωτών κυττάρων δίδουν γένεση των οισοφαγικών αδένων. 28 Έχει παρατηρηθεί περισταλτική δραστηριότητα στον εμβρυϊκό οισοφάγο από την 12 η εβδομάδα με συνοδό κατάποση αμνιακού υγρού από τον 5 ο μήνα της εμβρυϊκής ζωής. Διαταραχές της διάπλασης, κατά τη διάρκεια σχηματισμού του τραχειοοισοφαγικού διαφράγματος στο στάδιο ανάπτυξης του αρχέγονου πρόσθιου εντέρου, σχετίζονται με την ανάπτυξη συγγενών διαμαρτιών που περιλαμβάνουν κυρίως ατρησία του οισοφάγου και ποικίλες μορφές τραχειοοισοφαγικών συριγγίων. 21

22 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΟΙΣΟΦΑΓΟΥ Από λειτουργική άποψη ο οισοφάγος παρομοιάζεται με αντλία που χαρακτηρίζεται από δύο σφιγκτηριακές ζώνες: α) ανώτερος οισοφαγικός σφιγκτήρας και β) κατώτερος οισοφαγικός σφιγκτήρας, μεταξύ των οποίων παρεμβάλλεται το σώμα του οισοφάγου. Η βασική λειτουργία του οισοφάγου είναι η κατάποση η οποία αποτελεί πολύπλοκη διαδικασία και εποπτεύεται από εγκεφαλικά κέντρα. Με τη διαδικασία της κατάποσης ο οισοφάγος επιτελεί δύο βασικές λειτουργίες: 1) τη μεταφορά στερεάς και υγρής τροφής από τη στοματική κοιλότητα στον στόμαχο και 2) την αποτροπή της παλινδρόμησης του γαστρικού περιεχομένου που επιτυγχάνεται με τον αντιπαλινδρομικό μηχανισμό της ΓΟΣ. Μεταξύ των καταπόσεων ο αυλός του οισοφάγου παραμένει κλειστός, διατείνεται δε με την πρόσληψη τροφής περίπου κατά 2εκ στην προσθιοπίσθια και 3εκ στην πλαγία διάμετρο. Η κατάποση επιτυγχάνεται σε τρία διαδοχικά και απολύτως συντονισμένα στάδια: το εκούσιο στοματικό και τα ακούσια φαρυγγικό και οισοφαγικό. 29 Κατά το στοματικό στάδιο, η τροφή, μετά τη μάσηση, προωθείται προς τα πίσω συμπιεζόμενη μεταξύ της γλώσσας και της σκληράς υπερώας. Ακολούθως, ο βλωμός προωθείται περαιτέρω μεταξύ του οπίσθιου φαρυγγικού τοιχώματος και της γλώσσας με τη σύσπαση του βλεννογλωσσικού και του γλωσσικού μυός. Η ταυτόχρονη σύσπαση του υπερώιου μυός ανέλκει τη μαλθακή υπερώα ενώ οι πρόσθιοι και μέσοι φαρυγγικοί σφιγκτήρες στενεύουν τον υποφάρυγγα και η επιγλωττίδα κλείνει και προστατεύει τον ανερχόμενο λάρυγγα. Στο φαρυγγικό στάδιο ο βλωμός προωθείται με αντανακλαστική φαρυγγική σύσπαση, ταχύτερης των αντίστοιχων οισοφαγικών, προς τον ΑΟΣ που παρουσιάζει μια συγχρονισμένη, ταχεία και πλήρη χάλαση, επιτρέποντας τη δίοδο στον οισοφάγο. Η χάλαση του ΑΟΣ ακολουθείται από ισχυρή μετακαταποτική σύσπαση. Μεταξύ των καταπόσεων (φάση ηρεμίας) ο ΑΟΣ βρίσκεται σε τονική σύσπαση με πίεση που υπερβαίνει αυτή του οισοφάγου και του φάρυγγα. Στο οισοφαγικό στάδιο, ταυτόχρονα με την μετακαταποτική σύσπαση του ΑΟΣ, άρχεται η πρωτογεννής περισταλτική σύσπαση που κατέρχεται το σώμα του οισοφάγου σε 7-10 δευτερόλεπτα. 30 Ο ΚΟΣ, ο οποίος μεταξύ των καταπόσεων βρίσκεται σε τονική σύσπαση, χαλάται πλήρως μόλις το περισταλτικό κύμα αφιχθεί, επιτρέποντας τη δίοδο του βλωμού στο στόμαχο. Ακολουθεί μετακαταποτική σύσπαση του ΚΟΣ και σταδιακή 22

23 επάνοδος στην πίεση ηρεμίας. Η μέση συχνότητα των καταπόσεων είναι / ώρα κατά την περίοδο μεταξύ των γευμάτων, 7 / ώρα κατά τον ύπνο και 190 ως 200 / ώρα κατά τα γεύματα. 31,32 Εκτός των υγρών και στερεών βλωμών, μεταξύ των γευμάτων γίνονται καταπόσεις σιέλου που συνοδεύονται από 3 ως 5 κ.εκ. αέρα εκάστη που ονομάζονται ξηρές καταπόσεις. Οι ξηρές καταπόσεις πιθανόν συμμετέχουν στην κάθαρση οξέος από τον οισοφάγο μέσω του προκαλούμενου περισταλτισμού και της δράσης των διττανθρακικών του σιέλου, ο δε αριθμός τους είναι αυξημένος σε ασθενείς με γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση και δωδεκαδακτυλικό έλκος. 33 Η λειτουργία του ΑΟΣ και του ΚΟΣ δρα ως προστατευτικός φραγμός στην παλινδρόμηση γαστρικού περιεχομένου. Ο ΑΟΣ βρίσκεται στο ύψος των Α5-Α6 σπονδύλων, στο επίπεδο του κρικοειδούς χόνδρου και αποτελεί μια ζώνη υψηλών πιέσεων μήκους 2-4 εκ. Η πίεση του ΑΟΣ δεν κατανέμεται ομοιόμορφα, αλλά παρουσιάζει φυσιολογική ασυμμετρία στον κατακόρυφο και στον οριζόντιο άξονα που οφείλεται κυρίως στη σύσπαση του κρικοφαρυγγικού μυός. Η πίεση του ΑΟΣ είναι μεγαλύτερη στον προσθιοπίσθιο άξονα (περίπου 100 χιλ. Hg) σε σχέση με τον πλάγιο (περίπου 30 χιλ. Hg). 32 Ο ΑΟΣ παραμένει σε τονική σύσπαση μεταξύ των καταπόσεων εμποδίζοντας την παλινδρόμηση οισοφαγικού περιεχομένου στο φάρυγγα και την είσοδο αέρα στον οισοφάγο. Μετά την κατάποση η τονική δραστηριότητα του ΚΝΣ αναστέλλεται και ο ΑΟΣ χαλάται πλήρως εντός 0,2-0,5 δευτερολέπτων 30 ή κατά άλλους 0,5-1 δευτερολέπτων 34 σε πίεση ίση ή κατώτερη της ατμοσφαιρικής. Η χάλαση είναι εξαιρετικά βραχείας διάρκειας (<1 δευτερόλεπτο) και ακολουθείται από έντονη μετακαταποτική σύσπαση που απαρτίζει το έναυσμα του οισοφαγικού περισταλτικού κύματος. Εκτός της κατάποσης, μείωση του τόνου του ΑΟΣ παρατηρείται και σε άλλες καταστάσεις όπως κατά τη διάρκεια ερυγών, εμέτων και οξείας διάτασης του οισοφάγου, επιτρέποντας κατ αυτόν τον τρόπο την αποσυμπίεση του οργάνου. Η λειτουργία του ΚΟΣ επιτρέπει τη δίοδο του βλωμού στο στόμαχο με τη χάλασή του και αποτρέπει τη γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση μεταξύ των γευμάτων με τη συνεχή και επαρκή τονική σύσπασή του. Αποτελεί λειτουργική ζώνη υψηλών πιέσεων που χωρίζει τη γαστρική κοιλότητα από τον αυλό του οισοφάγου. Η ζώνη υψηλών πιέσεων εστιάζεται σε μήκος 2-4 εκ και η θέση της μεταβάλλεται κατά 1-3 εκ με τις αναπνευστικές κινήσεις, ανερχόμενη έως 5 εκ κατά τη βαθιά εισπνοή. 35 Το περιφερικό τμήμα του ΚΟΣ βρίσκεται εντός της 23

24 κοιλιακής κοιλότητας και η ενδοκοιλιακή πίεση συμμετέχει στη μανομετρικά καταγραφόμενη ζώνη υψηλών πιέσεων. Στην πίεση του ΚΟΣ συμβάλουν επίσης ο τόνος των λείων μυϊκών ινών της ΓΟΣ και η πίεση των πέριξ σκελετικών μυών, κυρίως του δεξιού σκέλους του διαφράγματος. 36 Ο ΚΟΣ παρουσιάζει σταθερή πίεση ηρεμίας που οφείλεται στα ενδογενή χαρακτηριστικά του μυός και στη διεγερτική χολινεργική δραστηριότητα των χολινεργικών νευρώνων του μυεντερικού πλέγματος. Όπως και στον ΑΟΣ, η πίεση ηρεμίας του ΚΟΣ παρουσιάζει ασυμμετρία στο κατακόρυφο και στο εγκάρσιο επίπεδο, αντικατοπτρίζοντας τις διαφορετικές ιδιότητες των κυκλοτερών και των λοξών λείων μυϊκών ινών που σχηματίζουν τη ΓΟΣ Η πίεση είναι υψηλότερη στην αριστερή και την οπίσθια αριστερή θέση (43-46 χιλ Hg) σε σύγκριση με τις υπόλοιπες θέσεις (14,5-23,5 χιλ Hg). 41 Η φυσιολογική πίεση ηρεμίας του ΚΟΣ εκφράζεται από τον μέσο όρο πολλαπλών μετρήσεων και εκφράζει πάντα μόνο την εκάστοτε εφαρμοζόμενη τεχνική καταγραφής. Μετά την κατάποση, η χάλαση του ΚΟΣ άρχεται σε 1,5-2,5 δευτερόλεπτα, είναι συγχρονισμένη με την κατερχόμενη περισταλτική σύσπαση του σώματος του οισοφάγου και είναι πλήρης (κατέρχεται στο επίπεδο της ενδογαστρικής πίεσης ή στο 85 +/- 5 % της πίεσης ηρεμίας). 30 Η διάρκεια της χάλασης του ΚΟΣ είναι 5-10 δευτερόλεπτα και στο ανώτερο τμήμα του ακολουθείται από σύσπαση διάρκειας 7-10 δευτερολέπτων. 42 Αυξημένη πίεση ηρεμίας δυνατόν αποτελεί αίτιο άλγους ή δυσφαγίας ενώ ατελής χάλαση προκαλεί δυσφαγία όπως επί αχαλασίας του οισοφάγου. Η χαμηλή πίεση ηρεμίας ή υποτονικός ΚΟΣ είναι συχνότερη σε ασθενείς με γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, εντούτοις δε θεωρείται σημαντικός παθογενετικός μηχανισμός καθώς ακόμα και πολύ χαμηλή πίεση ΚΟΣ (3 χιλ Hg) προλαμβάνει την παλινδρόμηση λόγω της επικουρικής δράσης των σκελών του διαφράγματος. 43 Αντίθετα, η πλήρης απουσία σφιγκτηριακού μηχανισμού οδηγεί σε ελεύθερη παλινδρόμηση και βαριά γαστροοισοφαγική παλινδρομική νόσο. Χάλαση του ΚΟΣ δυνατόν να επέλθει φυσιολογικά χωρίς να προηγηθεί κατάποση στις ερυγές, τον έμετο και στις παροδικές χαλάσεις του ΚΟΣ (ΠΧΚΟΣ). Οι ΠΧΚΟΣ εκλύονται συνεπεία γαστρικής διάτασης και ερεθισμού κοιλιακών προσαγωγών ινών του πνευμονογαστρικού. 44 Σε ασθενείς με γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση η συχνότητα των ΠΧΚΟΣ ποικίλει, προκαλούν δε παρατεταμένη παρουσία οξέος στον οισοφάγο, ανεξάρτητα της συχνότητάς τους Επισημαίνεται ότι, οι αντιπαλινδρομικοί μηχανισμοί της ΓΟΣ αφορούν: α) τη συσφιγκτική δράση του δεξιού κυρίως σκέλους του 24

25 διαφράγματος, που περιβάλλει τον κατώτερο οισοφάγο δίκην βρόγχου, β) την ενδοκοιλιακή μοίρα του οισοφάγου, με άλλοτε άλλο μήκος, γ) τις κυκλοτερείς λείες μυϊκές ίνες στον κατώτερο οισοφάγο, δ) τις προβάλλουσες κυκλικά πτυχές του γαστρικού βλεννογόνου που συγκλίνουν το καρδιακό στόμιο, ε) τη δίκην βαλβίδος λειτουργούσα οξεία οισοφαγογαστρική γωνία του His και στ) την ταινία λείων μυϊκών ινών που ξεκινά από το γαστρικό θόλο και περιβάλλει τη ΓΟΣ. Ορμόνες, τροφές και άλλοι παράγοντες ή καταστάσεις επιδρούν και επηρεάζουν την πίεση του ΚΟΣ. Ειδικότερα, ο ΚΟΣ παραμένει κλειστός με τη δράση της ακετυλοχολίνης από το πλέγμα Auerbach s από όπου ξεκινούν οι διεγερτικοί νευρώνες του παρασυμπαθητικού. Αντίθετα, χάλαση του ΚΟΣ εκλύεται κυρίως από τη δράση του ΝΟ και του VIP που αποτελούν νευροδιαβιβαστές των ανασταλτικών νευρώνων του πνευμονογαστρικού

26 ΓΑΣΤΡΟΟΙΣΟΦΑΓΙΚΗ ΠΑΛΙΝΔΡΟΜΙΚΗ ΝΟΣΟΣ (ΓΟΠΝ) Εισαγωγή - Ορισμός Ο όρος ΓΟΠΝ αναφέρεται στην παθολογική παλινδρόμηση γαστρoδωδεκαδακτυλικού περιεχομένου (γαστρικές ή χολοπαγκρεατικές εκκρίσεις με ή χωρίς τροφές) στον οισοφάγο, το φάρυγγα και τις αναπνευστικές οδούς, η οποία προκαλεί ποικίλης συχνότητας και έντασης, τυπικά ή άτυπα συμπτώματα και σημεία, βλεννογονικές οισοφαγικές βλάβες και επιπλοκές, επηρεάζοντας δυσμενώς την ποιότητα ζωής των ασθενών. Σε πρόσφατη συνάντηση ομοφωνίας στο Μόντρεαλ ορίστηκε εκ νέου ότι «ΓΟΠΝ υφίσταται όταν η παλινδρόμηση γαστρικού περιεχομένου στον οισοφάγο προκαλεί ενοχλητικά συμπτώματα ή και επιπλοκές». 49 Τα συμπτώματα θεωρούνται «ενοχλητικά» εφ όσον επηρεάζουν την αναφερθείσα ποιότητα ζωής του ασθενή. Εκ του ανωτέρω ορισμού προκύπτει ότι γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση (ΓΟΠ) που δεν προκαλεί συμπτώματα ή επιπλοκές δεν χαρακτηρίζεται ως ΓΟΠΝ. Πράγματι, επεισόδια ΓΟΠ παρατηρούνται σε όλα τα φυσιολογικά άτομα, ιδίως μετά το γεύμα, τα οποία είναι μικρής διάρκειας και αριθμού, σπάνια κατά τη νυχτερινή κατάκλιση και μη συνδεόμενα με συμπτώματα. 50 Επιδημιολογία Τον τελευταίο αιώνα παρατηρείται αύξηση της ΓΟΠΝ στις χώρες της Δύσεως, 51 σήμερα δε θεωρείται η συχνότερη παθολογική οντότητα του γαστρεντερικού συστήματος, η οποία λαμβάνει διαχρονικό χαρακτήρα αφού επεισόδια ΓΟΠ, ως φυσιολογική κατάσταση και ΓΟΠΝ, ως νόσος, απαντώνται συχνά ακόμη στην πρώτη διετία της ζωής. 52 Ειδικότερα, τις τελευταίες δεκαετίες και κυρίως στις χώρες της Δύσεως, παρατηρείται προοδευτική ελάττωση της επίπτωσης του γαστρικού καρκίνου και του πεπτικού έλκους με σημαντική αύξηση της ΓΟΠΝ και της λειτουργικής δυσπεψίας. Ανάλογη πτωτική πορεία εμφανίζει η επίπτωση του εκ πλακώδους επιθηλίου καρκινώματος του οισοφάγου με ανοδική πορεία του οισοφαγικού αδενοκαρκινώματος (ΟΑ), πιθανώς οφειλόμενη στην αλληλουχία ΓΟΠΝ-εντερική μεταπλασία-οισοφάγος Barrett s (ΟΒ)-ΟΑ, Εντούτοις, τα αληθή επιδημιολογικά δεδομένα διαφέρουν σημαντικά σε επίπεδο γενικού πληθυσμού απ ότι σε εξειδικευμένα κέντρα αναφοράς, καθιστώντας την ΓΟΠΝ σημαντικό 26

27 πρόβλημα δημόσιας υγείας, το οποίο μεταβάλλει στο σύνολό του το πραγματικό κλινικό φάσμα των διαταραχών της, που πρόσφατα αρχίζει να εκτιμάται με τη δέουσα σοβαρότητα. Στις πιθανές αιτίες για την αύξηση της συχνότητας εμφάνισης της ΓΟΠΝ περιλαμβάνονται η βελτίωση των διαγνωστικών μέσων, η ευαισθητοποίηση των ιατρών για την νόσο και πιθανώς η αύξηση της συχνότητας της παχυσαρκίας στις κοινωνίες κυρίως της Δύσεως, που προδιαθέτει για την ανάπτυξη της νόσου. 53 Επισημαίνεται ότι η μελέτη της επιδημιολογίας και φυσικής ιστορίας της ΓΟΠΝ παρουσιάζει σημαντικές δυσκολίες λόγω υφιστάμενης ετερογένειας των παθοφυσιολογικών μηχανισμών, της βαρύτητας των συμπτωμάτων και των βλεννογονικών βλαβών στις διάφορες υποομάδες των ασθενών και της επίδρασης της περιοδικής λήψης φαρμακευτικής θεραπείας στην εξέλιξη της νόσου Η ΓΟΠΝ αποτελεί γενικά μια χρόνια, υποτροπιάζουσα νοσολογική οντότητα, με καλοήθη πορεία, που σπάνια προκαλεί το θάνατο, με ετήσια θνητότητα 1/ ασθενείς. 54 Η συχνότητα της ΓΟΠΝ αυξάνεται σταδιακά με την πρόοδο της ηλικίας, με σημαντική αύξηση μετά τα 40 έτη. 55 Αξιολογώντας επιπλέον τους ασθενείς που εκδηλώνουν άτυπη συμπτωματολογία όπως βράγχος φωνής, επίμονο βήχα, συχνές λοιμώξεις ανωτέρου αναπνευστικού, κακοσμία στοματικής κοιλότητας ή λαρυγγίτιδα, ο συνολικός αριθμός των πασχόντων από ΓΟΠΝ αυξάνει περισσότερο. Η ΓΟΠΝ είναι η συχνότερη διάγνωση ασθενών που επισκέπτονται τα γαστρεντερολογικά εξωτερικά ιατρεία. 56 Επηρεάζει σημαντικά την ποιότητα ζωής των πασχόντων, είναι δε μια χρόνια νόσος που υποτροπιάζει συχνά μετά από επιτυχή αρχική θεραπεία Σχετικές μελέτες δείχνουν ότι 20% του γενικού πληθυσμού των ΗΠΑ παρουσιάζει οπισθοστερνικό καύσο ή και αναγωγές τουλάχιστον μια φορά την εβδομάδα, 42% των ασθενών εκδηλώνει συμπτώματα για περισσότερα από 10 έτη και 19% μεταξύ 5 και 10 έτη. 60,61 Επιπλέον, 28% των λευκών και 29% των αφροαμερικανών αναφέρουν εβδομαδιαίο καύσο ή και αναγωγές. 62 Στην Ευρώπη, τα αντίστοιχα ποσοστά κυμαίνονται από 17 ως 10%, και είναι υψηλότερα στη Βόρεια σε σχέση με τη Νότια, 55,63-67 έχει δε καταγραφεί πολύ υψηλός επιπολασμός συμπτωμάτων ΓΟΠΝ στο 40% και ενδοσκοπικών ευρημάτων οισοφαγίτιδας στο 15,5% του γενικού πληθυσμού της Σουηδίας. 68 Στον Ελληνικό πληθυσμό, το 38% αναφέρει παλινδρομικά συμπτώματα τουλάχιστον άπαξ μηνιαίως. 69 Στην Ασία, ο επιπολασμός είναι σημαντικά χαμηλότερος και κυμαίνεται 27

28 μεταξύ 2,5 και 4,8% Η επίπτωση της ΓΟΠΝ έχει μετρηθεί σε δύο προοπτικές καταγραφές και υπολογίζεται σε 4,5 ως 5,4 νέες περιπτώσεις ανά 1000 άτομα ανά έτος. 73,74 Τα επιδημιολογικά δεδομένα των προαναφερθέντων μελετών αναδεικνύουν ορισμένους παράγοντες κινδύνου για ΓΟΠΝ. Η παρουσία γενετικής προδιάθεσης επιβεβαιώνεται από μελέτες σύγκρισης μονοζυγωτικών έναντι διζυγωτικών διδύμων όπου παρατηρήθηκε σύμπτωση όσον αφορά στην εκδήλωση ΓΟΠΝ στο 42% των πρώτων έναντι 26% των δεύτερων (P<0,001). 63 Αντίθετα δεν παρατηρείται διαφορά στη συχνότητα μεταξύ των δύο φύλων. 60,61,63,65,74 Εξαίρεση αποτελεί η περίοδος της κύησης που συνοδεύεται από αυξημένα συμπτώματα παλινδρόμησης. 65 Η συχνότητα της ΓΟΠΝ φαίνεται να αυξάνεται με την ηλικία, 63,65 αν και υφίσταται διχογνωμία. 60,61 Ο αυξημένος δείκτης μάζας σώματος σχετίζεται θετικά με τη ΓΟΠΝ σε αρκετές μελέτες ,65,73,74 Το κάπνισμα αποτελεί παράγοντα κινδύνου. 61,63,65,75 Η κατανάλωση καφέ δε φαίνεται να σχετίζεται με ΓΟΠΝ. 61,66,67 Το αλκοόλ αναγνωρίζεται ως παράγοντας κινδύνου σε ορισμένες μελέτες. 76 Σε αντιδιαστολή με διαδεδομένες απόψεις, μελέτες από τη Σουηδία δε δείχνουν συσχέτιση με κατανάλωση τροφών που θεωρούνται γενικά ως εκλυτικά παλινδρόμησης όπως λίπη, σοκολάτα, μέντα, κρεμμύδια, εσπεριδοειδή και ντομάτα, ή με το μέγεθος του γεύματος και τη χρονική απόστασή του από τη νυχτερινή κατάκλιση. 66 Όσον αφορά τους φαρμακευτικούς παράγοντες, τα αντιχολινεργικά, τα νιτρώδη και τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη με εξαίρεση την ασπιρίνη έχουν σχετιστεί με ΓΟΠΝ. 76 Πολλές χρόνιες παθήσεις έχουν συσχετιστεί επιδημιολογικά με τη ΓΟΠΝ, επισημαίνεται δε η σημαντική αλληλοεπικάλυψη ΓΟΠΝ και συνδρόμου ευερεθίστου εντέρου. 57,73,77 Παθογένεια - Παθοφυσιολογία Από παθοφυσιολογικής σκοπιάς, η ΓΟΠΝ προκαλείται από υπερβολική παλινδρόμηση του γαστροδωδεκαδακτυλικού περιεχομένου στον περιφερικό οισοφάγο. Σε φυσιολογικές συνθήκες, η παλινδρόμηση αποτρέπεται από τη λειτουργία του αντιπαλινδρομικού φραγμού της ΓΟΣ, η ακεραιότητα του οποίου εξαρτάται από πολύπλοκη αλληλεπίδραση ανατομικών και φυσιολογικών παραγόντων του ξενιστή που περιλαμβάνουν, ακεραιότητα του ΚΟΣ, ΠΧΚΟΣ και ανατομική διάσπαση του ΚΟΣ, συμπεριλαμβανομένης και της ευμεγέθους 28

29 διαφραγματοκήλης (ΔΦΚΛ) (>2εκ κατά τον επιμήκη άξονα, η οποία δεν ανατάσσεται μεταξύ των καταπόσεων). Η έρευνα εστιάζεται κυρίως στην περιγραφή των λεπτομερειακών αποκλίσεων του ΚΟΣ που συμβάλλουν στην πρόκληση ΓΟΠΝ, μειώνοντας την ικανότητα του ΚΟΣ να διατηρεί το γαστρικό περιεχόμενο εντός του στομάχου και να αποκαθαίρει το γαστρικό περιεχόμενο αποτελεσματικά από τον οισοφάγο σε περίπτωση παλινδρομήσεως. 78 Ειδικότερα, η εμφάνιση της ΓΟΠΝ οφείλεται σε διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ επιθετικών μηχανισμών (ανεπάρκεια αντιπαλινδρομικού φραγμού ΓΟΣ, τοξικότητα/καυστικότητα γαστροδωδεκαδακτυλικού περιεχομένου) και αμυντικών μηχανισμών (κάθαρση οξέος, άμυνα επιθηλίου). 79 Η εκδήλωση συμπτωμάτων ή και σημείων ΓΟΠΝ απαιτεί επαρκή σε χρόνο και ποσότητα έκθεση του επιθηλίου του οισοφάγου στο γαστροδωδεκαδακτυλικό υγρό. Ο βαθμός έκθεσης που είναι επαρκής για την εκδήλωση ΓΟΠΝ εξαρτάται από τη σύσταση του παλινδρομούντος γαστρoδωδεκαδακτυλικού υγρού, την αντίσταση των ιστών και την ευαισθησία των σπλαχνικών νευρικών οδών. Η σύσταση του παλινδρομούντος γαστρικού υγρού επηρεάζει την ικανότητά του να προκαλέσει ΓΟΠΝ. Το υδροχλωρικό οξύ προσβάλλει τα κύτταρα διαταράσσοντας την οξεοβασική τους ισορροπία και το ηλεκτρολυτικό τους ισοζύγιο. 80,81 Πρωτεολυτικά ένζυμα όπως η πεψίνη και η θρυψίνη δρουν επί των κυτταρικών μεμβρανών και προκαλούν λύση των κυττάρων. 82 Ειδικότερα, η πεψίνη αποτελεί κύριο αίτιο καύσου ή και οισοφαγίτιδας παρουσία οξέος, καθότι δεν είναι δραστική σε ph>4. 83 Το οξύ δυνατόν να προκαλέσει βλάβες καθαυτό σε πολύ υψηλές συγκεντρώσεις (ph<2). 84 Εκτός της άμεσης κυτταρικής βλάβης, το οξύ και η πεψίνη προκαλούν διάσπαση των στερρών διακυτταρικών συνδέσεων, αυξάνοντας τη διαπερατότητα του επιθηλίου. Σε ορισμένες περιπτώσεις, όταν συνυπάρχει δωδεκαδακτυλογαστροοισοφαγική παλινδρόμηση (ΔΓΟΠ), το παλινδρομούν υγρό περιέχει τοξικά χολικά οξέα και παγκρεατικές εκκρίσεις. Τα χολικά άλατα ασκούν βλαπτική δράση στις κυτταρικές μεμβράνες και συνδέσεις ή, λόγω λιπόφιλης φύσης, διέρχονται της κυτταρικής μεμβράνης και διαταράσσουν τη λειτουργία του κυττάρου. 85 Πειραματικές μελέτες υποστηρίζουν τη συνεργική δράση των συνδεδεμένων χολικών οξέων με το υδροχλωρικό οξύ στην πρόκληση οισοφαγικών βλαβών. 84 Τα ασύνδετα χολικά οξέα και η θρυψίνη είναι επιβλαβή σε πιο ουδέτερο ph. 86 Επιπλέον, η ΔΓΟΠ σχετίζεται με σοβαρότερη οισοφαγίτιδα. 87,88 Με εξαίρεση τη 29

30 δευτεροπαθή ΓΟΠΝ που παρατηρείται επί συνδρόμου Zollinger-Ellison, η βασική γαστρική έκκριση δε φαίνεται να διαφέρει μεταξύ ασθενών με ΓΟΠΝ και φυσιολογικών ατόμων. 89 Η παρατεταμένη έκθεση οξέος που συμβάλλει στη ΓΟΠΝ οφείλεται κατά κύριο λόγο στην ανεπαρκή αντιπαλινδρομική λειτουργία του ΚΟΣ, επιβεβαιώνεται δε από τα ευρήματα της 24-ωρης phμετρίας όπου το συνολικό ποσοστό του χρόνου με ph<4 είναι σημαντικά αυξημένο σε ασθενείς με ΓΟΠΝ έναντι φυσιολογικών μαρτύρων. 90 Αρχική μελέτη απέδιδε την αντιπαλινδρομική ανεπάρκεια σε υποτονία του ΚΟΣ που απαντούνταν συχνότερα σε ασθενείς με ΓΟΠΝ. 91 Εντούτοις, < από 30% των ασθενών με ΓΟΠΝ έχουν υποτονικό ΚΟΣ, ενώ υφίσταται μικρή συσχέτιση της πίεσης ηρεμίας του ΚΟΣ με τη βαρύτητα της ΓΟΠΝ, η δε χαμηλή πίεση (3 χιλ Hg) είναι ικανή να εμποδίσει την παλινδρόμηση όταν αυξάνεται η ενδοκοιλιακή πίεση, λόγω σύσπασης των σκελών του διαφράγματος Ποικίλες ουσίες ή παράγοντες επηρεάζουν την πίεση του ΚΟΣ (Πίνακας Γ 1) συμβάλλοντας στην ανάπτυξη της ΓΟΠΝ και των επιπλοκών της. 30

31 Πίνακας Γ 1. Παράγοντες και ουσίες που επηρεάζουν την πίεση του κατώτερου οισοφαγικού σφιγκτήρος (ΚΟΣ) Ορμόνεςπρωτεΐνες Νευρικοί παράγοντες ΑΥΞΗΣΗ γαστρίνη μοτιλίνη ουσία Ρ λευκοτριένες α-αδρενεργικοί αγωνιστές β-αδρενεργικοί ανταγωνιστές χολινεργικοί αγωνιστές ΜΕΙΩΣΗ σεκρετίνη χολοκυστοκινίνη γλυκαγόνη σωματοστατίνη γαστρικό ανασταλτικό πεπτίδιο αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο (VIP) προγεστερόνη α-αδρενεργικοί ανταγωνιστές β-αδρενεργικοί αγωνιστές χολινεργικοί ανταγωνιστές Τρόφιμα πρωτεΐνες λίπος σοκολάτα αιθανόλη μέντα Φάρμακα και άλλα ισταμίνη αντιόξινα μετοκλοπραμίδη δομπεριδόνη θεοφυλίνη νιτρώδη σεροτονίνη μορφίνη, διαζεπάμη σισαπρίδη προσταγλανδίνη (PG) E2 / προσταγλανδίνη (PG) I2 προσταγλανδίνη (PG) F2a αποκλειστές διαύλων Cα βαρβιτουρικά 31

