ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΑΠΩΛΕΙΑΣ ΒΑΡΟΥΣ ΣΤΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΤΩΝ ΛΙΠΟΚΙΝΩΝ ΠΑΧΥΣΑΡΚΩΝ ΓΥΝΑΙΚΩΝ ΜΕ ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΝΙΚΟΛΑΟΥ Φ. ΣΠΑΝΟΥ ΜΑΙΕΥΤΗΡΑ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΥ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Β ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Α. ΛΟΥΦΟΠΟΥΛΟΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ ΑΡΙΘΜ. : ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΑΠΩΛΕΙΑΣ ΒΑΡΟΥΣ ΣΤΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΤΩΝ ΛΙΠΟΚΙΝΩΝ ΠΑΧΥΣΑΡΚΩΝ ΓΥΝΑΙΚΩΝ ΜΕ ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ ΝΙΚΟΛΑΟΥ Φ. ΣΠΑΝΟΥ ΜΑΙΕΥΤΗΡΑ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2011

2 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Β ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Α. ΛΟΥΦΟΠΟΥΛΟΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ ΑΡΙΘΜ. : ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΑΠΩΛΕΙΑΣ ΒΑΡΟΥΣ ΣΤΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΤΩΝ ΛΙΠΟΚΙΝΩΝ ΠΑΧΥΣΑΡΚΩΝ ΓΥΝΑΙΚΩΝ ΜΕ ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ ΝΙΚΟΛΑΟΥ Φ. ΣΠΑΝΟΥ ΜΑΙΕΥΤΗΡΑ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ

3 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1. Δ. ΠΑΝΙΔΗΣ, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 2. Β. ΖΟΥΡΝΑΤΖΗ- ΚΟΪΟΥ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ 3. Δ. ΡΟΥΣΣΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1. Δ. ΠΑΝΙΔΗΣ, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 2. Β. ΖΟΥΡΝΑΤΖΗ- ΚΟΪΟΥ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ 3. Δ. ΡΟΥΣΣΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 4. Κ. ΠΑΠΑΘΑΝΑΣΙΟΥ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 5. Χ. ΓΙΑΝΝΟΥΛΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 6. Γ. ΜΑΥΡΟΜΑΤΙΔΗΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 7. Κ. ΔΙΝΑΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ «Η έγκριση της διδακτορικής διατριβής από την Ιατρική Σχολή του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης δεν υποδηλώνει αποδοχή των γνωμών του συγγραφέως» (Νόμος 5343/32, αρθρ και ν.1268/82, αρθρ.50 8) 2

4 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ Β. ΝΤΟΜΠΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 3

5 4

6 Στον Καθηγητή μου Δ. Πανίδη με σεβασμό 5

7 6

8 Στους καθηγητές μου Β. Ζουρνατζή- Κόιου, Δ. Ρούσσου, με ευγνωμοσύνη 7

9 8

10 Στους γονείς μου, ως ελάχιστη ανταπόδοση των κόπων τους Στη σύζυγό μου και στα παιδιά μου, με αγάπη, ανάλογη της υπομονής τους 9

11 10

12 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ Εισαγωγή Ορισμός επιδημιολογία Παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά Κλινικά χαρακτηριστικά Βιοχημική υπερανδρογοναιμία και υπερανδρογονισμός Χρόνια ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία Πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα Απουσία σταθερότητας στη διακοπή της εξέλιξης των ωοθυλακίων Διάγνωση Εκτίμηση των διαταραχών του εμμηνορρυσιακού κύκλου Εκτίμηση του υπερανδρογονισμού Εκτίμηση της πολυκυστικής μορφολογίας των ωοθηκών Διαφορική διάγνωση Υπερπρολακτιναιμία Συγγενής Υπερπλασία των Επινεφριδίων Αρρενοποιητικοί όγκοι των ωοθηκών ή των επινεφριδίων Σύνδρομο Cushing Σπανιότερα αίτια υπερανδρογονισμού ή διαταραχών της εμμήνου ρύσεως α) Διαταραχές με αντίσταση στην ινσουλίνη β) Θυρεοειδική δυσλειτουργία γ) Μεγαλακρία δ) Διαταραχές της δραστικότητας ενζύμων της ωοθηκικής στερεοειδογένεσης ε) Φάρμακα ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ Εισαγωγή Ορισμός Ταξινόμηση Νοσήματα και παθολογικές καταστάσεις που σχετίζονται με την παχυσαρκία Αιτιολογία Κληρονομικότητα και γενετική της παχυσαρκίας Ενδοκρινικά αίτια της παχυσαρκίας α) Σύνδρομο Cushing

13 β) Υποθυρεοειδισμός γ) Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών δ) Εμμηνόπαυση ε) Υπογοναδισμός στ) Παθήσεις Υποθαλάμου ζ) Ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης η) Ψευδοϋποθυρεοειδισμός Γενετικά αίτια της παχυσαρκίας α) Σύνδρομο Prader-Willi β) Σύνδρομο Alstrom γ) Σύνδρομο Laurence-Moon-Biedl δ) Σύνδρομο Carpenter ε) Σύνδρομο Cohen στ) Νόσος Blount Φάρμακα που προκαλούν παχυσαρκία Παθοφυσιολογία Επιδημιολογία, οικονομικό κόστος, κλινική αξιολόγηση του παχύσαρκου ασθενή Εισαγωγή Επιδημιολογικά δεδομένα και επιπτώσεις της παχυσαρκίας Εκτίμηση του οικονομικού κόστους και της ποιότητας ζωής των παχύσαρκων ασθενών Κλινική αξιολόγηση του παχύσαρκου ασθενή Μέθοδοι ανάλυσης της σύστασης του σώματος Πρόληψη και θεραπευτική αντιμετώπιση Εισαγωγή Διατροφή: διαιτητική αντιμετώπιση Σωματική δραστηριότητα άσκηση Τροποποίηση της συμπεριφοράς: ψυχολογική υποστήριξη, γνωσιακή θεραπεία των διαταραχών της διατροφής Φαρμακευτική θεραπεία Βαριατρική χειρουργική αντιμετώπιση Ο ΛΙΠΩΔΗΣ ΙΣΤΟΣ ΩΣ ΕΝΔΟΚΡΙΝΗΣ ΑΔΕΝΑΣ Εισαγωγή Λεπτίνη Αντιπονεκτίνη Ρεζιστίνη Βισφατίνη Θα μπορούσε η βισφατίνη να αποτελεί τον συνδετικό κρίκο ανάμεσα στη σπλαχνική παχυσαρκία και στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2; Μια απροσδόκητη εξέλιξη: η βισφατίνη εμφανίζει ινσουλινομιμητικές ιδιότητες

14 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΣΚΟΠΟΣ ΑΤΟΜΑ ΠΟΥ ΜΕΛΕΤΗΘΗΚΑΝ Ασθενείς Διαγνωστικά κριτήρια Κριτήρια αποκλεισμού από τη μελέτη Ηθική και δεοντολογία ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΜΕΛΕΤΗΣ Ατομικό ιστορικό Κλινική εξέταση Εργαστηριακός έλεγχος ΜΕΘΟΔΟΙ Υπερηχογραφικός έλεγχος ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΕΠΕΞΕΡΓΑΣΙΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ SUMMARY ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

15 14

16 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) αποτελεί τη συχνότερη, ίσως, ενδοκρινοπάθεια των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας και την πλέον συχνή αιτία ανωοθυλακιορρηκτικής υπογονιμότητας στις αναπτυγμένες χώρες. Οι συνήθεις κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου περιλαμβάνουν διαταραχές της εμμήνου ρήσεως, λόγω της ανωοθυλακιορρηξίας, και σημεία περίσσειας ανδρογόνων, όπως η υπερτρίχωση, η λιπαρότητα του δέρματος, η ακμή και η αλωπεκία ανδρικού τύπου (1). Σημαντικό στοιχείο του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών είναι η αντίσταση των ιστών στη δράση της ινσουλίνης (1). Σημαντικό, επίσης, στοιχείο του συνδρόμου είναι η παχυσαρκία. Έτσι, το 38-88% των γυναικών με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών είναι υπέρβαρες ή παχύσαρκες (2,3). Η πλειονότητα των γυναικών με PCOS, ανεξάρτητα από το σωματικό τους βάρος, παρουσιάζει έναν τύπο αντίστασης στην ινσουλίνη, που είναι χαρακτηριστικός του συνδρόμου και δεν είναι πλήρως κατανοητός (4-6). Οι παχύσαρκες γυναίκες με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, εμφανίζουν επιπλέον επιβάρυνση από την αντίσταση στην ινσουλίνη, που συνδέεται με την παχυσαρκία τους (5). Το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών συνδέεται με σημαντικές μεταβολικές διαταραχές, για τις οποίες ευθύνεται, ενδεχομένως, η χαρακτηριστική του συνδρόμου αντίσταση στην ινσουλίνη (1). Έτσι, η επίπτωση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής, είναι δέκα φορές υψηλότερη μεταξύ των νέων γυναικών με PCOS, σε σύγκριση με τις φυσιολογικές γυναίκες (6). Εξάλλου, στο 30-50% των παχύσαρκων γυναικών με το σύνδρομο αναπτύσσεται διαταραχή της ανοχής στη γλυκόζη ή αληθής σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, ύστερα από την ηλικία των 30 ετών (7-9). Μέχρι σήμερα, τρία διαγνωστικά σημεία κλειδιά έχουν προταθεί για το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών. Τα σημεία αυτά είναι: α) η βιοχημική υπερανδρογοναιμία ή οι κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιμίας, β) η χρόνια ολιγο- ή ανωοθυλακιορρηξία, και γ) η πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα (10,11). Σημειώνεται ότι η διάγνωση του συνδρόμου πρέπει να τίθεται ύστερα από αποκλεισμό των άλλων γνωστών καταστάσεων, που προκαλούν ή μιμούνται τα χαρακτηριστικά του PCOS. Προς το παρόν, υπάρχουν δύο κύριοι ορισμοί για το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, οι οποίοι αποτελούν αντικείμενο έντονης συζήτησης (12,13). Σύμφωνα με τα κριτήρια του 1990 (National Institutes of Health: NIH), για την τεκμηρίωση της διάγνωσης του PCOS, απαιτείται η ύπαρξη χρόνιας ολιγο- ή ανωοθυλακιορρηξίας και βιοχημικής ή κλινικής υπερανδρογοναιμίας (14). Εξάλλου, σύμφωνα με τα κριτήρια του 2003 ( Rotterdam ESHRE/ASRM- Sponsored PCOS Consensus Workshop Group) (10,11), για τη διάγνωση του συνδρόμου απαιτείται η παρουσία δύο, τουλάχιστον, από τα εξής τρία χαρακτηριστικά: α) χρόνια ολιγο- ή ανωοθυλακιορρηξία, β) βιοχημική ή κλινική υπερανδρογοναιμία, και γ) πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών. Με την προσθήκη του τρίτου κριτηρίου, δηλαδή της πολυκυστικής μορφολογίας των ωοθηκών, αναγνωρίζονται τέσσερις φαινότυποι του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών (Πίνακας 1). 15

17 Πίνακας 1. Οι τέσσερις φαινότυποι του PCOS ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΙ 1 PCOS Ολιγο- ή ανωοθυλακιορρηξία Βιοχημική ή κλινική υπερανδρογοναιμία Πολυκυστική μορφολογία ωοθηκών Ο ορισμός αυτός δημιούργησε σημαντικά προβλήματα, με συνέπειες στην κλινική διάγνωση και στο σχεδιασμό των μελετών (12,13). Η Androgen Excess and PCOS Society, σε πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες της, υποστήριξε ότι το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών πρέπει να θεωρείται, πρωταρχικά, ως διαταραχή της περίσσειας στη βιοσύνθεση, στη χρήση ή στο μεταβολισμό των ανδρογόνων (15). Έτσι, οι ωοθυλακιορρηκτικές γυναίκες με βιοχημική ή κλινική υπερανδρογοναιμία και πολυκιστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα (φαινότυπος 3, Πίνακας 1) εμφανίζουν ήπια μορφή του συνδρόμου (16). Εξάλλου, για τις γυναίκες με χρόνια όλιγο- ή ανωοθυλακιορρηξία και πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα (φαινότυπος 4, Πίνακας 1), μολονότι τα αρχικά στοιχεία δείχνουν ότι παρουσιάζουν ήπιες ενδοκρινικές και μεταβολικές διαταραχές, που συμβαδίζουν με ήπια μορφή του PCOS (16), τα μεταβολικά χαρακτηριστικά τους θεωρούνται υπερβολικά ήπια ή άσχετα με αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη μεταβολικής διαταραχής, που είναι χαρακτηριστική των γυναικών με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών (17,18). Η παχυσαρκία έχει λάβει, σήμερα, διαστάσεις επιδημίας στην κοινωνία της αφθονίας των αναπτυγμένων χωρών. Ως «παχυσαρκία» ορίζεται η υπερβολική συσσώρευση λίπους στο σώμα, ενώ ως «υπερβάλλον βάρος» το πλεόνασμα του σωματικού βάρους σε σχέση με το ύψος. Στην εποχή μας, η αντίληψη του κοινού για το πρόβλημα της παχυσαρκίας είναι, συχνά, υπερβολική, και υπάρχει, συνήθως, μια ανέφικτη προσπάθεια επίτευξης του «ιδανικού» σωματικού βάρους. Το πρότυπο αυτό διαμορφώνεται, κυρίως, από τα μέσα μαζικής ενημέρωσης και, δυστυχώς, ταυτίζεται με τη γενικότερη έννοια της ομορφιάς και όχι με τη γενικότερη καλή υγεία, που πρέπει να είναι ο στόχος. Σε όλη τη διάρκεια της εξελικτικής πορείας του ανθρώπινου είδους, από την εποχή του Homo Sapiens, η παχυσαρκία δεν υπήρξε σύνηθες πρόβλημα υγείας. Εντούτοις, τις τελευταίες δεκαετίες, η παχυσαρκία έχει αυξηθεί σημαντικά παγκοσμίως και έχει λάβει διαστάσεις επιδημίας στις αναπτυγμένες χώρες (19,20). Η Ελλάδα κατέχει το θλιβερό προνόμιο να είναι ανάμεσα στις ευρωπαϊκές χώρες με τα υψηλότερα ποσοστά παχυσαρκίας (21). 16

18 Η παχυσαρκία είναι πολυπαραγοντική, χρόνια φλεγμονώδης νόσος, η οποία χαρακτηρίζεται από μεταβολικές και ενδοκρινικές διαταραχές, καθώς και από διαταραχές της συμπεριφοράς. Οι δύο σημαντικότεροι παράγοντες, που συμμετέχουν και επιδρούν στην εμφάνιση της παχυσαρκίας, είναι το περιβάλλον, σε ποσοστό, περίπου, 40%, και ο γενετικός παράγοντας, σε ποσοστό, περίπου, 60%. Η παχυσαρκία θεωρείται χρόνια και υποτροπιάζουσα νόσος, με αποτέλεσμα να αντιμετωπίζεται δύσκολα. Έχει, πλέον, τεκμηριωθεί ότι η παχυσαρκία, από μόνη της, αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου, για την εκδήλωση πολλών παθολογικών καταστάσεων και, ιδιαίτερα, της καρδιαγγειακής νόσου. Επιπλέον, η παχυσαρκία αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης και άλλων νόσων, όπως του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, της υπέρτασης και της χρόνιας υποκλινικής φλεγμονής. Ακόμη, αυξάνει την πιθανότητα εκδήλωσης δυσλιπιδαιμίας, αντίστασης στην ινσουλίνη, δυσλειτουργίας του ενδοθηλίου και δημιουργίας προθρομβωτικής κατάστασης, συμβάματα που συνεισφέρουν στην αυξημένη συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών νόσων (22,23). Τέλος, η παχυσαρκία επηρεάζει τη φυσιολογική λειτουργία του άξονα υποθάλαμος- υπόφυσηωοθήκες (24-26). Ο λιπώδης ιστός και, ιδιαίτερα, τα λιποκύτταρα επικοινωνούν με όλα, σχεδόν, τα άλλα όργανα. Η επικοινωνία αυτή επιτυγχάνεται με τη σύνθεση και την έκκριση βιοδραστικών πρωτεϊνικών ουσιών, των αντιποκινών ή λιποκινών, αλλά και με την παρουσία υποδοχέων στην κυτταρική μεμβράνη ή στον πυρήνα των λιποκυττάρων, ώστε να δέχονται μηνύματα από άλλα όργανα (27,28). Οι λιποκίνες ασκούν τη δράση τους αυτοκρινικά, παρακρινικά ή ενδοκρινικά. Έτσι, τα λιποκύτταρα δέχονται και στέλνουν μηνύματα σε γειτονικούς ιστούς και σε άλλα όργανα (29). Η μετάφραση και η έκφραση των μηνυμάτων αυτών, είναι δυνατό να τροποποιούνται και να υφίστανται σοβαρές μεταβολές από την επίδραση διαφόρων μεταβολικών καταστάσεων (28). Η παρακρινική δράση του λιπώδη ιστού επιτελείται και με τη συμμετοχή των μακροφάγων, που έχουν στενή επικοινωνία με τα λιποκύτταρα. Φαίνεται ότι τα μακροφάγα, τα οποία εντοπίζονται στο λιπώδη ιστό, βρίσκονται σε διαρκή ετοιμότητα απάντησης στη φλεγμονή και αποτελούν τη μεγαλύτερη δεξαμενή προφλεγμονοδών παραγόντων, που εκκρίνονται από το λιπώδη ιστό. Η κατάσταση αυτή οφείλεται στη διέγερση που προκαλούν τα λιποκύτταρα, με την έκκριση λιποκινών, οι οποίες δρουν με παρακρινικό τρόπο. Η αύξηση της μάζας του λιπώδη ιστού, οδηγεί σε έντονη διήθησή του από μακροφάγα, τα οποία, σε δεύτερο χρόνο, εμφανίζουν αυτόνομη ενεργοποίηση (19). Για το λόγο αυτό, η παχυσαρκία αυτή αποτελεί κομβικό σημείο χρόνιας υποκλινικής φλεγμονής, με όλες τις συνέπειές της (30,31). Στις αντιποκίνες ή λιποκίνες περιλαμβάνονται όλες οι ουσίες, που απελευθερώνονται από το λιπώδη ιστό, δηλαδή από τα λιποκύτταρα, από τα μακροφάγα που διηθούν το λιπώδη ιστό, από τα κύτταρα του στρώματος των αγγείων ή από άλλα τμήματα του στρώματος του λιπώδη ιστού (συνδετικός ιστός, αιμοφόρα αγγεία) (Πίνακας 2)(32). Οι ουσίες αυτές περιλαμβάνουν λιποκίνες, ορμόνες, αυξητικούς παράγοντες, χυμοκίνες, παράγοντες συμπληρώματος και πρωτεΐνες, που εμπλέκονται στην αιμόσταση, στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, στο μεταβολισμό των λιπιδίων, στην ομοιόσταση της γλυκόζης και στην αγγειογένεση. 17

19 Πίνακας 2. Εκκριτικά παράγωγα του λιπώδη ιστού (32) 1. Ορμόνες Λεπτίνη, ρεζιστίνη, βισφατίνη, αντιπονεκτίνη 2. Κυτταροκίνες Ιντερλευκίνη-6, παράγοντας νέκρωσης όγκων-α 3. Εξωκυτταρικές πρωτεΐνες Φιμπρονεκτίνη, λαμινίνη, κολλαγόνο 4. Ένζυμα 17β- υδροξυστεροειδική δεϋδρογονάση (HSD), 11β- HSD1, P450 αρωματάση, λιποπρωτεϊνική λιπάση 5. Πρωτεΐνες του συστήματος ρενίνη- Ρενίνη, αγγειοτενσινογόνο Ι, αλδοστερόνη αγγειοτενσινογόνο ΙΙ 6. Πρωτεΐνες οξείας φάσης Απτογκλομπίνη 7. Παράγοντες συμπληρώματος Αντιψίνη, συμπλήρωμα C3 Οι κύριες λιποκίνες, των οποίων η έκκριση έχει περιγραφεί από το λιπώδη ιστό, είναι η λεπτίνη, η αντιπονεκτίνη, η βισφατίνη και η ρεζιστίνη (19,30). Επιπλέον, από τα λιποκύτταρα εκκρίνονται αρκετές προφλεγμονώδεις κυτοκίνες και πρωτεΐνες οξείας φάσης (19,31,33) και άλλες, άγνωστες ενδεχομένως, ακόμη λιποκίνες. Το πρώτο βήμα στην αντιμετώπιση των παχύσαρκων γυναικών με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών είναι η απώλεια βάρους. Η απώλεια βάρους επιτυγχάνεται με αλλαγή του τρόπου ζωής, δηλαδή υποθερμιδική δίαιτα και σωματική άσκηση. Τα τελευταία χρόνια, υπάρχει επιπλέον και φαρμακευτική αντιμετώπιση της παχυσαρκίας. Τα δεδομένα που αναφέρονται στην αντιμετώπιση της παχυσαρκίας σε γυναίκες με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών (34,35), όπως και τα δεδομένα που αναφέρονται στις μεταβολές των επιπέδων των κύριων λιποκινών (λεπτίνη, ρεζιστίνη, αντιπονεκτίνη, βισφατίνη), είναι πολύ περιορισμένα. Ο λόγος αυτός και η προτροπή του καθηγητή κ. Δημητρίου Πανίδη με ώθησαν στη διενέργεια της παρούσας μελέτης, με σκοπό την εκτίμηση της επίδρασης της απώλειας βάρους, με ολιγοθερμιδική δίαιτα, άσκηση και φαρμακευτική αγωγή, στις ανθρωπομετρικές, μεταβολικές, ορμονικές και υπερηχογραφικές παραμέτρους καθώς και στα επίπεδα της λεπτίνης, της αντιπονεκτίνης, της ρεζιστίνης και της βισφατίνης σε παχύσαρκες γυναίκες με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών και σε μάρτυρες. Για το σκοπό αυτό, μελετήθηκαν 60 υπέρβαρες και παχύσαρκες γυναίκες με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών και 48 υπέρβαρες και παχύσαρκες μάρτυρες, οι οποίες επισκέφθηκαν τα Εξωτερικά Ιατρεία διαταραχών της εμμήνου ρήσεως της Β Μαιευτικής και Γυναικολογικής Κλινικής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης (Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο»). Η μελέτη διαιρείται σε δύο μέρη, το Γενικό και το Ειδικό Μέρος. Το πρώτο μέρος περιλαμβάνει τα κεφάλαια: Το Σύνδρομο των Πολυκυστικών Ωοθηκών, Παχυσαρκία και Ο Λιπώδης Ιστός ως Ενδοκρινής Αδένας. Εξάλλου, το δεύτερο μέρος περιλαμβάνει το σκοπό, τα άτομα που μελετήθηκαν και τις μεθόδους, τη στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων, τα αποτελέσματα, τη συζήτηση και τα συμπεράσματα. Ακολουθούν η περίληψη στα ελληνικά και στα αγγλικά και η βιβλιογραφία. Τη διατριβή αυτή μου ανέθεσε ο καθηγητής της ενδοκρινολογίας, κύριος Δημήτριος Πανίδης και οι καθηγητές Βασιλική Ζουρνατζή- Κόιου και Δαυίδ Ρούσσος. Ιδιαίτερη αναφορά θα ήθελα να κάνω στον καθηγητή της 18

20 ενδοκρινολογίας κ. Δημήτριο Πανίδη, όσο ιδιαίτερη ήταν και η παρουσία του στην αρχή της επιστημονική μου πορείας. Ο κ. Πανίδης με μύησε στο θαυμαστό κόσμο της Γυναικολογικής Ενδοκρινολογίας, δίνοντας μορφή στις ορμόνες, και μετατρέποντας σε εικόνες με κίνηση τις ενδοκρινικές οδούς και την ανθρώπινη αναπαραγωγή. Η σημαντικότερη συμβολή του δεν ήταν στην επιβολή του θέματος της διατριβής, ούτε στην καθημερινή του εποπτεία, αλλά στο πρότυπο επιστήμονα ιατρού, που μου ενέπνευσε. Έχω την εντύπωση ότι, ακόμα και πολλά χρόνια αργότερα, θα νιώθω την παρουσία του, με το χαρακτηριστικό κριτικό και παράλληλα χιουμοριστικό του πνεύμα, σε κάθε επιστημονικό μου εγχείρημα! Τον ευχαριστώ ολόψυχα γιατί με έκανε να θρώσκω άνω μέσα από την ιατρική. Επίσης, θα ήθελα να εκφράσω τις βαθιές μου ευχαριστίες στον Καθηγητή Μαιευτικής- Γυναικολογίας, κύριο Δαυίδ Ρούσσο, και στην καθηγήτρια Κλινικής Βιοχημείας κυρία Βασιλική Ζουρνατζή- Κόιου, οι οποίοι, με την οξυδέρκεια που τους χαρακτηρίζει, μου προσέφεραν, σε κάθε βήμα, διαρκή ενθάρρυνση και εμπιστοσύνη. Τέλος, θα ήθελα να ευχαριστήσω όλους τους συνεργάτες στη Μονάδα Ενδοκρινολογίας και Ανθρώπινης Αναπαραγωγής της Β Μαιευτικής και Γυναικολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ., για την αμέριστη συμπαράσταση και τη βοήθεια που μου προσέφεραν καθημερινά. Θα ήθελα να ευχαριστήσω, προσωπικά, τον κ. Ηλία Κατσίκη, Ιατρό Μαιευτήρα- Γυναικολόγο, την κ. Άρτεμη Καρκανάκη, Ειδικευόμενη Μαιευτήρα- Γυναικολόγο, την κ. Αθανασία Πιούκα, Μοριακή Βιολόγο και τον κ. Κωνσταντίνο Τζιόμαλο, Λέκτορα Παθολογίας του Α.Π.Θ., που με βοήθησαν στις εργαστηριακές μετρήσεις, αφιερώνοντας, ανιδιοτελώς, πολύ από τον προσωπικό τους χρόνο. Θα ήταν, τέλος, παράληψή μου να μην ευχαριστήσω όλες τις γυναίκες, που πήραν μέρος στο πειραματικό μέρος της μελέτης, για την προθυμία τους και την υπομονή τους. 19

