Επιδημιολογική διερεύνηση της σχέσης διατροφικών και κοινωνικοοικονομικών. παραγόντων με την εμφάνιση αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου

Transcript

1 ΑΠΟ ΤΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΥΓΙΕΙΝΗΣ, ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗΣ ΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΤΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Α. ΧΑΤΖΑΚΗΣ Επιδημιολογική διερεύνηση της σχέσης διατροφικών και κοινωνικοοικονομικών παραγόντων με την εμφάνιση αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε δείγμα του Ελληνικού πληθυσμού ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΤΗΣ ΙΑΤΡΟΥ ΜΙΣΙΡΛΗ ΓΕΣΘΗΜΑΝΗΣ, MD MSc ΑΘΗΝΑ,

2 Ημερ/νία αίτησης: 15/1/2007. Ημερ/νία ορισμού τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής: 19/7/2007. Μέλη Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής: Βικτώρια Καλαποθάκη, Ομότιμη Καθηγήτρια Ιατρικής Σχολής Αθηνών Παγώνα Λάγιου (Επιβλέπον μέλος), Καθηγήτρια Ιατρικής Σχολής Αθηνών Βασιλική Μπενέτου, Επίκουρη Καθηγήτρια Ιατρικής Σχολής Αθηνών Ημερ/νία ορισμού θέματος: 20/2/2008. Ημερομηνία καταθέσεως διατριβής: 19/2/2014 2

3 Στους Γονείς μου Στους Καθηγητές μου και πνευματικούς μου γονείς Αντωνία Τριχοπούλου και Δημήτριο Τριχόπουλο Στα μέλη της Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής Βασιλική Μπενέτου, Παγώνα Λάγιου και Βικτώρια Καλαποθάκη για την υπομονή τους, την υποστήριξη και την γνώση που μου προσέφεραν 3

4 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ...6 ABSTRACT...7 ΣΥΝΤΜΗΣΕΙΣ...8 Α. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Αγγειακά Εγκεφαλικά Επεισόδια Επιδημιολογία Παθογένεια Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων Παράγοντες Κινδύνου Μη Τροποποιήσιμοι Κοινωνικο-οικονομικοί παράγοντες Τροποποιήσιμοι παράγοντες κινδύνου Υπέρταση Σακχαρώδης Διαβήτης Άλλα νοσήματα Λιπίδια ορού Κάπνισμα Κατανάλωση οινοπνεύματος Τακτική φυσική δραστηριότητα Σωματικό βάρος Διατροφή και Αγγειακά Εγκεφαλικά Επεισόδια Κατανάλωση φρούτων και λαχανικών Προστιθέμενα λιπιδία Κατανάλωση ψαριών και θαλασσινών Κατανάλωση κρέατος Κατανάλωση γαλακτοκομικών προϊόντων

5 Κατανάλωση δημητριακών Ο ρόλος των βιταμινών και των ιχνοστοιχείων Αλάτι και ηλεκτρολύτες Διατροφικά Πρότυπα και κίνδυνος Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων Παραδοσιακή Μεσογειακή διατροφή Αλληλεπίδραση παραγόντων κινδύνου Παρουσία Παραγόντων Κινδύνου στην Ελλάδα Σκοπός και Ερευνητικά ερωτήματα...53 Β. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 5. Μεθοδολογία Έρευνας Ένταξη στην έρευνα Διαχρονική παρακολούθηση Επιβεβαίωση περιστατικών Μεταβλητές Διατροφικές μεταβλητές Μη διατροφικές μεταβλητές Στατιστική Ανάλυση Αποτελέσματα Επιβεβαιωμένα περιστατικά Διατροφικοί και κοινωνικο-οικονομικοί παράγοντες σε σχέση με την επίπτωση και θνησιμότητα από ΑΕΕ Συζήτηση Συμπεράσματα...94 Βιβλιογραφία

6 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η παρούσα μελέτη έχει ως σκoπό να διερευνήσει τη συσχέτιση των διατροφικών συνηθειών με την επίπτωση και τη θνησιμότητα από αγγειακά εγκεφαλικά επείσοδια (ΑΕΕ), σε συνάρτηση με διάφορους κοινωνικο-οικονομικούς παράγοντες. Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελείται από άτομα τα οποία συμμέτεχουν στο ελληνικό τμήμα της προοπτικής μελέτης ΕΠΙΚ (Ευρωπαικό Πρόγραμμα συνεργασίας Ιατρικής και Κοινωνίας), η οποία ξεκίνησε το Η εκτίμηση της διατροφής έγινε με την χρήση ενός σταθμισμένου ημιποσοτικού διατροφικού ερωτηματολογίου συχνότητας και για την εκτίμηση της προσκόλλησης στη παραδοσιακή Μεσογειακή διατροφή χρησιμοποιήθηκε μια κλίμακα 10 μονάδων, η οποία ενσωματώνει τα χαρακτηριστικά του συγκεκριμένου διατροφικού προτύπου. Κατά τη διάρκεια διάμεσης παρακολούθησης 10,6 ετών, παρατηρήθηκαν 395 επιβεβαιωμένα νέα περιστατικά και 196 θάνατοι από ΑΕΕ. Μετά από ανάλυση επιβίωσης με μοντέλα αναλογικών κινδύνων και σταθμίζοντας για συγχυτικούς παράγοντες, η αύξηση κατά δύο μονάδες στη κλίμακα της προσκόλλησης στη παραδοσιακή Μεσογειακή διατροφή σχετίστηκε με ελλατωμένο κίνδυνο για εμφάνιση πρώτου ΑΕΕ κατά 15% (αναλογία κινδύνου 0,85, 95% διάστημα εμπιστοσύνης: 0,74-0,96) και θανάτου από ΑΕΕ κατά 12% (αναλογία κινδύνου 0,88, 95% διάστημα εμπιστοσύνης: 0,73-1,06). Οι σχέσεις αυτές ήταν πιο ισχυρές στις γυναίκες και για τα ισχαιμικά ΑΕΕ και σε μεγάλο βαθμό υποκινούνταν από την κατανάλωση λαχανικών, οσπρίων και ελαιόλαδου. 6

7 ABSTRACT The present study aimed to evaluate the association of the traditional Mediterranean diet and major food groups with incidence of and mortality from cerebrovascular disease (CBVD) in a Mediterranean population, taking into account various socio-demographic factors. The study population was a cohort of 23,601 participants from the Greek segment of the EPIC Study (European Prospec- tive Investigation into Cancer and Nutrition) who were free of cardiovascular diseases and cancer at baseline ( ). Diet was assessed by means of a validated semi-quantitative food frequency questionnaire. A 10-point scale integrating key Mediterranean diet characteristics was used to assess the participants degree of adherence to this diet. During a median follow-up period of 10.6 years ( ), 395 confirmed incident cases and 196 deaths from CBVD were recorded. Using Cox proportional hazards regression and adjusting for potential confounders, increased adherence to the Mediterranean diet, as measured by 2-point increments in score, was inversely associated with CBVD incidence (adjusted hazard ratio = 0.85, 95% confidence interval: 0.74, 0.96) and mortality (adjusted hazard ratio = 0.88, 95% CI: 0.73, 1.06). These inverse trends were mostly evident among women and with respect to ischemic rather than hemorrhagic CBVD and were largely driven by consumption of vegetables, legumes, and olive oil. These data provide support for an inverse association of adherence to the Mediterranean diet with CBVD incidence and mortality. 7

8 ΣΥΝΤΜΗΣΕΙΣ ΑΕΕ Αγγειακά Εγκεφαλικά Επεισόδια ΠΙΕ - Παροδικά Ισχαιμικά Επεισόδια (ΤΙΑ Transient Ischemic Attacks) ΣΝ Στεφανιαία νόσος ΣΔ Σακχαρώδης Διαβήτης LDL Low Density Lipoprotein, Λιποπρωτείνη χαμηλής πυκνότητας HDL High Density Lipoprotein, Λιποπρωτείνη υψηλής πυκνότητας ΟΕΜ Οξύ Έμφραγμα του Μυοκαρδίου ΠΟΥ Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας FFQ Food Frequency Questionnaire, Ερωτηματολόγιο Συχνότητας Κατανάλωσης Τροφίμων ΑΚ - αναλογία κινδύνου (hazard ratio) ΣΚ - σχετικός κίνδυνος (relative risk) 95% ΔΕ 95% διάστημα εμπιστοσύνης (95% confidence interval) g/d γραμμάρια ανά ημέρα NHANES National Health and Nutrition Examination Survey EPIC European Prospective Investigation into Cancer and nutrition; ΕΠΙΚ - Ευρωπαικό Πρόγραμμα συνεργασίας Ιατρικής και Κοινωνίας 8

9 Α. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 9

10 1. ΑΓΓΕΙΑΚΑ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΑ ΕΠΕΙΣΟΔΙΑ - ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Τα Αγγειακά Εγκεφαλικά Επεισόδια (ΑΕΕ) αποτελούν μια από τις κυριότερες αιτίες θανάτου παγκοσμίως ενώ συχνά συνοδεύονται από αιφνίδιες συνέπειες στη λειτουργικότητα και την ποιότητα ζωής των ασθενών. Κάθε χρόνο περίπου 15 εκατομμύρια άτομα παγκοσμίως διαγιγνώσκονται με ΑΕΕ. Από αυτά, 5 εκατομμύρια πεθαίνουν και 5 εκατομμύρια αποκτούν μια μόνιμη αναπηρία (McKay and Mesnah, 2004). Το 2008, σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ), τα ΑΕΕ ήταν η δεύτερη αιτία θανάτου παγκοσμίως, υπεύθυνη για το 10,8% των θανάτων. Tα ΑΕΕ αποτελούν τη κύρια αιτία αναπηρίας στους ενήλικες και κάθε χρόνο εκατομμύρια άνθρωποι που έχουν επιζήσει από ΑΕΕ πρέπει να προσαρμοστούν σε μια νέα ζωή με περιορισμούς στις δραστηριότητες τους. Το συνολικό οικονομικό κόστος των ΑΕΕ είναι επίσης πολύ υψηλό. Έχει υπολογιστεί ότι στο Ηνωμένο Βασίλειο το έτος 2006/2007 το κόστος, τόσο το άμεσο από τη περίθαλψη των ασθενών με ΑΕΕ όσο και το έμμεσο από απώλεια εργατικού δυναμικού, οικονομικής στήριξης και μακροπρόθεσμης θεραπείας, ήταν περίπου 4,5 δισεκατομμύρια λίρες (Stroke Statistics 2009, British Heart Foundation). Η θνησιμότητα από ΑΕΕ ποικίλει από χώρα σε χώρα. Σύμφωνα με στατιστικά στοιχεία από το Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων των ΗΠΑ (Centers for Disease Control and Prevention) η θνησιμότητα από ΑΕΕ κατά τα έτη και στα δύο φύλα και σε όλες τις ηλικίες ήταν 40,5/ Κάθε χρόνο περίπου άτομα παθαίνουν ΑΕΕ στις ΗΠΑ. Από αυτά τα είναι πρωτοεμφανιζόμενα επεισόδια και τα είναι επανεμφάνιση ΑΕΕ. Στην Ευρώπη η θνησιμότητα από ΑΕΕ διαφοροποιείται σημαντικά μεταξύ των χωρών λαμβάνοντας τιμές μικρότερες από 35.4/ και μεγαλύτερες από 152/ άτομα. Στην Εικόνα 1 φαίνεται η προτυπωμένη κατά ηλικία θνησιμότητα από ΑΕΕ στην Ευρώπη το Στις περισσότερες χώρες τα ποσοστά μεταξύ ανδρών και γυναικών είναι παρόμοια (Bronner et al, 1995), ενώ η διαχρονική παρακολούθηση της θνησιμότητας από ΑΕΕ δείχνει ότι τα τελευταία χρόνια παρατηρείται ελάττωση της στις χώρες του Δυτικού κόσμου (π.χ. ΗΠΑ, Καναδάς, Αυστραλία, Γαλλία, Ελβετία) και αύξηση της 10

11 σε άλλες (π.χ. Ανατολική Ευρώπη). Η ελάττωση αυτή έχει αποδοθεί, σε μεγάλο βαθμό, σε θετικές αλλαγές στη παροχή των υπηρεσιών υγείας, στον τρόπο ζωής, όπως η μείωση της πρόσληψης αλατιού και κορεσμένων λιπαρών καθώς και στον έλεγχο της υπέρτασης. Ωστόσο, από ότι φαίνεται από μελέτες, η επίπτωση των ΑΕΕ δεν παρουσιάζει αντίστοιχη ελάττωση, με αποτέλεσμα να αυξάνει ο επιπολασμός των ΑΕΕ (Sarti et al, 2000). Εικόνα 1. Η προτυπωμένη κατά ηλικία θνησιμότητα από ΑΕΕ στην Ευρώπη το 2004 (ΠΟΥ, Στην Ελλάδα, η θνησιμότητα από ΑΕΕ είναι αρκετά υψηλή, με το ποσοστό θανάτων από ΑΕΕ να φτάνει το 14,7% του συνόλου των θανάτων στους άντρες και το 22,9% του συνόλου των θανάτων στις γυναίκες το έτος 2004 (Εικόνα 2). Σε σχέση με τα αντίστοιχα στοιχεία του 2002, παρατηρείται μείωση της θνησιμότητας, καθώς τα αντίστοιχα ποσοστά ήταν 15,5% για τους άντρες και 24,6% για τις γυναίκες (Πηγή: Global Infobase, Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας). Σε αντίθεση με τα στοιχεία για τη θνησιμότητα που η ποιότητα της καταγραφή της θεωρείται ικανοποιητική και τα σχετικά δεδομένα συλλέγονται από την Ελληνική Στατιστική Αρχή για 11

12 όλη την Ελλάδα, τα στοιχεία για την επίπτωση των ΑΕΕ είναι περιορισμένα και ελλιπή καθώς προέρχονται από λίγες μεμονωμένες επιστημονικές μελέτες που αφορούν κατά κύριο λόγο συγκεκριμένες γεωγραφικές περιοχές. Στοιχεία για την επίπτωση των ΑΕΕ κατά τη διετία Νοέμβριος 1993 Οκτώβριος 1995 παρέχονται από την ειδική βάση καταγραφής ΑΕΕ που δημιουργήθηκε στον νομό Αρκαδίας στη Πελοπόννησο. Για τη καταγραφή όλων των καινούριων περιστατικών ΑΕΕ της συγκεκριμένης γεωγραφικής περιοχής χρησιμοποιήθηκαν στοιχεία από πιστοποιητικά θανάτου, αρχεία νοσοκομείων, Κέντρων Υυγείας και γενικών ιατρών. Κατά τη διάρκεια των 24 μηνών, καταγράφηκαν 555 νέα περιστατικά. Η συχνότητα εμφάνισης ήταν γενικά μεγαλύτερη στους άντρες από ότι στις γυναίκες. Η κατά ηλικία προτυπωμένη επίπτωση στα άτομα ηλικίας 45 ως 84 έτη ήταν 319,4 ανά ανθρωποέτη (95% επίπεδα εμπιστοσύνης (ΕΙ), 283 ως 356), 362,4/ ανθρωποέτη για τους άντρες και 276,1 / ανθρωποέτη για τις γυναίκες. Στους άντρες, έγινε διάγνωση εγκεφαλικού εμφράκτου στο 81% των περιπτώσεων, ενδοκρανίου αιμορραγίας στο 16% και υπαραχνοειδούς αιμορραγίας στο 2%. Τα αντίστοιχα ποσοστά στις γυναίκες ήταν 85%, 12% και 3%. (Vemmos et al 1999). 12

13 Εικόνα 2. Ποσοστά θανάτων ανά αιτία θανάτου και ανά φύλο στην Ελλάδα (ΠΟΥ, 13

14 2. ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΑΓΓΕΙΑΚΩΝ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΩΝ ΕΠΕΙΣΟΔΙΩΝ Ο ορισμός του Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας είναι η αιφνίδιας έναρξης νευρολογική συμπτωματολογία, προκαλούμενη από διαταραχή της εγκεφαλικής λειτουργίας, αγγειακής αιτιολογίας, η οποία επιμένει πάνω από 24 ώρες ή διακόπτεται από θάνατο μέσα σε 24 ώρες (World Health Organization, 1978). Η διάγνωση των ΑΕΕ περιλαμβάνει τη διαφορική διάγνωση μεταξύ ισχαιμίας και αιμορραγίας. Η πρώτη μπορεί να οφείλεται σε απόφραξη ή στένωση και η δεύτερη σε διαρροή η ρήξη αρτηρίας. Τα περισσότερα, αλλά όχι όλα, ΑΕΕ έχουν ξαφνική ή γρήγορα εξελισσόμενη έναρξη. Η συμπτωματολογία τους ποικίλει ανάλογα με ποια περιοχή του εγκεφάλου έχει υποστεί τη βλάβη και μπορεί να περιλαμβάνει: Αφασία Δυσαρθρία Διαταραχές μνήμης Διαταραχές όρασης, όσφρησης, γεύσης, ακοής Αστάθεια και ίλιγγο Νυσταγμό Διαταραχές κίνησης Ημιπληγία και αιμωδίες Διαταραχές αισθητικότητας Κεφαλαλγία Έμετοι Απώλεια συνείδησης Η διαφοροδιάγνωση της ξαφνικής αλλαγής εστιακών νευρολογικών σημείων περιλαμβάνει σπασμούς ή μετεπιληπτική παράλυση, αιμορραγία όγκου του εγκεφάλου και ημικρανία. Οι απεικονιστικές μέθοδοι του κεντρικού νευρικού συστήματος και ειδικά ή αξονική και η μαγνητική τομογραφία βοηθούν στη διαφοροποίηση μεταξύ των παραπάνω καθώς και στον καθορισμό του τύπου ΑΕΕ (ισχαιμικό ή αιμορραγικό). Πιο λεπτομερής ταξινόμηση του ΑΕΕ 14

15 σε κάποιο παθογενετικό τύπο (εμβολή, θρόμβωση, ελαττωμένη αιματική παροχή ή κενοτοπιώδη έμφρακτα, διαρροή ή ρήξη) είναι ιδιαιτέρως δύσκολη κλινικά. Οι αναγνωρισμένοι μηχανισμοί ισχαιμικού ΑΕΕ είναι η εμβολή, η μειωμένη αιματική παροχή και η θρόμβωση. Η εμβολή μπορεί να είναι αρτηριακή ή καρδιακής προέλευσης. Αιτίες εμβολής καρδιακής προέλευσης οι οποίες συναντούνται συχνά είναι η κολπική μαρμαρυγή, πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, διαταραχές του φλεβόκομβου, μη βακτηριακή θρομβωτική ή υποξεία ενδοκαρδίτιδα, όγκοι της καρδιάς και διαταραχές των βαλβίδων, τόσο των φυσικών όσο και των προσθετικών. Τα ΑΕΕ που προκαλούνται από ελαττωμένη αιμάτωση οφείλονται σε στένωση των καρωτίδων και του σπονδυλοβασικού συστήματος, και όταν υπάρχουν στενώσεις σε μικρές εν τω βάθει αρτηρίες του εγκεφάλου μπορεί να προκληθούν κενοτοπιώδη έμφρακτα (lacunar infarcts, μέγεθος εμφράκτου 1.5 εκ.). Αυτόματες ενδοκράνιες αιμορραγίες (σε αντίθεση με τις τραυματικές) οφείλονται κυρίως σε υπερτασική αλλοίωση αρτηριολίων και, σπανιότερα, σε διαταραχές πήξης και δυσπλασίες αγγείων στον εγκέφαλο. Η εγκεφαλική αγγειοπάθεια από αμυλοειδές (συνέπεια υπέρτασης) είναι αιτία αιμορραγίας ιδιαίτερα σε ηλικιωμένα άτομα και γίνεται ολοένα συχνότερη καθώς οι πληθυσμοί γηράσκουν. Οι υπαραχνοειδείς αιμορραγίες οφείλονται κυρίως σε ρήξη ανευρυσμάτων στον διχασμό μεγάλων αρτηριών στη κατώτερη επιφάνεια του εγκεφάλου. Στο σύνολο των ΑΕΕ, 87% είναι ισχαιμικά, 10% είναι ενδοεγκεφαλικές αιμορραγίες και 3% είναι υπαραχνοειδείς αιμορραγίες (Rosamond et al, 2008). 15

16 3. ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Οι παράγοντες κινδύνου των ΑΕΕ μπορούν να κατηγοριοποιηθούν σε μη τροποποιήσιμους και σε τροποποιήσιμους. Μια ιδιαίτερη κατηγορία παραγόντων κινδύνου είναι οι κοινωνικόοικονομικοί παράγοντες, οι οποίοι αν και δυνητικά τροποποιήσιμοι, κατά κανόνα δεν μπορούν να ελεγχθούν σε ατομικό επίπεδο και είναι δυσκολότερο να αλλάξουν σε σύγκριση με τους υπόλοιπους τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου. Οι κυριότεροι παράγοντες κινδύνου για ΑΕΕ παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Πίνακας 1.. Παράγοντες κινδύνου εκδήλωσης ΑΕΕ Μη Τροποποιήσιμοι Ηλικία Οικογενειακό ιστορικό Φυλή Φύλο Προηγούμενο ΑΕΕ, ΠΙΕ ή ΟΕΜ Τροποποιήσιμοι Υπέρταση Κάπνισμα Σακχαρώδης Διαβήτης Νόσος Καρωτίδων και περιφερικών αρτηριών Κολπική Μαρμαρυγή Δρεπανοκυτταρική Αναιμία Υπερχοληστερολαιμία Παχυσαρκία και έλλειψη τακτικής φυσικής δραστηριότητας Διατροφή Άλλες μορφές καρδιακής νόσου 3.1 Μη Τροποποιήσιμοι Στους μη τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνονται η ηλικία, το φύλο, το οικογενειακό ιστορικό, η φυλή και ιστορικό προηγούμενου ΑΕΕ ή ΟΕΜ. Παρόλο που αυτοί οι 16

17 παράγοντες δεν μπορούν να αλλάξουν, η παρουσία τους βοηθάει στην εντόπιση ατόμων υψηλού κινδύνου ώστε να δωθεί έμφαση στη τροποποίηση των παραγόντων κινδύνου που μπορούν να αλλάξουν. Η ηλικία αποτελεί έναν από τους σημαντικότερους παράγοντες κινδύνου. Για κάθε 10 χρόνια μετά την ηλικία των 55 ετών, η πιθανότητα εμφάνισης ΑΕΕ διπλασιάζεται τόσο στους άντρες όσο και στις γυναίκες (Wolf et al, 1992). Τα ΑΕΕ παρουσιάζουν μεγαλύτερο επιπολασμό στους άντρες από ότι στις γυναίκες (Brown et al 1996; Pleis et al 2007). Οι άντρες έχουν επίσης μεγαλύτερη επίπτωση σε όλες ηλικιακές ομάδες σε σχέση με τις γυναίκες τόσο για τα ισχαιμικά όσο και για τα αιμορραγικά ΑΕΕ (Brown et al 1996; Ariesen et al 2003; Carandang et al 2006; Sturgeon et al 2007; Wolf et al 1992; Rosamond et al 1999) με εξαίρεση την ηλικιακή ομάδα ετών και στα άτομα άνω των 85 ετών. Αυξημένη εμφάνιση ΑΕΕ έχει παρατηρηθεί επίσης μέσα σε οικογένειες, γεγονός που πιθανά να οφείλεται σε γενετική προδιάθεση σε ΑΕΕ, γενετική προδιάθεση σε παράγοντες κινδύνου για ΑΕΕ και σε κοινή έκθεση σε περιβαλλοντικούς παράγοντες κινδύνου των ΑΕΕ. Στη μελέτη Framingham παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος όταν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό (Kiely et al 1993). Μετα-ανάλυση προοπτικών μελετών έδειξε ότι ένα θετικό οικογενειακό ιστορικό αυξάνει τον κίνδυνο ΑΕΕ περίπου κατά 30% (Flossmann et al 2004). 3.2 Κοινωνικο-οικονομικοί παράγοντες Αν και η ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ του κοινωνικο-οικονομικού επιπέδου και της υγείας είναι ευρέως αποδεκτή, οι μηχανισμοί μέσω των οποίων το κοινωνικο-οικονομικό επίπεδο επηρεάζει την κατάσταση της υγείας δεν έχουν απόλυτα εξηγηθεί. Γενικά, οι παράγοντες που επηρεάζουν την υγεία σε ατομικό επίπεδο θα μπορούσαν να κατηγοριοποιηθούν σε παράγοντες που σχετίζονται με τα υλικά αγαθά (π.χ. εισόδημα, περιουσία), συμπεριφορικούς (π.χ. δίαιτα, κάπνισμα, φυσική δραστηριότητα), ψυχο-κοινωνικούς (π.χ. κοινωνική υποστήριξη) και παράγοντες που σχετίζονται με τη δυνατότητα πρόσβασης και 17

18 χρήσης των υπηρεσιών υγείας. Οι παράγοντες αυτοί είναι πιθανό να αλληλεπιδρούν και να ενισχύει ο ένας τη δράση του άλλου κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ατόμου. Η υγεία ενός ατόμου είναι πιθανότατα παράγοντας που καθορίζει το κοινωνικο-οικονομικό του επίπεδο ενώ παράλληλα καθορίζεται από αυτό. Η πολυπλοκότητα του να οριστεί η κοινωνικο-οικονομική τάξη και να γίνουν αντιληπτοί οι μηχανισμοί αλληλεπίδρασης με την υγεία φαίνεται και από τη ποικιλία μεθόδων για τον καθορισμό της. Οι πιο συνήθεις χρησιμοποιούμενοι δείκτες είναι το επίπεδο εκπαίδευσης, το εισόδημα, το επάγγελμα, η περιουσία και διάφοροι δείκτες οικονομικής στέρησης της περιοχής διαμονής. Κάθε μία από αυτές τις μονάδες μέτρησης έχει τους περιορισμούς της και περιγράφει διαφορετική πλευρά της κοινωνικο-οικονομικής τάξης και κάποιες μελέτες χρησιμοποιούν πολλαπλούς δείκτες για να το ξεπεράσουν αυτό. Αν και οι διάφοροι δείκτες μέτρησης παρουσιάζουν συσχετίσεις μεταξύ τους, δεν είναι ανταλλάξιμοι και αντανακλούν διαφορετικά χαρακτηριστικά της κοινωνικο-οικονομικής θέσης. Αρκετές μελέτες λοιπόν έχουν επικεντρωθεί στο ερώτημα εάν υπάρχει διαφορά στην επίπτωση και στη θνησιμότητα από ΑΕΕ ανάλογα με το κοινωνικo-οικονομικό επίπεδο. Διαχρονικά στοιχεία για τη θνησιμότητα από ΑΕΕ ανά κοινωνικo-οικονομικό επίπεδο από τη Φινλανδία, τη Νορβηγία, την Δανία, την Σουηδία, την Αγγλία και την Ιταλία μελετήθηκαν για τη χρονική περίοδο Η διαχρονική τάση ήταν γενικά παρόμοια τόσο για τα υψηλότερα όσο για τα χαμηλότερα κοινωνικο-οικονομικά επίπεδα, με καθοδική τάση με την πάροδο της δεκαετίας, έτσι ώστε οι κοινωνικο-οικονομικές ανισότητες στη θνησιμότητα από ΑΕΕ παρέμειναν και ήταν του ίδιου μεγέθους και στη δεκαετία του 1980 και στη δεκαετία του Πιθανολογείται ότι η βελτίωση στις θεραπευτικές μεθόδους που επέφερε ταυτόχρονα μείωση του επιπολασμού της υπέρτασης βοήθησαν στην παρόμοια πτώση της θνησιμότητας σε όλες τις κοινωνικο-οικονομικές ομάδες του πληθυσμού (Avendaño et al 2005). 18

19 Σε προοπτική έρευνα που έλαβε χώρα για 24 χρόνια στην Σουηδία και στην οποία συμμετείχαν γυναίκες, εξετάστηκε η σχέση μεταξύ κοινωνικοοικονομικού επιπέδου και καρδιαγγειακής νόσου. Δύο κοινωνικοοικονομικοί δείκτες χρησιμοποιήθηκαν για την ανάλυση, ο τύπος επαγγέλματος του συζύγου για τις παντρεμένες γυναίκες και ένας σύνθετος δείκτης που συνδύαζε το επίπεδο εκπαίδευσης με το οικογενειακό εισόδημα για όλες τις γυναίκες που συμμετείχαν. Το επάγγελμα του συζύγου ήταν ισχυρά συσχετισμένο με την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου, με τις γυναίκες των οποίων οι σύζυγοι ανήκαν στις χαμηλότερες επαγγελματικές κατηγορίες να έχουν αυξημένο κίνδυνο για θάνατο από καρδιαγγειακή νόσο (ΣΚ=1,60) ενώ το ίδιο παρατηρήθηκε και με τον δεύτερο δείκτη κοινωνικο-οικονομικού επιπέδου, δηλαδή οι γυναίκες χαμηλότερου κοινωνικο-οικονομικού επιπέδου είχαν αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο (ΣΚ=1,37). Τα δεδομένα για τη νοσηρότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα έδωσαν παρόμοια αποτελέσματα με αυτά για τη θνησιμότητα. Σε γενικές γραμμές, υψηλότερο κοινωνικο-οικονομικό επίπεδο σχετιζόταν με μικρότερη θνησιμότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα και μεγαλύτερη θνησιμότητα από καρκίνο, με τέτοιο τρόπο που παρατηρήθηκε μόνο μια μικρή διαφορά στη συνολική θνησιμότητα μεταξύ των κοινωνικών τάξεων (Cabrera et al, 2001). Στην National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES I) στις ΗΠΑ, μελετήθηκε επίσης η σχέση μεταξύ επιπέδου εκπαίδευσης και ΑΕΕ σε περίπου άντρες και γυναίκες. Τα περιστατικά ΑΕΕ παρακολουθήθηκαν από το 1971 μέχρι το 1992 και μελετήθηκαν οι πιθανές συσχετίσεις με το επίπεδο εκπαίδευσης και τον δείκτη στέρησης, ο οποίος υπολογίσθηκε κατά την ένταξη στη μελέτη. Στο τέλος της μελέτης παρατηρήθηκε μικρότερος κίνδυνος για ΑΕΕ στις γυναίκες με 12 ή περισσότερα χρόνια εκπαίδευσης σε σχέση με αυτές που είχαν 8 χρόνια ή λιγότερο, σταθμίζοντας για την ηλικία, ενώ στους άντρες δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικά διαφορές (Gillum et al, 2003). Μια ανασκόπηση της επίπτωσης των κοινωνικοοικονομικών ανισοτήτων στη θνησιμότητα από ΑΕΕ στις ΗΠΑ και σε Βορειοευρωπαϊκές χώρες που έγινε τη δεκαετία του 1980 ανέφερε υψηλή θνησιμότητα από ΑΕΕ σε άτομα με χειρωνακτικά επαγγέλματα και χαμηλή σε αυτά με 19