32 Νεότερες μελέτες ανέδειξαν τις ΠΧΚΟΣ ως τον κύριο παθογενετικό μηχανισμό. 95,96 Από παθοφυσιολογικής σκοπιάς, οι ΠΧΚΟΣ θεωρείται ότι προκαλούνται μέσω ενεργοποίησης νευρογενούς αντανακλαστικού τόξου, με το προσαγωγό του σκέλος να φέρεται προς το στέλεχος μέσω πνευμονογαστρικού και εγκεφαλικών συζυγιών. Το αντανακλαστικό αυτό περιλαμβάνει είτε περιφερικούς είτε κεντρικούς υποδοχείς οπιοειδών, χολοκυστοκινίνης-α (CCK-A), γ-αμινοβουτυρικού οξέος-β (GABAβ) και χολινεργικούς υποδοχείς. Οι GABAβ υποδοχείς αναστέλλουν την απελευθέρωση άλλων νευροδιαβιβαστών από τις σπλαχνικές απαγωγές αισθητικές ίνες και εντοπίζονται στον τελικό και μικτό πυρήνα του πνευμονογαστρικού, οι οποίοι αντιπροσωπεύουν αισθητικό και κινητικό πυρήνα, αντίστοιχα. Οι πυρήνες αυτοί θεωρείται ότι αποτελούν τον κεντρικό πυρήνα πρόκλησης των ΠΧΚΟΣ, οι δε ΠΧΚΟΣ αναστέλλονται με ποικίλους σχετικούς παράγοντες που περιλαμβάνουν ανταγωνιστές CCK-Α, μορφίνη, ατροπίνη, αγωνιστές GABAβ [μπακλοφένη (baclofen)]. 97 Έτσι, με την χρήση μανομετρικού, phμετρικού και ηλεκτρομυογραφικού ελέγχου εδείχθη ότι ενώ η ενδοφλέβια χορήγηση ατροπίνης μειώνει σημαντικά την πίεση ηρεμίας του ΚΟΣ, εντούτοις μειώνει σημαντικά και τα παλινδρομικά επεισόδια λόγω ελάττωσης του αριθμού των ΠΧΚΟΣ, χωρίς να μεταβάλλει την συσπαστικότητα των σκελών του διαφράγματος. Επειδή οι απαγωγές ίνες μεταφέρονται μέσω του πνευμονογαστρικού προς τους ανασταλτικούς νευρώνες της ΓΟΣ και μέσω του νωτιαίου μυελού στους κινητικούς ανασταλτικούς νευρώνες που ελέγχουν την συσπαστικότητα των σκελών του διαφράγματος, τα δεδομένα αυτά εξηγούν γιατί κατά την διάρκεια των ΠΧΚΟΣ διακόπτεται η συσπαστική δραστηριότητα των σκελών του διαφράγματος. Οι ανασταλτικοί νευρώνες στον κατώτερο οισοφάγο είναι οι μη-αδρενεργικές μη-χολινεργικές νευρικές ίνες με πιθανούς νευρομεταβιβαστές το αναφερθέν NO και το VΙP. 98 Στους ασθενείς με ΓΟΠΝ, η συχνότητα των ΠΧΚΟΣ ποικίλει, αλλά φαίνεται ότι προκαλούν παρατεταμένη έκθεση οξέος στον οισοφάγο, ανεξάρτητα της συχνότητάς τους Πλήρεις ΠΧΚΟΣ είναι ο κύριος μηχανισμός για το % των επεισοδίων ΓΟΠ στους υγιείς και το 60-83% των επεισοδίων ΓΟΠ στους ασθενείς με οισοφαγίτιδα. 99 Εντούτοις, το ποσοστό των επεισοδίων ΓΟΠ που σχετίζονται με ΠΧΚΟΣ είναι αντιστρόφως ανάλογο της βαρύτητας της ΓΟΠΝ. 100 Στη συνάφεια αυτή οι ΠΧΚΟΣ αποτελούν κύριο παθογενετικό μηχανισμό στην ήπια και μέτρια ΓΟΠΝ, ενώ στη σοβαρή απαιτείται και συμμετοχή άλλων παραγόντων όπως υποτονία του ΚΟΣ και μεγάλη ΔΦΚΛ. Πρόσφατη ελληνική μελέτη δείχνει υψηλότερη συχνότητα διαφραγματοκήλης >3εκ 32

33 σε ασθενείς με οισοφαγίτιδα ή ΟΒ, έναντι ασθενών με μη διαβρωτική ΓΟΠΝ (Non Erosive Reflux Disease NERD). 101 Η πλήρης υποτονία του ΚΟΣ, όπως επί σκληροδερμίας, είναι ο κύριος αιτιολογικός παράγοντας σε μικρό ποσοστό (10%) ασθενών με ΓΟΠΝ, σχετίζεται δε με ελεύθερη παλινδρόμηση και σοβαρή ή επιπεπλεγμένη νόσο. 89,102 Αυξημένη έκθεση του οισοφάγου στο οξύ δυνατόν να προκαλούν επιπρόσθετα η επιβραδυνόμενη γαστρική κένωση, η μεγάλη διαφορά πίεσης μεταξύ κοιλιακής και θωρακικής κοιλότητας, η παρουσία των αναφερθέντων νευροορμονικών παραγόντων που προκαλούν χάλαση του ΚΟΣ (Πίνακας Γ 1) και η μετατόπιση του διαφράγματος. 103 Η επιβραδυνόμενη γαστρική κένωση προκαλεί διάταση του γαστρικού θόλου που εκλύει το αντανακλαστικό των ΠΧΚΟΣ. 103 Στο 10-33% των ασθενών με ΓΟΠΝ υφίσταται επιβραδυνόμενη γαστρική κένωση, 104,105 εντούτοις ο ρόλος της στην παθοφυσιολογία της ΓΟΠΝ παραμένει διφορούμενος, επειδή δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση γαστρικής κένωσης και έκθεσης του οισοφάγου στο οξύ Η παχυσαρκία αυξάνει την ενδοκοιλιακή πίεση με αποτέλεσμα την αύξηση της θωρακο-κοιλιακής διαφοράς πίεσης. 109 Δίαιτα πλούσια σε μη απορροφήσιμους υδατάνθρακες αυξάνει τις ΠΧΚΟΣ μέσω νευροορμονικών μηχανισμών και τη δράση του προσομοιάζοντος τη γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 (GLP-1). 110 Η μετατόπιση του διαφράγματος λόγω μεγάλης ΔΦΚΛ, καταργεί το ενδοκοιλιακό τμήμα του ΚΟΣ και τον αποσυντονίζει από τη σύσπαση των σκελών του διαφράγματος, συμβάλλοντας στη λειτουργική ανεπάρκεια της ΓΟΣ. Εντούτοις, με την ευρεία εφαρμογή των ενδοσκοπήσεων φαίνεται ότι ο επιπολασμός της ΔΦΚΛ δε διαφέρει σημαντικά σε ασθενείς με ΓΟΠΝ και φυσιολογικά άτομα, αλλά σοβαρή ΓΟΠΝ συνδυάζεται συχνά με μεγάλη ΔΦΚΛ. 101 Επιπλέον, η παρουσία ΔΦΚΛ φαίνεται να αυξάνει τη συχνότητα των ΠΧΚΟΣ συνεπεία γαστρικής διάτασης με αέρα, πιθανώς λόγω κεντρικής μετατόπισης υποδοχέων τάσης της καρδιακής μοίρας του στομάχου. 111 Ο αντιπαλινδρομικός φραγμός, αποτελεί μια δυναμική, λειτουργική ζώνη υψηλής πίεσης την οποία συνθέτουν οι δομές στην περιοχή της ΓΟΣ (νευρογενής και μυϊκή ενδογενής αντίσταση ΚΟΣ, ενδοκοιλιακή θέση κατώτερου οισοφάγου, σκέλη διαφράγματος με συσπαστική δραστηριότητα, φρενοοισοφαγικός σύνδεσμος, οξεία γωνία του His και λοξές μυϊκές ίνες τοιχώματος στομάχου). Διαφορετικές δομές του αντιπαλινδρομικού μηχανισμού συμμετέχουν σε ποικίλα χρονικά διαστήματα και με ποικίλο βαθμό στην πρόληψη της ΓΟΠΝ. Έτσι, κατά την κατάποση εμπλέκονται ο φρενοοισοφαγικός 33

34 σύνδεσμος και η οξεία γωνία του His, ενώ στην ηρεμία ο ΚΟΣ. Κατά την άσκηση και τη στιγμιαία αύξηση της ενδοκοιλιακής πίεσης (βήχας, πταρμός) τον κύριο ρόλο στην ενδυνάμωση του ΚΟΣ διαδραματίζει το σκελικό διάφραγμα. Όταν τα διαφραγματικά σκέλη συσπώνται, ελαττώνεται η διάμετρος του κάτω τριτημορίου του οισοφάγου εμποδίζοντας την παλινδρόμηση. Με αυτή την λειτουργία τους, τα διαφραγματικά σκέλη δρουν ως εξωτερικός σφιγκτήρας, υποστηρίζοντας και υποβοηθώντας την λειτουργία του ΚΟΣ. Σε ασθενείς με ΓΟΠΝ, αυτός ο μηχανισμός μειονεκτεί, η πίεση του ΚΟΣ παραμένει σε επίπεδα <10mmHg και εμφανίζεται η επονομαζόμενη παλινδρόμηση τάσεως (stress reflux) χωρίς να παρατηρείται συνήθως σοβαρή ή επιπεπλεγμένη ΓΟΠΝ. Επισημαίνεται ότι η άμβλυνση της γωνίας του Hiss, όπως επί διαφραγματοκήλης, καταργεί τη βαλβιδική λειτουργία και αυξάνει την πιθανότητα παθολογικής ΓΟΠ. 112,113 Η χειρουργική θεραπεία της ΓΟΠΝ αποσκοπεί στην αποκατάσταση της φυσιολογικής δομής της γαστροοισοφαγικής συμβολής, την επάνοδο του ΚΟΣ ενδοκοιλιακά, τη σύγκλειση του διαφραγματικού τρήματος και την αποκατάσταση της σχέσης με τα διαφραγματικά σκέλη. 89 Αναφορικά με τους αμυντικούς μηχανισμούς προστασίας, αυτοί περιλαμβάνουν την οισοφαγική κάθαρση οξέος και τη φυσική αντίσταση του οισοφαγικού βλεννογόνου που σχετίζεται με επιθηλιακούς αμυντικούς παράγοντες. Η οισοφαγική κάθαρση οξέος επιτυγχάνεται με: α) Οισοφαγική κάθαρση του όγκου, ταχεία απομάκρυνση του παλινδρομικού περιεχομένου μέσω πρωτογενούς μετά από την κατάποση και δευτερογενούς περισταλτισμού, που πυροδοτούνται από την απότομη οισοφαγική διάταση, κάθαρση που παραβλάπτεται σε περισταλτική δυσλειτουργία και επαναπαλινδρόμηση προκαλούμενη από ΔΦΚΛ. β) Αδρανοποίηση του υπολειμματικού οξέος από τα διττανθρακικά σιέλου, η οποία παραβλάπτεται σε περιπτώσεις ελαττωμένου ρυθμού παραγωγής και εξουδετερωτικής ικανότητας σιέλου, όπως σε χρόνια ξηροστομία, κάπνισμα ή κατά τη διάρκεια του ύπνου. Η εξασθένηση του οισοφαγικού περισταλτισμού, ονομαζόμενη αναποτελεσματική οισοφαγική κινητικότητα, στην οποία συμπεριλαμβάνεται και η υποτονία του ΚΟΣ, πιθανολογείται ότι είναι η συχνότερη οισοφαγική κινητική διαταραχή στη ΓΟΠΝ. Εντούτοις, έχει 34

35 αναφερθεί απουσία διαταραχής του περισταλτισμού σε ασθενείς με παλινδρομική οισοφαγίτιδα II ή III βαθμού ή αντίθετα αναποτελεσματική οισοφαγική κινητικότητα χωρίς οισοφαγίτιδα. 114 Ειδικότερα, η αναποτελεσματική οισοφαγική κινητικότητα είναι πολύ συχνή διαταραχή στα σχετιζόμενα με ΓΟΠΝ αναπνευστικά συμπτώματα, ιδίως στον ανεξήγητο βήχα και στο άσθμα, συμμετέχοντας στην παθογένειά τους (μικροεισροφήσεις, αντανακλαστική διέγερση) μέσω ελαττωμένης οισοφαγικής κάθαρσης. 115,116 Κατά τη διάρκεια της νυχτερινής κατάκλισης οι μηχανισμοί της οισοφαγικής κάθαρσης έχουν μεγαλύτερη σημασία καθώς εκλείπει η βαρύτητα και οι καταπόσεις σιέλου είναι σημαντικά ελαττωμένες. Αν και τα επεισόδια ΓΟΠ είναι σπανιότερα κατά τον ύπνο, έχουν σημαντικά μεγαλύτερη διάρκεια τόσο σε ασθενείς με ΓΟΠΝ όσο και σε φυσιολογικά άτομα. 117 Η νυχτερινή παλινδρόμηση είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς με βαριά οισοφαγίτιδα ή ΟΒ Σχετικές μελέτες εστιάζονται στον προστατευτικό ρόλο του σιέλου στον οισοφάγο. Παράμετροι όπως ο όγκος του σιέλου και η αδρανοποιητική του δράση έχουν εκτιμηθεί σε βασικές συνθήκες και σε απόκριση του οισοφαγικού βλεννογόνου στην έκθεση γαστρικού υγρού σε υγιείς και ασθενείς με ΓΟΠΝ. 122,123 Εκτός της γνωστής αδρανοποιητικής δράσης του, ο σίελος επίσης περιέχει αυξητικούς παράγοντες και πολυπεπτίδια (επιδερμικός αυξητικός παράγοντας, προσταγλανδίνη Ε2 και αυξητικός παράγων α) τα οποία εξασκούν προστατευτικές και επουλωτικές δράσεις σε ποικίλα τμήματα της γαστρεντερικής οδού. Ανεπάρκεια ενός ή πολλών τέτοιων παραγόντων συμβάλλουν στην ανάπτυξη ΓΟΠΝ ή των επιπλοκών της συμπεριλαμβανομένου του ΟΒ. 123,124 Οι μηχανισμοί άμυνας του οισοφαγικού επιθηλίου περιλαμβάνουν: 125 α) Προεπιθηλιακούς παράγοντες, με περιορισμένο γενικά ρόλο (επιφανειακή βλέννη, διττανθρακικά, υδάτινη στιβάδα επικαλύπτουσα το βλεννογόνο). β) Επιθηλιακούς παράγοντες (πολύστιβο πλακώδες επιθήλιο με ισχυρές, στερρές διακυτταρικές συνδέσεις, ενδοκυττάρια λιποειδή, μεσοκυττάριο χώρο πλούσιο σε λιπίδια και ικανό ενδοκυττάριο ρυθμιστικό σύστημα λιποειδών και γλυκοπρωτεϊνών που το καθιστούν συμπαγές). 35

36 γ) Μεταεπιθηλιακούς παράγοντες (αιματική ροή, προσταγλανδίνες, προϊόντα μεταβολισμού λευκοτριενών, επιδερμικός αυξητικός παράγοντας). Σε κυτταρικό επίπεδο, ο οισοφαγικός βλεννογόνος έχει την ικανότητα να ανθίσταται σε ιοντικές διακυτταρικές μετακινήσεις λόγω των στερρών συνδέσεων μεταξύ των κυττάρων και της ύπαρξης διακυτταρικού μεσοδιαστήματος πλούσιου σε λιπίδια. Το ανθεκτικό οισοφαγικό επιθήλιο είναι πιο εμφανές στις επιπολής κυτταρικές στιβάδες οι οποίες όταν παραβλάπτονται επάγουν σοβαρότερη εν τω βάθει οισοφαγική βλάβη. Χαρακτηρίζεται επιπλέον από παλίνδρομη διάχυση Η+ που συμβάλλει στην κυτταρική ακεραιότητα και τη διατήρηση της ηλεκτροχημικής διαφοράς δυναμικού, επιτελούμενης με δύο διαδικασίες απέκκρισης οξέος εξαρτημένες και ενεργοποιούμενες με το ph (αντλία ανταλλαγής Na+/H + και Cl - /HCO3-). Η έγχυση οξέος στον κατώτερο οισοφάγο έχει ως συνέπεια την αυξημένη σύνθεση ΝΟ στον ΚΟΣ, που προκαλεί τη χάλαση αυτού. Εντούτοις, πιθανολογείται ότι το ΝΟ προάγει την άμυνα του οισοφαγικού βλεννογόνου και η ελαττωμένη σύνθεση αυτού σε ασθενείς με ΓΟΠΝ προκαλεί βλεννογονική βλάβη. 126 Ειδικότερα, η υδάτινη στοιβάδα που καλύπτει το βλεννογόνο και τα διττανθρακικά της επιφανειακής βλέννης που εκκρίνεται από τους υποβλεννογόνιους αδένες συνιστούν τους προεπιθηλιακούς παράγοντες. 86,89 Η αντίσταση του επιθηλίου στηρίζεται κυρίως στην ακεραιότητα των πολλαπλών στοιβάδων του και των διακυτταρικών στερρών συνδέσεων. 29 Η παρατεταμένη πειραματική έκθεση στο οξύ οδηγεί σε αλλοίωση των διακυτταρικών στερρών συνδέσεων με αποτέλεσμα την αύξηση της περικυτταρικής διαπερατότητας και τη διάταση του μεσοκυττάριου χώρου. 80,127,128 Με χρήση ηλεκτρονικού μικροσκοπίου, η διάταση του μεσοκυττάριου χώρου αναγνωρίζεται σε ασθενείς με NERD, σχετίζεται δε ισχυρά με το σύμπτωμα του καύσου Ίδιες μορφολογικές αλλοιώσεις δυνατόν να προκληθούν και με έκθεση σε υπέρτονα διαλύματα χλωριούχου νατρίου. 135 Κατά συνέπεια, η διάταση του μεσοκυττάριου χώρου δε θεωρείται παθογνωμονική της ΓΟΠΝ επειδή αντανακλά την καταστροφή των μεσοκυτταρίων συνδέσεων ανεξαρτήτως αιτιολογίας. Εντούτοις, η διαταραχή αυτή επιτρέπει τη δίοδο των ιόντων υδρογόνου στον μεσοκυττάριο χώρο, επιδρώντας στις νευρικές απολήξεις και πυροδοτώντας το αίσθημα του καύσου. 136 Και φυσιολογικά ποσά όξινης παλινδρόμησης δυνατόν να προκαλέσουν καύσο όταν η συνοχή των 36

37 διακυτταρικών συνδέσεων διαταράσσεται από την οσμωτική δράση του γαστρικού υγρού. Κλινικά αυτό επιβεβαιώνεται από την παρατήρηση ότι σε ασθενείς με NERD, η πιθανότητα ανεύρεσης διατεταμένου μεσοκυττάριου χώρου δεν εξαρτάται από τον χρόνο έκθεσης στο οξύ κατά την 24ωρη phμετρία. 134 Στους μεταεπιθηλιακούς παράγοντες προστασίας του οισοφάγου από τη ΓΟΠ πρωτεύοντα ρόλο παίζει η αιματική ροή που εξασφαλίζει την απαραίτητη ενέργεια για τη διατήρηση της ομοιόστασης των κυττάρων και την εξουδετέρωση της περίσσειας των Η Η υπερνίκηση αυτών των φραγμών εξαιτίας παρατεταμένης παλινδρόμησης οδηγεί σε κυτταρική νέκρωση και φλεγμονή που χαρακτηρίζουν τη διαβρωτική οισοφαγίτιδα. Αυτό έχει καταδειχθεί πειραματικά σε οισοφάγο κονίκλου που εκτίθεται σε όξινο διάλυμα. Αρχικά παρατηρούνται οι αλλοιώσεις της διάτασης των μεσοκυττάριων διαστημάτων και προοδευτικά εμφανίζεται κυτταρική νέκρωση και επαγωγή της φλεγμονής. 127 Η φλεγμονή πυροδοτεί στη συνέχεια ένα φαύλο κύκλο, επιδρώντας ανασταλτικά στον περισταλτισμό του οισοφάγου και ελαττώνοντας την πίεση του ΚΟΣ Οι κινητικές αυτές διαταραχές προκαλούνται από μεσολαβητές της φλεγμονής [ιντερλευκίνη (IL)-6, παράγων ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων, προσταγλανδίνη Ε2, υπεροξείδιο του υδρογόνου] που εκκρίνονται από το επιθήλιο και τα λευκά αιμοσφαίρια που στρατολογούνται στην περιοχή της φλεγμονής και προκαλούν οξειδωτική βλάβη και χάλαση των λείων μυϊκών ινών του ΚΟΣ και της κυκλοτερούς μυϊκής στοιβάδας του σώματος του οισοφάγου Επιπλέον, στον προσβεβλημένο βλεννογόνο εκκρίνονται ισταμίνη και ΝΟ, που επίσης προκαλούν σύσπαση της επιμήκους μυϊκής στοιβάδας του οισοφάγου και βράχυνση του οργάνου, συντελώντας στην εμφάνιση της διαφραγματοκήλης Το τελικό αποτέλεσμα είναι η αύξηση της ΓΟΠ και η επίταση των βλαβών. Γενετικοί παράγοντες που εμπλέκονται στον έλεγχο της φλεγμονώδους απάντησης στην έκθεση στο οξύ πιθανώς καθορίζουν την έκφραση της ΓΟΠ σε διαβρωτική ή μη ΓΟΠΝ και ερμηνεύουν το επιδημιολογικό εύρημα του χαμηλού ποσοστού μετάπτωσης από τη μία στην άλλη μορφή της νόσου. 79 Η υποκειμενική αντίληψη του αισθήματος του καύσου ή του άλγους δυνατόν να προκληθεί και από φυσιολογικά ποσά παλινδρόμησης όταν οι προσαγωγές νευρικές οδοί υπερευαισθητοποιούνται ή όταν υπάρχει διαταραχή της κεντρικής επεξεργασίας των εν λόγω ερεθισμάτων. 86 Ενώ η αισθητική νεύρωση 37

38 του οισοφάγου φέρεται με το συμπαθητικό νευρικό σύστημα, 150 εντούτοις αισθητικοί νευρώνες του πνευμονογαστρικού νεύρου συμμετέχουν σε αυτόνομες αποκρίσεις σε αλγεινά ερεθίσματα. 151,152 Πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η αδενοσίνη ευαισθητοποιεί εκλεκτικά μια υποομάδα αισθητικών νευρώνων του πνευμονογαστρικού στον οισοφάγο, ελαττώνοντας πιθανώς τον ουδό αισθήματος καύσου. 153 Οι αισθητικοί υποδοχείς του άλγους ευαισθητοποιούνται επίσης από ενεργοποιημένα μαστοκύτταρα που ανευρίσκονται σε αυξημένη πυκνότητα στον κατώτερο οισοφάγο ασθενών με καύσο και εκλύουν μεσολαβητές φλεγμονής. 154 Σε ασθενείς με μη διαβρωτική ΓΟΠΝ, η έκφραση των υποδοχέων καψαϊσίνης στο οισοφαγικό τοίχωμα είναι αυξημένη συγκριτικά με τους ασθενείς με οισοφαγίτιδα Ποικιλομορφία στην αισθητική νεύρωση και τους αισθητικούς υποδοχείς του οισοφάγου πιθανώς εξηγεί την ποικίλη έκφραση αισθητικού ουδού του καύσου και του άλγους μεταξύ των ανθρώπων με αποτέλεσμα να παρατηρείται μικρή συσχέτιση μεταξύ συμπτωμάτων και ενδοσκοπικών ευρημάτων στη ΓΟΠΝ. Στο επίπεδο του νωτιαίου μυελού, η υπερδιεγερσιμότητα νωτιαίων αισθητικών νευρώνων φαίνεται να συμμετέχει στο φαινόμενο της οισοφαγικής υπερευαισθησίας. 158 Επιπλέον, μελέτες με οισοφαγικά φλοιϊκά προκλητά δυναμικά κατόπιν διάτασης ασκού ή έγχυσης οξέος δείχνουν σημαντικά υψηλότερα δυναμικά σε ασθενείς με καύσο έναντι μαρτύρων, υποδηλώνοντας δυσλειτουργία της νευρικής αισθητικής οδού ή της επεξεργασίας του ερεθίσματος στο κεντρικό νευρικό σύστημα. 159 Ειδικότερα, όσον αφορά την παθογένεια-παθοφυσιολογία της NERD, αυτή χαρακτηρίζεται από την παρουσία κλασικής παλινδρομικής συμπτωματολογίας χωρίς τη συνοδό παρουσία ενδοσκοπικά διακριτών αλλοιώσεων του οισοφαγικού βλεννογόνου. Αντιπροσωπεύει την πλειονότητα της ΓΟΠΝ (40-70%), δεν αποτελεί ηπίου βαθμού νόσο, η δε δυσμενής επίδρασή της σε επίπεδο βαρύτητας ή υποτροπής συμπτωμάτων και επίπτωσης στην ποιότητα ζωής, συγκρίνονται με τα αντίστοιχα της διαβρωτικής μορφής της νόσου. 160 Ο ρόλος του οξέος στην παθοφυσιολογία της NERD είναι αρκετά πολύπλοκος. Γενικά, υφίσταται μικρότερου βαθμού όξινη έκθεση του οισοφάγου σε ασθενείς με NERD παρά σε ασθενείς με οισοφαγίτιδα, αν και σε ορισμένες περιπτώσεις το ποσόν του παλινδρομούντος υγρού δεν διαφέρει από τους υγιείς εθελοντές. Σε ασθενείς με NERD έχουν προταθεί ως αίτια παλινδρόμησης η σπλαχνική υπερευαισθησία του 38

39 οισοφάγου, η ασυνήθιστη αντοχή του ιστού, ή η συνεχής συσταλτικότητα του οισοφάγου. Οι ασθενείς αυτοί φαίνεται ότι διαθέτουν αυξημένη ευαισθησία του άπω οισοφάγου στην έγχυση διαλύματος οξέος. Με την εφαρμογή ποικίλων τεχνολογιών (24ωρη φορητή phμετρία, μανομετρία, εμπεδησιομετρία) που αναδεικνύουν την φύση του παλινδρομικού υλικού (αναλογία αερίων/υγρών και σύσταση αυτών) σε σημαντικό παράγοντα αναπτύξεως της νόσου, οι ασθενείς δυνατόν να ταξινομηθούν σε τρεις κατηγορίες: Κατηγορία 1: παθολογικός χρόνος έκθεσης οξέος στην 24ωρη φορητή phμετρία (παρατηρούνται παρόμοια δεδομένα με ασθενείς που εμφανίζουν διαβρωτική οισοφαγίτιδα ή ΟΒ). Κατηγορία 2: φυσιολογικός χρόνος έκθεσης οξέος στην 24ωρη φορητή phμετρία με θετικό δείκτη συμπτωμάτων (υφίσταται αντιστοιχία μεταξύ παλινδρομικών επεισοδίων στη phμετρία και εμφάνισης συμπτωμάτων). Κατηγορία 3: τυπικά συμπτώματα παλινδρόμησης με παρατηρούμενο φυσιολογικό χρόνο έκθεσης οξέος και φυσιολογική 24ωρη φορητή phμετρία, με αρνητικό δείκτη συμπτωμάτων. Άτομα που ανήκουν στις δυο πρώτες κατηγορίες συμπεριφέρονται με τρόπο καθ όλα παρόμοιο με τον αντίστοιχο των ασθενών με κλασική ΓΟΠΝ. Η τρίτη κατηγορία πιθανόν αντιπροσωπεύει ασθενείς που εμφανίζουν τη λειτουργική πύρωση. 161,162 Η υπόθεση της λειτουργικής πύρωσης και η συχνή παρουσία δυσπεπτικών συμπτωμάτων σε ασθενείς με NERD λαμβάνονται υπόψη για τον σχεδιασμό σχετικών θεραπευτικών στρατηγικών. Η συσχέτιση μεταξύ της ΓΟΠΝ και ελικοβακτηριδίου του πυλωρού (Hp) έχει αποτελέσει αντικείμενο έντονης επιστημονικής μελέτης, τα δε σύγχρονα βιβλιογραφικά δεδομένα εμφανίζονται συχνά αντιφατικά μεταξύ τους. Η αρχική επικρατούσα θεώρηση, βασιζόμενη κυρίως σε ανασκοπικές μελέτες, υποστηρίζει την παρουσία αρνητικής συσχέτισης Hp και ΓΟΠΝ, 163,164 αν και το εύρημα αυτό είναι πιο εμφανές στις Ασιατικές χώρες. 165 Επιπλέον, η παρατηρούμενη μείωση της συχνότητας της λοιμώξεως στις χώρες της Δύσεως, κυρίως λόγω Hpεκριζώσεως και μειώσεως της σχετιζόμενης με το Hp-ελκωτικής νόσου, οδήγησε στην άνοδο της ΓΟΠΝ και του σχετιζόμενου με τη νόσο ΟΑ, εύρημα που συνηγορoύσε υπέρ του προστατευτικού ρόλου της 39

40 λοιμώξεως έναντι της ΓΟΠΝ. 163,166 Εντούτοις, νεότερες προοπτικές μελέτες των ίδιων ερευνητών που βρήκαν αρχική αρνητική συσχέτιση αλλά και ένας μεγάλος αριθμός σύγχρονων τυχαιοποιημένων μελετών, δείχνουν ότι η εκρίζωση δεν φαίνεται να προκαλεί ΓΟΠΝ. 163, Αντίθετα, η Hp-εκρίζωση φαίνεται ότι προκαλεί ύφεση της οισοφαγίτιδας, βελτίωση των συμπτωμάτων της ΓΟΠΝ, της ποιότητας ζωής των ασθενών και ελάττωση των υποτροπών της νόσου, μειώνοντας την δυνητική ανάπτυξη OB και OA Επιπλέον, παρατηρείται αυξημένος επιπολασμός της λοίμωξης στην NERD, σχετιζόμενη με επαγωγή της χημειοκίνης IL-8, η οποία συμβάλλει στην πρόκληση βλάβης, κυρίως μέσω μετανάστευσης των ουδετεροφίλων και επαγωγής οξειδωτικού στρες. 177,178 Επισημαίνεται ότι το εύρημα της αυξανόμενης συχνότητας της ΓΟΠΝ στις ανεπτυγμένες χώρες δυνατόν μερικώς να ερμηνευθεί όχι από τη μείωση της συχνότητας της Ηp-λοιμώξεως 179 αλλά μάλλον από την επούλωση του Ηp-σχετιζόμενου πεπτικού έλκους το οποίο συχνά συνυπάρχει με ΓΟΠΝ. 180,181 Έως 60% των ασθενών με 12δακτυλικό έλκος παρουσιάζουν συνυπάρχοντα συμπτώματα ΓΟΠΝ. Κατά συνέπεια, η θεραπεία του πεπτικού έλκους αναδύει την συμπτωματολογία της προϋπάρχουσας συγκεκαλυμμένης ΓΟΠΝ. Με την άποψη αυτή συνηγορούν αναδρομικές μελέτες σε μεγάλο αριθμό ασθενών (~ ασθενείς) που δείχνουν ότι η μείωση της Ηp-λοιμώξεως την επταετία συμπίπτει με μείωση της συχνότητας του πεπτικού έλκους και άνοδο της ΓΟΠΝ, νέα δε εμφάνιση ΓΟΠΝ μετά εκρίζωση της Ηpλοιμώξεως είναι σπάνια. 182 Η μελέτη αυτή ενισχύεται με σημαντικό αριθμό παραπλήσιων πρόσφατων δεδομένων. 183,184 Επιπρόσθετα, η θεώρηση ότι προστατευτικός ρόλος του Hp έναντι της ΓΟΠΝ πραγματοποιείται μέσω επαγωγής της αλληλουχίας Ηp-προκαλούμενη ατροφική γαστρίτιδα-υποχλωρυδρία-μείωση όξινης ΓΟΠΝ-όχι ανάπτυξη ΓΟΠΝ, πιθανόν να μην ευσταθεί, επειδή με την ίδια αλληλουχία προκλήσεως υπο ή αχλωρυδρίας η Ηp-λοίμωξη αναμενόταν να προφυλάσσει την ανάπτυξη έλκους, θεώρηση ασυμβίβαστη, ισχύοντος του κανόνος: όχι οξύ, όχι έλκος. 181,188 Με την τελευταία συνάφεια, πολλά πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι το Hp δεν ήταν και δεν είναι προστατευτικό ακόμη και έναντι της ΓΟΠΝ. 181,188 Αντίθετα, φαίνεται να ισχύει η ακόλουθη λογική θεώρηση: η εκδήλωση της ΓΟΠΝ εξαρτάται άμεσα από το οισοφαγικό φορτίο οξέος, η δε επίπτωσή της, με βάση αυτό το δεδομένο, είναι συνυφασμένη με την υπερέκκριση οξέος, κατάσταση που κατεξοχήν 40

41 προκαλεί εμφάνιση πεπτικού έλκους. Επειδή η συντριπτική πλειοψηφία των περιπτώσεων ελκωτικής νόσου οφείλεται αποδεδειγμένα στην παρουσία του Ηp, κατά συνέπεια το μικρόβιο δυναμικά προάγει και την ανάπτυξη της ΓΟΠΝ, επάγοντας την οξύτητα. 181,189 Πρόσφατες μελέτες στον Ελλαδικό χώρο δείχνουν παρουσία Ηp λοιμώξεως σε υψηλή αναλογία ασθενών με ΓΟΠΝ και ΟΒ. 190 Έχουν προταθεί οι ακόλουθοι πιθανοί μηχανισμοί εμπλοκής του Ηp στην παθογένεια της ΓΟΠΝ και των επιπλοκών της (ΟΒ και ΟΑ): Το Ηp αποικίζει συχνά την καρδία και δυνατόν να επηρεάζει άμεσα ή έμμεσα τον ΚΟΣ. Ειδικότερα, η φλεγμονή που αναπτύσσεται σε έδαφος Ηp-λοίμωξης στην καρδία του στομάχου (καρδίτιδα), δυνατόν να επηρεάσει την ευαισθησία των αισθητικών υποδοχέων του πνευμονογαστρικού νεύρου, οδηγώντας σε ελάττωση του ουδού πρόκλησης των ΠΧΚΟΣ, η αύξηση της συχνότητας των οποίων επάγει ΓΟΠΝ, ευνοώντας την ανάπτυξη οισοφαγίτιδας. Επιπλέον, παράγωγα του μικροβίου όπως τοξίνες, φωσφολιπάσες και παράγωγα αμμωνίας προκαλούν άμεσα αλλοιώσεις στον παρακείμενο προς τον ΚΟΣ οισοφαγικό βλεννογόνο 2. Η Ηp-γαστρίτις συνοδεύεται από έκλυση πολλαπλών μεσολαβητών, κυτταροκινών και NO που επηρεάζουν τον ΚΟΣ και πιθανόν προάγουν τη φλεγμονώδη απάντηση και διαταραχή του παρακείμενου οισοφαγικού βλεννογόνου, συντελώντας στην εγκατάσταση φαύλου κύκλου (δυσλειτουργία ΚΟΣ, παλινδρόμηση, φλεγμονή οισοφαγικού βλεννογόνου) και επιδείνωση της ΓΟΠΝ 3. Η Ηp-λοίμωξη οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή προσταγλανδινών, οι οποίες μαζί με τους φλεγμονώδεις μεσολαβητές, δυνατόν να ευαισθητοποιούν τα προσαγωγά νεύρα, προάγουν τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών και, μειώνοντας την πίεση του ΚΟΣ, συντελούν στην δυσλειτουργία του 4. Η Ηp-λοίμωξη σχετίζεται με διαταραχές της γαστρικής κινητικότητας που παραβλάπτουν την γαστρική κένωση και επιπλέον αυξάνει τη μεταγευματική γαστροοισοφαγική κλίση πίεσης ελαττώνοντας την ευενδοτότητα του γαστρικού τοιχώματος, διαταραχές που προάγουν τη ΓΟΠΝ 5. Η Ηp-σχετιζόμενη γαστρίτιδα κυρίως στο άντρο συνοδεύεται από αναστολή της έκκρισης σωματοστατίνης από τα D κύτταρα του άντρου και διέγερση της έκκρισης γαστρίνης που αυξάνει την οξύτητα 41