21 20

22 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 21

23 22

24 1. ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ 1.1. Εισαγωγή Το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών αποτελεί, ενδεχομένως, την πλέον συχνή ενδοκρινική διαταραχή των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας, και την πλέον συχνή αιτία υπερανδρογοναιμίας και ολιγοωοθυλακιορρηξίας ή ανωοθυλακιορρηξίας (36, 37). Τα δύο αυτά χαρακτηριστικά γνωρίσματα του συνδρόμου προκαλούν σημαντικές ψυχολογικές, κοινωνικές και οικονομικές επιπτώσεις (38). Η επίγνωση ότι οι γυναίκες με το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών είναι επιρρεπείς στο μεταβολικό σύνδρομο (39, 40) και στις συνοδές του επιπλοκές, προκάλεσε ιδιαίτερο ενδιαφέρον στο γενικό πληθυσμό και στην ιατρική κοινότητα. Λόγω της ετερογένειας στη φαινοτυπική του έκφραση, ο ορισμός του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών δεν έχει κοινή αποδοχή. Έτσι, το σύνδρομο αποτελεί πρόκληση για κλινική και βασική έρευνα, με στόχο την διάκριση των πρωτοπαθών παθολογικών διαταραχών από τις δευτεροπαθείς περιβαλλοντικές επιδράσεις Ορισμός - επιδημιολογία Όπως αναφέρθηκε, το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών είναι η συχνότερη ενδοκρινική διαταραχή των γυναικών της αναπαραγωγικής ηλικίας. Προσβάλλει το 5-10% των γυναικών της ηλικίας αυτής (41-43). Ο κλασικός ορισμός του PCOS περιλαμβάνει το συνδυασμό βιοχημικής υπερανδρογοναιμίας ή υπερανδρογονισμού (κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιμίας με φυσιολογικά επίπεδα ανδρογόνων ορού) και χρόνιας ολιγο- ή ανωοθυλακιορρηξίας, εφόσον αποκλεισθούν όλες οι άλλες νοσολογικές οντότητες, που εμφανίζουν παρόμοια κλινικοεργαστηριακή εικόνα [National Institute of Health(NIH) 1990] (14). Οι δύο μεταγενέστεροι ορισμοί του PCOS [Rotterdam 2003 (10,11) και Androgen Excess Society 2006(44)] συμπεριέλαβαν το κριτήριο της υπερηχογραφικής απεικόνισης πολυκυστικών ωοθηκών στη διάγνωση του PCOS. Μολονότι το υπερηχογραφικό αυτό εύρημα παρατηρείται στο 75% των γυναικών με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, η διαγνωστική σημασία του αμφισβητείται από σημαντική μερίδα ειδικών (12,44,45). Πρέπει, πάντως, να σημειωθεί ότι το μεμονωμένο υπερηχογραφικό εύρημα δεν αρκεί για να θέσει τη διάγνωση του συνδρόμου. Ο ορισμός του PCOS, κατά Rotterdam, προϋποθέτει την παρουσία δύο, τουλάχιστον, από τα εξής τρία κριτήρια: χρόνια ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία, που εκδηλώνεται με ολιγομηνόρροια ή αμηνόρροια, βιοχημική υπερανδρογοναιμία ή υπερανδρογονισμό (κλινική υπερανδρογοναιμία) και πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα. Ο ορισμός αυτός εισήγαγε δύο νέους φαινότυπους στο σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, με κοινό χαρακτηριστικό την πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών: α) το φαινότυπο με βιοχημική υπερανδρογοναιμία ή υπερανδρογονισμό και πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα, αλλά με φυσιολογική ωοθυλακιορρηξία (ωοθυλακιορρηκτικό PCOS), και β) το φαινότυπο με ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία και πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο 23

25 υπερηχογράφημα, χωρίς, όμως, βιοχημική ή κλινική ένδειξη υπερανδρογονισμού (ήπια μορφή PCOS). Ο τελευταίος φαινότυπος έχει διχάσει τους ειδικούς, λόγω του ότι στερείται των μεταβολικών χαρακτηριστικών του συνδρόμου (46-48). Ο φαινότυπος αυτός δεν συμπεριλήφθηκε στον τελευταίο ορισμό του PCOS, που διατυπώθηκε από την Androgen Excess and PCOS Society το 2006 (44). Βάσει αυτού του νεότερου ορισμού, η διάγνωση του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών προϋποθέτει την παρουσία βιοχημικής ή κλινικής υπερανδρογοναιμίας, σε συνδυασμό με την ωοθηκική δυσλειτουργία (ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία ή και υπερηχογραφική απεικόνιση πολυκυστικής μορφολογίας των ωοθηκών) (12, 49). πάγκρεας ινσουλίνη αυξημένη έκκριση ινσουλίνης αντίσταση στην ινσουλίνη γενετικοί παράγοντες υπόφυση υπεργλυκαιμία μειωμένη FSH αυξημένη LH ήπαρ απελευθέρωση ελεύθερων λιπαρών οξέων αυξημένα ελεύθερα λιπαρά οξέα, κυττοκίνες, PAI πολυκυστική ωοθήκη μειωμένη παραγωγή SHBG αυξημένα ανδρογόνα Εικόνα 1. Η αντίσταση στην ινσουλίνη οδηγεί σε αντισταθμιστική υπερινσουλιναιμία, που διεγείρει την ωοθηκική παραγωγή ανδρογόνων, σε ωοθήκες που είναι γενετικά επιρρεπείς στο PCOS. Η διακοπή της ανάπτυξης των ωοθυλακίων (σημειώνεται με Χ) και η ανωοθυλακιορρηξία μπορούν να προκληθούν από τη μη φυσιολογική έκκριση της FSH και της LH, που προάγεται, ενδεχομένως, από την άμεση επίδραση της ινσουλίνης ή από το συνδυασμό των παραγόντων αυτών. Η αντίσταση στην ινσουλίνη, σε συνδυασμό με γενετικούς παράγοντες, μπορεί, επίσης, να οδηγήσει σε υπεργλυκαιμία και σε δυσμενή εικόνα των παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα (1). 24

26 1.3. Παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά Τα παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών δεν έχουν, πλήρως, διευκρινισθεί. Είναι, όμως, γνωστό ότι εμπλέκονται σύνθετες αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στη δράση των γοναδοτροπινών, των ωοθηκών, των ανδρογόνων και της ινσουλίνης (Εικόνα 1) (1). Σημαντικό στοιχείο του συνδρόμου είναι η αντίσταση των ιστών στη δράση της ινσουλίνης. Η πλειονότητα των γυναικών με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, ανεξάρτητα από το σωματικό τους βάρος, παρουσιάζει έναν τύπο αντίστασης στην ινσουλίνη, που είναι χαρακτηριστικός του συνδρόμου και δεν είναι, πλήρως, κατανοητός (4-6). Οι παχύσαρκες γυναίκες με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών εμφανίζουν επιπλέον επιβάρυνση από την αντίσταση στην ινσουλίνη, που συνδέεται με την παχυσαρκία τους (6). Η χαρακτηριστική του συνδρόμου αντίσταση στην ινσουλίνη φαίνεται ότι είναι υπεύθυνη για τη σύνδεση της διαταραχής με το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (50). Η αντίσταση στην ινσουλίνη μπορεί, επίσης, να βρίσκεται πίσω από τη σύνδεση του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών με αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου για το καρδιαγγειακό, όπως η δυσλιπιδαιμία, η υπέρταση (51), και οι ανατομικές (52-55) και οι λειτουργικές (54, 56, 57) διαταραχές του καρδιαγγειακού συστήματος. Η αντίσταση στην ινσουλίνη και η αντισταθμιστική υπερινσουλιναιμία διαδραματίζουν, επίσης, σημαντικό ρόλο σε άλλες πλευρές του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών, όπως η περίσσεια ανδρογόνων και η ανωοθυλακιορρηξία (Εικόνα 1) (1). Η ινσουλίνη διεγείρει την ωοθηκική παραγωγή ανδρογόνων, δρώντας μέσω των υποδοχέων της (58, 59), και οι ωοθήκες των γυναικών με PCOS φαίνεται ότι παραμένουν ευαίσθητες στη δράση της ινσουλίνης (60), ή, ακόμη, ίσως να είναι υπερευαίσθητες στη δράση της ορμόνης (61-63) και όταν οι κλασικοί ιστοί-στόχοι της, όπως ο μυικός και ο λιπώδης ιστός, εκδηλώνουν αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης. Επιπλέον, η υπερινσουλιναιμία αναστέλλει την ηπατική παραγωγή της σφαιρίνης που δεσμεύει τις ορμόνες του φύλου (SHBG) (64), αυξάνοντας περαιτέρω τα επίπεδα της ελεύθερης τεστοστερόνης στην κυκλοφορία. Τέλος, η ινσουλίνη διαταράσσει την ωοθυλακιορρηξία, είτε επιδρώντας άμεσα στην ανάπτυξη των ωοθυλακίων, ή αυξάνοντας έμμεσα τα επίπεδα των ενδοωοθηκικών ανδρογόνων ή, ακόμη, επιδρώντας στην έκκριση των γοναδοτροπινών (65). Επιπρόσθετες ενδείξεις για την επίδραση της αντίστασης στην ινσουλίνη στο σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών παρέχουν οι διάφορες θεραπευτικές παρεμβάσεις, με κοινή μεταξύ τους ιδιότητα τη μείωση των επιπέδων της ινσουλίνης στην κυκλοφορία. Οι παρεμβάσεις αυτές έχουν ως αποτέλεσμα: α) την αύξηση της συχνότητας της εμμηνορρυσίας και της ωοθυλακιορρηξίας, β) τη μείωση των επιπέδων της τεστοστερόνης ορού, ή και τα δύο. Οι παρεμβάσεις αυτές περιλαμβάνουν την αναστολή της έκκρισης ινσουλίνης, με τη χρήση διαζοξίδης (58) ή οκτρεοτίδης (66), τη βελτίωση της αντίστασης στην ινσουλίνη, με τη μείωση του σωματικού βάρους με δίαιτα (67) ή με τη χορήγηση μετφορμίνης (68, 69), τρογλιταζόνης (70), ροζιγλιταζόνης (61,71) ή πιογλιταζόνης (72) ή, τέλος, με τη μείωση της απορρόφησης των υδατανθράκων, με τη χρήση της ακαρβόζης (73). Το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών επηρεάζει την υγεία της γυναίκας σε όλη τη διάρκεια της ζωής της. Έχει αναφερθεί ότι τα κορίτσια με 25

27 πρώιμη αδρεναρχή και με αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης εμφανίζουν καθυστέρηση της ενδομήτριας ανάπτυξης και, στη συνέχεια, παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών (74, 75). Κατά τη διάρκεια της εφηβικής ηλικίας, τα κορίτσια με PCOS παρουσιάζουν, συνήθως, διαταραχές του εμμηνορρυσιακού κύκλου, λόγω της ολιγοωοθυλακιορρηξίας ή της ανωοθυλακιορρηξίας, και υπερτρίχωση, λιπαρότητα του δέρματος και ακμή, λόγω της υπερανδρογοναιμίας. Εξάλλου, κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγικής ηλικίας, οι γυναίκες με PCOS εμφανίζουν υπογονιμότητα και αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου του ενδομητρίου. Πριν από την εμμηνόπαυση, οι γυναίκες με PCOS έχουν επταπλάσιο κίνδυνο για ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Τέλος, οι γυναίκες με PCOS εμφανίζουν, συχνά, δυσλιπιδαιμία και άλλους παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου (Σχήμα 1) (76). Πριν από τη γέννηση Παιδική ηλικία Εφηβική ηλικία Αναπαραγωγική ηλικία Μετεμμηνοπαυσιακή ηλικία Αναπαραγωγικές διαταραχές? Πρώιμη αδρεναρχή Διαταραχές εμμηνορρυσίας Υπερτρίχωση Ακμή Υπογονιμότητα Μεταβολικές διαταραχές Ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης? Αντίσταση στην ινσουλίνη Παχυσαρκία Διαταραχή ανοχής γλυκόζης Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 Δυσλιπιδαιμία Καρδιαγγειακή νόσος? Καρκίνος Καρκίνος ενδομητρίου? Σχήμα 1. Το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών προκαλεί νοσηρότητα σε όλη τη διάρκεια της ζωής του ατόμου. Έτσι, κορίτσια με πρώιμη αδρεναρχή και αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης εμφάνισαν καθυστέρηση της ενδομήτριας ανάπτυξης και αυξημένο κίνδυνο για εκδήλωση συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών (74, 75). Επιπλέον, κατά τη διάρκεια της εφηβικής ηλικίας, τα κορίτσια με PCOS παρουσιάζουν διαταραχές του εμμηνορρυσιακού κύκλου, υπερτρίχωση και ακμή. Ακόμη, κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγικής ηλικίας, οι γυναίκες με το σύνδρομο εμφανίζουν υπογονιμότητα και νεοπλασίες του ενδομητρίου. Εξάλλου, προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με PCOS παρουσιάζουν επταπλάσιο κίνδυνο για ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Σημειώνεται, τέλος, ότι οι γυναίκες με PCOS εμφανίζουν συχνότερα δυσλιπιδαιμία και άλλους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (76). 26

28 1.4. Κλινικά χαρακτηριστικά Βιοχημική υπερανδρογοναιμία και υπερανδρογονισμός Η υπερανδρογοναιμία εκτιμάται από την κλινική εικόνα, από τη μέτρηση των ανδρογόνων στον ορό ή και από τα δύο. Ο υπερανδρογονισμός διαγιγνώσκεται με την υποκειμενική εκτίμηση των δερματικών εκδηλώσεων της αυξημένης δραστικότητας των ανδρογόνων, όπως η υπερτρίχωση, η ακμή, ιδιαίτερα στις νέες γυναίκες, και η ανδρικού τύπου αλωπεκία, που είναι πλέον εμφανής στις ηλικιωμένες γυναίκες. Το κύριο, όμως, σύμπτωμα που ελέγχεται είναι η υπερτρίχωση, η οποία εκτιμάται με μια ημιποσοτική μέθοδο, το δείκτη Ferriman-Gallewey (77). Πρέπει να σημειωθεί ότι η βαθμολόγηση της υπερτρίχωσης είναι υποκειμενική και, επομένως, είναι δυνατό να υποεκτιμηθεί η κλινική υπερανδρογοναιμία (78). Πρέπει, ακόμη, να σημειωθεί ότι η αξιολόγηση της υπερτρίχωσης ποικίλλει ευρύτατα στις διάφορες εθνικές ομάδες. Έτσι, τα φυσιολογικά όρια πρέπει να τίθενται ξεχωριστά για κάθε πληθυσμό (78-80). Η βιοχημική υπερανδρογοναιμία εκτιμάται, συνήθως, με τη μέτρηση των τιμών της ολικής τεστοστερόνης και τον προσδιορισμό των επιπέδων της σφαιρίνης που δεσμεύει τις ορμόνες του φύλου (SHBG). Οι δύο αυτές μετρήσεις μπορούν να μας δώσουν τις τιμές του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων (FAI) (81,82). Οι μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό της ολικής τεστοστερόνης δεν είναι αξιόπιστες (82). Ραδιοανοσολογικοί προσδιορισμοί, με τους οποίους μετρούνται τα επίπεδα της ελεύθερης τεστοστερόνης άμεσα είναι, επίσης, σημαντικά αναξιόπιστοι και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται (82). Μέχρι να αναπτυχθούν ακριβέστερες μέθοδοι της ολικής και της ελεύθερης τεστοστερόνης, πολλοί ερευνητές θεωρούν ότι η αποτυχία ανίχνευσης βιοχημικής ή κλινικής υπερανδρογοναιμίας δεν πρέπει να αποκλείει την διάγνωση του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών, εφόσον υπάρχουν άλλα κλινικά σημεία (43) Χρόνια ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία Η διάγνωση της χρόνιας ολιγοωοθυλακιορρηξίας ή ανωοθυλακιορρηξίας είναι ευκολότερη από εκείνη της υπερανδρογοναιμίας, λόγω των εμφανέστερων κλινικών σημείων, όπως η ολιγομηνόρροια ή η αμηνόρροια, που ποικίλλουν στη διάρκειά τους. Ως ολιγομηνόρροια ορίζεται η εμφάνιση λιγότερων από οκτώ αιμορραγικών επεισοδίων το χρόνο, ή εμμηνορρυσιακοί κύκλοι σε διάστημα μεγαλύτερο των 35 ημερών, ενώ αμηνόρροια είναι η απουσία εμμήνου ρύσεως για διάστημα μεγαλύτερο των έξι μηνών. Σημειώνεται, πάντως, ότι φυσιολογικοί εμμηνορρυσιακοί κύκλοι (22-35 ημέρες) δεν αποκλείουν τη χρόνια ανωοθυλακιορρηξία, εφόσον δεν υπάρχει προσδιορισμός των επιπέδων της προγεστερόνης ορού κατά τη διάρκεια της εκκριτικής φάσης του κύκλου (83) Πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα Η χρησιμοποίηση, τα τελευταία χρόνια, υπερηχογράφων με κολπικές κεφαλές υψηλής συχνότητας, έχει αυξήσει τις δυνατότητες για τη λεπτομερή μελέτη των διαστάσεων και της μορφολογίας των ωοθηκών. Προηγούμενες εκτιμήσεις των ωοθηκών, που βασίζονταν στο διακοιλιακό υπερηχογράφημα (84), έχουν αναθεωρηθεί με τη χρήση των διακολπικών τεχνικών (85). Σύμφωνα με τα κριτήρια του 2003 (10,11) η πολυκυστική μορφολογία των 27

29 ωοθηκών ορίζεται από την παρουσία 12 ή περισσότερων ωοθυλακίων, διαμέτρου 2-9 mm, και από τον αυξημένο όγκο των ωοθηκών (>10 cm 3 ), στην πρώιμη παραγωγική φάση του κύκλου. Μολονότι υπάρχουν και άλλες χαρακτηριστικές εκδηλώσεις, δόθηκε προτεραιότητα στον αριθμό των ωοθυλακίων και στον όγκο των ωοθηκών, δεδομένου ότι και τα δύο μετρούνται άμεσα και αποτελούν το κλειδί για την πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών. Η εκτίμηση της πολυκυστικής μορφολογίας των ωοθηκών στα κορίτσια εφηβικής ηλικίας πρέπει να στηρίζεται μόνο στον όγκο των ωοθηκών, καθώς το κριτήριο του αριθμού των ωοθυλακίων είναι λιγότερο αξιόπιστο στο διακοιλιακό υπερηχογράφημα, ιδιαίτερα σε παχύσαρκα άτομα (85). Το όριο των 10 cm 3 των ενηλίκων είναι κατάλληλο και για τα νεαρά κορίτσια, ύστερα από την εμμηναρχή (86). Οι μετρήσεις των επιπέδων της αντιμυλλεριανής ορμόνης του ορού (ΑΜΗ), η οποία εκκρίνεται από τα κύτταρα της κοκκιώδους στιβάδας των αναπτυσσόμενων ωοθυλακίων, αναφέρονται ως δυνητικό υποκατάστατο του υπερηχογραφήματος, μια και οι τιμές της ορμόνης αυτής παρουσιάζουν στενή συσχέτιση με τον αριθμό των ωοθυλακίων (87,88). Οι μετρήσεις της ΑΜΗ αυξάνουν τη δυνατότητα διάγνωσης του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών, ιδιαίτερα στις περιπτώσεις όπου δεν μπορεί να γίνει υπερηχογράφημα ή δεν υπάρχει το κατάλληλο μηχάνημα (87,88) Απουσία σταθερότητας στη διακοπή της εξέλιξης των ωοθυλακίων Το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών αποτελεί, στην πραγματικότητα, αιτία ολιγο-ωοθυλακιορρηξίας παρά ανωοθυλακιορρηξίας. Κατά διαστήματα, για άγνωστους λόγους, ένα ωοθυλάκιο γίνεται κυρίαρχο και μπορεί να δραπετεύσει από την ανασταλτική ενδοωοθηκική επίδραση και να προχωρήσει προς ωοθυλακιορρηξία και σχηματισμό ωχρού σωματίου. Λόγω αυτών των τυχαίων ωοθυλακιορρηξιών, το ποσοστό γονιμότητας στις γυναίκες με PCOS, που δεν υποβάλλονται σε θεραπεία, δεν είναι μηδενικό, μολονότι είναι μικρότερο από ό,τι στις φυσιολογικές ωοθυλακιορρηκτικές γυναίκες. Επιπλέον, μερικές γυναίκες με PCOS εμφανίζουν τακτική ωοθυλακιορρηξία (ωοθυλακιορρηκτικό PCOS) και φυσιολογική γονιμότητα, παρά την ύπαρξη βιοχημικής υπερανδρογοναιμίας ή υπερανδρογονισμού (47). Οι προσπάθειες να διευκρινισθούν οι παράγοντες, που ξεχωρίζουν τις ωοθυλακιορρηκτικές από τις ανωοθυλακιορρηκτικές γυναίκες με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, μπορεί να δώσουν σημαντικές πληροφορίες. Δεδομένα, όμως, που να αναφέρονται σε αυτούς τους παράγοντες είναι σπάνια στη διεθνή βιβλιογραφία. Σε πειράματα in vitro, με καλλιέργειες κυττάρων της κοκκιώδους στιβάδας, παρατηρήθηκε ότι πρόωρη έκφραση υποδοχέων της LH στα κύτταρα αυτά υπήρχε μόνο στις ανωοθυλακιορρηκτικές γυναίκες με PCOS (89). Διατυπώθηκε, λοιπόν, η άποψη ότι το φαινόμενο αυτό είχε σχέση με την υπερινσουλιναιμία, η οποία, στην πράξη, δεν παρουσιάζεται σε όλες τις γυναίκες με PCOS. Από κλινικά στοιχεία είναι φανερό ότι η παχυσαρκία ή η υπερινσουλιναιμία ασκούν αρνητική επίδραση στη συχνότητα της ωοθυλακιορρηξίας (90). Εντούτοις, ακόμη και αν η χρήση των ευαισθητοποιητών στη δράση της ινσουλίνης βελτίωσε σημαντικά το ποσοστό ωοθυλακιορρηξίας, δεν γίνονται όλες οι γυναίκες με PCOS ωοθυλακιορρηκτικές με τέτοιες θεραπείες (91). Εξάλλου, κανένας δείκτης της 28

30 υπερινσουλιναιμίας δεν θα μπορούσε να προβλέψει με ακρίβεια την έκβαση της θεραπείας (92). Επιπλέον, μερικές ωοθυλακιορρηκτικές γυναίκες με PCOS παρουσιάζουν τα χαρακτηριστικά γνωρίσματα της υπερινσουλιναιμίας και της αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης (93). Αντίθετα, λεπτόσωμες γυναίκες με PCOS και ολιγομηνόρροια μπορεί να μην παρουσιάζουν καμία ένδειξη υπερινσουλιναιμίας και αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης, παρά τη χρήση πολύπλοκων μεθόδων (94). Κατά συνέπεια, αντί να είναι πρωτογενής αιτία της ανωοθυλακιορρηξίας στο PCOS, η υπερινσουλιναιμία ή και η αντίσταση στην ινσουλίνη θα μπορούσαν να θεωρηθούν ως δευτερεύουσες αιτίες, οι οποίες, με μη ειδικό τρόπο, επιδεινώνουν τη διακοπή της εξέλιξης των ωοθυλακίων. Δεν έχει, ακόμη, διευκρινισθεί ποιος είναι αυτός ο μη ειδικός τρόπος. Είναι κατά τη διάρκεια της πρώιμης ανάπτυξης των ωοθυλακίων, μέσω της αύξησης του αριθμού τους, λόγω της προκαλούμενης από την ινσουλίνη υπερλειτουργίας των κυττάρων της έσω θήκης, με αποτέλεσμα την υπερανδρογοναιμία, ή είναι μέσω των βλαπτικών επιδράσεων της υπερινσουλιναιμίας ή και της αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης στα κύτταρα της κοκκιώδους στιβάδας; Έχει υποστηριχθεί και η υπόθεση ότι η ανωοθυλακιορρηξία στο PCOS οφείλεται στην αυτοανασταλτική επίδραση στη δεξαμενή των διαθέσιμων προς επιλογή ωοθυλακίων, λόγω του υπερβολικού αριθμού τους (Εικόνα 2) (95). Με βάση τη θεωρία αυτή, ο μεγάλος αριθμός ωοθυλακίων και τα υψηλά επίπεδα της αντιμυλλεριανής ορμόνης (AMH) πρέπει να παρατηρούνται στις ανωοθυλακιορρηκτικές γυναίκες με PCOS. Τα σχετικώς πρόσφατα ιστομορφομετρικά στοιχεία (96) παρέχουν στήριξη στην παραπάνω άποψη, εφόσον βρέθηκε ότι μεγάλος αριθμός πρωτογενών ωοθυλακίων παρατηρήθηκε, κυρίως, στις ανωοθυλακιορρηκτικές γυναίκες με PCOS. Ακόμη, έχει αναφερθεί ότι ο αριθμός των ωοθυλακίων διαμέτρου 2-5 mm ήταν μικρότερος στις γυναίκες με τακτική εμμηνορρυσία, από ό,τι στις περιπτώσεις με ακανόνιστους κύκλους ή αμηνόρροια (96). Επιπλέον, τα επίπεδα της AMH στον ορό ήταν χαμηλότερα στην πρώτη ομάδα των γυναικών από ό,τι στη δεύτερη. Τέλος, στη μεγαλύτερη σειρά γυναικών, που κατατάχθηκαν στην ομάδα ΙΙ ολιγοωοθυλακιορρηξίας ή ανωοθυλακιορρηξίας, σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, βρέθηκε ότι οι συγκεντρώσεις της AMH στον ορό παρουσίαζαν υψηλή θετική συσχέτιση με το μεσοδιάστημα ανάμεσα στις εμμηνορρυσίες (97). Η ηλικία των γυναικών θα μπορούσε, επίσης, να διαφοροποιήσει τις ωοθυλακιορρηκτικές από τις ανωοθυλακιορρηκτικές γυναίκες με PCOS. Αναφέρθηκε, λοιπόν, ότι η μείωση της εφεδρείας των ωοθυλακίων, που οφείλεται στη γήρανση των ωοθηκών, ενδέχεται να ευθύνεται, σε μεγάλο βαθμό, για την υψηλότερη συχνότητα τακτικών εμμηνορρυσιακών κύκλων στις γυναίκες με PCOS και ηλικία άνω των 35 ετών (98). Έτσι, οι γυναίκες με PCOS και τακτικούς εμμηνορρυσιακούς κύκλους ήταν σημαντικά μεγαλύτερες σε ηλικία από εκείνες με ολιγομηνόρροια ή αμηνόρροια (95). Επιπλέον, η ηλικία αποτελούσε αρνητικό καθοριστικό παράγοντα για τον αριθμό των ωοθυλακίων διαμέτρου 2-5mm σε γυναίκες με PCOS (99). Τέλος, βρέθηκε σημαντική αρνητική συσχέτιση ανάμεσα στην ηλικία και στα επίπεδα της AMH στις γυναίκες με PCOS (97). Επομένως, η ωοθυλακιορρηξία στις γυναίκες με PCOS, είτε αυτόματη ή προκλητή, εξαρτάται, ιδιαίτερα, από τον αριθμό των μικρών ωοθυλακίων. Το εύρημα αυτό ενισχύει την υπόθεση ότι ο αριθμός των επιλέξιμων 29