20 μη χειρωνακτικά σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό (Kunst et al 1998). Στην Αγγλία, την Φινλανδία, την Γαλλία και την Πορτογαλία το ποσοστό θνησιμότητας από ΑΕΕ ήταν μεγαλύτερο στην τάξη των χειρωνακτών σε όλες τις ηλικίες σε σχέση με την μη χειρωνακτική τάξη. Το μεγαλύτερο ποσοστό παρατηρείται στην Αγγλία στην ηλικιακή ομάδα ετών όπου η κοινωνική τάξη των χειρωνακτών είχε 4,23 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο για θάνατο από ΑΕΕ από την τάξη των μη χειρωνακτών. Σε άλλη μελέτη που έγινε τη δεκαετία του 1990, μελετήθηκε η θνησιμότητα από ΑΕΕ σε σχέση με το επίπεδο εκπαίδευσης. Και στις 10 Ευρωπαϊκές χώρες που συμμετείχαν και σε όλες τις ηλικίες και στα δύο φύλα, υψηλότερη θνησιμότητα παρατηρήθηκε στην ομάδα με εκπαίδευση μέχρι το Λύκειο (Avendano et al, 2004). Η διαφορά στην επίπτωση των ΑΕΕ μεταξύ ατόμων με διαφορετικό επίπεδο εκπαίδευσης και κοινωνική τάξη επηρεάζεται πιθανώς από τον διαφορετικό επιπολασμό σε άλλους παράγοντες κινδύνου για ΑΕΕ που παρατηρείται ανάμεσα στις κοινωνικές ομάδες. Σε έρευνα που πραγματοποιήθηκε σε άντρες στην Σκωτία μελετήθηκε η συσχέτιση μεταξύ παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο (διαστολική αρτηριακή πίεση, χοληστερόλη ορού, δείκτης μάζας σώματος, κάπνισμα, φυσική δραστηριότητα) με την κοινωνική τάξη κατά την παιδική ηλικία (βασισμένη στο επάγγελμα του πατέρα) και κατά την ενήλικη ζωή (βασισμένη στο επάγγελμα του ατόμου στην αρχή της μελέτης). Όλοι οι παραπάνω παράγοντες ήταν σημαντικά συσχετισμένοι τόσο με την κοινωνική τάξη τόσο του πατέρα όσο και του ατόμου εκτός από τη φυσική δραστηριότητα και το κάπνισμα, που δεν παρουσίασαν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την κοινωνική τάξη του πατέρα, και τον δείκτη μάζα σώματος που δεν έδειξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την κοινωνική τάξη του ίδιου του ατόμου (Blane et al 1996). Μελέτες της επίπτωσης των ΑΕΕ η οποίες επίσης περιγράφουν τον επιπολασμό των παραγόντων κινδύνου τείνουν να δείχνουν σημαντικές διαφορές στις διάφορες κοινωνικές ομάδες. Για παράδειγμα, στη μελέτη NHANES I στις ΗΠΑ φάνηκε ότι το κάπνισμα, η έλλειψη φυσικής δραστηριότητας, υψηλή συστολική αρτηριακή πίεση και χρήση αντί-υπερτασικών 20

21 φαρμάκων είναι πιο συχνά στους άντρες χαμηλής κοινωνικοοικονομικής τάξης. Οι γυναίκες στη χαμηλότερη κοινωνικο-οικονομική τάξη είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα έλλειψης φυσικής δραστηριότητας, σακχαρώδη διαβήτη, συστολικής υπέρτασης και χρήσης αντίυπερτασικών φαρμάκων (Gillum et al, 2003). Μια μελέτη σε ηλικιωμένες γυναίκες με ΑΕΕ στο Ρότερνταμ ανέφερε αντιφατικά αποτελέσματα όσον αφορά στον επιπολασμό παραγόντων κινδύνου. Δεν βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ κοινωνικο-οικονομικής τάξης και αρτηριακής πίεσης, ωστόσο ο διαβήτης και το κάπνισμα ήταν πιο συχνά στα χαμηλά κοινωνικο-οικονομικά στρώματα. Ο δείκτης μάζας σώματος και η κατανάλωση αλκοόλ συσχετίστηκαν θετικά με τη κοινωνικο-οικονομική θέση (van Rossum et al, 1999). Σε γενικές γραμμές υπάρχουν μεγάλες διακυμάνσεις στα πρότυπα της συνολικής θνησιμότητας ανά κοινωνικο-οικονομική τάξη. Από τα ποσοστά θνησιμότητας ανά νόσο, τα ΑΕΕ έχουν από τις εντονότερες αρνητικές συσχετίσεις με την κοινωνικο-οικονομική τάξη στις ΗΠΑ, στην Ιαπωνία και στη Δυτική Ευρώπη (Steenland et al 2004, Fukuda et la 2005, Huisman et la 2005). Αυτή η αρνητική συσχέτιση αυξάνεται με την ηλικία. Οι μελέτες πάνω στην επίπτωση των ΑΕΕ και τη κοινωνικο-οικονομική τάξη είναι ετερογενείς στον σχεδιασμό και στους δείκτες που χρησιμοποιούν. Μόνο μερικές μελέτες πληρούν τα κριτήρια για να είναι συγκρίσιμες, αλλά όλες αναφέρουν μια αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ κοινωνικο-οικονομικής θέσης και επίπτωσης ΑΕΕ. Οι μελέτες που εξετάζουν το κοινωνικοοικονομικό επίπεδο με τους τύπους ΑΕΕ βρήκαν μια συσχέτιση για τα αιμορραγικά ΑΕΕ η οποία είναι παρόμοια ή και πιο δυνατή με αυτή που παρατηρείται συνολικά για τα ΑΕΕ. 3.3 Τροποποιήσιμοι παράγοντες κινδύνου Στους τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου εντάσσονται η υψηλή αρτηριακή πίεση, η χρήση καπνού, η παχυσαρκία, ο σακχαρώδης διαβήτης, η υψηλές τιμές χοληστερόλης ορού, η κατανάλωση οινοπνεύματος, διατροφικοί παράγοντες, η έλλειψη φυσικής δραστηριότητας 21

22 και η ύπαρξη κάποιων άλλων νοσημάτων (όπως η κολπική μαρμαρυγή, η δρεπανοκυτταρική αναιμία, οι περιφερικές αγγειοπάθειες) Υπέρταση Η υπέρταση είναι ο πιο ισχυρός παράγοντας κινδύνου για ΑΕΕ και η αποτελεσματικότητα της αντι-υπερτασικής αγωγής για την μείωση κινδύνου ΑΕΕ έχει τεκμηριωθεί με κλινικές μελέτες. Στη μελέτη NHANES II (National Health and Nutrition Examination Survey) στις ΗΠΑ όπου συμμετείχαν άντρες και γυναίκες, μετά από 15 χρόνια διαχρονικής παρακολούθησης και 113 θανατηφόρα ΑΕΕ, η συστολική αρτηριακή υπέρταση σχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο για θανατηφόρα ΑΕΕ στους άντρες (σχετικός κίνδυνος 1,19) και στις γυναίκες (σχετικός κίνδυνος 1,15) μετά από στάθμιση για άλλους παράγοντες κινδύνου (Brown et al, 2007). Σε μια σύνοψη 17 μελετών για την θεραπεία της υπέρτασης σε παγκόσμιο επίπεδο με συνολικό πληθυσμό μελέτης περίπου άτομα, βρέθηκε μείωση 38% των ΑΕΕ και 40% των θανατηφόρων ΑΕΕ με επιτυχή έλεγχο υψηλής αρτηριακή πίεση (MacMahon et al, 1994). Μια μετά-ανάλυση πάνω από 40 τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών, η οποία περιελάμβανε > συμμετέχοντες και περίπου περιστατικά ΑΕΕ, έδειξε επίσης ότι μια μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά 10 mm Hg σχετίζεται με μείωση του κινδύνου των ΑΕΕ κατά ένα τρίτο (Lawes et al, 2004) Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 Επιδημιολογικά και κλινικά δεδομένα υποστηρίζουν την ύπαρξη θετικής συσχέτισης του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 με υψηλότερο από το κανονικό επιπολασμό παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα, όπως είναι η υπέρταση, η παχυσαρκία και η δυσλιπιδαιμία. Αν και η συσχέτιση μεταξύ του διαβήτη και των ΑΕΕ μπορεί να προκύπτει λόγω των προαναφερθέντων παραγόντων, αρκετές έρευνες έχουν δείξει και μια ανεξάρτητη σχέση του διαβήτη με αυξημένο κίνδυνο για ΑΕΕ, με τους σχετικούς κινδύνους για ισχαιμικό 22

23 ΑΕΕ και όλους τους τύπους ΑΕΕ να είναι 1,8 και 3 σε σχέση με τα άτομα χωρίς ΣΔ (Burchfiel et al 1994, Manson et al 1991). Πιθανοί μηχανισμοί για αυτήν την ανεξάρτητη σχέση του διαβήτη με τον κίνδυνο ΑΕΕ περιλαμβάνουν την γλυκοζυλίωση των πρωτεϊνών των ιστών η οποία οδηγεί σε επιταχυνόμενη αθηρογένεση και αυξημένη θρόμβωση λόγω μειωμένης ινοδωλυτικής δραστηριότητας, αυξημένης συσσώρευσης και συγκόλλησης αιμοπεταλίων, και αυξημένων επιπέδων ινοδωγόνου, παράγοντα VII και παράγοντα VIII (Ruderman et al 1984, Chakrabarti et al, 1976) Άλλα νοσήματα Διάφορες καρδιακές νόσοι έχουν φανεί να αυξάνουν τον κίνδυνο ΑΕΕ. Η κολπική μαρμαρυγή είναι η πιο ισχυρή και αντιμετωπίσιμη αίτια ΑΕΕ, με τα εγκεφαλικά έμφρακτα σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή να προέρχονται από εμβολή ενδοκαρδιακών θρόμβων, κυρίως από τον αριστερό κόλπο. Η επίπτωση και ο επιπολασμός της κολπικής μαρμαρυγής αυξάνονται με την ηλικία, Για κάθε προστιθέμενα 10 χρόνια ζωής μετά τα 55 έτη, η επίπτωση της κολπικής μαρμαρυγής διπλασιάζεται (Benjamin et al 1994). Τα ΑΕΕ είναι μια σημαντική επιπλοκή σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, η οποία συμβαίνει σε 1% με 3% του συνόλου των ΟΕΜ και σε 2% με 6% σε ασθενείς με πρόσθιο ΟΕΜ. Η πλειοψηφία των ΑΕΕ μετά από ΟΕΜ είναι κατά πάσα πιθανότητα εμβολικής φύσεως και προκαλούνται από θρόμβους του τοιχώματος της αριστερής κοιλίας, αλλά ένας αριθμός ΑΕΕ μπορεί να οφείλεται σε αθηροθρόμβωση ή, στην οξεία φάση του ΟΕΜ, λόγω αιμοδυναμικής αστάθειας. Τα περισσότερα ΑΕΕ λαμβάνουν χώρα τις πρώτες εβδομάδες μετά το έμφραγμα, αλλά κάποιος κίνδυνος για ΑΕΕ παραμένει για απροσδιόριστο χρόνο Λιπίδια ορού Ενώ η υπερχοληστερολαιμία είναι ένας σημαντικός τροποποιήσιμος παράγοντας κινδύνου για στεφανιαία νόσο, η σχέση της με το ισχαιμικό ΑΕΕ παραμένει ασαφής (Summary of the 23

24 National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel II report, 1993; Iso et al, 1989). Εντούτοις, έχει βρεθεί θετική συσχέτιση μεταξύ ολικής και LDL χοληστερόλης και προστατευτική δράση της HDL χοληστερόλης ως προς την αθηροσκλήρωση των εξωκράνιων καρωτίδων (Heiss et al, 1991) ενώ αρκετές μελέτες έχουν μελετήσει τα επίπεδα της ολικής, της HDL, της LDL χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων ως παράγοντες κινδύνου για ΑΕΕ. Σε μία από αυτές που πραγματοποιήθηκε στη Βρετανία σε άντρες και 343 περιστατικά ΑΕΕ, τα υψηλότερα επίπεδα HDL χοληστερόλης σχετίστηκαν με σημαντική μείωση του κινδύνου για ΑΕΕ. Η ολική χοληστερόλη δεν έδειξε σημαντική συσχέτιση με τα ΑΕΕ. Η ευεργετική επίδραση της HDL στα μη θανατηφόρα ΑΕΕ ήταν παρούσα τόσο στους καπνιστές όσο και στους μη καπνιστές και ήταν πιο έκδηλη στους άντρες με υπέρταση από ότι στους νορμοτενσικούς (Wannamethee et al, 2000). Μελέτη στην Ιαπωνία (JPHC study), όπου έλαβαν μέρος άντρες και γυναίκες ηλικίας ετών και οι οποίοι παρακολουθήθηκαν για 12 χρόνια, ανέφερε υψηλότερο κίνδυνο ισχαιμικού ΑΕΕ στους άντρες με επίπεδα ολικής χοληστερόλης ορού 240 mg/dl σε σχέση με αυτούς που είχαν <180 mg/dl. Οι σταθμισμένοι σχετικοί κίνδυνοι ήταν 1,63 (95% ΔΕ: 1,14-2,35) για τους άντρες και 1,03 (95% ΔΕ: 0,69-1,55) για τις γυναίκες (Cui et al, 2012). Μια προοπτική μελέτη στην Δανία (Copenhagen City Heart Study) η οποία ξεκίνησε το 1976 και συνεχίστηκε μέχρι το 2007, παρακολούθησε άντρες και γυναίκες ηλικίας ετών. Από αυτούς ανέπτυξαν ισχαιμικό ΑΕΕ. Οι άντρες με επίπεδα τριγλυκεριδίων mg/dl είχαν σχετικό κίνδυνο για ΑΕΕ 1,3 (95% ΔΕ: 0,8-1,9), αυτοί με επίπεδα mg/dl είχαν σχετικό κίνδυνο 1,6 (95% ΔΕ: 1,0-2,5), για επίπεδα mg/dl είχαν σχετικό κίνδυνο 1,5 (95% ΔΕ: 0,9-2,7), για επίπεδα mg/dl 2,2 (95% ΔΕ: 1,1-4,2) και τέλος για επίπεδα πάνω από 443 mg/dl ο σχετικός κίνδυνος ήταν 2,5 (95% ΔΕ: 1,3-4,8), σε σχέση με τους άντρες με επίπεδα τριγλυκεριδίων κάτω από 89 mg/dl. Οι αντίστοιχοι σχετικοί κίνδυνοι για τις γυναίκες ήταν 1,3 (95% ΔΕ: 0,9-1,7), 2,0 (95% ΔΕ: 1,3-2,9), 1,4 (95% ΔΕ: 0,7-2,9), 2,5 (95% ΔΕ: 1,0-6,4), και 3,8 (95% ΔΕ: 1,3-11). Ο απόλυτος δεκαετής κίνδυνος για ισχαιμικό ΑΕΕ ήταν 2,6% 24

25 για του άντρες κάτω των 55 ετών με τριγλυκερίδια κάτω των 89 mg/dl και 16,7% για άντρες κάτω των 55 με τριγλυκερίδια άνω των 443 mg/dl. Τα αντίστοιχα ποσοστά στις γυναίκες ήταν 1,9% και 12,2% (Freiberg et al, 2008). Σε σχετική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας για τη σχέση τριγλυκεριδίων και κινδύνου ΑΕΕ, 9 προοπτικές και 6 μελέτες ασθενή-μάρτυρα έδειχναν μια θετική συσχέτιση. Συνδυάζοντας τα δεδομένα από τις προοπτικές μελέτες, αύξηση κατά μια σταθερή απόκλιση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων φάνηκε να αυξάνει τον σχετικό κίνδυνο κατά 10%. Στο σύνολο των μελετών, μια προοπτική μελέτη και μια μελέτη ασθενή-μάρτυρα ανέφεραν αρνητική συσχέτιση με τα αιμορραγικά ΑΕΕ (Labreuche et al, 2009) Κάπνισμα Το κάπνισμα τσιγάρων αυξάνει τον κίνδυνο ΑΕΕ περίπου στο διπλάσιο (Shinton et al, 1989), ενώ η σχέση είναι δοσοεξαρτώμενη. Τόσο στη μελέτη Framingham όσο και στη Nurses' Health Study (Wolf et al, 1988; Kawachi et al, 1993) η διακοπή του καπνίσματος οδήγησε σε μια γρήγορη μείωση του κινδύνου ΑΕΕ (σε 2 με 4 χρόνια). Αυτή η μείωση παρατηρήθηκε σε όλες τις ηλικιακές ομάδες, καθώς και τόσο στους βαρείς όσο και στους μέτριους καπνιστές. Η μείωση πλησιάζει αλλά δεν ταυτίζεται με τα επίπεδα κίνδυνου των ατόμων που δεν έχουν καπνίσει ποτέ (Fagerstrom et al, 2002). Σε έρευνα στην Ιαπωνία η οποία ξεκίνησε το 1980 (NIPPON DATA80), μελετήθηκε επίσης ο κίνδυνος για ΑΕΕ σε σχέση με το κάπνισμα σε άντρες και γυναίκες ηλικίας άνω των 30 ετών. Ο σχετικός κίνδυνος στους άντρες που κάπνιζαν 1 με 20 τσιγάρα την ημέρα ήταν σε σχέση με τους μη καπνιστές 1,60 (95% ΔΕ: 0,91-2,79) για όλα τα ΑΕΕ, 2,97 (95% ΔΕ: 1,27-6,98) για τα εγκεφαλικά έμφρακτα και 0,42 (95% ΔΕ: 0,16-1,09) για την εγκεφαλική αιμορραγία. Για αυτούς που κάπνιζαν πάνω από 21 τσιγάρα ημερησίως οι αντίστοιχοι σχετικοί κίνδυνοι ήταν 2,17 (95% ΔΕ: 1,09-4,30), 3,26 (95% ΔΕ: 1,11-9,56), και 0,68 (95% ΔΕ: 0,20-2,33). Για τις γυναίκες που κάπνιζαν πάνω από 21 τσιγάρα την ημέρα ο σχετικός κίνδυνος για ΑΕΕ ήταν 3,91 (95% ΔΕ: 1,18-12,90) (Ueshima et al, 2004). 25

26 Τέλος, μετα-ανάλυση 32 μελετών κατέληξε ότι ο κίνδυνος των καπνιστών σε σχέση με τους μη καπνιστές για ισχαιμικό ΑΕΕ αυξάνεται κατά 90% (ΣΚ: 1,9, 95% ΕΙ: 1,7-2,2), για υπαραχνοειδή αιμορραγία σχεδόν τριπλασιάζεται (ΣΚ: 2,9, 95% ΕΙ: 2,5-3,5) ενώ ο κίνδυνος για ενδοεγκεφαλική αιμορραγία μειώνεται κατά περίπου 26% (ΣΚ: 0,74, 95% ΕΙ: 0,56-0,98) (Shinton et al, 1989). Σε πιο πρόσφατη μετα-ανάλυση που έγινε με δεδομένα από 26 προοπτικές μελέτες με σύνολο συμμετεχόντων άτομα, διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 8,2 χρόνια και 236 περιστατικά υπαραχνοειδούς αιμορραγίας, φάνηκε ότι το κάπνισμα και συστολική αρτηριακή πίεση >140 mm Hg είναι ισχυροί και ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για υπαραχνοειδή αιμορραγία. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές συσχετίσεις με τον δείκτη μάζας σώματος, την κατανάλωση αλκοόλ και τη χοληστερόλη με τον κίνδυνο εμφάνισης υπαραχνοειδούς αιμορραγίας (Feigin et al, 2005) Κατανάλωση οινοπνεύματος Η σχέση μεταξύ κατανάλωσης οινοπνεύματος και ΑΕΕ έχει τη μορφή καμπύλης J, δηλαδή η μεγάλη και η μικρή έως καθόλου κατανάλωση ενέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ΑΕΕ από ότι η μέτρια κατανάλωση όσον αφορά τον κίνδυνο ΑΕΕ γενικά, και ισχαιμικού ΑΕΕ συγκεκριμένα (Berger et al 1999, Gill et al, 1986; Elkind et al, 2006). Κάτι τέτοιο δεν βρέθηκε να ισχύει για τα αιμορραγικά ΑΕΕ όπου κυριαρχεί μια γραμμική σχέση μεταξύ κατανάλωσης και κινδύνου (Klatsky et al, 2002). Σε μετα-ανάλυση 35 προοπτικών μελετών (Reynolds et al, 2003) η κατανάλωση 60 γραμμαρίων οινοπνεύματος την ημέρα (το οποίο ισοδυναμεί περίπου με 6 ποτά) σχετίστηκε με 64% αύξηση κίνδυνου για ΑΕΕ, 69% αύξηση κινδύνου για ισχαιμικό ΑΕΕ και σχεδόν διπλάσιο κίνδυνο για αιμορραγικό ΑΕΕ. Κατανάλωση <12 γραμμαρίων την ημέρα σχετίστηκε με μείωση κινδύνου ΑΕΕ (ΣΚ= 0,83; 95% ΔΕ: 0,75-0,91) και ισχαιμικού ΑΕΕ (ΣΚ= 0,80; 95% ΔΕ 0,67-0,96), με κατανάλωση γραμμαρίων την ημέρα να παρουσιάζει τον χαμηλότερο κίνδυνο για ισχαιμικό ΑΕΕ (ΣΚ=0,72; 95% ΔΕ: 0,57-0,91). 26

27 Στη Health Professionals Follow up study στις ΗΠΑ όπου συμμετείχαν άντρες επαγγελματίες υγείας, η κατανάλωση οινοπνεύματος κατηγοριοποιήθηκε ως ελαφρά (0,1 ως 9,9 g/d, ή <1 πότο την ημέρα), μέτρια (10 ως 29,9 g/d, ή 1 με 2 ποτά την ημέρα) και βαριά ( 30 g/d, ή 3 ποτά την ημέρα). Στη διάρκεια της διαχρονικής παρακολούθησης που διήρκεσε 14 χρόνια, καταγράφηκαν 412 περιπτώσεις ισχαιμικών ΑΕΕ. Σε σύγκριση με τους απέχοντες από το αλκοόλ, οι ελαφρείς πότες είχαν σχετικό κίνδυνο 0,99 (95% ΔΕ: 0,72-1,37), οι μέτριοι πότες 1,26 (95% ΔΕ: 0,90-1,76) και οι βαρείς πότες 1,42 (95% ΔΕ: 0,97-2,09). Κατανάλωση αλκοόλ 10-29,9 γραμμάρια/ημέρα 3-4 φορές την εβδομάδα φαίνεται να σχετίστηκε με τον χαμηλότερο κίνδυνο (ΣΚ=0,68, 95% ΔΕ: 0,44-1,05). Η κατανάλωση κόκκινου κρασιού ήταν αρνητικά συσχετισμένη με τον κίνδυνο για ΑΕΕ με διαβαθμισμένο τρόπο (p τάσης = 0,02), σε αντίθεση με άλλα είδη ποτών όπου δεν παρατηρήθηκε τέτοια σχέση. Ο διαφαινόμενος υψηλότερος κίνδυνο για ισχαιμικό ΑΕΕ με τη μεγάλη κατανάλωση οινοπνεύματος φαίνεται να σχετίζεται περισσότερο με την εμβολική μορφή αυτού (Mukamal et al, 2005). Σε αντίστοιχη μελέτη σε γυναίκες επαγγελματίες υγείας, την Nurses' Health Study, γυναίκες παρακολουθήθηκαν από το 1980 ως το 2006 και καταγράφηκαν ΑΕΕ. Στην πολυμεταβλητή ανάλυση, σε σύγκριση με τις μη χρήστριες οινοπνεύματος, ο σχετικός κίνδυνος για ΑΕΕ ήταν 0,83 (95% ΔΕ: 0,75-0,92) για κατανάλωση <5 g/d, 0,79 (95% ΔΕ: 0,70-0,90) για κατανάλωση 5 ως 14,9 g/d, 0,87 (95% ΔΕ: 0,72-1,05) για κατανάλωση 15 ως 29,9 g/d, και 1,06 (95% ΔΕ: 0,86-1,30) για κατανάλωση 30 ως 45 g/d. Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια τόσο για το ισχαιμικά όσο και για τα αιμορραγικά ΑΕΕ (Jimenez et al, 2012). Και η Framingham study μελέτησε τη σχέση μεταξύ κατανάλωσης οινοπνεύματος και ισχαιμικού ΑΕΕ, σε σύνολο 196 αντρών και 245 γυναικών που ανέπτυξαν ισχαιμικό ΑΕΕ. Ιστορικό κατανάλωσης αλκοόλ πάνω από 12 γρ/ημέρα σχετίστηκε με 2,4 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο για ισχαιμικό ΑΕΕ στους άντρες αλλά όχι στις γυναίκες. Και σε αυτή τη μελέτη, μόνο η κατανάλωση κρασιού σχετίστηκε με χαμηλότερο κίνδυνο ισχαιμικού ΑΕΕ (Djoussé et al, 2002). 27

28 3.3.7 Τακτική φυσική δραστηριότητα Η έλλειψη τακτικής φυσικής δραστηριότητας σχετίζεται με πολλαπλές δυσμενείς επιπτώσεις στην υγεία. Μελέτες έχουν δείξει προστατευτικό ρόλο της μέτριας σωματικής άσκησης στην επίπτωση ΑΕΕ σε άνδρες και γυναίκες (Abbott et al, 1994; Kiely et al, 1994; Physical Activity Guidelines Advisory Committee Report, Washington, DC: US Dept of Health and Human Services; 2008). Τα οφέλη φαίνεται να προκύπτουν από διάφορες μορφές δραστηριότητας, όπως περπάτημα, άσκηση στα πλαίσια της εργασίας καθώς και άσκηση κατά τον ελεύθερο χρόνο. Ωστόσο η σχέση μεταξύ επιπέδου φυσικής δραστηριότητας και κινδύνου ΑΕΕ παραμένει ασαφής. Σε μετα-ανάλυση που περιέλαβε 13 μελέτες, η μέτρια φυσική δραστηριότητα σε σύγκριση με την περιορισμένη φυσική δραστηριότητα φάνηκε να επιφέρει 11% μείωση στον κίνδυνο για ΑΕΕ, ενώ ακόμα μεγαλύτερα επίπεδα φυσικής δραστηριότητας μείωση του κινδύνου κατά 19%. Τα ποσοστά αυτά που αφορούσαν το σύνολο του πληθυσμού ήταν παρόμοια στους άντρες μόνο, ενώ οι γυναίκες παρουσίαζαν μεγαλύτερη μείωση του κινδύνου κατά 24% με την έντονη φυσική δραστηριότητα, αλλά όχι σημαντική μείωση με μετρίου βαθμού φυσική δραστηριότητα (Diep et al, 2010). Στη Physicians' Health study στις ΗΠΑ, η έντονη φυσική δραστηριότητα σχετίσθηκε με μειωμένο κίνδυνο για ΑΕΕ στους άντρες. Αυτή η αρνητική συσχέτιση φαίνεται να μεσολαβείται μέσω ευεργετικών επιδράσεων στο σωματικό βάρος, την αρτηριακή πίεση, τη χοληστερόλη ορού και την ανοχή στη γλυκόζη, ενώ δεν φάνηκε να υπάρχει ανεξάρτητη συσχέτιση μεταξύ της φυσικής δραστηριότητας και των ΑΕΕ πέρα από την επίδραση της σε αυτούς τους παράγοντες (Lee et al, 1999). Παρόμοια μελέτη που πραγματοποιήθηκε στη Φινλανδία παρακολούθησε άτομα ηλικίας 25 έως 64 ετών. Κατά τη διαχρονική παρακολούθηση, η οποία διήρκεσε κατά μέσο όρο 19 χρόνια επιβεβαιώθηκαν περιστατικά ΑΕΕ. Μετά από στάθμιση για την ηλικία, το φύλο, την περιοχή διαμονής, το επίπεδο εκπαίδευσης, τον δείκτη μάζας σώματος, την 28

29 συστολική αρτηριακή πίεση, τον διαβήτη, τη χοληστερόλη και την κατανάλωση αλκοόλ, οι σχετικοί κίνδυνοι για μέτρια και έντονη φυσική δραστηριότητα σε σχέση με απουσία φυσικής δραστηριότητας κατά τον ελεύθερο χρόνο ήταν αντίστοιχα 0,86 και 0,74 συνολικά για τα ΑΕΕ, 0,87 και 0,46 για την υπαραχνοειδή αιμορραγία, 0,77 και 0,63 για την ενδοκράνιο αιμορραγία και 0,87 και 0,80 για τα ισχαιμικά ΑΕΕ (Hu et al, 2005). Σε μετα-ανάλυση 23 μελετών (18 προοπτικών και 5 ασθενών-μαρτύρων), τα πιο δραστήρια σωματικά άτομα είχαν 27% μικρότερο κίνδυνο για ΑΕΕ από ότι αυτοί με μικρότερη φυσική δραστηριότητα και η ελάττωση του κινδύνου ήταν εμφανής τόσο για ισχαιμικά όσο και για τα αιμορραγικά ΑΕΕ (Lee et al, 2003). Τέλος, σε άλλη μετα-ανάλυση 31 δημοσιεύσεων, η μέτρια φυσική δραστηριότητα (τόσο επαγγελματική όσο και στον ελεύθερο χρόνο) έδειξε να έχει προστατευτικό ρόλο έναντι της εμφάνισης ΑΕΕ. Υψηλά επίπεδα φυσικής δραστηριότητας στην εργασία είχαν χαμηλότερο σχετικό κίνδυνο τόσο ως προς τη μέτρια φυσική δραστηριότητα (ΣΚ= 0,77, 95% ΔΕ:: 0,60-0,98) όσο και ως προς την απουσία δραστηριότητας (ΣΚ = 0,57, 95% ΔΕ: 0,43-0,77). Όσον αφορά στη φυσική δραστηριότητα στον ελεύθερο χρόνο, τα υψηλά επίπεδα συγκρινόμενα με χαμηλά επίπεδα είχαν μικρότερο σχετικό κίνδυνο γενικά για ΑΕΕ (ΣΚ = 0,78, 95% ΔΕ: 0,71-0,85), για αιμορραγικό ΑΕΕ (ΣΚ = 0,74, 95% ΔΕ: 0,57-0,96) και για ισχαιμικό ΑΕΕ (ΣΚ = 0,79, 95% ΔΕ: 0,69-0,91) (Wendel-Vos et al, 2004) Σωματικό βάρος Για την εκτίμηση της ύπαρξης υπερβάλλοντος σωματικού βάρους ή παχυσαρκίας υπολογίζεται κατά κανόνα ο δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ). Ο δείκτης αυτός ορίζεται ως το βάρος του σώματος σε χιλιόγραμμα διαιρεμένο με το τετράγωνο του σωματικού ύψους σε μέτρα. Άτομα με ΔΜΣ <18,5 kg/m 2 κατατάσσονται ως ελιπποβαρή, με ΔΜΣ 18,5 εως 24,9 kg/m 2 ως κανονικά, 25 έως 29,9 kg/m 2 ως υπέρβαρα και άτομα με ΔΜΣ 30 kg/m 2 ως παχύσαρκα (Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight 29