42 και τον όγκο του γαστρικού υγρού, καθιστώντας πιο επιθετικό το υλικό που παλινδρομεί στον οισοφαγικό αυλό. Επισημαίνεται, ότι η γαστρίνη, ως ογκογόνος αυξητικός παράγων, εκδηλώνει αντιαποπτωτική δράση μέσω επαγωγής αντιαποπτωτικών πρωτεϊνών (Bcl-2, survivin) και έχει ενοχοποιηθεί στην παθογένεια της ογκογένεσης ανωτέρου και κατωτέρου πεπτικού, δυνατόν δε να σχετίζεται με πρόοδο της αλληλουχίας αδενώματος-καρκινώματος στο παχύ έντερο και OBδυσπλασίας-ΟΑ, υποδηλώνοντας πιθανή συσχέτιση ΟΒ και καρκίνου παχέος εντέρου Πρόσφατη αναδρομική μελέτη ιστοπαθολογικών ευρημάτων που διενεργήθηκε σε μεγάλη βάση δεδομένων των ΗΠΑ και συμπεριέλαβε μεγάλο αριθμό (78.985) ασθενών που υπεβλήθησαν σε βιοψίες στομάχου και οισοφάγου, ανέδειξε αρνητική συσχέτιση μεταξύ της Hpγαστρίτιδας και του ΟΒ. 194 Εντούτοις, προγενέστερη μεταανάλυση μελετών τύπου case-contol είχε δείξει ότι το φαινόμενο αυτό, αν και πράγματι παρατηρείται όταν οι μάρτυρες είναι ασθενείς με φυσιολογική ενδοσκόπηση στομάχου και δωδεκαδακτύλου, αντιστρέφεται με αποτέλεσμα να προκύπτει θετική συσχέτιση ΟΒ Hp όταν ως μάρτυρες χρησιμοποιούνται εθελοντές αιμοδότες. 195 Όσον αφορά την σχέση Hp και ΟΑ ως επιπλοκής της ΓΟΠΝ, μια συναφής αναδρομική μελέτη στην Ευρώπη που συμπεριέλαβε μεγάλο αριθμό (61,548) περιπτώσεων μη χειρουργηθέντων ασθενών με 12/λικό έλκος ( ), έδειξε ότι, αντίθετα με τις προβλέψεις, οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζουν ~ 70% αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη ΟΑ, γνωστού όντως ότι το έλκος 12/λου αποτελεί κατεξοχήν κλινική έκφραση της Hp λοιμώξεως (>90% των περιπτώσεων 12/λικού έλκους. 197,198 Εντούτοις, αναμένονται μεγάλες προοπτικές σχετικές μελέτες για να διευκρινίσουν εις βάθος τα αναφερθέντα δεδομένα. Παθολογική Ανατομική Η μακροσκοπική εμφάνιση του βλεννογόνου του οισοφάγου ασθενών με ΓΟΠΝ κατά την ενδοσκόπηση δυνατόν να είναι μη παθολογική (NERD), να χαρακτηρίζεται από διαβρώσεις ή σχάσεις (οισοφαγίτιδα) ή να διαπιστώνεται μετανάστευση της γραμμής Ζ εγγύτερα της ΓΟΣ (πιθανός ΟΒ). Στους ασθενείς με NERD έχουν αναγνωριστεί λεπτές ιστολογικές αλλοιώσεις του επιθηλίου όπως υπερπλασία της βασικής στοιβάδας >15% του συνολικού πάχους του επιθηλίου, 198 επιμήκυνση των θηλών >2/3 του πάχους του επιθηλίου 199 και διάταση των μεσοκυττάριων διαστημάτων. 131 Εντούτοις δεν τεκμηριώνεται διάγνωση ΓΟΠΝ με τα αναφερθέντα κριτήρια και επί του 42

43 παρόντος δεν προτείνεται η λήψη βιοψιών στην NERD. 198 Διήθηση του επιθηλίου από κύτταρα φλεγμονής (εωσινόφιλα και ουδετερόφιλα) έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με ΓΟΠΝ αλλά δεν απαρτίζει ειδικό εύρημα. Η διαβρωτική οισοφαγίτιδα χαρακτηρίζεται από έντονη φλεγμονώδη διήθηση του επιθηλίου με έλκη και διαβρώσεις. Η ενδοσκοπική εικόνα είναι χαρακτηριστική και βιοψίες απαιτούνται μόνο για αποκλεισμό άλλων καταστάσεων. Στην τελευταία περίπτωση οι βιοψίες λαμβάνονται μετά από ένα διάστημα αντιεκκριτικής αγωγής. Σπάνια, κατά την επούλωση της οισοφαγίτιδας δυνατόν να σχηματιστούν στενώσεις, ψευδομεμβράνες, ψευδοεκκολπώματα και φλεγμονώδεις πολύποδες. 200 Ο ΟΒ είναι η επίκτητη αντικατάσταση του πλακώδους επιθηλίου του κατώτερου οισοφάγου, σε άλλοτε άλλη έκταση, από κυλινδρικό επιθήλιο και αποτελεί αντίδραση στην ιστική βλάβη που προκαλεί η ΓΟΠ. 201 Η διάγνωση του οισοφάγου Barrett s γίνεται κατ αρχήν ενδοσκοπικά και επιβεβαιώνεται ιστολογικά. Η ιστολογική διάγνωση του ΟΒ απαιτεί σήμερα την παρουσία της εξειδικευμένης εντερικής μεταπλασίας με καλυκοειδή κύτταρα, ανεξαρτήτως του μήκους της. 202 Ο ΟΒ αποτελεί ενδιάμεσο στάδιο στην εξέλιξη προς ΟΑ, η δε εξελικτική αυτή διεργασία χαρακτηρίζεται ιστολογικά από ανάπτυξη δυσπλασίας και τελικά αδενοκαρκινώματος με διηθητικούς και μεταστατικούς χαρακτήρες. Ενώ ο κίνδυνος ΟΑ είναι 5-7πλάσιος σε ασθενείς με προηγηθείσα διάγνωση οισοφαγίτιδας, εντούτοις η πλειοψηφία των αδενοκαρκινωμάτων απαντά μεταξύ ασθενών με ΟΒ, το δε πρόγραμμα επιτήρησης της προνεοπλασματικής αυτής καταστάσεως δύναται να προσδιορίσει ασθενείς με πρώιμο και ιάσιμο ΟΑ. 190 Κλινική Εικόνα Τυπικές εκδηλώσεις της ΓΟΠΝ είναι η πύρωση ή οπισθοστερνικό καύσος και οι όξινες αναγωγές. Η αντανακλαστική υπερέκκριση σιέλου ως απάντηση στην παρουσία οξέος στον οισοφάγο αποτελεί μια σπανιότερη αλλά χαρακτηριστική εκδήλωση. Οδυνοφαγία, δυσφαγία και αιμορραγία ανώτερου πεπτικού είναι συνήθως συμπτώματα επιπεπλεγμένης ΓΟΠΝ. Ως οπισθοστερνικό καύσος ορίζεται η αίσθηση δυσφορίας ή καύσους που ανέρχεται προς τον τράχηλο, ενώ αναγωγή ορίζεται η παθητική παλινδρόμηση του γαστρικού περιεχομένου στον φάρυγγα. 43

44 Το οπισθοστερνικό καύσος εμφανίζεται συνήθως 30 λεπτά μετά τα γεύματα, ιδίως αν ακολουθήσει άσκηση, επίκυψη ή κατάκλιση, δυνατόν δε να αφυπνίζει τους ασθενείς από τον νυκτερινό ύπνο. Οφείλεται πιθανότατα στη διέγερση των εν τω βάθει αισθητικών νευρικών απολήξεων του οισοφαγικού επιθηλίου από το οξύ. Αντί του οπισθοστερνικού καύσους δυνατόν να παρατηρείται θωρακικό άλγος, διαξιφιστικό ή συσφιγκτικό, οπισθοστερνικό με ποικίλες αντανακλάσεις (σε τράχηλο, βραχίονες κυρίως αριστερά, κάτω γνάθο ή το ιδίως επιγάστριο) που δυνατόν να δημιουργεί διαφοροδιαγνωστικό πρόβλημα, επειδή μιμείται το άλγος στεφανιαίας νόσου ή νόσων χοληφόρων, στομάχου και 12δακτύλου. Σε πληθυσμιακές μελέτες η συχνότητα μη καρδιακής αιτιολογίας οπισθοστερνικού άλγους σε ασθενείς με ΓΟΠΝ κυμαίνεται μεταξύ 12,5-23%, χωρίς να αποκλείονται περιπτώσεις αληθούς αδιάγνωστης στηθάγχης. 65 Τα συμπτώματα συχνά εμφανίζονται ως σύνολο, είναι δε δύσκολη η περιγραφή ενός προεξάρχοντος συμπτώματος από τον ασθενή. 163 Η ακρίβεια τoυ οπισθοστερνικού άλγους ή της αναγωγής στη διάγνωση της νόσου είναι δύσκολο να διασαφηνισθεί. Σχετικές μεταναλύσεις δείχνουν σημαντικά μειωμένη ευαισθησία των συμπτωμάτων παλινδρόμησης (30-76%) με τη συγκριτική διαγνωστική χρήση της ενδοσκόπησης ως gold standard. Κατά συνέπεια, τα συμπτώματα παλινδρόμησης είναι χρήσιμα στη διάγνωση της νόσου αλλά τονίζεται η μειωμένη ευαισθησία τους. 163 Εντούτοις, ειδικά για την NERD, επειδή δεν υφίσταται ενδοσκοπικό διαγνωστικό gold standard, η προσεκτική λήψη του ιστορικού συνήθως επαρκεί για την επιβεβαίωση της διάγνωσης και την έναρξη θεραπείας. 203 Ειδικότερα, όσον αφορά τις αναγωγές, αυτές προκαλούν δυσάρεστη γεύση στο στόμα, ιδίως κατά την πρωινή έγερση, που οφείλεται στην ελεύθερη παλινδρόμηση γαστρικού υγρού στη στοματική κοιλότητα και την επαφή του με τους γευστικούς κάλυκες. Η αντανακλαστική υπερέκκριση σιέλου προκαλεί αίσθημα αιφνίδιας πλήρωσης της στοματικής κοιλότητας με υφάλμυρο υγρό, χωρίς να έχει προηγηθεί λήψη τροφής ή είσοδος άλλου υλικού σε αυτήν. Η δυσφαγία, το αίσθημα διακοπής της κατάποσης, δυνατόν να είναι συνέπεια πεπτικών στενώσεων οισοφάγου, δακτυλίου Schatzki ή δευτερογενών κινητικών διαταραχών και εμφανίζεται έως 30% των ασθενών. 204 Βαρύτερες πεπτικές στενώσεις προκαλούν ενσφήνωση βλωμού. Η δυσφαγία απαιτεί πάντοτε διερεύνηση προς αποκλεισμό 44

45 κακοήθειας. Η οδυνοφαγία και η επώδυνη κατάποση συνήθως υποδηλώνουν παρουσία σοβαρής ελκωτικής οισοφαγίτιδας. Η αιμορραγία σπάνια επιπλέκει τη ΓΟΠΝ, αλλά αναφέρεται ως αίτιο 6,3 % των αιμορραγιών του ανώτερου πεπτικού, 205 και είναι η συχνότερη αιτία αιμορραγίας πεπτικού σε άτομα με νοητική υστέρηση. 206 Επισημαίνεται η αυξητική τάση του ποσοστού της οισοφαγίτιδας ως αίτιο αιμορραγίας ανώτερου πεπτικού μη κιρσικής αιτιολογίας από 1,9% το σε 4,3% το Οισοφάγος Barrett s Ο ΟΒ απαντάται κυρίως σε άρρενες λευκής φυλής, με μέση ηλικία εκδήλωσης την 6η-7η δεκαετία και ευρείες διακυμάνσεις από 40 έως 80 έτη. 208 Εντούτοις, νεότερα δεδομένα επισημαίνουν ότι 32% των πρωτοδιαγνωσθέντων ΟΒ αφορούν άτομα ηλικίας μικρότερης των 50 ετών και περίπου το 1/3 ανήκει στο γυναικείο φύλο. 209 Το μήκος του ΟΒ είναι μεγαλύτερο στους άρρενες, ενώ τα άλλα χαρακτηριστικά είναι τα ίδια στα 2 φύλα. Πιθανώς, απαιτείται ένας πιο πρώιμος σχετικός έλεγχος ανεξαρτήτως φύλου επειδή η συντριπτική πλειοψηφία περιπτώσεων ΟΑ ανευρίσκονται κατά την ενδοσκόπηση αναφοράς και τα 2/3 των περιπτώσεων που ανακαλύπτονται με το πρόγραμμα επιτήρησης παρουσιάζονται στον πρώτο χρόνο ελέγχου. Επιπλέον, περίπου 1/3 των ασθενών με ΟΑ δεν αναφέρουν χρόνια συμπτωματολογία ΓΟΠΝ, εύρημα που περιορίζει αισθητά την αποτελεσματικότητα των προγραμμάτων ελέγχου που στηρίζονται κυρίως στην συμπτωματολογία της νόσου. 210 Ο ΟΒ αυξάνεται στις ΗΠΑ κατά τη διάρκεια της τελευταίας δεκαετίας, με υψηλό ποσοστό νέων περιπτώσεων ασθενών στους οποίους κατά την ενδοσκόπηση τίθεται η υποψία πιθανού ΟΒ και επιβεβαιώνεται στη συνέχεια με ιστολογική εξέταση. 211 Στην Ευρώπη επίσης παρατηρείται σταθερή άνοδος του ΟΒ. Ενώ δεν υπάρχει σαφής οικογενής επίπτωση οισοφαγίτιδας, αντίθετα η γενετική προδιάθεση ενοχοποιείται ως παράγοντας κινδύνου για ανάπτυξη ΟΒ και ΟΑ. Οι συγγενείς 1ου βαθμού ασθενών με ΟΒ ή OA που αναπτύσσουν ΟΒ και OA εκδηλώνουν πιο συχνά (2-3 φορές) συμπτώματα ΓΟΠN σε σχέση με τους μάρτυρες. 212 Η παρατηρούμενη οικογενής επίπτωση του ΟΒ και των συνδεδεμένων με ΟΒ καρκίνων επονομάζεται οικογενής ΟΒ (familial Barrett's esophagus). 45

46 Ενδοσκοπική παρουσία ΟΑ, επιμήκους ΟΒ και βραχέως ΟΒ έχει ανευρεθεί σε σημαντική αναλογία συγγενών 1 ου βαθμού ασθενών με οικογενή ΟΒ, υποδηλώνοντας την ύπαρξη οικογενούς προδιάθεσης αναπτύξεως επιθηλίου Barrett s σε μια υποομάδα ασθενών με ΟΒ και ΟΑ. 213 Επιπλέον, η γενετική αυτή προδιάθεση του οικογενούς ΟΒ και των συνδεδεμένων με ΟΒ καρκίνων, πιθανόν να ενισχύεται περαιτέρω από την ανεύρεση συσχέτισης ΟΒ και καρκίνου παχέος εντέρου και αντίστροφα Η παρουσία μιας τέτοιας συσχέτισης δυνατόν να οφείλεται αρχικά σε κοινούς παράγοντες κινδύνου που ενοχοποιούνται στην ανάπτυξη ΟΒ και καρκίνου παχέος εντέρου όπως μεγάλη ηλικία, υπερβολική λήψη αλκοόλ, κάπνισμα, παχυσαρκία και διαιτητικοί παράγοντες. Εντούτοις, οι δύο αυτοί καρκίνοι επίσης μοιράζονται σωματικές γενετικές μεταβολές, όπως αδρανοποιητικές (inactivating) μεταλλάξεις των ογκοκατασταλτικών γονιδίων APC και p53 και ενεργοποιητικές (activating) μεταλλάξεις του ογκογονιδίου src, οδηγώντας σε αυξημένη έκφραση της κυκλοοξυγενάσης 2 (COX-2) η οποία παίζει καθοριστικό ρόλο στην ογκογένεση της άνω και κάτω πεπτικής οδού. 212,218 Πράγματι, εκτός από τον καρκίνο παχέος εντέρου, έχει αναφερθεί αυξημένη έκφραση της COX-2 στον ΟΒ και ΟΑ, η οποία επαγομένη από το γαστρικό οξύ και τα χολικά άλατα του 12δακτυλικού περιεχομένου, εξασκεί μιτογόνο και ογκογόνο δράση, αναστέλλει την απόπτωση, αυξάνει την διεισδυτικότητα των νεοπλασματικών κυττάρων και παράγει προσταγλανδίνες που αναστέλλουν την ανοσιακή επιτήρηση, προάγουν την αγγειογένεση και αυξάνουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, συμβάλλοντας στην ογκογένεση του οισοφάγου, στομάχου αλλά και του παχέος εντέρου. 218,219 Στην τελευταία συνάφεια, η Hp-λοίμωξη που ενοχοποιείται προσφάτως ως πιθανός παράγοντας κινδύνου αναπτύξεως ΟΑ και καρκίνου παχέος εντέρου, προκαλεί επαγωγή της COX-2 εξασκώντας ογκογόνο δράση. Επιπλέον, η χρόνια Hp-λοίμωξη πιθανόν να στρατολογεί κυκλοφορούντα αρχέγονα κύτταρα του μυελού των οστών στη άνω και κάτω πεπτική οδό, τα οποία ακολούθως εξελίσσονται σε καρκίνο. 219 O OB, ως επιπλοκή της ΓΟΠΝ, προϋποθέτει την καταστροφή του φυσιολογικού πλακώδους επιθηλίου υπό την επίδραση της συνεχιζόμενης ΓΟΠΝ και επαναεπιθηλιοποίηση του οισοφαγικού βλεννογόνου, που είναι αποτέλεσμα μετάπλασης πολυδύναμων βασικών κυττάρων σε κυλινδρικό επιθήλιο, ανθεκτικό στην βλαπτική επίδραση του παλινδρομικού γαστρoδωδεκαδακτυλικού περιεχομένου. 95 Η έρευνα των τελευταίων ετών δείχνει ότι αλκαλική (χολική) παλινδρόμηση δυνατόν να παίζει σημαντικό ρόλο στην 46

47 ανάπτυξη επιπλοκών της ΓΟΠΝ και κυρίως του ΟΒ. Επειδή τα επίπεδα της χολερυθρίνης στον οισοφαγικό αυλό αντιπροσωπεύουν ανάλογα το ποσό των παλινδρομούντων χολικών αλάτων, η ανάπτυξη μεθόδων ανίχνευσης και ποσοτικού προσδιορισμού της χολερυθρίνης, όπως το Bilitec 2000, προσέφερε τη δυνατότητα περαιτέρω μελέτης και κατανοήσεως της βλαπτικής δράσης παραγόντων του χολικού περιεχομένου, εκτός του οξέος, στο βλεννογόνο του οισοφάγου. 220 Έτσι, διαπιστώνεται ότι η συγκέντρωση των χολικών οξέων στον αυλό του οισοφάγου είναι ανάλογη του βαθμού της βλεννογονικής βλάβης. Η παρουσία χολικών αλάτων και παγκρεατικών ενζύμων στον οισοφάγο προκαλεί βλάβη λόγω της ιδιότητας τους να διαταράσσουν τον κυτταρικό φραγμό μέσω σαπωνοποίησης των λιπιδίων της κυτταρικής μεμβράνης ή λόγω απευθείας τοξικής δράσης στα κυτταροπλασματικά οργανίδια, με συνέπεια τον κυτταρικό θάνατο του επιθηλίου. Επιπλέον, η παρουσία χολικών αλάτων στον οισοφάγο δυνατόν να επάγει παθολογικό κυτταρικό πολλαπλασιασμό, μέσω σηματοδότησης σχετικών οδών ογκογονιδίων (όπως ERK και p38 MAPK), συμβάλλοντας στη διεργασία της ογκογένεσης 221 στην οποία πιθανόν να εμπλέκεται επίσης, η επαγόμενη από την παρουσία χολικών αλάτων COX-2. Ειδικότερα, ενώ η παρουσία οξέος στον αυλό του οισοφάγου συμμετέχει καθοριστικά για την ανάπτυξη κυλινδρικού επιθηλίου, η ανάπτυξη εντερικής μεταπλασίας τύπου ΟΒ αποδίδεται στην παρουσία χολικών οξέων. Η επίδραση των χολικών αλάτων είναι άλλοτε ευοδωτική και άλλοτε ανασταλτική στη δράση διαφόρων πεπτικών ενζύμων (όπως της θρυψίνης και πεψίνης) επί του βλεννογόνου του οισοφάγου, η δε ικανότητα των χολικών να προκαλέσουν βλεννογονικές αλλοιώσεις εξαρτάται από τη σύζευξή τους ή μη με άλλες ουσίες, καθώς και από το ph του παλινδρομικού υλικού. Μελέτες που αφορούν στην επίδραση του οξέος στη δράση πεπτικών ενζύμων και χολικών αλάτων έχουν δείξει ότι σε ph 2, η θρυψίνη δεν ασκεί βλαπτική επίδραση επί του βλεννογόνου, ενώ το ταυροχολικό οξύ είναι αδρανές σε ουδέτερο και αλκαλικό ph. 222 Αντίθετα, παρατηρείται βλαπτική δράση της θρυψίνης σε αλκαλικό ph. 223 Σε αυτή τη συνάφεια, η παρουσία μη συζευγμένων χολικών οξέων όπως το χολικό, αυξάνει τη βλαπτική δράση της θρυψίνης σε ph 7, ενώ η δράση της πεψίνης επί του βλεννογόνου του οισοφάγου αναστέλλεται με δοσοεξαρτώμενο τρόπο από τα συζευγμένα χολικά οξέα. 223 Σημειωτέον ότι τα συζευγμένα με ταυρίνη χολικά οξέα, ταυροχολικό και ταυροδεοξυχολικό, προκαλούν βλάβες σε ph 2, ενώ οι ασύζευκτες μορφές τους ασκούν τη μέγιστη βλαπτική τους δράση σε ph Τα δεδομένα αυτά δείχνουν ότι στην 47

48 παθοφυσιολογία της ΓΟΠΝ και του ΟΒ εμπλέκονται συνεργικές δράσεις μεταξύ α) του οξέος και της πεψίνης, β) του οξέος με τα συζευγμένα χολικά οξέα αλλά και τη λυσολεκιθίνη (φυσιολογικού συστατικού του 12δακτυλικού περιεχομένου) και γ) των ασύζευκτων χολικών οξέων και της θρυψίνης, απουσία οξέος. 225,226 Εξάλλου, ασθενείς με ΟΒ παρουσιάζουν καταστολή του ανοσιακού συστήματος (σημαντική καταστολή της λειτουργίας των Τ-λεμφοκυττάρων και Β- λεμφοκυττάρων καθώς και της παραγωγής ΙL-2) προάγοντας τον κακοήθη φαινότυπο του ΟΒ. 227 Επισημαίνεται ότι, όσον αφορά το προφίλ των Τ-βοηθητικών (Τh) επαγόμενων κυτταροκινών, ο ΟΒ δυνατόν να εκφράζει διττό προφίλ κυτταροκινών [Th-1 κυτταροκίνες (IL- 1b, IL-8) μέσω ενεργοποιήσεως του πυρηνικού παράγοντα κ-β (NF-κB) 228 και Τh-2 κυτταροκίνες (IL-4, IL-10) 229 ενώ η οισοφαγίτιδα εκφράζει Τh-1 προφίλ κυτταροκινών (IL-1β, IL-8, ιντερφερόνη-γ). Οι ειδικές αυτές ανοσιακές αποκρίσεις δυνατόν να επιδρούν στην ανάπτυξη και πρόοδο της ΓΟΠΝ και ΟΒ. 229 Εξωοισοφαγικές Εκδηλώσεις της ΓΟΠΝ Οι εκδηλώσεις της ΓΟΠΝ περιλαμβάνουν οισοφαγικά και εξωοισοφαγικά σύνδρομα, τα τελευταία είναι τεκμηριωμένα (χρόνιος βήχας, λαρυγγίτιδα, άσθμα και οδοντικές διαβρώσεις) ή πιθανά (παραρινοκολπίτιδα, πνευμονική ίνωση, φαρυγγίτιδα και υποτροπιάζουσα μέση ωτίτιδα). 49 Η σχέση της ΓΟΠΝ με τα εξωοισοφαγικά σύνδρομα είχε αναγνωριστεί από τα τέλη της δεκαετίας του 60, 230 ενώ η πρώτη αναφορά αποδίδεται στον Sir William Osler που στο βιβλίο παθολογίας που συνέγραψε το 1892 αναφέρει: «Υπερβολές στο δείπνο δυνατόν να προκαλέσουν νυχτερινές κρίσεις άσθματος σε ασθματικούς». 231 Τα ισχύοντα δεδομένα υποστηρίζουν τη συμμετοχή της εξωοισοφαγικής γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης (ΕΓΟΠ) στην παθογένεση του άσθματος, 232,233 του χρόνιου βήχα, 234,235 της λαρυγγίτιδας, 230, της υποτροπιάζουσας τραχειολαρυγγίτιδας (Croup), 236 της υπογλωττιδικής στένωσης, του αισθήματος κόμβου (Globus), 234,235 της φαρυγγίτιδας 233 και του καρκίνου του λάρυγγα. 234,235 Υποτροπιάζουσα παραρινοκολπίτιδα 236 και μέση ωτίτιδα, λαρυγγομαλακία, 236 υπερτροφία των αδενοειδών εκβλαστήσεων, 240 στοματοφαρυγγική δυσφαγία 234 και σύνδρομο υπνικής άπνοιας (ΣΥΑ) έχουν επίσης σχετιστεί με ΕΓΟΠ, χωρίς σαφή τεκμηρίωση. 48

49 Επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν ότι ιστορικό πνευμονίας (23,6%) και προκάρδιο άλγος μη καρδιακής αιτιολογίας (23,1%) ήταν τα συχνότερα συμπτώματα που αποδίδονται στις εξωοισοφαγικές εκδηλώσεις της ΓΟΠ και ακολουθούν σε συχνότητα βράγχος φωνής (14,8%), βρογχίτιδα (14 %), άσθμα (9.3%) και αίσθημα κόμβου στο λαιμό (7%). 60 Τα συμπτώματα αυτά, με εξαίρεση το άσθμα και το ιστορικό πνευμονίας, είναι στατιστικά σημαντικά συχνότερα στους ασθενείς που αναφέρουν συμπτώματα τυπικής ΓΟΠΝ (οπισθοστερνικό καύσος ή αναγωγές). 60 Συνολικά, το 80% των ασθενών που δηλώνουν ότι αισθάνονται οπισθοστερνικό καύσος τουλάχιστο μία φορά την εβδομάδα, αναφέρουν τουλάχιστον και ένα εξωοισοφαγικό σύμπτωμα, σε σύγκριση με το 49% των υπολοίπων. 60 Επιπλέον, οι ασθενείς με διαβρωτική οισοφαγίτιδα ή πεπτική στένωση του οισοφάγου, εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο αναπτύξεως εξωοισοφαγικών εκδηλώσεων, κυρίως πνευμονία, πνευμονική ίνωση και βρογχικό άσθμα. 233 Η συχνότητα των εξωοισοφαγικών εκδηλώσεων, σε προοπτική καταγραφή, ανέρχεται στο 32,8%, με συχνότερο το προκάρδιο άλγος μη καρδιακής αιτιολογίας (14,5%), το χρόνιο βήχα (13 %), τις λαρυγγικές παθήσεις (10,4%) και το άσθμα (4.8%). 241 Εντούτοις, επιδημιολογικά δεδομένα που συσχετίζουν παθήσεις με υψηλό επιπολασμό στο γενικό πληθυσμό όπως η ΓΟΠΝ με άλλες παθήσεις ή συμπτώματα που είναι επίσης συχνά, απαιτούν επιφυλακτική προσέγγιση όσον αφορά στην αιτιότητα. Παθοφυσιολογία των Εξωοισοφαγικών Εκδηλώσεων της ΓΟΠΝ Κύριο ρόλο στη παθοφυσιολογία των εξωοισοφαγικών εκδηλώσεων της ΓΟΠΝ παίζουν δύο πιθανοί μηχανισμοί: α) η άμεση βλάβη από την έκθεση των αεροφόρων οδών στο γαστρικό υγρό, και β) η έμμεση βλάβη μέσω ενεργοποίησης αντανακλαστικών τόξων με μεσολάβηση του πνευμονογαστρικού νεύρου. Οι δύο μηχανισμοί δεν αποκλείουν ο ένας τον άλλο και ανάλογα με την εκάστοτε εξωοισοφαγική εκδήλωση δυνατόν να υπερισχύει ο ένας ή ο άλλος. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, το μήκος του οισοφάγου, η περισταλτική του δραστηριότητα και η τονική σύσπαση του ΑΟΣ προστατεύουν το αναπνευστικό σύστημα από την παλινδρόμηση γαστρικού υγρού. Έγχυση HCL στον οισοφάγο πλησίον του ΑΟΣ σε φυσιολογικούς εθελοντές προκαλεί αύξηση της πίεσης του ΑΟΣ για αρκετά λεπτά. 242 Αντίστοιχο φαινόμενο παρατηρείται και κατά τη διάρκεια των επεισοδίων ΓΟΠ στον άπω οισοφάγο. 243,244 Στα παιδιά έχουν παρατηρηθεί παροδικές χαλάσεις του ΑΟΣ (ΠΧΑΟΣ) ως 49

50 αποτέλεσμα διάτασης του οισοφάγου που προκαλείται από παλινδρομικά επεισόδια. 245 Οι ΠΧΑΟΣ αποτελούν πιθανό παθογενετικό μηχανισμό της ΕΓΟΠ. 246 Ο ανθρώπινος λάρυγγας καταλαμβάνει σε σχέση με τα άλλα θηλαστικά μια περισσότερο ουραία θέση, ώστε να καταστεί δυνατή η έναρθρη ομιλία. Πιθανόν η εξελικτική αυτή διαδικασία να τον καθιστά περισσότερο ευάλωτο στην παλινδρόμηση γαστρικού περιεχομένου. 247 Επιπλέον, ο βλεννογόνος του λάρυγγα είναι λιγότερο ανθεκτικός στις βλαπτικές επιδράσεις των όξινων γαστρικών υγρών, σε σχέση με τον βλεννογόνο του οισοφάγου. Η έκφραση των ισοενζύμων της καρβονικής ανυδράσης στο λάρυγγα διαφέρει από την αντίστοιχη του οισοφάγου, η δε διαφορά στις αποκρίσεις των ενζύμων αυτών ενδέχεται να καθιστά το λάρυγγα περισσότερο ευαίσθητο στη βλαπτική επίδραση του παλινδρομούντος γαστρικού υγρού. 248 Πειραματικές μελέτες δείχνουν ότι η συνδυασμένη επίδραση οξέος και πεψίνης για λίγα μόνο λεπτά, 2-3 φορές την εβδομάδα δυνατόν να προκαλέσει εκτιμητές βλάβες στο λάρυγγα. 234 Η βλεννογονική βλάβη του λάρυγγα στις περιπτώσεις αυτές χαρακτηρίζεται αρχικά από διάταση των μεσοκυττάριων χώρων, όπως και στον οισοφάγο. 249 Βραχεία έκθεση του οισοφάγου στο οξύ δυνατόν να μην είναι βλαπτική ενώ ελάχιστη ποσότητα παλινδρομούντος γαστρικού υγρού στο ανώτερο αναπνευστικό είναι ικανή να προκαλέσει βλάβες του λάρυγγα, ιδιαίτερα αν έχει προηγηθεί τραυματισμός του βλεννογόνου από ιούς, κάπνισμα, αλκοόλ ή κατάχρηση φωνής. 234,235,250 Η παρουσία οξέος παίζει ουσιώδη ρόλο, ενώ τα υπόλοιπα συστατικά του γαστρικού υγρού (χολικά άλατα, τρυψίνη) φαίνεται ότι δεν προκαλούν βλάβες στο βλεννογόνο του λάρυγγα σε περιβάλλον με ph 4 έως Τα βλαπτικότερα για τον λάρυγγα συστατικά του γαστρικού υγρού είναι το οξύ και η πεψίνη, ενώ τα συνδεδεμένα χολικά οξέα συμμετέχουν στη βλάβη όταν το ph κυμαίνεται από 1 έως Ειδικότερα η πεψίνη είναι επιβλαβέστερη του οξέος στο λάρυγγα, έχει τη μέγιστη δραστικότητα σε ph μεταξύ 2-3,5 η δε δραστικότητά της μειώνεται με εκθετικό ρυθμό σε ph >3,5 και καθίσταται πρακτικά ανενεργή σε ph > Εντούτοις παραμένει σταθερή σε ph <8 και δυνατόν να παραμένει στο λαρυγγικό επιθήλιο και να επανενεργοποιείται με επακόλουθα παλινδρομικά επεισόδια. 254 Μικροεισρόφηση γαστρικού υγρού προκαλεί διέγερση και βλάβη των επιθηλιακών κυττάρων του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, με επακόλουθη απελευθέρωση κυτταροκινών και μεσολαβητών 50