31 Εικόνα 2. Αλληλεπίδραση ανάμεσα στα ενδοωοθηκικά ανδρογόνα, στον αριθμό των επιλέξιμων ωοθυλακίων, στην παραγωγή της αντιμουλλεριανικής ορμόνης (ΑΜΗ), στη δράση της FSH στην αρωματάση και στην επιλογή του κυρίαρχου ωοθυλακίου, στη φυσιολογική ωοθήκη (αριστερή στήλη, απεικόνιση της εκκριτικής αιχμής της FSH στο μέσο του κύκλου) και στην ωοθήκη με πολυκυστική μορφολογία (δεξιά στήλη). Στο PCOS η ισορροπία μεταξύ FSH και ΑΜΗ εκτρέπεται προς την ΑΜΗ, με αποτέλεσμα η ορμόνη αυτή να εμπλέκεται στην έλλειψη της επαγόμενης από την FSH δραστηριότητας της αρωματάσης, που χαρακτηρίζει τη διακοπή της εξέλιξης των ωοθυλακίων στο PCOS. (95) ωοθυλακίων είναι, κυρίως, υπεύθυνος για τη διακοπή της εξέλιξής τους και ότι η αρνητική επίδρασή του μπορεί να ασκείται μέσω της υπερβολικής παραγωγής ΑΜΗ Διάγνωση Εκτίμηση των διαταραχών του εμμηνορρυσιακού κύκλου Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι διαταραχές της εμμήνου ρύσεως αρχίζουν από την εμμηναρχή, ενώ, σε σπάνιες περιπτώσεις, μπορεί να εμφανισθεί πρωτοπαθής αμμηνόρροια (3 στις 1114 περιπτώσεις συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών, ποσοστό 0,27%, Panidis et al, unpublished results). Οι διαταραχές περιλαμβάνουν την ολιγομηνόρροια και την αμηνόρροια. Όσον αφορά τον εργαστηριακό έλεγχο, πρέπει να μετρηθεί η χοριακή γοναδοτροπίνη (hcg) στον ορό, για να αποκλεισθεί η εγκυμοσύνη, καθώς και 30

32 η προλακτίνη (PRL), η θυρεοτρόπος (TSH) και η ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη (FSH), για να αποκλεισθούν η υπερπρολακτιναιμία, η θυρεοειδική δυσλειτουργία και η εξάντληση των ωοθυλακίων στις ωοθήκες, αντίστοιχα Εκτίμηση του υπερανδρογονισμού Οι περισσότερες γυναίκες με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών παρουσιάζουν και κλινικά και βιοχημικά στοιχεία υπερανδρογονισμού, μολονότι για τη διάγνωση του PCOS απαιτείται μόνον η ύπαρξη ενός από τα δύο. Οι κύριες κλινικές εκδηλώσεις του υπερανδρογονισμού, όπως αναφέρθηκε, είναι η υπερτρίχωση, η ακμή και η αλωπεκία ανδρικού τύπου. Σημεία εκσεσημασμένης περίσσειας ανδρογόνων (αρρενοποίηση, αύξηση του βάθους της φωνής, κλειτοριδομεγαλία) παρατηρούνται σπανιότερα, και, επομένως, η αναγνώρισή τους κατευθύνει τη διαγνωστική προσέγγιση στην ανεύρεση νεοπλασματικών όγκων, που παράγουν ανδρογόνα, στις ωοθήκες ή στα επινεφρίδια. Εικόνα 3. Θέσεις του σώματος στις οποίες γίνεται η εκτίμηση της υπερτρίχωσης Το πλέον χαρακτηριστικό κλινικό σημείο των γυναικών με PCOS είναι η εκσεσημασμένη αύξηση των τριχών στις ανδρογονοεξαρτώμενες περιοχές του δέρματος, η οποία παρατηρείται στο 80%, περίπου, των περιπτώσεων. Εντοπίζεται κεντρικά στο γένιο, στο άνω χείλος, στην πρόσθια επιφάνεια του θώρακα, στην πλάτη, στην οσφυϊκή χώρα και στην έσω επιφάνεια των μηρών. Η υπερβολική ανάπτυξη τρίχωσης στα περιφερικά τμήματα των άνω και κάτω άκρων έχει οικογενή και φυλετική εξάρτηση. 31

33 Η βαθμολόγηση της τρίχωσης του σώματος απαιτεί μέθοδο ποσοτική και, ταυτόχρονα, εφαρμόσιμη στην κλινική πράξη. Οι προσπάθειες να εκτιμηθεί η τρίχωση άρχισαν από το Το 1961 προτάθηκε μια ημιποσοτική μέθοδος υπολογισμού της τρίχωσης του σώματος σύμφωνα με την οποία ελέγχεται η ύπαρξη και η πυκνότητα της τρίχωσης σε 11 θέσεις του σώματος (Εικόνα 3) (77). Καθεμιά από τις θέσεις αυτές βαθμολογείται από το μηδέν έως το τέσσερα. Ο βαθμός μηδέν υποδηλώνει την πλήρη απουσία τρίχωσης. Στην εικόνα 3 παρουσιάζεται η βαθμολόγηση της τρίχωσης στο θώρακα. Το άθροισμα των βαθμών των εννέα από τις 11 θέσεις εκφράζει το βαθμό τρίχωσης του σώματος (κλίμακα Ferriman-Gallwey) (77). Οι δύο θέσεις, που δεν υπολογίζονται στην τελική βαθμολογία, είναι το αντιβράχιο και η κνήμη, γιατί η τρίχωση στις περιοχές αυτές δεν είναι ορμονοεξαρτώμενη, αλλά έχει οικογενή και φυλετική εξάρτηση. Άθροισμα μεγαλύτερο από οκτώ βαθμούς υποδηλώνει υπερανδρογοναιμία, η οποία είναι τόσο βαρύτερη όσο μεγαλύτερο είναι το άθροισμα των βαθμών των εννέα θέσεων. Η μέθοδος αυτή είναι απλή, πρακτική και αξιόπιστη, με αποτέλεσμα να εφαρμόζεται και σήμερα στην καθημερινή κλινική πράξη. Έχει βρεθεί ότι, ανάλογα με το ανδρογόνο που θα μετρηθεί στον ορό, ποσοστό 50-90% των γυναικών με PCOS θα εμφανίζει ένα ανδρογόνο σε αυξημένες τιμές (100). Η περίσσεια των ανδρογόνων προέρχεται από τις ωοθήκες. Εντούτοις, και τα επινεφρίδια συμμετέχουν, πολλές φορές, στην υπερανδρογοναιμία του συνδρόμου. Πάντως, ο πιο αξιόπιστος δείκτης για την τεκμηρίωση της βιοχημικής υπερανδρογοναιμίας είναι η μέτρηση του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων, γιατί τόσο τα αυξημένα ανδρογόνα στον ορό, όσο και η υπερινσουλιναιμία, που πολλές φορές συνυπάρχει με το PCOS, αναστέλλουν την ηπατική παραγωγή της σφαιρίνης που δεσμεύει τις ορμόνες του φύλου. Η SHBG αποτελεί τον κύριο καθοριστικό παράγοντα του ελεύθερου και, επομένως, βιολογικά δραστικού τμήματος της τεστοστερόνης στο αίμα (101). Αξίζει να σημειωθεί και πάλι ότι οι διαθέσιμες μέθοδοι προσδιορισμού της ελεύθερης τεστοστερόνης παραμένουν αναξιόπιστες και, κατά συνέπεια, για την τεκμηρίωση της βιοχημικής υπερανδρογοναιμίας καταφεύγουμε στον προσδιορισμό της ολικής τεστοστερόνης Εκτίμηση της πολυκυστικής μορφολογίας των ωοθηκών Η διάγνωση του συνδρόμου με βάση τα κριτήρια του NIH, το 1990 (14), δεν προϋποθέτει την παρουσία πολυκυστικής μορφολογίας των ωοθηκών, παρά το γεγονός ότι ποσοστό της τάξης του % των γυναικών με PCOS εμφανίζουν πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα, εφόσον, έχει αναφερθεί από το 1986 ότι η παρουσία οκτώ ή περισσότερων μικρών ωοθυλακίων, διαμέτρου 2-8 mm σε κάθε μία από τις ωοθήκες χαρακτηρίζει την ωοθήκη ως πολυκυστική (102, 103). Η πολυκυστική εμφάνιση των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα δεν αποτελεί αποκλειστικό γνώρισμα του συνδρόμου, δεδομένου ότι μπορεί να διαπιστωθεί και σε γυναίκες με ιδιοπαθή υπερτρίχωση, σε άλλες καταστάσεις περίσσειας ανδρογόνων, ακόμη και σε φυσιολογικές γυναίκες. Σύμφωνα με τα κριτήρια του Rotterdam (10,11), η πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών περιλαμβάνεται στα διαγνωστικά κριτήρια του συνδρόμου. Τα αναθεωρημένα κριτήρια για την πολυκυστική μορφολογία στηρίζονται, όπως αναφέρθηκε, στην παρουσία 12 ή περισσότερων ωοθυλακίων, διαμέτρου 2-9mm, ή στον αυξημένο όγκο των ωοθηκών (>10cm 3 ). Σημειώνεται ότι η τεκμηρίωση της 32

34 πολυκυστικής μορφολογίας των ωοθηκών παραμένει δύσκολη, εφόσον ο γιατρός που διενεργεί το υπερηχογράφημα δεν είναι έμπειρος Διαφορική διάγνωση Η διάγνωση του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών θεωρείται ως διάγνωση εξ αποκλεισμού ( ). Στα άλλα αίτια του υπερανδρογονισμού περιλαμβάνονται η υπερπρολακτιναιμία, η μη κλασική ή όψιμης έναρξης συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων, το σύνδρομο Cushing, οι αρρενοποιητικοί όγκοι των ωοθηκών και των επινεφριδίων, καθώς και η λήψη ορισμένων φαρμάκων (δαναζόλη, αντισυλληπτικά που περιέχουν προγεσταγόνο με ανδρογονικές δράσεις). Τα παρακάτω συγκεκριμένα κλινικά ευρήματα υποδηλώνουν την πιθανή ύπαρξη ενός από τα σπάνια αίτια υπερτρίχωσης στις γυναίκες: Απότομη έναρξη, μικρή διάρκεια (μικρότερη του έτους) ή ξαφνική προοδευτική επιδείνωση της υπερτρίχωσης. Εμφάνιση των συμπτωμάτων στην τρίτη δεκαετία της ζωής ή αργότερα. Συμπτώματα ή σημεία αρρενοποίησης, όπως αλωπεκία ανδρικού τύπου, βαριά ακμή, κλειτοριδομεγαλία, αυξημένη μυϊκή μάζα και αύξηση του βάθους της φωνής Υπερπρολακτιναιμία Η υπερπρολακτιναιμία αποτελεί τη δεύτερη αιτία υπερανδρογονισμού, ύστερα από τη συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων (107). Εκτιμάται ότι το 40%, περίπου, των γυναικών με υπερπρολακτιναιμία εμφανίζει περίσσεια ανδρογόνων. Ο συνδυασμός δασυτριχισμού, γαλακτόρροιας και αμηνόρροιας έχει περιγραφεί ως σύνδρομο Forbes-Albright. Μικρός αριθμός γυναικών με υπερπρολακτιναιμία εμφανίζει πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα και οι μισές, σχεδόν, γυναίκες εκδηλώνουν γαλακτόρροια. Οι γυναίκες με υπερπρολακτιναιμία, εκτός από τις διαταραχές του εμμηνορρυσιακού κύκλου, λόγω, της ενδεχόμενης ύπαρξης μακροαδενώματος στην υπόφυση, αναφέρουν κεφαλαλγία ή διαταραχές των οπτικών πεδίων (108) Συγγενής Υπερπλασία των Επινεφριδίων Η μη κλασσική (όψιμης έναρξης) συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων (ΣΥΕ), λόγω ανεπάρκειας της 21-υδροξυλάσης, είναι λιγότερο συχνή σε σχέση με το PCOS, και η διάγνωσή της μπορεί να τεθεί εύκολα, ύστερα από τη μέτρηση της 17α-υδροξυπρογεστερόνης στον ορό. Στη συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων μπορεί να αποδοθεί το 5%, περίπου, των περιπτώσεων υπερανδρογονισμού (109). Λόγω της σπανιότητας της ΣΥΕ, η συγκεκριμένη εξέταση προτείνεται σε ορισμένες ομάδες πληθυσμού γυναικών, όπως, για παράδειγμα, στις Ισπανίδες και στις Ιταλίδες, όπου η συχνότητα της πάθησης εκτιμάται στο 2,5% και στο 0,33%, αντίστοιχα. Η υψηλότερη συχνότητα της ΣΥΕ παρατηρείται στις γυναίκες Εβραϊκής καταγωγής (Ashkenazi), στις οποίες η πάθηση είναι πολύ συχνή (3,7%) (110). Εφόσον η τιμή της 17α-υδροξυπρογεστερόνης βρεθεί υψηλότερη από 200 ng/dl, ύστερα από αιμοληψία που έγινε στην πρώιμη παραγωγική φάση του 33

35 εμμηνορρυσιακού κύκλου, η διάγνωση της ΣΥΕ είναι πολύ πιθανή. Η τεκμηρίωση της διάγνωσης γίνεται από τον προσδιορισμό της 17αυδροξυπρογεστερόνης, 60 λεπτά ύστερα από ενδοφλέβια χορήγηση 250 μg συνθετικής ACTH (Synachten test). Η ανεύρεση τιμής 17αυδροξυπρογεστερόνης μικρότερης από 1000ng/dl αποκλείει τη διάγνωση της ΣΥΕ (111) Αρρενοποιητικοί όγκοι των ωοθηκών η των επινεφριδίων Οι γυναίκες με όγκους των επινεφριδίων ή των ωοθηκών, που εκκρίνουν ανδρογόνα, εμφανίζουν, συνήθως, ταχεία εξέλιξη υπερτρίχωσης, σημεία αρρενοποίησης και αμηνόρροια. Παρά την ένταση των αρρενοποιητικών εκδηλώσεων, στα αρχικά στάδια της νόσου, οι όγκοι προκαλούν παρόμοιες κλινικές εκδηλώσεις με αυτές του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών. Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι όγκοι είναι τόσο μεγάλοι, ώστε να μπορούν να γίνουν αντιληπτοί ακόμη και με την ψηλάφιση. Η τιμή της τεστοστερόνης στον ορό είναι, συνήθως, μεγαλύτερη από 150ng/dl. Επιπλέον, σε περιπτώσεις ύπαρξης όγκου των επινεφριδίων οι τιμές της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (DHEA-S) ξεπερνούν τα 800μg/dl (112) Σύνδρομο Cushing Οι κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου Cushing οφείλονται στην αυξημένη έκκριση κορτιζόλης από τα επινεφρίδια, είτε λόγω υπερπαραγωγής φλοιοεπινεφριδιοτρόπου ορμόνης (ACTH) ή λόγω αυτόνομης παραγωγής κορτιζόλης από το επινεφριδιακό νεόπλασμα. Τα κυριότερα κλινικά σημεία του συνδρόμου είναι η κεντρική παχυσαρκία, η υπερτρίχωση, η ακμή και οι διαταραχές της εμμήνου ρύσεως. Τα παραπάνω ευρήματα θα μπορούσαν να αποδοθούν και στην ύπαρξη του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών. Όταν, όμως, εκτός από τα παραπάνω κλινικά ευρήματα, συνυπάρχουν και το πανσεληνοειδές προσωπείο, ο ύβος στον αυχένα, η λέπτυνση του δέρματος, οι κυανέρυθρες ραβδώσεις στην περιοχή της κοιλιάς, η αρτηριακή υπέρταση και, ενδεχομένως, η οστεοπόρωση, η διάγνωση κατευθύνεται προς το σύνδρομο Cushing. Τα επίπεδα των ανδρογόνων είναι αυξημένα στο σύνδρομο Cushing, αλλά το κύριο εργαστηριακό εύρημα είναι η αύξηση της τιμής της ελεύθερης κορτιζόλης των ούρων 24ώρου και οι αυξημένες τιμές κορτιζόλης ορού, οι οποίες δεν εμφανίζουν τη χαρακτηριστική ημερήσια διακύμανση και δεν καταστέλλονται, ύστερα από χορήγηση δεξαμεθαζόνης από το στόμα. Αξίζει να σημειωθεί ότι, στις περισσότερες περιπτώσεις συνδρόμου Cushing, δεν ανευρίσκεται η πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα Σπανιότερα αίτια υπερανδρογονισμού ή διαταραχών της εμμήνου ρύσεως Στα σπανιότερα αίτια του υπερανδρογονισμού περιλαμβάνονται οι διαταραχές με αντίσταση στην ινσουλίνη, η θυρεοειδική δυσλειτουργία, η μεγαλακρία, οι διαταραχές στην ωοθηκική στεροειδογένεση, καθώς και η λήψη ορισμένων φαρμάκων. α) Διαταραχές με αντίσταση στην ινσουλίνη 34

36 Έχει αναφερθεί ότι οι ακραίες καταστάσεις με αντίσταση στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιμία, όπως οι κληρονομικές καταστάσεις, που προκαλούνται από μεταλλάξεις στον υποδοχέα της ινσουλίνης, συνοδεύονται από την ύπαρξη συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών (107). Επιπλέον, πιο ήπιες μορφές αντίστασης στην ινσουλίνη σχετίζονται με το PCOS, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 (113, 114) και ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (115, 116). β) Θυρεοειδική δυσλειτουργία Η θυρεοειδική δυσλειτουργία επηρεάζει το μεταβολισμό των ορμονών του φύλου και προκαλεί διαταραχές της εμμήνου ρύσεως. Είναι γνωστό ότι ο υποθυρεοειδισμός προκαλεί αμηνόρροια, δημιουργία κύστεων στις ωοθήκες και ελάττωση των τιμών της SHBG στον ορό, ενώ ο υπερθυρεοειδισμός αυξάνει τα επίπεδα της σφαιρίνης αυτής. γ) Μεγαλακρία Η μεγαλακρία, λόγω υπερέκκρισης του παρόμοιου με την ινσουλίνη αυξητικού παράγοντα-1 (IGF-1), έχει σχετισθεί με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών. Η κλινική εκδήλωση της μεγαλακρίας μπορεί να αργήσει να εμφανισθεί (117). δ) Διαταραχές της δραστικότητας ενζύμων της ωοθηκικής στεροειδογένεσης Έχει αναφερθεί ότι η ανεπάρκεια ορισμένων ενζύμων, όπως της 3βυδροξυστερεοειδικής αφυδρογονάσης (118) ή της 17β υδροξυστερεοειδικής αφυδρογονάσης (119), αλλά και ενζυμικές ανεπάρκειες, όπως η ανεπάρκεια της αρωματάσης (120) μπορεί να οδηγήσουν σε υπερανδρογονισμό και σε εμφάνιση πολυκυστικής μορφολογίας των ωοθηκών. ε) Φάρμακα Η χρήση αναβολικών στεροειδών προκαλεί αρρενοποίηση στις γυναίκες, η οποία είναι παρόμοια με εκείνη που προκαλούν οι αρρενοποιητικοί όγκοι των ωοθηκών ή των επινεφριδίων. Επιπλέον, η χρήση του βαλπροϊκού οξέος (αντιεπιληπτικό φάρμακο) προάγει άμεσα τη μεταγραφή του γονιδίου του κυττοχρώματος P450C17, με αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή ανδρογόνων (121). 35

37 36

38 2. ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ 2.1. Εισαγωγή Η παχυσαρκία, σήμερα, έχει λάβει διαστάσεις επιδημίας στην κοινωνία της αφθονίας των αναπτυγμένων χωρών, σε αντίθεση με τα σκελετωμένα κορμιά των παιδιών του τρίτου κόσμου. Στη διαχρονική αντίληψη της κοινωνίας για την παχυσαρκία, ξεκινώντας από τις προϊστορικές κοινωνίες της στέρησης και της λιμοκτονίας στην παλαιολιθική εποχή και καταλήγοντας στις σημερινές, δυτικού τύπου, κοινωνίες, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι βιοπολιτισμικές παράμετροι του φαινομένου. Η αντίληψη μιας κοινωνίας για την παχυσαρκία δεν καθορίζεται μόνον από τους επικρατούντες υγειονομικούς κανόνες, αλλά επηρεάζεται, κυρίως, από οικονομικούς, κοινωνικούς και άλλους πολιτισμικούς παράγοντες. Στην εποχή μας, η αντίληψη του κοινού για το πρόβλημα της παχυσαρκίας είναι, συχνά, υπερβολική και υπάρχει, συνήθως, μια ανέφικτη προσπάθεια επίτευξης του «ιδανικού» σωματικού βάρους. Αυτό το πρότυπο διαμορφώνεται, κυρίως, από τα Μέσα Μαζικής Ενημέρωσης (M.M.E) και, δυστυχώς, ταυτίζεται με τη γενικότερη έννοια της ομορφιάς και όχι με τη γενικότερη καλή υγεία, που πρέπει να είναι ο στόχος. Σε όλη τη διάρκεια της εξελικτικής πορείας του ανθρώπινου είδους, από την εποχή του Homo sapiens, η παχυσαρκία δεν υπήρξε σύνηθες πρόβλημα υγείας. Εντούτοις, τις τελευταίες δεκαετίες, η παχυσαρκία έχει αυξηθεί σημαντικά παγκοσμίως και έχει λάβει διαστάσεις επιδημίας στις αναπτυγμένες χώρες (19,20). Η Ελλάδα κατέχει το θλιβερό προνόμιο να είναι ανάμεσα στις Ευρωπαϊκές χώρες με τα υψηλότερα ποσοστά παχυσαρκίας (21). Η παχυσαρκία είναι πολυπαραγοντική νόσος, η οποία χαρακτηρίζεται από μεταβολικές και ενδοκρινικές διαταραχές, καθώς και διαταραχές της συμπεριφοράς. Οι δύο σημαντικότεροι παράγοντες, που συμμετέχουν και επιδρούν στην εμφάνιση της παχυσαρκίας είναι το περιβάλλον, σε ποσοστό, περίπου, 40%, και ο γενετικός παράγοντας, σε ποσοστό, περίπου, 60%. Η παχυσαρκία θεωρείται χρόνια και υποτροπιάζουσα νόσος, με αποτέλεσμα να αντιμετωπίζεται δύσκολα. Συνδέεται με χρόνιες παθήσεις, όπως η αρτηριακή υπέρταση, ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, η καρδιαγγειακή νόσος, το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, το σύνδρομο άπνοιας ύπνου και οι ορμονοεξαρτώμενοι καρκίνοι, όπως ο καρκίνος του μαστού και ο καρκίνος του προστάτη (122). Όλες αυτές οι επιπτώσεις της παχυσαρκίας αποτελούν σημαντικό παράγοντα νοσηρότητας και θνησιμότητας. Έτσι, η παχυσαρκία είναι η δεύτερη αιτία θανάτου, ύστερα από το κάπνισμα, στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής, και έχει σημαντική επίπτωση στην ποιότητα ζωής. Ειδικότερα, στα παιδιά και στους εφήβους, η καθιστική ζωή καλύπτει το σημαντικότερο μέρος της ημέρας, είτε στο σχολείο και στις λοιπές εκπαιδευτικές δραστηριότητες ή στο σπίτι, μπροστά στον ηλεκτρονικό υπολογιστή ή στην τηλεόραση. Μέσα σε λίγες δεκαετίες, η γυμναστική και ο αθλητισμός έχουν αντικατασταθεί, για πολλά παιδιά, από τον ηλεκτρονικό υπολογιστή, ενώ οι έξοδοι για διασκέδαση με συνομηλίκους τους καταλήγουν στα ταχυφαγεία, όπου οι προσλαμβανόμενες θερμίδες σε ένα γεύμα, μπορεί να καλύπτουν όλες, σχεδόν, τις ημερήσιες ανάγκες. Αποτέλεσμα είναι η παχυσαρκία, η οποία αυξάνεται συνεχώς και είναι εντυπωσιακό ότι στα παιδιά 37