30 and obesity in adults: executive summary. Expert Panel on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight in Adults, 1998). Σε μετα-ανάλυση μελετών βρέθηκε μια μη γραμμική συσχέτιση μεταξύ του ΔΜΣ και θνησιμότητας (Prospective Studies Collaboration, Whitlock et al, 2009). Στα επίπεδα ΔΜΣ kg/m 2, κάθε αύξηση κατά 5 kg/m 2 παρουσίαζε αύξηση του κινδύνου θανάτου από ΑΕΕ κατά 40%, ενώ δεν βρέθηκε παρόμοια σχέση στα επίπεδα kg/m 2. Στη Women's Health Study στις ΗΠΑ ο δείκτης μάζας σώματος ήταν ισχυρός παράγοντας κίνδυνου για ισχαιμικά ΑΕΕ αλλά όχι για τα αιμορραγικά. Η συσχέτιση, σύμφωνα με τους ερευνητές, σε μεγάλο βαθμό διαμεσολαβείτο από την ύπαρξη υπέρτασης, διαβήτη και υψηλής χοληστερόλης (Kurth et al, 2005). Αντίστοιχα στη Σουηδία άντρες παρακολουθήθηκαν για 28 χρόνια και παρουσίασαν 873 ΑΕΕ και συγκεκριμένα 495 ισχαιμικά, 144 αιμορραγικά και 234 αγνώστου τύπου. Ο αυξημένος δείκτης μάζας σώματος σχετίστηκε με το συνολικά, ισχαιμικά και μη προσδιορισμένα ΑΕΕ αλλά όχι με τα αιμορραγικά (Jood et al, 2004). Επίσης, σε μελέτη ατόμων ηλικίας στην Ιαπωνία ο χαμηλός δείκτης μάζας σώματος σχετίσθηκε με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία (Cui et al, 2005), ενισχύοντας τις ενδείξεις ότι η παχυσαρκία δεν αυξάνει τον κίνδυνο για αιμορραγικά ΑΕΕ Διατροφή και Αγγειακά Εγκεφαλικά Επεισόδια Σε αρκετές μελέτες χαρακτηριστικά της διατροφής έχουν μελετηθεί σε σχέση με τον κίνδυνο ΑΕΕ. Οι μελέτες για τη σχέση της διατροφής με την εμφάνιση ΑΕΕ διερευνούν τόσο μεμονωμένα τρόφιμα και θρεπτικά συστατικά, όσο και διατροφικά πρότυπα Κατανάλωση φρούτων και λαχανικών Στη μελέτη Framingham (Gillman et al, 1995) μια σημαντική αρνητική συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ κατανάλωσης φρούτων και λαχανικών, η οποία μετρήθηκε με την 30

31 χρήση ενός ερωτηματολογίου ανάκλησης 24 ωρών, και την επίπτωσης ισχαιμικού ΑΕΕ σε 832 άνδρες (ο σχετικός κίνδυνος για κάθε αύξηση κατά 3 μερίδες φρούτων και λαχανικών την ημέρα ήταν 0,75 (95% ΔΕ: 0,57-1,00). Στη Nurses' Health Study και στη Health Professionals' Follow-Up Study (Joshipura et al, 1999) ο σχετικός κίνδυνος επίπτωσης ΑΕΕ ήταν 0,69 (95% ΔΕ: 0,52-0,92) για τα άτομα στο υψηλότερο πεμπτημόριο κατανάλωσης σε σχέση με εκείνους στο χαμηλότερο. Η διάμεση κατανάλωση στο υψηλότερο πεμπτημόριο ήταν 10,2 μερίδες φρούτων και λαχανικών στους άντρες και 9,2 μερίδες στις γυναίκες. Ο κίνδυνος ΑΕΕ μειωνόταν κατά 6% για κάθε αύξηση μιας μερίδας φρούτων και λαχανικών την ημέρα. Στη μελέτη NHANES I, σε ενήλικες και σε 888 ΑΕΕ τα οποία συνέβησαν σε ένα διάστημα μέσης συμμετοχής στη μελέτη 19 ετών, η κατανάλωση φρούτων και λαχανικών πάνω από 3 φορές την ημέρα σε σύγκριση με κατανάλωση κάτω από 1 φορά την ημέρα σχετίστηκε με 27% μικρότερο κίνδυνο για ΑΕΕ και 42% μικρότερη θνησιμότητα από ΑΕΕ (Bazzano et al, 2002). Στην Δανία, σε προοπτική μελέτη (Danish Diet, Cancer, and Health study) με άτομα και 266 περιστατικά ισχαιμικού ΑΕΕ, τα άτομα στο ανώτερο πεμπτημόριο κατανάλωσης φρούτων και λαχανικών (διάμεση κατανάλωση 673 γρ/ημέρα) είχαν σχετικό κίνδυνο για ΑΕΕ 0,72 (95% ΔΕ: 0,47-1,12) σε σχέση με αυτούς στο χαμηλότερο πεμπτημόριο κατανάλωσης (διάμεση κατανάλωση 147 γρ/ημέρα). Συγκρίνοντας το υψηλότερο με το χαμηλότερο πεμπτημόριο κατανάλωσης, η αρνητική συσχέτιση ήταν έντονη για τα φρούτα (ΣΚ= 0,60; 95% ΔΕ: 0,38-0,95) (Johnsen et al, 2003). Μια μετα-ανάλυση βρήκε ισχυρή αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ κατανάλωσης φρούτων και λαχανικών και της εκδήλωσης ΑΕΕ (He et al, 2006). Σε σχέση με αυτούς που κατανάλωναν λιγότερες από 3 μερίδες, ο σχετικός κίνδυνος των ατόμων που κατανάλωναν 3 με 5 μερίδες φρούτων και λαχανικών την ημέρα ήταν μικρότερος κατά 11% (ΣΚ=0,89; 95% ΕΙ: 0,83-0,97) και αυτών που κατανάλωναν πάνω από 5 μερίδες την ημέρα μικρότερος κατά 26% (ΣΚ=0,74; 95% ΕΙ: 0,69-0,79). 31

32 Τέλος, μετα-ανάλυση επτά προοπτικών μελετών, η οποία συνολικά συμπεριέλαβε άντρες, γυναίκες και περιστατικά ΑΕΕ, κατέληξε ότι ο κίνδυνος για ΑΕΕ ήταν ελαττωμένος κατά 11% για κάθε επιπλέον μερίδα φρούτων την ημέρα, κατά 3% για κάθε επιπλέον μερίδα λαχανικών και κατά 5% για κάθε επιπλέον μερίδα φρούτων και λαχανικών. Η σχέση μεταξύ φρούτων και λαχανικών και ΑΕΕ ήταν γραμμική, υποδηλώνοντας σχέση δόσης-απόκρισης (Dauchet et al, Πιθανολογείται ότι η προστατευτική επίδραση της μεγάλης κατανάλωσης φρούτων και των λαχανικών στην εμφάνιση των καρδιαγγειακών νοσημάτων, και των ΑΕΕ ειδικότερα, οφείλεται στην περιεκτικότητά τους σε συγκεκριμένα θρεπτικά συστατικά, όπως το φυλλικό οξύ, το κάλιο, τα φλαβονοειδή και οι βιταμίνες καθώς και οι φυτικές ίνες Προστιθέμενα λιπίδια Τα κυριότερα λιπίδια που προσλαμβάνονται με τις τροφές είναι τα κορεσμένα, τα πολυακόρεστα και τα μονοακόρεστα λιπαρά οξέα. Κύριες πηγές κορεσμένων λιπαρών αποτελούν τα τρόφιμα ζωικής προέλευσης, όπως το βούτυρο, το κόκκινο κρέας και πολλά τυριά. Κύριες πηγές μονοακόρεστων λιπαρών (ελαϊκό οξύ, παλμιτολεικό οξύ) είναι το ελαιόλαδο, το οποίο αποτελείται κατά 75% από μονοακόρεστα λιπαρά και οι ελιές. Κύριες πηγές πολυακόρεστων λιπαρών είναι τα έλαια φυτικής προέλευσης (π.χ. καλαμποκέλαιο, ηλιέλαιο, σογιέλαιο), τα λιπαρά ψάρια (π.χ. σολομός, σαρδέλες, τόνος) και οι ξηροί καρποί. Στα πολυακόρεστα λιπαρά ανήκουν και τα ωμέγα-3 (όπως το α-λινολενικό) και τα ωμέγα-6 λιπαρά οξέα (λινολεικό, αραχιδονικό κ.α.). Ο ρόλος των λιπαρών ως προς την εμφάνιση καρδιαγγειακών νοσημάτων έχει μελετηθεί εκτενώς, εντούτοις τα ευρήματα όσον αφορά τον ρόλο τους στην εμφάνιση ΑΕΕ είναι αντικρουόμενα. Σε έρευνα που έγινε σε άντρες επαγγελματίες υγείας στις ΗΠΑ τα ευρήματα δεν υποστήριξαν την ύπαρξη σχέσης μεταξύ κατανάλωσης λίπους γενικά και συγκεκριμένων τύπων αυτού με τον κίνδυνο ΑΕΕ σε άντρες (He et al, 2003). Στη μελέτη 32

33 Framingham η κατανάλωση λίπους, κορεσμένων λιπαρών και μονοακόρεστων λιπαρών σχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο ισχαιμικού ΑΕΕ στους άντρες (Gillman et al, 1997). Μια μετα-ανάλυση 21 μελετών με άτομα έδειξε ότι δεν υπάρχει σημαντική ένδειξη που να καταλήγει στο συμπέρασμα ότι τα κορεσμένα λιπαρά σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ΑΕΕ (Siri-Tarino et al, 2010). Σε μελέτη στην Ιαπωνία (JACC Study) που συμμετείχαν άτομα τα οποία παρακολουθήθηκαν κατά τα έτη , η κατανάλωση κορεσμένων λιπαρών οξέων ήταν αντίστροφα συσχετισμένη με τη θνησιμότητα από ΑΕΕ (Tamakoshi et al, 2010). Στην προοπτική μελέτη Northern Manhattan Study τα αποτελέσματα έδειξαν ότι καθημερινή υψηλή κατανάλωση λίπους, ειδικά πάνω από 65 γρ, αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο ισχαιμικού ΑΕΕ (Boden-Albala et al, 2009). Τα ωμέγα-3 λιπαρά οξέα τα οποία προέρχονται από τη διατροφή μειώνουν τον κίνδυνο καρδιαγγειακών νοσημάτων. Επιδημιολογικές μελέτες παρατήρησης αλλά και μελέτης παρέμβασης έχουν δείξει ευεργετικές επιδράσεις των ωμέγα-3 λιπαρών οξέων στην πρόληψη των καρδιαγγειακών νοσημάτων, συμπεριλαμβανομένων και των ΑΕΕ. Οι περισσότερες ενδείξεις προέρχονται από μελέτες με ιχθυέλαια και ψάρια, και σε μικρότερο βαθμό με ωμέγα-3 λιπαρά οξέα φυτικής προέλευσης (π.χ. από σογιέλαιο, καρύδια, λιναρόσπορο κτλ). Τα καρδιοπροστατευτικά αποτελέσματα έχουν παρατηρηθεί με καθημερινή πρόσληψη 25-57γρ ψαριού πλούσιου σε ωμέγα-3 λιπαρά οξέα, το οποίο αντιστοιχεί σε περίπου 1 γεύμα με ψάρι την εβδομάδα, με μεγαλύτερη κατανάλωση να μειώνει ακόμη περισσότερο τον κίνδυνο με έναν δοσο-εξαρτώμενο τρόπο, μέχρι τις 5 μερίδες την εβδομάδα (Psota et al, 2006). Σε έρευνα στην Σουηδία σε γυναίκες αυτή τη φορά (Swedish Mammography Cohort), δεν βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ κατανάλωσης λίπους συνολικά, κορεσμένων λιπαρών, μονοακόρεστων λιπαρών, πολυακόρεστων λιπαρών, α-λινολενικού οξέος, ωμέγα-6 πολυακόρεστων λιπαρών οξέων και ΑΕΕ. Αντίθετα, η πρόσληψη χοληστερόλης από την τροφή παρουσίασε θετική συσχέτιση ενώ η πρόσληψη ωμέγα-3 πολυακόρεστων λιπαρών οξέων αρνητική συσχέτιση με τον κίνδυνο ΑΕΕ (Larsson et al, 2012). 33

34 Σε προοπτική μελέτη που πραγματοποιήθηκε στην Ιαπωνία χρησιμοποιήθηκαν δείγματα από κατεψυγμένο όρο αίματος από συμμετέχοντες και βρέθηκε ότι μεγαλύτερη πρόσληψη λινολεΐκού οξέος μπορεί να προστατεύει από τα ισχαιμικά ΑΕΕ, ίσως σύμφωνα με τους συγγραφείς μέσω του μηχανισμού μείωσης της αρτηριακής πίεσης, μειωμένης συσσώρευσης αιμοπεταλίων και ενισχυμένης ευενδοτότητας των ερυθροκυττάρων. Σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες, οι ασθενείς με ΑΕΕ (συνολικά και αιμορραγικού/ισχαιμικού τύπου ξεχωριστά) είχαν όμοια ποσοστά n3 πολυακόρεστων λιπαρών οξέων, μικρότερες ποσότητες λινολεικού και αραχιδονικού οξέος και μεγαλύτερες συγκεντρώσεις κορεσμένων και μονοακόρεστων οξέων. Τα πολυμεταβλητά μοντέλα για τη συσχέτιση του σχετικού κινδύνου σε σχέση με την αύξηση κατά 1 σταθερή απόκλιση του λινολεϊκού οξέος μετά από στάθμιση για την υπέρταση, τον διαβήτη, την ολική χοληστερόλη ορού και άλλους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου έδειξαν σχετικό κίνδυνο 0,72 γενικά για τα ΑΕΕ, 0,66 για τα ισχαιμικά ΑΕΕ και 0,81 για τα αιμορραγικά ΑΕΕ. Οι αντίστοιχοι σχετικοί κίνδυνοι για τα κορεσμένα λιπαρά οξέα ήταν 1,13 (95% ΔΕ: 1,05-1,65), 1,35 (95% ΔΕ: 1,01-1,79) και 1,21 (95% ΔΕ: 0,82-1,80) (Iso et al, 2002). Μια άλλη εμφωλεασμένη μελέτη ασθενή-μάρτυρα (Multiple Risk Factor Intervention Trial) με 96 άντρες με ΑΕΕ και 96 μάρτυρες έδειξε επίσης ότι υψηλότερες συγκεντρώσεις α-λινολενικού οξέος στον ορό σχετίστηκαν με μικρότερο κίνδυνο για ΑΕΕ σε άντρες μέσης ηλικίας (Simon et al, 1995). Στη Nurses' Health Study τα δεδομένα έδειξαν ότι υψηλότερη κατανάλωση ψαριού και ωμέγα-3 πολυακόρεστων λιπαρών οξέων σχετίζεται με χαμηλότερο κίνδυνο θρομβωτικού εμφράκτου χωρίς όμως να επηρεάζει τον κίνδυνο για αιμορραγικό ΑΕΕ (Iso et al, 2001). Όσον αφορά στο ελαιόλαδο, στη μελέτη Three-City Study, μετά από ρύθμιση για κοινωνικοδημογραφικούς και διατροφικούς παράγοντες, τη φυσική δραστηριότητα, τον δείκτη μάζας σώματος και άλλους παράγοντες κινδύνου των ΑΕΕ, η υψηλή κατανάλωση ελαιολάδου σχετίστηκε με χαμηλότερο κίνδυνο εμφάνισης ΑΕΕ. Σε σχέση με αυτούς με δεν χρησιμοποιούν καθόλου ελαιόλαδο, τα άτομα με τακτική χρήση είχαν 41% μικρότερο κίνδυνο 34

35 για ΑΕΕ (Samieri et al, 2011). Οι Carluccio et al (1999) βρήκαν μια άμεση αντιαθηροσκληρωτική δράση του ολεικού οξέος στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Η πρόσληψη χοληστερόλης είναι επίσης σημαντική. Οι διατροφικές οδηγίες από το National Cholesterol Education Program (NCEP) όρισαν την καθημερινή πρόσληψη σε <300 mg/d για χαμηλού ρίσκου άτομα και <200 mg/d για υψηλού κινδύνου άτομα. Για να γίνει πιο κατανοητή αυτή η ποσότητα, αναφέρεται ότι ένας κρόκος αυγού περιέχει 275 mg χοληστερόλης και υπάρχουν ενδείξεις ότι οι ασθενείς υψηλού κινδύνου για αγγειακή νόσο δεν πρέπει να καταναλώνουν κρόκους αυγών. Οι Ginsberg et al (1994) έδειξαν μια δοσοεξαρτώμενη σχέση μεταξύ κατανάλωσης αυγών και αύξησης της χοληστερόλης στο πλάσμα. Οι Levy et al (1996) έδειξαν ότι η κατανάλωση ενός αυγού την ημέρα αυξάνει τα επίπεδα της LDL στο πλάσμα κατά 10% και την οξείδωση της LDL κατά 34%. Η περιεκτικότητα σε χοληστερόλη σε όλα τα είδη κρέατος είναι πολύ όμοια; η έμφαση που δίνεται στη μικρότερη κατανάλωση κόκκινου κρέατος βασίζεται στην υψηλότερη περιεκτικότητα του κόκκινου κρέατος σε κορεσμένα λίπη. Σε προοπτική μελέτη Γιαπωνέζων που έλαβε χώρα το 1984 έως το 2001, η υψηλή πρόσληψη ζωικού λίπους και χοληστερόλης ήταν σημαντικά συσχετισμένη με μειωμένο κίνδυνο θανάτου από εγκεφαλικό έμφρακτο. Ο κίνδυνος ήταν 63% μικρότερος για τα άτομα στην ομάδα υψηλής κατανάλωσης χοληστερόλης σε σύγκριση με αυτά στην ομάδα χαμηλής. Μια σημαντική γραμμική σχέση δόσης- απόκρισης παρατηρήθηκε τόσο για την πρόσληψη χοληστερόλης όσο και για την κατανάλωση ζωικού λίπους. Η πρωτεΐνη ζωικής προέλευσης δεν έδειξε να σχετίζεται με τη θνησιμότητα από έμφρακτο μετά από στάθμιση για το ζωικό λίπος και τη χοληστερόλη (Sauvaget et al, 2004) Κατανάλωση ψαριών και θαλασσινών Τα υπάρχοντα ερευνητικά δεδομένα δείχνουν ότι η κατανάλωση ψαριού φαίνεται να ασκεί μέτρια προστατευτική δράση έναντι των ΑΕΕ. Είναι πλέον γνωστό ότι λιπαρά ψάρια, όπως ο 35

36 σολομός και ο τόνος, είναι πλούσια σε ω-3 λιπαρά οξέα τα οποία φαίνεται να ασκούν προστατευτικό ρόλο στην εξέλιξη των καρδιαγγειακών νοσημάτων. Ο τρόπος μαγειρέματος επίσης παίζει ρόλο καθώς έχει διαφορά αν το ψάρι καταναλωθεί βρασμένο, ωμό ή τηγανητό, καθώς στην τελευταία περίπτωση αποτελεί πηγή κορεσμένων λιπαρών οξέων. Σε μελέτη που δημοσιεύτηκε το 2005 και έγινε σε δείγμα ενηλίκων ηλικίας στις ΗΠΑ από 65 έτη και πάνω, η κατανάλωση τόνου ή άλλου ψαριού μαγειρεμένου στον φούρνο σχετίστηκε με μικρότερο κίνδυνο ισχαιμικού ΑΕΕ, ενώ η κατανάλωση τηγανισμένου ψαριού με υψηλότερο κίνδυνο (Mozaffarian et al, 2005). Ο κίνδυνος ήταν 27% μικρότερος με κατανάλωση ψαριού 1-4 φορές την εβδομάδα και 30% με κατανάλωση πάνω από 5 φορές την εβδομάδα. Στην ίδια έρευνα βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ κατανάλωσης τόνου ή άλλου ψαριού μαγειρεμένου στον φούρνο με τη συγκέντρωση n-3 λιπαρών οξέων στο πλάσμα. Σε άλλη έρευνα που πραγματοποιήθηκε πάλι στις ΗΠΑ σε δείγμα ανδρών (Health Professional follow-up Study), η κατανάλωση ψαριού 1 φορά τον μήνα η περισσότερο σχετίστηκε με μικρότερο σχετικό κίνδυνο για ισχαιμικό ΑΕΕ (RR, 0,57; 95% CI, 0,35-0,95), ενώ δεν παρατηρήθηκε προστατευτική δράση κατά των αιμορραγικών ΑΕΕ (He et al, 2002). Αντίθετα, σε μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε πληθυσμό στο Σικάγο των ΗΠΑ σε δείγμα ανδρών (Chicago Western Electric Study), οι σχετικοί κίνδυνοι (και 95% διάστημα εμπιστοσύνης) για αυτούς που κατανάλωναν ψάρι σε σχέση με αυτούς που δεν κατανάλωναν ήταν 1,34 (0,53-3,41) για κατανάλωση 35 γραμμάρια/ημέρα, 0,96 (0,41-2,21) για κατανάλωση 18 έως 34 γραμμάρια/ημέρα, και 1,00 (0,43-2,33) για κατανάλωση 1 ως 17 γραμμάρια/ημέρα (Orencia et al, 1996). Τα δεδομένα αυτά δεν υποστηρίζουν την υπόθεση προστατευτικής δράσης της κατανάλωσης ψαριού, ωστόσο βασίζονται μόνο σε 76 θανάτους από ΑΕΕ και πιθανώς η ανάλυση αυτή να υπολείπεται στατιστικής δύναμης. Μια σημαντική δημοσίευση που έχει ιδιαίτερη σημασία για την παρούσα μελέτη είναι η εργασία των Myint et al που δημοσιεύθηκε το 2006 και πραγματοποιήθηκε στα πλαίσια της μελέτης ΕΠΙΚ στην Αγγλία (Norfolk). Η μελέτη δεν βρήκε καμία συσχέτιση μεταξύ 36

37 κατανάλωσης ψαριού και ΑΕΕ στους άνδρες και γυναίκες που λαμβάνουν μέρος στην έρευνα. Τέλος, έχουν διενεργηθεί και μετα-αναλύσεις χρησιμοποιώντας αποτελέσματα από προοπτικές μελέτες (He et al 2004, Larsson et al 2011) των οποίων τα ευρήματα συνηγορούν υπέρ της προστατευτικής επίδρασης της κατανάλωσης ψαριού από τον κίνδυνο ΑΕΕ, και ιδιαίτερα ισχαιμικών ΑΕΕ Κατανάλωση κρέατος Σε προοπτική μελέτη ανδρών και γυναικών όπου παρατηρήθηκαν και ΑΕΕ αντίστοιχα, η υψηλότερη κατανάλωση κόκκινου κρέατος σχετίστηκε με μεγαλύτερο κίνδυνο ΑΕΕ ενώ η υψηλότερη κατανάλωση πουλερικών με χαμηλότερο (Bernstein et al, 2012). Στη Σουηδία, σε προοπτική μελέτη σε άντρες, με μέσο χρόνο παρακολούθησης 10 χρόνια και περιστατικά ΑΕΕ (1849 εγκεφαλικά έμφρακτα, 350 αιμορραγικά ΑΕΕ και 210 μη διευκρινισμένα), η κατανάλωση επεξεργασμένου κρέατος αλλά όχι φρέσκου κόκκινου κρέατος σχετίστηκε με υψηλότερο κίνδυνο ΑΕΕ. Ο σχετικός κίνδυνος για ΑΕΕ σε σύγκριση του ανώτερου με το κατώτερο πεμπτημόριο κατανάλωσης ήταν 1,23 (95% ΔΕ: 1,07-1,40) για το επεξεργασμένο κρέας και 1,07 (95% ΔΕ: 0,93-1,24) για το φρέσκο κρέας. Το επεξεργασμένο κρέας επίσης σχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο ειδικά για τα εγκεφαλικά έμφρακτα συγκρίνοντας πάλι το ανώτερο με το κατώτερο πεμπτημόριο κατανάλωσης (ΣΚ=1,18; 95% ΔΕ: 1,01-1,38) (Larsson et al, 2011). Σε συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας και ακόλουθη μετα-ανάλυση των δεδομένων για τη σχέση μεταξύ κόκκινου κρέατος (επεξεργασμένου, μη επεξεργασμένου και συνόλου) και ΑΕΕ, σε 3 μελέτες που εξέτασαν αυτή την σχέση δεν φάνηκε να υπάρχει συσχέτιση (Micha et al, 2010). 37

38 Κατανάλωση γαλακτοκομικών προϊόντων Ο ρόλος της κατανάλωσης γαλακτοκομικών προϊόντων (γάλα, γιαούρτι, τυρί, βούτυρο) στην εμφάνιση των ΑΕΕ παραμένει μη καλά διευκρινισμένος. Σε αυτό ίσως συντελεί και το γεγονός ότι τα γαλακτοκομικά είναι μια ομάδα τροφίμων αρκετά ευρεία και ποικιλόμορφη, η οποία περιλαμβάνει τρόφιμα με διαφορετική διατροφική αξία και διαφορετικές περιεκτικότητες σε λιπίδια, αλάτι, σάκχαρα κτλ. Σε μελέτη που πραγματοποιήθηκε στην Ολλανδία σε άτομα (Netherlands Cohort Study), δεν βρέθηκαν ισχυρές συσχετίσεις μεταξύ κατανάλωσης γαλακτοκομικών (γάλα, τυρί, βούτυρο) και τη θνησιμότητα από ΑΕΕ (Goldbohm et al, 2011). Αντίστοιχα δεν βρέθηκαν συσχετίσεις μεταξύ κινδύνου ΑΕΕ και κατανάλωσης τυριού, ημι-αποβουτυρωμένου γάλακτος, βουτύρου, παγωτού και συνολικά γαλακτοκομικών προϊόντων σε έρευνα στην Φινλανδία (Larsson et al, 2009). Στην ίδια έρευνα, βρέθηκαν θετικές συσχετίσεις μεταξύ κινδύνου ενδοκρανίου αιμορραγίας και κατανάλωσης πλήρους γάλακτος, καθώς και κατανάλωσης γιαουρτιού και υπαραχνοειδούς αιμορραγίας. Μετα-ανάλυση που διενεργήθηκε το 2004 και περιλάμβανε 10 προοπτικές μελέτες (Elwood et al 2004) έδειξε μια αρνητική σχέση (ΣΚ= 0,83, 95% ΔΕ: 0,77-0,90) μεταξύ ισχαιμικού ΑΕΕ και κατανάλωσης γάλακτος (σύγκριση μεταξύ ατόμων με τη μέγιστη κατανάλωση σε σχέση με αυτούς με τη μικρότερη κατανάλωση). Αντίθετα, σε μετα-ανάλυση 17 προοπτικών μελετών το 2011 (Soedamah-Muthu et al, 2011) δεν βρέθηκε καμία συσχέτιση μεταξύ κατανάλωσης γάλακτος και ΑΕΕ Κατανάλωση δημητριακών Η κατανάλωση δημητριακών ολικής άλεσης έχει φανεί να συνδέεται με βελτίωση του δείκτη μάζας σώματος (McKeown et al., 2002; Steffen et al., 2003 ), ευαισθησίας στην ινσουλίνη (McKeown et al., 2002; Liese et al., 2003 ; Steffen et al., 2003 ) και του σακχαρώδους διαβήτη (Venn and Mann, 2004), τα οποία είναι όλα σημαντικοί παράγοντες κινδύνου για 38

39 καρδιαγγειακή νόσο. ΟΙ Liu et al. (2000) εξέτασαν τη σχέση μεταξύ κατανάλωσης δημητριακών ολικής άλεσης και κινδύνου ισχαιμικού ΑΕΕ στη μελέτη Nurses Health Study μετά από παρακολούθηση 12 ετών. Ο σχετικός κίνδυνος για ισχαιμικό ΑΕΕ στο υψηλότερο πεμπτημόριο κατανάλωσης ήταν 0,69 (95% ΔΕ: 0,50 0,98) σε σχέση με το κατώτερο πεμπτημόριο, υπολογίζοντας και άλλους παράγοντες κινδύνου για ΑΕΕ. Οι συγγραφείς επίσης εξέτασαν την πιθανότητα συγκεκριμένα συστατικά (όπως το φυλλικό οξύ, το κάλιο, το μαγνήσιο, η βιταμίνη Ε και οι φυτικές ίνες) να εξηγούν τον προστατευτικό ρόλο των τροφών ολικής άλεσης. Στάθμιση για αυτούς τους παράγοντες οδήγησε σε εξασθένιση της αρνητικής αυτής συσχέτισης (ΣΚ = 0,76; 95% ΔΕ: 0,51 1,15). Οι Steffen et al. (2003) παρακολούθησαν άτομα στις ΗΠΑ για 11 χρόνια. Σε γενικές γραμμές βρήκαν μια ευεργετική επίδραση των δημητριακών ολικής άλεσης στην ολική θνησιμότητα αλλά όχι στον κίνδυνο για ισχαιμικό ΑΕΕ μετά από στάθμιση για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες (ΣΚ= 0,75, 95% ΔΕ: 0,46 1,22) συγκρίνοντας το υψηλότερο με το χαμηλότερο πεμπτημόριο κατανάλωσης. Οι Mozaffarian et al. (2003) παρακολούθησαν άτομα άνω των 65 ετών για 8,6 χρόνια για να προσδιορίσουν την σχέση μεταξύ κατανάλωσης ινών από φρούτα, λαχανικών και δημητριακών και της επίπτωσης ΑΕΕ. Βρήκαν ότι μεγαλύτερη κατανάλωση φυτικών ινών από δημητριακά σχετίστηκε με μικρότερο κίνδυνο ΑΕΕ γενικά (AK= 0,78, 95% ΔΕ: 0,64 0,95) και ισχαιμικού ΑΕΕ ειδικότερα (ΑΚ= 0,76, 95% ΔΕ: 0,60 0,95). Τέλος, στη Nurses Health Study στις ΗΠΑ, σε γυναίκες και περιστατικά ΑΕΕ σε 18 χρόνια, παρατηρήθηκε ότι υψηλή κατανάλωση φυτικών ινών από δημητριακά σχετίζεται με χαμηλότερο κίνδυνο ΑΕΕ και ειδικά αιμορραγικού ΑΕΕ (Oh et al, 2005) Ο ρόλος των βιταμινών και των ιχνοστοιχείων Αρκετές μελέτες έχουν διερευνήσει την πιθανή επίδραση της πρόσληψης βιταμινών και ιχνοστοιχείων μέσω των τροφίμων στην εμφάνιση ΑΕΕ. 39