51 φλεγμονής. Επιπλέον, διέγερση των χημειοϋποδοχέων του πνευμονογαστρικού νεύρου στο τραχειοβρογχικό δένδρο συντελεί στην αύξηση του τόνου του πνευμονογαστρικού. 255,256 Μελέτες μικροεισρόφησης με κολλοειδές θειικό Tc 99m έδειξαν αντιφατικά αποτελέσματα. 255 Η χρήση καθετήρων ph-μετρίας με δύο αισθητήρες, ένα στον οισοφάγο και ένα στη τραχεία, έδειξε ότι η παρουσία οξέος στον οισοφάγο προκαλεί πτώση της PEF κατά 8 L/min, και η παρουσία οξέος στη τραχεία προκαλεί πτώση της PEF κατά 84 L/min. 257 Τέλος, οι υποτροπιάζουσες μικροεισροφήσεις, λόγω των συνεπαγόμενων συχνών πνευμονιών, δυνατόν να σχετίζονται και με την ανάπτυξη ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης. 258,259 Η ΓΟΠ δυνατόν να προκαλέσει άμεσες βλάβες στους οδόντες εξαιτίας της διαλυτικής δράσης του οξέος στα ανόργανα συστατικά τους, ειδικότερα στους κρυστάλλους υδροξυαπατίτη στο σμάλτο, όταν το ph είναι <5, Η βλάβη είναι μεγαλύτερη όταν εκλείπει ή είναι ανεπαρκής η έκκριση του σιέλου που δρα ως ρυθμιστικό διάλυμα και παράγοντας αραίωσης και έκπλυσης του οξέος. 261 Ο οισοφάγος και το τραχειοβρογχικό δένδρο έχουν κοινή εμβρυολογική καταγωγή και αυτόνομη νεύρωση από τη Χ συζυγία. Σύμφωνα με τη θεωρία του «αντανακλαστικού», η παλινδρόμηση γαστρικού υγρού στον οισοφάγο προκαλεί τη διέγερση μηχανο- χημειοκαι οσμω-υποδοχέων. Η διέγερση άγεται κεντρομόλα δια των ινών του πνευμονογαστρικού στον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας στο μεσεγκέφαλο. Το αντανακλαστικό τόξο ολοκληρώνεται με τις απαγωγές ίνες του πνευμονογαστρικού που προκαλούν βρογχόσπασμο. Μελέτες με δοκιμασία Bernstein κατέδειξαν στατιστικά σημαντική ελάττωση του FEV 1 μετά από ενδοοισοφαγική έγχυση 0,1N HCl. Το βρογχοσυσπαστικό αυτό αντανακλαστικό καταργείται αν της έγχυσης 0,1N HCl προηγηθεί χορήγηση 0,6 mg ατροπίνης. Οι παρατηρήσεις αυτές αφορούν υγιείς και πάσχοντες από ΓΟΠΝ ή άσθμα, γεγονός που αποδεικνύει ότι το αντανακλαστικό αυτό υφίσταται σε όλους τους ανθρώπους, πιθανώς ως μηχανισμός προστασίας του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος από εισρόφηση. 255 Εκτός της άμεσης βρογχοσυσπαστικής απάντησης στην παρουσία οξέος στον οισοφάγο ή και στο τραχειοβρογχικό δέντρο, η ΓΟΠΝ δυνατόν να ενοχοποιείται για εκδήλωση άσθματος και χρόνιου βήχα με την αύξηση της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας σε άλλα ερεθίσματα. 256 Στη συνάφεια αυτή, η ενδοοισοφαγική ένσταξη 0,1N HCl αυξάνει στατιστικά σημαντικά τη βρογχοσυσπαστική απάντηση στον ισοκαπνικό υπεραερισμό με ξηρό αέρα και στη μεταχολίνη

52 Ωτο-Ρινο-Λαρυγγολογικές (ΩΡΛ) εξωοισοφαγικές εκδηλώσεις ΓΟΠΝ Υπολογίζεται ότι 4-10% των ασθενών προσέρχονται σε ΩΡΛ ιατρεία, λόγω συμπτωμάτων που σχετίζονται με ΓΟΠ. 263 Εφαρμόζοντας 24-ωρη ph-μετρία με δύο αισθητήρες, ο Koufman 234 διαπίστωσε ΓΟΠ σε ασθενείς με καρκίνο λάρυγγα στο 71%, με λαρυγγική στένωση στο 78%, με οπίσθια λαρυγγίτιδα σε 60%, με αίσθημα κόμβου σε 58%, με δυσφαγία σε 45% και με χρόνιο βήχα σε 52%. Τα τελευταία έτη, προοδευτικά περισσότερα συμπτώματα και σημεία του ανώτερου αναπνευστικού αποδίδονται σε ΓΟΠ, οδηγώντας σε τάση υπερδιάγνωσης της νόσου. 264 Συμπτώματα που έχουν αποδοθεί στην ΕΓΟΠ περιλαμβάνουν βράγχος φωνής, φαρυγγοδυνία, αίσθηση ξένου σώματος ή κόμβου στο λάρυγγα, χρόνιο αίσθημα ξένου σώματος φάρυγγα, έντονη παραγωγή φλέματος, δυσκαταποσία και φωνητική κόπωση. 265 Τα έλκη εξ επαφής του λάρυγγα ήταν τα πρώτα λαρυγγοσκοπικά ευρήματα που συσχετίστηκαν με τη ΓΟΠ. 266 Λαρυγγοσκοπικά σημεία περιλαμβάνουν οίδημα, ερυθρότητα, αλλοιώσεις του μεσαρυταινοειδούς διαστήματος, κοκκιώματα, πολύποδες, όγκους, υπογλωττιδική στένωση, οπίσθια γλωττιδική στένωση, νεοπλάσματα του λάρυγγα και οπίσθια φαρυγγική επιφάνεια δίκην «πλακόστρωτου». 267 Η πληθώρα λαρυγγοσκοπικών σημείων ως ενδεικτικών βλάβης από ΓΟΠ ελαττώνει την ειδικότητα της διαγνωστικής λαρυγγοσκόπησης. Πράγματι, τουλάχιστο ένα από τα αποδιδόμενα στη ΓΟΠ λαρυγγοσκοπικά ευρήματα βρέθηκε στο 87% υγιών εθελοντών. 268 Εκτός της ΓΟΠ και άλλοι βλαπτικοί παράγοντες (αλκοόλ, κάπνισμα, ιοί) δυνατόν να προκαλέσουν τις ίδιες βλάβες. Τα λαρυγγοσκοπικά σημεία που βρέθηκαν σημαντικά συχνότερα στους ασθενείς με ΓΟΠ περιλαμβάνουν ερύθημα ή οίδημα των φωνητικών χορδών, ερύθημα ή οίδημα του μεσαρυταινοειδούς τοιχώματος, και ερύθημα του οπισθίου τοιχώματος του κρικοειδούς. 269 Παλινδρομική Λαρυγγίτιδα: Ο όρος λαρυγγοφαρυγγική παλινδρόμηση (ΛΦΠ) υποδηλώνει ότι το παλινδρομούν γαστρικό υγρό έρχεται σε επαφή με το ανώτερο αναπνευστικό. Η παλινδρομική λαρυγγίτιδα (ΠΛ) είναι η συχνότερη κλινική εκδήλωση της ΛΦΠ. 270 Εκδηλώνεται με βράγχος φωνής, φαρυγγοδυνία, χρόνιο αίσθημα ξένου σώματος φάρυγγα και χρόνιο βήχα. Η ενδοσκόπηση του λάρυγγα έχει μικρή ευαισθησία και ειδικότητα με ευρήματα που περιλαμβάνουν ήπια ερυθρότητα και οίδημα των φωνητικών χορδών, ερύθημα αμφότερων των αρυταινοειδών και της οπίσθιας εντομής, ή αυξημένη παρουσία εκκρίσεων. 270 Σε προχωρημένη βλάβη, ο μεσοαρυταινοειδής 52

53 βλεννογόνος δυνατόν να ελέγχεται υπερτροφικός και στο οπίσθιο τρίτο των φωνητικών χορδών παρατηρούνται κοκκιώματα. Η παρουσία οιδήματος δυνατόν να διαπιστωθεί περισσότερο αντικειμενικά της ερυθρότητας / υπεραιμίας. 270 Για τη διάγνωση της ΠΛ έχει προταθεί κλινική και λαρυγγοσκοπική βαθμολογία, που περιλαμβάνουν το δείκτη συμπτωμάτων παλινδρόμησης (Reflux Symptom Index - RSI) 271 και το δείκτη σημείων παλινδρόμησης (Reflux Finding Score - RFS) 272 αντίστοιχα. Διάγνωση ΠΛ στη βάση του RSI ή του RFS δυνατόν να απαιτεί τη δοκιμαστική θεραπεία με αναστολείς αντλίας πρωτονίων (Proton Pump Inhibitors PPIs). 273 Εντούτοις, σχετικές μεταναλύσεις δείχνουν ότι η αμιγώς κλινική διάγνωση της ΠΛ δεν είναι επαρκής, επειδή σε πολλούς από τους ασθενείς αυτούς δεν είναι δυνατό να τεκμηριωθεί η ΛΦΠ. 274 Λαρυγγόσπασμος: Ο παροξυντικός λαρυγγόσπασμος (ΛΣ) ορίζεται ως αιφνίδια, βίαια και παρατεταμένη σύγκλειση των φωνητικών χορδών που προκαλεί σύγκλειση του λάρυγγα και άπνοια διάρκειας τουλάχιστον 20 δευτερολέπτων. Ο ΛΣ αποτελεί αντανακλαστικό του λάρυγγα μέσω του πνευμονογαστρικού νεύρου, ως απάντηση σε επιβλαβή ερεθίσματα, περιλαμβανομένου και του γαστρικού υγρού. 270 Σχετικές μελέτες συσχετίζουν τον ΛΣ με τη ΓΟΠ και δείχνουν υψηλή συχνότητα παθολογικής ΓΟΠ σε ασθενείς με ΛΣ, προτείνουν δε ότι σε ενήλικες χωρίς ελλείμματα κινητικότητας των φωνητικών χορδών, ο ΛΣ είναι τυπική εκδήλωση ΕΓΟΠ. 275 Λαρυγγομαλακία, Υπογλωττιδική Στένωση, Φαρυγγικός Κόμβος: Η ΓΟΠ έχει σχετιστεί εδώ και αρκετά έτη με τη λαρυγγομαλακία σε βρέφη και νεογνά. 270 Εντούτοις, η ΓΟΠΝ και η λαρυγγομαλακία δυνατόν να είναι εκδηλώσεις χαμηλού μυϊκού τόνου. Επίσης η ΓΟΠ αποτελεί γνωστό παράγοντα κινδύνου εκδήλωσης υπογλωττιδικής στένωσης, ιδίως σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θωρακοτομή και τοποθετούνται στην πλάγια θέση. 276,277 Ο φαρυγγικός κόμβος είναι ένα συχνό σύμπτωμα σε ασθενείς με ΛΦΠ και επί απουσίας της, η δε ειδικότητά του είναι πολύ χαμηλή και συνύπαρξη κόμβου και ΛΦΠ δεν τεκμηριώνει αιτιολογική σχέση. 270 Καρκίνος του λάρυγγα: Η πιθανή αιτιολογική συσχέτιση της ΓΟΠ και του καρκίνου του λάρυγγα αποτελεί αντικείμενο μελετών. Σχετικές μεταναλύσεις κατέληξαν σε λόγο πιθανοτήτων 2,37 για ανεύρεση ΓΟΠΝ σε ασθενείς με καρκίνο του λάρυγγα. 278 Επιπλέον, διαπιστώθηκε ότι ο 53

54 κίνδυνος για ανάπτυξη καρκίνου του λάρυγγα είναι μεγαλύτερος στους καπνιστές με ΓΟΠΝ, η δε ΓΟΠΝ αποτελεί παράγοντα κινδύνου ανεξάρτητα από το κάπνισμα. 279 Εντούτοις, η υψηλή συχνότητα ΓΟΠΝ μπορεί να οφείλεται στην επίσης αυξημένη συχνότητα του καπνίσματος και της κατάχρησης αλκοόλης που παρατηρείται στους ασθενείς αυτούς. 270 Στην περίπτωση του καρκίνου του λάρυγγα, η ΓΟΠΝ πιθανώς δρα συνεργικά με άλλους επιβλαβείς παράγοντες και καρκινογόνα. Ρινίτιδα και παραρινοκολπίτιδα: Η ΓΟΠ έχει προταθεί ως παράγοντας που συμμετέχει στη παθογένεια της χρόνιας ρινίτιδας και παραρινοκολπίτιδας. Η επέκταση της ΛΦΠ προς το ρινοφάρυγγα δυνατόν να προκαλέσει φλεγμονώδεις αλλοιώσεις του αναπνευστικού επιθηλίου που οδηγούν σε σύγκλειση του τρήματος του σφηνοειδούς κόλπου και ακολούθως σε φλεγμονή του ρινικού βλεννογόνου με οίδημα και τελικά σύγκλειση των ρινικών πόρων. Εναλλακτικά, η διέγερση του αυτόνομου νευρικού συστήματος από την παλινδρόμηση επίσης προκαλεί οίδημα του ρινικού βλεννογόνου και σύγκλειση των ρινικών πόρων. 280 Επί του παρόντος όμως οι θεωρίες αυτές δεν στηρίζονται σε επαρκή πειραματικά ή κλινικά δεδομένα. 270 Περιορισμένος αριθμός μελετών, κυρίως στα παιδιά, συσχετίζει τη χρόνια ή υποτροπιάζουσα παραρινοκολπίτιδα και ρινίτιδα με τη ΓΟΠ Εντούτοις, σε παιδιά που άλλες συχνότερες αιτίες όπως οι αλλεργίες έχουν αποκλειστεί, η ΓΟΠ υφίσταται ως επιβαρυντικός παράγοντας στη χρόνια ρινίτιδα και παραρινοκολπίτιδα. Μέση Ωτίτιδα: Η ΓΟΠ έχει προταθεί ως αιτιολογικός παράγοντας φλεγμονών του μέσου ωτός, είτε μέσω άμεσης επίδρασης του παλινδρομήματος στο ους, είτε μέσω σύγκλεισης της ευσταχιανής σάλπιγγας. Οι Lieu και συν. 285 εξέτασαν παιδιά με χρόνια μέση ωτίτιδα και ενώ δεν βρήκαν αυξημένη συχνότητα συμπτωμάτων ΓΟΠΝ, διαπίστωσαν την παρουσία πεψίνης στο 67% των δειγμάτων από το μέσο ους. Επιπλέον, οι Sone και συν. 286 βρήκαν αυξημένα επίπεδα πεψινογόνου σε 60 ενήλικες με χρόνια μέση ωτίτιδα. Εντούτοις, πεψινογόνο και πεψίνη είναι δυνατό να παραχθούν τοπικά στο μέσο ους κατά τη διάρκεια χρόνιων φλεγμονών. Τέλος, σε παιδιά με συμπτώματα ΓΟΠΝ, η πορεία της μέσης ωτίτιδας φαίνεται να είναι βαρύτερη συγκριτικά με παιδιά χωρίς ΓΟΠΝ

55 Στοματικές και οδοντικές εξωοισοφαγικές εκδηλώσεις ΓΟΠΝ Η άμεση επαφή με το οξύ θεωρείται κύριο αίτιο των οδοντικών και στοματικών εκδηλώσεων της ΓΟΠΝ. Η διάλυση των κρυστάλλων υδροξυαπατίτη στο οδοντικό σμάλτο είναι η κύρια αιτία των οδοντικών βλαβών. 260 Οι οδοντικές διαβρώσεις ορίζονται ως η μη αναστρέψιμη απώλεια οδοντικής ουσίας, χωρίς τη συμμετοχή βακτηριακών παραγόντων και είναι η κυριότερη εκδήλωση της ΓΟΠΝ στη στοματική κοιλότητα. 288,289 Θεωρητικά, οι ΓΟΠ σχετιζόμενες οδοντικές διαβρώσεις αφορούν κυρίως τους οπίσθιους οδόντες που έρχονται σε επαφή με πυκνότερο διάλυμα παλινδρομούντος οξέος. Η επιβλαβής δράση του γαστρικού υγρού στο σμάλτο των οδόντων τεκμηριώνεται από παρατηρήσεις και από ελεγχόμενες μελέτες. Ασθενείς με υποτροπιάζοντες εμέτους ή συμπτώματα από το ανώτερο πεπτικό έχουν 31 και 10 φορές αντίστοιχα μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης οδοντικών διαβρώσεων. 290 Στο 83% των ασθενών με οδοντικές διαβρώσεις διαπιστώνεται παθολογική έκθεση στο οξύ με 24ωρη phμετρία, 291 ενώ σε ασθενείς με γνωστή ΓΟΠΝ παρατηρούνται οδοντικές διαβρώσεις στο 40%. 292 Η σίελος προστατεύει τους οδόντες και τη στοματική κοιλότητα από την επιβλαβή επίδραση του οξέος, δρώντας ως ρυθμιστικό διάλυμα αλλά και αραιώνοντάς το. Ασθενείς με χαμηλή έκκριση σιέλου έχουν πενταπλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης οδοντικών διαβρώσεων. 290 Όσον αφορά στους υπόλοιπους ιστούς της στοματικής κοιλότητας, βρέθηκε ασθενής συσχέτιση ΓΟΠΝ με υπερτροφία της βάσης της γλώσσης. 293 Αναπνευστικές εξωοισοφαγικές εκδηλώσεις της ΓΟΠΝ Άσθμα: Η συσχέτιση μεταξύ ΓΟΠ και άσθματος έχει αναφερθεί από το έτος 1892 στην παθολογία του Sir William Osler, στην οποία ο συγγραφέας συνιστούσε στους ασθματικούς ασθενείς να αποφεύγουν τις υπερβολές στα δείπνα τους, προκειμένου να προλαμβάνουν νυκτερινές εξάρσεις του άσθματος. 231 Η παρατήρηση του Osler επιβεβαιώθηκε από τη μελέτη των Sontag και συν. 294 το 2004 που έδειξε ότι οι ασθενείς με άσθμα είχαν σοβαρότερα και συχνότερα συμπτώματα ΓΟΠ τη νύχτα και τη μέρα, παρουσίαζαν δε συχνότερα επεισόδια νυχτερινής αφύπνισης λόγω παλινδρόμησης. Νεώτερες επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι το άσθμα είναι συχνότερο σε πάσχοντες από ΓΟΠ, 60,233,241 έχει δε καταγραφεί ΓΟΠ στο 50-80% των ασθματικών Οι Havemann και συν. 299 υπολόγισαν μέσο επιπολασμό της ΓΟΠΝ στους ασθματικούς 59,2% (έναντι 38,1% στους μάρτυρες) και μέσο επιπολασμό του άσθματος σε ασθενείς με ΓΟΠΝ 55

56 4,6% (μάρτυρες 3,9%). Επιπλέον, με τη χρήση 24ωρης phμετρίας, οι Kiljander και συν. 300 παρατήρησαν ότι σημαντικό ποσοστό ασθενών (35%) με άσθμα έχει παθολογική έκθεση του οισοφάγου στο οξύ χωρίς συμπτώματα ΓΟΠΝ. Επειδή η ΓΟΠΝ και το άσθμα είναι συχνές παθήσεις στο γενικό πληθυσμό, η συνύπαρξή τους σε έναν ασθενή δυνατόν να είναι συμπτωματική και είναι δύσκολο να καταδειχθεί σχέση αιτιότητας μεταξύ των δύο νοσημάτων. Οι βασικοί παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί (αντανακλαστικός βρογχόσπασμος, ελάττωση του ουδού για βρογχόσπασμο και μικροεισρόφηση γαστρικού περιεχομένου) προτείνονται για να εξηγήσουν πως η ΓΟΠ δυνατόν να επηρεάσει την αναπνευστική λειτουργία. Η επιβλαβής δράση της μικροεισρόφησης στην πνευμονική λειτουργία έχει καταδειχθεί σε πειραματικές και ανθρώπινες μελέτες, 257,301 ενώ αναπνευστικά συμπτώματα σχετίζονται χρονικά με παρουσία οξέος στον οισοφάγο. 302,303 Επιπλέον, οι Wu και συν. 304 έδειξαν ότι η παρουσία οξέος στον οισοφάγο προκάλεσε αύξηση της υπεραντιδραστικότητας των αεροφόρων οδών, όπως αυτή τεκμηριώθηκε από την σημαντική ελάττωση της απαιτούμενης δόσης μεταχολίνης ώστε να προκληθεί μείωση της αναπνευστικής αγωγιμότητας κατά 35%. Η σχέση αιτιότητας ΓΟΠΝ και άσθματος δυνατόν να είναι αμφίδρομη, επειδή το άσθμα και η θεραπεία του δύνανται να προκαλέσουν ΓΟΠ διαταράσσοντας την ισορροπία ενδοθωρακικής και ενδοκοιλιακής πίεσης ή ελαττώνοντας τον τόνο του ΚΟΣ. 289 Κατά τη διάρκεια κρίσεων άσθματος, η αρνητική πίεση της θωρακικής κοιλότητας αυξάνεται ενώ η διάταση του θώρακα και ο εγκλωβισμός αέρα διαταράσσουν τη λειτουργία του διαφράγματος. Επιπλέον, έχει παρατηρηθεί αύξηση των ΠΧΚΟΣ κατά τη διάρκεια του βρογχόσπασμου, φαινόμενο που αίρεται με τη χορήγηση β-2 αδρενεργικών αγωνιστών. 305,306 Από τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του άσθματος, με εξαίρεση την ελάχιστα πλέον χρησιμοποιούμενη θεοφυλλίνη που προκαλεί αύξηση της βασικής έκκρισης οξέος και χάλαση του ΚΟΣ, τα περισσότερα δε φαίνεται να επηρεάζουν σημαντικά τη φυσιολογία του οισοφάγου. 307 Εντούτοις, ο εισπνεόμενος β2-αδρενεργικός αγωνιστής αλβουτερόλη προκαλεί ελάττωση του τόνου του ΚΟΣ και της ισχύος των περισταλτικών κυμάτων του οισοφάγου σε φυσιολογικούς εθελοντές, 308 η δε συστηματική χορήγηση κορτικοειδών προκαλεί αύξηση της έκθεσης στο οξύ στον άπω και τον εγγύς οισοφάγο. 309 Χρόνιος Βήχας: Βήχας που διαρκεί > από 8 εβδομάδες και εκδηλώνεται 4-6 φορές την ημέρα, τουλάχιστον 4 ημέρες την εβδομάδα ορίζεται ως χρόνιος. 310 Η ΓΟΠΝ, το άσθμα και ο οπισθορινικός 56

57 κατάρρους είναι οι 3 συχνότερες αιτίες χρόνιου βήχα, η δε ΓΟΠΝ ενοχοποιείται περίπου στο 20% των περιπτώσεων. 307 Κατά συνέπεια, η ΓΟΠΝ πρέπει να διερευνάται αιτιολογικά σε ασθενείς με χρόνιο βήχα εφόσον δεν λαμβάνουν αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου, δεν καπνίζουν ή έρχονται σε επαφή με άλλες ερεθιστικές ουσίες, έχουν φυσιολογική ακτινογραφία και έχει αποκλειστεί το άσθμα, ο οπισθορινικός κατάρρους και η εωσινοφιλική βρογχίτιδα. 311 Η επιδημιολογική συσχέτιση του χρόνιου βήχα με τη ΓΟΠΝ έχει καταδειχθεί σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. 233,307 Έχει αναφερθεί συχνότητα χρόνιου βήχα σε ασθενείς χωρίς συμπτώματα ΓΟΠ, με αραιά συμπτώματα ΓΟΠ και με συχνά συμπτώματα ΓΟΠ, σε ποσοστά 11%, 15% και 22% αντίστοιχα. 60 Επιπλέον, το 43-73% των ασθενών με χρόνιο βήχα που σχετίζεται με ΓΟΠ δεν αναφέρει οπισθοστερνικό καύσο ή αναγωγές. 312 Όπως και στην περίπτωση του άσθματος, η μικροεισρόφηση, η ενεργοποίηση τοπικών ή κεντρικών αντανακλαστικών και η ευαισθητοποίηση, είναι οι κύριοι παθογενετικοί μηχανισμοί του σχετιζόμενου με τη ΓΟΠΝ χρόνιου βήχα. 307 Επιπλέον, ο βήχας καθαυτός προκαλεί ή επιτείνει την παλινδρόμηση στον οισοφάγο, οδηγώντας σε φαύλο κύκλο που διακόπτεται με την αντιπαλινδρομική θεραπεία. 313,314 Άλλες Παθήσεις του Αναπνευστικού: Μια πλειάδα άλλων διαταραχών του αναπνευστικού, όπως η χρόνια βρογχίτιδα, οι επιπλοκές της εισρόφησης, η ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση, η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια και το σύνδρομο υπνικής άπνοιας (ΣΥΑ), έχουν σχετιστεί με τη ΓΟΠ, χωρίς να είναι πάντα τεκμηριωμένη η αιτιολογική συσχέτιση. 307 Σε αντίθεση με το άσθμα και το χρόνιο βήχα, όπου η ενεργοποίηση αντανακλαστικών τόξων φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο, στις περιπτώσεις αυτές η επαναλαμβανόμενη μικροεισρόφηση αποτελεί τον κύριο παθογενετικό μηχανισμό. 315 Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι ασθενείς με ΓΟΠΝ έχουν ελαφρώς αυξημένο σχετικό κίνδυνο εμφάνισης ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης (1,36), χρόνιας βρογχίτιδας (1,28), χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας (1,22) και πνευμονίας (1,15). 233 Αντιστρόφως, ασθενείς με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση έχουν αυξημένη συχνότητα ΓΟΠΝ έναντι ασθενών με άλλες διάμεσες πνευμονοπάθειες και του γενικού πληθυσμού. 316 Εντούτοις, δεν υπάρχει μελέτη που να δείχνει θετική επίδραση της αντιπαλινδρομικής θεραπείας στην πορεία της ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης. 57

58 Το ΣΥΑ χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενα πολλαπλά επεισόδια πλήρους ή μερικής, παροδικής, εισπνευστικής κυρίως και εκπνευστικής απόφραξης του φάρυγγα κατά τη διάρκεια του ύπνου με συνέπεια την πρόκληση άπνοιας ή υπόπνοιας. Τα επεισόδια αυτά, διάρκειας τουλάχιστον δέκα δευτερολέπτων, επιφέρουν διαταραχή της αρχιτεκτονικής του ύπνου με βραχείες περιόδους υποξυγοναιμίας που προκαλούν μικροαφυπνίσεις μη αντιληπτές από το πάσχον άτομο. Λόγω του κατακερματισμού του ύπνου ο ασθενής εμφανίζει την επόμενη ημέρα έντονο αίσθημα κόπωσης και υπνηλίας που τον καθιστά μη λειτουργικό σε κάθε έκφραση της κοινωνικοοικονομικής του δραστηριότητας. Το ΣΥΑ είναι συχνό στο γενικό πληθυσμό με επιπολασμό που προσεγγίζει το 24% στους άρρενες και το 9% στα θήλεια. 317 Ο επιπολασμός στην παιδική ηλικία προσεγγίζει το 4%. 318 Πρόσφατες εκτιμήσεις επισημαίνουν την παρουσία πιθανής συσχέτισης ΓΟΠΝ και ΣΥΑ. Ασθενείς με άπνοια δυνατόν να εμφανίζουν συχνά (~62%) νυκτερινά επεισόδια ΓΟΠ, άπνοιας και ρεγχάζουσας αναπνοής. 307,319 Από την άλλη πλευρά, η εφαρμογή της μεθόδου συνεχούς θετικής πιέσεως στους αεραγωγούς (continuous positive airway pressure CPAP) σε ασθενείς με επεισόδια υπνικής άπνοιας προκαλεί μείωση του αριθμού των ΓΟΠ επεισοδίων. Επίσης, η αντιπαλινδρομική θεραπεία με αναστολείς αντλίας πρωτονίων σε ασθενείς με άπνοια μειώνει των αριθμό των μικροαφυπνίσεων κατά τη διάρκεια του ύπνου βελτιώνοντας την ποιότητα ζωής των ασθενών. 307,319,320 Εντούτοις, η πιθανή αιτιοπαθογενετική σχέση μεταξύ ΣΥΑ και ΓΟΠΝ αμφισβητείται, επειδή υφίστανται πληθυσμοί ασθενών με ΣΥΑ οι οποίοι σπάνια εκδηλώνουν συμπτώματα ΓΟΠΝ, η δε παθοφυσιολογία του συνδρόμου παραμένει εν πολλοίς αδιευκρίνιστη. 321 Στη συνάφεια αυτή, πιθανολογείται ότι η υποξυγοναιμία και ο κατακερματισμός του ύπνου που παρατηρούνται στο ΣΥΑ δυνατόν να έχουν ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση του αυτόνομου νευρικού συστήματος, τις μεταβολές στην νευροενδοκρινική λειτουργία και την αυξημένη παραγωγή ευοδωτικών της φλεγμονής κυτταροκινών [κυρίως IL-6, υποδοχέος IL-6, παράγοντος νέκρωσης του όγκου (TNF)- α ή IL-8] που επίσης εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία του συνδρόμου Με τη θεώρηση αυτή συνηγορεί το γεγονός ότι, η χορήγηση του βιολογικού παράγοντα etanercept (αδρανοποιητής του TNF-α) σε μικρό αριθμό παχύσαρκων απνοϊκών ασθενών οδηγεί σε μείωση των απνοϊκών επεισοδίων ανά ώρα ύπνου και βελτίωση της 58

59 ποιότητας ζωής των ασθενών. 325 Επίσης, στο ΣΥΑ παρατηρείται ενεργοποίηση του πυρηνικού παράγοντα μεταγραφής NFκΒ που αποτελεί παράγοντα-κλειδί του φλεγμονώδους καταρράκτη που απαντάται στο σύνδρομο. 326 Επίσης, το ΣΥΑ συνοδεύεται από αυξημένη παρουσία αυξητικών παραγόντων [αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF)] χωρίς να έχει διαλευκανθεί αν η παρουσία τους αποτελεί την αιτία ή το αποτέλεσμα του συνδρόμου. 327 Επιπλέον, οι σχετιζόμενες με το οξειδωτικό στρες τοξικές ρίζες οξυγόνου (ROMs) παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία του ΣΥΑ. 328 Η αυξημένη παραγωγή των ROMs σχετίζεται με έναρξη και μεγιστοποίηση φλεγμονωδών αποκρίσεων που πιθανόν να εμπλέκονται στην παθογένεια του συνδρόμου. 329 Τέλος, σοβαρές μορφές ΓΟΠΝ που αφορούν συνήθως παιδιά με νευρολογικές ή άλλες βαριές αναπηρίες δυνατόν να συνοδεύονται από βαριές επιπλοκές από το αναπνευστικό λόγω εισρόφησης. Εντούτοις, σε παιδιά χωρίς νευρολογικά ελλείμματα, έχει επίσης παρατηρηθεί σημαντική συσχέτιση της ΓΟΠΝ με την πνευμονία και τις βρογχεκτασίες. 232 Προκάρδιο Άλγος Μη Καρδιακής Αιτιολογίας (ΠΑΜΚΑ) Το ΠΑΜΚΑ ορίζεται ως υποτροπιάζον οπισθοστερνικό άλγος που μιμείται τη στηθάγχη σε ασθενείς με φυσιολογική καρδιολογική εξέταση. 265 Η ΓΟΠ είναι το συχνότερο αίτιο ΠΑΜΚΑ, απαντάται δε σε ποσοστά 25-55%. 289,390 Εκτός της ΓΟΠΝ, στη διαφορική διάγνωση περιλαμβάνονται πεπτικό έλκος, παθήσεις χοληφόρων, πλευροχονδρίτιδα, ινομυαλγία, πνευμοθώρακας, πνευμονική εμβολή, ανεύρυσμα αορτής, διαταραχές πανικού ή διαταραχές κινητικότητας του οισοφάγου, ιδίως σπαστικού τύπου όπως ο οισοφάγος καρυοθραύστης, ο υπερτασικός ΚΟΣ και ο διάχυτος οισοφαγικός σπασμός. Στις σπαστικές κινητικές διαταραχές του οισοφάγου που εκδηλώνονται με ΠΑΜΚΑ συχνά συμμετέχει και η ΓΟΠ. 331 Η διαφορική διάγνωση του προκάρδιου άλγους της ΓΟΠΝ από την αληθή στηθάγχη δυνατόν να είναι δύσκολη με βάση μόνο τα κλινικά χαρακτηριστικά, καθώς αμφότερα περιγράφονται ως καυστικό, συσφιγκτικό, ή οπισθοστερνικό άλγος που δυνατόν να επιδεινώνεται με τη φυσική άσκηση. Επιπλέον, τα νιτρώδη δυνατόν να ανακουφίσουν, συνήθως όχι ταχέως, και άλγος που προκαλείται από ΓΟΠ. 330 Χαρακτηριστικά του 59