39 προεφηβικής ηλικίας διαπιστώνεται, συχνά, διαταραχή της ανοχής στη γλυκόζη και, ενδεχομένως, σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ορισμός Ως «παχυσαρκία» ορίζεται η υπερβολική συσσώρευση λίπους στο σώμα, ενώ ως «υπερβάλλον βάρος» το πλεόνασμα του σωματικού βάρους σε σχέση με το ύψος. Η παχυσαρκία έχει δυο τύπους: την κεντρική (σπλαχνική) παχυσαρκία, με αυξημένη κατανομή λίπους στο άνω τμήμα του σώματος, και την περιφερική παχυσαρκία, με εναπόθεση λίπους στους μηρούς και στους γλουτούς ή τον συνδυασμό των δύο. Από τις δύο αυτές μορφές, η κεντρική παχυσαρκία αποτελεί τη νοσογόνο παχυσαρκία, μια και έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα. Αυτό σημαίνει ότι η αύξηση του συνολικού σωματικού βάρους δεν οδηγεί υποχρεωτικά σε νόσο, αλλά χρειάζεται να υπάρχει και άλλος παράγοντας κινδύνου. Το σωματικό βάρος εξαρτάται από το ισοζύγιο ενέργειας, δηλαδή την πρόσληψη θερμίδων με την τροφή και την κατανάλωση θερμίδων με τη σωματική δραστηριότητα. Όταν η πρόσληψη ενέργειας (θερμίδες) είναι μεγαλύτερη από την κατανάλωσή της, αυξάνεται το σωματικό βάρος, ενώ, όταν συμβαίνει το αντίθετο, υπάρχει απώλεια σωματικού βάρους. Το λίπος αποθηκεύεται στο λιπώδη ιστό και αποτελεί φυσιολογικό συστατικό του σώματος. Ο λιπώδης ιστός εκκρίνει ορμόνες και δεν θεωρείται πλέον ένας αδρανής μεταβολικά ιστός. Το ποσοστό του σωματικού λίπους εξαρτάται από την ηλικία και το φύλο, ενώ, στο φυσιολογικό ποσοστό λίπους, υπάρχει σημαντική απόκλιση μεταξύ των ατόμων. Στα νεογνά, κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους, το λίπος αυξάνεται στο 25% της σύστασης του σώματος, ενώ, στη συνέχεια, πέφτει στο 15%, μέχρι την ηλικία των δέκα ετών. Στην προεφηβική ηλικία, η διαφορά ανάμεσα στα δύο φύλα αρχίζει να γίνεται εμφανής, με τα κορίτσια να παρουσιάζουν αύξηση του σωματικού λίπους (25%), ενώ τα αγόρια διατηρούν το ίδιο ποσοστό λίπους (~15%). Ύστερα από την εφηβεία, το ποσοστό λίπους αυξάνεται με την ηλικία και στους άνδρες και στις γυναίκες, χωρίς να είναι γνωστό εάν αυτό αποτελεί φυσιολογικό φαινόμενο ή οφείλεται στην αυξημένη πρόσληψη τροφής ή στην καθιστική ζωή. Στους ενήλικες άνδρες, το φυσιολογικό ποσοστό λίπους αποτελεί το 15-20% της σύστασης του σώματος, ενώ στις ενήλικες γυναίκες το ποσοστό είναι υψηλότερο, της τάξης του 25-30% (122) Ταξινόμηση Η ταξινόμηση της παχυσαρκίας γινόταν παλαιότερα με βάση το «ιδανικό» σωματικό βάρος και βασιζόταν σε πίνακες των ασφαλιστικών εταιρειών. Έτσι, η εκτίμηση του σωματικού βάρους γινόταν ανάλογα με τη σωματική διάπλαση (λεπτόσωμος, κανονικός, εύσωμος), σε σχέση με το ύψος και ως παχυσαρκία οριζόταν το σωματικό βάρος πάνω από το 120% του ιδανικού σωματικού βάρους. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (Π.Ο.Υ.) άλλαξε την ταξινόμηση της παχυσαρκίας, χρησιμοποιώντας το Δείκτη Μάζας Σώματος (Δ.Μ.Σ.), ο οποίος ορίζεται ως το βάρος του σώματος σε 38

40 χιλιόγραμμα (Kg) διαιρούμενο από το τετράγωνο του ύψους σε μέτρα (m 2 ) (123,124). Η ταξινόμηση των παχύσαρκων ατόμων, με βάση τον τύπο αυτό, είναι υπέρβαροι, παχύσαρκοι και σοβαρά παχύσαρκοι. Βάρος σε χιλιόγραμμα (Kg) Δ.Μ.Σ. (BMI) = (Ύψος σε μέτρα) 2 (m 2 ) Με βάση την ταξινόμηση αυτή ο Δ.Μ.Σ. σχετίζεται πολύ καλά με το ποσοστό του σωματικού λίπους στο γενικό πληθυσμό και έχει μικρή συσχέτιση με το ύψος. Έτσι, όταν ένα άτομο είναι παχύσαρκο, έχει ποσοστό λίπους >25% στους άνδρες και >35% στις γυναίκες. Επίσης, η ταξινόμηση αυτή δείχνει, πολύ καλύτερα, τον κίνδυνο που διατρέχει ένα άτομο να εμφανίσει κάποιο σχετιζόμενο με την παχυσαρκία νόσημα (Πίνακας 3). Πίνακας 3. Ταξινόμηση των παχύσαρκων ατόμων με το Δείκτη Μάζας Σώματος (Δ.Μ.Σ.) και κίνδυνος εμφάνισης σχετιζόμενων με τη παχυσαρκία νοσημάτων ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΔΜΣ (Kg/m 2 ) ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΣΧΕΤΙΚΩΝ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ Λιποβαρής < 18.5 Χαμηλός Φυσιολογικού βάρους Φυσιολογικός Υπέρβαρος Αυξημένος Παχύσαρκος Στάδιο Ι Μέτριος Στάδιο ΙΙ Σοβαρός Στάδιο ΙΙΙ (σοβαρά παχύσαρκος) > 40 Πολύ σοβαρός Ο Δ.Μ.Σ. δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε έγκυες γυναίκες ή σε άτομα που επιδίδονται σε ανάπτυξη του μυϊκού συστήματος, γιατί θα οδηγήσει σε ψευδή συμπεράσματα. Στα παιδιά και στους εφήβους, η ταξινόμηση της παχυσαρκίας βασίζεται στις καμπύλες ανάπτυξης (National Center of Health Statistics) και ως παχυσαρκία θεωρείται όταν η αναλογία του ύψους προς το βάρος είναι πάνω από την ενενηκοστή θέση καμπύλης ανάπτυξης. Επίσης, χρησιμοποιούνται και καμπύλες με βάση το Δ.Μ.Σ. Ένα παιδί ή ένας έφηβος θεωρείται υπέρβαρος, όταν ο Δ.Μ.Σ. κυμαίνεται από την ογδοηκοστή πέμπτη έως την ενενηκοστή πέμπτη θέση της καμπύλης ανάπτυξης, και παχύσαρκος, εφόσον ο Δ.Μ.Σ. είναι πάνω από την ενενηκοστή πέμπτη θέση της καμπύλης ανάπτυξης. Εκτός από το Δ.Μ.Σ., στην ταξινόμηση της παχυσαρκίας χρησιμοποιείται η μικρότερη περίμετρος μέσης (Waist) ή η σχέση της μικρότερης περιμέτρου της μέσης προς τη μεγαλύτερη περίμετρο των ισχίων (Hip) (Waist to Hip ratio: WHR). Η συγκεκριμένη μέτρηση είναι απλούστερη και, ιδιαίτερα, η περίμετρος της μέσης είναι μια απλή και αξιόπιστη μέθοδος μέτρησης και εκτίμησης της κεντρικής παχυσαρκίας και του κινδύνου ανάπτυξης συνοδών νοσημάτων, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 και η καρδιαγγειακή νόσος και είναι ανεξάρτητη του ύψους. Πρέπει να σημειωθεί ότι άτομα με αυξημένη περίμετρο μέσης και φυσιολογικό βάρος σώματος έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης νόσου (125). 39

41 2.4. Νοσήματα και παθολογικές καταστάσεις που σχετίζονται με την παχυσαρκία Είναι γνωστό ότι η παχυσαρκία και, ιδιαίτερα, η κεντρική (σπλαχνική) εναπόθεση λίπους αποτελούν παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, υπέρτασης, καρδιαγγειακής νόσου, δυσλιπιδαιμίας και άλλων νοσημάτων και παθολογικών καταστάσεων, που επηρεάζουν τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα (Πίνακας 4). Πίνακας 4. Νοσήματα και παθολογικές καταστάσεις που σχετίζονται με την παχυσαρκία Καρδιαγγειακή νόσος (στεφανιαία νόσος, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια) Παθολογική ανοχή γλυκόζης, υπερινσουλιναιμία, σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 Αρτηριακή Υπέρταση Δυσλιπιδαιμια (υπερτριγλυκεριδαιμία) Αναπνευστικά νοσήματα (σύνδρομο άπνοιας ύπνου, χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια) Ουρική αρθρίτιδα, υπερουριχαιμία Οστεοαρθρίτιδα, οσφυαλγία Γαστρεντερικά νοσήματα (Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, πεπτικό έλκος) Χολολιθίαση, λιπώδης διήθηση ήπατος Ορμονο-εξαρτώμενοι καρκίνοι (ενδομήτριο, μαστός, ωοθήκες, χοληδόχος κύστη, προστάτης, παχύ έντερο) Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Υπογονιμότητα Διαταραχές εμμηνορρυσιακού κύκλου (ολιγομηνόρροια, συχνομηνόρροια) Δερματικές εκδηλώσεις (υπερτρίχωση) Νεφρολιθίαση Πρώϊμη ήβη (στα παιδιά) Ψευδο-όγκος εγκεφάλου (στα παιδιά) Φλεβικοί κιρσοί, αιμορροϊδοπάθεια Ψυχολογικά νοσήματα (κατάθλιψη, χαμηλή αυτοεκτίμηση, κοινωνική απομόνωση) 2.5. Αιτιολογία Κληρονομικότητα και γενετική της παχυσαρκίας Η παχυσαρκία είναι πολυπαραγοντική νόσος και το περιβάλλον διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στην εμφάνισή της. Εντούτοις, σε ποσοστό που κυμαίνεται από 40% έως 70%, η παχυσαρκία οφείλεται σε γενετικούς παράγοντες. Μελέτες σε οικογένειες έχουν δείξει ότι ο Δείκτης Μάζας Σώματος και άλλοι φαινοτυπικοί δείκτες, όπως το πάχος της πτυχής του δέρματος, η μάζα του λίπους και τα επίπεδα της λεπτίνης, σχετίζονται σημαντικά με τους συγγενείς πρώτου βαθμού, μολονότι είναι δύσκολο να διευκρινισθεί σε ποιο βαθμό συμμετέχει το περιβάλλον και σε ποιο οι γενετικοί παράγοντες (126,127). Ισχυρές ενδείξεις για γενετική συμμετοχή στην αιτιοπαθογένεια της παχυσαρκίας προέρχονται από μελέτες σε διδύμους και, συγκεκριμένα, σε μονοωογενείς διδύμους (128). Επιπλέον, μελέτες σε άτομα 40

42 που είναι υιοθετημένα δείχνουν σημαντική συσχέτιση του Δείκτη Μάζας Σώματος των βιολογικών γονέων και των απογόνων τους στη παιδική και στην ενήλικη ζωή (129,130). Γενετική προδιάθεση για την εμφάνιση παχυσαρκίας έχει βρεθεί και στα παιδιά. Φαίνεται ότι το περιβάλλον της ενδομήτριας ανάπτυξης του εμβρύου παίζει καθοριστικό ρόλο. Σε μια κλινική μελέτη βρέθηκε ότι τα παχύσαρκα παιδιά, μικρότερα των 3 ετών, έχουν χαμηλό κίνδυνο (8%) να αναπτύξουν παχυσαρκία στην ενήλικη ζωή, εφόσον οι γονείς τους εμφανίζουν φυσιολογικό βάρος. Εάν, όμως, οι γονείς τους είναι παχύσαρκοι, ο κίνδυνος να γίνει το παιδί παχύσαρκος ενήλικας αυξάνεται (131, 132). Συγκεκριμένα, ύστερα από την ηλικία των 6 ετών, η πιθανότητα εμφάνισης παχυσαρκίας στην ενήλικη ζωή είναι πάνω από 50% για τα παχύσαρκα, ενώ είναι μόνο 10% για τα μη παχύσαρκα παιδιά. Η πιθανότητα της παχυσαρκίας στην ενήλικη ζωή των παχύσαρκων παιδιών ηλικίας 10 έως 14 ετών με έναν, τουλάχιστον, παχύσαρκο γονέα φθάνει το 79%. Μια από τις παθολογικές καταστάσεις, που εκδηλώνεται στην εφηβεία, λόγω της παχυσαρκίας, είναι το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών. Σχετικά με τον τρόπο μεταβίβασης ενός μείζονος γονιδίου, με βάση τους τρόπους μεταβίβασης ενός φαινότυπου μεταξύ συγγενών, φαίνεται ότι ορισμένα γονίδια, που επηρεάζουν το φαινότυπο της παχυσαρκίας, έχουν ισχυρή διαφυλετική επίδραση. Έτσι, το ερώτημα δεν είναι εάν υπάρχει ή όχι γενετική συμμετοχή στη αιτιοπαθογένεια της παχυσαρκίας, αλλά πόσα και ποια γονίδια είναι υπεύθυνα για τη παχυσαρκία. Σήμερα, ο τρόπος γονιδιακής προσέγγισης της παχυσαρκίας αφορά ολόκληρο το γονιδίωμα (genome scan) και η ανάλυση της σύνδεσης γίνεται με τη χρήση σειρών ανώνυμων πολυμορφισμών (περίπου 350 ιχνηθέτες), σε σχετικά σταθερά διαστήματα του γονιδιώματος, με σκοπό την πιθανή ανεύρεση γενετικών τόπων ποσοτικών χαρακτηριστικών (Quantitative Trait Loci: QTLs), που επηρεάζουν το φαινότυπο. Ελάχιστες περιπτώσεις μεταλλάξεων έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα. Έτσι, έχουν αναφερθεί μεταλλάξεις του γονιδίου της λεπτίνης, του γονιδίου του υποδοχέα της λεπτίνης, του γονιδίου της καρβοξυπεπτιδάσης Ε και του γονιδίου του υποδοχέα της μελανοκορτίνης- 4 (MC4). Δεδομένα από χιλιάδες παχύσαρκα άτομα, που έχουν μελετηθεί για μεταλλάξεις, έδειξαν ότι η πλέον συχνή φυσική μετάλλαξη στον άνθρωπο αφορά τον υποδοχέα MC4, σε ποσοστό 3-5%, σε άτομα με Δείκτη Μάζας Σώματος υψηλότερο από 40 Kg/m 2 (133, 134). Πρέπει, όμως, να σημειωθεί ότι δεν είναι όλα τα άτομα που έχουν μεταλλάξεις στον υποδοχέα της MC4 παχύσαρκα, και αυτό ισχύει ιδιαίτερα στους άνδρες. Όπως και στα ποντίκια, έτσι και στον άνθρωπο, σπάνια έχουν αναφερθεί μεταλλάξεις στο γονίδιο της λεπτίνης (135,136), που εκδηλώνονται με σοβαρή παχυσαρκία, υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό, καθυστέρηση της ήβης και κεντρικό υποθυρεοειδισμό. Επίσης, σπάνια έχουν αναφερθεί μεταλλάξεις στο γονίδιο της προ-οπιομελανοκορτίνης (POMC), που εκδηλώνονται με παχυσαρκία, διαταραχή στη μελάγχρωση του δέρματος και των τριχών και επινεφριδική ανεπάρκεια (137). Τέλος, σπάνια έχουν αναφερθεί μεταλλάξεις στο γονίδιο της καρβοξυπεπτιδάσης Ε (CPE) (138) και στο μεταγραφικό παράγοντα PPARγ (139), που εκδηλώνονται με παχυσαρκία, αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης, σακχαρώδη διαβήτη και υπέρταση. 41

43 Σε παχύσαρκους αμερικανούς, μεξικανικής καταγωγής, παρατηρήθηκε ισχυρή σύνδεση μεταξύ των επιπέδων της λεπτίνης και δύο γενετικών τόπων (QLTs) στο χρωμόσωμα 2 (140). Οι περιοχές αυτές περιέχουν υποψήφια γονίδια της παχυσαρκίας (POMC και ADRB3). Επίσης, ο γενετικός τόπος στο χρωμόσωμα 2 βρέθηκε ότι έχει ισχυρή συσχέτιση με τα επίπεδα της λεπτίνης και σε αμερικανούς αφρικανικής καταγωγής, ενώ σε αντίστοιχη μελέτη σε γαλλικές οικογένειες βρέθηκε στο χρωμόσωμα 10 (141, 142). Στη μελέτη του Quebec, βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ του ποσοστού λίπους και ενός γενετικού τόπου στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 20, ενώ στο χρωμόσωμα 11 βρέθηκε γενετικός τόπος, που συσχετίζει τα γονίδια των μη συζευγμένων πρωτεϊνών 2 και 3 (UCP2 και UCP3) με το ρυθμό του βασικού μεταβολισμού (143). Σήμερα, συνεχίζονται οι αναλύσεις του γονιδιώματος, και φαίνεται ότι τα μείζονα γονίδια (major genes) για τον έλεγχο των αποθεμάτων λίπους και τον έλεγχο της θερμογένεσης βρίσκονται στα χρωμοσώματα 2, 10, 11 και 20. Επίσης, γονίδια ελάσσονος σημασίας (minor genes) συμμετέχουν, δεδομένου ότι πολυμορφισμοί αυτών των γονιδίων σχετίζονται με τη παχυσαρκία. Συμπερασματικά, υπάρχει γενετική προδιάθεση στην παχυσαρκία. Ο δρόμος, όμως, μέχρι την πλήρη κατανόηση του συνόλου των γονιδίων, που συμμετέχουν στην ανάπτυξη της παχυσαρκίας, και ο ακριβής τρόπος αλληλεπίδρασής τους είναι πολύπλοκος και μακρύς. Για την πλήρη διαλεύκανση του θέματος απαιτείται συνεργασία σε ερευνητικό, σε κοινωνικό και σε οικονομικό επίπεδο Ενδοκρινικά αίτια παχυσαρκίας Η πλειοψηφία των ατόμων πιστεύει ότι η παχυσαρκία οφείλεται σε διαταραχή των ενδοκρινών αδένων και, ειδικότερα, σε διαταραχή του θυρεοειδή αδένα, ενώ, στην πραγματικότητα, οι ενδοκρινοπάθειες ευθύνονται σε πολύ μικρό ποσοστό, περίπου 1%, των περιπτώσεων παχυσαρκίας. Υπάρχουν τρεις κατηγορίες δευτεροπαθούς παχυσαρκίας: Ενδοκρινικές παθήσεις Φάρμακα Γενετικά σύνδρομα Οι ενδοκρινικές παθήσεις, που προκαλούν παχυσαρκία στους ενήλικες, είναι, κυρίως, ο υποθυρεοειδισμός, το σύνδρομο Cushing, το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, η εμμηνόπαυση και ο υπογοναδισμός. Στα παιδιά, οι ενδοκρινικές παθήσεις, που προκαλούν παχυσαρκία, είναι οι όγκοι του υποθαλάμου, κυρίως το κρανιοφαρυγγίωμα, η έλλειψη αυξητικής ορμόνης και ο ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμός. Αναλυτικότερα: α) Σύνδρομο Cushing: Η παχυσαρκία αποτελεί συνηθισμένο εύρημα στο σύνδρομο Cushing, η οποία είναι, κυρίως, κοιλιακή, κεντρικού τύπου, ενώ τα άκρα είναι, συνήθως, ισχνά. Άλλα σημεία εναπόθεσης λίπους είναι το πρόσωπο (πανσεληνοειδές προσωπείο) και ο τράχηλος (buffalo hump) (144). Στα παιδιά το σύνδρομο Cushing προκαλεί γενικευμένη παχυσαρκία και ελάττωση της ανάπτυξης σε ύψος. 42

44 β) Υποθυρεοειδισμός: Ο υποθυρεοειδισμός πολύ σπάνια μπορεί να προκαλέσει σημαντικού βαθμού παχυσαρκία και η διάγνωση επιβεβαιώνεται με τον προσδιορισμό της θυρεοτρόπου ορμόνης (TSH). Μικρή αύξηση του σωματικού βάρους μπορεί, όμως, να παρατηρηθεί, λόγω, κυρίως, της ελάττωσης του βασικού μεταβολισμού, που προκαλεί ο υποθυρεοειδισμός. γ) Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών: Το 50%, περίπου, των γυναικών με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών είναι υπέρβαρες ή παχύσαρκες (1,145,146). Η ακριβής σχέση της παχυσαρκίας με το σύνδρομο δεν έχει, πλήρως, διευκρινισθεί, μολονότι η υπερινσουλιναιμία και η αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης, που συνυπάρχουν στο σύνδρομο, φαίνεται ότι συμμετέχουν στην αιτιοπαθογένεια της παχυσαρκίας. δ)εμμηνόπαυση: Κατά τη διάρκεια της εμμηνόπαυσης παρατηρείται ανακατανομή του λιπώδη ιστού και αύξηση του σωματικού βάρους. Η ελάττωση των οιστρογόνων και της προγεστερόνης ευνοούν την κεντρική εναπόθεση του λίπους, ενώ η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης δρα ευεργετικά σε αυτή την ανακατανομή του λίπους, όπως προσδιορίζεται από το λόγο της μικρότερης περιμέτρου της μέσης προς τη μεγαλύτερη περίμετρο των ισχίων ( ). ε) Υπογοναδισμός: Στους άνδρες με ελάττωση της τεστοστερόνης παρατηρείται ελάττωση της μυϊκής μάζας του σώματος και αύξηση του λιπώδη ιστού. Η θεραπεία υποκατάστασης με τεστοστερόνη, στους άνδρες με υπογοναδισμό, δρα ευεργετικά, προκαλώντας ελάττωση του λίπους του σώματος και αύξηση της μυϊκής μάζας. στ) Παθήσεις υποθαλάμου: Η βλάβη του παρακοιλιακού πυρήνα του υποθαλάμου προκαλεί υπερφαγία, ενώ η βλάβη του μεσοκοιλιακού πυρήνα προκαλεί παχυσαρκία, χωρίς υπερφαγία. Βλάβες στον υποθάλαμο, όπως τραύματα, όγκοι, φλεγμονώδη νοσήματα, χειρουργικές επεμβάσεις και αύξηση της ενδοκρανιακής πίεσης, προκαλούν συμπτώματα από πίεση, όπως η κεφαλαλγία, οι έμετοι και οι διαταραχές της όρασης. Σημεία υποφυσιακής ανεπάρκειας μπορεί, επίσης, να παρατηρηθούν, όπως η αμηνόρροια, ο άποιος διαβήτης, η θυρεοειδική και η επινεφριδική ανεπάρκεια και οι νευροψυχιατρικές διαταραχές, οι οποίες μπορεί να εκδηλωθούν με σπασμούς, κώμα, υπνηλία και διαταραχές της θερμορύθμισης (150). ζ) Ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης: Η έλλειψη αυξητικής ορμόνης αυξάνει το λίπος του σώματος, κυρίως κεντρικά, ενώ η θεραπεία υποκατάστασης με αυξητική ορμόνη ελαττώνει, κυρίως, το σπλαχνικό λίπος (151). 43

45 η) Ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμός: Ο Albright, τo 1942, περιέγραψε για πρώτη φορά τον ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμό, ο οποίος χαρακτηρίζεται από αντίσταση στη δράση της παραθορμόνης (PTH). Οι ασθενείς εμφανίζουν κλινική εικόνα υπασβεστιαιμίας, ενώ ο φαινότυπος αυτού του συνδρόμου περιλαμβάνει χαμηλό ανάστημα, παχυσαρκία, στρογγυλό πρόσωπο, υποδόριες επασβεστώσεις, οστικές ανωμαλίες, βραχύ 4 ο και 5 ο μετακάρπιο, και μικρού βαθμού πνευματική καθυστέρηση Γενετικά αίτια της παχυσαρκίας Γενετικά σύνδρομα, που συνοδεύονται από γονιδιακές ή χρωμοσωμικές διαταραχές και παχυσαρκία είναι: α) Σύνδρομο Prader-Willi: Γονιδιακή έλλειψη του χρωμοσώματος 15, που εκδηλώνεται με παχυσαρκία, έλλειψη αυξητικής ορμόνης, κοντό ανάστημα, πνευματική καθυστέρηση, κρυψορχία, μικρά άκρα (χέρια και πόδια), μικρό στόμα, αμυγδαλοειδείς οφθαλμούς και σακχαρώδη διαβήτη, λόγω αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης. β) Συνδρομο Alstrom: Παχυσαρκία, τύφλωση, νευροαισθητηριακή βαρηκοΐα, υπογοναδισμός, νεφροπάθεια, σακχαρώδης διαβήτης, λόγω ινσουλινοαντοχής και μελανίζουσα ακάνθωση γ) Σύνδρομο Laurence-Moon-Biedl: Παχυσαρκία, μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια, πνευματική καθυστέρηση, πολυδακτυλία και υπογοναδισμός δ) Σύνδρομο Carpenter: Παχυσαρκία, πνευματική καθυστέρηση, υπογοναδισμός, πολυδακτυλία και συνδακτυλία ε) Σύνδρομο Cohen: Παχυσαρκία, μικροκεφαλία, σοβαρού βαθμού πνευματική καθυστέρηση, χαμηλό ανάστημα και ανωμαλίες προσώπου στ) Νόσος Blount: Παχυσαρκία, βλαισοποδία και συστροφή της κνήμης Φάρμακα που προκαλούν παχυσαρκία Φάρμακα που μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του σωματικού βάρους είναι: τα γλυκοκορτικοειδή, τα αντισυλληπτικά δισκία (τα νεότερα με χαμηλή περιεκτικότητα σε οιστρογόνα έχουν ουδέτερη δράση στο σωματικό βάρος), η οξική μεγεστρόλη (προγεσταγόνο που χρησιμοποιείται σε ασθενείς με κακοήθη νεοπλάσματα ή στο σύνδρομο ανοσοανεπάρκειας (AIDS) ως ορεξιογόνο), οι φαινοθειαζίνες (αγχολυτικά), η αμιτριπτυλίνη, το λίθιο, η κυπροεπταδίνη, το βαλπροϊκό νάτριο (αντιεπηλιπτικό), οι β-αναστολείς (αντιυπερτασικά φάρμακα), η ινσουλίνη και τα αντιδιαβητικά δισκία. 44