40 Ανάμεσα σε αυτά έχει ιδιαίτερα μελετηθεί ο ρόλος του φυλλικού οξέος (και της συγκέντρωσης της ομοκυστεϊνης στον ορό η οποία επηρεάζεται από την πρόσληψη φυλλικού οξέος) και των βιταμινών Β12 και Β6. Σε μελέτη που έγινε στις ΗΠΑ (National Health and Nutrition Examination Survey I Epidemiologic Follow-up Study) βρέθηκε ότι ο σχετικός κίνδυνος για εμφάνιση ΑΕΕ ήταν χαμηλότερος (ΣΚ:0,79, 95% ΔΕ: 0,63-0,99) για αυτούς που βρισκόταν στο υψηλότερο τεταρτημόριο πρόσληψης φυλλικού οξέος (διάμεση τιμή 405 gr/d) σε σχέση με αυτούς στο χαμηλότερο τεταρτημόριο (διάμεση τιμή 99 gr/d) (Bazzano et al 2002). Παρόμοια αποτελέσματα βρέθηκαν από τους He et al (2004) στη Health Professionals Follow-up study, όπου η αυξημένη πρόσληψη φυλλικού οξέος και βιταμίνης Β12 είχε αρνητική συσχέτιση με την εμφάνιση ισχαιμικού ΑΕΕ, ενώ τέτοια σχέση δεν φάνηκε να υπάρχει μεταξύ βιταμίνης Β6 και ισχαιμικού ΑΕΕ (He et al 2004), όπως και σε έρευνα που έγινε στην Ιαπωνία (Japan collaborative cohort study) σε δείγμα αντρών και γυναικών, όπου βρέθηκε αρνητική συσχέτιση μεταξύ πρόσληψης φυλλικού και Β6 και θνησιμότητας από ΑΕΕ (Cui et al 2010). Αντίθετα, δεν βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ ΑΕΕ και πρόσληψης φυλλικού οξέος σε έρευνα που έγινε στις ΗΠΑ σε δείγμα γυναικών (Nurses Health Study) (Al-Delaimy et al 2004). Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει ο ρόλος που διαδραματίζουν οι αντιοξειδωτικές ουσίες που προσλαμβάνονται με τη διατροφή στην πρόληψη των ΑΕΕ. Οι κυριότερες αντιοξειδωτικές ουσίες είναι οι βιταμίνες Α, C και E, οι πολυφαινόλες (φλαβονοειδή) και τα καροτενοειδή (λυκοπένιο, λουτείνη, καροτένια). Οι κυριότερες πηγές βιταμίνης C είναι τα φρούτα και τα λαχανικά, της βιταμίνης Ε τα φυτικά έλαια, των πολυφαινολών το τσάι, ο καφές, τα φρούτα, το ελαιόλαδο, η σοκολάτα και των καροτενοειδών τα φρούτα, τα λαχανικά και τα αυγά. Στην Rotterdam Study σε συμμετέχοντες η υψηλότερη κατανάλωση αντιοξειδωτικών ουσιών και κυρίως βιταμίνης C φάνηκε να ελαττώνει τον κίνδυνο ισχαιμικού ΑΕΕ (Voko et al, 2003). Σε παρόμοια αποτελέσματα κατέληξε και η Japan Collaborative Cohort Study for 40

41 Cancer Risk (JACC) Study, στην οποία μελετήθηκε ο ρόλος των βιταμινών Α, Ε και C και της θνησιμότητας από ΑΕΕ. Βρέθηκε αρνητική συσχέτιση για την βιταμίνη C (ΣΚ= 0,70, 95% ΔΕ: 0,54-0,92), αλλά όχι για τις βιταμίνες Α και Ε (Kubota et al 2011). Μια μελέτη που διερεύνησε τον ρόλο αρκετών αντιοξειδωτικών ουσιών στην Φινλανδία (Alpha-Tocopherol, Beta- Carotene Cancer Prevention (ATBC) Study) σε άτομα βρήκε αρνητική συσχέτιση μεταξύ β-καροτένιου και ισχαιμικών ΑΕΕ, της λουτεϊνης και της ζεαξανθίνης με την υπαραχνοειδή αιμορραγία, του λυκοπενίου με τα ισχαιμικά και αιμορραγικά ΑΕΕ και της βιταμίνης C με τα αιμορραγικά ΑΕΕ, ενώ δεν βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ ΑΕΕ και πρόσληψης βιταμίνης Ε και φλαβονολών. Όταν συμπεριλήφθηκαν όλες οι αντιοξειδωτικές ουσίες μαζί στην ανάλυση, η μόνη στατιστικά σημαντική σχέση παρέμεινε η σχέση μεταξύ β-καροτένιου και ισχαιμικών ΑΕΕ (Hirvonen et al 2000). Τα ευρήματα άλλης μελέτης ωστόσο, δεν υποστήριξαν ότι η πρόσληψη αντιοξειδωτικών και συγκεκριμένα β-καροτένιου και βιταμίνης C σχετίζεται ε ελάττωση του κινδύνου από ΑΕΕ (Daviglus et al 1997). Στην Physicians Health Study μελετήθηκαν τα επίπεδα πλάσματος για 5 καροτενοειδή (α- και β-καροτένιο, β- κρυπτοξανθίνη, λουτείνη και λυκοπένιο), τη ρετινόλη, την α- και την γ-τοκοφερόλη σε σχέση με την εμφάνιση ΑΕΕ. Η μόνη στατιστικά σημαντική σχέση βρέθηκε για το α-καροτένιο, και οριακά σημαντικές συσχετίσεις για το β-καροτένιο και το λυκοπένιο (Hak et al 2004). Επίσης έχει πραγματοποιηθεί μελέτη της πρόσληψης αντιοξειδωτικών (καροτενοειδή, βιταμίνες Ε και C) από συμπληρώματα διατροφής και όχι από τροφές στο πλαίσιο της Health Professionals Follow-up Study, η οποία όμως δεν έδειξε κάποια σχέση με την εμφάνιση ΑΕΕ (Ascherio et al 1999). Τέλος, στα πλαίσια της μελέτης EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and nutrition) σε δείγμα πληθυσμού από την Ιταλία ( άτομα), μελετήθηκε η σχέση της ολικής αντιοξειδωτικής ικανότητας (Total Antioxidant Capacity) και των ισχαιμικών και αιμορραγικών ΑΕΕ. Βρέθηκε ισχυρή συσχέτιση με την εμφάνιση ισχαιμικών ΑΕΕ (ΣΚ= 0,41, 95% ΕΙ: 0,23-0,74), καθώς και μεταξύ βιταμίνης C και μειωμένου κινδύνου ισχαιμικού ΑΕΕ (ΣΚ= 0,58, 95% ΕΙ: 0,34-0,99) (Del Rio et al 2011). 41

42 Αλάτι και ηλεκτρολύτες Σε οικολογικές και προοπτικές μελέτες (Perry et al, 2004) η υψηλή πρόσληψη νατρίου σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ΑΕΕ ενώ η αυξημένη πρόσληψη καλίου με μειωμένο κίνδυνο ΑΕΕ (Ascherio et al, 1998). Η μελέτη National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES I) εξέτασε τη σχέση μεταξύ πρόσληψης καλίου και ΑΕΕ σε 304 θανάτους από ΑΕΕ. Η μέση πρόσληψη καλίου ήταν mg/ημέρα. Υπήρξε μια αντίστροφη σχέση μεταξύ πρόσληψης καλίου και θνησιμότητας από ΑΕΕ μόνο στους άντρες με υπέρταση σε αυτή τη μελέτη (Fang et al, 2000). Σε άλλη μελέτη στην Καλιφόρνια διερευνήθηκε η σχέση μεταξύ πρόσληψης καλίου 24-ώρου και θνησιμότητας από ΑΕΕ σε 859 άτομα. Σε πολυπαραγοντική ανάλυση μια αύξηση κατά 10-mmol στην ημερήσια πρόσληψη καλίου σχετίστηκε με 40% μείωση του κίνδυνου θανάτου από ΑΕΕ. Αυτό το αποτέλεσμα ήταν ανεξάρτητο από άλλες διατροφικές μεταβλητές (όπως πρόσληψη θερμίδων, λίπους, πρωτεΐνης, ασβεστίου, μαγνησίου και αλκοόλ) και τεκμηριωμένους παράγοντες κίνδυνου των ΑΕΕ (Khaw et al, 1987). Στην Northern Manhattan Study η κατανάλωση νατρίου μετρήθηκε με ένα ερωτηματολόγιο συχνότητας και χωρίστηκε σε κατηγορίες mg/ημέρα (12%), ως mg/ημέρα (24%), ως mg/ημέρα (43%), και mg/ημέρα (21%). Στους συμμετέχοντες η μέση κατανάλωση νατρίου ήταν 3.031±1.470 mg/ημέρα, ενώ παρατηρήθηκαν και 235 ΑΕΕ σε διάστημα 10 ετών. Άτομα τα οποία κατανάλωναν mg/ημέρα σε σύγκριση με αυτούς που κατανάλωναν mg/ημέρα είχαν αυξημένο κίνδυνο για ΑΕΕ (ΑΚ= 2,59; 95% ΔΕ: 1,27-5,28) (Gardener et al, 2012) Η σχέση μεταξύ μαγνησίου, ασβεστίου, καλίου και νατρίου από τη διατροφή με τον κίνδυνο ΑΕΕ μελετήθηκε σε άντρες στην Φινλανδία. Σε μέσο όρο παρακολούθησης 13,6 χρόνια ( ) συνέβησαν εγκεφαλικά έμφρακτα, 383 ενδοεγκεφαλικές αιμορραγίες και 196 υπαραχνοειδείς αιμορραγίες. Μετά από στάθμιση για άλλους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, η υψηλή πρόσληψη μαγνησίου σχετίστηκε με στατιστικά σημαντικό κίνδυνο εγκεφαλικού εμφράκτου αλλά όχι με αιμορραγία. Η πρόσληψη 42

43 ασβεστίου, καλίου και νατρίου δεν σχετίστηκε σημαντικά με τον κίνδυνο για οποιαδήποτε μορφή ΑΕΕ (Larsson et al, 2008). Σε μελέτη στην Ιαπωνία σε άτομα και 986 θανάτους από ΑΕΕ,, ο σχετικός κίνδυνος (μετά από πολυπαραγοντική ανάλυση) για το υψηλότερο πεμπτημόριο κατανάλωσης νατρίου σε σχέση με το χαμηλότερο ήταν 1,55 (95% ΔΕ: 1,21-2,00) για το σύνολο των ΑΕΕ και 2,04 (95% ΔΕ: 1,41-2,94) για τα ισχαιμικά ΑΕΕ (Umesawa et al, 2008). Σε συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση προοπτικών μελετών οι οποίες δημοσιεύτηκαν μεταξύ η υψηλότερη κατανάλωση αλατιού σχετίστηκε με μεγαλύτερο κίνδυνο ΑΕΕ (ΣΚ= 1,23, 95% ΔΕ: 1,06-1,43) (Strazzullo et al, 2009). Η μείωση του αλατιού στη διατροφή κατά 3γρ την ημέρα προβλέπεται να μειώσει τον αριθμό των νέων περιστατικών ΑΕΕ κατά με και των αριθμό των θανάτων από οποιαδήποτε αιτία κατά με Τα καρδιαγγειακά οφέλη από τη μειωμένη κατανάλωση αλατιού είναι παρόμοια με τα οφέλη από την ελάττωση σε πληθυσμιακό επίπεδο της χρήσης καπνού, της παχυσαρκίας και των επιπέδων χοληστερόλης. Υπολογίζεται ότι μια παρέμβαση σχεδιασμένη να πετύχει μια μείωση στην κατανάλωση αλατιού κατά 3γρ την ημέρα θα εξοικονομούσε ως ποιοτικώς σταθμισμένα έτη ζωής (QALYs) και 10 ως 24 δισεκατομμύρια δολάρια σε κόστος παροχής υπηρεσιών υγείας ετησίως. Μια τέτοια παρέμβαση θα εξοικονομούσε κόστος ακόμη και αν μια μέτρια μείωση της τάξης του 1γρ την ημέρα κατορθώνονταν σταδιακά μεταξύ 2010 και 2019 και θα ήταν πιο αποδοτική από το να χρησιμοποιούνται φάρμακα για να ελαττωθεί η αρτηριακή πίεση σε όλα τα άτομα με υπέρταση (Bibbins-Domingo et al, 2010) Διατροφικά πρότυπα και κίνδυνος Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων Η κυρίαρχη προσέγγιση στη διατροφική επιδημιολογία να εξετάζονται μεμονωμένα τρόφιμα σε σχέση με τον κίνδυνο χρόνιων νοσημάτων είναι προβληματική λόγω της πολυπλοκότητας της διατροφικής πρόσληψης σε σχέση με τις ασθένειες. Τα διατροφικά στοιχεία μπορεί να 43

44 αλληλεπιδρούν μεταξύ τους και να επηρεάζουν τη βιοδιαθεσιμότητα και την απορρόφηση τους. Έτσι, καθώς πολλά διατροφικά στοιχεία περιέχονται στις ίδιες τροφές και οι τροφές καταναλώνονται σε συνδυασμούς, είναι δύσκολο να αποδοθούν επιδράσεις σε μεμονωμένα διατροφικά στοιχεία. Τα διατροφικά πρότυπα λαμβάνουν υπόψη για αθροιστικά και διαδραστικά φαινόμενα και αντανακλούν πραγματικές και συνολικές διατροφικές προτιμήσεις. Έτσι, εκτός από τις μεμονωμένες κατηγορίες τροφών και θρεπτικών στοιχείων, έχουν μελετηθεί και διατροφικά πρότυπα με σκοπό να φανεί η επίδραση της διατροφικών συνηθειών ως συνόλου και ως συνδυασμού των επιμέρους τροφών στην επίπτωση χρόνων νοσημάτων γενικά και των ΑΕΕ ειδικότερα. Τα περισσότερα στοιχεία για τη σχέση μεταξύ διατροφικών προτύπων και καρδιαγγειακών νοσημάτων προέρχονται από επιδημιολογικές μελέτες παρατήρησης, όπου μελετώνται τόσο τα a posteriori (δηλαδή τα πρότυπα που προκύπτουν από τη μελέτη των υπαρχόντων δεδομένων), όσο και τα a priori πρότυπα (δηλαδή τα πρότυπα που καθορίζονται από πριν από τον ερευνητή με βάση την προϋπάρχουσα γνώση για την υγιεινή διατροφή). Στα κέντρα που συμμετείχαν στην Seven Countries study (Farchi et al.1989) στην Ιταλία, ο δείκτης θνησιμότητας ήταν μεγαλύτερος στους συμμετέχοντες που ακολουθούσαν μια διατροφή με μικρή κατανάλωση υδατανθράκων, φρούτων και κρέατος και μεγάλη κατανάλωση αλκοόλ και ενεργειακής πρόσληψης, αλλά ήταν μικρότερος στα άτομα που ακολουθούσαν μια διατροφή πλούσια σε πολυακόρεστα λιπαρά και φτωχή σε επεξεργασμένο κρέας, αυγά, ψάρι και λαχανικά. Ωστόσο τα παραπάνω αποτελέσματα ήταν σταθμισμένα μόνο ως προς την ηλικία και την γεωγραφική περιοχή, χωρίς να ελεγχθούν για άλλους παράγοντες που θα μπορούσαν να επηρεάσουν το αποτέλεσμα. Οι Millen et al. (2004) συνέκριναν γυναίκες οι οποίες έτρωγαν υγιεινά, με υψηλή κατανάλωση φρούτων, λαχανικών, γαλακτοκομικών προϊόντων με χαμηλά λιπαρά, προϊόντων ολικής άλεσης και χαμηλή πρόσληψη λιπαρών με τις υπόλοιπες γυναίκες στην Framingham Offspring/Spouse study, αλλά δεν παρατήρησαν διαφορά στην επίπτωση καρδιακής νόσου. 44

45 Ανάλυση παραγόντων (factor analysis) χρησιμοποιήθηκε στις Nurses Health study και Health Professionals Follow-up study (HPFS) στις ΗΠΑ, όπου 2 διατροφικά πρότυπα που προέκυψαν με αυτό τον τρόπο αξιολογήθηκαν σε σχέση με τον κίνδυνο εμφάνισης ΑΕΕ και στεφανιαίας νόσου (Hu et al. 2000; Fung et al. 2001, 2004). Και στις 2 μελέτες, η συνετή διατροφή που ήταν πλούσια σε λαχανικά, φρούτα, όσπρια, τρόφιμα ολικής άλεσης, ψάρι και πουλερικά, φάνηκε να μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο για στεφανιαία νόσο. Αντίθετα, μια δυτικού τύπου διατροφή (πλούσια σε κόκκινο και επεξεργασμένο κρέας, τηγανητές πατάτες, γλυκά και λιπαρά γαλακτοκομικά προϊόντα) και στις 2 μελέτες βρέθηκε να έχει άμεση συσχέτιση με την επίπτωση της στεφανιαίας νόσου. Η συνετή διατροφή φάνηκε να μειώνει (αλλά όχι σε σημαντικό βαθμό) τον κίνδυνο για ΑΕΕ στην Nurses Health study ενώ η διατροφή Δυτικού τύπου φάνηκε να αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο. Στους ίδιους πληθυσμούς, οι Stampfer et al. (2000) έδειξαν ότι ένα διατροφικό σκορ το οποίο αντανακλά μια διατροφή πτωχή σε trans-fat λιπαρά, με χαμηλό γλυκαιμικό δείκτη και πλούσια σε φυτικές ίνες, n-3 λιπαρά οξέα, φυλλικό οξύ και με υψηλό κλάσμα κατανάλωσης πολυακόρεστων προς κορεσμένων λιπών, ήταν ισχυρό προγνωστικό εργαλείο για το κίνδυνο στεφανιαίας νόσου. Ο Δείκτης Υγιεινής Διατροφής (Healthy Eating Index), ο οποίο μετράει την προσκόλληση στις διατροφικές οδηγίες του Υπουργείου Γεωργίας των ΗΠΑ (Kennedy et al. 1996), σχετίστηκε με μικρή μείωση του κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο (McCullough et al. 2002). Ο Δείκτης Υγιεινής Διατροφής αποτελείται από 10 στοιχεία που μετράνε την προσκόλληση στις συστάσεις για την κατανάλωση λαχανικών, φρούτων, γάλακτος, δημητριακών, κρέατος, ολικού λίπους, κορεσμένου λίπους, χοληστερόλης, νατρίου και διατροφικής ποικιλίας. Ο σχετικός κίνδυνος για καρδιαγγειακά νοσήματα συγκρίνοντας το υψηλότερο πεμπτημόριο σε σχέση με το χαμηλότερο ήταν 0,86 (95% ΔΕ: 0,72-1,03) στην Nurses Health study και 0,72 (95% ΔΕ: 0,60-0,88) στην Health Professionals Follow-up study (McCullough et al 2000). Μεταβολή τον δείκτη ενσωματώνοντας συγκεκριμένους στόχους για την κατανάλωση λαχανικών, φρούτων, κόκκινου και λευκού κρέατος, φυτικών ινών, trans λιπαρών, κλάσματος κατανάλωσης πολυακόρεστων προς κορεσμένα λιπαρά, 45

46 χρήσης διατροφικών συμπληρωμάτων και κατανάλωσης αλκοόλ, κατέληξε σε καλύτερη πρόβλεψη του κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου (McCullough et al. 2002). Έρευνα που πραγματοποιήθηκε στην Κίνα στο πλαίσιο της China National Nutrition and Health Survey του 2002 και αφορούσε άτομα, συνέκρινε τα διατροφικά πρότυπα της Βόρειας Κίνας, όπου κυριαρχούν οι πατάτες, τα αλατισμένα λαχανικά και τα κατεργασμένα δημητριακά, με της Νότιας Κίνας όπου κυριαρχεί το ρύζι, τα λαχανικά και η μικρή κατανάλωση ζωικών προϊόντων. Τα αποτελέσματα έδειξαν μεγαλύτερο κίνδυνο ΑΕΕ στη Βόρεια Κίνα (ΣΚ=1,96, 95% ΔΕ 1,48-2,60) (Li et al 2011) Παραδοσιακή Μεσογειακή Διατροφή Η Μεσογειακή διατροφή (ΜΔ) έχει κινήσει το ενδιαφέρον των ερευνητών σε σχέση με την πρόληψη των χρόνιων νοσημάτων και ιδιαίτερα των καρδιαγγειακών. Η παραδοσιακή Μεσογειακή διατροφή μπορεί να οριστεί ως το διατροφικό πρότυπο που ακολουθούσαν οι λαοί των ελαιοπαραγωγών περιοχών της Μεσογείου κατά τα τέλη της δεκαετίας του 1950, αρχές της δεκαετίας του 1960, με τα εξής βασικά χαρακτηριστικά (Willett et al, 1995): 1. Υψηλή κατανάλωση λαχανικών 2. Υψηλή κατανάλωση οσπρίων 3. Υψηλή κατανάλωση φρούτων 4. Υψηλή κατανάλωση δημητριακών (σε μεγάλο βαθμό ήταν ακατέργαστα) 5. Αποκλειστική κατανάλωση ελαιολάδου 6. Μέτρια προς υψηλή κατανάλωση ψαριού ανάλογα με την απόσταση από την θάλασσα 7. Μικρή κατανάλωση γαλακτοκομικών προϊόντων (κυρίως με τη μορφή γιαουρτιού και τυριού) 46

47 8. Μικρή κατανάλωση κρέατος και πουλερικών 9. Τακτική αλλά μέτρια κατανάλωση οινοπνεύματος, κυρίως με τη μορφή κρασιού κατά τη διάρκεια των γευμάτων Το πρότυπο της Μεσογειακής διατροφής απεικονίζεται συχνά με τη μορφή πυραμίδας (Εικόνα 3), όπου απεικονίζεται σχηματικά ή ποσοτική πρόσληψη από κάθε ομάδα τροφίμων. Οι ενδείξεις για τις ευεργετικές επιδράσεις της Μεσογειακής διατροφής ξεκίνησαν με τις κλασσικές μελέτες του Keys (Keys AB. 1980). Η σημασία της Μεσογειακής Διατροφής φαίνεται και από το γεγονός της ανακήρυξης της από την UNESCO ως Άυλο Πολιτιστικό Αγαθό της Ανθρωπότητας τον Νοέμβριο του

48 Εικόνα 3. Πυραμίδα Μεσογειακής διατροφής (Ανώτατο Ειδικό Επιστημονικό Συμβούλιο Υγείας, Υπουργείο Υγείας και Πρόνοιας. Διατροφικές Οδηγίες για Ενήλικες στην Ελλάδα. Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής, 1999, 16(6): ) 48

49 Οι Trichopoulou et al. (2003) αξιολόγησαν την προσκόλληση στη Μεσογειακή διατροφή χρησιμοποιώντας ένα σκορ σε σχέση με την ολική καθώς και τη θνησιμότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα στο Ελληνικό τμήμα της μελέτης European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Μια αύξηση κατά 2 βαθμούς στο σκορ σχετίστηκε με σχετικό κίνδυνο θανάτου από καρδιαγγειακή νόσο 0,67 (95% ΔΕ: 0,47-0,94). Χρησιμοποιώντας το ίδιο σκορ στη μελέτη Healthy Ageing: a Longitudinal study in Europe (HALE), οι Knoops et al. (2004) παρατήρησαν επίσης μικρότερη θνησιμότητα από ΣΝ και καρδιαγγειακά νοσήματα στους συμμετέχοντες που ακολουθούσαν περισσότερο τη Μεσογειακή διατροφή. Υπάρχει ένδειξη από επιδημιολογικές μελέτες ότι τα άτομα που ακολουθούν Μεσογειακή διατροφή έχουν μικρότερο κίνδυνο για καρδιαγγειακά επεισόδια (Knoops et al, 2004; Rimm et al, 2004). Η Μεσογειακή διατροφή επίσης έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει την ενδοθηλιακή λειτουργία και μειώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη (Esposito et al, 2004). Οι Tsimikas et al (1999) έδειξαν ότι τα άτομα τα οποία ακολουθούσαν Δυτικού τύπου διατροφή είχαν προσκόλληση μονοκυττάρων και χημειοτακτισμό τα οποία προκαλούνταν από την LDL, σε αντίθεση με τα άτομα τα οποία ακολουθούσαν μια κανονική Ελληνική διατροφή. Υπάρχει επίσης ισχυρή ένδειξη ότι η Μεσογειακή διατροφή είναι πολύ πιο αποτελεσματική στην ελάττωση του κινδύνου αγγειακής νόσου από ότι είναι οι δίαιτες που συνιστώνται από το National Cholesterol Education Programme και την Αμερικάνικη Ένωση Καρδιολογίας (American Heart Association). Τα αποτελέσματα αυτά επιβεβαιώθηκαν και σε μια μελέτη με 1000 ασθενείς με ΣΝ στην Ινδία. Αν και το 60% των ασθενών ήταν ήδη χορτοφάγοι, μια Μεσογειακή παραλλαγή της Ινδικής διατροφής ελάττωσε τα ΑΕΕ και τα επεισόδια ΣΝ κατά το ήμισυ σε 2 χρόνια, σε σύγκριση με μια παραλλαγή της Ινδικής διατροφής βασισμένη στις οδηγίες του NCEP (Singh et al, 2002). Αυτή η παραλλαγή έγινε με την αντικατάσταση βλαβερών λιπών με ωφέλιμα (π.χ. λάδι σόγιας) και αύξηση της κατανάλωσης φρούτων, 49

50 λαχανικών, ξηρών καρπών, δημητριακών, και τη μείωση της κατανάλωσης χοληστερόλης στα 125 mg/d. Μια τυχαιοποιημένη μελέτη, η Lyon Diet Heart study, εξέτασε την επίδραση του διατροφικού μοντέλου στα καρδιαγγειακά νοσήματα σε ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου και βρήκε ότι μια διατροφή βασισμένη στο Μεσογειακό πρότυπο διατροφής πλούσια σε α-λινολενικό οξύ, ελάττωσε την επανεμφάνιση του εμφράγματος σε μια περίοδο 46 μηνών. Σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, η ομάδα που ακολουθούσε Μεσογειακή διατροφή είχε σχετικό κίνδυνο για θάνατο καρδιακής αιτιολογίας και μη-θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου 0,28 (de Lorgeril, 1999). Στην Ολλανδία, στο αντίστοιχο τμήμα της μελέτης ΕΠΙΚ άτομα ηλικίας ετών παρακολουθήθηκαν για χρόνια και η αξιολόγηση της διατροφής τους έγινε επίσης με ημιποσοτικό ερωτηματολόγιο συχνότητας (FFQ). Μετά από στάθμιση για την ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα, την φυσική δραστηριότητα, την ολική κατανάλωση ενέργειας και το επίπεδο εκπαίδευσης, η αύξηση του σκορ Μεσογειακής διατροφής κατά 2 μονάδες παρουσίασε αρνητική συσχέτιση με την επίπτωση καρδιαγγειακής νόσου (ΑΚ= 0,95, 95% ΔΕ: 0,91-0,98) και ΑΕΕ (ΑΚ= 0,88; 95% ΔΕ: 0,78-1,00) (Hoevenaar-Blom et al 2012). Όσον αφορά στα ΑΕΕ, αποτελέσματα από την Nurses' Health Study όπου σε δείγμα γυναικών παρουσιάστηκαν περιστατικά ΑΕΕ, μεγαλύτερη προσήλωση στη Μεσογειακή διατροφή σχετίστηκε με χαμηλότερο κίνδυνο ΑΕΕ (Fung et al 2009). Στο πλαίσιο της έρευνα EPICOR, βρέθηκε ότι η Μεσογειακή διατροφή συσχετίζεται αρνητικά με τον κίνδυνο ΑΕΕ, χωρίς να βρεθεί συσχέτιση ξεχωριστά για τους διαφορετικούς τύπους ΑΕΕ δηλαδή τα ισχαιμικά και τα αιμορραγικά (Agnoli et al 2011), ενώ στην Northern Manhattan Study επίσης δεν βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ Μεσογειακής διατροφής και ισχαιμικών ΑΕΕ (Gardener et al 2011). Στην Ελλάδα, έρευνα που συμμετείχαν 1000 άτομα βρήκε ότι ο σχετικός κίνδυνος για ισχαιμικό ΑΕΕ ήταν 0,88 (95% ΔΕ: 0,82-0,94) για 1 μονάδα αύξηση 50