60 άλγους που καθιστούν περισσότερο πιθανή τη διάγνωση της ΓΟΠΝ είναι το μεταγευματικό ή νυκτερινό άλγος, η μεγάλη διάρκεια, η απουσία αντανακλάσεων και η ύφεση με αντιόξινα. 60,330 Εντούτοις, επιβάλλεται πρωταρχικά αποκλεισμός της στηθάγχης πριν αποδοθεί το άλγος στη ΓΟΠΝ. Επιπλέον δεν είναι σπάνια η συνύπαρξη των δύο νοσημάτων στον γενικό πληθυσμό. 332 Σχετικές μελέτες δείχνουν υψηλό επιπολασμό ΓΟΠΝ σε ασθενείς με ασταθή στηθάγχη, τονίζοντας την ανάγκη για αυξημένη εγρήγορση του κλινικού, ιδιαίτερα σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία νόσο. 333 Επιπλέον, η παρατηρούμενη βελτίωση των συμπτωμάτων και των παραμέτρων της δοκιμασίας κοπώσεως σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο που έλαβαν PPIs, υποδηλώνουν την πιθανή συμμετοχή της ΓΟΠ στην πρόκληση ισχαιμίας. 334 Η πρόγνωση των ασθενών με ΠΑΜΚΑ που αποδίδεται σε ΓΟΠΝ και έχουν φυσιολογική στεφανιογραφία είναι καλοήθης και δεν διαφέρει από αυτή των υπόλοιπων ασθενών με ΓΟΠΝ. 335 Ορισμένες περιπτώσεις παροξυντικής κολπικής μαρμαρυγής έχουν προταθεί ως αληθείς εξωοισοφαγικές εκδηλώσεις της ΓΟΠΝ από το κυκλοφορικό σύστημα. Ο πιθανός παθογενετικός μηχανισμός αφορά τη διέγερση του αυτόνομου νευρικού συστήματος από τη ΓΟΠ. Υπάρχουν περιορισμένα επιδημιολογικά δεδομένα μικρής αύξησης του κινδύνου εκδήλωσης παροξυντικής κολπικής μαρμαρυγής σε ασθενείς με ΓΟΠΝ. 336,337 60

61 Διαγνωστική προσέγγιση Ο παρακλινικός διαγνωστικός έλεγχος της ΓΟΠΝ περιλαμβάνει την ενδοσκόπηση ανώτερου πεπτικού, τη δοκιμασία PPIs, την ακτινογραφία οισοφάγου με κατάποση Βαρίου, τη δοκιμασία Bernstein, το γαστροοισοφαγικό σπινθηρογράφημα, την μανομετρία του οισοφάγου, τη φορητή phμετρία του οισοφάγου, τη μέτρηση της χολερυθρίνης στον οισοφάγο και τη φορητή εμπεδησιομετρία του οισοφάγου. Σε νέους (<45 ετών) ασθενείς με τυπικά συμπτώματα ΓΟΠΝ δεν κρίνεται απόλυτα απαραίτητος ο παρακλινικός έλεγχος και η απάντηση των συμπτωμάτων στην καταστολή της γαστρικής έκκρισης με PPIs θεωρείται επιβεβαιωτική της διάγνωσης. Ενδοσκόπηση ανώτερου πεπτικού Η ταυτοποίηση της οισοφαγίτιδας με την ενδοσκόπηση ανωτέρου πεπτικού έχει υψηλή ειδικότητα (90-95%) για την ΓΟΠΝ, αλλά περιορισμένη ευαισθησία (~50%). 338 Η έκταση της βλεννογονικής βλάβης δυνατόν να εκτιμηθεί ενδοσκοπικά και για το σκοπό αυτό έχουν προταθεί οι ακόλουθες τέσσερις κλίμακες: Α) Κλίμακα Savary-Miller (βαθμοί από 0-IV) (Πίνακας Γ 2) 339 Πίνακας Γ 2. Ταξινόμηση οισοφαγίτιδας κατά Savary- Miller 339 Βαθμός Ενδοσκοπικά ευρήματα 0 Φυσιολογικός βλεννογόνος Ι ΙΙ ΙΙΙ ΙV Υπεραιμία, ερύθημα, οίδημα Μεμονωμένες περιφερικές ή επιμήκεις διαβρώσεις Συρρέουσες διαβρώσεις ή εξέλκωση Συρρέουσες βαθιές διαβρώσεις και εξελκώσεις, στένωση, Οισοφάγος Barrett s Β) Κλίμακα MUSE: Εκτιμά την παρουσία μεταπλασίας, εξελκώσεων, στενώσεων και διαβρώσεων (metaplasia [M], ulceration [U], stricturing [S], erosions [E]) και είναι περισσότερο κατάλληλη για επιπεπλεγμένες περιπτώσεις

62 Γ) Κλίμακα κατά Los Angeles: Εκτιμά την παρουσία βλεννογονικών λύσεων των πτυχών σε 4 βαθμίδες (A, B, C, D) (Πίνακας Γ 3). 341 Πίνακας Γ 3. Ταξινόμηση οισοφαγίτιδας κατά Los Angeles 341 Βαθμός Ενδοσκοπικά ευρήματα Α Μία ή περισσότερες λύσεις του επιθηλίου περιορισμένες στις πτυχές του επιθηλίου <5 mm Β C D Τουλάχιστον μία λύση του επιθηλίου >5 mm, περιορισμένη στις πτυχές του επιθηλίου αλλά όχι συνεχής ανάμεσα στις κορυφές δύο πτυχών Τουλάχιστον μία συνεχής λύση του επιθηλίου ανάμεσα στις κορυφές δύο ή περισσοτέρων πτυχών του επιθηλίου αλλά όχι περιφερειακή Περιφερειακή λύση του επιθηλίου Δ) Νεότερη κλίμακα ταξινόμησης της ΓΟΠΝ σύμφωνα με το κλινικό της φάσμα, η οποία συνδυάζει τις προηγούμενες κλίμακες και περιλαμβάνει υποομάδες ασθενών, χαρακτηριζόμενες από ύπαρξη ή μη βλεννογονικών βλαβών άλλοτε άλλης βαρύτητας (Πίνακας Γ 4). Η σοβαρότητα της νόσου στις υποομάδες των ασθενών προσδιορίζεται από την συχνότητα και ένταση των συμπτωμάτων ως ακολούθως: α) ενδοσκοπικά αρνητική παλινδρομική νόσος, μη εξελισσόμενη, συχνά με συνοδές άτυπες ή εξωοισοφαγικές εκδηλώσεις, β) διαβρωτική παλινδρομική νόσος, εξελισσόμενη και γ) επιπεπλεγμένη νόσος (πεπτική στένωση, εξελκώσεις, αιμορραγία, ΟΒ, ΟΑ). 62

63 Πίνακας Γ 4. Κλινικό φάσμα Γαστροοισοφαγικής παλινδρομικής νόσου (ΓΟΠΝ) Κλινικό φάσμα Συχνότητα Συμπτώματα Βλεννογονικές βλάβες Σπάνια / Ήπια συμπτώματα Ως 75% και <2/εβδ - Ενδοσκοπικά αρνητική ΓΟΠΝ Παλινδρομική οισοφαγίτιδα Επιπεπλεγμένη νόσος Οισοφάγος Barrett s 50-60% >2/εβδ % >2/εβδ Οισοφαγίτιδα βαθμού I-IV (Savary-Miller) ή A-D (LA) <2% Συνεχή Πεπτική στένωση ή έλκος 0,36-15% +/- Μεταπλαστικό επιθήλιο Περίπου 50% των ασθενών με τη νόσο έχουν φυσιολογική ενδοσκόπηση σε κέντρα αναφοράς, αλλά σε επίπεδο πρωτοβάθμιας περίθαλψης και γενικού πληθυσμού η συχνότητα οισοφαγίτιδας είναι χαμηλότερη. 163 Η ενδοσκόπηση, εκτιμώντας και τις επιπλοκές της νόσου, όπως στενώσεις, οισοφαγικά έλκη ή ΟΒ, συνιστάται σε ασθενείς με επιμονή και χρονιότητα των συμπτωμάτων, ανθιστάμενη στη θεραπεία συμπτωματολογία ή ταχεία υποτροπή των συμπτωμάτων μετά τη διακοπή της θεραπείας, σε πρωτοεμφανιζόμενους ασθενείς με παρουσία συμπτωμάτων κινδύνου (alarm symptoms) που περιλαμβάνουν προοδευτική δυσφαγία, οδυνοφαγία, αιμορραγία, αναιμία, απώλεια βάρους, σε συμπτώματα πρωτοεμφανιζόμενα σε ηλικία >45 ετών και οικογενειακό ιστορικό νεοπλασίας. 342 Στους ασθενείς με εξωοισοφαγικές εκδηλώσεις της ΓΟΠΝ η ευαισθησία της ενδοσκόπησης είναι χαμηλή και δεν συστήνεται η εφαρμογή της όταν δεν συνυπάρχουν άλλες ενδείξεις. Εντούτοις, πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι ο έλεγχος της λαρυγγοφαρυγγικής περιοχής κατά την ενδοσκόπηση του ανώτερου πεπτικού μπορεί να 63

64 αποκαλύψει βλάβες της περιοχής αυτής, ορισμένες εκ των οποίων ενδέχεται να οφείλονται στην εξωοισοφαγική ΓΟΠΝ. 343,344 Έχουν σημειωθεί αρκετές πρόοδοι στην συμβατική ενδοσκόπηση προς διερεύνηση της νόσου. Για παράδειγμα, η χρήση χρωμοενδοσκόπησης με εκλεκτική πρόσληψη των χρησιμοποιούμενων χρωστικών (κυανού του μεθυλενίου) από το εξειδικευμένο μεταπλαστικό επιθήλιο του ΟΒ και τη λήψη βιοψιών ή κυτταρολογικών επιχρισμάτων συμβάλλουν στην αναγνώριση της παρουσίας ΟΒ ή δυσπλαστικών αλλοιώσεων. 345 Έχουν εισαχθεί νεότερες ενδοσκοπικές οπτικές τεχνικές που περιλαμβάνουν σπινθηρογραφική φασματοσκοπία, οπτική φασματοσκοπία και οπτική τομογραφία. 346 Οι μέθοδοι αυτές στηρίζονται στη διαφορετική απεικόνιση ιστών με νεοπλασματικά ή μη νεοπλασματικά χαρακτηριστικά. Εντούτοις, εμφανίζουν τα μειονεκτήματα του σημαντικού ποσοστού ψευδώς θετικών και αρνητικών αποτελεσμάτων και της περιορισμένης δυνατότητας εφαρμογής τους. Επίσης, έχουν κατασκευασθεί εξαιρετικά λεπτά ενδοσκόπια που εισέρχονται διαστοματικά ή διαρινικά. Τα ενδοσκόπια αυτά είναι ακριβείας και καλά ανεκτά από τους ασθενείς χωρίς ανάγκη χορήγησης καταστολής, αλλά δεν έχουν τύχει ευρείας αποδοχής από τους κλινικούς. Η μεγεθυντική ενδοσκόπηση έχει χρησιμοποιηθεί στην εκτίμηση ασθενών με NERD, εάν έχουν δυσδιάκριτες αλλοιώσεις στον οισοφαγικό βλεννογόνο, ώστε να συμβάλλουν στη διάγνωση. Εντούτοις, μικρού μεγέθους αλλοιώσεις όπως ερυθρωπός ή οιδηματώδης βλεννογόνος δεν αναγνωρίζονται αξιόπιστα και είναι αβέβαιης σημαντικότητας στην ταυτοποίηση ΓΟΠΝ. Μια από τις μεγαλύτερες διαγνωστικές προόδους αποτελεί η πρόσφατη χρήση ενδοσκοπικής κάψουλας βιντεοτηλεμετρίας, εύκολης στην per os λήψη. Υπήρχαν αρχικές δυσκολίες, αλλά η ακρίβεια της μεθόδου βελτιώνεται και φαίνεται ότι θα αποτελέσει εναλλακτική μέθοδο της συμβατικής ενδοσκόπησης στο μέλλον. 163 Ιστολογική εξέταση Η ιστολογική εξέταση βιοψιών του οισοφαγικού βλεννογόνου συμβάλλει στη διάγνωση της νόσου. Το πρώιμο στάδιο της οισοφαγίτιδας χαρακτηρίζεται από αντιδραστικές επιθηλιακές μεταβολές με υπερπλασία των κυττάρων της βασικής στιβάδας (>15%) και ενίοτε παρουσία στη βασική στιβάδα υπερχρωματικών πυρήνων, κυτταρικού πολυμορφισμού, αύξηση αριθμού μιτώσεων και οιδηματώδη κύτταρα (balloon cells). 347 Επιπλέον παρατηρούνται: α) επιμήκυνση των θηλών που καταλαμβάνουν >70% του επιθηλίου, β) 64

65 φλεγμονώδη στοιχεία στον υποεπιθηλιακό ιστό με συμμετοχή και ουδετεροφίλων πολυμορφοπύρηνων λευκοκυττάρων, γ) παρουσία εωσινοφίλων λευκοκυττάρων στο επιθήλιο και διάταση των αγγείων των θηλών του συνδετικού ιστού και δ) απώλεια του επιμήκους προσανατολισμού των επιφανειακών κυττάρων λόγω ύπαρξης άωρων κυττάρων. Οι στενώσεις, οι ψευδομεμβράνες, τα ψευδοεκκολπώματα και οι φλεγμονώδεις πολύποδες είναι αποτέλεσμα της διαδικασίας επούλωσης της οισοφαγίτιδας. 347 Οι αλλοιώσεις αυτές δεν αναγνωρίζονται σε όλο το μήκος του βλεννογόνου αλλά είναι τμηματικές και εντονότερες κυρίως στον άπω οισοφάγο. Αυτό δυνατόν να εξηγήσει το ότι σε ορισμένες περιπτώσεις η ιστολογική εικόνα δεν συμβαδίζει πάντα με την ενδοσκοπική και ακτινολογική εικόνα ή την συμπτωματολογία του ασθενούς. Για τον λόγο αυτό συνιστάται, ιδιαίτερα επί υποψίας ΟΒ, η διαγνωστική λήψη πολλαπλών βιοψιών. Τουλάχιστον τέσσερις βιοψίες, λαμβανόμενες κυκλοτερώς από κάθε τεταρτημόριο του κατώτερου οισοφάγου, κατά προτίμηση με λαβίδα jumbo, κρίνονται απαραίτητες για την διάγνωση, ενώ περισσότερες βιοψίες δεν φαίνεται ότι βελτιώνουν τη διαγνωστική ακρίβεια. 348 Το έλκος και η διάβρωση χαρακτηρίζονται από νέκρωση, αιμορραγία και φλεγμονώδη στοιχεία. Η διαφορά μεταξύ έλκους και διαβρώσεως αφορά το βάθος της έκτασης των αλλοιώσεων. Ο όρος διάβρωση αναφέρεται σε επιφανειακές αλλοιώσεις περιοριζόμενες στο χόριο και τη βλεννογόνιο μυϊκή στιβάδα που δεν ξεπερνούν το πάχος του υποβλεννογόνιου χιτώνα. Ο όρος έλκος χαρακτηρίζει την νέκρωση, αιμορραγία και φλεγμονή που καταλαμβάνουν όλο το πάχος του υποβλεννογόνιου και επεκτείνονται στο μυϊκό τοίχωμα. Συνήθως το έλκος χαρακτηρίζεται από κοκκιώδη-φλεγμονώδη ιστό από τον πυθμένα του έλκους με ή χωρίς την παρουσία παρακειμένου πολύστιβου πλακώδους επιθηλίου. Επί παρουσίας πλακώδους επιθηλίου δυνατόν να παρατηρούνται αναγεννητικού τύπου αλλοιώσεις ή και παρουσία κυτταρικής ατυπίας, παράμετροι που δημιουργούν πρόβλημα στη διάγνωση αληθούς δυσπλασίας η οποία όμως στερείται φλεγμονωδών κυτταρικών στοιχείων. Για την επίλυση του προβλήματος εκτιμώνται νέες βιοψίες λαμβανόμενες μετά την υποστροφή της φλεγμονής. Επίσης αξιολογούνται: η πιθανή επιμόλυνση του βλεννογόνου, η παρουσία μυκήτων (Candida Albicans) ή ιών (έρπητα, CMV) στο έλκος ή στο παρακείμενο επιθήλιο, άλλα λοιμώδη αίτια, ανοσοκαταστολή, ακτινοβολία, χημειοθεραπεία, 65

66 θεραπεία με κορτικοειδή ή αντιβιοτικά και ο σακχαρώδης διαβήτης, τα οποία προδιαθέτουν στην εμφάνιση οισοφαγίτιδας. Δοκιμασία με PPIs Η εμπειρική καταστολή οξέος με χορήγηση PPIs ή δοκιμασία PPIs συχνά χαρακτηρίζεται ως διαγνωστική και αποδοτική σε κόστος δοκιμασία. Στηρίζεται στο ότι η ΓΟΠΝ σχετίζεται συνήθως με οξύ, η θεραπεία με PPIs είναι αποτελεσματική στην αντιμετώπιση της οισοφαγίτιδας και εάν τα συμπτώματα ανταποκρίνονται στην καταστολή οξέος, ο ασθενής πιθανόν να έχει τη νόσο, ενώ επί επιμονής των συμπτωμάτων, είναι απίθανο να έχει τη νόσο. Η δοκιμασία αυτή δυνατόν να εφαρμόζεται ιδιαίτερα σε νέους στην ηλικία ασθενείς με τυπική κλινική εικόνα, χωρίς συμπτώματα κινδύνου και ανάλογα με την ανταπόκριση να επακολουθεί ή όχι πλήρης διερεύνηση. Μετανάλυση σχετικών μελετών εκτίμησης της ακρίβειας διάγνωσης της νόσου με χορήγηση κανονικής ή υψηλής δόσης PPIs για 1-4 εβδομάδες δείχνει μάλλον υψηλή ευαισθησία 78%, αλλά χαμηλή ειδικότητα 54%, με την 24ωρη phμετρία ως gold standard. 349 Απαιτούνται περισσότερα δεδομένα για τον ορισμό της απάντησης των συμπτωμάτων και της βέλτιστης δόσης και διάρκειας της θεραπείας με PPIs, αλλά προς το παρόν η εμπειρική καταστολή του οξέος για τη διάγνωση της νόσου έχει πολύ χαμηλή ειδικότητα. 350 Αυτό δυνατόν να οφείλεται στην παρατηρούμενη αυξημένη ανταπόκριση της ομάδας placebo στις μελέτες εμπειρικής θεραπείας. 163,351 Οισοφαγογραφία απλής ή διπλής αντίθεσης Είναι σχετικά φθηνή σε κόστος και λιγότερο παρεμβατική διαγνωστική μέθοδος σε σύγκριση με την ενδοσκόπηση, αποκαλύπτει δε με ακρίβεια σοβαρού βαθμού οισοφαγίτιδα αλλά όχι ήπιες μορφές της νόσου. 163 Ενώ έχει μικρότερη ευαισθησία από την ενδοσκόπηση στη διάγνωση οισοφαγικών αλλοιώσεων, εντούτοις η ακτινολογική αυτή μέθοδος είναι χρήσιμη στην περιγραφή της ανατομίας της περιοχής, της παλινδρόμησης του βαρίου, της παρουσίας ή μη ΔΦΚΛ, συμφύσεων, ελκών, δακτυλίου Schatzki ή καρκινώματος και στην εκτίμηση του αποτελέσματος της χειρουργικής θεραπείας (λαπαροσκοπική Nissen). 352,353 Δοκιμασία Bernstein Έχει μεγάλη ευαισθησία στη διάγνωση της ΓΟΠΝ, αλλά δεν χρησιμοποιείται ευρέως. Η δοκιμασία συνίσταται στην έγχυση 0,1Ν 66

67 υδροχλωρικού οξέος και φυσιολογικού ορού εναλλάξ στον οισοφάγο μέσω καθετήρα. Παρακολουθείται ο ασθενής για πιθανή αναπαραγωγή των συμπτωμάτων του εντός λεπτών. Η διάγνωση της ΓΟΠΝ θεωρείται πολύ πιθανή όταν η συμπτωματολογία του ασθενούς αναπαράγεται με την έγχυση οξέος και όχι με φυσιολογικό ορό. 354 Η δοκιμασία αυτή έχει χρησιμοποιηθεί στη μελέτη του σχετιζόμενου με τη ΓΟΠ άσθματος, δείχνοντας στατιστικά σημαντική ελάττωση του FEV 1 μετά από ενδοοισοφαγική έγχυση 0,1N HCl. 255 Σπινθηρογραφικές μέθοδοι Το γαστροοισοφαγικό σπινθηρογράφημα σπάνια χρησιμοποιείται στην κλινική πράξη για τη διάγνωση της ΓΟΠΝ, κυρίως για ερευνητικούς σκοπούς. Με τη χρήση γ-κάμερας γίνεται μέτρηση της παλινδρόμησης του ισοτόπου (θειούχο κολλοειδές σεσημασμένο με 99mTc) από το στόμαχο στον οισοφάγο. 355 Σπινθηρογραφικές μέθοδοι έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί στην καταγραφή της μικροεισρόφησης σε ασθενείς με άσθμα σχετιζόμενο με ΓΟΠΝ. 255 Μανομετρία οισοφάγου Αξιολογεί τον ακριβή εντοπισμό και τα λειτουργικά χαρακτηριστικά του ΚΟΣ και την εκτίμηση του περισταλτισμού στο σώμα του οισοφάγου. Ο μανομετρικός έλεγχος χρησιμεύει για τον αποκλεισμό άλλων νοσημάτων του οισοφάγου (αχαλασία, διάχυτος οισοφαγικός σπασμός, συστηματική σκλήρυνση), την ορθή επιλογή των ασθενών που χρήζουν χειρουργικής αντιμετώπισης της νόσου και τον μετεγχειρητικό έλεγχο του αποτελέσματος. 356,357 Φορητός phμετρικός έλεγχος του οισοφάγου Γενικά, η phμετρία του οισοφάγου, 3ωρη, 12ωρη και 24ωρη, αποτελεί ευαίσθητη μέθοδο διάγνωσης ΓΟΠΝ, η οποία εκτιμά ποσοτικά την όξινη παλινδρόμηση, παρέχει δε τη δυνατότητα εντόπισης ομάδας ασθενών με τυπική συμπτωματολογία ΓΟΠΝ αλλά φυσιολογική έκθεση του οισοφαγικού αυλού στο γαστρικό οξύ. Οι ασθενείς αυτοί έχουν την αναφερόμενη υπερευαισθησία του οισοφάγου στο γαστρικό οξύ (υπερευαίσθητος οισοφάγος) ή λειτουργικό καύσο. Η ευαισθησία της 24ωρης phμετρίας σε ασθενείς με φυσιολογικό ενδοσκοπικό έλεγχο είναι ~60%, με ειδικότητα 85-90%. 163 Αποτελεί βασική διαγνωστική εξέταση για την τεκμηρίωση της διάγνωσης όταν υπάρχει αμφιβολία σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται ή ανταποκρίνονται μερικώς με PPIs και για την προεγχειρητική αξιολόγηση των ασθενών. Η συνεχής 67

68 καταγραφή του οισοφαγικού ph στη συνήθη δραστηριότητα του ασθενούς δυνατόν να συσχετίσει τις διακυμάνσεις του με τα αναφερόμενα συμπτώματα, εύρημα χρήσιμο ειδικά στις άτυπες μορφές της ΓΟΠΝ. 358 Το πλεονέκτημα της μεθόδου, είναι η καταγραφή πραγματικών επεισοδίων παλινδρόμησης του γαστρικού οξέος. Περιορισμοί της μεθόδου αποτελούν η μη εκτίμηση του τοξικού 12δακτυλικού παλινδρομούντος υλικού και η δυσανεξία των ασθενών να φέρουν τον καθετήρα για 24 ώρες. Πρόσφατα, εφαρμόζεται για τη συνεχή καταγραφή του οισοφαγικού pη η συσκευή άνευ καθετήρα (Medronic Bravo ph system). Πρόκειται για κάψουλα που τοποθετείται ενδοσκοπικά 6εκ άνωθεν της ΓΟΣ. Έχει τη δυνατότητα τηλεμετρικά να παρέχει πληροφορίες σε εξωτερική συσκευή για περισσότερο από 24 ώρες στο 89% των περιπτώσεων, περιορίζοντας στο ελάχιστο τη δυσανεξία του ασθενούς. 359,360 Ειδικότερα, η ανάπτυξη των τεχνικών της παρατεταμένης (24 ώρες ή και περισσότερο) καταγραφής του ενδο-οισοφαγικού ph με διαρινικούς καθετήρες ή ασύρματα συστήματα δίνει τη δυνατότητα ποσοτικοποίησης της παλινδρόμησης ως το χρόνο που ο βλεννογόνος του οισοφάγου βρίσκεται υπό την βλαπτική επίδραση του γαστρικού οξέος. Η παρουσία του καθετήρα γίνεται συνήθως καλά ανεκτή και επηρεάζει ελάχιστα τη φυσιολογική λειτουργία του ανώτερου πεπτικού συστήματος. Η μελέτη της καταγραφής επιτρέπει την εκτίμηση της συχνότητας και της διάρκειας των επεισοδίων παλινδρόμησης και την χρονική συσχέτισή τους με τα συμπτώματα του εξεταζόμενου. 361 Το 1958 για πρώτη φορά οι Tuttle και Grossman 362 τοποθέτησαν in vivo ηλεκτρόδιο στον οισοφάγο ασθενούς και παρατήρησαν ότι ο οπισθοστερνικός καύσος συνέπιπτε με πτώση του ph <4. Ακολούθως, οι Spencer και συν. 363 ήταν οι πρώτοι που περιέγραψαν παρατεταμένες καταγραφές του ενδοοισοφαγικού ph. Έκτοτε, η τεχνική της ph-μετρίας εξελίχθηκε σημαντικά. Εντούτοις, στα πρώτα έτη έπρεπε να ξεπεραστούν πολλές δυσκολίες. Ο εξοπλισμός καταγραφής ήταν δυσκίνητος ογκώδης και δύσχρηστος με αποτέλεσμα ο εξεταζόμενος απαιτούνταν να βρίσκεται συνεχώς στον ίδιο χώρο. Επιπλέον, δεν υπήρχαν μελέτες σε φυσιολογικούς μάρτυρες. Με τη πάροδο του χρόνου έγιναν οι απαιτούμενες μελέτες και εξήχθησαν οι φυσιολογικές τιμές, 364,365 ενώ η τεχνολογική ανάπτυξη επέτρεψε τον περιορισμό των διαστάσεων του εξοπλισμού καταγραφής στις αρχές της δεκαετίας του 80 σε πραγματικά φορητές συσκευές. Έτσι για πρώτη φορά οι ασθενείς έβγαιναν εκτός νοσοκομείου ακολουθώντας τις δραστηριότητές τους ενώ συνεχιζόταν η καταγραφή. Οι πρώτοι φορητοί καταγραφείς 68

69 χρησιμοποιούσαν μαγνητοταινία για να αποθηκεύουν τα δεδομένα, δημιουργώντας ορισμένα προβλήματα επειδή η μεταφορά τους σε διαγράμματα για ανάλυση ήταν χρονοβόρα και με συχνές τεχνικές δυσκολίες. Η έλευση της ψηφιακής εποχής τελειοποίησε τον εξοπλισμό της εξέτασης. Οι φορητοί καταγραφείς είναι πλέον πραγματικά μικροί, βάρους γρ, τα δε δεδομένα αποθηκεύονται σε ψηφιακές μνήμες. Οι σύγχρονοι καταγραφείς είναι πολυκάναλοι και επιτρέπουν τη λήψη και αποθήκευση δεδομένων από περισσότερα ηλεκτρόδια ή ακόμα και ταυτόχρονη μανομετρία, ενώ φέρουν πλήκτρα για την καταγραφή γευμάτων, κατάκλισης και επεισοδίων άλγους. Τα δεδομένα μεταφέρονται σε ηλεκτρονικούς υπολογιστές για ανάλυση από ειδικό λογισμικό σε ελάχιστο χρόνο. Εκτός από τα συστήματα καταγραφής των δεδομένων, το άλλο κύριο εξάρτημα για τη διενέργεια της phμετρίας είναι τα ηλεκτρόδια που μετρούν το ph. Για να μετρηθεί το ενδοοισοφαγικό ph σε ένα σημείο χρειάζονται δύο ηλεκτρόδια. Ένα ηλεκτρόδιο αναφοράς, το οποίο δυνατόν να είναι εξωτερικό προσκολλημένο στο δέρμα του εξεταζόμενου ή εσωτερικό ενσωματωμένο στον καθετήρα ph-μετρίας, και ένα ηλεκτρόδιο που είναι ευαίσθητο στις μεταβολές του ph, το ηλεκτρόδιο καταγραφής. Τα συστήματα με εσωτερικό ηλεκτρόδιο αναφοράς είναι προτιμότερα αυτών με εξωτερικό διότι τα δεύτερα υπόκεινται σε σφάλματα λόγω μεταβολών στην αγωγιμότητα του δέρματος, ενίοτε αποκολλώνται πλήρως διακόπτοντας την καταγραφή και επιβαρύνουν την άνεση του εξεταζόμενου. Τα ηλεκτρόδια είναι κατασκευασμένα από μεμβράνη υάλου, από μονοκρυσταλλικό ή πολυκρυσταλλικό αντιμόνιο ή από ιοντοευαίσθητες κρυσταλλολυχνίες επίδρασης τομέων (Ion Sensitive Field Effect Transistors ISFET). Τα συστήματα μέτρησης που στηρίζονται σε ηλεκτρόδια υάλου έχουν μεγαλύτερες διαστάσεις, μεγαλύτερη διάρκεια ζωής (περίπου 20 24ωρες καταγραφές) και μεγαλύτερη ακρίβεια στις μετρήσεις τους στις In Vitro μελέτες. Εντούτοις είναι πιο ευπαθή σε ηλεκτρομαγνητικές παρεμβολές και πιο ακριβά. 366 Τα συστήματα με ηλεκτρόδια αντιμονίου είναι μικρότερων διαστάσεων, γεγονός που καθιστά δυνατή την ενσωμάτωση περισσότερων θέσεων καταγραφής στον ίδιο καθετήρα και βελτιώνει την άνεση του εξεταζόμενου, είναι φθηνότερα, λιγότερο ευπαθή σε εξωτερικές ηλεκτρομαγνητικές παρεμβολές, έχουν βραχύτερο χρόνο ζωής ( ωρες καταγραφές) και συγκριτικά μικρότερη ακρίβεια στις μετρήσεις τους, ειδικά όταν πλησιάζουν το τέλος της ωφέλιμης ζωής τους, ενώ είναι ακατάλληλα για παρατεταμένη μέτρηση γαστρικού ph. Τα ηλεκτρόδια αντιμονίου 69