46 2.6. Παθοφυσιολογία Η παχυσαρκία είναι το αποτέλεσμα χρόνιας διαταραχής του ισοζυγίου ενέργειας. Η εξίσωση του ισοζυγίου ενέργειας αντανακλά τη διαφορά μεταξύ της προσλαμβανόμενης (πρόσληψη τροφής) και της καταναλισκόμενης ενέργειας, που αποτελείται από το βασικό μεταβολισμό, τη σωματική δραστηριότητα και τη θερμική ενέργεια των τροφών, τη σιτιογενή θερμογένεση. Έτσι, λοιπόν, όταν η προσλαμβανόμενη ενέργεια είναι μεγαλύτερη από την ενέργεια που καταναλώνεται, υπάρχει αποθήκευση ενέργειας, δηλαδή αύξηση του σωματικού βάρους, ιδιαίτερα του λιπώδη ιστού, ενώ όταν η κατανάλωση είναι μεγαλύτερη από την προσλαμβανόμενη ενέργεια, παρατηρείται απώλεια σωματικού βάρους. Στην περίπτωση που υπάρχει ισότητα μεταξύ πρόσληψης και κατανάλωσης ενέργειας, το σωματικό βάρος παραμένει σταθερό. Η παθογένεια της παχυσαρκίας, μολονότι δεν έχει απόλυτα διευκρινισθεί, είναι το αποτέλεσμα, κυρίως, των περιβαλλοντικών συνθηκών διαβίωσης κάθε ατόμου και των γενετικών παραγόντων που συμμετέχουν. Η προσλαμβανόμενη ενέργεια ενός ανθρώπου, μέσω της τροφής, διαιρείται σε κατηγορίες, όπως είναι οι πρωτεΐνες, τα λίπη, οι υδατάνθρακες, το νερό, τα ανόργανα συστατικά, τα ιχνοστοιχεία και οι βιταμίνες. Το είδος της προσλαμβανόμενης τροφής έχει μεγάλη σημασία, μια και η ενέργεια που αποδίδεται από κάθε είδος τροφής δεν είναι ίδιας ενεργειακής αξίας. Έτσι, λοιπόν, η κατανάλωση ενός γραμμαρίου λίπους αποδίδει 9,3 θερμίδες (cal), σε αντίθεση με τη κατανάλωση ενός γραμμαρίου πρωτεϊνών ή υδατανθράκων που αποδίδουν 4,1 θερμίδες. Η κατανάλωση αλκοόλ είναι, επίσης, σημαντική πηγή ενέργειας, δεδομένου ότι ένα γραμμάριο αλκοόλ αποδίδει 7,1 θερμίδες. Επομένως, η σύσταση της τροφής (είδος διατροφής) κατέχει σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της παχυσαρκίας σε συνάρτηση πάντα με την καθημερινή φυσική δραστηριότητα. Ένας ενήλικας πρέπει να προσλαμβάνει, κατά μέσο όρο, 1500 έως 2500 θερμίδες ημερησίως, ανάλογα με τη σωματική του δραστηριότητα, και η περιεκτικότητα της ημερήσιας διατροφής του, σε πηγές ενέργειας, πρέπει να αποτελείται από 50% υδατάνθρακες, 30% λίπος και 20% πρωτεΐνες. Ο τρόπος διατροφής και οι διατροφικές συνήθειες επηρεάζουν το σωματικό βάρος. Αρκετοί παχύσαρκοι ασθενείς χάνουν τον έλεγχο της ποσότητας που λαμβάνουν καθημερινά, ενώ, σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να παρουσιασθεί βουλιμία προερχόμενη από συναισθηματική αστάθεια, όπως είναι η ψυχογενής βουλιμία (152, 153). Η συχνότητα των γευμάτων έχει, επίσης, σημασία στην εμφάνιση της παχυσαρκίας και, μολονότι δεν είναι τεκμηριωμένο, φαίνεται ότι οι παχύσαρκοι τρώνε λιγότερο συχνά, αλλά σε μεγαλύτερες ποσότητες. Η συσχέτιση της παχυσαρκίας με τη συχνότητα των γευμάτων και με το μεταβολισμό των λιπών και των υδατανθράκων εξηγείται από την αυξημένη έκκριση της ινσουλίνης, που ακολουθεί τα μεγάλα γεύματα. Η μεταγευματική υπερινσουλιναιμία, μέσω της αναβολικής δράσης της ινσουλίνης, προκαλεί αύξηση της αποθήκευσης λίπους. Επίσης, το ωράριο των γευμάτων έχει σημασία, λόγω της ενέργειας που παράγεται από την κατανάλωση τροφής (σιτιογενής θερμογένεση), και η σιτιογενής θερμογένεση είναι μεγαλύτερη τις πρωινές ώρες, ενώ μειώνεται τις βραδινές ώρες. Έτσι, λοιπόν, οι παχύσαρκοι, που συνήθως δεν τρώνε πρωινό, αλλά μόνο τις βραδινές ώρες, επηρεάζουν αρνητικά την ημερήσια 45

47 κατανάλωση ενέργειας, λόγω της μειωμένης σιτιογενούς θερμογένεσης. Αυτή η συνήθεια ονομάζεται «σύνδρομο νυκτερινού φαγητού» και οδηγεί σε διαταραχές ύπνου και νυκτερινή άπνοια. Επίσης, υπάρχει το σύνδρομο της επεισοδιακής υπερφαγίας (binge eating disorder), το γνωστό τσιμπολόγημα, που συνοδεύεται από αυξημένα ποσοστά παχυσαρκίας και κατάθλιψης ( ) Στο παρελθόν, το ενδιαφέρον πολλών ερευνητών για την παχυσαρκία είχε επικεντρωθεί στην περιεκτικότητα, κυρίως, των τροφών σε λίπος και υδατάνθρακες, σε μια προσπάθεια να εξηγηθεί ο μηχανισμός που οδηγεί σε αύξηση του σωματικού βάρους και ιδιαίτερα του λιπώδη ιστού (157, 158). Σήμερα, έχει βρεθεί ένα ολοκληρωμένο σύστημα αλληλορύθμισης του μηχανισμού διατήρησης της ενεργειακής ομοιοστασίας, μεταξύ της προσλαμβανόμενης ενέργειας, μέσω της τροφής, και των απαιτήσεων του οργανισμού για θερμότητα και κινητική ενέργεια, μέσω παραγωγής τριφωσφορικής αδενοσίνης (ΑΤP). Το σύστημα αλληλορύθμισης έχει δυο συνιστώσες, την περιφερική, που αποτελείται από το λιπώδη ιστό και την κεντρική, που αποτελείται από τα κέντρα πείνας, όρεξης και κορεσμού, που βρίσκονται στον εγκέφαλο (Κεντρικό Νευρικό Σύστημα: ΚΝΣ) και, συγκεκριμένα, στον υποθάλαμο. Ο υποθάλαμος ονομάζεται «λιποστάτης» και κατέχει κεντρικό ρόλο στην ενεργειακή ομοιοστασία του ανθρώπινου οργανισμού. Ο λιπώδης ιστός δεν θεωρείται, πλέον, ένας απλός χώρος αποθήκευσης λιπιδίων, με παθητικό ρόλο στην ενεργειακή ομοιοστασία. Είναι ένας μεγάλος ενδοκρινής αδένας, που επηρεάζει άμεσα τις λειτουργίες όλων, σχεδόν, των ενδοκρινικών και μεταβολικών συστημάτων, μέσω της έκκρισης πολλών πεπτιδικών και μη πεπτιδικών ορμονών με ενδοκρινική, παρακρινική και αυτοκρινική δράση. Η λεπτίνη, η οποία είναι η κύρια ορμόνη μέσω της οποίας η περιφέρεια (λιπώδης ιστός) επικοινωνεί με το ΚΝΣ, επηρεάζει την πρόσληψη τροφής και την κατανάλωση ενέργειας. Η υπερφαγία αυξάνει την παραγωγή λεπτίνης κατά 40% σε 12 ώρες, περίπου, ύστερα από το γεύμα, ενώ η νηστεία ελαττώνει τα επίπεδα της λεπτίνης κατά 60-70% σε 48 ώρες (159, 160). Η οξείδωση των προσλαμβανόμενων λιπών και των υδατανθράκων συμμετέχει στη διατήρηση του σωματικού βάρους και των αποθηκών ενέργειας του οργανισμού. Έτσι, λοιπόν, εάν η οξείδωση του λίπους και των υδατανθράκων είναι μειωμένη, σε σχέση με την προσλαμβανόμενη ποσότητα λίπους και υδατανθράκων, υπάρχει εκτροπή σε άλλα μεταβολικά μονοπάτια και εμφανίζεται αύξηση του σωματικού βάρους, δηλαδή παχυσαρκία. Σε παλαιότερες πειραματικές μελέτες, έγινε προσπάθεια διερεύνησης της αναλογίας λίπους και υδατανθράκων της προσλαμβανόμενης τροφής στην παθογένεια της παχυσαρκίας (157). Η αποθήκευση των υδατανθράκων επηρεάζεται από το βαθμό πρόσληψής τους. Παρατηρείται αύξηση της αποθήκευσης των υδατανθράκων, όταν την προηγούμενη ημέρα υπάρχει μειωμένη πρόσληψη, ενώ το αντίθετο συμβαίνει, όταν την προηγούμενη ημέρα υπάρχει αυξημένη πρόσληψη. Έτσι, λοιπόν, είναι δύσκολο να γίνει κάποιος παχύσαρκος τρώγοντας μόνο υδατάνθρακες, γιατί η αλληλορύθμιση μεταξύ αποθήκευσης και πρόσληψης υδατανθράκων είναι πολύ ισχυρή. Αντίθετα, εάν κάποιος τρώει πολύ λίπος, πάνω από το 30% του ημερήσιου διαιτολογίου, θα γίνει παχύσαρκος, γιατί η αποθήκευση του λίπους είναι ευκολότερη και μεγαλύτερη. Η μυϊκή άσκηση μπορεί να αυξήσει την οξείδωση του λίπους, με αποτέλεσμα το λίπος να μην αποθηκεύεται σε μεγάλο βαθμό. 46

48 Μολονότι υπάρχουν μελέτες με ισοενεργειακές δίαιτες, στις οποίες αμφισβητείται ότι το λίπος ευνοεί περισσότερο την ανάπτυξη της παχυσαρκίας, φαίνεται ότι το λίπος κατέχει σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση και στην επιδείνωση της παχυσαρκίας. Αυτό εξηγείται από τη διαφορετική πυκνότητα ενέργειας ανάμεσα στο λίπος και στους υδατάνθρακες. Το λίπος αποδίδει 9,3 θερμίδες ανά γραμμάριο, ενώ οι υδατάνθρακες 4,1 θερμίδες. Επίσης, το λίπος είναι πιο γευστικό με μικρό όγκο, σε αντίθεση με τους υδατάνθρακες που έχουν μεγαλύτερο όγκο, με αποτέλεσμα να εμφανίζεται πιο αργά το αίσθημα του κορεσμού. Το ενεργειακό κόστος αποθήκευσης των λιπών είναι σημαντικά μικρότερο, με ενεργειακό κόστος λιπογένεσης 4%, σε αντίθεση με τους υδατάνθρακες, με ενεργειακό κόστος γλυκογονογένεσης 12%, ενώ η θερμογένεση είναι μικρότερη για το λίπος (3%), σε αντίθεση με τους υδατάνθρακες (6-8%). Επομένως, το λίπος αποτελεί καλύτερη πηγή ενέργειας για αποθήκευση και απαιτείται ελάχιστο νερό για την αποθήκευση του, σε αντίθεση με τους υδατάνθρακες, που απαιτούν μεγάλη ποσότητα νερού. Εάν ο ανθρώπινος οργανισμός αποθήκευε την περίσσεια ενέργειας σε υδατάνθρακες, και όχι σε λίπος, τότε το φυσιολογικό σωματικό βάρος ενός ανθρώπου θα ήταν τεράστιο, σε τέτοιο βαθμό που δεν θα μπορούσε ούτε να περπατήσει. Εντούτοις, οι υδατάνθρακες αποτελούν αναντικατάστατη πηγή ενέργειας, μια και ο εγκέφαλος χρησιμοποιεί αποκλειστικά, σχεδόν, γλυκόζη ως πηγή ενέργειας. Το ποσοστό ενέργειας, ενός ημερήσιου διαιτολογίου, που προέρχεται από τα λίπη, δεν πρέπει να ξεπερνά το 30%. Ποσοστό 8% πρέπει να είναι κορεσμένα λίπη, 8% πολυακόρεστα λίπη ( ω-3 λιπαρά οξέα), ενώ το υπόλοιπο 14% μονοακόρεστα λίπη (ελαιόλαδο). Επιπλέον, το μέσο ημερήσιο ποσό χοληστερόλης του διαιτολογίου πρέπει να είναι κάτω από 250mg, ενώ το ποσοστό ημερήσιας πρόσληψης των υδατανθράκων, πρέπει να είναι 50-55%, περίπου. Η ημερήσια κατανάλωση φυτικών ινών είναι ευεργετική, γιατί μειώνει την πρόσληψη τροφής, μέσω αύξησης του αισθήματος κορεσμού, ενώ, ταυτόχρονα, μειώνει την απορροφούμενη ενέργεια των τροφών, δράση ιδιαίτερα ευεργετική για το διαιτολόγιο των διαβητικών ατόμων. Η κατανάλωση ενέργειας, στο ισοζύγιο ενέργειας, έχει 3 μορφές: το βασικό μεταβολισμό, τη σωματική δραστηριότητα και τη σιτιογενή θερμογένεση. Ως βασικός μεταβολισμός ή βασικός μεταβολικός ρυθμός (Basal Μetabolic Rate: BMR) ορίζεται η μέτρηση της ταχύτητας με την οποία καταναλώνεται το οξυγόνο ή ως η θερμότητα που παράγεται από ένα άτομο σε ανάπαυση, αμέσως ύστερα από την πρωινή έγερση και ύστερα από νηστεία 12 ωρών, τουλάχιστον. Η ενέργεια αυτή είναι απαραίτητη και υπεύθυνη για τη διατήρηση της λειτουργίας των οργάνων, όπως της καρδιάς, των πνευμόνων και των νεφρών. Ο ημερήσιος βασικός μεταβολισμός εκφράζεται σε χιλιοθερμίδες (Kcal). Το σωματικό βάρος αποτελεί τον κυριότερο παράγοντα από τον οποίο εξαρτάται ο βασικός μεταβολισμός. Υπάρχουν, όμως, και άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν το βασικό μεταβολισμό. Υπάρχουν, επίσης, εξισώσεις υπολογισμού του βασικού μεταβολισμού και χρησιμοποιούνται στον υπολογισμό των ημερήσιων θερμίδων στις υποθερμιδικές δίαιτες (161,162). Ως σωματική δραστηριότητα ορίζεται κάθε κίνηση που πραγματοποιείται με τη σύσπαση των σκελετικών μυών, με αποτέλεσμα την αύξηση της κατανάλωσης ενέργειας, πάνω από τα επίπεδα του βασικού μεταβολισμού. 47

49 Θερμογένεση παραγόμενη από την τροφή (σιτιογενής θερμογένεση) ορίζεται η αύξηση του μεταβολικού ρυθμού, ύστερα από την πρόσληψη τροφής, και είναι ίση με το 10% των ημερήσιων προσλαμβανόμενων θερμίδων. Ο ρόλος της σωματικής δραστηριότητας είναι, επίσης, σημαντικός στην αιτιοπαθογένεια της παχυσαρκίας. Η κίνηση είναι ταυτόσημη με τη ζωή και αποτελεί βασική ιδιότητα κάθε ζωντανού οργανισμού, απαραίτητη για την προσαρμογή στο περιβάλλον και την κάλυψη των βιολογικών του αναγκών (163). Η μείωση της προσλαμβανόμενης ενέργειας, με υποθερμιδικές δίαιτες χωρίς αύξηση της σωματικής δραστηριότητας, δεν μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική απώλεια σωματικού βάρους, ούτε να διατηρήσει μακροχρόνια την αρχική απώλεια βάρους. Σε ό,τι αφορά τη βιοχημεία της σωματικής δραστηριότητας, η παραγωγή της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP), είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της μυϊκής συστολής και εξαρτάται από το βαθμό οξείδωσης των υδατανθράκων και του λίπους. Αρχικά, καταναλώνεται προοδευτικά το γλυκογόνο των μυών και, στη συνέχεια, το λίπος, δεδομένου ότι ο ρυθμός οξείδωσης του λίπους είναι 4 φορές μικρότερος σε σχέση με το ρυθμό οξείδωσης του γλυκογόνου. Η γλυκογονόλυση ελέγχεται από τη δραστηριότητα του ενδομυϊκού ενζύμου της γλυκογονο-φωσφορυλάσης, ενώ η λιπόλυση από το ένζυμο της πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης και από ένζυμα του κύκλου του τρικαρβοξυλικού οξέος. Το ασβέστιο ενεργοποιεί και τα δύο ένζυμα. Το χαμηλό ph αναστέλλει τη γλυκογονο-φωσφορυλάση, ενώ, αντίθετα, ενεργοποιεί την πυροσταφυλική αφυδρογονάση. Αυτή η δράση είναι σημαντική, γιατί, όπως είναι γνωστό, κατά τη μυϊκή άσκηση παρατηρείται πτώση του ph στους μεις, κάτω από 6,5, λόγω της αύξησης του γαλακτικού οξέος και λόγω της μείωσης της συγκέντρωσης του καλίου εντός των μυών. Επομένως, η ισορροπία της δραστηριότητας μεταξύ των δύο ενζύμων, καθορίζει το βαθμό με τον οποίο το γλυκογόνο και τα λιπαρά οξέα θα αποτελέσουν ενεργειακό υπόστρωμα, κατά τη διάρκεια της σωματικής άσκησης. Το γλυκογόνο καταναλώνεται ταχύτατα και οι ενεργειακές ανάγκες των μυών καλύπτονται, κυρίως, από την οξείδωση των λιπαρών οξέων. Η καύση των υδατανθράκων και του λίπους απαιτεί οξυγόνο. Η παρουσία του οξυγόνου εξασφαλίζεται από τη διέγερση των κυττάρων του εγκεφάλου, μέσω του νευροφυτικού συστήματος, που είναι ευαίσθητα στην υποξεία. Η διέγερση του συμπαθητικού συστήματος, μέσω της αδρεναλίνης, κινητοποιεί το λίπος, ενώ, μέσω της κορτιζόλης, ενεργοποιείται και η νεογλυκογένεση. Επίσης, μέσω των ενδογενών οπιοειδών προκαλείται η ευφορία, που συνοδεύει τη σωματική άσκηση. Η βιοχημεία της σωματικής δραστηριότητας είναι ένα πολύπλοκο φαινόμενο, με στόχο τη διατήρηση του σωματικού βάρους (164,165) Επιδημιολογία, Οικονομικό Κόστος, Κλινική Αξιολόγηση του Παχύσαρκου Ασθενή Εισαγωγή Η παχυσαρκία είναι πολυπαραγοντική νόσος, η οποία χαρακτηρίζεται από μεταβολικές και ενδοκρινικές διαταραχές, καθώς και διαταραχές της 48

50 συμπεριφοράς. Οι δύο σημαντικότεροι παράγοντες, που συμμετέχουν και επιδρούν στην εμφάνιση της παχυσαρκίας είναι το περιβάλλον, σε ποσοστό, περίπου 40%, και ο γενετικός παράγοντας, σε ποσοστό, περίπου 60%. Η παχυσαρκία θεωρείται χρόνια και υποτροπιάζουσα νόσος, με αποτέλεσμα να αντιμετωπίζεται δύσκολα. Συνδέεται με χρόνιες παθήσεις, όπως η αρτηριακή υπέρταση, ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, η καρδιαγγειακή νόσος, το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, το σύνδρομο άπνοιας ύπνου και τα ορμονοεξαρτώμενα νεοπλάσματα, όπως ο καρκίνος του μαστού και ο καρκίνος του προστάτη (122). Όλες αυτές οι επιπτώσεις της παχυσαρκίας αποτελούν σημαντικό παράγοντα νοσηρότητας και θνησιμότητας. Έτσι, η παχυσαρκία είναι η δεύτερη αιτία θανάτου, ύστερα από το κάπνισμα, στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής, και έχει σημαντική επίπτωση στην ποιότητα ζωής. Ειδικότερα, στα παιδιά και στους εφήβους, η καθιστική ζωή καλύπτει το σημαντικότερο μέρος της ημέρας, είτε στο σχολείο και στις λοιπές εκπαιδευτικές δραστηριότητες ή στο σπίτι, μπροστά στον ηλεκτρονικό υπολογιστή ή στην τηλεόραση. Μέσα σε λίγες δεκαετίες, η γυμναστική και ο αθλητισμός έχουν αντικατασταθεί, για πολλά παιδιά, από τον ηλεκτρονικό υπολογιστή, ενώ οι έξοδοι για διασκέδαση με συνομήλικους καταλήγουν στα ταχυφαγεία, όπου οι προσλαμβανόμενες θερμίδες σε ένα γεύμα, μπορεί να καλύπτουν όλες, σχεδόν, τις ημερήσιες ανάγκες. Αποτέλεσμα είναι η παχυσαρκία, η οποία αυξάνεται συνεχώς και είναι εντυπωσιακό ότι στα παιδιά προεφηβικής ηλικίας διαπιστώνεται, συχνά, διαταραχή της ανοχής στη γλυκόζη και, ενδεχομένως, σακχαρώδης διαβήτης τύπου Επιδημιολογικά δεδομένα και επιπτώσεις της παχυσαρκίας Οι παράγοντες που επηρεάζουν τη συχνότητα εμφάνισης της παχυσαρκίας είναι η ηλικία (αύξηση ποσοστού παχυσαρκίας σε ηλικία πάνω από τα 65 έτη), το φύλο (συχνότερη στις γυναίκες), η φυλή (πιο συχνή στις μαύρες αμερικανίδες), η κοινωνική τάξη (συχνότερη στις χαμηλού κοινωνικοοικονομικού επιπέδου τάξεις του αναπτυγμένου κόσμου), και οι διατροφικές συνήθειες. Για παράδειγμα, στην Ιαπωνία υπάρχει αύξηση της παχυσαρκίας, ύστερα από την υιοθέτηση του δυτικού τύπου διατροφής. Τις τελευταίες δεκαετίες, η επίπτωση της παχυσαρκίας αυξάνει παγκοσμίως, ιδιαίτερα στις δυτικές αναπτυγμένες χώρες, και, δικαίως, η νόσος έχει λάβει το χαρακτηρισμό της επιδημίας. Στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής, ύστερα από το δεύτερο παγκόσμιο πόλεμο, μέχρι το 1960, ενώ ο μέσος όρος του σωματικού βάρους του πληθυσμού αυξήθηκε, λίγοι άνθρωποι ήταν παχύσαρκοι. Στις τελευταίες τέσσερις δεκαετίες, ύστερα από το 1980, η αύξηση του ποσοστού παχυσαρκίας ήταν ραγδαία και, σήμερα, θεωρείται ένα ουσιαστικό πρόβλημα της Δημόσιας Υγείας, αφού η παχυσαρκία αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου για πολλά χρόνια νοσήματα, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 και η στεφανιαία νόσος (166). Η συσχέτιση της συνολικής θνησιμότητας με την παχυσαρκία έχει σχήμα U (167). Όταν, δηλαδή, ο δείκτης μάζας σώματος (Δ.Μ.Σ.) είναι μεταξύ 20 και 25kg/m 2, ο κίνδυνος είναι πολύ χαμηλός, ενώ, αντίθετα, είναι αυξημένος όταν ο Δ.Μ.Σ. είναι μεγαλύτερος από 30kg/m 2. Συγκεκριμένα, ο σχετικός κίνδυνος θνησιμότητας είναι 2.5 φορές μεγαλύτερος, όταν ο Δ.Μ.Σ. είναι πάνω από 40kg/m 2. Η θνησιμότητα, επίσης, αυξάνεται όταν ο Δ.Μ.Σ. είναι μικρότερος από 20kg/m 2, δηλαδή στα λιποβαρή άτομα (167). 49

51 Πριν από το 1980, το 15%, περίπου, του ενήλικου και το 5% του παιδικού πληθυσμού ήταν υπέρβαροι. Η μελέτη NHANES III, η οποία πραγματοποιήθηκε το διάστημα , έδειξε ότι το ποσοστό παχυσαρκίας στους ενήλικες αυξήθηκε στο 23% (168,169). Στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής σήμερα, 199 εκατομμύρια (64.5%), περίπου, των ενηλίκων είναι υπέρβαροι ή παχύσαρκοι, ενώ το 30%, περίπου, των παιδιών και εφήβων είναι υπέρβαροι. Στις Ευρωπαϊκές χώρες, η παχυσαρκία εμφανίζεται, επίσης, σε αυξημένη συχνότητα. Στη Γερμανία, το έτος 1992, το ποσοστό παχυσαρκίας ήταν 18.6%, ενώ στη Μεγάλη Βρετανία, το έτος 1997, το 13% των ενήλικων ανδρών και το 16% των ενήλικων γυναικών ήταν παχύσαρκοι (170, 171). Στη Μεγάλη Βρετανία αναμένεται ότι 12 εκατομμύρια ενήλικοι και ένα εκατομμύριο παιδιά θα είναι παχύσαρκοι μέχρι το έτος 2010, εάν δεν ληφθεί κανένα προληπτικό μέτρο (Health Survey for England). Επίσης, στην Κίνα, τη μεγαλύτερη χώρα του κόσμου, ύστερα από την οικονομική ανάπτυξη που έχει επιτευχθεί τα τελευταία χρόνια, έχουν υιοθετηθεί δυτικού τύπου συνήθειες, όπως η καθιστική ζωή και η αύξηση των ημερήσιων προσλαμβανόμενων θερμίδων, με αποτέλεσμα, το χρονικό διάστημα , να αυξηθεί το ποσοστό των υπέρβαρων ή παχύσαρκων ενήλικων από το 12.9% στο 27.3% (172). Τα δεδομένα αυτά καθιστούν την παχυσαρκία, και τα χρόνια νοσήματα που προκαλεί, σημαντικό πρόβλημα υγείας παγκοσμίως, με σημαντικό οικονομικό κόστος για τη Δημόσια Υγεία. Έτσι, λοιπόν, τα ποσοστά παχυσαρκίας στις διάφορες χώρες είναι υψηλά. Ανάμεσα στις χώρες αυτές και η Ελλάδα, με ποσοστό παχυσαρκίας 21.9%, ένα από τα μεγαλύτερα ποσοστά παγκοσμίως. Αξίζει να σημειωθεί ότι η Ελλάδα, και ιδιαίτερα η Κρήτη, είναι η χώρα που δημιούργησε την ιδέα της Μεσογειακής Δίαιτας, η οποία αποτελεί σήμερα πρότυπο διατροφής (173, 174). Σε πρόσφατη επιδημιολογική, διασταυρούμενη, πανελλαδική μελέτη, χρησιμοποιήθηκε ερωτηματολόγιο, που συμπλήρωναν τα παιδιά στα σχολεία, με στοιχεία από το οικογενειακό τους περιβάλλον. Βρέθηκε ότι το συνολικό ποσοστό παχυσαρκίας στους ενήλικες ήταν 22.5% (21). Οι άνδρες είχαν μεγαλύτερα ποσοστά παχυσαρκίας (26%), συγκριτικά με τις γυναίκες (18.2%). Τα ποσοστά υπέρβαρων ατόμων ήταν 41.1% και 29.9% στους άνδρες και στις γυναίκες, αντίστοιχα. Από τα δεδομένα της μελέτης προκύπτει ότι το πρόβλημα της παχυσαρκίας στην Ελλάδα εμφανίζεται, κυρίως, στους άνδρες, και στις γυναίκες ύστερα από την εμμηνόπαυση, ενώ οι γυναίκες έχουν μεγαλύτερα ποσοστά κοιλιακής παχυσαρκίας. Δυστυχώς, επιβεβαιώνεται ότι η Ελλάδα κατέχει το θλιβερό προνόμιο να εμφανίζει ένα από τα μεγαλύτερα ποσοστά παχυσαρκίας και στους άνδρες και στις γυναίκες, αλλά και στα παιδιά. Στην επιδημιολογική μελέτη Framingham αξιολογήθηκε η εμφάνιση της στεφανιαίας νόσου, σε σχέση με την ηλικία, τα επίπεδα της χοληστερόλης και το σωματικό βάρος. Βρέθηκε ότι η παχυσαρκία αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την εκδήλωση στεφανιαίας νόσου, ενώ οι μη καπνίζοντες υπέρβαροι άνδρες είχαν 3,9 φορές μεγαλύτερο σχετικό κίνδυνο συνολικής θνησιμότητας, από ό,τι οι άνδρες με ιδανικό σωματικό βάρος. Επίσης, στην ίδια μελέτη βρέθηκε ότι η παχυσαρκία συνοδευόταν από αυξημένο κίνδυνο για αιφνίδιο θάνατο, γεγονός που οφείλεται, ενδεχομένως, στις κοιλιακές αρρυθμίες και στις έκτακτες συστολές, που παρατηρούνται 50