51 στη κλίμακα Μεσογειακής διατροφής που χρησιμοποιήθηκε (η οποία περιελάμβανε 55 μονάδες) (Kastorini et al 2011). 3.4 Αλληλεπίδραση παραγόντων κινδύνου Οι διάφοροι παράγοντες κινδύνου αυξάνουν ανεξάρτητα την πιθανότητα ΑΕΕ και επίσης αλληλεπιδρούν αυξάνοντας ακόμη περισσότερο αυτή την πιθανότητα. Αρκετά άτομα έχουν ταυτόχρονα πολλούς παράγοντες κινδύνου. Για την ανίχνευση των ατόμων σε μεγαλύτερο κίνδυνο για ΑΕΕ ή ΠΙΕ, αναπτύχθηκε ένα προφίλ κίνδυνου χρησιμοποιώντας δεδομένα από τα 36 χρόνια της μελέτης Framingham (Wolf et al, 1991). Πίνακες ανά φύλο επιτρέπουν να υπολογιστεί η πιθανότητα για ΑΕΕ με ένα σύστημα βαθμολογίας που βασίζεται στην ηλικία, την συστολική αρτηριακή πίεση, τη χρήση αντιυπερτασικής αγωγής, την ύπαρξη ΣΔ, το κάπνισμα, το ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου (ΣΝ ή καρδιακής ανεπάρκειας) και ηλεκτροκαρδιογραφικών ανωμαλιών (υπερτροφία αριστερής κοιλίας ή κολπική μαρμαρυγή). Η πιθανότητα ΑΕΕ αυξάνει με την παρουσία πολλαπλών παραγόντων στο προφίλ κάθε ατόμου. Αυτό έχει αποδειχθεί κα σε διάφορες μελέτες όπως η NHANES I, όπου δεδομένα από άτομα χρησιμοποιήθηκαν για να εκτιμηθεί ο σχετικός κίνδυνος για ΑΕΕ με βάση των αριθμό των παρόντων παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο. Οι παράγοντες κινδύνου που εξετάστηκαν ήταν το κάπνισμα, η παχυσαρκία, η υψηλή χοληστερόλη και ο σακχαρώδης διαβήτης. Τα ποσοστά ερωτηθέντων με 0, 1, 2, 3, ή 4 παράγοντες κινδύνου ήταν 25, 33, 28, 12 και 2,1% αντίστοιχα. Οι σχετικοί κίνδυνοι για ΑΕΕ για τα άτομα που είχαν 1, 2, 3 ή 4 παράγοντες κινδύνου ήταν 1,40 (95% ΔΕ: 1,10-1,80), 1,90 (95% ΔΕ: 1,50-2,40), 2,30 (95% ΔΕ: 1,70-3,00), και 4,30 (95% ΔΕ: 3,00-6,30) αντίστοιχα (Yusuf et al, 1998). Σε προοπτική μελέτη που έγινε στην Αγγλία (EPIC Norfolk) σε άντρες και γυναίκες, οι συμμετέχοντες έπαιρναν 1 βαθμό για κάθε υγιεινή συνήθεια: σωματική δραστηριότητα, μη καπνιστής, μέτρια κατανάλωση αλκοόλ (1-14 μονάδες την εβδομάδα) και συγκέντρωση βιταμίνης C στο πλάσμα 50 micromol/l, υποδεικνύοντας κατανάλωση τουλάχιστον 5 μερίδων φρούτων και λαχανικών την εβδομάδα. Το συνολικό σκορ ήταν από 0 έως 4. 51

52 Ύστερα από έλεγχο για διάφορους συγχυτικούς παράγοντες (ηλικία, φύλο, δείκτη μάζας σώματος, αρτηριακή πίεση, χοληστερόλη πλάσματος, παρουσία διαβήτη, χρήση ασπιρίνης, κοινωνική τάξη), συγκρινόμενοι με τα άτομα που είχαν σκορ 4, τα άτομα με σκορ 3 είχαν σχετικό κίνδυνο για ΑΕΕ 1,15 (95% ΔΕ: 0,89-1,49), με σκορ 2 1,58 (1,22-2,05), με σκορ 1 2,18 (1,63-2,92) και με σκορ 0 2,31 (1,33-4,02) (Myint et al, 2009). 3.5 Παρουσία παραγόντων κινδύνου στην Ελλάδα Η παρουσία παραγόντων κινδύνου για ΑΕΕ στην Ελλάδα έχει μελετηθεί σε διάφορες περιστάσεις. Σύμφωνα με προηγούμενα ευρήματα της μελέτης ΕΠΙΚ στην Ελλάδα, ο επιπολασμός της υπέρτασης στον ελληνικό ενήλικο πληθυσμό είναι 40,2% στους άντρες και 38,9% στις γυναίκες. Στο δείγμα που εξετάστηκε, επίγνωση της υπέρτασης είχε το 54,4% των υπερτασικών, από αυτούς που γνώριζαν ότι έπασχαν από υπέρταση ελάμβανε αγωγή το 83.9% και αποτελεσματικός έλεγχος της υπέρτασης υπήρχε στο 15,2% των υπερτασικών. Ο επιπολασμός της υπέρτασης αύξανε με την ηλικία και ήταν μεγαλύτερος σε αγροτικές περιοχές και σε άτομα με χαμηλότερο επίπεδο εκπαίδευσης. Μεγαλύτερη επίγνωση και καλύτερο έλεγχο της υπέρτασης είχαν τα πιο ηλικιωμένα άτομα, οι γυναίκες και οι πιο μορφωμένοι (Psaltopoulou et al, 2004). Μια μελέτη με 163 ασθενείς με ΑΕΕ και 166 μάρτυρες κατά τη χρονική περίοδο στο Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων βρήκε μεγαλύτερο σχετικό κίνδυνο για ΣΔ (Λόγος πιθανοτήτων=1,92; 95% ΔΕ: 1,02 3,63), υψηλά τριγλυκερίδια (Λόγος πιθανότητων=1,16; 95% ΔΕ: 1,09 1,22) και HDL- χοληστερόλη (Λόγος πιθανοτήτων=0,57; 95% ΔΕ: 0,43 0,76) στα άτομα με ισχαιμικά/μη εμβολικά ΑΕΕ (Milionis et al 2005). Σε συγχρονική μελέτη σε αντιπροσωπευτικό δείγμα Ελληνικού πληθυσμού (αριθμός συμμετεχόντων=4153) διερευνήθηκε η σχέση κατανάλωσης αλκοόλ και ΑΕΕ. Στο δείγμα του πληθυσμού που μελετήθηκε, 17% των συμμετεχόντων δεν κατανάλωναν αλκοόλ, 23% κατανάλωναν περιστασιακά, 27% ανέφεραν μικρή κατανάλωση αλκοόλ, 24% μέτρια κατανάλωση και 9% μεγάλη κατανάλωση. Δεν φάνηκε να υπάρχει συσχέτιση της μέτριας κατανάλωσης αλκοόλ 52

53 (20 έως 45 γρ ημερησίως) με τον κίνδυνο ΑΕΕ σε σύγκριση με τη μη κατανάλωση, ενώ η μεγάλη κατανάλωση σχετίστηκε με μεγαλύτερο κίνδυνο για ΑΕΕ (Athyros et al, 2008). 4. ΣΚΟΠΟΣ ΚΑΙ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΑ ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ Η παρούσα διατριβή έχει ως σκοπό: Να περιγράψει κοινωνικο-δημογραφικά και διατροφικά χαρακτηριστικά σε δείγμα του Ελληνικού πληθυσμού και να μελετήσει την ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ τους. Να διερευνήσει τα διατροφικά χαρακτηριστικά, τόσο ως μεμονωμένες κατηγορίες τροφίμων όσο και ως διατροφικά πρότυπα (Μεσογειακή διατροφή) και τις κοινωνικοοικονομικές μεταβλητές σε σχέση με την επίπτωση και τη θνησιμότητα από ΑΕΕ 53

54 Β. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 54

55 5. ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ ΕΡΕΥΝΑΣ Η παρούσα μελέτη γίνεται στο πλαίσιο της μελέτης ΕΠΙΚ. Η μελέτη ΕΠΙΚ (Ευρωπαϊκό Πρόγραμμα συνεργασίας Ιατρικής και Κοινωνίας - European Prospective Investigation into Cancer and nutrition) είναι μια πολυκεντρική προοπτική μελέτη η όποια ξεκίνησε με σκοπό να εξετάσει τη σχέση μεταξύ βιολογικών, διατροφικών, περιβαλλοντικών και άλλων παραγόντων του τρόπου διαβίωσης με την επίπτωση χρόνιων ασθενειών, κυρίως του καρκίνου αλλά και των καρδιαγγειακών νοσημάτων (Riboli et al, 1997). Σε ευρωπαϊκό επίπεδο, 23 ερευνητικά κέντρα σε 10 χώρες συμμετέχουν στη μελέτη με έναν συνολικό πληθυσμό περίπου ατόμων. Η μελέτη συντονίζεται από τον Διεθνή Οργανισμό Ερευνών για τον καρκίνο (International Agency for Research on Cancer- IARC) του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας. Για την Ελλάδα, την οργάνωση και τον συντονισμό του προγράμματος έχει το Εργαστήριο Υγιεινής, Επιδημιολογίας και Ιατρικής στατιστικής της Ιατρικής σχολής Αθηνών. Η ελληνική συμμετοχή στη μελέτη ΕΠΙΚ αποτελείται από άτομα από διάφορες περιοχές της Ελλάδας, καλύπτοντας μια ευρεία γεωγραφική και κοινωνικο-οικονομική κατανομή. Συγκεκριμένα, ο αριθμός συμμετεχόντων ανά γεωγραφική περιοχή είναι: Αττική Στερεά Ελλάδα άτομα Πελοπόννησος άτομα Ήπειρος άτομα Θεσσαλία άτομα Μακεδονία-Θράκη άτομα Κρήτη άτομα Νησιά Αιγαίου άτομα και Νησιά Ιονίου 442 άτομα Η μελέτη εγκρίθηκε από τις επιτροπές Ηθικής και Δεοντολογίας του Διεθνούς Οργανισμού Ερευνών για τον καρκίνο και πρόσθετα για την Ελλάδα από την αντίστοιχη επιτροπή της Ιατρικής σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών. Όλες οι διαδικασίες βρίσκονται σε συμφωνία με 55

56 τη Διακήρυξη του Ελσίνκι του 1975, όπως αυτή αναθεωρήθηκε το Όλοι οι συμμετέχοντες υπέγραψαν κατά την είσοδο τους στη μελέτη έντυπο ενημερωμένης συγκατάθεσης τόσο για τη συμμετοχή τους στη μελέτη, όσο και για την παραχώρηση δικαιώματος στους ερευνητές για πρόσβαση στον ιατρικό τους φάκελο εάν αυτό χρειαστεί. 5.1 Ένταξη στην έρευνα Κατά τη διάρκεια της ένταξης των εθελοντών στην έρευνα, η όποια έλαβε χώρα κατά τα έτη , οι συμμετέχοντες συμπλήρωσαν με τη βοήθεια εκπαιδευμένων ερευνητών ερωτηματολόγια σχετικά με τη διατροφή τους, το ιατρικό τους ιστορικό και διάφορους παράγοντες διαβίωσης. Επίσης ελήφθησαν δείγματα αίματος για μελλοντικές αναλύσεις γενετικού υλικού και βιολογικών δεικτών και έγιναν σωματομετρικές μετρήσεις. Για τη συλλογή των διατροφικών δεδομένων χρησιμοποιήθηκε ένα ημιποσοτικό διατροφικό ερωτηματολόγιο συχνότητας (FFQ) με 150 διατροφικά στοιχεία, το οποίο είναι προσαρμοσμένο στον Ελληνικό πληθυσμό και σταθμίστηκε στην πιλοτική φάση της μελέτης. Κατά τη διάρκεια της πιλοτικής φάσης στάλθηκαν 480 επιστολές-πρόσκληση για συμμετοχή στην μελέτη σε δασκάλους πρωτοβάθμιας εκπαίδευσης. Από αυτές τις αποστολές ελήφθησαν 170 θετικές απαντήσεις, εκ των οποίων επιλέχθηκαν τυχαία οι 100 και τελικά 98 δάσκαλοι ηλικίας ετών συμφώνησαν να συμμετέχουν. Οι συμμετέχοντες συμπλήρωσαν ένα αυτοχορηγούμενο ημιποσοτικό διατροφικό ερωτηματολόγιο συχνότητας (FFQ) τον Απρίλιο του Το ερωτηματολόγιο αναπτύχθηκε από προηγουμένη εμπειρία από αρκετές μελέτες ασθενή-μάρτυρα οι οποίες έγιναν σε πληθυσμούς στην Αθήνα (Trichopoulos et al, 1990) και από μεθοδολογία που αναπτύχθηκε σε μεγάλες προοπτικές μελέτες στις ΗΠΑ (Willett et al, 1985; Rimm et al, 1992). Το ερωτηματολόγιο περιλάμβανε ερωτήσεις για τη μέση κατανάλωση στη διάρκεια του προηγούμενου έτους 150 τροφίμων ή ποτών. Η εκτίμηση της ποσότητας γινόταν με «φυσικές» μονάδες (π.χ. ένα αυγό) ή προτυποποιημένες ποσότητες ή με βάση εικόνες οι οποίες αντιπροσώπευαν συγκεκριμένες ποσότητες. Επιπρόσθετα, υπήρχαν ερωτήσεις που αφορούσαν στην κατανάλωση 56

57 αλκοολούχων ποτών ξεχωριστά για το κρασί, μπύρα, ουίσκι, ούζο και άλλα ποτά. Επίσης αναφερόταν το είδος του λίπους που χρησιμοποιούνταν για το μαγείρεμα. Χρησιμοποιήθηκε ένας πίνακας σύνθεσης τροφίμων ειδικά κατασκευασμένου για τα χαρακτηριστικά της Ελληνικής διατροφής για να υπολογιστεί η καθημερινή πρόσληψη θρεπτικών ουσιών και ενέργειας από την ποσότητα και τη συχνότητα των τροφίμων που αναφέρθηκαν στα ερωτηματολόγια (Trichopoulou et al, 1992). Τον επόμενο χρόνο, κάθε συμμετέχων επισκεπτόταν το ερευνητικό κέντρο περίπου 1 φορά το μήνα όπου συμπλήρωνε ένα ερωτηματολόγιο διατροφής ανάκλησης 24ώρου. Το ερωτηματολόγιο 24ώρης ανάκλησης ήταν δομημένο με βάση χρονολογική σειρά, δηλαδή το άτομο ζητήθηκε να αναφέρει με λεπτομέρεια όλα τα φαγητά και ποτά που κατανάλωσε την προηγουμένη ημέρα από την ώρα που ξύπνησε ως την ίδια ώρα την επόμενη μέρα. Σε 2 από τις επισκέψεις λήφθηκε δείγμα αίματος και σε 3 από τις επισκέψεις οι συμμετέχοντες έφεραν συλλογή ούρων 24ώρου. Οι επισκέψεις ήταν κατανεμημένες σε διαφορετικές μέρες της εβδομάδας για να ληφθούν υπόψη οι διαφορές στη διατροφή στη διάρκεια της εβδομάδας. Στο τέλος τους χρόνου συμπλήρωσαν ένα δεύτερο ημιποσοτικό διατροφικό ερωτηματολόγιο συχνότητας. Οι μέσες τιμές των περισσότερων συστατικών όπως υπολογίστηκαν από τα 2 ημιποσοτικά ερωτηματολόγια συχνότητας ήταν σε συμφωνία ενώ αυτές που εκτιμήθηκαν με τα 2 διαφορετικά διατροφικά ερωτηματολόγια (FFQ και ανάκλησης 24ώρου) ήταν παρόμοια για τα περισσότερα συστατικά (Gnardellis et al 1995; Katsouyanni et al, 1997). Τα δεδομένα αυτά έδειξαν ότι το ημιποσοτικό ερωτηματολόγιο είναι αναπαραγώγιμο και παρέχει αξιόπιστες μετρήσεις της πρόσληψης διατροφικών στοιχείων. Πέρα από τη διατροφή, έγινε καταγραφή κατά την ένταξη στην μελέτη και άλλων παραγόντων. Μεταξύ αυτών, οι συμμετέχοντες ερωτηθήκαν για τις καπνιστικές τους συνήθειες (είδος, ποσότητα, συχνότητα), το επίπεδο εκπαίδευσης και τη φαρμακευτική αγωγή που ακολουθούσαν κατά την ένταξη στην μελέτη. Επίσης έγιναν μετρήσεις βάρους, ύψους και δύο μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης. Σε ένα ειδικό τμήμα του ερωτηματολογίου, οι συμμετέχοντες κατά την ένταξη στην έρευνα ανέφεραν αν είχαν ποτέ διαγνωσθεί με 57

58 διάφορα νοσήματα όπως ΑΕΕ, άλλη νόσο του καρδιαγγειακού συστήματος, καρκίνο, ΣΔ, καθώς και την ηλικία που είχαν κατά τη διάγνωση. Ένα τμήμα του ερωτηματολογίου ήταν αφιερωμένο στη συχνότητα και τη διάρκεια της φυσικής δραστηριότητας τόσο στο εργασιακό περιβάλλον όσο και στον ελεύθερο χρόνο. Για την αξιολόγηση του επιπέδου φυσικής δραστηριότητας χρησιμοποιήθηκε μια κλίμακα κατανάλωσης ενέργειας κατά τη φυσική δραστηριότητα η οποία υπολογίσθηκε δίνοντας ένα πολλαπλάσιο του μεταβολικού ρυθμού ηρεμίας σε κάθε δραστηριότητα (τιμή μεταβολικού ισοδύναμου- ΜΕΤ) (Ainsworth et al, 1993). Ο χρόνος που αφιερωνόταν σε κάθε δραστηριότητα πολλαπλασιαζόταν με τη τιμή ΜΕΤ της δραστηριότητας και όλα τα γινόμενα αθροιζόταν για να εκτιμηθεί η ημερήσια φυσική δραστηριότητα. 5.2 Διαχρονική παρακολούθηση Η διαχρονική παρακολούθηση των εθελοντών ξεκίνησε το 1997 και περιλαμβάνει τριετείς κύκλους κατά τους οποίους εκπαιδευμένοι επισκέπτες/ριες υγείας επικοινωνούν με τους συμμετέχοντες ή με τον κοντινότερο συγγενή σε περίπτωση που είναι αδύνατη η επικοινωνία με τον ίδιο τον εθελοντή (λόγω θανάτου, νευρολογικών προβλημάτων κτλ) μέσω τηλεφώνου. Η επικοινωνία με το σύνολο των συμμετεχόντων πραγματοποιείται σε χρονικό διάστημα τριών ετών και στη συνέχεια επαναλαμβάνεται η ίδια διαδικασία ανά 3 έτη. Κατά την τηλεφωνική αυτή συνέντευξη συμπληρώνονται συγκεκριμένα ερωτηματολόγια που σκοπό έχουν να καταγράψουν μεταβολές στις διατροφικές συνήθειες των εθελοντών, μεταβολές σε άλλες μη διατροφικές συνήθειες και παράγοντες (κάπνισμα, φυσική δραστηριότητα, σωματικό βάρος) και μεταβολές στην κατάσταση της υγείας. Σε περίπτωση θανάτου κάποιου συμμετέχοντα, αναζητείται το πιστοποιητικό ή η ληξιαρχική πράξη θανάτου και οι αιτίες θανάτου κωδικοποιούνται με βάση την 10 η Αναθεώρηση της Διεθνούς Στατιστικής Ταξινόμησης Νοσημάτων και Συναφών Προβλημάτων Υγείας του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (WHO International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10th Revision ICD 10). 58

59 5.3 Επιβεβαίωση περιστατικών Για την επιβεβαίωση των περιστατικών ΑΕΕ χρησιμοποιήθηκε ο ορισμός του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας όπως αναφέρθηκε πιο πάνω. Επιπρόσθετα, αν και δεν εμπίπτουν στον ορισμό των ΑΕΕ καθώς η διάρκεια τους είναι λιγότερο από 24 ώρες, τα παροδικά ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια (ΠΙΕ) συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη λόγω παθογενετικής συνάφειας. Σε μεγάλες προοπτικές επιδημιολογικές μελέτες η συλλογή πληροφοριών για το μελετώμενο αποτέλεσμα (κατά κανόνα περιστατικά νόσου) κατά τη διάρκεια της διαχρονικής παρακολούθησης (follow up) συνήθως πραγματοποιείται μέσω διασύνδεσης με νοσοκομειακές ή/και ληξιαρχικές ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων (παθητικό follow up). Εντούτοις, αυτή η μορφή συλλογής δεδομένων δεν είναι πάντα εφικτή, κυρίως στις περιπτώσεις όπου δεν υπάρχουν τέτοιες ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων, όπως στην Ελλάδα. Σε αυτές τις περιπτώσεις απαιτείται η επιβεβαίωση των αναφερόμενων κατά τη διάρκεια του follow up νοσημάτων μέσω αναζήτησης δεδομένων από νοσοκομειακά αρχεία, η οποία στη μελέτη ΕΠΙΚ ξεκίνησε το 2005 για τα αναφερόμενα καρδιαγγειακά νοσήματα. Κατά τη διάρκεια της διαχρονικής παρακολούθησης οι συμμετέχοντες ερωτούνται εάν έχουν υποστεί ΑΕΕ (με διάγνωση ιατρού) μετά την ένταξη τους στη μελέτη και εάν ναι, την ημερομηνία διάγνωσης και το νοσοκομείο στο οποίο νοσηλεύτηκαν. Σε περίπτωση που ο εθελοντής δεν θυμόταν ακριβώς την ημερομηνία διάγνωσης, μια κατά προσέγγιση ημερομηνία επιλεγόταν από τον συνεντευκτή η οποία συνήθως αντιστοιχούσε στην πρώτη μέρα του έτους που αναφερόταν οτι συνέβη το περιστατικό π.χ. 01/01/2004. Αυτό σημαίνει ότι συμμετέχοντες με το ίδιο έτος ένταξης στην έρευνα και πιθανό έτος διάγνωσης κατατάσσονται ως επιπολάζοντα περιστατικά, αυξάνοντας ίσως ψευδώς τον αριθμό των επιπολαζόντων περιστατικών στη μελέτη. Όλες οι περιπτώσεις ΑΕΕ που αναφερόταν στη διαχρονική παρακολούθηση, με ημερομηνία διάγνωσης μεταγενέστερη την ημερομηνίας ένταξης στην έρευνα και με αναφερόμενο 59

60 νοσοκομείο νοσηλείας, εντάσσονταν σε συγκεντρωτική λίστα με τα πιθανά ΑΕΕ, τα οποία στη συνέχεια προωθούνταν σε ιατρούς συνεργάτες του ΕΠΙΚ για επιβεβαίωση μέσω νοσοκομειακών αρχείων. Για την επιβεβαίωση των αναφερόμενων περιστατικών, γινόταν έλεγχος του ιατρικού φακέλου του συμμετέχοντα για την αναζήτηση περιγραφής των συμπτωμάτων και νευρολογικών σημείων και αποτελεσμάτων διαγνωστικών εξετάσεων (αξονικής και μαγνητικής τομογραφίας) Με βάση την αξιολόγηση αυτών των πληροφοριών για κάθε περιστατικό γινόταν η επιβεβαίωση της διάγνωσης ή όχι. Σε περίπτωση που αυτές οι πληροφορίες απουσίαζαν από τον φάκελο, η επιβεβαίωση στηριζόταν σε αναφορά διάγνωσης ΑΕΕ σε οποιοδήποτε επίσημο ιατρικό έγγραφο (ιατρικό ιστορικό, διάγνωση εξόδου στο εξιτήριο). Λόγω ελλιπών δεδομένων, δεν υπολογίσθηκε η θνησιμότητα από ΑΕΕ μέσα σε 28 μέρες από την διάγνωση του, το οποίο αποτελεί την βάση ορισμού των ΑΕΕ ως θανατηφόρα. Μια άλλη πηγή πληροφοριών για την παρουσία ΑΕΕ κατά την διαχρονική παρακολούθηση ήταν τα πιστοποιητικά θανάτου. Σε περίπτωση αναφοράς ΑΕΕ στα αίτια θανάτου, χωρίς καμία προηγούμενη αναφορά από τον εθελοντή για ΑΕΕ κατά την διάρκεια της συμμετοχής του στην διαχρονική παρακολούθηση, τα περιστατικά τα οποία ΑΕΕ αναφερόταν ως υποκείμενη αιτία θανάτου συμπεριλαμβανόταν στα επιβεβαιωμένα ΑΕΕ. Στην τελική κατάταξη των περιστατικών, υπήρχαν 4 κατηγορίες: 1. Περιστατικά τα όποια και αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της διαχρονικής παρακολούθησης και στη συνέχεια επιβεβαιώθηκαν (είτε μέσω ιατρικών αρχείων είτε μέσω πιστοποιητικών θανάτου) 2. Περιστατικά τα οποία αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της διαχρονικής παρακολούθησης αλλά στη συνέχεια δεν επιβεβαιώθηκαν για διάφορους λόγους, 3. Περιστατικά τα οποία δεν είχαν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της διαχρονικής παρακολούθησης αλλά βρέθηκαν τυχαία κατά τη διάρκεια αναζήτησης ιατρικών αρχείων για επιβεβαίωση άλλου νοσήματος (καρκίνου ή άλλου καρδιαγγειακού νοσήματος) 60

61 4. Και τέλος εθελοντές οι οποίοι ούτε ανέφεραν και ούτε βρέθηκε διάγνωση ΑΕΕ. Για την ταξινόμηση των επεισοδίων ΑΕΕ (τόσο των αναφερόμενων όσο και των επιβεβαιωμένων) χρησιμοποιήθηκε η 10η Αναθεώρηση της Διεθνούς Στατιστικής Ταξινόμησης Νοσημάτων και Συναφών Προβλημάτων Υγείας του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας. Οι κωδικοί που χρησιμοποιήθηκαν παρατίθενται στον Πίνακα 2. Πίνακας 2. Κωδικοί της Δέκατης αναθεώρησης της Διεθνούς Στατιστικής Ταξινόμησης Νοσημάτων και Συναφών Προβλημάτων Υγείας (ICD-10) που συμπεριλήφθησαν στην κατηγορία των Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων στη μελέτη -Ισχαιμικά I63, I65, I66 -Αιμορραγικά I60, I61, I62, I69 -Μη καθοριζόμενα I64, I67, I68, -Παροδικά Επεισόδια Ισχαιμικά G45, G46 *Μόνο ο γενικός κωδικός αναγράφεται για κάθε κατηγορία όλοι οι υπο-κωδικοί περιλαμβάνονται 5.4 Μεταβλητές Για τους σκοπούς της αναλύσεις, συγκεκριμένες μεταβλητές επιλέχθηκαν από το σύνολο των δεδομένων της Ελληνικής μελέτης ΕΠΙΚ Διατροφικές μεταβλητές Οι κατηγορίες τροφίμων που χρησιμοποιήθηκαν στην παρούσα ανάλυση είναι: Φρούτα και ξηροί καρποί 61

62 Λαχανικά Όσπρια Ψάρι Κρέας Γαλακτοκομικά προϊόντα Δημητριακά Λίπη (μονοακόρεστα και κορεσμένα λιπαρά οξέα) Αλκοόλ Αυγά Οι διατροφικές αυτές ομάδες χρησιμοποιήθηκαν τόσο μεμονωμένα όσο και σε συνδυασμό για τη σύσταση της κλίμακας προσήλωσης στη Μεσογειακής Διατροφής. Η χρήση κλίμακας προσήλωσης στη Μεσογειακή διατροφή, αντί της αξιολόγησης ταυτόχρονα των χωριστών κατηγοριών τροφίμων στα στατιστικά μοντέλα, είναι πιο πρακτική καθώς υπάρχει μεγάλη πιθανότητα να υπάρχουν συσχετίσεις μεταξύ των επιμέρους στοιχείων οπότε και είναι σωστότερος ο συνδυασμός τους για την αποφυγή συγγραμικότητας στα στατιστικά μοντέλα στα οποία συνυπάρχουν ως μεταβλητές. Επιπλέον, τα ευεργετικά αποτελέσματα της Μεσογειακής διατροφής πηγάζουν από το συνδυασμό των χαρακτηριστικών της παρά από τη μεμονωμένη δράση τους. Για την παρούσα ανάλυση χρησιμοποιήθηκε η κλίμακα προσήλωσης στη Μεσογειακή διατροφή (Mediterranean Diet Score, MDS) που αναπτύχθηκε από τους Trichopoulou et al. (2005). Διάφορες παραλλαγές κλιμάκων προσήλωσης στη Μεσογειακή Διατροφή έχουν αναφερθεί στην βιβλιογραφία (Milà-Villarroel et al, 2011), οι οποίες παρουσιάζουν όλες ικανοποιητική ικανότητα περιγραφής του βαθμού προσήλωσης στη Μεσογειακή διατροφή. Η κλίμακα που χρησιμοποιήθηκε αποτελείται από 10 βαθμούς. Ο βαθμός 1 ή 0 δόθηκε για κάθε ένα από τα 9 βασικά χαρακτηριστικά της Μεσογειακής διατροφής, όπως αναφέρθηκαν πιο πάνω, χρησιμοποιώντας την ειδική για κάθε φύλο διάμεση τιμή της κατανάλωσης για το κάθε χαρακτηριστικό ως το όριο για να προσδιοριστεί η χαμηλή και υψηλή κατηγορία. Η 62

63 χρήση των διαμέσων επιλέχθηκε καθώς η κατανομή της κατανάλωσης των τροφίμων ήταν ασύμμετρη προς τα δεξιά. Για τα θεωρούμενα στοιχεία που καταναλώνονται συχνότερα στη μεσογειακή διατροφή (λαχανικά, όσπρια, φρούτα και καρποί, δημητριακά και ψάρι) δόθηκε σε κάθε συμμετέχοντα ο βαθμός 0 για κατανάλωση κάτω από τη διάμεση τιμή και 1 για κατανάλωση πάνω από τη διάμεση. Για τα στοιχεία που καταναλώνονται λιγότερο συχνά (κρέας και παράγωγα κρέατος και γαλακτοκομικά προϊόντα) η τιμή 0 δόθηκε για κατανάλωση πάνω από τη διάμεση και ο βαθμός 1 για κατανάλωση κάτω από τη διάμεση. Για την κατανάλωση οινοπνεύματος, 1 βαθμός δόθηκε στα άτομα με μέτρια κατανάλωση, δηλ. στους άντρες που κατανάλωναν 10γρ έως 50 γρ την ημέρα και στις γυναίκες που κατανάλωναν 5γρ έως 25γρ την ημέρα. Για οποιαδήποτε άλλη ποσότητα κατανάλωσης δινόταν 0 βαθμός στα άτομα. Για την κατανάλωση λίπους, δινόταν 1 βαθμός σε άτομα με κλάσμα κατανάλωσης μονοακόρεστων προς κορεσμένων λιπαρών οξέων πάνω από τη διάμεση τιμή. Έτσι το τελικό σκορ προσκόλλησης στη Μεσογειακή διατροφή κυμαινόταν μεταξύ 0 και 9 προσθέτοντας τους βαθμούς που έλαβε το άτομο σε κάθε κατηγορία Μη διατροφικές μεταβλητές Όλες οι ανεξάρτητες μεταβλητές που χρησιμοποιήθηκαν στην ανάλυση προήλθαν από τα ερωτηματολόγια που συμπληρώθηκαν κατά τη διάρκεια της ένταξης στην έρευνα ενώ δεν χρησιμοποιήθηκαν δεδομένα τα οποία προέρχονται από τη φάση της διαχρονικής παρακολούθησης. Για την εξαρτημένη μεταβλητή, στην περίπτωση αυτή τα επιβεβαιωμένα περιστατικά ΑΕΕ, έγινε διωνυμική κωδικοποίηση, με την τιμή 1 να δηλώνει την ύπαρξη ΑΕΕ, θανατηφόρου και μη. Επίσης δημιουργήθηκε μεταβλητή που υποδήλωνε τον χρόνο συμμετοχής κάθε ατόμου στη μελέτη (follow up time). Για την περίπτωση ΑΕΕ, η ημερομηνία διάγνωσης ή ημερομηνία θανάτου (αν πρόκειται για θανατηφόρο πρώτο ΑΕΕ) θεωρήθηκε η ημερομηνία εξόδου του ατόμου από τη μελέτη. Για τους υπόλοιπους συμμετέχοντες, η ημερομηνία τελευταίας επικοινωνίας με τον εθελοντή ή ημερομηνία θανάτου θεωρήθηκε ως ημερομηνία εξόδου από τη μελέτη. 63