70 διατίθενται και σε καθετήρες μιας χρήσης με εσωτερικό ηλεκτρόδιο αναφοράς. Τα νεότερης τεχνολογίας ηλεκτρόδια τύπου ISFET συνδυάζουν την ακρίβεια των ηλεκτροδίων υάλου με το μικρότερο μέγεθος και την ανθεκτικότητα των ηλεκτροδίων αντιμονίου. Στην κλινική πράξη όλοι οι τύποι ηλεκτροδίων κρίνονται επαρκείς. 367 Την ημέρα της εξέτασης, ο ασθενής πρέπει να είναι νηστικός τουλάχιστο 4 ώρες πριν την τοποθέτηση του καθετήρα. Πρέπει να έχει διακόψει ορισμένα φάρμακα που επηρεάζουν τη φυσιολογική κινητικότητα και έκκριση του πεπτικού, όπως ανταγωνιστές υποδοχέων Η 2 ισταμίνης για 2 ημέρες, προκινητικά φάρμακα για 2 ημέρες και ΡΡΙs για 7-10 ημέρες. 368 Στη κλασσική 24-ωρη φορητή ph-μετρία, το ηλεκτρόδιο αισθητήρας τοποθετείται 5 εκ άνωθεν του ανώτερου ορίου του ΚΟΣ. Περιφερικότερη τοποθέτησή του, εφόσον δεν έχει διέλθει την ΚΟΣ, δεν φαίνεται να ελαττώνει την αξιοπιστία της εξέτασης. Εντούτοις, κεντρικότερη τοποθέτηση ελαττώνει την ευαισθησία της. 368 Η δυσφορία κατά την τοποθέτηση και την παραμονή των ρινοοισοφαγικών καθετήρων phμετρίας καθιστά την εξέταση μη ανεκτή σε ορισμένους ασθενείς ή οδηγεί στην πρόωρη διακοπή της. Το 1960, εφαρμόστηκε η πρώτη συσκευή μέτρησης ενδογαστρικού ph χωρίς καθετήρα με τη χρήση της τηλεμετρίας. 369,370 Εντούτοις, συστήματα phμετρίας οισοφάγου χωρίς καθετήρα καθιερώθηκαν στην κλινική πράξη μόλις τα τελευταία έτη. 371 Το σύστημα BRAVO (Medtronic Inc, USA) περιλαμβάνει κάψουλα διαστάσεων 26 χιλ. Χ 5,5 χιλ. Χ 6,5 χιλ. που περικλείει ηλεκτρόδιο αντιμονίου, ηλεκτρόδιο αναφοράς, μικροηλεκτρονικά, μπαταρία και ραδιοπομπό που τη φέρνει σε επικοινωνία με τον εξωτερικό δέκτη του καταγραφέα δεδομένων. Η κάψουλα τοποθετείται με ειδικά σχεδιασμένο σύστημα υπό ενδοσκοπικό έλεγχο και προσκολλάται στο βλεννογόνο του οισοφάγου, 6 εκ άνωθεν της γραμμής Ζ. Το σύστημα θεωρείται ασφαλές και καλά ανεκτό από ενήλικες και παιδιά Επιπλέον, επιτρέπει παράταση της περιόδου καταγραφής έως 96 ώρες. Μειονεκτήματα της μεθόδου περιλαμβάνουν το υψηλό κόστος, την απαίτηση ενδοσκοπικής τοποθέτησης και την αδυναμία καταγραφής σε πολλαπλά σημεία του οισοφάγου. Μετά τη συλλογή, είτε με καθετήρα είτε με ασύρματη κάψουλα, τα δεδομένα μεταφέρονται από τον καταγραφέα στον σταθμό εργασίας για να αναλυθούν με τη βοήθεια κατάλληλου λογισμικού. Το λογισμικό υπολογίζει το χρόνο που το ph παραμένει < 4, τον συνολικό αριθμό των επεισοδίων παλινδρόμησης και τον αριθμό των επεισοδίων παλινδρόμησης με διάρκεια > 5 λεπτών. Οι παράμετροι αυτοί 70

71 αναφέρονται ξεχωριστά για το σύνολο της καταγραφής, την καταγραφή σε ύπτια θέση και σε έγερση. Ο χρόνος με ph<4, ή χρόνος έκθεσης στο οξύ αναφέρεται σε εκατοστιαία αναλογία του συνολικού χρόνου καταγραφής ή της καταγραφής σε ύπτια θέση ή έγερση (%ΧΕΟ). Οι φυσιολογικές τιμές για τις εν λόγω παραμέτρους της phμετρίας έχουν καθοριστεί σε μελέτες φυσιολογικών εθελοντών και από τη σύγκριση με αυτές καθορίζεται εάν η καταγραφή είναι παθολογική ή όχι (Πίνακας Γ 5). 371,375 Πίνακας Γ 5. Φυσιολογικές τιμές παραμέτρων phμετρίας Παράμετρος % χρόνος <ph 4 Συνολικά % χρόνος <ph 4 Σε έγερση % χρόνος <ph 4 Σε ύπτια θέση Συχνότητα Μακρύτερο επεισόδιο Αρ Επεισοδίων >5 min Ανώτερες Φυσιολογικές τιμές Καθετήρας 375 Ασύρματη Κάψουλα 371 4,5% 5,3% 8.4% 6,9% 3,5% 3,2% 47 επεισόδια/24 ώρες 19.8 λεπτά 3,5 Σε μια προσπάθεια αύξησης της διαγνωστικής ακρίβειας, συνδυάζονται όλα τα στοιχεία από την ανάλυση της ph-μετρίας σε μία τιμή που είναι αντιπροσωπευτική της βαρύτητας της νόσου. 376 Η τιμή αυτή ονομάζεται DeMeester Score (DMS) και είναι το ευρύτερα αποδεκτό και χρησιμοποιούμενο σύστημα βαθμολόγησης. Η τιμή προκύπτει από την εκτίμηση της συχνότητας, του %ΧΕΟ, τη διάρκεια του μακρύτερου επεισοδίου, του αρ. επεισοδίων >5 min και τη σχέση παλινδρόμησης ημέρας / νύχτας. Κάθε ένα από τα στοιχεία συνυπολογίζεται με διαφορετική βαρύτητα, ανάλογα με την τυπική απόκλιση που παρατηρείται σε φυσιολογικούς μάρτυρες, ώστε οι παράμετροι που είναι σπάνιες στους φυσιολογικούς να βαρύνουν περισσότερο στο τελικό άθροισμα. Η ανώτερη φυσιολογική τιμή είναι 14, Υπάρχουν και άλλα συστήματα βαθμολόγησης, τα οποία δεν τυγχάνουν της ίδιας αποδοχής. Συγκριτικά με τον % ΧΕΟ, η χρήση του 71

72 DMS δεν φαίνεται να υπερέχει στη διάκριση των ασθενών με ΓΟΠΝ από τους φυσιολογικούς εθελοντές και αμφότερες οι μέθοδοι θεωρούνται εξίσου αξιόπιστες. 377 Θεωρητικά, η εφαρμογή του %XEO απαιτεί την εξαγωγή ξεχωριστών φυσιολογικών τιμών για κάθε εργαστήριο και πληθυσμό, τουλάχιστο σε μεγαλύτερο βαθμό από ότι το DMS. Εκτός της ποσοτικοποίησης της παλινδρόμησης, η phμετρία επιτρέπει και τη διερεύνηση της συσχέτισης των παλινδρομικών συμπτωμάτων με παλινδρομικά επεισόδια. Για το σκοπό αυτό έχουν αναπτυχθεί διάφοροι δείκτες, οι κυριότεροι των οποίων είναι ο συμπτωματικός δείκτης (ΣΔ) και η πιθανότητα συσχέτισης συμπτώματος (ΠΣΣ). Ο ΣΔ είναι ο απλούστερος δείκτης συσχέτισης και εκφράζει τον λόγο των παλινδρομικών συμπτωμάτων που έπονται παλινδρομικών επεισοδίων εντός 5 λεπτών προς το σύνολο των αναφερόμενων παλινδρομικών συμπτωμάτων. Ο ΣΔ δύναται να υπολογιστεί ξεχωριστά για διαφορετικά συμπτώματα και τιμή 50% θεωρείται αποδεικτική συσχέτισης του εν λόγω συμπτώματος με την ΓΟΠ. Ορισμένοι ερευνητές δεν δέχονται το χρονικό όριο τω 5 λεπτών και προτείνουν τον περιορισμό του στα 2 λεπτά, ιδιαίτερα όταν διερευνώνται άτυπα συμπτώματα όπως το ΠΑΜΚΑ. 378 Την αξία του ΣΔ περιορίζει η απαίτηση για ακριβή καταγραφή των συμπτωμάτων στο ημερολόγιο από τον ασθενή και η αυξημένη πιθανότητα τυχαίας συσχέτισης σε ασθενείς με λίγα συμπτώματα και πολλαπλά παλινδρομικά επεισόδια. Με βάση αυτά τα προβλήματα, προτείνεται η συμπλήρωση του ΣΔ με τον δείκτη ευαισθησίας συμπτωμάτων (ΔΕΣ), που ορίζεται ως το ποσοστό των παλινδρομικών επεισοδίων που σχετίζεται με συμπτώματα προς το σύνολο των παλινδρομικών επεισοδίων. 379 Τιμή ΔΕΣ >10% σε έναν ασθενή ενισχύει τη συσχέτιση συμπτωμάτων με παλινδρόμηση. Ένα πλέον αξιόπιστο μέτρο συσχέτισης συμπτωμάτων - παλινδρόμησης, αποτελεί η μαθηματικά ορθότερη ΠΣΣ, που εκφράζει τη στατιστική πιθανότητα η κατανομή των επεισοδίων παλινδρόμησης και των συμπτωμάτων κατά την καταγραφή να είναι τυχαία. 380 Παθολογική θεωρείται η τιμή ΠΣΣ >95%. 381 Στην κλινική πράξη, οι ενδείξεις της phμετρίας σε ασθενείς με τυπική ΓΟΠΝ είναι περιορισμένες. Στους ασθενείς με οισοφαγίτιδα η διάγνωση της ΓΟΠΝ σπάνια τίθεται σε αμφισβήτηση και δεν ενδείκνυται η phμετρία. Σε ερευνητικό επίπεδο, η βαρύτητα της οισοφαγίτιδας σχετίζεται θετικά με το βαθμό έκθεσης του κατώτερου οισοφάγου στο οξύ και το ίδιο συμβαίνει με τις επιπλοκές της νόσου που περιλαμβάνουν τις πεπτικές στενώσεις και τον ΟΒ. 382,383 Σε ασθενείς με NERD που ανταποκρίνονται στη θεραπεία με PPIs επίσης δεν είναι 72

73 απαραίτητη η εξέταση. Ασθενείς με NERD που υποβάλλονται σε phμετρία έχουν παθολογική έκθεση στο οξύ σε ποσοστό 50-70%. 382 Ασθενείς με καύσο, φυσιολογική ενδοσκόπηση, φυσιολογικό χρόνο έκθεσης στο οξύ και μικρή συσχέτιση των συμπτωμάτων τους με επεισόδια παλινδρόμησης δεν θεωρούνται ότι πάσχουν από ΓΟΠΝ σύμφωνα με τα κριτήρια της Ρώμης ΙΙΙ, αλλά από λειτουργικό καύσο. 162 Μια τρίτη κατηγορία ασθενών είναι αυτοί που στην phμετρία δεν ανευρίσκεται παθολογικός χρόνος έκθεσης στο οξύ, αλλά βρίσκεται θετική συσχέτιση των συμπτωμάτων τους με παλινδρομικά επεισόδια. Οι ασθενείς αυτοί θεωρείται ότι πάσχουν από υπερευαίσθητο οισοφάγο. Η συχνότερη ένδειξη διενέργειας phμετρίας σε ασθενείς με τυπικά συμπτώματα ΓΟΠ είναι η ανθεκτική στους PPIs νόσος. Ο σκοπός της εξέτασης στους ασθενείς αυτούς είναι να διευκρινιστεί εάν η επιμονή των συμπτωμάτων οφείλεται σε ανεπαρκή καταστολή του οξέος ή σε άλλη αιτία εκτός της παλινδρόμησης. Η διενέργεια της εξέτασης υπό PPIs ή όχι αποτελεί αντικείμενο διχογνωμίας επειδή απουσιάζουν επαρκή δεδομένα που να στηρίζουν την μία ή την άλλη πρακτική. 384 Μια λογική προσέγγιση είναι να εξατομικεύεται η απόφαση, επιλέγοντας την εξέταση χωρίς PPIs όταν η πιθανότητα ύπαρξης παθολογικής παλινδρόμησης είναι μικρή, οπότε το αρνητικό αποτέλεσμα αποκλείει τη ΓΟΠΝ και την εξέταση υπό PPIs όταν υπάρχει μεγάλη πιθανότητα ανεύρεσης παθολογικής παλινδρόμησης, οπότε το θετικό αποτέλεσμα θα συμβάλλει στις θεραπευτικές αποφάσεις. 385 Στη δεύτερη περίπτωση, δύναται να χρησιμοποιηθεί καθετήρας με δύο αισθητήρες, ένα στην κλασσική θέση στον κατώτερο οισοφάγο και ένα στο στόμαχο. Με τον τρόπο αυτό δύναται να τεκμηριωθεί το φαινόμενο της νυχτερινής διαφυγής οξέος που ορίζεται ως γαστρικό ph<4 για τουλάχιστο μια ώρα τη νύχτα σε ασθενείς που λαμβάνουν PPIs. Εντούτοις, η κλινική σημασία του φαινομένου αυτού είναι αμφιλεγόμενη, επειδή παρουσιάζει μικρή συσχέτιση με τα συμπτώματα της ΓΟΠΝ Μια δεύτερη προσέγγιση του διλλήματος είναι η παρατεταμένης διάρκειας phμετρία με το σύστημα BRAVO που επιτρέπει την καταγραφή ενός 24ώρου χωρίς PPIs και στη συνέχεια τη χορήγηση σκευασμάτων για το υπόλοιπο διάστημα της καταγραφής. 389 Επισημαίνεται ότι η προσθήκη ηλεκτροδίων στον εγγύς οισοφάγο και το φάρυγγα έχει χρησιμοποιηθεί στη μελέτη των εξωοισοφαγικών εκδηλώσεων της ΓΟΠΝ. Η ευαισθησία της phμετρίας περιορίζεται από την φυσιολογική διακύμανση της παλινδρόμησης από ημέρα σε ημέρα. Σε μελέτη 73

74 96ωρης καταγραφής με το σύστημα BRAVO, τα ευρήματα του πρώτου 24ώρου συμφωνούν με το τελικό αποτέλεσμα της συνολικής καταγραφής μόνο στο 63% των ασθενών. 390 Άλλο πιθανό αίτιο που ελαττώνει την ευαισθησία της μεθόδου είναι ο ακούσιος περιορισμός στη φυσική δραστηριότητα και τις διατροφικές συνήθειες που προκαλεί η παρουσία του καθετήρα σε αρκετούς ασθενείς. Τέλος, σε μικρή αναλογία ασθενών τα συμπτώματά οφείλονται σε μη όξινη γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση. Τα ανωτέρω ενδέχεται να εξηγούν την σχετικά υψηλή (ως 25%) επίπτωση αρνητικών εξετάσεων σε ασθενείς με οισοφαγίτιδα και την υψηλότερη σε ασθενείς με NERD. 382 Η phμετρία με ασύρματη κάψουλα αναιρεί ορισμένους από τους προαναφερθέντες περιορισμούς λόγω μεγαλύτερης διάρκειας καταγραφής και μεγαλύτερης άνεσης του εξεταζόμενου, ενώ η ανίχνευση της χολερυθρίνης με το σύστημα Bilitec 2000 και η εμπεδισιομετρία ανιχνεύουν τη δωδεκαδακτυλογαστροοισοφαγική και τη μη όξινη παλινδρόμηση αντίστοιχα. Σε αντίθεση με την τάση για παρατεταμένες καταγραφές του οισοφαγικού ph, προτείνεται ο περιορισμός της καταγραφής σε 3ωρη μεταγευματική περίοδο, η δε μέθοδος έχει ευαισθησία 88% και ειδικότητα 98% σε σχέση με την κλασσική 24ωρη καταγραφή, 391 ενώ σε άλλη μελέτη παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση των ευρημάτων με το βαθμό της οισοφαγίτιδας. 392 Εντούτοις απαιτούνται περισσότερες μελέτες για να καθοριστεί ο βέλτιστος χρόνος καταγραφής. Μέτρηση χολερυθρίνης οισοφάγου (σύστημα Bilitec) Το σύστημα αυτό στηρίζεται στην φασματοφωτομετρική μέτρηση της παρουσίας της χολερυθρίνης ως εμέσου δείκτη της ΔΓΟΠ. Αποτελείται από καθετήρα που φέρει οπτική ίνα και ένα μικρό φασματοφωτομετρικό θάλαμο στο άκρο του που μετρά την απορρόφηση φωτός σε μήκος κύματος 470 νανόμετρα. Τιμές απορρόφησης > του 0,14 θεωρούνται ενδεικτικές παρουσίας χολερυθρίνης στο υπό εξέταση υγρό. Η τοποθέτηση του καθετήρα γίνεται όπως και της phμετρίας και η καταγραφή αναλύεται κατά αντίστοιχο τρόπο. Η μόνη διαφορά είναι ότι ο ασθενής οφείλει να ακολουθήσει «λευκή» δίαιτα γιατί κεχρωσμένα τρόφιμα και ποτά δυνατόν να επηρεάσουν την φασματοφωτομετρική μέτρηση. 393 Το σύστημα Bilitec συνήθως εφαρμόζεται ταυτόχρονα με phμετρία. Κατ αντιστοιχία στον χρόνο έκθεσης στο οξύ, υπολογίζεται ο χρόνος έκθεσης στη χολή, ως το ποσοστό του χρόνου που η απορρόφηση του φωτός είναι >0,14. Οι μεταβολές στην τιμή της απορρόφησης είναι 74

75 σχετικά βραδείς και στην κλινική πράξη δεν επιτρέπουν την εξαγωγή συμπερασμάτων περί της συσχετίσεως της ΔΓΟΠ με συμπτώματα. 377 Έχει καταγραφεί στενή συσχέτιση των μετρήσεων του συστήματος με τη συγκέντρωση της χολερυθρίνης στο γαστρικό υγρό. 394 Επιπλέον, η αυξανόμενη ΔΓΟΠ όπως προσδιορίζεται με το Bilitec σχετίζεται με βαρύτερες κλινικές μορφές ΓΟΠΝ, είναι δε ιδιαίτερα αυξημένη σε ασθενείς με ΟΒ. 84,88,395 Επισημαίνεται ότι η ΔΓΟΠ και η μη όξινη παλινδρόμηση δεν είναι ταυτόσημες έννοιες, με την πρώτη να αποτελεί μόλις το 10-15% των περιπτώσεων της δεύτερης. 396 Η κλινική χρησιμότητα της μεθόδου δεν έχει διαλευκανθεί. Η μόνη προφανής εφαρμογή της είναι σε ασθενείς με οισοφαγίτιδα μετά γαστρεκτομή. 385 Περιορισμένα δεδομένα στηρίζουν επίσης τη χρήση της σε ασθενείς με ανθεκτικά συμπτώματα ή οισοφαγίτιδα παρά τη θεραπεία με PPIs. 397,398 Εμπεδησιομετρία Αποτελεί νέα μέθοδο που επιτρέπει την ανίχνευση της παλινδρόμησης ανεξάρτητα του ph του παλινδρομούντος υγρού. Η τεχνική της πολυκάναλης ενδοαυλικής εμπεδησιομετρίας (ΠΕΕ) ανιχνεύει μεταβολές της ηλεκτρικής αγωγιμότητας ή εμπέδησης (Ζ) του ενδοαυλικού οισοφαγικού περιεχομένου. 399 Η βασική εμπέδηση του κενού οισοφάγου είναι Ohm. Η παρουσία υγρού στον οισοφάγο αυξάνει την αγωγιμότητα και ελαττώνει την εμπέδηση λόγω των ηλεκτρολυτών που περιέχει, ενώ το αντίθετο αποτέλεσμα έχει η παρουσία αέρα. Η παρουσία πολλαπλών ανιχνευτών κατά μήκος του οισοφάγου επιτρέπει την παρακολούθηση της καθόδου του υγρού βλωμού, της παλινδρόμησης υγρού από το στόμαχο και της μετακίνησης του αέρα κατά τις ερυγές, την κατάποση και την αεροφαγία. Στην κλινική πράξη η ΠΕΕ συνδυάζεται με phμετρία (ΠΕΕpH) επιτρέποντας το χαρακτηρισμό των επεισοδίων παλινδρόμησης ως όξινα ή μη. 377 Η μέθοδος της 24ωρης ΠΕΕ-pH άρχισε πρόσφατα να εφαρμόζεται στην κλινική πράξη Η ανάλυση γίνεται κατ αντιστοιχία με την phμετρία και αναζητούνται αυξημένα επεισόδια εγγύς και άπω παλινδρόμησης και παρατεταμένος χρόνος έκθεσης στο οξύ ή τον όγκο. Επιπλέον είναι δυνατή η συσχέτιση των συμπτωμάτων με όξινη ή μη παλινδρόμηση. Η πλειονότητα των συμπτωματικών επεισοδίων παλινδρόμησης στους ασθενείς είναι όξινα και μόνο το 15% των επεισοδίων καύσου ή αναγωγής σχετίζονται με μη όξινη παλινδρόμηση. 385 Η κυριότερη κλινική ένδειξη της ΠΕΕ-pH είναι η 75

76 διερεύνηση ασθενών με εμμένοντα συμπτώματα παρά την αγωγή με PPIs. Στους ασθενείς αυτούς η εξέταση πρέπει να γίνεται υπό αγωγή. 358,403 Αρκετές μελέτες δείχνουν ότι σε ορισμένους από τους ασθενείς αυτούς με ανθεκτικά συμπτώματα, ανευρίσκεται θετική συσχέτισή τους με επεισόδια μη όξινης παλινδρόμησης. 358, Επιπλέον, οι ασθενείς με θετική συσχέτιση συμπτωμάτων μη όξινης παλινδρόμησης βελτιώνονται μετά από αντιπαλινδρομική επέμβαση. 406 Στους ασθενείς με NERD, η εφαρμογή της μεθόδου δυνατό να αναγνωρίσει λίγους ασθενείς με θετική ΠΣΣ που διέλαθαν της κλασσικής phμετρίας και χαρακτηρίστηκαν ως πάσχοντες από λειτουργικό καύσο. Ο ρόλος της ήπιας όξινης παλινδρόμησης στις εξωοισοφαγικές εκδηλώσεις έχει μελετηθεί με την ΠΕΕ-pH σε παιδιά και ενήλικες και υπάρχουν δεδομένα που να τη συσχετίζουν με το ΠΑΜΚΑ. Σε υποομάδα ασθενών με χρόνιο βήχα βρέθηκε πράγματι να προηγείται του βήχα μη όξινη παλινδρόμηση. 406 Επιπλέον, σε ασθενείς με χρόνια λαρυγγίτιδα βρέθηκε επέκταση των επεισοδίων παλινδρόμησης στα εγγύτερα τμήματα του οισοφάγου. 407 Θεραπεία ΓΟΠΝ Η θεραπεία της ΓΟΠΝ αποτελεί εξατομικευμένη παρέμβαση για κάθε ασθενή, στοχεύει δε στην αντιμετώπιση της συμπτωματολογίας, την επούλωση των οισοφαγικών αλλοιώσεων, την πρόληψη και αντιμετώπιση των υποτροπών ή επιπλοκών της νόσου και την γενικότερη βελτίωση ή αποκατάσταση της ποιότητας ζωής. Επί απουσίας ή πλημμελούς θεραπείας, η εμμένουσα ΓΟΠΝ δυνατόν να προκαλέσει οισοφαγικές στενώσεις, ΟΒ και ανάπτυξη ΟΑ. Η θεραπεία με PPIs οδηγεί σε επούλωση των διαβρωτικών πεπτικών αλλοιώσεων, έλεγχο των συμπτωμάτων, η δε πλειονότητα των ασθενών αντιμετωπίζεται επιτυχώς σε επίπεδο πρωτοβάθμιας περίθαλψης. Οι γαστρεντερολόγοι και οι χειρουργοί συνήθως αντιμετωπίζουν ασθενείς με επιπλοκές, ανθιστάμενη συμπτωματολογία στην συμβατική αγωγή ή άτυπη συμπτωματολογία. 408,409 Ως πρωταρχική θεραπεία συνιστάται η αλλαγή τρόπου ζωής και δίαιτας σε συνδυασμό με αντιόξινα. Επειδή ο συσχετισμός τρόπου ζωής και συμπτωμάτων παλινδρόμησης μειονεκτεί, η αλλαγή αυτού πιθανόν να μην επιφέρει σημαντική βελτίωση της νόσου. 163 Εντούτοις, οδηγίες όπως διακοπή καπνίσματος, μείωση λήψης αλκοόλ, απώλεια βάρους σε παχύσαρκους ασθενείς, κατανάλωση μικρών και συχνών γευμάτων, 76

77 ανύψωση του κεφαλικού μέρους της κλίνης σε ασθενείς κυρίως με συμπτώματα νυκτερινά ή από το ανώτερο αναπνευστικό σύστημα και αποφυγή: α) κατάκλισης τουλάχιστον 2 3 ώρες μεταγευματικά, β) σωματικής εργασίας, άθλησης ή επικύψεων μεταγευματικά, γ) ζωνών ή στενών ενδυμάτων, δ) λιπαρών γευμάτων, ε) κατανάλωσης τροφών ή ποτών που ελαττώνουν την πίεση του ΚΟΣ και στ) λήψης ορισμένων φαρμακευτικών ουσιών (αντιχολινεργικά, αντικαταθλιπτικά, αναστολείς αντλίας ασβεστίου, θεοφυλλίνη) είναι πιθανό να έχουν, τουλάχιστον μερικές από τις αναφερόμενες οδηγίες, ευρύτερα οφέλη, αν και η επίδραση στα συμπτώματα της παλινδρόμησης πιθανόν να είναι μικρή. 163,410 Από την άλλη πλευρά υποστηρίζεται ότι η τροποποίηση του διαιτολογίου και τρόπου ζωής πιθανόν να αποτελεί αποτελεσματική, απλή και χαμηλού κόστους θεραπευτική προσέγγιση της ΓΟΠΝ, ιδιαίτερα σε συγκεκριμένες ομάδες ασθενών (εγκυμοσύνη). Εντούτοις, επισημαίνεται ότι μια αναλογία των ασθενών δύσκολα ακολουθεί την προσέγγιση αυτή. 408 Υπάρχουν ενδείξεις από τυχαιοποιημένες μελέτες ότι η θεραπεία με αντιόξινα βελτιώνει σε μικρό βαθμό τα συμπτώματα της παλινδρόμησης, ιδιαίτερα σε ήπιες περιπτώσεις, αλλά η επίδρασή της στην οισοφαγίτιδα είναι λιγότερο σαφής. 411 Επισημαίνεται ότι οι περισσότεροι ασθενείς δεν απαντούν επαρκώς στα μέτρα πρώτης γραμμής και απαιτούν περαιτέρω θεραπεία. Σχετικές διαθέσιμες επιλογές περιλαμβάνουν συντηρητικήφαρμακευτική και επεμβατική θεραπεία (ενδοσκοπική ή χειρουργική). Φαρμακευτική αγωγή Η φαρμακευτική θεραπεία της ΓΟΠΝ στηρίζεται στην καταστολή της γαστρικής έκκρισης και όχι στην αντιμετώπιση του φαινομένου της παλινδρόμησης καθαυτού. Επαρκή δεδομένα τεκμηριώνουν το όφελος από την καταστολή της γαστρικής έκκρισης ως προς τα συμπτώματα της ΓΟΠΝ και ως προς την επούλωση της οισοφαγίτιδας. 56 Η πιθανότητα επούλωσης της οισοφαγίτιδας είναι ευθέως ανάλογη της αντιεκκριτικής ισχύος της εκάστοτε αγωγής. Αρχική θεραπεία: Εκτός από τα αντιόξινα, η σχετική φαρμακευτική αγωγή περιλαμβάνει αναστολείς των Η2 υποδοχέων ισταμίνης (Η2RAs, Η2 receptor antagonists), αναστολείς αντλίας πρωτονίων (PPIs, Proton Pump Inhibitors) και προκινητικά. Mετανάλυση της αποτελεσματικότητας των διαθέσιμων φαρμακευτικών 77

78 σκευασμάτων για την αντιμετώπιση οισοφαγίτιδας, σε διάστημα λήψης 4-8 εβδομάδων, έδειξε ότι οι H2RAs και κυρίως οι PPIs υπερτερούν σε αποτελεσματικότητα έναντι της ομάδας placebo. 412 Αντίθετα, περιορισμένος αριθμός μελετών ελέγχου προκινητικών παραγόντων, έδειξε μικρή μόνο αποτελεσματικότητα στην οισοφαγίτιδα. Επισημαίνεται ότι το προφίλ των παρενεργειών από την χορήγηση προκινητικών υπερτερεί έναντι της αποτελεσματικότητάς τους. Η σιζαπρίδη έχει αποσυρθεί λόγω καρδιακών επιπλοκών (παράταση του διαστήματος QT, θανατηφόρες αρρυθμίες), η δε χρήση της μετοκλοπραμίδης χαρακτηρίζεται από συχνή ανάπτυξη εξωπυραμιδικής συμπτωματολογίας (ανησυχία, τρόμος, παρκινσονισμός, κόπωση και όψιμη δυσκινησία). Η επίδραση της καταστολής του οξέος στην ποιότητα ζωής των ασθενών δεν διερευνήθηκε επαρκώς σε τυχαιοποιημένες μελέτες έναντι της ομάδας placebo. Μεταγενέστερες μεταναλύσεις δείχνουν ότι η θεραπεία με PPIs βελτιώνει την ποιότητα ζωής, μειώνει τις διαταραχές ύπνου και αυξάνει την παραγωγικότητα έναντι της ομάδας placebo. Επίσης, έχει καλύτερα αποτελέσματα έναντι των ομάδων placebo και θεραπείας με H2RAs σε ασθενείς με NERD ή αδιάγνωστα συμπτώματα παλινδρόμησης σε επίπεδο πρωτοβάθμιας φροντίδας υγείας, αν και η επίδραση δεν είναι τόσο σημαντική όσο σε περίπτωση διαβρωτικής οισοφαγίτιδας. 56 Περιορισμένα δεδομένα δείχνουν ότι μικρότερο ποσοστό ασθενών με NERD σε σχέση με τους ασθενείς με οισοφαγίτιδα επιτυγχάνουν έλεγχο των συμπτωμάτων με καταστολή οξέος. 413 Tα αναφερόμενα δεδομένα δείχνουν ότι στην κλινική πράξη οι PPIs αποτελούν την αρχική θεραπεία εκλογής της ΓΟΠΝ. Όσον αφορά ιδιαίτερα τον Ελλαδικό χώρο, πολυκεντρικές μελέτες δείχνουν ότι η χορήγηση PPIs σε οισοφαγίτιδα έχει ανάλογη αποτελεσματικότητα: πλήρης ή επαρκής ύφεση των συμπτωμάτων ΓΟΠΝ (οπισθοστερνικού καύσους, ανάρροιας, επιγαστρικού άλγους ή δυσφαγίας) ήδη από την πρώτη ημέρα χορηγήσεώς τους, που φθάνει το μέγιστο την 7 η ημέρα. 414 Παρόμοια ευρήματα αναφέρουν και άλλοι συγγραφείς. 415 Επιπρόσθετες μελέτες στον Ελλαδικό χώρο δείχνουν ότι η Hp-λοίμωξη σχετίζεται με την ΓΟΠΝ, η δε επιτυχής εκρίζωση του βακτηριδίου οδηγεί σε ύφεση των συμπτωμάτων και της οισοφαγίτιδας 181,416 ευρήματα που επίσης συμφωνούν με δεδομένα άλλων σχετικών μελετών. 176,188 Τα ποσοστά επούλωσης της οισοφαγίτιδας που επιτυγχάνονται με τη χρήση PPIs είναι υψηλότερα (83%) από τα αντίστοιχα για τους 78

79 Η2RAs (52%) και αμφότερα είναι υψηλότερα από την ομάδα placebo (8%). 417 Δεν παρατηρούνται σημαντικές διαφορές μεταξύ των διαφόρων PPIs, αλλά παρατηρείται αύξηση του ποσοστού επούλωσης της οισοφαγίτιδας με διπλασιασμό της δόσης. Στους ασθενείς με NERD δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για το όφελος της διπλής δόσης ΑΑΠ επί ανθεκτικών συμπτωμάτων, αν και η τακτική αυτή εφαρμόζεται συχνά στην κλινική πράξη. Ειδικότερα, η συνήθης χορήγηση PPIs κατά τη διάρκεια της ημέρας δυνατόν να αποτυγχάνει να ελέγξει επαρκώς τη νυκτερινή έκκριση οξέος. Το φαινόμενο αυτό ονομάζεται νυχτερινή διαφυγή οξέος και ορίζεται ως η ύπαρξη γαστρικού ph<4 τουλάχιστον μία ώρα κατά τη διάρκεια της νύχτας. 418 Η χορήγηση PPIs το πρωί σε συνδυασμό με Η2RAs το βράδυ, δυνατόν να ελέγξει την νυκτερινή διαφυγή οξέος. Η αποτελεσματικότητα των Η2RAs στη μείωση του φαινομένου αυτού ενισχύει την υπόθεση για το ρόλο της ισταμίνης στη νυχτερινή έκκριση γαστρικού οξέος και επιβεβαιώνει την αποτελεσματικότητα των Η2RAs στον έλεγχο της νυχτερινής οξύτητας. Εντούτοις, σε σύντομο χρονικό διάστημα αναπτύσσεται ανοχή. 419 Θεραπεία συντήρησης: Η ΓΟΠΝ συνήθως υποτροπιάζει μετά τη διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής και ~80% των ασθενών με οισοφαγίτιδα υποτροπιάζουν μετά από 6-12 μήνες. Κατά συνέπεια, η πλειονότητα των ασθενών απαιτεί μακροχρόνια φαρμακευτική αγωγή για τη διατήρηση της ύφεσης. 420 Σχετική μετανάλυση για την πρόληψη υποτροπής της οισοφαγίτιδας επιβεβαιώνει τα καλά αποτελέσματα της θεραπείας με PPIs, 421 η δε μακροχρόνια λήψη PPIs είναι καλώς ανεκτή και ασφαλής θεραπευτική στρατηγική. Συγκεκριμένα, η μετανάλυση συμπεριέλαβε 10 τυχαιοποιημένες μελέτες με συνολικό αριθμό 1583 ασθενών με οισοφαγίτιδα, όπου έγινε σύγκριση της αποτελεσματικότητας των PPIs έναντι των H2RAs για διάστημα εβδομάδων. Το συνολικό ποσοστό υποτροπής της οισοφαγίτιδας ήταν 22% στην ομάδα που έλαβε PPIs και 58% στην ομάδα των H2RAs. Παραπλήσια αποτελέσματα επετεύχθησαν σε ότι αφορά τον έλεγχο υποτροπής συμπτωμάτων. Επίσης, η μετανάλυση αυτή συμπεριέλαβε 6 μελέτες που συνέκριναν μισή δόση PPIs με θεραπεία με H2RAs σε 1156 ασθενείς. Συνολικά, 40% των ασθενών που έλαβαν PPIs και 66% όσων έλαβαν H2RAs είχαν υποτροπή της οισοφαγίτιδας μετά από εβδομάδες, υποδηλώνοντας ότι η θεραπεία με χαμηλή δόση PPIs είναι προτιμότερη από τη θεραπεία με H2RAs, αλλά υπολείπεται σε αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με την κανονική δόση PPIs. Τονίζεται ότι οι μελέτες αυτές αναφέρονται σε ασθενείς με διαβρωτική 79