52 συχνότερα στα παχύσαρκα άτομα, τα οποία παρουσιάζουν σε υψηλότερο ποσοστό υπερτροφία της αριστερής κοιλίας. Επιπλέον, στα παχύσαρκα άτομα έχει βρεθεί επιμήκυνση του διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα, η οποία σχετίζεται με αυξημένη επίπτωση αρρυθμιών (175). Σε άλλη κλινική μελέτη, στην οποία συσχετίστηκε η παχυσαρκία με την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου στις γυναίκες, βρέθηκε ότι, όταν ο Δ.Μ.Σ. είναι μεγαλύτερος από 30kg/m 2, ο σχετικός κίνδυνος μη θανατηφόρων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου και θανατηφόρων επεισοδίων στεφανιαίας νόσου σχεδόν τετραπλασιάζεται. Ο σχετικός κίνδυνος για καρδιαγγειακή νόσο με Δ.Μ.Σ. 23 έως 24,9kg/m 2 ήταν 1,49, ενώ για Δ.Μ.Σ. 25 έως 28,9kg/m 2 ήταν 2,06, σε σχέση με Δ.Μ.Σ. κάτω από 21kg/m 2 (176). Η εμφάνιση αρτηριακής υπέρτασης, τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες, αυξάνεται σημαντικά με την παχυσαρκία, ενώ φαίνεται ότι η κεντρική (σπλαχνική) κατανομή του λίπους σχετίζεται ισχυρότερα με την υπέρταση (177,178). Η παχυσαρκία σχετίζεται, ακόμη, με αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης χαμηλής πυκνότητας (LDL-C), με χαμηλά επίπεδα χοληστερόλης υψηλής πυκνότητας (HDL-C) και με υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων (179, 180). Ειδικότερα, όσον αφορά την αύξηση της χοληστερόλης χαμηλής πυκνότητας, έχει βρεθεί ότι η παχυσαρκία σχετίζεται με αύξηση των μικρών πυκνών σωματιδίων LDL, τα οποία, ως γνωστόν, αποτελούν τα κυρίως αθηρογόνα σωματίδια της LDL χοληστερόλης (181). Η παχυσαρκία αποτελεί, επίσης, το σημαντικότερο παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Το 80 έως 90% των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 είναι παχύσαρκοι. Στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής, ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 είναι 2,9 φορές μεγαλύτερος στους ενήλικες παχύσαρκους, από ό,τι στα άτομα με κανονικό σωματικό βάρος της ίδιας ηλικίας, ενώ είναι 3,8 φορές μεγαλύτερος σε παχύσαρκους ηλικίας 20 έως 45 ετών (122). Στη British Regional Heart Study, στην οποία μεσήλικες Βρετανοί παρακολουθήθηκαν για 12,8 έτη, βρέθηκε ότι οι υπέρβαροι και οι παχύσαρκοι άνδρες, με Δ.Μ.Σ. πάνω από 27,9kg/m 2, είχαν 7 φορές υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη (182). Στη μελέτη του Chan και των συνεργατών του, σε άνδρες, ηλικίας ετών, που παρακολουθήθηκαν για 5 χρόνια, βρέθηκε ότι αυτοί που είχαν Δ.Μ.Σ. από 25 έως 26,9kg/m 2 παρουσίαζαν 2,2 φορές υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης σακχαρώδη διαβήτη, από ό,τι εκείνοι με Δ.Μ.Σ. μικρότερο από 23kg/m 2 (183). Στην ίδια κλινική μελέτη βρέθηκε ότι όταν ο Δ.Μ.Σ. είναι μεγαλύτερος από 28kg/m 2, ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 δεκαπλασιάζεται, ενώ όταν ο Δ.Μ.Σ. είναι πάνω από 35kg/m 2, ο σχετικός κίνδυνος είναι 42,1 φορές μεγαλύτερος (183). Παρόμοια δεδομένα έχουν βρεθεί και στις γυναίκες. Στη Nurses Health Study, σε γυναίκες, με μέσο όρο παρακολούθησης 14 έτη, βρέθηκε ότι ο σχετικός κίνδυνος για την εμφάνιση σακχαρώδη διαβήτη τριπλασιάζεται, ακόμη και όταν ο Δ.Μ.Σ. είναι στα ανώτερα φυσιολογικά όρια (Δ.Μ.Σ. 22 έως 22,9kg/m 2 ), σε σύγκριση με τις γυναίκες με Δ.Μ.Σ. μικρότερο από 22kg/m 2 (184). Η παχυσαρκία σχετίζεται, ακόμη, με διαταραχές του εμμηνορρυσιακού κύκλου, με ανωοθυλακιορρηξία και με υπογονιμότητα. Είναι γνωστό ότι η 51

53 πυροδότηση της εμμηναρχής σχετίζεται με το σωματικό βάρος. Έτσι, η έναρξη της εμμήνου ρύσεως στη γυναίκα επιτυγχάνεται όταν η ολική μάζα του λιπώδη ιστού κυμαίνεται στα 16 χιλιογραμμάρια, περίπου, το ποσοστό του λίπους του σώματος γύρω στο 30% και ο Δ.Μ.Σ. στα 23Kg/m 2, περίπου. Η ερμηνεία του φαινομένου αυτού σχετίζεται, ενδεχομένως, με τα επίπεδα της λεπτίνης ορού, η οποία στέλνει μήνυμα στον υποθάλαμο ότι τα ενεργειακά αποθέματα της γυναίκας είναι ικανά να φέρουν σε πέρας μια εγκυμοσύνη (185). Σε παλιές αναφορές, η επίπτωση της παχυσαρκίας ήταν τέσσερις έως πέντε φορές υψηλότερη στις γυναίκες με δευτεροπαθή αμηνόρροια, σε σχέση με τις γυναίκες με φυσιολογικούς ωοθυλακιορρηκτικούς κύκλους (186, 187). Υπέρβαρες και παχύσαρκες γυναίκες, ηλικίας 23 ετών, παρουσίαζαν 1,32 φορές και 1,75 φορές, αντίστοιχα, μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν διαταραχές του εμμηνορρυσιακού κύκλου (188). Στο σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, το οποίο χαρακτηρίζεται από χρόνια ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία και υπερανδρογοναιμία, οι παχύσαρκες γυναίκες εμφανίζουν συχνότερα διαταραχές του εμμηνορρυσιακού κύκλου, σε σχέση με τις λεπτόσωμες γυναίκες (3,90). Όσον αφορά την υπογονιμότητα, έχει βρεθεί ότι οι παχύσαρκες γυναίκες εμφανίζουν, σε υψηλότερο ποσοστό, αυτόματες αποβολές πρώτου τριμήνου, σε σχέση με τις γυναίκες με φυσιολογικό σωματικό βάρος (189). Συγκεκριμένα, σε μελέτη γυναικών, που επιθυμούσαν εγκυμοσύνη, το ποσοστό αποβολών ήταν 11% στις γυναίκες με Δ.Μ.Σ. από 19 έως 24,9kg/m 2, ενώ το ποσοστό αποβολών ήταν 14% σε γυναίκες με Δ.Μ.Σ. από 25 έως 27,9kg/m 2 και 15% σε γυναίκες με Δ.Μ.Σ. μεγαλύτερο από 28kg/m 2. Επιπλέον, οι δόσεις της κιτρικής κλομιφένης, που απαιτούνται για πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας στις παχύσαρκες γυναίκες, είναι υψηλότερες, συγκριτικά με τις δόσεις που απαιτούνται στις λεπτόσωμες γυναίκες (147). Τα ποσοστά επιτυχίας εγκυμοσύνης, ύστερα από πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας με γοναδοτροπίνες, είναι παρόμοια για τις γυναίκες με φυσιολογικό βάρος (Δ.Μ.Σ. 20 έως 24,9kg/m 2 ) και για τις παχύσαρκες γυναίκες με Δ.Μ.Σ. έως 34,9kg/m 2. Εντούτοις, όταν ο Δ.Μ.Σ. είναι μεγαλύτερος από 35kg/m 2, τα ποσοστά επιτυχίας εγκυμοσύνης, ύστερα από πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας με γοναδοτροπίνες, είναι χαμηλότερα (189). Η παχυσαρκία αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση σακχαρώδη διαβήτη, υπέρτασης, αναιμίας και θρομβοεμβολικής νόσου, κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Στις παχύσαρκες λεχωΐδες αυξάνεται η νοσηρότητα, ενώ η μητρική παχυσαρκία αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση συγγενών ανωμαλιών στο νεογνό (190, 191). Στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής, το ποσοστό παχυσαρκίας στην εγκυμοσύνη κυμαίνεται από 19,5 έως 30%, ενώ στη Σουηδία και στη Γαλλία, Δ.Μ.Σ. πάνω από 25kg/m 2, παρουσιάζουν το 26,2% και το 17%, αντίστοιχα (192). Σε μελέτη, που έγινε στη χώρα μας, σε πληθυσμό εγκύων γυναικών, το 28,1% ήταν υπέρβαρες, με Δ.Μ.Σ. από 25 έως 29,9 kg/m 2, το 14,5% ήταν παχύσαρκες, με Δ.Μ.Σ. πάνω από 30kg/m 2, ενώ το 2,2% είχε νοσογόνο παχυσαρκία, με Δ.Μ.Σ. πάνω από 40kg/m 2. Στις παχύσαρκες γυναίκες, η συχνότητα εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη της εγκυμοσύνης κυμαίνεται από 4-18%, ενώ στις γυναίκες με φυσιολογικό βάρος κυμαίνεται από 1-3%. Στις γυναίκες με Δ.Μ.Σ. πάνω από 30kg/m 2, η συχνότητα εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη της εγκυμοσύνης είναι από 1,4 έως 20 φορές 52

54 υψηλότερη από την αντίστοιχη συχνότητα στις γυναίκες με φυσιολογικό σωματικό βάρος (193). Δεδομένα από γεννήσεις έδειξαν ότι τα ποσοστά μείζονων συγγενών ανωμαλιών ήταν 7,8%, 8,8% και 14,4% στα νεογνά γυναικών με φυσιολογικό βάρος, στα νεογνά υπέρβαρων γυναικών και στα νεογνά παχύσαρκων γυναικών, αντίστοιχα (194). Η αύξηση των συγγενών ανωμαλιών αφορά, κυρίως, ανωμαλίες του νευρικού σωλήνα. Η χορήγηση φυλλικού οξέος μειώνει σημαντικά την εμφάνιση ανωμαλιών του νευρικού σωλήνα στα νεογνά των γυναικών με φυσιολογικό σωματικό βάρος, ενώ δεν ασκεί προστατευτική δράση στα νεογνά των παχύσαρκων γυναικών. Η παχυσαρκία αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου εμφάνισης κρυψορχίας στα άρρενα νεογνά (σχετικός κίνδυνος 2,42), ενώ ο κίνδυνος εμφάνισης μακροσωμίας στα νεογνά παχύσαρκων γυναικών είναι από 0,4 έως 18 φορές υψηλότερος, συγκρινόμενος με τον κίνδυνο των γυναικών με φυσιολογικό σωματικό βάρος (194). Οι διαταραχές της αναπνευστικής λειτουργίας στην παχυσαρκία είναι συχνότερες, με αποτέλεσμα το αίσθημα δύσπνοιας στην κόπωση να αποτελεί κοινό σύμπτωμα στους παχύσαρκους ασθενείς. Οι ασθενείς με σύνδρομο άπνοιας ύπνου (Obstructive Sleep Apnea Syndrome: OSA), που εκδηλώνεται κλινικά με ροχαλητό, άπνοιες στον ύπνο πάνω από πέντε την ώρα, υπνηλία την ημέρα, ανήσυχο ύπνο, κόπωση, κεφαλαλγία, υπέρταση και στυτική δυσλειτουργία, παρατηρούνται σε ποσοστό που κυμαίνεται 60-70% στους παχύσαρκους ασθενείς. Οι διαταραχές της αναπνευστικής λειτουργίας γίνονται ακόμη σοβαρότερες στο σύνδρομο παχυσαρκίας- κυψελιδικού υποαερισμού (Pickwick syndrome) (195, 196). Η επίδραση της παχυσαρκίας στο πεπτικό και στο μυοσκελετικό σύστημα αφορά την εμφάνιση της μη αλκοολικής λιπώδους διήθησης του ήπατος, της χολολιθίασης, των διαταραχών της κινητικότητας του γαστρεντερικού συστήματος, της οστεοαρθρίτιδας του γόνατος και του ισχίου και την αύξηση του ουρικού οξέος. Η μη αλκοολική λιπώδης διήθηση του ήπατος είναι συχνή επιπλοκή της παχυσαρκίας και χαρακτηρίζεται από αύξηση των ηπατικών ενζύμων και των τριγλυκεριδίων, ηπατομεγαλία και ιστολογική παρουσία τυπικών ευρημάτων αλκοολικής ηπατίτιδας, όπως η λιπώδης διήθηση, η φλεγμονή, τα σωμάτια Mallory και η περικεντρική ίνωση, χωρίς ιστορικό ιογενούς ηπατίτιδας Β ή C (197). Η συχνότητα της λιπώδους διήθησης του ήπατος, σε μεγάλες σειρές βιοψιών ήπατος από παχύσαρκα άτομα, κυμαίνεται από 60-90% και η βαρύτητά της σχετίζεται με το βαθμό της παχυσαρκίας. Σε ορισμένες περιπτώσεις η λιπώδης διήθηση μπορεί να συνοδεύεται από σημαντικού βαθμού ηπατική νέκρωση, στεατονέκρωση ή στεατοηπατίτιδα, και να εξελιχθεί σε κίρρωση του ήπατος. Η χολολιθίαση είναι, επίσης, συχνότερη σε παχύσαρκα άτομα και έχει βρεθεί ότι γυναίκες με Δ.Μ.Σ. πάνω από 45kg/m 2 έχουν επταπλάσιο κίνδυνο εμφάνισης συμπτωματικής χολολιθίασης, σε σύγκριση με τις γυναίκες με Δ.Μ.Σ. πάνω από 24kg/m 2 (198). Όσον αφορά την οστική μάζα, είναι γνωστό ότι οι παχύσαρκες γυναίκες, σε αντίθεση με τις λεπτόσωμες, δεν εμφανίζουν οστεοπόρωση, ενώ, αντίθετα, εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα οστεοαρθρίτιδας (199, 200). Στη μελέτη Framingham Osteoarthritis, που έγινε κατά το χρονικό διάστημα , σε άτομα με μέση ηλικία 37 ετών, βρέθηκε ότι τα άτομα με αυξημένο σωματικό βάρος εμφάνιζαν αύξηση, κατά 50%, του κινδύνου για οστεοαρθρίτιδα γόνατος, τα επόμενα 36 χρόνια (201). 53

55 Τα τελευταία χρόνια έχει μελετηθεί, σε αρκετές επιδημιολογικές μελέτες, η συσχέτιση της παχυσαρκίας με τη συχνότητα εμφάνισης ορισμένων νεοπλασμάτων και, ιδιαίτερα, των ορμονοεξαρτώμενων καρκίνων. Έχει βρεθεί ότι οι παχύσαρκοι άνδρες εμφανίζουν συχνότερα καρκίνο του προστάτη (202, 203), ενώ οι παχύσαρκες γυναίκες μεγάλης ηλικίας, εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο για ορμονοεξαρτώμενους καρκίνους του αναπαραγωγικού συστήματος, όπως ο καρκίνος του ενδομητρίου, των ωοθηκών και του μαστού ( ). Ειδικότερα, στον καρκίνο του μαστού έχει βρεθεί ότι οι μετεμμηνοπαυσιακές παχύσαρκες γυναίκες, με Δ.Μ.Σ. πάνω από 27kg/m 2, έχουν σχετικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού 1,2 έως 15 φορές μεγαλύτερο, ενώ, αντίθετα, οι προεμμηνοπαυσιακές παχύσαρκες γυναίκες έχουν μικρότερο κίνδυνο (σχετικός κίνδυνος 0,6) (204). Το ποσοστό λίπους της τροφής φαίνεται ότι είναι καθοριστικός παράγοντας κινδύνου. Έχει βρεθεί ότι, όταν τριπλασιαστεί η ημερήσια περιεκτικότητα της τροφής σε λίπος, δηλαδή από ποσοστό 15% σε 45%, η θνησιμότητα και η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι 5,5 φορές υψηλότερη (208,209). Η παχυσαρκία, επίσης, σχετίζεται με μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου της χοληδόχου κύστης και καρκίνου του νεφρού (210,211) Εκτίμηση του οικονομικού κόστους και της ποιότητας της ζωής των παχύσαρκων ασθενών Το οικονομικό κόστος μιας νόσου εκτιμάται με δυο τρόπους: το άμεσο και το έμμεσο κόστος. Στο άμεσο κόστος συμπεριλαμβάνονται οι δαπάνες διάγνωσης και θεραπείας που σχετίζονται με τη νόσο, ενώ στο έμμεσο κόστος περιλαμβάνεται η ελάττωση της παραγωγικότητας, η απώλεια ωρών εργασίας, λόγω ασθένειας, και η θνησιμότητα από τη νόσο (μείωση εργατικού δυναμικού, λόγω πρόωρου θανάτου). Η οικονομική επίπτωση της παχυσαρκίας έχει αναλυθεί σε αρκετές μελέτες. Σε μια από αυτές, οι ερευνητές Wolf και Colditz εκτίμησαν το άμεσο και έμμεσο κόστος της παχυσαρκίας, με βάση το Δ.Μ.Σ. πάνω από 29kg/m 2, με τα σχετιζόμενα νοσήματα, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης, η στεφανιαία νόσος, η υπέρταση, η χολολιθίαση, ο καρκίνος του μαστού, του ενδομητρίου και του παχέος εντέρου και η οστεοαρθρίτιδα (166). Το άμεσο κόστος υγείας, που αποδόθηκε στην παχυσαρκία, εκτιμήθηκε σε 51,6 δισεκατομμύρια δολάρια, σε σταθερές τιμές του 1995, αντανακλώντας το 5,7% του συνόλου των εθνικών δαπανών των Ηνωμένων Πολιτειών της Αμερικής για την υγεία, το έτος Οι δαπάνες αυτές, συγκρινόμενες με τις δαπάνες άλλων νοσημάτων, είναι περίπου ίδιες με τις δαπάνες του σακχαρώδη διαβήτη, ενώ είναι 2,7 φορές και 1,25 φορές μεγαλύτερες από εκείνες που απαιτούνται για την υπέρταση και τη στεφανιαία νόσο, αντίστοιχα. Το έμμεσο κόστος, για το έτος 1995, εκτιμήθηκε σε 47,56 δισεκατομμύρια δολάρια, σε σταθερές τιμές του Σε αρκετές μελέτες εκτιμήθηκε, επίσης, η επίδραση της παχυσαρκίας στην ποιότητα ζωής, με διάφορα ερωτηματολόγια, όπως, για παράδειγμα, το ερωτηματολόγιο IWQOL (Impact of Weight on Quality of Life), στα οποία αξιολογείται η επίδραση του σωματικού βάρους στις διάφορες δραστηριότητες της καθημερινής ζωής, στην αυτοεκτίμηση και στη σεξουαλική ζωή (212). Βρέθηκε, λοιπόν, ότι η παχυσαρκία επηρεάζει αρνητικά την ποιότητα ζωής, ενώ η απώλεια βάρους βελτιώνει όλες τις παραμέτρους, που σχετίζονται με την ποιότητα ζωής (212, 213). 54

56 Κλινική αξιολόγηση του παχύσαρκου ασθενή Μέθοδοι ανάλυσης της σύστασης του σώματος Η σωστή κλινική αξιολόγηση του παχύσαρκου ασθενή γίνεται με σκοπό την εντόπιση των αιτιολογικών παραγόντων, που οδήγησαν στην εμφάνιση της παχυσαρκίας, και την αξιολόγηση των παραγόντων κινδύνου που τη συνοδεύουν, έτσι ώστε να καθορισθεί ένα εξατομικευμένο πρόγραμμα θεραπευτικής αντιμετώπισης (214, 215). Η λήψη του ιστορικού είναι σημαντική και πρέπει να περιλαμβάνει την ηλικία εμφάνισης της παχυσαρκίας, το κληρονομικό ιστορικό παχυσαρκίας, τις καταστάσεις που οδήγησαν στην ανάπτυξή της, τα συμπτώματα, τη λήψη φαρμάκων, τις διακυμάνσεις του σωματικού βάρους και τους τρόπους αντιμετώπισης της παχυσαρκίας στο παρελθόν. Επίσης, είναι σημαντικό να γνωρίζουμε τους λόγος για τους οποίους ο παχύσαρκος θέλει να χάσει βάρος και ποιες προσδοκίες έχει από οποιαδήποτε θεραπευτική αγωγή. Από το ιστορικό και από την κλινική εξέταση μπορούν να αποκλεισθούν ενδοκρινικά νοσήματα, τα οποία εκδηλώνονται με παχυσαρκία. Ο υποθυρεοειδισμός προκαλεί αδυναμία, κόπωση, ξηρότητα του δέρματος, βραδυψυχισμό και διαταραχές της εμμήνου ρύσεως, ενώ το σύνδρομο Cushing προκαλεί κεφαλαλγίες, αραιομηνόρροια, μυϊκή αδυναμία και ραβδώσεις στην κοιλιακή χώρα. Το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών εκδηλώνεται κλινικά με μελανίζουσα ακάνθωση, διαταραχές του εμμηνορρυσιακού κύκλου, υπερτρίχωση, ακμή και αλωπεκία ανδρικού τύπου. Επίσης, μέσω του ιστορικού, μπορεί να εντοπισθεί εάν υποκρύπτεται κάποια ψυχολογική διαταραχή, όπως η ψυχογενής βουλιμία και η κατάθλιψη, που συνδυάζονται με αυξημένη πρόσληψη τροφής. Πρέπει, επίσης, να γίνουν γνωστά τα φάρμακα που λαμβάνονται για άλλες παθήσεις, όπως τα αντικαταθλιπτικά, τα αντιψυχωσικά, τα αντιεπιληπτικά, τα κορτικοστεροειδή, η ινσουλίνη και τα αντιδιαβητικά δισκία, δεδομένου ότι ενδέχεται να προκαλέσουν αύξηση του σωματικού βάρους. Επιπλέον, το ιστορικό συνεχών διακυμάνσεων του σωματικού βάρους, μπορεί να προκαλεί δυσκολία στην προσπάθεια απώλειας βάρους, διότι ο βασικός μεταβολισμός, λόγω της απώλειας της μυϊκής μάζας, ελαττώνεται ύστερα από επανειλημμένες αποτυχημένες προσπάθειες απώλειας βάρους. Μέσω της κλινικής εξέτασης θα καθορισθεί εάν κάποιος είναι υπέρβαρος ή παχύσαρκος, με βάση το δείκτη μάζας σώματος, και εάν έχει ή όχι κοιλιακή παχυσαρκία, με τη χρήση της μεζούρας για τη μέτρηση της μικρότερης περιμέτρου της μέσης ή και του λόγου της μικρότερης περιμέτρου της μέσης προς τη μεγαλύτερη περίμετρο των ισχίων. Στην κλινική εξέταση περιλαμβάνονται και οι προσδιορισμοί των δερματικών πτυχών, με το πτυχόμετρο (216), καθώς και ο προσδιορισμός της σύστασης του σώματος, με ειδικές συσκευές βιοηλεκτρικής αντίστασης. Μηχανήματα βιοηλεκτρικής αντίστασης των ιστών, όπως είναι τα μηχανήματα της μεθόδου BIA (Bioelectrical Impedance Analysis), είναι, πλέον, ευρέως διαθέσιμα, με τα οποία αξιολογείται, με σχετική ακρίβεια, το ποσοστό του σωματικού λίπους. Σε ερευνητικό επίπεδο, επίσης, χρησιμοποιείται η μέθοδος της διπλής ενεργειακής απορρόφησης ακτίνων Χ (DEXA), με την οποία εκτιμούνται, με μεγάλη ακρίβεια, όλα τα διαμερίσματα του σώματος, όπως ο μυϊκός ιστός, η οστική μάζα και ο λιπώδης ιστός ( ). Η χορήγηση ενός κατάλληλου υποθερμιδικού διαιτολογίου βασίζεται στην εξατομικευμένη εκτίμηση του βασικού μεταβολικού ρυθμού ενός ατόμου, 55