64 Καθώς τα άτομα τα οποία ήδη έχουν κάποιο νόσημα είναι πιο πιθανό να έχουν μικρότερη σωματική δραστηριότητα και να αλλάξουν την διατροφή τους λόγω της υπάρχουσας ασθένειας, εξαιρέθηκαν από την ανάλυση άτομα που είχαν καρδιαγγειακό νόσημα ή καρκίνο ήδη από την φάση της ένταξης τους στην μελέτη και κατά τις αναλύσεις έγινε έλεγχος για άλλες νοσηρότητες όπως η υπέρταση, ο ΣΔ, η παχυσαρκία. Από τις υπόλοιπες μεταβλητές, μια σειρά από γνωστούς παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα επιλέχθηκαν ως πιθανοί συγχυτικοί παράγοντες, και συγκεκριμένα η αρτηριακή πίεση, ο δείκτης μάζας σώματος, το κάπνισμα, το επίπεδο εκπαίδευσης (ως δείκτης κοινωνικοοικονομικού επίπεδου), το φύλο, η ηλικία, ο σακχαρώδης διαβήτης, η ημερήσια πρόσληψη ενέργειας και η φυσική δραστηριότητα. Ο έλεγχος για την ενεργειακή πρόσληψη σταθμίζει το σφάλμα που προκαλείται από την εσφαλμένη αναφορά κατανάλωσης διαφόρων συστατικών και της σχέσης τους με το νόσημα (Willett et al, 1997). Η αρτηριακή πίεση μετρήθηκε δύο φορές στην διάρκεια της ένταξης στην έρευνα όποτε υπήρχαν δύο μετρήσεις συστολικής και δύο μετρήσεις διαστολικής πίεσης. Επίσης στη διάρκεια της πρώτης συνέντευξης καταγράφηκε η χρήση ή όχι αντιυπερτασικών φαρμάκων. Με βάση τις δύο μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης υπολογίσθηκε η μέση τιμή της συστολικής πίεσης και η μέση τιμή της διαστολικής πίεσης αθροίζοντας τις δύο αντίστοιχες τιμές και διαιρώντας δια δύο. Μια διωνυμική μεταβλητή δημιουργήθηκε η οποία αντιπροσωπεύει την ύπαρξη ή όχι υπέρτασης, στην οποία δόθηκε η τιμή 1 αν το άτομο είχε μέση συστολική πίεση πάνω από 140mmHg ή/και μέση διαστολική πίεση άνω των 90mmHg ή/και αν το άτομο ελάμβανε αντιυπερτασική αγωγή άσχετα με τις τιμές της αρτηριακής πιέσεως κατά την μέτρηση. Η παρουσία ΣΔ τεκμηριωνόταν είτε με την αναφορά διάγνωσης ΣΔ από τον συμμετέχοντα είτε με την διαπίστωση λήψης αντιδιαβητικών φαρμάκων στο αρχικό ερωτηματολόγιο κατά την ένταξη. Για την εκτίμηση του βαθμού παχυσαρκίας των συμμετεχόντων δημιουργήθηκε μια κατηγορική μεταβλητή βασισμένη στον δείκτη μάζας σώματος με 3 κατηγορίες: φυσιολογικοί (ΔΜΣ <24,9), υπέρβαροι (25<ΔΜΣ<29,9) και παχύσαρκοι (ΔΜΣ>30). Το επίπεδο 64

65 εκπαίδευσης κωδικοποιήθηκε ως κατηγορική μεταβλητή με τις εξής κατηγορίες: Καθόλου εκπαίδευση ή μη ολοκλήρωσης πρωτοβάθμιας εκπαίδευσης, ολοκλήρωση πρωτοβάθμιας εκπαίδευσης, ολοκλήρωση δευτεροβάθμιας εκπαίδευσης και ολοκλήρωση τριτοβάθμιας εκπαίδευσης. Το κάπνισμα επίσης εκφράστηκε ως κατηγορική μεταβλητή με 3 κατηγορίες (μη καπνιστές, καπνιστές, πρώην καπνιστές). Για τις υπόλοιπες συνεχείς μεταβλητές (ενεργειακή πρόσληψη, φυσική δραστηριότητα σε μεταβολικά ισοδύναμα), αφού μελετήθηκε η μορφή της κατανομής τους με θηκογράμματα και ιστογράμματα και φάνηκε να παρουσιάζουν ασυμμετρία προς τα δεξιά, μετατράπηκαν σε κατηγορικές με 4 κατηγορίες, οι οποίες αντιστοιχούν στα τεταρτημόρια των τιμών ανά φύλο στο συνολικό τελικό δείγμα πληθυσμού μετά τις εξαιρέσεις. 5.5 Στατιστική ανάλυση Τα δεδομένα ελέγχθηκαν για ακραίες τιμές και για κενά στις καταχωρίσεις. Υπολογίστηκαν κατάλληλα στατιστικά μέτρα τόσο για τα συνεχή (μέσος όρος, σταθερή απόκλιση) όσο και για τα διακριτά δεδομένα (αριθμός, συχνότητα), καθώς και οι επιμέρους συσχετίσεις μεταξύ των τελικών μεταβλητών που χρησιμοποιήθηκαν στις αναλύσεις με την δοκιμασία χ2. Για την ανάλυση εξαιρέθηκαν τα άτομα που είχαν κάποιο καρδιαγγειακό νόσημα (ΣΝ, ΟΕΜ, ΑΕΕ) ή καρκίνο κατά την ένταξη τους στην μελέτη (n=3.075). Από τους συμμετέχοντες οι οποίοι δήλωσαν ότι έχουν κάποιο καρδιαγγειακό νόσημα το όποιο προϋπήρχε της ένταξης στη μελέτη, οι δήλωσαν ότι είχαν στηθάγχη, 825 έμφραγμα του μυοκαρδίου, 445 άλλης μορφής στεφανιαία νόσο και 907 ΑΕΕ. Κάποιοι συμμετέχοντες είχαν περισσότερα του ενός από τα προαναφερθέντα νοσήματα και συνεπώς υπάρχει κάποιος βαθμός αλληλοεπικάλυψης στα παραπάνω νούμερα. Από τους υπόλοιπους εθελοντές, εξαιρέθηκαν τα άτομα για τα οποία δεν υπήρξε επικοινωνία κατά τη διάρκεια της διαχρονικής παρακολούθησης (n=1.048) και στη συνέχεια τα άτομα για τα οποία υπήρχαν ελλιπή δεδομένα για οποιαδήποτε από τις μεταβλητές που 65

66 χρησιμοποιηθήκαν στην παρούσα ανάλυση (n= 848). Συνολικά εξαιρέθηκαν άτομα, και ο τελικός συνολικός πληθυσμός υπό μελέτη ήταν άτομα. Στον τελικό πληθυσμό, στη διάρκεια της διαχρονικής παρακολούθησης, ανθρωποέτη συλλέχτηκαν και συνέβησαν 395 πρωτοεμφανιζόμενα επιβεβαιωμένα περιστατικά ΑΕΕ. Από τους θανάτους που συνέβησαν, 196 (13.6%) οφειλόταν σε ΑΕΕ. Τα άτομα που συμμετείχαν στη μελέτη χωρίστηκαν σε 3 ομάδες ανάλογα με το σκορ Μεσογειακής διατροφής: στην πρώτη ομάδα ήταν τα άτομα με σκορ 0 ως 3 (n=7.862), στη δεύτερη με σκορ 4-5 (n=10.479) και στην τρίτη με σκορ 6 ως 9 (n=5.975). Η κατηγοριοποίηση κρίθηκε απαραίτητη καθώς υπήρχαν σκορ με λίγες παρατηρήσεις (τα σκορ 0 και 9 είχαν 133 και 56 παρατηρήσεις αντίστοιχα). Χρησιμοποιήθηκαν μοντέλα παλινδρόμησης αναλογικών κινδύνων (Cox proportional hazards regression) για την ανάλυση των δεδομένων, όπου η μεταβλητή του χρόνου ήταν το χρονικό διάστημα από την είσοδο του ατόμου στη μελέτη μέχρι την ημερομηνία διάγνωσης του ΑΕΕ ή την ημερομηνία θανάτου για τα άτομα τα οποία είχαν πεθάνει χωρίς να έχουν υποστεί ποτέ ΑΕΕ ή η ημερομηνία της τελευταίας επικοινωνίας (follow up) για τα άτομα που ήταν ακόμη ζωντανά και δεν είχαν υποστεί ΑΕΕ έως και την ημέρα της τελευταίας συνέντευξης τους. Με τα παραπάνω μοντέλα εκτιμήθηκε η συσχέτιση των παραγόντων υπό εξέταση με την επίπτωση των ΑΕΕ και τη θνησιμότητα από ΑΕΕ. Αρχικά έγινε μονομεταβλητή ανάλυση για κάθε μεταβλητή (διατροφικές και μη διατροφικές) ξεχωριστά καθώς και για το σκορ προσκόλλησης στη Μεσογειακή διατροφή. Στη συνέχεια έγινε πολυμεταβλητή ανάλυση για την εκτίμηση της συσχέτισης της προσήλωσης στη Μεσογειακή διατροφή και της επίπτωσης ΑΕΕ. Στις πολυμεταβλητές αναλύσεις έγινε στάθμιση για το φύλο, την ηλικία (<55 ετών, 55 ως 64 ετών, 65 ετών), το μορφωτικό επίπεδο (μη ολοκλήρωση πρωτοβάθμιας, ολοκλήρωση πρωτοβάθμιας, ολοκλήρωση δευτεροβάθμιας και ολοκλήρωση τριτοβάθμιας εκπαίδευσης), το κάπνισμα (μη καπνιστής, πρώην καπνιστής, νυν καπνιστής), τον δείκτη μάζας σώματος (<25, , 30 kg/m2), το επίπεδο φυσικής δραστηριότητας εκφρασμένο σε μεταβολικά ισοδύναμα και 66

67 κατηγοριοποιημένο σε 4 ομάδες βάσει των τεταρτημορίων της συνεχούς μεταβλητής, την παρουσία ή όχι υπέρτασης, την παρουσία ή όχι σακχαρώδους διαβήτη, και την πρόσληψη ενέργειας (επίσης σε 4 κατηγορίες βάσει των τεταρτημόριων της συνεχούς μεταβλητής). Επίσης έγινε ανάλυση για τη συσχέτιση των κυριότερων ομάδων τροφίμων (λαχανικά, όσπρια, φρούτα και καρποί, γαλακτοκομικά προϊόντα, δημητριακά, κρέας, ψάρι, ελαιόλαδο, αλκοόλ, μονοακόρεστα και κορεσμένα λιπαρά οξέα, αυγά) ελέγχοντας για τους ίδιους δυνητικά συγχυτικούς παράγοντες. Καθώς οι μετρήσεις είχαν γίνει σε γραμμάρια την ημέρα, χρησιμοποιήθηκαν αριθμοί κοντά στην σταθερή απόκλιση ως μονάδες προσαύξησης στα μοντέλα παλινδρόμησης για να έχουν τα αποτελέσματα της ανάλυσης περισσότερο νόημα. Οι παραπάνω αναλύσεις έγιναν ξεχωριστά για άντρες και γυναίκες, καθώς και ξεχωριστά για τα ισχαιμικά ΑΕΕ (ICD 10 κωδικοί I63 και G45) και τα αιμορραγικά ΑΕΕ (ICD 10 κωδικοί I60, I61, I62). Σε όλα τα πολυμεταβλητά μοντέλα έγινε έλεγχος για τάση στη μεταβλητή που συνοψίζει το σκορ της Μεσογειακής διατροφής καθώς και έλεγχος για αλληλεπιδράσεις μεταξύ Μεσογειακής διατροφής και των υπολοίπων ανεξαρτήτων μεταβλητών. Οι ίδιες αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν και για την συσχέτιση της διατροφής (Μεσογειακή διατροφή και κατηγορίες τροφίμων) με τη θνησιμότητα από ΑΕΕ. Λόγω του μικρού αριθμού των περιστατικών (υπήρχαν μόνο 8 θάνατοι από επιβεβαιωμένο ισχαιμικό ΑΕΕ μέσω πιστοποιητικών θανάτου) δεν μπόρεσε να γίνει ξεχωριστή ανάλυση για την θνησιμότητα ανά τύπο ΑΕΕ. Για την αξιολόγηση την αναλογικότητας των κινδύνων για κάθε μεταβλητή χρησιμοποιήθηκαν καμπύλες αθροιστικού κινδύνου Nelson-Aalen και για να ελεγχθεί ότι δεν υπάρχουν διασταυρούμενες καμπύλες κινδύνου, μια από τις βασικές προϋποθέσεις της εγκυρότητας του μοντέλου αναλογικών κίνδυνων. Όλες οι αναλύσεις έγιναν με την υπόθεση της ανεξαρτησίας των παρατηρήσεων και του μη πληροφοριακού σχήματος λογοκρισίας (non informative censoring). Η υπόθεση των αναλογικών κινδύνων ελέγχθηκε επίσης με δοκιμές Schoenfeld (Schoenfeld D. 1980). Για την ανάλυση χρησιμοποιήθηκε η 11η έκδοση του στατιστικού πακέτου STATA SE (StataCorp LP, 4905 Lakeway Drive College Station, Texas, USA). 67

68 6. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Η παρούσα μελέτη βασίζεται σε περιστατικά τα όποια επιβεβαιώθηκαν έως τις 31 Δεκεμβρίου του Μέχρι τον Δεκέμβριο του 2009, ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης των συμμετεχόντων ήταν 10.7 έτη. 6.1 Επιβεβαιωμένα περιστατικά Στο Διάγραμμα 1 φαίνεται ο αριθμός των περιστατικών ΑΕΕ που δηλώθηκαν από τους συμμετέχοντες κατά τη διάρκεια της διαχρονικής παρακολούθησης, o αριθμός εξ αυτών που αναζητήθηκαν σε νοσοκομεία, ο αριθμός των περιστατικών από αυτά που αναζητηθήκαν για τα οποία τελικά βρέθηκε ο ιατρικός φάκελος και τέλος, από αυτά για τα οποία βρέθηκε ο φάκελος, ο αριθμός αυτών για τα οποία επιβεβαιώθηκε η διάγνωση. Όπως φαίνεται, μέχρι τον Δεκέμβριο του 2009, αναφέρθηκαν 855 περιπτώσεις ΑΕΕ, εκ των οποίων 346 αναζητήθηκαν προς επιβεβαίωση σε νοσοκομεία. Οι υπόλοιπες περιπτώσεις δεν αναζητήθηκαν για κάποιον από τους παρακάτω λόγους: Τα νοσοκομεία νοσηλείας ήταν σε απομακρυσμένες περιοχές της Ελλάδας ή στο εξωτερικό Αρκετοί ασθενείς δεν είχαν νοσηλευτεί ή δεν θυμόταν το νοσοκομείο Οι ασθενείς δεν είχαν δώσει συγκατάθεση για πρόσβαση στον ιατρικό τους φάκελο Ο χρόνος από την αναφερόμενη ημερομηνία παρουσίασης του ΑΕΕ μέχρι την αναζήτηση του περιστατικού στα νοσοκομειακά αρχεία μπορεί να ήταν από μερικές εβδομάδες έως αρκετά έτη. Αυτό συμβαίνει γιατί δεν υπάρχει ηλεκτρονική βάση δεδομένων εθνικής κάλυψης ή κάποια άλλη μορφή άμεσης πρόσβασης στα τα αρχεία των νοσοκομείων, με αποτέλεσμα να μην είναι εφικτή πρώτον η έγκαιρη ειδοποίηση για νέα περιστατικά και δεύτερο η γρήγορη πρόσβαση στον φάκελο τους ασθενούς. Η αρχική εντόπιση των περιστατικών γινόταν μέσω της τηλεφωνικής συνέντευξης κατά την διάρκεια της διαχρονικής παρακολούθησης και δεδομένου ότι οι κύκλοι της διαχρονικής παρακολούθησης συνήθως διαρκούν 3 χρόνια μέχρι 68

69 να γίνει η επικοινωνία με όλους τους συμμετέχοντες, και καθώς μερικοί συμμετέχοντες είναι πιθανό να χάσουν έναν κύκλο, η απόσταση μεταξύ της ημερομηνίας που συνέβη το περιστατικό και της ημερομηνίας επιβεβαίωσης του περιστατικού μπορεί να βρίσκεται μεταξύ 1 ημέρας και αρκετών ετών, γεγονός που έκανε πιο δυσχερή την ανεύρεση πληροφοριών από τα νοσοκομεία για την επιβεβαίωση των ΑΕΕ. Συνολικά, αναζητήθηκαν τα αρχεία για 346 συμμετέχοντες που είχαν δηλώσει ότι νόσησαν από ΑΕΕ και από αυτούς βρέθηκαν 296 (85,5%) ιατρικοί φάκελοι από τα νοσοκομεία. Οι λόγοι για τους οποίους δεν βρέθηκαν κάποιοι φάκελοι ήταν ανακριβείς πληροφορίες για το νοσοκομείο νοσηλείας, ελλιπείς ιατρικοί φάκελοι και άρνηση των διοικήσεων των νοσοκομείων για πρόσβαση στα ιατρικά δεδομένα. Η εξέταση των φακέλων επιβεβαίωσε την αναφορά για ΑΕΕ στο 72% των περιστατικών (213 επιβεβαιωμένα ΑΕΕ). 69

70 Διάγραμμα 1. Αριθμός περιστατικών ΑΕΕ που αναφέρθηκαν στην διάρκεια της διαχρονικής παρακολούθησης, αριθμός περιστατικών που αναζητήθηκαν και βρέθηκαν στα νοσοκομεία και ποσοστό περιστατικών ΑΕΕ που επιβεβαιώθηκαν 70

71 Στο Διάγραμμα 2 φαίνεται ο αριθμός των περιστατικών ανάλογα με την κατάσταση επιβεβαίωσης και την πηγή των πληροφοριών που χρησιμοποιήθηκε για την επιβεβαίωση. Συνολικά, 219 περιπτώσεις ΑΕΕ επιβεβαιώθηκαν μέσω της αναζήτησης στα νοσοκομειακά αρχεία. Από αυτές, η πλειοψηφία είχαν αναφερθεί κατά την διάρκεια της διαχρονικής παρακολούθησης, αλλά ένα μικρότερο κλάσμα βρέθηκε τυχαία, ενώ γινόταν αναζήτηση στο ιατρικό αρχείο του ασθενούς για κάποιο άλλο νόσημα (για άλλο καρδιαγγειακό ή για κακοήθεια). Από τα 219 περιστατικά που επιβεβαιώθηκαν συνολικά από τα νοσοκομεία, τα 6 (2,7%) βρέθηκαν με αυτόν τον τρόπο και δεν είχαν αναφερθεί στην διάρκεια της διαχρονικής παρακολούθησης. Άλλα 257 περιστατικά ΑΕΕ επιβεβαιώθηκαν μόνο από τα πιστοποιητικά θανάτου (δεν είχαν αναφερθεί στην τηλεφωνική συνέντευξη και δεν υπήρχε αντίστοιχη διάγνωση στον ιατρικό φάκελο). Διάγραμμα 2. Κατανομή επιβεβαιωμένων περιστατικών ανάλογα με την πηγή επιβεβαίωσης και την ύπαρξη αναφοράς κατά την διάρκεια της διαχρονικής παρακολούθησης. 501 επιβεβαιωμένα περιστατικά ΑΕΕ 219 μέσω ιατρικών φακέλων 282 από πιστοποιητικά θανάτου 213 αναφερόμενα κατά την διαχρονική παρακολούθηση 6 μη αναφερόμενα κατά την διαχρονική παρακολούθηση 25 αναφερόμενα κατά την διαχρονική παρακολούθηση 257 μη αναφερόμενα κατά την διαχρονική παρακολούθηση 238 επιβεβαιωμένα περιστατικά που είχαν αναφερθεί κατά την διαχρονική παρακολούθηση 263 επιβεβαιωμένα περιστατικά που δεν είχαν αναφερθεί κατά την διαχρονική παρακολούθηση 71

72 72

73 6.2 Διατροφικοί και κοινωνικο-οικονομικοί παράγοντες σε σχέση με την επίπτωση και θνησιμότητα από ΑΕΕ Η κατανομή των συμμετεχόντων με βάση επιλεγμένα χαρακτηριστικά φαίνεται στον πίνακα 3. Στον ίδιο πίνακα παρουσιάζεται η συσχέτιση κάθε ενός από αυτούς τους παράγοντες, ύστερα από αμοιβαία στάθμιση, σε σχέση με την επίπτωση και την θνησιμότητα από ΑΕΕ, όπως υπολογίστηκε με τα στατιστικά μοντέλα παλινδρόμησης αναλογικών κινδύνων. Στην ανάλυση για την επίπτωση, βρέθηκαν θετικές συσχετίσεις για την ηλικία, το κάπνισμα, τον δείκτη μάζας σώματος, την υπέρταση και την ύπαρξη ΣΔ. Αρνητικές συσχετίσεις παρατηρήθηκαν για το μορφωτικό επίπεδο, την φυσική δραστηριότητα και την πρόσληψη ενέργειας. Όλες οι συσχετίσεις ήταν προς την αναμενομένη κατεύθυνση και οι περισσότερες ήταν στατιστικά σημαντικές (εκτός από εκείνες για τον δείκτη μάζας σώματος, το κάπνισμα και την φυσική δραστηριότητα). Στην ανάλυση για την θνησιμότητα, όλες οι συσχετίσεις, αν και μη στατιστικά σημαντικές, ήταν προς την αναμενόμενη κατεύθυνση (εκτός από τον δείκτη μάζας σώματος ο οποίος φαίνεται να είχε αντίστροφη σχέση). 73

74 Πίνακας 3. Κατανομή χαρακτηριστικών στους συμμετέχοντες, Περιστατικά και θάνατοι από ΑΕΕ ανά χαρακτηριστικό και αναλογία κινδύνου με τα αντίστοιχα 95% όρια εμπιστοσύνης (95% CI) μετά από αμοιβαία στάθμιση α των μεταβλητών. Αριθμός παρατηρήσεω ν Αριθμός πρωτοεμφανιζόμεν ων ΑΕΕ Αριθμός θανάτω ν από ΑΕΕ Αναλογί α κινδύνο υ για την επίπτωσ η ΑΕΕ 95% CI Αναλογία κινδύνου για την θνησιμότητα από ΑΕΕ 95% CI Φύλο Άνδρες (40,75%) Γυναίκες ,55 0,43-0,71 0,72 0,50-1,05 (59,25%) Ηλικία (σε έτη) < (58,06%) ,32 2,22-4,97 3,56 1,77-7,15 (22,78%) > ,29 6,21-13,88 17,50 8,97-34,15 (19,16%) Κάπνισμα Μη καπνιστές (52,97%) Πρώην καπνιστές ,12 0,83-1,50 1,25 0,81-1,92 (17,39%) Καπνιστές (29,64%) ,23 0,90-1,68 1,50 0,96-2,36 Δείκτης μάζας σώματος (σε kg/m2) < (22,76%) 25-29, ,04 0,77-1,42 0,77 0,51-1,15 74

75 (43,75%) > ,20 0,88-1,65 0,90 0,60-1,36 (33,49%) Εκπαίδευση Πρωτοβάθμια (όχι ολοκλήρωση) (19,05%) Πρωτοβάθμια ,76 0,61-0,95 0,63 0,46-0,86 (ολοκλήρωση) (36,31%) Δευτεροβάθμια ,55 0,37-0,82 0,52 0,29-0,94 (26,38%) Τριτοβάθμια (18,26%) ,53 0,31-0,90 0,60 0,28-1,28 Επίπεδο φυσικής δραστηριότητας 1ο τεταρτημόριο ο τεταρτημόριο ,72 0,55-0,94 0,52 0,35-0,78 3ο τεταρτημόριο ,86 0,66-1,14 0,79 0,54-1,16 4ο τεταρτημόριο ,76 0,55-1,05 0,54 0,32-0,91 Πρόσληψη ενέργειας 1ο τεταρτημόριο ο τεταρτημόριο ,76 0,59-0,97 0,66 0,46-0,95 3ο τεταρτημόριο ,77 0,58-1,03 0,80 0,54-1,18 4ο τεταρτημόριο ,66 0,45-0,94 0,43 0,24-0,78 Υπέρταση Όχι (58,68%) Ναι ,39 1,09-1,77 1,35 0,95-1,93 (41,32%) Διαβήτης Όχι (84,71%) Ναι (15,29%) ,44 1,16-1,79 1,32 0,97-1,79 α. Αμοιβαία στάθμιση όλων των μεταβλητών που φαίνονται στον πίνακα καθώς και για το σκορ Μεσογειακής Διατροφής 75

76 Στους Πίνακες 4 και 5, παρουσιάζονται οι αναλογίες κινδύνου και τα 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (σταθμισμένοι για συγχυτικούς παράγοντες) για την επίπτωση και την θνησιμότητα από ΑΕΕ σε σχέση με την Μεσογειακή Διατροφή, για το σύνολο του πληθυσμού καθώς και ανά φύλο. Τα αποτελέσματα σε αυτόν τον πίνακα δείχνουν ότι η προσκόλληση στην Μεσογειακή διατροφή σχετίζεται με μικρότερη επίπτωση και θνησιμότητα από ΑΕΕ. Τα αποτελέσματα ήταν στατιστικά σημαντικά μόνο σε σχέση με την επίπτωση των ΑΕΕ στον συνολικό πληθυσμό (αναλογία κινδύνου για αύξηση στο σκορ κατά 2 μονάδες ίση με 0,854, 95% ΔΕ: 0,74 0,97) και στις γυναίκες (αναλογία κινδύνου για αύξηση του σκορ κατά 2 μονάδες ίση με 0,81 (95% ΔΕ: 0,67 0,98). Ο Πίνακας 6 δείχνει τα αποτελέσματα από την ανάλυση επιβίωσης για τα ισχαιμικά και τα αιμορραγικά ΑΕΕ ξεχωριστά. Η αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ προσκόλλησης στην Μεσογειακή διατροφή και την επίπτωση ΑΕΕ ήταν εμφανής και οριακά στατιστικά σημαντική για τα ισχαιμικά ΑΕΕ αλλά εντελώς απούσα σε σχέση με τα αιμορραγικά. Πρέπει να τονιστεί ότι δεν υπήρχαν πληροφορίες για τον τύπο του ΑΕΕ για την πλειοψηφία των περιστατικών. Τα αποτελέσματα των αναλύσεων για τις ομάδες τροφίμων υπό εξέταση φαίνονται στον Πίνακα 7. Στην ανάλυση δεν έγινε στάθμιση της κάθε ομάδας τροφίμων ως προς τις υπόλοιπες. Όσον αφορά στην επίπτωση των ΑΕΕ οι ομάδες που φαίνονται να έχουν μια στατιστικά σημαντική αντίστροφη συσχέτιση είναι τα λαχανικά, τα φρούτα, τα όσπρια, το ελαιόλαδο και τα μονοακόρεστα λίπη. Τα ψάρια και τα δημητριακά φαίνεται να έχουν μικρή ή και καθόλου επίδραση ενώ τα γαλακτοκομικά προϊόντα, το κρέας, τα αυγά και τα κορεσμένα λίπη φαίνεται να είναι θετικά συσχετισμένα με την επίπτωση των ΑΕΕ, αν και η σχέση δεν έφτασε στα επίπεδα στατιστικής σημαντικότητας. Για την θνησιμότητα τα αποτελέσματα είναι λιγότερο εντυπωσιακά, με τις μόνες σημαντικές συσχετίσεις να είναι για τα λαχανικά (αντίστροφη) και τα γαλακτοκομικά προϊόντα (θετική). 76

77 Πίνακας 4. Αναλογίες κινδύνου α (και αντίστοιχα 95% επίπεδα εμπιστοσύνης) για την επίπτωση και την θνησιμότητα από ΑΕΕ σε σχέση με τον βαθμό προσκόλλησης στην Μεσογειακή Διατροφή Σκορ Αριθμός Αριθμός Αριθμός Αναλογία 95% ΕΙ Αναλογία 95% ΕΙ Μεσογειακής παρατηρήσεων περιστατικών θανάτων από κινδύνου για κινδύνου για διατροφής ΑΕΕ ΑΕΕ την επίπτωση την θνησιμότητα επίπεδο αναφοράς επίπεδο αναφοράς ,80 0,64 1,00 0,79 0,57 1, ,72 0,54 0,97 0,76 0,50 1,16 Ανά αύξηση ,85 0,74 0,96 0,88 0,73 1,06 βαθμών α. Σταθμισμένο για το φύλο, την ηλικία (<55 έτη, 55 έως 64 έτη, ή 65 έτη), το επίπεδο εκπαίδευσης (καθόλου, ολοκλήρωση πρωτοβάθμιας, ολοκλήρωση δευτεροβάθμιας, τριτοβάθμια εκπαίδευση, ως κατηγορική μεταβλητή), τις καπνιστικές συνήθειες (μη καπνιστές, πρώην καπνιστές, καπνιστές, ως κατηγορική μεταβλητή), τον δείκτη μάζας σώματος (<25, 25-29,9, 30), το επίπεδο φυσικής δραστηριότητας μετρούμενο σε μεταβολικά ισοδύναμα (σε τεταρτημόρια), την ύπαρξη υπέρτασης και/ή διαβήτη και την ενεργειακή πρόσληψη (σε τεταρτημόρια). 77