80 οισοφαγίτιδα και δεν υπάρχουν επαρκή μακροχρόνια δεδομένα για την θεραπεία με PPIs σε ασθενείς με NERD. Η συνεχής θεραπεία συντήρησης ενδείκνυται, ιδιαίτερα, σε ασθενείς με σοβαρή και επιπεπλεγμένη ΓΟΠΝ λόγω υψηλού κινδύνου υποτροπής. Εντούτοις, αναφέρεται ότι η ευρεία και μακροχρόνια χρήση PPIs πιθανόν να περιορίζει το θεραπευτικό τους όφελος λόγω αναδυομένων κλινικών προβλημάτων όπως η ανάπτυξη καρκινοειδών σε τρωκτικά ή η μακροχρόνια επίπτωσή τους στην ογκογένεση του στομάχου. 422 Ειδικότερα, το χρόνιο και υψηλό δοσολογικό σχήμα των PPIs που απαιτείται για την αντιμετώπιση της ΓΟΠΝ σε συνδυασμό με παρουσία Hp-λοίμωξης αυξάνει την ανάπτυξη ατροφικής γαστρίτιδας, τον σχετιζόμενο με υπεργαστριναιμία συνεχή πολλαπλασιασμό του γαστρικού επιθηλίου και την υπερέκφραση ογκογονιδίων (Ki-67) που συμβάλλουν στην ογκογένεση του στομάχου, ευρήματα που υποδηλώνουν την αναγκαιότητα εκριζώσεως του Hp για την παρεμπόδιση αναπτύξεως κακοήθειας. 423 Επιπλέον, αξιολογούνται άλλες σοβαρές παρενέργειες όλων των διαθέσιμων στο εμπόριο PPIs, όπως η ανάπτυξη διάμεσης νεφρίτιδας, που η μη έγκαιρη διάγνωσή της δυνατόν να οδηγήσει σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. 424 Πρόσφατα υπήρξε έντονη διαμάχη στη διεθνή βιβλιογραφία για τον κίνδυνο ελάττωσης του θεραπευτικού αποτελέσματος της κλοπιδογρέλης από αλληλεπίδραση με τους PPIs, αλλά τα υπάρχοντα δεδομένα δεν έχουν διαλευκάνει πλήρως αυτή την υπόθεση. 425 Άλλοι κίνδυνοι σχετιζόμενοι με τη μακροχρόνια λήψη PPIs περιλαμβάνουν αυξημένο κίνδυνο κατάγματος του ισχίου κατά 1,4 σε άτομα > 50 ετών, 426 αύξηση του κινδύνου εμφάνισης γαστρεντερίτιδας κατά 1,5 427 και διπλασιασμό του κινδύνου εμφάνισης κολίτιδας από C. Difficile. 428 Η ομεπραζόλη ανήκει στην κατηγορία C του FDA όσον αφορά τη χορήγηση κατά τη διάρκεια της κύησης και οι υπόλοιποι PPIs και οι H2RAs στην κατηγορία Β. Εντούτοις, από τα δεδομένα μεγάλου αριθμού τυχαίων εκθέσεων εγκύων, τα φάρμακα αυτά δεν παρουσιάζουν αυξημένο ποσοστό συγγενών ανωμαλιών. 429 Εξάλλου, επειδή βασικός παθοφυσιολογικός μηχανισμός στην ανάπτυξη της ΓΟΠΝ θεωρούνται οι ΠΧΚΟΣ, έχουν δοκιμασθεί φάρμακα για ρύθμιση και μείωση των ΠΧΚΟΣ όπως ο ανταγωνιστής της χολοκυστοκινίνης loxiglumide και οι ανταγωνιστές ΝΟ ή οι αναστολείς της συνθετάσης ΝΟ, με ικανοποιητικά αποτελέσματα. 430 Ο ρόλος των β υποδοχέων του γ-αμινοβουτυρικού οξέος στη δημιουργία των ΠΧΚΟΣ έχει πιστοποιηθεί και επίσης αποτελούν υποψήφιο φαρμακολογικό 80

81 στόχο. Ειδικότερα, η μπακλοφένη (GABAβ αγωνιστής), ελαττώνει τον αριθμό των ΠΧΚΟΣ, η per os χορήγησή της σε ασθενείς με ΓΟΠΝ φαίνεται να είναι αποτελεσματική αλλά εμφανίζει αρκετές ανεπιθύμητες ενέργειες (σύγχυση, ζάλη, καρηβαρία, υπνηλία, αδυναμία και τρόμο), τέτοιοι δε παράγοντες χρησιμοποιούνται προς το παρόν μόνο στα πλαίσια ερευνητικών πρωτοκόλλων για την αντιμετώπιση της ΓΟΠΝ. 431 Στο άμεσο μέλλον, φαρμακευτικές προσεγγίσεις θεραπείας που στοχεύουν στην τροποποίηση παραμέτρων των ΠΧΚΟΣ, στην σπλαγχνική υπερευαισθησία και την αντίληψη των ερεθισμάτων, προβάλλουν ως υποσχόμενες στρατηγικές στο σχεδιασμό θεραπευτικής προσέγγισης της νόσου. Διαλείπουσα ή κατ επίκληση θεραπεία: Σχετική πρόσφατη μετανάλυση 432 διερεύνησε την αποτελεσματικότητα των διαλειπόντων συνεδριών θεραπείας (2-4 εβδομάδες) ή της κατ επίκληση καταστολής οξέος στη νόσο (όπου ο ασθενής λαμβάνει ένα δισκίο για έλεγχο των συμπτωμάτων για όσες ημέρες το επιθυμεί). H μετανάλυση προσδιόρισε 5 μελέτες που εκτίμησαν την κατ επίκληση θεραπεία με: α) H2RA, οι οποίες έδειξαν καλύτερα αποτελέσματα έναντι της ομάδας placebo και β) PPIs, οι οποίες έδειξαν ότι οι ασθενείς ελάμβαναν το φάρμακο για 33-50% του χρόνου, 70-93% επιθυμούσαν συνέχιση της θεραπείας, παρατηρήθηκε δε πάλι υπεροχή των PPIs έναντι της ομάδας placebo. Μεταγενέστερη μελέτη έδειξε ήπια υπεροχή του αποτελέσματος σε ασθενείς με ΓΟΠΝ που ελάμβαναν συνεχή θεραπεία με PPIs συγκριτικά με εκείνους που ελάμβαναν κατ επίκληση θεραπεία, αλλά η διαφορά ήταν μικρή. 433 Δεν υπήρχαν μελέτες σύγκρισης των PPIs με H2RAs και επισημαίνεται ότι όλες οι μελέτες έναντι placebo εκτίμησαν ασθενείς με NERD. Μια επιπλέον σχετική μελέτη σε ασθενείς με NERD έδειξε ότι η κατ επίκληση θεραπεία είναι αποτελεσματική στη διατήρηση της ύφεσης και καλώς ανεκτή. 434 Όσον αφορά την διαβρωτική μορφή της νόσου, μία μελέτη συνέκρινε την συνεχή με την κατ επίκληση θεραπεία PPIs σε ασθενείς με οισοφαγίτιδα (σταδίων A-D κατά LA) και έδειξε ότι η υποτροπή της οισοφαγίτιδας ήταν μεγαλύτερη στην κατ επίκληση ομάδα, αν και τα ικανοποιητικά αποτελέσματα ήταν παραπλήσια μεταξύ των 2 ομάδων. 435 Εξωοισοφαγικές νόσοι: Στους ασθενείς με εξωοισοφαγικές εκδηλώσεις της ΓΟΠΝ, η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με PPIs υπολείπεται συγκριτικά με την κλασσική ΓΟΠΝ. Εξαιτίας της περιορισμένης ευαισθησίας της ενδοσκόπησης και της phμετρίας και 81

82 της πτωχής ειδικότητας της λαρυγγοσκόπησης, η εμπειρική θεραπεία με διπλή δόση PPIs είναι συχνά η πρώτη διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση. 235,251,265,270,289,307, ,330,436,437 Στους ασθενείς με οδοντικές διαβρώσεις εφαρμόζονται τοπικά μέτρα προστασίας από το οξύ, που περιλαμβάνουν λήψη υγρών αντιόξινων αμέσως μετά την συνειδητοποίηση αισθήματος καύσου ή αναγωγής, πλύση της στοματικής κοιλότητας με φθοριούχα διαλύματα ουδέτερου ph και αυστηρή στοματική υγειϊνή. 289 Στους ασθενείς με ΠΛ, δεδομένα δείχνουν ανταπόκριση στους PPIs από 47-96%. 289,438 Εντούτοις, τα δεδομένα δεν επιβεβαιώνονται σε τυχαιοποιημένες μελέτες. Η χορήγηση διπλής δόσης λανσοπραζόλης για 3 μήνες σε 22 ασθενείς με χρόνια λαρυγγίτιδα έδειξε πλήρη ανταπόκριση στο 50% των ασθενών που έλαβαν το φάρμακο, έναντι 10% στην ομάδα ελέγχου. 439 Εντούτοις, άλλη σχετική μελέτη με χρήση λανσοπραζόλης στο ίδιο δοσολογικό σχήμα δεν έδειξε διαφορά σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. 440 Επίσης, σε πρόσφατη πολυκεντρική μελέτη χορήγησης διπλής δόσης εσομεπραζόλης για 4 μήνες σε 145 ασθενείς με πιθανή ΠΛ δεν παρατηρήθηκε διαφορά στην αποτελεσματικότητα από την ομάδα placebo. 441 Επιπλέον, οι υπόλοιπες 4 διπλές τυφλές μελέτες δεν ανέδειξαν υπεροχή των PPIs συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο και, επιπροσθέτως, μετανάλυση των 7 μελετών έδειξε ότι οι PPIs παρέχουν ένα μέτριο αλλά μη σημαντικό πλεονέκτημα έναντι του εικονικού φαρμάκου στη θεραπεία της ΠΛ. 446 Επισημαίνεται το υψηλό ποσοστό ανταπόκρισης στο εικονικό φάρμακο που ανέρχεται ως το 40% σε ορισμένες μελέτες, υποδηλώνοντας τις πολλαπλές αιτίες που προκαλούν την κλινική εικόνα της ΠΛ και περιορίζοντας σημαντικά τη θετική προγνωστική αξία της δοκιμασίας PPIs. 447 Με δεδομένα τα αρνητικά αποτελέσματα των ελεγχόμενων μελετών, οι συστάσεις για χορήγηση PPIs στους ασθενείς με ΠΛ στηρίζονται σε προοπτικές μη ελεγχόμενες μελέτες. Τέτοια σχετική μελέτη δείχνει ότι ο διπλασιασμός της δόσης και η παράταση της θεραπείας από τους 2 στους 4 μήνες βελτιώνει το ποσοστό των αποκρίσεων. 448 Η προσθήκη H2RAs στους PPIs δεν προσφέρει θεραπευτικό όφελος και δεν συστήνεται στη θεραπεία της ΠΛ. 438 Μετά την έναρξη της θεραπείας με PPIs, τα συμπτώματα της ΠΛ αναμένεται να βελτιωθούν εντός μηνός, ενώ τα λαρυγγοσκοπικά σημεία απαιτούν λήψη έως και 6 μήνες. 271,438 Ασθενείς που δεν βελτιώνονται μετά από 2 μήνες θεραπείας, πιθανόν έχουν άλλη αιτία λαρυγγίτιδας

83 Αρκετές κλινικές μελέτες δείχνουν ότι η φαρμακευτική θεραπεία της ΓΟΠ στους ασθματικούς βελτιώνει τον έλεγχο των συμπτωμάτων στο 69%, την κατανάλωση φαρμάκων στο 62% και τη μέγιστη εκπνευστική ροή στο 26%. 449 Εντούτοις, οι περισσότερες από τις μελέτες αυτές είναι μη τυχαιοποιημένες, με σημαντική ετερογένεια στη μεθοδολογία μεταξύ τους. Μετανάλυση 12 τυχαιοποιημένων μελετών, δείχνει ότι δεν προκύπτει όφελος από τη θεραπεία της ΓΟΠ στους ασθματικούς. 450 Εντούτοις, ορισμένες υποομάδες ασθματικών ασθενών ενδέχεται να επωφεληθούν από την αντιεκκριτική αγωγή και περιλαμβάνουν ασθενείς με δύσκολα ελεγχόμενο άσθμα και ασθενείς με ΓΟΠΝ και άσθμα. 300 Σε μελέτη ανθεκτικών στη θεραπεία ασθματικών, εκ των οποίων το 75% είχε συμπτώματα ΓΟΠΝ και το 55% παθολογικό χρόνο έκθεσης στο οξύ στον κατώτερο οισοφάγο, η χορήγηση ομεπραζόλης στους ασθενείς με ΓΟΠΝ δε βελτίωσε τις παραμέτρους του άσθματος. 451 Σε άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη, χορηγήθηκαν λανσοπραζόλη ή placebo για 24 εβδομάδες σε 207 ασθενείς με άσθμα και συμπτώματα ΓΟΠΝ. 452 Η λανσοπραζόλη, ενώ δε βελτίωσε τα συμπτώματα του άσθματος, την αναπνευστική λειτουργία ή τη χρήση των βρογχοδιασταλτικών, εντούτοις ελάττωσε σημαντικά τις παροξύνσεις του άσθματος και βελτίωσε την σχετιζόμενη με το άσθμα ποιότητα ζωής, ιδιαίτερα στους ασθενείς που λάμβαναν αντιασθματική αγωγή με περισσότερα του ενός φάρμακα. Τέλος, σε άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη 770 ασθενών με άσθμα, η εσομεπραζόλη βελτίωσε τη μέγιστη εκπνευστική ροή, αλλά δε διέφερε σημαντικά από το εικονικό φάρμακο στο σύνολο των ασθενών. 453 Εντούτοις, στους ασθενείς με συμπτώματα ΓΟΠΝ και νυχτερινά αναπνευστικά συμπτώματα, η διαφορά στη μέγιστη εκπνευστική ροή (περίπου 10 L/min) ήταν στατιστικά σημαντική, χωρίς να θεωρείται κλινικά σημαντική, παρά μόνο στους ασθενείς με βαρύτερο άσθμα. Τα αναφερθέντα δεδομένα δείχνουν ότι η υποομάδα των ασθενών με άσθμα που εμφανίζει ταυτόχρονα συμπτώματα ΓΟΠΝ, νυχτερινά αναπνευστικά συμπτώματα και δύσκολα ανταποκρίνεται στη θεραπεία του άσθματος, ενδέχεται να ωφεληθεί από την αντιπαλινδρομική θεραπεία. 307 Η θεραπεία του σχετιζόμενου με ΓΟΠ χρόνιου βήχα έχει μελετηθεί σε αρκετές μη ελεγχόμενες και σε λίγες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες. Φαίνεται ότι ασθενείς που λαμβάνουν σταθερά PPIs για 2-3 μήνες παρουσιάζουν σημαντική βελτίωση των παραμέτρων του βήχα στο τέλος της θεραπείας. 454 Όπως και με τις υπόλοιπες εξωοισοφαγικές εκδηλώσεις το ποσοστό απάντησης στο εικονικό 83

84 φάρμακο είναι υψηλό. Εντούτοις, από πρακτικής κλινικής σκοπιάς, γενικά συνιστάται η χρήση PPIs σε διπλάσιο δοσολογικό standard σχήμα τουλάχιστον για 2-3 μήνες για την εκτίμηση του αποτελέσματος στον ΓΟΠΝ-σχετιζόμενο χρόνιο βήχα ή άσθμα. 455 Τέλος, 2 πρόσφατες μεταναλύσεις δείχνουν ότι οι ασθενείς με μη καρδιακής αιτιολογίας προκάρδιο άλγος απαντούν καλύτερα σε PPIs από ότι σε placebo. 456,457 Ενδοσκοπική Θεραπεία Η καταστολή του οξέος δυνατόν να είναι αποτελεσματική στην πλειονότητα των ασθενών με ΓΟΠΝ, αλλά η μακροχρόνια θεραπεία συνεπάγεται σοβαρό οικονομικό κόστος και κυρίως δεν αντιμετωπίζει την υφιστάμενη ανεπάρκεια του αντιπαλινδρομικού μηχανισμού της ΓΟΣ. Το γεγονός αυτό οδήγησε σε ανάπτυξη νέων ενδοσκοπικών θεραπευτικών προσεγγίσεων που στηρίζονται σε μηχανισμούς δημιουργίας ζώνης αυξημένης πίεσης στην ΓΟΣ ή ενδεχόμενα στη μείωση των ΠΧΚΟΣ. Οι ενδοσκοπικές τεχνικές στηρίζονται στην έγχυση ή εμφύτευση βιολογικά αδρανών υλικών στην περιοχή της ΚΟΣ, στη χρήση ενέργειας ραδιοσυχνοτήτων και σε συρραπτικές μηχανές που επιτυγχάνουν μερικές θολοπτυχώσεις. Ενδείξεις και αντενδείξεις είναι αντίστοιχες με αυτές της χειρουργικής θολοπτύχωσης, με τους επιπλέον περιορισμούς της ηλικίας >18 ετών, δείκτη μάζας σώματος <35 και απουσίας σημαντικής ΔΦΚΛ. 458 Οι τεχνικές της έγχυσης πολυμερούς και της εφαρμογής ενέργειας ραδιοσυχνοτήτων στην ΓΟΣ έχουν πλέον αποσυρθεί λόγω εμφάνισης επιπλοκών. Τα βέλτιστα αποτελέσματα έχουν επιτευχθεί με τις συρραπτικές μηχανές ολικού πάχους (NDO Plicator, Esophyx), η ανάπτυξη των οποίων συνεχίζεται και ενδεχομένως αξιοποιηθούν περισσότερο στο μέλλον. 458 Συνοπτικά, οι ενδοσκοπικές αντιπαλινδρομικές προσεγγίσεις συνιστώνται σε επιλεγμένους ασθενείς, λόγω δε της μη υπάρξεως μακροχρόνιας εμπειρίας αυτών των τεχνικών, οι ασθενείς που υποβάλλονται σε τέτοιου είδους επεμβάσεις απαιτούν, προς το παρόν, ενδελεχές πρόγραμμα παρακολουθήσεως. 459 Χειρουργική θεραπεία Ενδείξεις για χειρουργική αντιμετώπιση της ΓΟΠΝ περιλαμβάνουν: πεπτικές στενώσεις, εξωοισοφαγικές εκδηλώσεις της νόσου κυρίως από το αναπνευστικό σύστημα, σοβαρές βλεννογονικές αλλοιώσεις, ανάπτυξη ΟΒ με παρουσία δυσπλασίας, μη καλή 84

85 συμμόρφωση ή απροθυμία νέου σε ηλικία ασθενή για χρόνια λήψη της συσταθείσας φαρμακευτικής αγωγής, άμεση υποτροπή των συμπτωμάτων μετά τη διακοπή των φαρμάκων και αποτυχία της φαρμακευτικής αγωγής. 460 Οι ασθενείς υποβάλλονται σε μανομετρικό και phμετρικό έλεγχο του οισοφάγου: α) προεγχειρητικά ώστε να εκτιμηθεί ποσοτικά η παλινδρόμηση και να διαγνωσθούν παθήσεις που δυνατόν να μιμούνται κλινικά τη ΓΟΠΝ, όπως οισοφαγικές κινητικές διαταραχές και β) μετεγχειρητικά ώστε η υποκειμενική βελτίωση να εκτιμάται αντικειμενικά. Η χειρουργική θολοπτύχωση δυνατόν να διορθώσει την αιτία της νόσου και να αποτρέψει την ανάγκη για χρόνια λήψη φαρμάκων. Σχετική μετανάλυση συνέκρινε τη χειρουργική αντιμετώπιση με τη φαρμακευτική αγωγή: στις περισσότερες μελέτες που συμπεριλήφθησαν στη μετανάλυση, συγκριτικά με την ομάδα φαρμακευτικής αγωγής πού έλαβε H2RAs, αντιόξινα, ή συνδυασμό αυτών, η χειρουργική παρέμβαση αντιμετώπισε καλύτερα την επούλωση της οισοφαγίτιδας και τον έλεγχο των συμπτωμάτων. 461 Υφίστανται λίγες μελέτες που συγκρίνουν τη χειρουργική προσέγγιση με τη θεραπεία με PPIs, αναφέρεται δε ότι και οι δύο επιλογές είναι ισάξιες στον έλεγχο των συμπτωμάτων εφόσον οι ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή αυξάνουν τη δόση στο διπλάσιο όταν κρίνεται αναγκαίο. 462 Το ενδιαφέρον για τη χειρουργική προσπέλαση έχει αυξηθεί από την έναρξη της εφαρμογής λιγότερο επεμβατικών μεθόδων. Μετανάλυση 6 τυχαιοποιημένων μελετών σε 449 ασθενείς που συγκρίνουν την ανοικτή με τη λαπαροσκοπική θολοπτύχωση, δεν δείχνουν σημαντική διαφορά στην υποτροπή της νόσου, αλλά η λαπαροσκοπική προσέγγιση της θολοπτύχωσης σχετίζεται με χαμηλότερη περιεγχειρητική νοσηρότητα και μικρότερο χρόνο νοσηλείας σε σχέση με την ανοικτή επέμβαση. 463 Το όφελος της αντιπαλινδρομικής χειρουργικής επέμβασης στον έλεγχο των συμπτωμάτων πρέπει να σταθμισθεί έναντι του 0,5-1% κινδύνου εγχειρητικής θνητότητας και των ανεπιθύμητων παρενεργειών που περιλαμβάνουν: μετεγχειρητική δυσφαγία, σύνδρομο διάτασης με μειωμένη ικανότητα προκλήσεως ερυγών ή εμέτου, απονεύρωση του πνευμονογαστρικού νεύρου, επιμονή ή υποτροπή της παλινδρόμησης και ανάγκη για νέα επέμβαση. 464 Ο κίνδυνος κυρίως της εγχειρητικής 85

86 θνητότητας μειώνεται με τη λαπαροσκοπική χειρουργική επέμβαση και την εμπειρία και ικανότητα του χειρουργού. 465 Μακροχρόνια παρακολούθηση έδειξε ότι πολλοί ασθενείς εξακολουθούν να λαμβάνουν θεραπεία καταστολής οξέος. 466 Επιπλέον, δεν υπάρχει πειστική ένδειξη ότι η θολοπτύχωση μειώνει τον απώτερο κίνδυνο ανάπτυξης ΟΑ. 467 Ειδικότερα, η θεραπεία του ΟΒ συνίσταται σε συντηρητική (φαρμακευτική καταστολή οξέος) ενδοσκοπική εκτομή βλεννογόνου, τεχνικές φωτοδυναμικής θεραπείας, θερμικές μέθοδοι [Laser (ΚΤΡ, Nd:YAG), πολυπολική ηλεκτροπηξία (MPEC) και θερμοπηξία με bicap ή Heater Probe, Argon Plasma Coagulator και καυτηριασμό με ενέργεια ραδιοσυχνοτήτων (RFA)], εκτομή με μεθόδους κρυοχειρουργικής ή χρήση υπερήχων και χειρουργική (θολοπτύχωση). 468 Κύριος στόχος της συντηρητικής θεραπείας με συνεχή χορήγηση PPIs είναι η ελάττωση του όγκου και της οξύτητας του παλινδρομούντος γαστρικού περιεχομένου. Το επιθυμητό αποτέλεσμα είναι η διατήρηση του ενδοοισοφαγικού ph μεταξύ 4 και 7, επειδή σε ακραίες τιμές αυτού υφίσταται βλαπτική δράση των χολικών αλάτων επί του βλεννογόνου του οισοφάγου. Η διαλείπουσα χορήγηση PPIs αντενδείκνυται λόγω περιοδικής αύξησης του ενδοοισοφαγικού ph σε τιμές που επιτρέπουν τη βλαπτική δράση των ασύζευκτων χολικών αλάτων. Ο κατά το δυνατόν πλήρης έλεγχος της έκθεσης του οισοφάγου σε οξύ είναι αναγκαίος, η δε ομαλοποίηση της έκθεσης σε οξύ του ΟΒ επί εξάμηνο, ελαττώνει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό που ενέχεται δυνητικά στη διεργασία της ογκογένεσης. 469 Επιπλέον, νεώτερα δεδομένα δείχνουν την εμπλοκή της Hp-λοιμώξεως στην ΟΒ-σχετιζόμενη διεργασία ογκογένεσης του οισοφάγου, επειδή η Hp-λοίμωξη, εκτός άλλων μηχανισμών, επάγει την έκφραση της COX-2, προσταγλαδίνης Ε2 και του πυρηνικού αντιγόνου πολλαπλασιαζόμενων κυττάρων (PCNA), η δε εκρίζωση του βακτηριδίου πιθανόν να αναστέλλει την ανάπτυξη ΟΑ σε ασθενείς με ΟΒ και συνοδό Hp-λοίμωξη. 193,470 Ανεξάρτητοι παράγοντες για την αποτυχία της συντηρητικής αγωγής αποτελούν: η ύπαρξη δυσπλασίας, ΔΦΚΛ>3εκ και ΟΒ>2εκ. 471 Οι αναφερόμενες ενδοσκοπικές τεχνικές στοχεύουν στην εξαίρεση ή καταστροφή του μεταπλαστικού επιθηλίου του βλεννογόνου (mucosal ablation). Η πλειοψηφία των μεθόδων αυτών εξάλειψης του ΟΒ συνδυάζονται με λήψη PPIs, η δε επιτυχής καταστροφή του μεταπλαστικού επιθηλίου συχνά ακολουθείται από τη διενέργεια αντιπαλινδρομικής επέμβασης για τον έλεγχο της ΓΟΠΝ. 472 Η 86

87 χειρουργική αντιμετώπιση της παλινδρόμησης, με χρήση κυρίως της θολοπλαστικής Nissen, πιθανόν να μειώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου, 473 απαιτεί δε επιτήρηση, για τον κίνδυνο υποτροπής της νεοπλασίας μετεγχειρητικά. Ειδικότερα, η πρόοδος του ΟΒ σε δυσπλασία και ΟΑ παρατηρείται σε ασθενείς που έχουν μετεγχειρητικά παθολογική όξινη παλινδρόμηση, υποδηλώνοντας την αξία του phμετρικού ελέγχου στο μετεγχειρητικό πρόγραμμα παρακολουθήσεως των ασθενών. 228 Όσον αφορά τη θέση της χειρουργικής στις εξωοισοφαγικές εκδηλώσεις, η πρόβλεψη του αποτελέσματος είναι πιο δυσχερής από την κλασσική ΓΟΠΝ και τα κριτήρια επιλογής των ασθενών συγκεχυμένα. 474 Οκτώ μη ελεγχόμενες μελέτες που αφορούν δεδομένα αποτελεσματικότητας της αντιπαλινδρομικής χειρουργικής σε ασθενείς με λαρυγγικές εκδηλώσεις της ΓΟΠΝ δείχνουν ποσοστό πλήρους ή μερικής βελτίωσης των ασθενών 65-94% Ασθενείς με δομικές βλάβες του λάρυγγα, όπως κοκκιώματα, όζοι και πολύποδες φωνητικών χορδών, καρκίνωμα ή υπογλωττιδική στένωση είχαν μικρότερη ανταπόκριση. Ασθενείς ανταποκριθέντες στους PPIs 475,479 ή με παθολογικά ευρήματα στην προεγχειρητική phμετρία με 2 αισθητήρες, 475,476 έχουν μεγαλύτερο όφελος από τη χειρουργική επέμβαση. Στους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν θετικά στην επέμβαση, το αποτέλεσμα φαίνεται να είναι μακροχρόνιο. 477,480 Σε ασθενείς με άσθμα τα αποτελέσματα μετά από θολοπλαστική δείχνουν ποσοστά βελτίωσης 49-84%. 474,477,481, Στην περίπτωση του χρόνιου βήχα, η θολοπλαστική δείχνει ποσοστά βελτίωσης %. 474,477,479,482,484, Στην περίπτωση του ΠΑΜΚΑ, αναφέρονται θετικά αποτελέσματα της θολοπλαστικής στο 54-90%. 476,481,486,489,494 Συνοπτικά, στην περίπτωση των εξωοισοφαγικών εκδηλώσεων της ΓΟΠΝ, η χρησιμότητα της χειρουργικής θεραπείας βασίζεται σε περιορισμένα δεδομένα από μη τυχαιοποιημένες μελέτες, η δε χειρουργική αντιμετώπισή τους απαιτείται να γίνεται με επιφύλαξη, εξατομικεύοντας την προσέγγιση κάθε ασθενή. Ασθενείς με ισχυρές ενδείξεις συσχέτισης των συμπτωμάτων τους με παλινδρομικά επεισόδια αναμένεται να ωφεληθούν με τη θολοπλαστική. Γενικές κατευθυντήριες οδηγίες αντιμετώπισης Έχουν εκδοθεί γενικές κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση της νόσου. 384, Υπάρχει ομοφωνία ότι οι PPIs είναι η πιο αποτελεσματική θεραπεία και να συνεχίζεται η χορήγηση επί μακρόν 87

88 στη χαμηλότερη δόση για τον έλεγχο των συμπτωμάτων. Το σύνολο συμφωνεί ότι η ενδοσκόπηση έχει ρόλο στη διερεύνηση της νόσου, αλλά το όριο πάνω από το οποίο συνιστάται η ενδοσκόπηση ποικίλει. Οι οδηγίες συνιστούν χειρουργική αντιμετώπιση για επιλεγμένες περιπτώσεις ασθενών. Η ακόλουθος στρατηγική αντιμετώπισης βασίζεται σε συνήθη θέματα των διαθέσιμων κατευθυντήριων οδηγιών: Εφόσον έχει τεθεί η κλινική διάγνωση (συνήθως βάσει συμπτωμάτων), καθησύχαση των ασθενών και αλλαγή τρόπου ζωής ή δίαιτας φαίνεται ως λογική αντιμετώπιση, αν και το όφελος πιθανόν να μη είναι σημαντικό. Επί παρουσίας σημείων κινδύνου, όπως επιδεινούμενη δυσφαγία ή απώλεια βάρους, ενδείκνυται άμεση ενδοσκόπηση. 498 Σύμφωνα με τα διαθέσιμα δεδομένα, ως αρχική θεραπεία ενδείκνυται η χορήγηση PPIs άπαξ ημερησίως για 4-8 εβδομάδες, 30 λεπτά προ του γεύματος (συνήθως πρωινού) επειδή θεωρητικά αυτό αναστέλλει βέλτιστα την μεσολαβούμενη από το γεύμα ενεργοποίηση των αντλιών οξέος. Επί ύφεσης συμπτωμάτων, επιχειρείται προσπάθεια διακοπής της θεραπείας, αν και η υποτροπή είναι ο κανόνας. Εξαίρεση αποτελεί η διαπιστωμένη σοβαρού βαθμού οισοφαγίτιδα. Οι ασθενείς αυτοί χρειάζονται πλήρη δόση θεραπείας συντήρησης με PPIs για τον έλεγχο των συμπτωμάτων. Επί επιμονής των συμπτωμάτων παρά την επαρκή χορήγηση PPIs, διενεργείται ενδοσκόπηση εφόσον δεν έχει ήδη γίνει, αν και η φαρμακευτική θεραπεία στη φάση αυτή δυνατόν να συγκαλύψει την οισοφαγίτιδα ή τον βαθμό αυτής. Τα αίτια έλλειψης ανταπόκρισης στη θεραπεία με PPIs περιλαμβάνουν ανεπαρκή συμμόρφωση ή δοσολογία, νυχτερινή διαφυγή του οξέος (που ορίζεται ως ph<4 για >60 λεπτά παρά τη λήψη PPIs δις ημερησίως), μη όξινη παλινδρόμηση και εσφαλμένη διάγνωση. Πολύ σπάνιες αιτίες αποτελούν καταστάσεις υπερέκκρισης οξέος (σύνδρομο Zollinger-Ellison) ή αντίσταση στη φαρμακευτική αγωγή. Ο στόχος της μακροχρόνιας αγωγής είναι η σταδιακή μείωση της φαρμακευτικής θεραπείας στην ελάχιστη δόση ελέγχου των συμπτωμάτων ή το ενδεχόμενο χειρουργικής επέμβασης. Οι ασθενείς με υποτροπή λαμβάνουν εκ νέου θεραπεία στην αμέσως προηγούμενη δόση που έλεγχε τα συμπτώματά τους και στη συνέχεια γίνεται εκ νέου προσπάθεια σταδιακής μείωσης (πχ από μια πλήρη δόση PPIs σε μισή δόση ή κατ επίκλιση). Στους ασθενείς με NERD, η κατ επίκληση 88