57 η οποία μπορεί να γίνει είτε με τη χρήση των ήδη γνωστών εξισώσεων υπολογισμού του ημερήσιου βασικού μεταβολικού ρυθμού ή με τη χρήση ειδικού μηχανήματος εκτίμησης του βασικού μεταβολισμού, μέσω της αναπνοής. Ο βασικός εργαστηριακός έλεγχος πρέπει να περιλαμβάνει τον προσδιορισμό των λιπιδίων, της γλυκόζης νηστείας, της νεφρικής και της ηπατικής λειτουργίας, της γενικής ούρων, της θυρεοτρόπου ορμόνης και του ηλεκτροκαρδιογραφήματος. Ο συμπληρωματικός εργαστηριακός έλεγχος θα εξαρτηθεί από τα ευρήματα της κλινικής εξέτασης και από άλλες παθολογικές καταστάσεις, που συνδέονται, ενδεχομένως, με την παχυσαρκία Πρόληψη και Θεραπευτική Αντιμετώπιση Εισαγωγή Η παχυσαρκία είναι χρόνιο και υποτροπιάζον νόσημα. Η αντιμετώπισή της περιλαμβάνει, αρχικά, την αλλαγή του τρόπου ζωής, μέσω αύξησης της καθημερινής σωματικής δραστηριότητας και κατάλληλης διατροφής (υποθερμιδική δίαιτα), την τροποποίηση της συμπεριφοράς, την ψυχολογική υποστήριξη και τη συμπληρωματική φαρμακευτική ή, ακόμη, και χειρουργική θεραπεία, όταν απαιτείται. Η προσπάθεια είναι να προσλαμβάνεται λιγότερη ενέργεια από αυτή που καταναλώνεται καθημερινά, με σκοπό τη σταδιακή απώλεια σωματικού βάρους. Μολονότι, τα τελευταία χρόνια, έχουν γίνει σημαντικά βήματα στην κατανόηση των βιολογικών και ψυχολογικών αιτίων, που οδηγούν στην παχυσαρκία, η αντιμετώπισή της, στις περισσότερες περιπτώσεις, παραμένει αναποτελεσματική. Έτσι, λοιπόν, αντιμετωπίζονται οι επιπλοκές της παχυσαρκίας, όπως, για παράδειγμα, ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, η υπέρταση και η δυσλιπιδαιμία, και όχι η ίδια η παχυσαρκία, που είναι η γενεσιουργός αιτία του προβλήματος. Είναι γνωστό ότι με την πάροδο της ηλικίας παρατηρείται σταδιακή αύξηση του σωματικού βάρους, που είναι της τάξης του 0,5-1 kg το έτος, ύστερα από την ηλικία των 30 ετών. Επομένως, η διατήρηση του σωματικού βάρους, με την πάροδο της ηλικίας, θεωρείται επιτυχία. Η προσπάθεια απώλειας βάρους χωρίζεται σε δυο φάσεις. Αρχικά, υπάρχει απώλεια βάρους, η οποία είναι σημαντική στους πρώτους 6, συνήθως, μήνες, ενώ, στη συνέχεια, υπάρχει δυσκολία στην περαιτέρω απώλεια σωματικού βάρους. Αυτό οφείλεται στη φυσιολογική προσαρμογή του οργανισμού, με πτώση του ημερήσιου βασικού μεταβολισμού (φαινόμενο plateau), που παρατηρείται ύστερα από απώλεια βάρους. Η δεύτερη φάση, που είναι και η δυσκολότερη, στοχεύει στη διατήρηση της αρχικής απώλειας του σωματικού βάρους. Όσο μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, ιδανικά δια βίου, διατηρηθεί η απώλεια βάρους, τόσο αποτελεσματικότερη θεωρείται η θεραπευτική παρέμβαση, που έγινε σε ένα παχύσαρκο άτομο. Ο αρχικός στόχος, που πρέπει να τίθεται σε έναν παχύσαρκο ασθενή είναι η μέτρια απώλεια βάρους, της τάξης του 5% έως 10%, του αρχικού σωματικού βάρους. Η άποψη αυτή βασίζεται σε δεδομένα από πολλές μελέτες, που δείχνουν ότι η μέτρια απώλεια βάρους μειώνει, σε στατιστικά σημαντικό επίπεδο, τον κίνδυνο εμφάνισης νοσημάτων, που συνοδεύουν την παχυσαρκία, όπως η καρδιαγγειακή νόσος, ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, η αρτηριακή υπέρταση, η δυσλιπιδαιμία, η εκφυλιστική οστεοαρθρίτιδα και το σύνδρομο άπνοιας ύπνου ( ). 56

58 Στη μελέτη του Schotte και των συνεργατών του βρέθηκε ότι για κάθε χιλιόγραμμο απώλειας βάρους ελαττώνεται η συστολική αρτηριακή πίεση κατά 2,5mmHg, και η διαστολική αρτηριακή πίεση κατά 1,7mmHg (227). Σε μεταανάλυση 70 μελετών βρέθηκε ότι η μείωση του σωματικού βάρους κατά 4,5 kg οδηγεί σε ελάττωση της ολικής χοληστερόλης, κατά 13%, της LDL χοληστερόλης, κατά 11%, και των τριγλυκεριδίων, κατά 32%, ενώ έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της HDL χοληστερόλης, κατά 8% (228). Επιπλέον, η απώλεια 4,5 kg έχει ως συνέπεια τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, κατά 30% (229). Διαβητικοί ασθενείς που έχασαν, κατά μέσο όρο, 9,9 kg ύστερα από 1 χρόνο, παρουσίασαν σημαντική μείωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1 c ), κατά 1,1% (230). Τα αποτελέσματα μεγάλης πολυκεντρικής μελέτης, της UKPDS, που έγινε στη Μεγάλη Βρετανία, έδειξαν ότι η ελάττωση κατά 1% της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης είναι κλινικά σημαντική, δεδομένου ότι οδηγεί σε μείωση, κατά 21%, όλων των επιπλοκών του σακχαρώδη διαβήτη και, ειδικότερα, σε μείωση, κατά 35%, της μικροαγγειοπάθειας ( ). Σε δύο μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες, την Finnish Diabetes Prevention Study (234) και την Diabetes Prevention Program Study (235), διάρκειας ενός έτους και 2,8 ετών, αντίστοιχα, βρέθηκε ότι η μέτρια απώλεια βάρους, 5% και 7%, αντίστοιχα, του αρχικού σωματικού βάρους, προκαλεί μείωση, κατά 58%, της επίπτωσης του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Σε μια άλλη κλινική μελέτη, όπου εκτιμήθηκε η θνησιμότητα σε παχύσαρκες γυναίκες, που έχασαν 1 έως 10 kg, διαπιστώθηκε μείωση, κατά 20%, στη συνολική θνησιμότητα, κατά 9% στην καρδιαγγειακή νόσο και κατά 53% στον καρκίνο, που σχετίζεται με την παχυσαρκία (236) Διατροφή: διαιτητική αντιμετώπιση Η διατροφή ενός παχύσαρκου πρέπει να είναι ισορροπημένη, να περιλαμβάνει, δηλαδή, σε ημερήσια βάση, 50% υδατάνθρακες, 20% πρωτεΐνες και 30% λίπος. Το προσλαμβανόμενο λίπος της τροφής πρέπει να αποτελείται από 10% κεκορεσμένα, 10% πολυακόρεστα και 10% μονοακόρεστα λιπαρά οξέα. Ο γενικός κανόνας της απώλειας σωματικού βάρους είναι 0,5-1 kg την εβδομάδα, που μεταφράζεται σε εβδομαδιαίο έλλειμμα θερμίδων. Η ποσότητα των υδατανθράκων δεν πρέπει να περιορίζεται σημαντικά, όπως στη διαδεδομένη δίαιτα του Atkins, γιατί μπορεί να προκληθεί οξέωση, απώλεια ύδατος, αφυδάτωση, χολολιθίαση και ηλεκτρολυτικές διαταραχές, οι οποίες ενδέχεται να οδηγήσουν σε καρδιακές αρρυθμίες και θάνατο. Οι υποθερμιδικές δίαιτες, επίσης, δεν πρέπει να είναι κάτω από 1200 θερμίδες την ημέρα, διότι η σημαντική μείωση της πρόσληψης θερμίδων μπορεί να οδηγήσει σε γρήγορη απώλεια βάρους, αλλά είναι προσωρινή, και η γρήγορη επανάκτηση του σωματικού βάρους, δηλαδή η υποτροπή, είναι ο κανόνας. Η μέθοδος της πολύ χαμηλής υποθερμιδικής δίαιτας (Very Low Calory Diet: VLCD), η οποία εφαρμόζεται, περιορισμένα, και σήμερα, περιλαμβάνει ημερήσια πρόσληψη πρωτεΐνης 0,8 έως 1 γραμμάριο ανά χιλιόγραμμο σωματικού βάρους, υδατανθράκων 45 έως 50 gr και μικρή ποσότητα απαραίτητων λιπαρών οξέων. Η ημερήσια συνολική πρόσληψη δεν ξεπερνάει τις θερμίδες. Μολονότι η δίαιτα αυτή είναι αποτελεσματική, δεν μπορεί να εφαρμοσθεί, γιατί οι ασθενείς δεν συμμορφώνονται. Το σωματικό βάρος επανακτάται πολύ γρήγορα και επιβραδύνεται σημαντικά ο βασικός μεταβολισμός, με αποτέλεσμα, ύστερα 57

59 από μια γρήγορη αρχική απώλεια βάρους, να μην επιτυγχάνεται περαιτέρω απώλεια σωματικού βάρους ( ). Οι τροφές, οι οποίες πρέπει να καταναλώνονται σε ημερήσια βάση, χρειάζεται να ακολουθούν τη γνωστή πυραμίδα των τροφών. Η πρόσληψη αυξημένης ποσότητας λαχανικών και φρούτων, όπως και στη μεσογειακή δίαιτα, πρέπει να είναι σε καθημερινή βάση. Οι βασικές διαιτητικές αρχές είναι αναγκαίο να τηρούνται. Πρέπει να γίνεται κατανομή των γευμάτων του εικοσιτετραώρου σε πολλά μικρά γεύματα, δηλαδή πρωινό, μεσημεριανό, βραδινό και 2 έως 3 μικρογεύματα, ανάμεσα στα κυρίως γεύματα. Επίσης, πρέπει να τηρείται η ισορροπία ανάμεσα στις κατηγορίες των τροφών και να καταναλώνονται, στη σωστή αναλογία, οι υδατάνθρακες, τα λίπη, οι πρωτεΐνες, οι φυτικές ίνες και τα διάφορα απαραίτητα ιχνοστοιχεία. Σε εξατομικευμένο επίπεδο είναι απαραίτητος ο υπολογισμός του ημερήσιου βασικού μεταβολισμού σε θερμίδες, με βάση την ηλικία, το ύψος και το σωματικό βάρος, με τη χρήση των εξισώσεων υπολογισμού του βασικού μεταβολικού ρυθμού. Στη συνέχεια, με βάση αυτόν τον υπολογισμό, πρέπει να χορηγείται υποθερμιδικό διαιτολόγιο, με ημερήσιο έλλειμμα θερμίδων, περίπου. Στον υπολογισμό των ημερήσιων θερμίδων επιβάλλεται, επίσης, να προσθέτουμε την ημερήσια ενεργειακή κατανάλωση του ατόμου, με βάση την καθημερινή σωματική του δραστηριότητα (162) Σωματική δραστηριότητα άσκηση Ως άσκηση ή σωματική δραστηριότητα ορίζεται κάθε ρυθμική δραστηριότητα, που αυξάνει τον καρδιακό ρυθμό πάνω από τα επίπεδα της ανάπαυσης. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της κατανάλωσης ενέργειας, η οποία, όταν δεν αντισταθμίζεται από αύξηση της πρόσληψης τροφής, οδηγεί σε απώλεια βάρους και διατήρηση σταθερού σωματικού βάρους (164, ). Παραδείγματα τέτοιων ασκήσεων είναι το περπάτημα, το ανέβασμα σκάλας, το τρέξιμο, το ποδήλατο, η αεροβική γυμναστική και η κολύμβηση. Επίσης, η συμμετοχή σε ομαδικά αθλήματα ορίζεται ως άσκηση. Εντούτοις, οι σημερινές συνθήκες διαβίωσης και εργασίας ευνοούν την καθιστική ζωή, με αποτέλεσμα την εμφάνιση παχυσαρκίας. Σε μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες έχει βρεθεί ότι υπάρχει ισχυρή συσχέτιση ανάμεσα στη μειωμένη σωματική δραστηριότητα και στην αύξηση του σωματικού βάρους. Συγκεκριμένα, στη μελέτη NHANES I (169), που διενεργήθηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής σε άτομα για χρονικό διάστημα παρακολούθησης 10 ετών, βρέθηκε ότι το σωματικό βάρος αυξήθηκε πάνω από 13 kg σε μια δεκαετία. Έχει υπολογισθεί, επίσης, ότι η χρήση των ηλεκτρονικών συσκευών, όπως είναι το κινητό και το ασύρματο τηλέφωνο και το τηλεχειριστήριο της τηλεόρασης, μειώνουν τη σωματική δραστηριότητα μέσα στο σπίτι, οδηγώντας σε αύξηση του σωματικού βάρους κατά 0,5 kg ετησίως, σε χρονικό διάστημα μιας δεκαετίας (243). Σε μεταανάλυση επτά κλινικών μελετών διαπιστώθηκε ότι η μέση απώλεια βάρους ήταν 1 kg, περίπου, μεγαλύτερη, όταν σε μια πολύ χαμηλή θερμιδική δίαιτα (VLCD) προστίθεται και σωματική άσκηση (μέση απώλεια βάρους 9,7 Kg έναντι 8,6 Kg, αντίστοιχα) (244). Επίσης, σε μια άλλη ανασκόπηση, βρέθηκε διαφορά 1,5 kg, όταν σε υποθερμιδική δίαιτα 1000 θερμίδων, διάρκειας 8 έως 16 εβδομάδων, προστέθηκε και σωματική άσκηση (απώλεια βάρους 12,7 Kg έναντι 11,2 Kg, αντίστοιχα) (245). Πρέπει, πάντως, να σημειωθεί ότι η δίαιτα 58

60 πολύ χαμηλής θερμιδικής περιεκτικότητας μπορεί να ελαττώσει τη μυϊκή μάζα, από την οποία εξαρτάται ο ημερήσιος βασικός μεταβολισμός, και φαίνεται ότι η άσκηση βοηθά, έτσι ώστε να μη συμβαίνει αυτό το φαινόμενο. Επιπλέον, η συστηματική σωματική άσκηση παίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της απώλειας του αρχικού σωματικού βάρους που έχει επιτευχθεί. Το γεγονός αυτό έχει ιδιαίτερη σημασία, δεδομένου ότι το 90%, περίπου, των παχύσαρκων που έχασαν βάρος, το επανακτούν μέσα στα επόμενα δύο χρόνια. Οι οδηγίες για άσκηση, σύμφωνα με την κατάταξη του Αμερικανικού Κολλεγίου Αθλητιατρικής (American College of Sports Medicine) του 1990, αναφέρουν ότι πρέπει η ελάχιστη ένταση της άσκησης να έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση του όγκου του Ο 2, κατά 50%, ή την αύξηση του μέγιστου καρδιακού ρυθμού, κατά 60% (heart rate max:hrmax). Τονίζεται ότι ο μέγιστος καρδιακός ρυθμός είναι χαμηλότερος στους παχύσαρκους, λόγος για τον οποίο στον υπολογισμό του, πρέπει να αφαιρείται από τον αριθμό 200 το γινόμενο 0,5 επί την ηλικία. Στα φυσιολογικού σωματικού βάρους άτομα, ο μέγιστος καρδιακός ρυθμός προσδιορίζεται αφαιρώντας από τον αριθμό 220 την ηλικία. Για τη βελτίωση της καρδιαγγειακής λειτουργίας συστήνεται σωματική άσκηση, με χαμηλή έως μέτρια ένταση (246). Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ), για την απώλεια σωματικού βάρους προτείνει τρεις έως πέντε φορές την εβδομάδα (ιδανικά καθημερινά), μέτριου βαθμού σωματική δραστηριότητα, όπως το περπάτημα, το ποδήλατο, το κολύμπι, η οικιακή εργασία και η κηπουρική. Η διάρκεια της άσκησης πρέπει να είναι 30 έως 45 λεπτά την ημέρα ή πάνω από 150 λεπτά την εβδομάδα (247). Η μέτρια αυτή σωματική δραστηριότητα έχει υπολογισθεί ότι αντιστοιχεί σε 150, περίπου, θερμίδες ενεργειακής κατανάλωσης την ημέρα ( ) Τροποποίηση της συμπεριφοράς: ψυχολογική υποστήριξη, γνωσιακή θεραπεία των διαταραχών της διατροφής Από την πλευρά του θεράποντα γιατρού, στις συναντήσεις με τον παχύσαρκο ασθενή, πρέπει να αναπτύσσεται φιλική σχέση, να τίθενται ρεαλιστικοί στόχοι απώλειας βάρους και να υπάρχει συχνή επαφή μαζί του. Οι ιατρικές συμβουλές προς τον παχύσαρκο ασθενή για αλλαγή της συμπεριφοράς πρέπει να αφορούν τον αυτοέλεγχο (ο ασθενής πρέπει να κάνει ημερήσια καταγραφή του διαιτολογίου του και τακτική παρακολούθηση του σωματικού του βάρους) και την καθημερινή σωματική του δραστηριότητα. Επίσης, ο θεράποντας γιατρός πρέπει να ανταμείβει τον παχύσαρκο ασθενή και να αναγνωρίζει την προσπάθειά του, όταν χάνει βάρος. Χρειάζεται να τον συμβουλεύει με τέτοιο τρόπο, ώστε να αποφεύγει τους διατροφικούς πειρασμούς και να επικεντρώνεται σε μηνύματα που έχουν σημασία. Επιπλέον, ο θεράποντας γιατρός επιβάλλεται να υποστηρίζει ψυχολογικά τον παχύσαρκο ασθενή, διότι έχει βρεθεί ότι η μείωση του σωματικού βάρους αυξάνει την αυτοεκτίμηση και μειώνει την κατάθλιψη, ενώ η επανάκτηση του σωματικού βάρους έχει τα αντίθετα αποτελέσματα. Τα τελευταία χρόνια, στην αντιμετώπιση της παχυσαρκίας προτείνονται γνωσιακά και συμπεριφερειολογικά μοντέλα, προερχόμενα από τη θεωρία της μάθησης, με σκοπό την αλλαγή συμπεριφοράς στον τρόπο ζωής. Αυτά τα μοντέλα εκπαίδευσης είναι ιδιαίτερα χρήσιμα σε παχύσαρκους με διαταραχές της 59

61 διατροφής, όπως η ψυχογενής βουλιμία και το σύνδρομο επεισοδιακής υπερφαγίας ( ) Φαρμακευτική θεραπεία Η αλλαγή του τρόπου ζωής, όπως έχει, ήδη, αναφερθεί, δεν είναι αποτελεσματική, μια και τα παχύσαρκα άτομα που χάνουν βάρος υποτροπιάζουν, επανακτώντας, έτσι, το σωματικό βάρος που έχασαν μέσα στα πρώτα δύο έως πέντε χρόνια (253). Επομένως, η συμπληρωματική φαρμακευτική θεραπεία στην αντιμετώπιση της παχυσαρκίας είναι, σε αρκετές περιπτώσεις, αναγκαία και έχει αποδειχθεί ότι διατηρεί, σε ποσοστό υψηλότερο από το 50%, την αρχική απώλεια του σωματικού βάρους, για χρονικό διάστημα δύο έως τεσσάρων ετών. Εντούτοις, ύστερα από τη διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής, παρατηρείται σταδιακή επανάκτηση του σωματικού βάρους. Η φαρμακευτική θεραπεία στην παχυσαρκία συνιστάται σε παχύσαρκους ασθενείς με Δείκτη Μάζας Σώματος πάνω από 30 ή πάνω από 27 kg/m 2 και συνοδό μεταβολικό νόσημα, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, που μπορεί να συνυπάρχει με δυσλιπιδαιμία ή με αρτηριακή υπέρταση. Ο στόχος της θεραπείας είναι η μέτρια απώλεια βάρους, της τάξης του 5% - 10% του αρχικού σωματικού βάρους, διότι έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί σημαντική βελτίωση στους μεταβολικούς παράγοντες κινδύνου της παχυσαρκίας. Τα φάρμακα έναντι της παχυσαρκίας, ανάλογα με το μηχανισμό δράσης τους, με βάση την εξίσωση της ενεργειακής ισορροπίας, χωρίζονται σε δυο κατηγορίες. Στην πρώτη κατηγορία ανήκουν τα φάρμακα με κεντρική δράση, που μειώνουν την πρόσληψη τροφής, ελαττώνοντας το αίσθημα της πείνας και αυξάνοντας το αίσθημα του κορεσμού, ή αυξάνουν την ενεργειακή κατανάλωση. Στη δεύτερη κατηγορία ανήκουν φάρμακα με περιφερική δράση, τα οποία μειώνουν την απορρόφηση του λίπους (247, ). Φάρμακα με κεντρική δράση, που έχουν χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν, είναι οι αμφεταμίνες, η φεντερμίνη, η φενφλουραμίνη και η δεξφενφλουραμίνη, αλλά έχουν αποσυρθεί από τη φαρμακευτική αγορά, λόγω σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως τα καρδιαγγειακά συμβάματα, η ψυχική και σωματική εξάρτηση και οι βαλβιδοπάθειες (257,258). Η φλουοξετίνη, η οποία προκαλεί αναστολή της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (Serotonin Reuptake Inhibitor: SSRI), είναι αντικαταθλιπτικό φάρμακο, με ανορεξιογόνο δράση, και χρησιμοποιείται σε παχύσαρκους καταθλιπτικούς ασθενείς με ψυχογενή βουλιμία (259). Φάρμακα που αυξάνουν τη θερμογένεση, αυξάνοντας το βασικό μεταβολισμό, δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται, διότι προκαλούν σοβαρές παρενέργειες, από το καρδιαγγειακό, κυρίως, σύστημα. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν η θυροξίνη, η καφεΐνη, η νικοτίνη, τα συμπαθητικομιμητικά φάρμακα, όπως η εφεδρίνη, η ψευδοεφεδρίνη και οι β-αδρενεργικοί αγωνιστές. Επίσης, η αυξητική ορμόνη και η τεστοστερόνη έχουν λιπολυτική δράση και προκαλούν ανακατανομή του σωματικού λίπους, αλλά δεν χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της παχυσαρκίας. Παλαιότερα, όταν ανακαλύφθηκε η λεπτίνη, υπήρξε ένας αρχικός ενθουσιασμός για τη χρησιμοποίησή της στη θεραπεία της παχυσαρκίας. Εντούτοις, η χορήγηση λεπτίνης στους ανθρώπους έδειξε ότι δεν έχει αποτέλεσμα, δεδομένου ότι οι περισσότεροι ασθενείς ανέπτυξαν αντισώματα 60

62 έναντι της εξωγενούς χορήγησης λεπτίνης. Επιπλέον, υπάρχει το φαινόμενο της αντοχής στη λεπτίνη στον άνθρωπο, όπως συμβαίνει και με την ινσουλίνη ( ). Η ορλιστάτη (orlistat), η οποία χρησιμοποιείται σήμερα στη φαρμακευτική θεραπεία της παχυσαρκίας, δρα περιφερικά στην απορρόφηση του λίπους της τροφής (220). Η ορλιστάτη προκαλεί αναστρέψιμη αναστολή των γαστρεντερικών λιπασών, με αποτέλεσμα τη μείωση της απορρόφησης του λίπους της τροφής, κατά 30% (254, 263, 264). Η χορήγηση ορλιστάτης δεν επηρεάζει σημαντικά τη δραστικότητα άλλων ενζύμων, όπως η θρυψίνη, η αμυλάση, η χυμοθρυψίνη και οι φωσφολιπάσες, με αποτέλεσμα να μη διαταράσσει την απορρόφηση των υδατανθράκων, των πρωτεϊνών και των φωσφολιπιδίων. Η ορλιστάτη, ύστερα από μακροχρόνια χορήγηση, μπορεί να επηρεάσει την απορρόφηση των λιποδιαλυτών βιταμινών, όπως οι βιταμίνες A, D, E και K και, επομένως, συνιστάται η συγχορήγησή τους. Βασικό μειονέκτημα της θεραπείας είναι οι γαστρεντερικές διαταραχές. Προκαλεί, κυρίως, διαρροϊκές λιπαρές κενώσεις, οι οποίες αποτελούν την αιτία διακοπής της θεραπείας στους περισσότερους ασθενείς, με αποτέλεσμα την κακή συμμόρφωση των παχύσαρκων ασθενών στη θεραπεία. Υπολογίζεται ότι το ημερήσιο όφελος σε απώλεια θερμίδων από τη χορήγηση της ορλιστάτης είναι 150, περίπου, θερμίδες. Σε μετα-ανάλυση κλινικών μελετών, διάρκειας ενός έτους, όπου χορηγήθηκε ορλιστάτη μαζί με κατάλληλη υποθερμιδική δίαιτα, βρέθηκε ότι τα άτομα που έλαβαν ορλιστάτη και υποθερμιδική δίαιτα παρουσίασαν στατιστικά σημαντική απώλεια βάρους, της τάξης του 9% από το αρχικό σωματικό βάρος, σε σχέση με τα άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο και υποθερμιδική δίαιτα, όπου η απώλεια βάρους ήταν 5% από το αρχικό σωματικό βάρος. Εντούτοις, η συμμόρφωση στη θεραπεία ήταν μέτρια, ενώ υπήρξε μέτρια βελτίωση στους μεταβολικούς παράγοντες κινδύνου, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, η δυσλιπιδαιμία και η υπέρταση (254). Σε άλλη πολυκεντρική μελέτη (XENDOS study) (265), που διεξήχθη σε ασθενείς, για χρονικό διάστημα τεσσάρων ετών, χορηγήθηκε ορλιστάτη με υποθερμιδική δίαιτα (ημερήσιο θερμιδικό έλλειμα 800 θερμίδων), και οδηγίες για καθημερινή μέτρια σωματική άσκηση. Σκοπός της μελέτης ήταν η επίπτωση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, σε σχέση με τη μεταβολή του σωματικού βάρους. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι στην ομάδα των ασθενών, που έλαβαν ορλιστάτη, μειώθηκε σημαντικά το σωματικό βάρος, κατά 6,9 kg, ενώ η ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο είχε απώλεια της τάξης των 4,1 kg. Η διαφορά αυτή των 2,8 Kg του σωματικού βάρους, ανάμεσα στις δύο ομάδες που μελετήθηκαν, οδήγησε σε μείωση της επίπτωσης του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, κατά 37%, στα άτομα που έλαβαν ορλιστάτη (265). Τέλος, σε μελέτη που χορηγήθηκε ορλιστάτη, σε δόση 120 mg τρεις φορές την ημέρα, και υποθερμιδική δίαιτα (-600 θερμίδες) για 24 εβδομάδες, σε 18 υπέρβαρες και παχύσαρκες γυναίκες με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) και σε 14 υπέρβαρες και παχύσαρκες μάρτυρες, με παρόμοια ηλικία και δείκτη μάζας σώματος, βρέθηκε σημαντική απώλεια βάρους (Δείκτης Μάζας Σώματος από 36,00 ± 1,26 Kg/m 2 σε 30,36 ± 1,18 Kg/m 2 στις 24 εβδομάδες) και βελτίωση των επιπέδων της ινσουλίνης ορού και των δεικτών αντίστασης στην ινσουλίνη (επίπεδα ινσουλίνης ορού από 17,45 ± 1,69 μiu/ml σε 10,17 ± 1,18 μiu/ml στις 12 και σε 9,41 ± 0,88 μiu/ml στις 24 εβδομάδες, HOMA-IR από 4,42 ± 0,45 σε 2,47 ± 0,30 στις 12 61