78 Πίνακας 5. Αναλογίες κινδύνου α (και αντίστοιχα 95% επίπεδα εμπιστοσύνης) για την επίπτωση και την θνησιμότητα από ΑΕΕ σε σχέση με τον βαθμό προσκόλλησης στην Μεσογειακή Διατροφή ανά φύλο Άντρες Γυναίκες Επίπτωση Θνησιμότητα Επίπτωση Θνησιμότητα Σκορ Αναλογία 95% ΕΙ Αναλογία 95% ΕΙ Αναλογία 95% ΕΙ Αναλογία 95% ΕΙ Μεσογειακής κινδύνου κινδύνου κινδύνου κινδύνου διατροφής 0-3 επίπεδο αναφοράς επίπεδο αναφοράς επίπεδο αναφοράς επίπεδο αναφοράς 4-5 0,71 0,52 0,98 0,63 0,39 1,02 0,90 0,66 1,23 0,93 0,61 1, ,78 0,53 1,14 0,88 0,50 1,55 0,61 0,38 0,99 0,60 0,31 1,16 Ανά αύξηση 2 0,88 0,74 1,04 0,94 0,72 1,23 0,81 0,67 0,98 0,82 0,64 1,06 βαθμών α. Σταθμισμένο για την ηλικία (<55 έτη, 55 έως 64 έτη, ή 65 έτη), το επίπεδο εκπαίδευσης (καθόλου, ολοκλήρωση πρωτοβάθμιας, ολοκλήρωση δευτεροβάθμιας, τριτοβάθμια εκπαίδευση, ως κατηγορική μεταβλητή), τις καπνιστικές συνήθειες (μη καπνιστές, πρώην καπνιστές, καπνιστές, ως κατηγορική μεταβλητή), τον δείκτη μάζας σώματος (<25, 25-29,9, 30), το επίπεδο φυσικής δραστηριότητας μετρούμενο σε μεταβολικά ισοδύναμα (σε τεταρτημόρια), την ύπαρξη υπέρτασης και/ή διαβήτη και την ενεργειακή πρόσληψη (σε τεταρτημόρια). 78

79 Πίνακας 6. Αναλογίες κινδύνου α (και αντίστοιχα 95% επίπεδα εμπιστοσύνης) για τα ισχαιμικά και τα αιμορραγικά ΑΕΕ ανά βαθμό προσκόλλησης στην Μεσογειακή Διατροφή Συνολικά ΑΕΕ (n=395) Ισχαιμικά ΑΕΕ (n=95) Αιμορραγικά ΑΕΕ (n=59) Σκορ Αναλογία 95% ΕΙ Αναλογία 95% ΕΙ Αναλογία 95% ΕΙ Μεσογειακής κινδύνου κινδύνου κινδύνου Διατροφής 0-3 επίπεδο αναφοράς επίπεδο αναφοράς επίπεδο αναφοράς 4-5 0,80 0,64-1,00 0,77 0,50 1,21 1,25 0,69 2, ,72 0,54 0,97 0,54 0,29 1,01 0,86 0,40 1,87 p τιμή για την 0,016 0,048 0,831 ύπαρξη τάσης α. Σταθμισμένο για το φύλο, την ηλικία (<55 έτη, 55 έως 64 έτη, ή 65 έτη), το επίπεδο εκπαίδευσης (καθόλου, ολοκλήρωση πρωτοβάθμιας, ολοκλήρωση δευτεροβάθμιας, τριτοβάθμια εκπαίδευση, ως κατηγορική μεταβλητή), τις καπνιστικές συνήθειες (μη καπνιστές, πρώην καπνιστές, καπνιστές, ως κατηγορική μεταβλητή), τον δείκτη μάζας σώματος (<25, 25-29,9, 30), το επίπεδο φυσικής δραστηριότητας μετρούμενο σε μεταβολικά ισοδύναμα (σε τεταρτημόρια), την ύπαρξη υπέρτασης και/ή διαβήτη και την ενεργειακή πρόσληψη (σε τεταρτημόρια). 79

80 Πίνακας 7. Μέσος όρος κατανάλωσης επιλεγμένων ομάδων τροφίμων (σε γραμμάρια ανά ημέρα) στον πληθυσμό της μελέτης, αναλογία κινδύνου α και επίπεδα εμπιστοσύνης για την επίπτωση και την θνησιμότητα από ΑΕΕ ανά μονάδα προσαύξησης β. Ομάδα τροφίμων Μέσος όρος Μονάδα Σχετικός κίνδυνος 95% ΔΕ Σχετικός κίνδυνος 95% ΔΕ κατανάλωσης προσαύξησης για την επίπτωση για την θνησιμότητα (γρ/ημέρα) (γρ/ημέρα) Λαχανικά 553, ,84 0,72-0,98 0,76 0,60-0,96 Όσπρια 8,9 6,5 0,86 0,75-0,99 0,83 0,68-1,02 Φρούτα και καρποί 382, ,88 0,76-1,02 0,93 0,75-1,15 Γαλακτοκομικά 220, ,12 1,00-1,26 1,16 0,99-1,37 προϊόντα Δημητριακά 163,4 70 1,02 0,89-1,16 0,97 0,79-1,19 Κρέας 108,9 54 1,08 0,94-1,25 0,95 0,76-1,19 Ψάρι 23,7 17 0,99 0,89-1,10 0,99 0,85-1,16 Ελαιόλαδο 48,1 23 0,80 0, ,89 0,73-1,08 Αλκοόλ 10,4 19 1,05 0,94-1,17 1,02 0,85-1,23 Μονοακόρεστα λίπη 51,1 18 0,75 0,63-0,89 0,80 0,62-1,03 Κορεσμένα λίπη 29,5 12 1,10 0,91-1,34 1,01 0,75-1,36 80

81 Αυγά ,07 0,98-1,18 1,01 0,86-1,17 ΕΙ: Επίπεδα εμπιστοσύνης α.σταθμισμένο για το φύλο, την ηλικία (<55 έτη, 55 έως 64 έτη, ή 65 έτη), το επίπεδο εκπαίδευσης (καθόλου, ολοκλήρωση πρωτοβάθμιας, ολοκλήρωση δευτεροβάθμιας, τριτοβάθμια εκπαίδευση, ως κατηγορική μεταβλητή), τις καπνιστικές συνήθειες (μη καπνιστές, πρώην καπνιστές, καπνιστές, ως κατηγορική μεταβλητή), τον δείκτη μάζας σώματος (<25, 25-29,9, 30), το επίπεδο φυσικής δραστηριότητας μετρούμενο σε μεταβολικά ισοδύναμα (σε τεταρτημόρια), την ύπαρξη υπέρτασης και/ή διαβήτη και την ενεργειακή πρόσληψη (σε τεταρτημόρια). β. Οι μονάδες προσαύξησης για κάθε ομάδα είναι η σταθερά απόκλιση της μέσης κατανάλωσης (στρογγυλοποιημένη) 81

82 7. ΣΥΖΗΤΗΣΗ Στην μελέτη βρέθηκε ότι η προσκόλληση στην παραδοσιακή Μεσογειακή διατροφή φαίνεται να ελαττώνει τον κίνδυνο για ΑΕΕ. Τα ευρήματα συνάδουν με αποτελέσματα προηγουμένων μελετών (Fung et al 2009, Scarmeas et al 2011, Agnoli et al 2011), δύο εκ των οποίων έγιναν στις ΗΠΑ και η άλλη βασίστηκε σε 5 δείγματα πληθυσμού από την Βόρεια, Κεντρική και Νότια Ιταλία. Οι παραπάνω μελέτες ωστόσο διεξήχθησαν σε πληθυσμούς που κατά κύριο λόγο ακλουθούν άλλα πρότυπα διατροφής (με εξαίρεση το τμήμα του πληθυσμού στην Νότια Ιταλία). Η παραδοσιακή Μεσογειακή διατροφή ήταν και ακόμη είναι η κυρίαρχη σε μεγάλο τμήμα του ελληνικού πληθυσμού (Psaltopoulou et al 2004, Naska et al 2006), όποτε η μελέτη και τα αποτελέσματα είναι άμεσα συνυφασμένα με το αντικείμενο υπό διερεύνηση. Εντούτοις, το γεγονός ότι σε όλες τις μελέτες η Μεσογειακή Διατροφή φαίνεται να σχετίζεται με ελάττωση του κινδύνου για ΑΕΕ ενισχύει την εγκυρότητα των ευρημάτων και την θεωρία ότι η Μεσογειακή Διατροφή έχει μεταξύ άλλων και προστατευτικό ρόλο έναντι των ΑΕΕ. Διάφορες μελέτες έχουν δείξει συσχετίσεις μεταξύ διαφόρων συστατικών της Μεσογειακής διατροφής και του κίνδυνου ΑΕΕ και είναι πιθανό ότι ο συνδυασμός αυτών των συστατικών να δρα αθροιστικά στην πιθανή ευεργετική επίδραση της κατά της εμφάνισης ΑΕΕ. Επιπλέον, μελέτες έχουν δείξει ότι μεγαλύτερη προσκόλληση στην Μεσογειακή διατροφή βελτιώνει το λιπιδαιμικό προφίλ (Carter et al 2010), ελαττώνει το οξειδωτικό στρες (Dai et al 2008) και την ενδοθηλιακή βλάβη (Esposito et al 2004, Marin et al 2011) οι οποίοι είναι πιθανοί μηχανισμοί της προστατευτικής δράσης της Μεσογειακής διατροφής έναντι στα καρδιαγγειακά νοσήματα. Στην μελέτη αυτή επίσης βρέθηκε ότι η προστατευτική δράση του μοντέλου της Μεσογειακής διατροφής είναι περισσότερο εμφανής απέναντι στα ισχαιμικά ΑΕΕ. Η ευεργετική δράση της Μεσογειακής διατροφής φαίνεται να πηγάζει από το σύνολο του διατροφικού μοντέλου και τη συνδυασμένη δράση των επιμέρους στοιχείων: Μικρή 82

83 κατανάλωση κορεσμένων λιπών, υψηλή κατανάλωση μονοακόρεστων λιπαρών οξέων (κυρίως από το ελαιόλαδο), υψηλή κατανάλωση φυτικών ινών και σύνθετων υδατανθράκων, υψηλή κατανάλωση βιταμινών και αντιοξειδωτικών ουσιών. Οι Vogel et al (2000) βρήκαν ότι τα συστατικά της Μεσογειακής διατροφής που είναι υπεύθυνα για αυτή την ωφέλιμη επίδρασή φαίνεται να είναι τα τρόφιμα πλούσια σε αντιοξειδωτικές ουσίες, όπως λαχανικά, φρούτα και τρόφιμα πλούσια σε ωμέγα-3 λιπαρά οξέα. Επιπλέον, σε μια κλινική δοκιμή που κράτησε 2 χρόνια σε άντρες και γυναίκες με μεταβολικό σύνδρομο, η αυξημένη κατανάλωση φρούτων, λαχανικών, ξηρών καρπών, προϊόντων ολικής άλεσης και ελαιόλαδου, βασικών συστατικών της Μεσογειακής διατροφής, ελάττωσε σημαντικά τις συγκεντρώσεις της C αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP), των ιντερλευκινών IL-6, IL-7 και IL-18, μείωσε την αντίσταση στην ινσουλίνη και βελτίωσε την ενδοθηλιακή λειτουργία σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου η οποία κατανάλωνε μια γενικώς υγιεινή διατροφή (30% λίπη, 10% κορεσμένα λίπη) (Esposito et al. 2004). Τα αποτελέσματα αυτά έγιναν πιο ασθενή αλλά υπήρχαν ακόμη με επιπλέον έλεγχο για την αλλαγή σωματικού βάρους κατά την διάρκεια της μελέτης. Στην Amsterdam Growth and Health Longitudinal Study οι ερευνητές συνέκριναν τον βαθμό προσκόλλησης στην Μεσογειακή διατροφή (amed σκορ με εύρος 0-9) στην διάρκεια της εφηβείας και τη ενήλικη ζωή πραγματοποιώντας 2 με 8 μετρήσεις μεταξύ των ηλικιών 13 και 36 σε άτομα με διαφορετικό βαθμό αρτηριοσκλήρυνσης. Η μελέτη περιέλαβε 373 άτομα των οποίων οι ιδιότητες των καρωτίδων, βραχιόνων και μηριαίων αρτηριών μελετήθηκαν με την χρήση υπερήχων στην ηλικία των 36 ετών. Κατόπιν στάθμισης για συγχυτικούς παράγοντες τα άτομα με την μεγαλύτερη αρτηριοσκλήρυνση είχαν χαμηλότερο σκορ Μεσογειακής διατροφής και ήταν λιγότερο πιθανό να την είχαν ακολουθήσει τα προηγούμενα 24 χρόνια (van de Laar et al 2013). Επίσης, έχει μελετηθεί η συσχέτιση της προσκόλλησης στην Μεσογειακή διατροφή με την ανάπτυξη Μεταβολικού Συνδρόμου στην μελέτη Supplémentation en Vitamines et Minéraux AntioXydants (SU.VI.MAX). Η ανάλυση έγινε χρησιμοποιώντας 3 διαφορετικά σκορ Μεσογειακής διατροφής (MED, MDSM MSDPS). Μικρότερος βαθμός μεταβολικού 83

84 συνδρόμου παρατηρήθηκε με υψηλότερα σκορ Μεσογειακής διατροφής (MED, MDS) ενώ η Μεσογειακή διατροφή παρουσίασε αρνητικές συσχετίσεις και με τα επιμέρους στοιχεία του μεταβολικού συνδρόμου, δηλαδή την περίμετρο μέσης, την συστολική αρτηριακή πίεση, τα τριγλυκερίδια και θετική συσχέτιση με την HDL λιποπρωτείνη (Kesse-Guyot et al, 2013). Στα πλαίσια της μελέτης ΕΠΙΚ σε Ευρωπαϊκό επίπεδο και δεδομένα από 8 χώρες, πραγματοποιήθηκε μια μελέτη συσχέτισης της Μεσογειακής διατροφής με τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Τα άτομα με μεγαλύτερη προσκόλληση στην Μεσογειακή διατροφή, η οποία αξιολογήθηκε με βάση μια κλίμακα εύρους 0-18 μονάδων, παρουσίασαν χαμηλότερο κίνδυνο για ΣΔ τύπου 2 σε σχέση με τα άτομα με μικρότερη προσκόλληση (Romaguera et al 2011). Στην μελέτη NHANES ΙΙΙ ( ) επίσης πραγματοποιήθηκε ανάλυση της συσχέτισης της Μεσογειακής διατροφής με αρτηριοσκληρωτικούς παράγοντες. Παρατηρήθηκαν αρκετές ευεργετικές επιδράσεις στο αρτηριοσκληρωτικό προφίλ και συγκεκριμένα ελάττωση του κλάσματος ολικής χοληστερόλης προς HDL, των λευκών αιμοσφαιρίων και της ινσουλίνης στους άντρες κάτω των 45 ετών, μείωση του κλάσματος ολικής χοληστερόλης προς HDL, της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c), της C- αντιδρώσας πρωτεΐνης και του ινωδογόνου στους άντρες άνω των 45 ετών, μείωση του κλάσματος ολικής χοληστερόλης προς HDL, της απολιποπρωτείνης Β, της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) στις προ-εμμηνοπαυσιακές γυναίκες και μείωση του κλάσματος ολικής χοληστερόλης προς HDL, των τριγλυκεριδίων, της ομοκυστείνης και της ινσουλίνης στις μετα-εμμηνοπαυσιακές γυναίκες (Carter et al 2010). Μια άλλη μελέτη που έγινε στην Ισπανία μελέτησε τις συσχετίσεις της προσκόλλησης στην Μεσογειακή διατροφή (όπως εκφράζεται από 2 σκορ, MDI (Mediterranean Diet Index) και MDS (Mediterranean Diet Score), και διάφορους βιολογικούς δείκτες στο αίμα. Τα άτομα με μεγαλύτερο σκορ Μεσογειακής διατροφής είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα β-καροτένιου φυλλικού οξέος, βιταμίνης C, α-τοκοφερόλης και HDL χοληστερόλης (Bach-Faig et al 2006) 84

85 Σχετικά με τα ευρήματα που αφορούν στους υπόλοιπους παράγοντες που μελετήθηκαν στην παρούσα μελέτη, είναι συμβατά σε σημαντικό βαθμό με τα ευρήματα από άλλες παρόμοιες μελέτες, γεγονός που πάλι ενισχύει έμμεσα την εγκυρότητα των ευρημάτων αυτής της ανάλυσης. Από τις αναλύσεις φαίνεται ότι τα άτομα με υψηλότερο επίπεδο εκπαίδευσης έχουν μικρότερο κίνδυνο για ΑΕΕ, το οποίο θα μπορούσε να οφείλεται στο γεγονός ότι η εκπαίδευση οδηγεί σε επίγνωση και αποφυγή των παραγόντων κινδύνου για ΑΕΕ όπως το κάπνισμα, η ανθυγιεινή διατροφή και η έλλειψη φυσικής δραστηριότητας (Goyal et al 2010, Laaksonen et al 2008). Ένα μη αναμενόμενο αποτέλεσμα ήταν ότι τα άτομα με υψηλότερο ΔΜΣ δεν παρουσίαζαν μεγαλύτερο κίνδυνο για ΑΕΕ από τα άτομα με κανονικό ΔΜΣ. Η σχέση μεταξύ ΔΜΣ και ΑΕΕ όπως παρουσιάζεται στην βιβλιογραφία είναι αμφιλεγόμενη, με κάποιες μελέτες να παρουσιάζουν θετική συσχέτιση (Yatsuya et al 2010), άλλες να αναφέρουν μια αντίστροφη συσχέτιση (Bazzano et al 2010, Pham et al 2007) και άλλες καμία συσχέτιση (Winter et al 2008). Για τη φυσική δραστηριότητα και την ενεργειακή πρόσληψη τα υψηλότερα επίπεδα σχετίστηκαν με χαμηλότερη επίπτωση και θνησιμότητα από ΑΕΕ, και πάλι σε συμφωνία με προηγούμενες μελέτες (Kiely et al 1994, Lee et al 1999). Το γεγονός ότι η μεγαλύτερη ενεργειακή πρόσληψη σχετίζεται με μικρότερο κίνδυνο, μετά από στάθμιση για το βάρος σώματος μέσω του δείκτη μάζας σώματος, οφείλεται μάλλον στο γεγονός ότι μεγαλύτερη ενεργειακή πρόσληψη αντανακλά μεγαλύτερη κατανάλωση θερμίδων μέσω σωματικής δραστηριότητας. Η προστατευτική δράση της φυσικής δραστηριότητας μπορεί να οφείλεται εν μέρει στον ρόλο που φαίνεται να έχει στην ελάττωση της αρτηριακής πίεσης και της βελτίωσης άλλων παραγόντων κινδύνου όπως ο ΣΔ και η παχυσαρκία. Και άλλοι βιολογικοί μηχανισμοί έχουν επίσης συσχετισθεί με την φυσική δραστηριότητα, συμπεριλαμβανομένου της ελάττωσης του ινοδωγόνου του πλάσματος και της δραστηριότητας των αιμοπεταλίων και της αύξησης του πλασμινογόνου των ιστών και της HDL χοληστερόλης στο πλάσμα (Bassuk and Manson, 2005). Ένας αρκετά μεγάλος και σε γενικές γραμμές συνεπής όγκος 85

86 ενδείξεων από προοπτικές επιδημιολογικές μελέτες δείχνει ότι η συστηματική φυσική δραστηριότητα μπορεί να ελαττώσει τον κίνδυνο ΑΕΕ. Ένα ενδιαφέρον εύρημα στην παρούσα μελέτη είναι ότι η αντίστροφη συσχέτιση της Μεσογειακής διατροφής με τα ΑΕΕ είναι σημαντική μόνο σε ότι αφορά στην επίπτωση των ΑΕΕ ενώ για την θνησιμότητα από ΑΕΕ, αν και ο σχετικός κίνδυνος είναι του ίδιου μεγέθους, δεν αγγίζει τα επίπεδα στατιστικής σημαντικότητας. Πρέπει να σημειωθεί ωστόσο ότι ο αριθμός των θανάτων στην ανάλυση ήταν σχετικά μικρός, γεγονός που μεταφράζεται σε περιορισμένη στατιστική ισχύ. Υπάρχουν ενδείξεις ότι οι παράγοντες κίνδυνου που σχετίζονται με την επίπτωση και την θνησιμότητα ξεχωριστά είναι κοινοί (Hart et al, 2000), αν και έχουν παρατηρηθεί και διαφορές στον αντίκτυπο κάποιων παραγόντων κινδύνου, με τo κάπνισμα, την υπερχοληστερολαιμία να σχετίζονται σε μεγαλύτερο βαθμό με την θνησιμότητα και την φυσική δραστηριότητα να σχετίζεται περισσότερο με την επίπτωση (Haheim et al, 1993). Όπως φάνηκε στα αποτελέσματα της ανάλυσης, η θετική επίδραση της Μεσογειακής διατροφής ήταν περιορισμένη στα ισχαιμικά ΑΕΕ, χωρίς καμία επίδραση στα αιμορραγικά. Κάποιοι παράγοντες κινδύνου είναι κοινοί μεταξύ αιμορραγικών και ισχαιμικών ΑΕΕ, όπως η ηλικία, η υψηλή κατανάλωση αλκοόλ, η υπέρταση, το φύλο, και σε μικρότερο βαθμό το κάπνισμα και ο διαβήτης παρουσιάζουν συσχέτιση με την εμφάνιση αιμορραγικών ΑΕΕ. Αντίθετα, η υπερχοληστερολαιμία σχετίζεται με μικρότερο κίνδυνο για αιμορραγικά ΑΕΕ, ενώ δεν βρέθηκε συσχέτιση με την φυσική δραστηριότητα (Ariesen et al, 2003). Τα παραπάνω αποτελέσματα υποδηλώνουν τη διαφορετική υποκείμενη παθοφυσιολογία που κατά πάσα πιθανότητα ευθύνεται για τα αιμορραγικά ΑΕΕ, η οποία δεν φαίνεται να σχετίζεται με αρτηριοσκληρωτικούς παράγοντες. Υπάρχουν ελάχιστες μελέτες που έχουν εξετάσει την σχέση της διατροφής με την εμφάνιση αυτών των 2 διαφορετικών μορφών ΑΕΕ. Η μόνη μελέτη που εξέτασε την συσχέτιση της Μεσογειακής διατροφής ανά τύπο ΑΕΕ επίσης δεν 86

87 εντόπισε κάποια συσχέτιση της Μεσογειακής διατροφής με τα αιμορραγικού τύπου ΑΕΕ (Agnoli et al, 2011). Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής έδειξαν ότι οι ευεργετικές επιδράσεις της Μεσογειακής διατροφής φαίνεται να είναι πιο ισχυρές στις γυναίκες. Ωστόσο, στη μόνη σχετική μελέτη που πραγματοποιήθηκε με ξεχωριστή ανάλυση ανά φύλο, παρουσιάστηκε επίσης ισχυρότερη συσχέτιση στις γυναίκες (Scarmeas et al 2011), ενώ αυτά τα ευρήματα υποστηρίζονται και από άλλες μελέτες όπου η Μεσογειακή διατροφή φαίνεται να έχει μεγαλύτερη θετική επίδραση στις γυναίκες σε σχέση με τη στεφανιαία νόσο και τη θνησιμότητα από κάθε αιτία (van den Brandt et al 2011, Dilis et al 2012). Για την καταγραφή των διατροφικών συνηθειών χρησιμοποιήθηκε ένα εργαλείο αυτόαναφοράς, το ημι-ποσοτικό ερωτηματολόγιο συχνότητας. Το εργαλείο αυτό έχει σκοπό να μετρήσει την συνηθισμένη μέση καθημερινή πρόσληψη τροφίμων και θρεπτικών ουσιών τους προηγούμενους μήνες. Ωστόσο, οι τιμές που καταγράφονται με αυτό τον τρόπο μπορεί να διαφέρουν από τις πραγματικές για ποικίλους λόγους: τα άτομα μπορεί να δυσκολεύονται να ανακαλέσουν την μέση κατανάλωση για μεγάλο χρονικό διάστημα, οι αναφερόμενες τιμές μπορεί να επηρεάζονται από ψυχολογικούς παράγοντες όπως η κοινωνική αποδοχή και τέλος η συχνότητα κατανάλωσης και το μέσο μέγεθος μερίδας των διαφόρων τροφίμων μπορεί να μεταφράζονται ατελώς σε συγκεκριμένα ποσά θρεπτικών συστατικών. Τα σφάλματα μέτρησης στην καταγραφή της έκθεσης μπορούν να διαχωριστούν σε διαφορικά και μη-διαφορικά. Τα διαφορικά σφάλματα σχετίζονται με το νόσημα υπό μελέτη και μπορεί να συμβούν σε μελέτες ασθενών-μαρτύρων όταν οι ασθενείς θυμούνται την διατροφή τους με διαφορετικό σφάλμα από ότι οι μάρτυρες, καταλήγοντας σε σφάλμα ανάκλησης. Αυτός ο τύπος σφάλματος μέτρησης είναι λιγότερο πιθανό να συμβεί σε προοπτικές μελέτες καθώς η διαιτητικές συνήθειες κατά κανόνα καταγράφονται πριν την έλευση της νόσου. Μη-διαφορικό σφάλμα στην μέτρηση της έκθεσης μπορεί να προκαλέσει 87

88 τρία προβλήματα: την διαστρέβλωση των υπολογιζόμενων σχετικών κινδύνων, την απώλεια στατιστικής ισχύος για την ανίχνευση σχέσεων μεταξύ διατροφής και νοσημάτων και σε μερικές περιπτώσεις αναξιοπιστία των παραδοσιακών στατιστικών δοκιμασιών στην ανίχνευση αυτών των σχέσεων. Σε μονομεταβλητά μοντέλα που εκτιμούν συσχέτιση μεταξύ νόσου και μεμονωμένης διατροφικής μεταβλητής, το σφάλμα μέτρησης της έκθεσης μετριάζει τους εκτιμώμενους σχετικούς κινδύνους (τους φέρνει πιο κοντά στην τιμή 1). Το φαινόμενο στο οποίο τα άτομα με υψηλή πρόσληψη τείνουν να υπό-αναφέρουν την πρόσληψη και τα άτομα με χαμηλότερη πρόσληψη τείνουν να αναφέρουν μεγαλύτερες προσλήψεις μεγαλώνει την εκτίμηση του σχετικού κινδύνου (Wacholder et al, 1995), αλλά η τυχαία διακύμανση τον ελαττώνει. Σε συνδυασμό, η τυχαία διακύμανση συνήθως επικρατεί, οδηγώντας σε συνολική ελάττωση της εκτίμησης του σχετικού κινδύνου (Kipnis et al, 2003). Από σχετικές μελέτες φαίνεται ότι η υπολειπόμενη συγχυτική δράση που προέρχεται από πολλαπλές διατροφικές μεταβλητές στο ίδιο μοντέλο δεν έχει μεγάλη επίπτωση στην εκτίμηση των σχετικών κινδύνων. Αυτό σημαίνει ότι οι συνηθισμένες στατιστικές δοκιμασίες για την σχέση διατροφικών μεταβλητών και νοσημάτων χωρίς στάθμιση για πιθανό σφάλμα μέτρησης, δεν αναμένεται να εμπεριέχουν σοβαρά λάθη, και κυρίως αφορούν στα ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα (Freedman et al, 2011). Η χρήση των διατροφικών προτύπων στην διατροφική επιδημιολογία βοηθάει στην μείωση της πολυπλοκότητας στην ανάλυση μίγματος τροφών, θρεπτικών συστατικών και άλλων δημιουργώντας ένα μικρότερο αριθμό μεταβλητών. Η δυσκολία είναι στο να οριστούν τα διατροφικά πρότυπα ώστε να αποδίδουν την μεγαλύτερη κατανόηση των επιμέρους δράσεων. Η χρήση της Διερευνητικής Παραγοντικής Ανάλυσης (exploratory factor analysis) για τον καθορισμό διατροφικών προτύπων περικλείει αυθαίρετες επιλογές, όπως ο αριθμός των τροφίμων που θα συμπεριληφθούν και ο αριθμός των ομάδων που θα συγκροτηθούν (Martinez et al. 1998). Αν και η παραπάνω προσέγγιση αντιπροσωπεύει μια ρεαλιστική 88

89 απεικόνιση των διατροφικών συνηθειών, συχνά φαίνεται να λαμβάνουν υπόψη μικρό ή μέτριο ποσοστό της συνολικής μεταβλητότητας και ποικιλίας των τροφών (Schulze et al. 2001) και μικρό ποσοστό της διακύμανσης των διατροφικών συνηθειών που σχετίζονται με συγκεκριμένη ασθένεια. Ακόμη και αν ένα διατροφικό μοντέλο φαίνεται να έχει σχέση με μια συγκεκριμένη ασθένεια δεν σημαίνει ότι το παρατηρούμενο μοντέλο είναι το πιο ωφέλιμο ή το πιο επιβλαβές. Ένα άλλο πρόβλημα είναι ότι τα πρότυπα που εξάγονται με αυτό τον τρόπο είναι από την φύση τους ειδικά για τον πληθυσμό που εξετάζεται και τα αποτελέσματα αιτιολογικών μελετών μπορεί να μην αναπαράγονται σε άλλους πληθυσμούς (Schulze & Hu, 2002). Από την άλλη πλευρά, υπάρχει η προσέγγιση που χρησιμοποιεί τον προσανατολισμό προς μια υπόθεση για την κατασκευή των διατροφικών προτύπων, με βάση υπάρχοντα επιστημονικά δεδομένα (a piori). Το αν τα πρότυπα που βασίζονται σε κάποια υπόθεση έχουν μεγαλύτερη επίδραση στον κίνδυνο για διάφορες ασθένειες σε σχέση με τα μοντέλα που προέρχονται από Διερευνητική Παραγοντική Ανάλυση εξαρτάται από τη δύναμη των επιστημονικών στοιχείων πάνω στα οποία βασίζονται. Αυτά τα διατροφικά σκορ επίσης απαιτούν αρκετά υποκειμενικές αποφάσεις όπως τον προσδιορισμό των τροφίμων που θεωρούνται συνιστώμενα ή την συχνότητα της κατανάλωσης και ο ορισμός τους μπορεί να ποικίλει μεταξύ ερευνητών. Επιπλέον, εξαρτώνται αρκετά από τα δεδομένα που είναι διαθέσιμα. Έτσι στο σκορ Μεσογειακής διατροφής αν και τα επί μέρους στοιχεία καθορίζονται a priori, το αν κάποιο άτομο θα λάβει 0 ή 1 βαθμό για καθένα από αυτά εξαρτάται από την σχετική κατανάλωση των υπολοίπων που συμμετέχουν στην μελέτη. Έτσι, η ποσότητα των τροφών που καταναλώνονται στα άτομα που θεωρούνται ότι ακολουθούν το Μεσογειακό πρότυπο διατροφής με βάση αυτόν τον τρόπο αξιολόγησης μπορεί να είναι αρκετά διαφορετική από μελέτη σε μελέτη και από πληθυσμό σε πληθυσμό. Ωστόσο, καθώς το συγκρινόμενο μέγεθος είναι ο βαθμός προσκόλλησης στο πρότυπο και όχι η ποσότητα κατανάλωσης, αποτελεί φερέγγυο εργαλείο της διατροφικής επιδημιολογίας το οποίο μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε αρκετούς πληθυσμούς. 89