89 θεραπεία αποτελεί εναλλακτική επιλογή με όφελος κόστους έναντι της θεραπείας συντήρησης. Η θολοπτύχωση απαιτεί έμπειρο χειρουργό που θα χειρουργήσει ασθενείς οι οποίοι απάντησαν καλά στη θεραπεία με PPIs για βέλτιστα αποτελέσματα. Η σύσταση για χειρουργείο εξατομικεύεται για κάθε ασθενή. Οι ενδείξεις για χειρουργείο περιλαμβάνουν μεγάλο όγκο παλινδρομούντων υγρών (πχ, σοβαρή ανάρροια) παρά την θεραπεία με PPIs, δυσανεξία έναντι των PPIs και ασθενείς ιδίως νεαρής ηλικίας που δεν επιθυμούν μακροχρόνια φαρμακευτική αγωγή. 89

90 90

91 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 91

92 92

93 ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Οι εξωοισοφαγικές εκδηλώσεις της ΓΟΠΝ αποτελούν αντικείμενο σημαντικής επιστημονικής μελέτης διεθνώς, που αφορά την επιδημιολογία, παθοφυσιολογία, διάγνωση και θεραπεία τους Στον Ελληνικό πληθυσμό δεν έχει γίνει μελέτη των εξωοισοφαγικών εκδηλώσεων της ΓΟΠΝ. Η 24ωρη phμετρία χαρακτηρίζεται συχνά ως το Gold Standard στη διάγνωση της ΓΟΠΝ. Νεότερες μέθοδοι, όπως η εμπεδησιομετρία και η παρατεταμένη phμετρία με ασύρματη κάψουλα, ενώ παρουσιάζουν αυξημένη ευαισθησία στην ανίχνευση της ΓΟΠΝ σε σύγκριση με την 24ωρη φορητή phμετρία, εντούτοις περιορίζονται από το πολλαπλάσιο κόστος τους και την περιορισμένη διαθεσιμότητά τους. 385 Επιπλέον, ενώ η δοκιμασία PPIs προτείνεται ως αρχική διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση στους ασθενείς με τυπική ή εξωοισοφαγική (άτυπη) ΓΟΠΝ χωρίς συμπτώματα «συναγερμού», εντούτοις, η ειδικότητά της είναι χαμηλή στις άτυπες εκδηλώσεις και η ανταπόκριση στους PPIs δεν θεωρείται ισχυρή τεκμηρίωση της νόσου. 349,447 Η 24ωρη phμετρία με δύο αισθητήρες, φαρυγγικό και άπω οισοφαγικό, παρά τους περιορισμούς της, προσφέρει πληροφορίες για τους ασθενείς με πιθανές εξωοισοφαγικές εκδηλώσεις της ΓΟΠΝ που δυνατόν να αξιοποιηθούν σε συνδυασμό με τα υπόλοιπα κλινικά δεδομένα. Τέλος, οι κλινικές εκδηλώσεις εκ του ανώτερου αναπνευστικού που αποδίδονται στην εξωοισοφαγική ΓΟΠΝ, ενίοτε δυνατόν να οφείλονται και σε άλλους παράγοντες χρόνιου ερεθισμού με συχνότερο και σημαντικότερο εκπρόσωπο το κάπνισμα. 267,344,504 Ειδικότερα, ενώ φαίνεται ότι το κάπνισμα αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα για ΓΟΠ, 60,62,65,67 εντούτοις, δεν υφίστανται μελέτες που συγκρίνουν την παλινδρόμηση μεταξύ καπνιστών και μη καπνιστών με πιθανές εξωοισοφαγικές εκδηλώσεις της ΓΟΠΝ. Η παρούσα μελέτη σχεδιάστηκε στοχεύοντας στα ακόλουθα ερωτήματα: 1. Ποια είναι η συχνότητα της ΓΟΠΝ, με βάση την τυπική συμπτωματολογία, σε ασθενείς με χρόνια συμπτώματα από το ανώτερο αναπνευστικό ή/και λαρυγγοσκοπικά ευρήματα ενδεικτικά ΛΦΠ; 2. Ποια είναι η συχνότητα της ΓΟΠΝ, με βάση τα ευρήματα της 24ωρης phμετρίας στον άπω οισοφάγο, σε ασθενείς με τα ίδια συμπτώματα και λαρυγγοσκοπικά ευρήματα; 93

94 3. Ποια είναι η συχνότητα της ΛΦΠ, με βάση τα ευρήματα της 24ωρης phμετρίας με 2 αισθητήρες, στον φάρυγγα και τον άπω οισοφάγο, σε ασθενείς με τα ίδια συμπτώματα και λαρυγγοσκοπικά ευρήματα; 4. Υπάρχει σημαντική διαφορά στην παλινδρόμηση στον φάρυγγα μεταξύ των ασθενών με τυπική ΓΟΠΝ χωρίς συμπτώματα από το ανώτερο αναπνευστικό ή λαρυγγοσκοπικά ευρήματα ενδεικτικά ΛΦΠ (ομάδα ελέγχου) και ασθενών με συμπτώματα από το ανώτερο αναπνευστικό ή/και λαρυγγοσκοπικά ευρήματα ενδεικτικά ΛΦΠ; 5. Ασθενείς με συμπτώματα από το ανώτερο αναπνευστικό ή/και λαρυγγοσκοπικά ευρήματα ενδεικτικά ΛΦΠ που δεν καπνίζουν έχουν διαφορά στην παλινδρόμηση στον άπω οισοφάγο ή/και στο φάρυγγα σε σύγκριση με τους καπνιστές; 6. Ποια είναι τα ευρήματα της 24ωρης phμετρίας σε υποομάδες των ασθενών με συμπτώματα από το ανώτερο αναπνευστικό ή/και λαρυγγοσκοπικά ευρήματα ενδεικτικά ΛΦΠ; 7. Ιδιαίτερα σε ασθενείς με καλοήθεις βλάβες των φωνητικών χορδών και λαρυγγοσκοπικά ευρήματα ενδεικτικά ΛΦΠ, που δεν ερευνήθηκαν εις βάθος διεθνώς, ποια είναι τα ευρήματα της 24ωρης phμετρίας και πως συγκρίνονται με αυτά των ασθενών με τυπική ΓΟΠΝ χωρίς συμπτώματα από το ανώτερο αναπνευστικό ή λαρυγγοσκοπικά ευρήματα ενδεικτικά ΛΦΠ; 94

95 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕΘΟΔΟΙ Συμπεριελήφθησαν στη μελέτη 93 ασθενείς και 25 μάρτυρες, στους οποίους ελήφθη πλήρες ιστορικό, με έμφαση σε συμπτώματα από το γαστρεντερικό και το αναπνευστικό σύστημα. Επιπλέον, έγινε καταγραφή της φαρμακευτικής αγωγής και των συνηθειών τους, με έμφαση στο κάπνισμα και την κατανάλωση αλκοόλ. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε στο εργαστήριο κινητικότητας του Ενδοσκοπικού Τμήματος και της Μονάδας Κινητικότητας του ΓΝΘ «Γ. Γεννηματάς», όπου υφίσταται σύστημα μανομετρίας και 24ωρης φορητής phμετρίας οισοφάγου, με δυνατότητα επεξεργασίας των δεδομένων σε ηλεκτρονικό υπολογιστή. Οι ασθενείς παραπέμφθηκαν στο εργαστήριο από την ΩΡΛ κλινική και από τα γαστρεντερολογικά εξωτερικά ιατρεία. Όλοι οι συμμετέχοντες, αφού ενημερώθηκαν για την προβλεπόμενη διαδικασία του ερευνητικού πρωτοκόλλου, κατέθεσαν γραπτή συγκατάθεση σύμφωνα με τις αρχές της Διακήρυξης του Ελσίνκι (1964) η οποία ενεκρίθη από την Επιτροπή Ιατρικής Ηθικής του Νοσηλευτικού Ιδρύματος (Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης «Γ. Γεννηματάς»). Κριτήρια Εισαγωγής στη Μελέτη 1. Ηλικία >18 ετών 2. Συγκατάθεση για συμμετοχή στη μελέτη μετά από αναλυτική περιγραφή της διαδικασίας της μανομετρίας του οισοφάγου και της 24ωρης phμετρίας. 3. Ομάδα ασθενών με πιθανές εξωοισοφαγικές εκδηλώσεις της ΓΟΠΝ: Παρουσία χρόνιων (>6 μήνες) συμπτωμάτων από το ανώτερο αναπνευστικό σύστημα όπως: βράγχος φωνής, χρόνιο αίσθημα ξένου σώματος εις το φάρυγγα, φαρυγγοδυνία, αίσθημα κόμβου και χρόνιος βήχας, μετά τον αποκλεισμό λοιμώδους ή αλλεργικού αιτίου από τον παραπέμποντα ωτορινολαρυγγολόγο. ή/και Ενδοσκοπικά λαρυγγοσκοπικά ευρήματα ενδεικτικά ΛΦΠ μετά από εξέταση από έμπειρο ωτορινολαρυγγολόγο με προσδιορισμό RFS>5. 95

96 4. Ομάδα ασθενών με τυπικές εκδηλώσεις της ΓΟΠΝ: Παρουσία οπισθοστερνικού καύσου ή/και αναγωγών τουλάχιστο 2 φορές την εβδομάδα, για τουλάχιστον 6 μήνες. Και 1. Απουσία χρόνιων συμπτωμάτων από το ανώτερο αναπνευστικό όπως: βράγχος φωνής, χρόνιο αίσθημα ξένου σώματος εις το φάρυγγα, φαρυγγοδυνία, αίσθημα κόμβου και χρόνιος βήχας. Και 2. Φυσιολογική ενδοσκοπική λαρυγγοσκοπική εξέταση από έμπειρο ωτορινολαρυγγολόγο. Κριτήρια αποκλεισμού: 1. Ιστορικό χειρουργικής ή ενδοσκοπικής επέμβασης στον οισοφάγο για διόρθωση της ΓΟΠΝ. 2. Λήψη PPIs και Η 2 RA 15 και 7 ημέρες, αντίστοιχα, πριν τη διενέργεια της 24ωρης φορητής phμετρίας. Λήψη γαστροκινητικών 2 ημέρες πριν τη διενέργεια της 24ωρης φορητής phμετρίας. Επάνοδος των ασθενών αυτών μετά πάροδο των προαναφερθέντων χρονικών διαστημάτων για την 24ωρη φορητή phμετρία. 3. Καταστάσεις που καθιστούν αδύνατη τη διακοπή της αντιεκκριτικής αγωγής για 15 ημέρες. 4. Κύηση. 5. Επαγγελματική ενασχόληση σχετιζόμενη με κατάχρηση φωνής. 6. Θυρεοειδοπάθεια. 7. Κατάχρηση αλκοόλ. 8. Λήψη ανταγωνιστών του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ΙΙ. 9. Αδυναμία κατανόησης της χρήσης του ημερολογίου. 10. Σοβαρή συστηματική νόσος (ASA>2). Μετά τη λήψη του ιστορικού, την ενημέρωση και τον έλεγχο των κριτηρίων εισόδου και αποκλεισμού, οι συμμετέχοντες στη μελέτη προσήλθαν στο εργαστήριο κινητικότητας του πεπτικού συστήματος μετά από ολονύχτια νηστεία και υποβλήθηκαν σε μανομετρία οισοφάγου και 24ωρη phμετρία με 2 αισθητήρες. Με τη μανομετρία του οισοφάγου προσδιορίστηκε η θέση του κατώτερου και του 96

97 ανώτερου οισοφαγικού σφιγκτήρα. Ο μανομετρικός προσδιορισμός του ΚΟΣ και του ΑΟΣ επιλέχθηκε έναντι των εναλλακτικών μεθόδων επιλογής της θέσης του ηλεκτροδίου που περιλαμβάνουν: α) την ακτινοσκοπική, 5 εκ άνωθεν του διαφράγματος, 505 η αξιοπιστία της οποίας περιορίζεται από την πιθανή παρουσία διαφραγματοκήλης, β) τη μέθοδο ανάσυρσης γαστρικού μπαλονιού, 506 γ) τη μέθοδο ανάσυρσης του καθετήρα ph-μετρίας από το στόμαχο προς τον οισοφάγο και εντοπισμού του βάθους που το ph παύει να είναι όξινο και δ) της ενδοσκοπικής καθήλωσης του ηλεκτροδίου με clip επί του οισοφαγικού τοιχώματος, 510 διότι υπερτερεί σε ακρίβεια και επιτρέπει τον προσδιορισμό του ΑΟΣ στην ίδια εξέταση. 368 Ειδικότερα, για τη μανομετρία χρησιμοποιήθηκε πνευμοϋδραυλικό σύστημα έγχυσης ύδατος χαμηλής ευενδοτότητας (PVB Perfusion System Kit, 8ch, Medtronic Functional Diagnostics, Skovlunde, Denmark) με 8-κάναλο πολυγράφο (Polygraph ID, Medtronic Functional Diagnostics, Skovlunde, Denmark) και καθετήρες μανομετρίας 8 αυλών, με 4 θύρες περιφερικά ανά 90 ο και απόσταση 1 εκ μεταξύ τους στην άκρη τους και άλλες 4 ανά 5 εκ κεντρικότερα (5, 10, 15 και 20 εκ από την άκρη του καθετήρα) (Zinetics Manometric Catheter, Medtronic A/S, Skovlunde, Denmark). Η ανάλυση της μανομετρίας για τον προσδιορισμό του ΚΟΣ έγινε με το πακέτο λογισμικού Polygram 98 ( Medtronic Functional Diagnostics Α/S, Skovlunde, Denmark). Ειδικότερα, ο καθετήρας της μανομετρίας, μετά από λίπανση με γέλη λιδοκαΐνης, προωθήθηκε δια μέσου του ρώθωνα στο ρινοφάρυγγα, οισοφάγο και τελικά στη γαστρική κοιλότητα. Η είσοδος στη γαστρική κοιλότητα επιβεβαιώθηκε από την καταγραφή υψηλών πιέσεων κατά την εισπνοή και χαμηλών κατά την εκπνοή. Μετά την πάροδο λίγων λεπτών προκειμένου ο εξεταζόμενος να εξοικειωθεί με την παρουσία του καθετήρα, έγινε η σταδιακή ανάσυρση του καθετήρα σε βήματα του 1 εκ με καταγραφή της πίεσης σε κάθε θέση, προκειμένου να εντοπιστούν ο ΑΟΣ και ο ΚΟΣ και να μετρηθεί η απόσταση του άνω ή εγγύς ορίου τους από τους ρώθωνες (τεχνική της κατά στάδια απόσυρσης του μανομετρικού καθετήρα - Station Pull Through Technique). 509 Στη συνέχεια διενεργήθηκε η 24ωρη φορητή phμετρία. Χρησιμοποιήθηκαν καθετήρες phμετρίας μιας χρήσης με ηλεκτρόδια κρυστάλλων αντιμονίου με δύο αισθητήρες για το ενδοαυλικό ph με απόσταση 21 εκ. μεταξύ τους και εσωτερικό ηλεκτρόδιο αναφοράς (Slimline Single-Use, 2 sensor, 21cm spacing, Medtronic A/S, Skovlunde, Denmark). Τα ηλεκτρόδια αυτά μετρούν το ενδοοισοφαγικό ph ως διαφορά δυναμικού που αναπτύσσεται σε γαλβανικό κύκλωμα, όπου το 97

98 δυναμικό του ηλεκτροδίου αναφοράς είναι σταθερό και το δυναμικό του ηλεκτροδίου μέτρησης εξαρτάται από τη συγκέντρωση Η + στο διάλυμα που εμβαπτίζεται. Η προκύπτουσα διαφορά δυναμικού μεταφράζεται σε συγκέντρωση Η + από τη συσκευή καταγραφής. Η χρήση καθετήρων με εσωτερικό ηλεκτρόδιο αναφοράς, έναντι των αντίστοιχων με εξωτερικό, το οποίο προσκολλάται στο δέρμα, συνέβαλε στην αποφυγή των σφαλμάτων που δυνατόν να προκληθούν από την αποκόλληση των εξωτερικών ηλεκτροδίων ή τη μεταβολή της αγωγιμότητας του δέρματος και βελτίωσε την άνεση των εξεταζομένων. Τα ηλεκτρόδια αντιμονίου που χρησιμοποιήθηκαν ήταν μικρών διαστάσεων, καθιστώντας δυνατή την ενσωμάτωση περισσότερων θέσεων καταγραφής στον ίδιο καθετήρα και βελτιώνοντας την άνεση των εξεταζόμενων. Συγκριτικά με τους έτερους τύπους ηλεκτροδίων που περιλαμβάνουν αυτά που είναι κατασκευασμένα από μεμβράνη υάλου ή από ISFET, τα ηλεκτρόδια αντιμονίου που χρησιμοποιήθηκαν ήταν χαμηλότερου κόστους, λιγότερο ευπαθή σε εξωτερικές ηλεκτρομαγνητικές παρεμβολές, είχαν βραχύτερο χρόνο ζωής ( ωρες καταγραφές) και συγκριτικά μικρότερη ακρίβεια στις μετρήσεις τους, ειδικά όταν πλησίαζαν το τέλος της ωφέλιμης ζωής τους, ενώ ήταν ακατάλληλα για παρατεταμένη μέτρηση γαστρικού ph. 367,511 Επειδή κάθε καθετήρας χρησιμοποιήθηκε εφάπαξ για 24ωρη καταγραφή αποκλειστικά του οισοφαγικού και του υποφαρυγγικού ph, τα ηλεκτρόδια αυτά ήταν τα πλέον κατάλληλα για τη διενέργεια της παρούσης μελέτης. Πριν από τη διενέργεια της εξέτασης, το όλο σύστημα (καταγραφέας, ηλεκτρόδιο αναφοράς και ηλεκτρόδια αισθητήρες) βαθμονομήθηκε σε ρυθμιστικά διαλύματα με ph 7 και ph 1 του ίδιου κατασκευαστή με τους καθετήρες. Τα διαλύματα αυτά ήταν συμβατά με τα προς χρήση ηλεκτρόδια, διότι διαφορετικά το αντιμόνιο δυνατόν να σχηματίσει σύμπλοκα με συστατικά του διαλύματος. Η βαθμονόμηση έγινε με την εμβάπτιση και των δύο ηλεκτροδίων (αναφοράς και μέτρησης) διαδοχικά στο διάλυμα με ph 7 και ακολούθως στο διάλυμα με ph 1. Η βαθμονόμηση έγινε με τα ρυθμιστικά διαλύματα σε θερμοκρασία δωματίου και συνυπολογίστηκαν διορθώσεις στο καταμετρούμενο ph, ώστε αυτό να ανταποκρίνεται στο ph των διαλυμάτων στη θερμοκρασία του σώματος. Τηρήθηκαν πιστά οι κανόνες βαθμονόμησης του κατασκευαστή για τη διασφάλιση της αξιοπιστίας της εξέτασης. Οι καθετήρες τοποθετήθηκαν διαρινικά και προωθήθηκαν ώστε να εισέλθει το περιφερικό ηλεκτρόδιο στη γαστρική κοιλότητα, που 98

99 επιβεβαιώθηκε με καταγραφή όξινου ph. 512 Στη συνέχεια, οι καθετήρες ανασύρονταν, ώστε τα ηλεκτρόδια καταγραφής να βρίσκονται 5 εκ και 26 εκ άνωθεν του άνω ορίου του ΚΟΣ και σταθεροποιούνταν επί της ρινός στη θέση αυτή. Με τον τρόπο αυτό το εγγύς ηλεκτρόδιο καταγραφής βρισκόταν άνωθεν του ΚΟΣ σε όλους τους εξετασθέντες. Η ασφαλής σταθεροποίηση του καθετήρα ενδορινικά προφύλασσε από τον κίνδυνο μετατόπισής του που δυνατόν να οδηγούσε σε εσφαλμένη εκτίμηση των αποτελεσμάτων και η σωστή θέση του καθετήρα επιβεβαιωνόταν πριν την αφαίρεσή του μετά τη λήξη της καταγραφής. Κατά τη διάρκεια της καταγραφής, δεν επιτρεπόταν κατανάλωση όξινων τροφών, αεριούχων ποτών, χρήση μαστίχας και λήψη προκινητικών, αντιόξινων και αντιεκκριτικών φαρμάκων, ενώ επιτρεπόταν άλλη φαρμακευτική αγωγή. Οι ασθενείς κατέγραφαν σε ημερολόγιο, κατά τη διάρκεια της phμετρίας, τα γεύματα, τις περιόδους κατάκλισης και ύπνου και τα συμπτώματά τους. Για την καταγραφή των δεδομένων χρησιμοποιήθηκε ο ψηφιακός φορητός καταγραφέας Digitrapper ph (Medtronic A/S, Skovlunde, Denmark) με περίοδο δειγματοληψίας 4 sec. Μετά τη συλλογή, τα δεδομένα μεταφέρθηκαν στο σταθμό αναφοράς για να αναλυθούν με τη βοήθεια του πακέτου λογισμικού Polygram 98 (Medtronic Functional Diagnostics Α/S, Skovlunde, Denmark). Το λογισμικό αυτό συνέθεσε ένα διάγραμμα με όλες τις τιμές του ph κατανεμημένες στο χρόνο. Τα δεδομένα από το ημερολόγιο των ασθενών εισήχθησαν στη συνέχεια στο σταθμό αναφοράς και προβλήθηκαν στο διάγραμμα (Εικόνα 1). 99

100 Εικόνα 1. Παράδειγμα διαγράμματος 24ωρης phμετρίας με προβολή των περιόδων γευμάτων (meal) και κατάκλισης (supine), καθώς και επεισοδίων καύσου (Hrt Brn), βήχα (Cough) και βράγχους φωνής (Hoarse). 100

101 Ακολούθως, διενεργήθηκε εμπειρική επισκόπηση του διαγράμματος, η οποία, ενώ δεν ήταν διαγνωστική παρά μόνο σε ακραίες περιπτώσεις πλήρους απουσίας παλινδρόμησης ή συνεχούς παλινδρόμησης, εντούτοις στόχευε στον εντοπισμό τυχόν τεχνικών προβλημάτων ώστε να επιβεβαιωθεί η εγκυρότητα των υπολογιζόμενων τιμών. 513 Αίτια δυνητικών σφαλμάτων στην καταγραφή που ελέγχθηκαν με την επισκόπηση του διαγράμματος περιλαμβάνουν: απόκλιση του ηλεκτροδίου, δυσλειτουργία του ηλεκτροδίου αναφοράς και πρόωρη διακοπή. Απόκλιση του ηλεκτροδίου από τη βαθμονόμησή του δυνατόν να συνέβαινε από δυσλειτουργία του ηλεκτροδίου καταγραφής ή του ηλεκτροδίου αναφοράς, με συνέπεια τη μετακίνηση της βασικής τιμής ph καταγραφής προς τα πάνω ή κάτω και τελικό αποτέλεσμα την υπο- ή υπερεκτίμηση της ΓΟΠ, αντίστοιχα. Αυτό ήταν δυνατό να γίνει αντιληπτό κατά την επισκόπηση της καταγραφής ως βαθμιαία μετατόπιση της τιμής του ph (σε αντίθεση με απότομες μεταβολές που οφείλονται σε παλινδρόμηση) προς τα πάνω ή κάτω. Η δυσλειτουργία του ηλεκτροδίου αναφοράς ήταν εύκολα αναγνωρίσιμη ως ένα απροσδιόριστο κομμάτι διαγράμματος με έντονες και ακραίες μεταβολές του ph. Για να αντιμετωπιστούν αυτά τα προβλήματα, δυνατόν να χρησιμοποιούνταν η δυνατότητα του λογισμικού επεξεργασίας να εξαιρεί προβληματικά τμήματα της καταγραφής, ώστε να αξιοποιηθούν τα υπόλοιπα. Εάν αναγνωριζόταν μια μικρή (έως μονάδα) απόκλιση από την αρχική τιμή του ph σε ένα τμήμα του διαγράμματος, υπήρχε η δυνατότητα, για το συγκεκριμένο τμήμα, να αλλάξουν τα όρια του παθολογικού ph ώστε να αναπληρωθεί η απόκλιση. Εάν η απόκλιση ήταν μεγάλη (>1 μονάδα) ή σημαντικό τμήμα της καταγραφής έπρεπε να απορριφθεί, η εξέταση δε θεωρούνταν αξιόπιστη και δε συμπεριλαμβανόταν στη μελέτη. Για να θεωρηθεί η καταγραφή αξιόπιστη και να συμπεριληφθεί ο ασθενής στη μελέτη, απαιτούνταν να έχει διάρκεια τουλάχιστον 21 ώρες και να περιλαμβάνει τουλάχιστον ένα γεύμα και μια περίοδο κατάκλισης. Επιπλέον, η καταγραφή δεν ήταν αποδεκτή εάν είχε συμβεί απόκλιση του ηλεκτροδίου >0,5 μονάδες ph που δε διορθωνόταν με αλλαγή του ορίου του παθολογικού ph, ή όταν > από 25% της μέρας ή της νύχτας είχε χαθεί, σύμφωνα και με τα διεθνώς ισχύοντα. 513 Μετά τον έλεγχο της αξιοπιστίας της καταγραφής διενεργήθηκε η βασική ανάλυση του διαγράμματος που περιελάμβανε τον καθορισμό των επεισοδίων παλινδρόμησης και τον υπολογισμό συγκεκριμένων παραμέτρων που ποσοτικοποιούν τη ΓΟΠ. Ως επεισόδιο παλινδρόμησης ορίστηκε η πτώση του ενδοοισοφαγικού ph από τη σχετικά σταθερή, 101

102 σχεδόν ουδέτερη (ph 6-7) τιμή, σε όξινη τιμή. Το αποδεκτό όριο για να θεωρηθεί ότι η πτώση του ph αντιστοιχεί σε επεισόδιο παλινδρόμησης ήταν το ph Η επιλογή της συγκεκριμένης τιμής του ph έγινε διότι θεωρείται ως όριο ενεργοποίησης της πεψίνης, πρόκλησης συμπτωμάτων και ιστικής βλάβης Επισημαίνεται ότι η συγκεκριμένη τιμή έχει αμφισβητηθεί από ορισμένους συγγραφείς, οι οποίοι προτείνουν το όριο ph 5 ως καταλληλότερο στη διαφορική διάγνωση μεταξύ ασθενών με ΓΟΠΝ και φυσιολογικών μαρτύρων. 515 Άλλοι ερευνητές προτείνουν πλέον περίπλοκους συνδυασμούς τιμών ph και θέσεων καταγραφής ως αποτελεσματικότερους. 516,517 Εντούτοις, η απλότητα της καθολικής χρήσης αποκλειστικά ενός ορίου για το οποίο υφίστανται αναγνωρισμένες και πολλαπλά επαληθευμένες φυσιολογικές τιμές έχει καθιερώσει την εφαρμογή του ορίου ph 4, το οποίο και επιλέχθηκε στην εκτίμηση των αποτελεσμάτων της παρούσης μελέτης. 518 Αναφορικά με την phμετρία του περιφερικού οισοφάγου, ως έναρξη του επεισοδίου παλινδρόμησης ορίστηκε ο χρόνος που συνοδευόταν από πτώση του ph < 4, και ως πραγματικό επεισόδιο παλινδρόμησης χαρακτηρίστηκε η απότομη πτώση του ph, εντός <15-20 sec. Διάρκεια του επεισοδίου παλινδρόμησης ορίστηκε ο χρόνος που το ph παρέμενε <4. Τα 12 sec ήταν ο ελάχιστος αποδεκτός χρόνος διάρκειας επεισοδίου στο πρωτόκολλο του λογισμικού επεξεργασίας για να χαρακτηριστεί ένα επεισόδιο πτώσης του ph ως επεισόδιο παλινδρόμησης. Τέλος του επεισοδίου παλινδρόμησης ορίστηκε ο χρόνος που το ph επέστρεφε σε τιμή 4. Σε περιπτώσεις που το ph κυμαινόταν σε τιμές γύρω από το 4 (π.χ. μεταξύ 3,9 και 4,1), για να μην εκληφθούν αυτές οι διακυμάνσεις ως επεισόδια παλινδρόμησης, επιλέχθηκε ως τιμή ph λήξης του επεισοδίου το 5. Με βάση τους προαναφερθέντες ορισμούς υπολογίστηκαν: 1. Ο εκατοστιαίος χρόνος έκθεσης στο οξύ (%ΧΕΟ), ήτοι η εκατοστιαία αναλογία του χρόνου με ph<4 προς το συνολικό χρόνο καταγραφής σε έγερση, κατάκλιση και συνολικά στον άπω οισοφάγο. 2. Η βαθμολογία DeMeester (DMS) στον άπω οισοφάγο. Ειδικότερα, DMS > 14,7 ορίστηκε ως παθολογική γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση (ΓΟΠ+), σύμφωνα με τα ισχύοντα διεθνώς Τα επεισόδια πτώσης του ph<4 στο φάρυγγα, ή τα επεισόδια λαρυγγοφαρυγγικής παλινδρόμησης (ΕΛΦΠ) 102

103 4. Τα επεισόδια πτώσης του ph<4 στο φάρυγγα, που ήταν σύμφωνα με τα κριτήρια αληθών επεισοδίων λαρυγγοφαρυγγικής παλινδρόμησης (ΑΕΛΦΠ) (Πίνακας Ε1, Εικόνα 2). Ο προσδιορισμός των ΑΕΛΦΠ έγινε με την παράλληλη λεπτομερή επισκόπηση των καταγραφών της phμετρίας από τα δύο ηλεκτρόδια, χωρίς τη χρήση των αυτόματων ρυθμίσεων του προγράμματος επεξεργασίας. Η παρουσία τουλάχιστον ενός ΑΕΛΦΠ θεωρήθηκε παθολογική λαρυγγοφαρυγγική παλινδρόμηση (ΛΦΠ+). 5. Για στιγμιαία συμπτώματα (βήχας) υπολογίστηκε ο συμπτωματικός δείκτης (ΣΔ), ως εκατοστιαία αναλογία των παλινδρομικών συμπτωμάτων που έπονταν παλινδρομικών επεισοδίων εντός 5 λεπτών, προς το σύνολο των αναφερόμενων παλινδρομικών συμπτωμάτων. ΣΔ 50% ορίστηκε ως ενδεικτικός συσχέτισης. Πίνακας Ε1. Κριτήρια Αληθών Επεισοδίων Λαρυγγοφαρυγγικής Παλινδρόμησης (ΑΕΛΦΠ) α) Πτώση φαρυγγικού ph κατά τη διάρκεια παρουσίας οξέος στον οισοφάγο* β) Μεταβολή ph >2 μονάδες γ) Ελάχιστη τιμή ph <4 δ) Πτώση ph συντελείται <30 δευτερόλεπτα ε) Επεισόδιο δε συμπίπτει με γεύμα ή κατάποση υγρού * Οπως προκύπτει από την ανάλυση καταγραφής του περιφερικού ηλεκτροδίου ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Η στατιστική ανάλυση των δεδομένων έγινε με τη χρήση του προγράμματος Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 16 for Windows (SPSS, Chicago, IL). Οι μεταβλητές που πληρούσαν την παραδοχή της κανονικότητας μετά από έλεγχο με τη δοκιμασία Kolmogorov-Smirnov υπεβλήθησαν σε παραμετρικούς ελέγχους με το independent samples t-test. Οι μεταβλητές που δεν πληρούσαν την παραδοχή της κανονικότητας υπεβλήθησαν σε μη παραμετρικές δοκιμασίες ελέγχου ανεξάρτητων δειγμάτων με τη δοκιμασία Mann Whitney U όταν αφορούσαν δύο δείγματα, ή τη δοκιμασία Kruskal Wallis για περισσότερα των δύο δειγμάτων. Οι παρατηρηθείσες συχνότητες συγκρίθηκαν με τη δοκιμασία x 2 ή Fisher s exact test. Τα 103

104 μεγέθη περιγράφηκαν με τον μέσο όρο (ΜΟ), την τυπική απόκλιση (ΤΑ) και το εύρος των τιμών. Ως επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ορίστηκε το p<0,05. Εικόνα 2. Τμήμα διαγράμματος 24ωρης phμετρίας με φαρυγγικό και οισοφαγικό καθετήρα ασθενούς της παρούσης μελέτης, στο οποίο απεικονίζεται αληθές επεισόδιο λαρυγγοφαρυγγικής παλινδρόμησης (Βέλος). 104