63 και σε 2,30 ± 0,21 στις 24 εβδομάδες) στις γυναίκες με PCOS, αλλά και στις μάρτυρες (34). Επιπλέον, τα επίπεδα της τεστοστερόνης ελαττώθηκαν σημαντικά στις γυναίκες με PCOS, μόνο κατά τις 12 πρώτες εβδομάδες (τεστοστερόνη ορού από 83,26 ± 6,86 σε 63,05 ± 6,16 ng/dl στις 12 και σε 61,50 ± 4,97 ng/dl στις 24 εβδομάδες). Παρατηρήθηκε τάση για μεγαλύτερη βελτίωση των μεταβολικών και ορμονικών παραμέτρων στις γυναίκες με PCOS, κατά τη διάρκεια των 12 πρώτων εβδομάδων (34). Τα τελευταία χρόνια, κυκλοφόρησε μια νέα κατηγορία φαρμάκων έναντι της παχυσαρκίας, οι αποκλειστές των καναβινοειδικών υποδοχέων τύπου 1, με κύριο εκπρόσωπο τη rimonabant (266,267). Στις κλινικές μελέτες βρέθηκε ότι το φάρμακο μειώνει σημαντικά το σωματικό βάρος, μέσω μείωσης της πρόσληψης τροφής, και βελτιώνει όλους τους μεταβολικούς παράγοντες κινδύνου, που συνοδεύουν την παχυσαρκία. Βασικό μειονέκτημα της αγωγής με rimonabant είναι οι σοβαρές ψυχικές διαταραχές που προκαλεί, κυρίως η κατάθλιψη και οι τάσεις αυτοκτονίας. Πρόσφατα, ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΜΕΑ) απέσυρε το συγκεκριμένο φάρμακο από τη φαρμακευτική αγορά, λόγω των σοβαρών αυτών ανεπιθύμητων ενεργειών (268). Το τρίτο φάρμακο για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας είναι η σιμπουτραμίνη. Η σιμπουτραμίνη είναι αναστολέας της επαναπρόσληψης της νοραδρεναλίνης και της σεροτονίνης και αποτελεί εγκεκριμένο φάρμακο για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας (254). Η ανακάλυψη της υδροχλωρικής σιμπουτραμίνης, η οποία είναι τεταρτογενής αμίνη, έγινε το 1980, και, αρχικά, μελετήθηκε ως αντικαταθλιπτικό φάρμακο, διότι ο τρόπος δράσης της είναι παρόμοιος με τους άλλους αναστολείς της επαναπρόσληψης νευρομεταβιβαστών, όπως η βενλαφαξίνη, που χρησιμοποιούνται στην κατάθλιψη. Η κλινική παρατήρηση, όμως, ότι προκαλεί σημαντική απώλεια βάρους σε παχύσαρκους ασθενείς με κατάθλιψη, μετατόπισε το ερευνητικό ενδιαφέρον για την αξιολόγησή της στη θεραπεία της παχυσαρκίας ( ). Η σιμπουτραμίνη έχει κεντρική δράση στον υποθάλαμο. Στον υποθάλαμο υπάρχει το κέντρο του κορεσμού, o μεσοκοιλιακός πυρήνας, και το κέντρο της πείνας, η πλάγια υποθαλαμική περιοχή. Οι νευρομεταβιβαστές, όπως η σεροτονίνη, η νοραδρεναλίνη και η δοπαμίνη, διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση της όρεξης. Η σιμπουτραμίνη, μέσω, κυρίως, της αναστολής της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης και της νοραδρεναλίνης, ασκεί τη δράση της και στις δυο πλευρές του ενεργειακού ισοζυγίου, αυξάνοντας το μεταγευματικό κορεσμό (αποτέλεσμα η μείωση της πρόσληψης τροφής) και την κατανάλωση ενέργειας (θερμογένεση), συγκρατώντας, έτσι, την πτώση του βασικού μεταβολισμού, που παρατηρείται ύστερα από την απώλεια βάρους. Οι ασθενείς, που έλαβαν σιμπουτραμίνη στις κλινικές μελέτες, κατάφεραν να μειώσουν την καθημερινή πρόσληψη τροφής, κατά 20%, περίπου (275). Έχει υπολογισθεί ότι το όφελος από τη χορήγηση της σιμπουτραμίνης αντιστοιχεί σε μείωση 350 θερμίδων, περίπου, στην ημερήσια πρόσληψη θερμίδων (275). Στις κλινικές μελέτες με πειραματόζωα έχει βρεθεί ότι οι νευρομεταβιβαστές νοραδρεναλίνη (ΝΑ) και σεροτονίνη (5-ΗΤ), που ανήκουν στην κατηγορία των μονοαμινών, επάγουν την απισχναντική τους δράση, μέσω των α 1 και β 1 αδρενεργικών υποδοχέων και μέσω των 5-ΗΤ 2Α/2C υποδοχέων, αντίστοιχα. Έχει βρεθεί, επίσης, ότι η σιμπουτραμίνη στα πειραματόζωα, μέσω ενεργοποίησης των β 3 αδρενεργικών υποδοχέων 62

64 αυξάνει τη συμπαθητική δραστηριότητα στο φαιό λιπώδη ιστό. Κλινικές μελέτες, που έγιναν σε παχύσαρκους ανθρώπους, έδειξαν ότι η χορήγηση σιμπουτραμίνης προκαλεί αύξηση του βασικού μεταβολισμού. Εντούτοις, το εύρημα αυτό δεν επιβεβαιώθηκε σε όλες τις κλινικές μελέτες ( ). Σε δείγματα πλάσματος από εθελοντές, στους οποίους χορηγήθηκε σιμπουτραμίνη, παρατηρήθηκε σημαντική αναστολή, κατά 73% και κατά 54%, της επαναπρόσληψης νοραδρεναλίνης και σεροτονίνης, αντίστοιχα, χωρίς σημαντική αναστολή (16%) της επαναπρόσληψης της δοπαμίνης. Η απισχναντική δράση της σιμπουτραμίνης, ύστερα από τον αρχικό ηπατικό της μεταβολισμό, οφείλεται, κυρίως, στους δυο φαρμακολογικά δραστικούς μεταβολίτες της, μιας πρωτοταγούς (Μ1) και μιας δευτεροταγούς (Μ2) αμίνης (274). Οι μέγιστες συγκεντρώσεις των μεταβολιτών Μ1 και Μ2 στο πλάσμα επιτυγχάνονται τρεις ώρες ύστερα από τη χορήγηση της σιμπουτραμίνης, ενώ η ημιπερίοδος ζωής τους είναι 14 και 16 ώρες, αντίστοιχα. Σταθερή συγκέντρωση των μεταβολιτών της επιτυγχάνεται στο πλάσμα ύστερα από τέσσερις ημέρες συνεχούς χορήγησης. Οι Μ1 και Μ2 μεταβολίζονται σε αδρανείς μεταβολίτες, οι οποίοι απεκκρίνονται, κυρίως, από τα ούρα, σε ποσοστό 77%, και από τα κόπρανα, σε ποσοστό 8%. Λόγω της νεφρικής, κυρίως, απέκκρισής της, αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια. Επίσης, δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, διότι μπορεί να παρατηρηθεί μέτρια αύξηση, κατά 23%, των δραστικών μεταβολιτών της. Η σιμπουτραμίνη δεν προκαλεί απελευθέρωση των μονοαμινικών νευρομεταβιβαστών και δεν αναστέλλει το ένζυμο της μονοαμινοοξειδάσης (ΜΑΟ), με αποτέλεσμα να μην προκαλεί τις γνωστές αντιχολινεργικές και καρδιοτοξικές παρενέργειες των φαρμάκων αυτών. Η σιμπουτραμίνη, επίσης, δεν έχει χημική συγγένεια με τους υποδοχείς της σεροτονίνης, τους αδρενεργικούς, τους δοπαμινεργικούς, τους μουσκαρινικούς, τους ισταμινικούς υποδοχείς, καθώς και με τους υποδοχείς του γλουταμικού οξέος και των βενζοδιαζεπινών (274). Η σιμπουτραμίνη στερείται ψυχοδιεγερτικής δράσης και σωματικής εξάρτησης. Επίσης, δεν προκαλεί βαλβιδοπάθειες ή πρωτοπαθή πνευμονική υπέρταση. Στα πειραματόζωα, έχει βρεθεί ότι στερείται τερατογόνου, μεταλλαξιογόνου και καρκινογόνου δράσης. Η φαρμακοκινητική των μεταβολιτών της σιμπουτραμίνης είναι γραμμική, και για το λόγο αυτό χορηγείται μια φορά την ημέρα. Το ισοένζυμο το οποίο ευθύνεται, κυρίως, για τον μεταβολισμό της σιμπουτραμίνης είναι το CYP3A4 του κυτοχρώματος 450. Επομένως, χρειάζεται προσοχή στη συγχορήγηση αναστολέων του ισοενζύμου CYP3A4, όπως η κετοκοναζόλη και η ερυθρομυκίνη, γιατί μπορεί να προκληθεί αύξηση των συγκεντρώσεων της σιμπουτραμίνης στο πλάσμα (269,273,274). Η αποτελεσματικότητα της σιμπουτραμίνης, στην αρχική απώλεια σωματικού βάρους και στη μακροχρόνια διατήρηση της απώλειας βάρους, έχει εκτεταμένα μελετηθεί σε κλινικές μελέτες, διάρκειας μέχρι και δύο ετών. Ο πληθυσμός που έλαβε μέρος στις κλινικές μελέτες ήταν γυναίκες και άνδρες, με αυξημένο σωματικό βάρος (υπέρβαρα ή παχύσαρκα άτομα), με ή χωρίς συνυπάρχοντα νοσήματα, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, η δυσλιπιδαιμία και η υπέρταση. Οι ασθενείς, δηλαδή, που έλαβαν μέρος σε αρκετές κλινικές μελέτες είχαν τα χαρακτηριστικά ευρήματα του μεταβολικού συνδρόμου. 63

65 Σε μεγάλη ευρωπαϊκή, διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη (STORM study) βρέθηκε ότι η χορήγηση σιμπουτραμίνης για έξι μήνες, σε συνδυασμό με ήπια υποθερμιδική δίαιτα, είχε ως αποτέλεσμα την απώλεια 12 kg, κατά μέσο όρο (279). Στην ίδια μελέτη, βρέθηκε ότι τρεις φορές περισσότεροι ασθενείς κατάφεραν να διατηρήσουν την αρχική απώλεια βάρους για δύο χρόνια, εφόσον συνέχισαν να λαμβάνουν σιμπουτραμίνη. Επίσης, στους ασθενείς που έλαβαν σιμπουτραμίνη και πέτυχαν μέτρια απώλεια βάρους, πάνω από 5% και 10% του αρχικού σωματικού τους βάρους, παρατηρήθηκε μείωση της περιμέτρου της μέσης και βελτίωση των λιπιδαιμικών παραμέτρων. Ειδικότερα, βρέθηκε σημαντική αύξηση της HDL χοληστερόλης, κατά 21%, η οποία ήταν πολύ μεγαλύτερη από την αναμενόμενη αύξηση της HDL χοληστερόλης, λόγω της απώλειας βάρους (279). Διαβητικοί ασθενείς, που έλαβαν σιμπουτραμίνη, λόγω της σημαντικής απώλειας βάρους, πέτυχαν μείωση των επιπέδων της γλυκόζης και των τιμών της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης. Βελτίωση της λιπιδαιμικής εικόνας, μείωση των τριγλυκεριδίων και αύξηση της HDL χοληστερόλης, παρατηρήθηκε και στους διαβητικούς ασθενείς (280). Επίσης, λόγω της απώλειας βάρους, μειώθηκαν και τα επίπεδα του ουρικού οξέος ( ). Η επίδραση της σιμπουτραμίνης στα παχύσαρκα άτομα με διατροφικές διαταραχές, όπως η επεισοδιακή υπερφαγία (Binge Eating Disorder: BED), είναι, επίσης, σημαντική. Σε μελέτη του Appοlinario και των συνεργατών του, στην οποία αξιολογήθηκε η επίδραση της σιμπουτραμίνης στο σύνδρομο της επεισοδιακής υπερφαγίας, βρέθηκε ότι το φάρμακο προκαλεί σημαντική μείωση του σωματικού βάρους (7,4 Kg έναντι αύξησης 1,4 Kg στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο) και των επεισοδίων υπερφαγίας. Επίσης, βρέθηκε ότι βελτιώνει τα συμπτώματα που σχετίζονται με την κατάθλιψη, βάσει ενός ειδικού ερωτηματολογίου, που χρησιμοποιείται για την εκτίμηση της κατάθλιψης στις κλινικές μελέτες (Beck Depression Inventory: BDI) (284). Σε δύο μελέτες (35,285) χορηγήθηκε σιμπουτραμίνη, σε δόση 10 mg την ημέρα, και υποθερμιδική δίαιτα (-600 θερμίδες), για έξι μήνες, σε 59 υπέρβαρες και παχύσαρκες γυναίκες με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών. Παρατηρήθηκε σημαντική απώλεια βάρους και βελτίωση των επιπέδων της ινσουλίνης και των δεικτών αντίστασης στην ινσουλίνη στις γυναίκες με PCOS. Η βελτίωση της αντίστασης στην ινσουλίνη, στην ομάδα αυτή των γυναικών, δεν θα μπορούσε να ερμηνευθεί, πλήρως, από την απώλεια βάρους. Η ελάττωση των επιπέδων της τεστοστερόνης ορού, του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων (FAI) και των τριγλυκεριδίων θα μπορούσε να αποτελεί έναν ενδεχόμενο μηχανισμό. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της σιμπουτραμίνης, που παρατηρήθηκαν συχνότερα στις κλινικές μελέτες, είναι η ξηροστομία, η δυσκοιλιότητα, η αϋπνία, η εφίδρωση και η κεφαλαλγία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι γενικά ήπιες, παρατηρούνται, συνήθως, κατά την έναρξη της θεραπείας (τις πρώτες τέσσερις εβδομάδες), ενώ η ένταση και η συχνότητά τους μειώνονται με την πάροδο του χρόνου. Επίσης, σε ένα πολύ μικρό ποσοστό ασθενών, περίπου στο 3%, μπορεί να παρατηρηθεί μικρή αύξηση της καρδιακής συχνότητας και της αρτηριακής πίεσης, λόγω της αδρενεργικής δράσης του φαρμάκου. Για το λόγο αυτό πρέπει να παρακολουθείται η αρτηριακή πίεση και η καρδιακή συχνότητα, ιδιαίτερα το πρώτο τρίμηνο της θεραπείας. Εντούτοις, στους ασθενείς που χάνουν βάρος, πάνω από το 5% ή πάνω από το 10% του 64

66 αρχικού σωματικού τους βάρους, παρατηρείται μείωση της αρτηριακής πίεσης, μια και είναι γνωστό ότι η απώλεια βάρους προκαλεί μείωση της αρτηριακής πίεσης. Μελέτες σε παχύσαρκους υπερτασικούς ασθενείς, που λάμβαναν αντιυπερτασικά φάρμακα και σιμπουτραμίνη έδειξαν ότι οι ασθενείς έχασαν σωματικό βάρος, χωρίς να επηρεασθεί αρνητικά η αρτηριακή τους πίεση (286). Εντούτοις, η σιμπουτραμίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με γνωστό ιστορικό καρδιοαγγειοπάθειας, καθώς, επίσης, δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλα αντικαταθλιπτικά ή ψυχιατρικά φάρμακα Βαριατρική χειρουργική αντιμετώπιση Η βαριατρική χειρουργική αντιμετώπιση της παχυσαρκίας πρέπει να προτείνεται με μεγάλη προσοχή, και να πληρούνται ορισμένα κριτήρια, τα οποία έχουν καθιερωθεί διεθνώς από την Παγκόσμια Οργάνωση Χειρουργικής της Παχυσαρκίας (International Federation Surgery of Obesity: IFSO) και από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας των Ηνωμένων Πολιτειών της Αμερικής (NIH) ( ). Οι οδηγίες αυτές είναι: Δείκτης μάζας σώματος πάνω από 40 ή πάνω από 35 kg/m 2, με σοβαρό συνοδό νόσημα, όπως το σύνδρομο σοβαρής μορφής άπνοιας ύπνου, το σύνδρομο Pickwick, η καρδιομυοπάθεια που σχετίζεται με την παχυσαρκία και ο αρρύθμιστος σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 Επανειλημμένες ανεπιτυχείς προσπάθειες απώλειας βάρους με άλλες μεθόδους, όπως η αλλαγή του τρόπου ζωής και η φαρμακευτική αγωγή Επιπλοκές της παχυσαρκίας, που απειλούν άμεσα τη ζωή του ασθενή Απουσία νοσήματος που προκαλεί παχυσαρκία, όπως η ψυχογενής βουλιμία Απουσία κατάθλιψης ή προβλήματος αλκοολισμού Έλλειψη έντονων κοινωνικών και ψυχολογικών προβλημάτων, που οφείλονται στην παχυσαρκία Πλήρης ενημέρωση του παχύσαρκου ασθενή για την επέμβαση και τις επιπλοκές που μπορεί να εμφανισθούν και λήψη της συγκατάθεσής του Σε κλινική μελέτη, που έγινε στη Σουηδία (Swedish Obese Subject Study: SOS), βρέθηκε ότι οι παχύσαρκοι ασθενείς, που υποβλήθηκαν σε χειρουργική αντιμετώπιση, κατάφεραν να διατηρήσουν, για χρονικό διάστημα δέκα ετών, απώλεια βάρους 16% από το αρχικό σωματικό τους βάρος. Στους ασθενείς αυτούς μειώθηκε σημαντικά η επίπτωση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (290,291). Η ερμηνεία της μακροχρόνιας διατήρησης της απώλειας βάρους, μέσω της βαριατρικής χειρουργικής αντιμετώπισης της παχυσαρκίας, σχετίζεται, ενδεχομένως, με τις μεταβολές των επιπέδων ενός ισχυρού ορεξιογόνου πεπτιδίου, της γκρελίνης (292), που παρατηρείται ύστερα από επεμβάσεις στο στομάχι (293,294). Συμπερασματικά, η θεραπευτική αντιμετώπιση της παχυσαρκίας αποτελεί δύσκολη και πολύπλοκη προσέγγιση και για το λόγο αυτό η πρόληψή της αποτελεί το σωστότερο τρόπο αντιμετώπισης του προβλήματος. Με τη γενικευμένη πρόληψη (universal prevention) προτείνονται μέτρα, που έχουν σχέση με τη Δημόσια Υγεία και αφορούν όλους τους πολίτες. Προτεραιότητα πρέπει να δοθεί στα παιδιά, μέσα από τα σχολεία και το οικογενειακό τους περιβάλλον, δεδομένου ότι τα παιδιά είναι οι αυριανοί 65

67 παχύσαρκοι ενήλικες. Τα παιδιά πρέπει να εκπαιδεύονται στη σωστή διατροφή και στη συστηματική σωματική δραστηριότητα. Επιπλέον, επιβάλλεται στα παιδιά να διακόψουν τις καθιστικές απολαύσεις, όπως είναι η τηλεόραση, τα παιχνίδια στους υπολογιστές και οι συναντήσεις με τους συνομηλίκους τους στα ταχυφαγεία. 66

68 3.1. Εισαγωγή 3. Ο ΛΙΠΩΔΗΣ ΙΣΤΟΣ ΩΣ ΕΝΔΟΚΡΙΝΗΣ ΑΔΕΝΑΣ Η καθιερωμένη άποψη για τον λιπώδη ιστό ότι αποτελεί παθητική δεξαμενή για αποθήκευση ενεργείας δεν ισχύει πλέον (295,296). Πριν από το 1987, ο λιπώδης ιστός ήταν αναγνωρισμένος ως κύριος τόπος για τον μεταβολισμό των στεροειδών του φύλου (297) και την παραγωγή της αντιψίνης, ενός ενδοκρινολογικού παράγοντα που υφίσταται ρύθμιση προς τα κάτω στην παχυσαρκία των τρωκτικών (298). Η ταυτοποίηση και ο χαρακτηρισμός της λεπτίνης το 1994 καθιέρωσε ισχυρά τον λιπώδη ιστό ως ενδοκρινή αδένα (299,300). Ο λιπώδης ιστός είναι τώρα γνωστό ότι εκφράζει και εκκρίνει μια ποικιλία βιοενεργών πεπτιδίων, γνωστών ως αντιποκινών ή λιποκινών, οι οποίες δρουν ταυτόχρονα και σε τοπικό (αυτοκρινικό/ παρακρινικό) και σε συστηματικό (ενδοκρινικό) επίπεδο. Επιπλέον, ο λιπώδης ιστός εκφράζει αναρίθμητους υποδοχείς, που του επιτρέπουν να ανταποκρίνεται σε φυγόκεντρα σήματα από τα καθιερωμένα ορμονικά συστήματα, όπως το κεντρικό νευρικό σύστημα. Έτσι, παράλληλα με τη βιολογική λειτουργία, που είναι απαραίτητη για την αποθήκευση και την απελευθέρωση ενέργειας, ο λιπώδης ιστός περιλαμβάνει το μεταβολικό εξοπλισμό, που επιτρέπει την επικοινωνία με τα απομακρυσμένα όργανα, συμπεριλαμβανομένου του κεντρικού νευρικού συστήματος. Διαμέσου αυτού του αμφίδρομου δικτύου, ο λιπώδης ιστός είναι αναπόσπαστα συνδεδεμένος με το συντονισμό μιας πλειάδας βιολογικών διεργασιών, συμπεριλαμβανομένου του μεταβολισμού της ενέργειας, της νευροενδοκρινούς λειτουργίας και της ανοσοποιητικής λειτουργίας (Εικόνα 4). Η σημαντικότερη, όμως, ενδοκρινική λειτουργία του λιπώδη ιστού γίνεται εμφανής από τις δυσμενείς μεταβολικές επιπτώσεις που προκύπτουν από την περίσσεια ή την ανεπάρκειά του. Η περίσσεια, δηλαδή, του λιπώδη ιστού (παχυσαρκία), ειδικά στο σπλαχνικό του τμήμα, συνδέεται με την αντίσταση στην ινσουλίνη, την υπεργλυκαιμία, τη δυσλιπιδαιμία, την υπέρταση και τις προθρομβωτικές και προφλεγμονώδεις καταστάσεις (301). Σήμερα, η επίπτωση της παχυσαρκίας και των συνδεδεμένων με αυτήν νοσηρών καταστάσεων, που είναι γνωστές ως μεταβολικό σύνδρομο, έχει φτάσει σε επιδημικά ποσοστά (301). Παρουσιάζει, επίσης, ενδιαφέρον το γεγονός ότι η ανεπάρκεια του λιπώδη ιστού (λιποδυστροφία) συνδέεται, επίσης, με χαρακτηριστικά του μεταβολικού συνδρόμου στον άνθρωπο και σε τρωκτικά (302). Επιπλέον, η επίπτωση της λιποδυστροφίας στον άνθρωπο αυξάνει με τη χρήση υψηλά ενεργών αντιρετροϊικών θεραπειών για τον HIV (302). Επομένως, η περίσσεια, αλλά και η ανεπάρκεια του λιπώδη ιστού, έχουν επιβλαβείς μεταβολικές συνέπειες και αντιπροσωπεύουν σημαντικά ιατρικά και κοινωνικοοικονομικά προβλήματα στο σύγχρονο κόσμο. Είναι, λοιπόν, σήμερα εμφανές ότι ο λιπώδης ιστός αποτελεί πολύπλοκο και υπερδραστήριο μεταβολικό κι ενδοκρινικό όργανο (303,304). Εκτός από τα λιποκύτταρα, ο λιπώδης ιστός περιέχει θεμέλιο ουσία του συνδετικού ιστού, νευρικό ιστό, δικτυοενδοθηλιακά κύτταρα και ανοσοκύτταρα (305). Μολονότι τα λιποκύτταρα παράγουν και εκκρίνουν πολλές ενδοκρινείς ορμόνες, όπως η λεπτίνη και η αντιπονεκτίνη (306,307), πολλές εκκρινόμενες πρωτεΐνες προέρχονται από το μη-λιποκυτταρικό τμήμα του λιπώδη ιστού 67

69 (308). Ανεξάρτητα από αυτό, όλα τα συστατικά του στοιχεία λειτουργούν ως μια αυτόνομη μονάδα, καθιστώντας τον λιπώδη ιστό ένα πραγματικό ενδοκρινικό όργανο (305). Εικόνα 4. Ο λιπώδης ιστός ως ενδοκρινής αδένας: ο λιπώδης ιστός εκκρίνει πρωτεϊνες και λιπίδια και μεταβολίζει ορμόνες, οι οποίες όχι μόνο ρυθμίζουν την ενεργειακή ομοιοστασία, αλλά επηρεάζουν, επίσης, την αναπαραγωγή, την ανοσολογική λειτουργία, την αρτηριακή πίεση και τις καρδιαγγειακές παθήσεις. CETP: Πρωτεϊνη μεταφοράς εστέρα της χοληστερόλης, FFA: Ελεύθερα λιπαρά οξέα, IL: ιντερλευκίνη, LPL: λιποπρωτεϊνική λιπάση, TΝF: παράγοντας νέκρωσης όγκων 3.2. Λεπτίνη Πριν από την απομόνωση της λεπτίνης, μελέτες σε ποντίκια, που μετέφεραν υπολειπόμενες μεταλλάξεις, της παχυσαρκίας (ob) και του διαβήτη (db), προέβλεψαν την ύπαρξη στην κυκλοφορία μιας ορμόνης, που έχει τη δυνατότητα να μεταφέρει πληροφορίες σχετικές με την επάρκεια των ενεργειακών αποθεμάτων από την περιφέρεια στο κεντρικό νευρικό σύστημα (309). Οι προβλέψεις αυτές επιβεβαιώθηκαν στη συνέχεια από την αναγνώριση του γονιδίου της λεπτίνης (Lep ob ) το 1994 (299), και του αντίστοιχου υποδοχέα της, το 1995 και το 1996 (Lepr db, Lepr fa ) ( ). Η 68