90 Πολλές μελέτες έχουν χρησιμοποιήσει και τις δύο προσεγγίσεις, ωστόσο δεν υπάρχει αρκετή πληροφορία ακόμη σχετικά με το πώς το χρησιμοποιούμενο σύστημα ομαδοποίησης τροφίμων επηρεάζει τα παραγόμενα μοντέλα και τα υπολογιζόμενους κινδύνους (McCann et al. 2001). Επίσης λίγες μελέτες έχουν αξιολογήσει την εγκυρότητα των διατροφικών συνηθειών που προκύπτουν από δεδομένα από διατροφικά ερωτηματολόγια συχνότητας σε σχέση με άλλους μεθόδους εκτίμησης της διατροφής. ΟΙ δείκτες συσχέτισης μεταξύ των προτύπων που βασίστηκαν σε διατροφικά ερωτηματολόγια συχνότητας και αυτών που βασίστηκαν σε ημερολόγια διατροφής κυμαινόταν από 0,45 έως 0,85, υποδεικνύοντας μια σχετική εγκυρότητα (Newby et al. 2003; Khani et al. 2004). Στην παρούσα μελέτη χρησιμοποιήθηκε μια a priori προσέγγιση για τον περιγραφή των διατροφικών συνηθειών. Ο εκ των προτέρων (a priori) καθορισμός με βάση γνώσεις από τις βασικές επιστήμες και άλλες πηγές μπορεί να αντανακλά τις συσχετίσεις με διάφορες νόσους αλλά μπορεί να παράγει πρότυπα τα οποία δεν ακολουθούνται. Από την άλλη πλευρά, άλλες a posteriori τεχνικές, όπως η ανάλυση παραγόντων (factor analysis) μπορεί να εντοπίσει τα πρότυπα που πραγματικά βρίσκονται ένα πληθυσμό αλλά δεν εγγυάται ότι αυτά τα πρότυπα θα αντανακλούν επιδράσεις στην υγεία. Πέρα από το σκορ Μεσογειακής Διατροφής που χρησιμοποιήθηκε στην παρούσα μελέτη, έχουν αναπτυχθεί και αναφερθεί στην διεθνή βιβλιογραφία και άλλες κλίμακες μέτρησης της προσκόλλησης στην Μεσογειακή διατροφή. Χρησιμοποιήσαμε μόνο ένα είδος κλίμακας για την εκτίμηση της προσκόλλησης στην παραδοσιακή Μεσογειακή διατροφή από τις διάφορες που έχουν προταθεί; Ωστόσο αυτή η κλίμακα έχει φανεί από προηγούμενες μελέτες οτι συλλαμβάνει επαρκώς την προσκόλληση του πληθυσμού σε αυτή την δίαιτα (Milà-Villarroel R et al, 2011). Η πληροφορία για την έκβαση που μας ενδιαφέρει (εκδήλωση ΑΕΕ) βασίζεται σε αναφορά από τον ίδιο τον ασθενή και είναι αμφισβητήσιμο πόσο έγκυρη είναι αυτή η πληροφορία και 90

91 σε ποιό βαθμό υπάρχει λάθος στην ταξινόμηση των παρατηρήσεων (misclassification). Για τα καρδιαγγειακά νοσήματα η εγκυρότητα της αυτο-αναφοράς των περιστατικών έχει μελετηθεί σε αρκετές μελέτες με ποικίλα αποτελέσματα (Bergmann et al 1998, Machon et al 2013, Yamagishi et al 2009). Η ποιότητα και η ακρίβεια των λαμβανομένων πληροφοριών μπορεί να ποικίλει ανάλογα με τον τύπο της ασθένειας (Madow GM., 1973), την ηλικία, το επίπεδο εκπαίδευσης, τον χρόνο από την διάγνωση και την μέθοδο συνέντευξης (Colditz et al, 1987; Nevitt et al, 1992; Paganini-Hill et al, 1993). Προηγούμενες έρευνες (Colditz et al, 1987; Nevitt et al, 1992; Paganini-Hill et al, 1993) έδειξαν ότι τα άτομα μπορούν να θυμούνται με ακρίβεια διάγνωση καρκίνου και καταγμάτων αλλά με λιγότερη ακρίβεια διάγνωση ΟΕΜ και ΑΕΕ (Colditz et al, 1986). Σε μελέτη που πραγματοποιήθηκε στις ΗΠΑ (NHANES I) οι ερευνητές συνέκριναν αναφορές κατά την συνέντευξη με πληροφορίες από ιατρικά αρχεία για να προσδιορίσουν την ακρίβεια αναφοράς διαφόρων ασθενειών, μεταξύ των οποίων και ΑΕΕ. Η ακρίβεια της αναφοράς ήταν 67% για τα ΑΕΕ ενώ περίπου 7% των αναφερόμενων ΑΕΕ αντιστοιχούσαν σε διάγνωση κάποιας άλλης κατάστασης στην ανατομική περιοχή. Βρέθηκε επίσης ότι η ακρίβεια βελτιωνόταν σε υψηλότερα επίπεδα εκπαίδευσης, ενώ δεν σχετιζόταν με την ηλικία, το φύλο ή το κάπνισμα (Bergmann et al, 1998). Η επιβεβαίωση των περιστατικών που αναφέρθηκαν κατά την διάρκεια της τηλεφωνικής συνέντευξης από τον ίδιο τον ασθενή ή τον πλησιέστερο συγγενή μέσω των νοσοκομειακών αρχείων ήταν σχετικά υψηλό στην παρούσα μελέτη (72%). Υπήρχαν επίσης αρκετά περιστατικά που ανιχνεύθηκαν μόνο από τα πιστοποιητικά θανάτου και δεν είχαν προαναφερθεί στην διαχρονική παρακολούθηση. Αυτό οφείλεται κατά πάσα πιθανότητα σε 2 παράγοντες: οι ασθενείς αυτοί δεν είχαν προηγούμενο επεισόδιο και το πρώτο επεισόδιο ήταν και θανατηφόρο ή είχαν υποστεί ΑΕΕ αλλά το διάστημα που μεσολάβησε μεταξύ του επεισοδίου και θανάτου ήταν μικρότερο από το διάστημα ανάμεσα στις τηλεφωνικές συνεντεύξεις. 91

92 Το ποσοστό των επιβεβαιωμένων περιστατικών είναι αρκετά παρόμοιο με το ποσοστό που αναφέρεται σε άλλες μελέτες. Στην Nurses Health study, το ποσοστό των ΑΕΕ που επιβεβαιώθηκαν μέσω ιατρικών αρχείων ήταν 66% (Colditz et al 1986) ενώ στην μελέτη AusDiab (Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle study) από τα 276 αναφερόμενα καρδιαγγειακά περιστατικά, 188 (68.1%) επιβεβαιώθηκαν μέσω ιατρικών αρχείων (Barr et al 2009). Στην μελέτη Japan Public Health Center based prospective Study (JPHC Study), μια προοπτική μελέτη με συμμετέχοντες, η ευαισθησία όσον αφορά στην αναφορά ΑΕΕ ήταν 73% και η θετική προγνωστική αξία 57% (Yamaghisi et al 2009). Στην παρούσα μελέτη δεν υπήρχε δυνατότητα υπολογισμού της ευαισθησίας και της ειδικότητας της μεθόδου της αναφοράς του νοσήματος καθώς ήταν άγνωστο πόσοι από αυτούς, σε ολόκληρο τον υπό εξέταση πληθυσμό που δεν ανέφεραν ότι νόσησαν από ΑΕΕ είχαν ή δεν είχαν στην πραγματικότητα εμφανίσει ΑΕΕ. Αν και υπήρχαν διαφορές στην μεθοδολογία, το δείγμα και τα κριτήρια που χρησιμοποιήθηκαν για την επιβεβαίωση και την κατάταξη των ΑΕΕ, τα αποτελέσματα αυτά υπονοούν ότι αυτού το είδους εσφαλμένης ταξινόμησης είναι αναπόφευκτο στις προοπτικές μελέτες και ότι κάποιο ποσοστό αναφερόμενων περιστατικών δεν θα επιβεβαιωθούν. Τα πλεονεκτήματα της παρούσας μελέτης είναι ο προοπτικός της σχεδιασμός, ο μεγάλος και ετερόκλητος πληθυσμός, η χρήση ενός σταθμισμένου διατροφικού ερωτηματολογίου το οποίο συμπληρώνεται από εκπαιδευμένο συνεντευκτή, η αξιολόγηση της επίδρασης της παραδοσιακής Μεσογειακής διατροφής στην υγεία σε πληθυσμό όπου επικρατεί η συγκεκριμένη διατροφή. Το κύριο πλεονέκτημα της μελέτης είναι ότι μελετά μια σχέση που δεν έχει ακόμη μελετηθεί επαρκώς στο φυσικό γεωγραφικό της περιβάλλον. Η προοπτική φύση της μελέτης, εκτός του ότι εξασφαλίζει την χρονική αλληλουχία έκθεσης-νοσήματος, ελαχιστοποιεί την πιθανότητα του σφάλματος ανάκλησης κατά την καταγραφή των διατροφικών συνηθειών που είναι πιθανό όταν η καταγραφή γίνεται αναδρομικά μετά την εκδήλωση της ασθένειας. 92

93 Ωστόσο, υπάρχουν κάποια θέματα τα οποία προκύπτουν τόσο από την φύση της έρευνας (προοπτική) όσο και από τον παράγοντα έκθεσης που μελετάται (διατροφή). Από τη στιγμή που η έρευνα είναι σε εξέλιξη και η διατροφή είναι ένας μεταβαλλόμενος παράγοντας δεν είναι σίγουρο ότι οι διατροφικές συνήθειες του πληθυσμού όπως καταγράφηκαν στην αρχική συνέντευξη παρέμειναν σταθερές σε όλη την διάρκεια της διαχρονικής παρακολούθησης. Μια άλλη αδυναμία της έρευνας είναι η απουσία πληροφοριών για ύπαρξη δυσλιπιδαιμίας, η οποία αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα, για πολλούς συμμετέχοντες με αποτέλεσμα να μην συμπεριληφθεί στην ανάλυση. Θεωρούμε όμως ότι η δυσλιπιδαιμία σε μεγάλο βαθμό είναι ενδιάμεση μεταβλητή μεταξύ της διατροφής και των ΑΕΕ και ως τέτοια δεν χρειάζεται να εισαχθεί στην στάθμιση. Τέλος, δεν υπήρχε επαρκής πληροφορία για την κατανάλωση αλατιού αλλά έγινε έλεγχος για την υπέρταση, την νοσολογική οντότητα που είναι πιο πολύ σχετισμένη με την αυξημένη κατανάλωση αλατιού. Από την ανάλυση εξαιρέθηκαν τα άτομα που δεν ανευρέθηκαν κατά την διάρκεια της διαχρονικής παρακολούθησης (lost to follow up) και τα άτομα στα οποία υπήρχαν ελλιπή δεδομένα (missing values). Ο αποκλεισμός αυτών των ατόμων πάντως είναι απίθανο να επηρεάζει την σχέση μεταξύ των παραγόντων και των ΑΕΕ που παρατηρούνται στην υπόλοιπη κοόρτη εκτός αν οι σχέσεις αυτές είναι προς την αντίθετη κατεύθυνση σε αυτούς που αποκλείστηκαν, κάτι το οποίο δεν φαίνεται λογικό. Το σφάλμα του υγιούς συμμετέχοντα (healthy responder bias) που ίσως να υπάρχει στα πλαίσια της μελέτης, το πιο πιθανό είναι να αμβλύνει τα αποτελέσματα και είναι απίθανο να αλλάξει την κατεύθυνση των σχέσεων. Δεν υπήρχε η δυνατότητα να βρεθούν τα άτομα με ήπιο ΑΕΕ που δεν εισήχθησαν σε νοσοκομείο και κάποια ΑΕΕ μπορεί να ταξινομήθηκαν στην ομάδα των ατόμων χωρίς ΑΕΕ. Σε μια μελέτη όμως με τέτοιο μέγεθος πληθυσμού η επίδραση ενός τέτοιου σφάλματος κατανομής δεν αναμένεται να είναι σημαντική. Όταν τυχαία σφάλματα μέτρησης των διατροφικών συνηθειών συμβαίνουν το ίδιο στα άτομα που αναπτύσσουν την ασθένεια με τα άτομα που δεν την αναπτύσσουν, όπως αναμένεται να συμβαίνει στις προοπτικές μελέτες, η 93

94 κυριότερη επίπτωση είναι μια υποτίμηση του σχετικού κινδύνου που υπάρχει μεταξύ των διαφόρων ομάδων. Επίσης, χρησιμοποιήθηκε μόνο μια μέτρηση για την αξιολόγηση της διατροφής και των άλλων συνηθειών ζωής και δεν χρησιμοποιήθηκαν δεδομένα από την διαχρονική παρακολούθηση που θα μπορούσαν να δείξουν πιθανές αλλαγές στην διατροφή και άλλους παράγοντες. Τέλος, σε τέτοιου είδους μελέτες, η υπολειπόμενη συγχυτική επίδραση από γνωστούς ή άγνωστους παράγοντες είναι πάντα πιθανή, ωστόσο τα αποτελέσματα είναι συμβατά με τα μέχρι τώρα επιστημονικά δεδομένα το οποίο αποτελεί ένδειξη ότι οι υπό μελέτη παράγοντες σχετίζονται με τον κίνδυνο ΑΕΕ. 8. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Σε αυτή την προοπτική μελέτη που έγινε σε ένα μεγάλο δείγμα του γενικού πληθυσμού στην Ελλάδα βρέθηκε ότι η προσήλωση στη Μεσογειακή διατροφή σχετίζεται με ελάττωση του κινδύνου για ΑΕΕ. Επιπλέον, βρέθηκαν στοιχεία που υποδηλώνουν ότι η αντίστροφη σχέση μεταξύ προσκόλλησης στην Μεσογειακή διατροφή και του κινδύνου εμφάνισης ΑΕΕ είναι πιο έντονη όσον αφορά στα ισχαιμικά ΑΕΕ, το οποίο συνάδει με τα μέχρι τώρα ευρήματα για την σχέση της Μεσογειακής διατροφής με τη στεφανιαία νόσο. Βασικά χαρακτηριστικά της Μεσογειακής διατροφής, και συγκεκριμένα τα λαχανικά, τα φρούτα, τα όσπρια και το ελαιόλαδο φάνηκαν να έχουν επίσης προστατευτική δράση έναντι των ΑΕΕ. Τα ευρήματα αυτά έρχονται να προστεθούν στα μέχρι τώρα υπάρχοντα για την ευεργετική δράση της Μεσογειακής Διατροφής για την πρόληψη άλλων χρόνιων νοσημάτων, όπως η στεφανιαία νόσος και ο καρκίνος, και να εδραιώσουν τη θέση της στις συστάσεις για ένα υγιεινό τρόπο ζωής. 94

95 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Abbott RD, Rodriguez BL, Burchfiel CM, Curb JD. Physical activity in older middle-aged men and reduced risk of stroke: the Honolulu Heart Program. Am J Epidemiol. 1994;139: Agnoli C, Krogh V, Grioni S, Sieri S, Palli D, Masala G, Sacerdote C, Vineis P, Tumino R, Frasca G, Pala V, Berrino F, Chiodini P, Mattiello A, Panico S. A priori-defined dietary patterns are associated with reduced risk of stroke in a large Italian cohort. J Nutr. 2011;141(8): Ainsworth BE, Haskell WL, Leon AS, et al. Compendium of physical activities: classification of energy costs of human physical activities. Med Sci Sports Exerc 1993;25:71-80 Al-Delaimy WK, Rexrode KM, Hu FB, Albert CM, Stampfer MJ, Willett WC, Manson JE. Folate intake and risk of stroke among women. Stroke. 2004;35(6): Ariesen MJ, Claus SP, Rinkel GJ, Algra A. Risk factors for intracerebral hemorrhage in the general population: a systematic review. Stroke. 2003;34: Ascherio A, Rimm EB, Hernán MA, Giovannucci E, Kawachi I, Stampfer MJ, Willett WC. Relation of consumption of vitamin E, vitamin C, and carotenoids to risk for stroke among men in the United States. Ann Intern Med Jun 15;130(12): Ascherio A, Rimm EB, Hernan MA, Giovannucci EL, Kawachi I, Stampfer MJ, Willett WC. Intake of potassium, magnesium, calcium, and fiber and risk of stroke among US men. Circulation. 1998;98: Athyros VG, Liberopoulos EN, Mikhailidis DP, Papageorgiou AA, Ganotakis ES, Tziomalos K, Kakafika AI, Karagiannis A, Lambropoulos S, Elisaf M. Association of drinking pattern and alcohol beverage type with the prevalence of metabolic syndrome, diabetes, coronary heart disease, stroke, and peripheral arterial disease in a Mediterranean cohort. Angiology Dec-2008 Jan;58(6):

96 Avendaño M, Kunst AE, Huisman M, van Lenthe F, Bopp M, Borrell C, Valkonen T, Regidor E, Costa G, Donkin A, Borgan JK, Deboosere P, Gadeyne S, Spadea T, Andersen O, Mackenbach JP. Educational level and stroke mortality: a comparison of 10 European populations during the 1990s. Stroke. 2004;35(2):432-7 Avendaño M, Kunst AE, van Lenthe F, Bos V, Costa G, Valkonen T, Cardano M, Harding S, Borgan JK, Glickman M, Reid A, Mackenbach JP. Trends in socioeconomic disparities in stroke mortality in six european countries between and Am J Epidemiol. 2005;161(1):52-61 Bach-Faig A, Geleva D, Carrasco JL, Ribas-Barba L, Serra-Majem L. Evaluating associations between Mediterranean diet adherence indexes and biomarkers of diet and disease. Public Health Nutr. 2006;9(8A): Barr EL, Tonkin AM, Welborn TA, Shaw JE. Validity of self-reported cardiovascular disease events in comparison to medical record adjudication and a statewide hospital morbidity database: the AusDiab study. Intern Med J. 2009;39: Bassuk SS, Manson JE. Epidemiological evidence for the role of physical activity in reducing risk of type 2 diabetes and cardiovascular disease. J Appl Physiol. 2005;99(3): Bazzano LA, Gu D, Whelton MR, Wu X, Chen CS, Duan X, Chen J, Chen JC, He J. Body mass index and risk of stroke among Chinese men and women. Annals of Neurology. 2010; 67(1): Bazzano LA, He J, Ogden LG, Loria C, Vupputuri S, Myers L, Whelton PK. Dietary intake of folate and risk of stroke in US men and women: NHANES I Epidemiologic Follow-up Study. National Health and Nutrition Examination Survey. Stroke. 2002;33(5): Bazzano LA, He J, Ogden LG, Loria CM, Vupputuri S, Myers L, Whelton PK. Fruit and vegetable intake and risk of cardiovascular disease in US adults: the first National Health and Nutrition Examination Survey Epidemiologic Follow-up Study. Am J Clin Nutr. 2002;76(1):

97 Benjamin EJ, Levy D, Vaziri SM, D'Agostino RB, Belanger AJ, Wolf PA. Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort: the Framingham Heart Study. JAMA. 1994;271: Berger K, Ajani UA, Kase CS, Gaziano JM, Buring JE, Glynn RJ, Hennekens CH. Light-to-moderate alcohol consumption and risk of stroke among U.S. male physicians. N Engl J Med. 1999;341: Bergmann MM, Byers T, Freedman DS, Mokdad A. Validity of self-reported diagnoses leading to hospitalization: a comparison of self-reports with hospital records in a prospective study of American adults. Am J Epidemiol 1998; 147: Bernstein AM, Pan A, Rexrode KM, Stampfer M, Hu FB, Mozaffarian D, Willett WC. Dietary Protein Sources and the Risk of Stroke in Men and Women. Stroke. 2012;43(3): Bibbins-Domingo K, Chertow GM, Coxson PG, Moran A, Lightwood JM, Pletcher MJ, Goldman L. Projected effect of dietary salt reductions on future cardiovascular disease. N Engl J Med. 2010;362(7):590-9 Blane D, Hart CL, Smith GD, Gillis CR, Hole DJ, Hawthorne VM. Association of cardiovascular disease risk factors with socioeconomic position during childhood and during adulthood. BMJ. 1996;313(7070): Boden-Albala B, Elkind MS, White H, Szumski A, Paik MC, Sacco RL. Dietary total fat intake and ischemic stroke risk: the Northern Manhattan Study. Neuroepidemiology. 2009;32(4): Bronner LL, Kanter DS, Manson JE. Primary prevention of stroke. N Engl J Med. 1995;333(21): Brown DW, Giles WH, Greenlund KJ. Blood pressure parameters and risk of fatal stroke, NHANES II mortality study. Am J Hypertens. 2007;20(3):

98 Brown RD, Whisnant JP, Sicks JD, O'Fallon WM, Wiebers DO. Stroke incidence, prevalence, and survival: secular trends in Rochester, Minnesota, through Stroke. 1996;27: Burchfiel CM, Curb JD, Rodriguez BL, Abbott RD, Chiu D, Yano K. Glucose intolerance and 22-year stroke incidence: the Honolulu Heart Program. Stroke 1994;25: Cabrera C, Helgesson O, Wedel H, Björkelund C, Bengtsson C, Lissner L. Socioeconomic status and mortality in Swedish women: opposing trends for cardiovascular disease and cancer. Epidemiology. 2001;12(5):532-6 Carandang R, Seshadri S, Beiser A, Kelly-Hayes M, Kase CS, Kannel WB, Wolf PA. Trends in incidence, lifetime risk, severity, and 30-day mortality of stroke over the past 50 years. JAMA. 2006;296: Carluccio MA, Massaro M, Bonfrate C, Siculella L, Maffia M, Nicolardi G, Distante A, Storelli C, De CaterinaR. Oleic acid inhibits endothelial activation : A direct vascular antiatherogenic mechanism of a nutritional component in the mediterranean diet. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19(2): Carter SJ, Roberts MB, Salter J, Eaton CB. Relationship between Mediterranean Diet Score and atherothrombotic risk: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), Atherosclerosis. 2010;210(2):630-6 Chakrabarti R, Meade TW. Clotting factors, platelet function and fibrinolytic activity in diabetics and in a comparison group. Diabetologia 1976;12: Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults: executive summary. Expert Panel on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight in Adults. Am J Clin Nutr. 1998;68:

99 Colditz GA, Martin P, Stampfer MJ, Willett WC, Sampson L, Rosner B, Hennekens CH, Speizer FE. Validation of questionnaire information on risk factors and disease outcomes in a prospective cohort study of women. Am J Epidemiol. 1986;123: Colditz GA, Stampfer Ml, Willett WC, Stason WB, Rosner B, Hennekens CH, Speizer FE. Reproducibility and validity of self-reported menopausal status in a prospective cohort study. Am J Epidemiol 1987;126: Cui R, Iso H, Date C, Kikuchi S, Tamakoshi A; Japan Collaborative Cohort Study Group. Dietary folate and vitamin Β6 and B12 intake in relation to mortality from cardiovascular diseases: Japan collaborative cohort study. Stroke. 2010;41(6): Cui R, Iso H, Toyoshima H, Date C, Yamamoto A, Kikuchi S, Kondo T, Watanabe Y, Koizumi A, Wada Y, Inaba Y, Tamakoshi A; JACC Study Group. Body mass index and mortality from cardiovascular disease among Japanese men and women: the JACC study. Stroke. 2005;36(7): Cui R, Iso H, Yamagishi K, Saito I, Kokubo Y, Inoue M, Tsugane S; JPHC Study Group. High serum total cholesterol levels is a risk factor of ischemic stroke for general Japanese population: the JPHC study. Atherosclerosis. 2012;221(2):565-9 Dai J, Jones DP, Goldberg J, et al. Association between adherence to the Mediterranean diet and oxidative stress. Am J Clin Nutr. 2008;88(5): Dauchet L, Amouyel P, Dallongeville J. Fruit and vegetable consumption and risk of stroke: a metaanalysis of cohort studies. Neurology. 2005;65(8): Daviglus ML, Orencia AJ, Dyer AR, Liu K, Morris DK, Persky V, Chavez N, Goldberg J, Drum M, Shekelle RB, Stamler J. Dietary vitamin C, beta-carotene and 30-year risk of stroke: results from the Western Electric Study. Neuroepidemiology. 1997;16(2):

100 de Lorgeril M, Salen P, Martin JL, Monjaud I, Delaye J, Mamelle N. Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction: final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation. 1999;99(6): Del Rio D, Agnoli C, Pellegrini N, Krogh V, Brighenti F, Mazzeo T, Masala G, Bendinelli B, Berrino F, Sieri S, Tumino R, Rollo PC, Gallo V, Sacerdote C, Mattiello A, Chiodini P, Panico S. Total antioxidant capacity of the diet is associated with lower risk of ischemic stroke in a large Italian cohort. J Nutr. 2011;141(1): Diep L, Kwagyan J, Kurantsin-Mills J, Weir R, Jayam-Trouth A. Association of physical activity level and stroke outcomes in men and women: a meta-analysis. J Womens Health (Larchmt). 2010;19(10): Dilis V, Katsoulis M, Lagiou P, Trichopoulos D, Naska A, Trichopoulou A. Mediterranean diet and CHD: the Greek European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition cohort. Br J Nutr. 2012;108(4): Djoussé L, Ellison RC, Beiser A, Scaramucci A, D'Agostino RB, Wolf PA. Alcohol consumption and risk of ischemic stroke: The Framingham Study. Stroke. 2002;33(4): Elkind MS, Sciacca R, Boden-Albala B, Rundek T, Paik MC, Sacco RL. Moderate alcohol consumption reduces risk of ischemic stroke: the Northern Manhattan Study. Stroke. 2006;37:13 19 Elwood PC, Pickering JE, Hughes J, Fehily AM, Ness AR. Milk drinking, ischaemic heart disease and ischaemic stroke II. Evidence from cohort studies. Eur J Clin Nutr. 2004;58(5): Esposito K, Marfella R, Ciotola M, Di Palo C, Giugliano F, Giugliano G, D'Armiento M, D'Andrea F, Giugliano D. Effect of a mediterranean-style diet on endothelial dysfunction and markers of vascular inflammation in the metabolic syndrome: a randomized trial. JAMA. 2004;292(12):

101 Fagerstrom K. The epidemiology of smoking: health consequences and benefits of cessation. Drugs. 2002;62(suppl 2):1 9 Fang J, Madhavan S, Alderman MH. Dietary potassium intake and stroke mortality. Stroke. 2000;31(7): Farchi G, Mariotti S, Menotti A, Seccareccia F, Torsello S, Fidanza F. Diet and 20-y mortality in two rural population groups of middle-aged men in Italy. Am J Clin Nutr. 1989;50(5): Feigin V, Parag V, Lawes CM, Rodgers A, Suh I, Woodward M, Jamrozik K, Ueshima H; Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Smoking and elevated blood pressure are the most important risk factors for subarachnoid hemorrhage in the Asia-Pacific region: an overview of 26 cohorts involving 306,620 participants. Stroke. 2005;36(7): Flossmann E, Schulz UG, Rothwell PM. Systematic review of methods and results of studies of the genetic epidemiology of ischemic stroke. Stroke. 2004;35: Freedman LS, Schatzkin A, Midthune D, Kipnis V. Dealing with dietary measurement error in nutritional cohort studies. J Natl Cancer Inst. 2011;103(14): Freiberg JJ, Tybjaerg-Hansen A, Jensen JS, Nordestgaard BG. Nonfasting triglycerides and risk of ischemic stroke in the general population. JAMA. 2008;300(18): Fukuda Y, Nakamura K, Takano T. Cause-specific mortality differences across socio-economic position of municipalities in Japan, and : increased importance of injury and suicide in inequality for ages under 75. Int J Epidemiol 2005; 34:

102 Fung TT, Chiuve SE, McCullough ML, Rexrode KM, Logroscino G, Hu FB. Adherence to a DASH-style diet and risk of coronary heart disease and stroke in women. Arch Intern Med Apr 14;168(7): Erratum in: Arch Intern Med Jun 23;168(12):1276. Fung TT, Rexrode KM, Mantzoros CS, Manson JE, Willett WC, Hu FB. Mediterranean diet and incidence of and mortality from coronary heart disease and stroke in women. Circulation. 2009;119(8): Erratum in: Circulation. 2009;119(12):e379. Fung TT, Stampfer MJ, Manson JE, Rexrode KM, Willett WC, Hu FB. Prospective study of major dietary patterns and stroke risk in women. Stroke. 2004;35(9): Fung TT, Willett WC, Stampfer MJ, Manson JE, Hu FB. Dietary patterns and the risk of coronary heart disease in women. Arch Intern Med. 2001;161(15): Gardener H, Rundek T, Wright CB, Elkind MS, Sacco RL. Dietary sodium and risk of stroke in the northern Manhattan study. Stroke. 2012;43(5): Gardener H, Wright CB, Gu Y, Demmer RT, Boden-Albala B, Elkind MS, Sacco RL, Scarmeas N. Mediterranean-style diet and risk of ischemic stroke, myocardial infarction, and vascular death: the Northern Manhattan Study. Am J Clin Nutr. 2011;94(6): Gill JS, Zezulka AV, Shipley MJ, Gill SK, Beevers DG. Stroke and alcohol consumption. N Engl J Med. 1986;315: Gillman MW, Cupples LA, Gagnon D, et al. Protective effect of fruits and vegetables on development of stroke in men. JAMA 1995;273: Gillman MW, Cupples LA, Millen BE, Ellison RC, Wolf PA. Inverse association of dietary fat with development of ischemic stroke in men. JAMA. 1997;278(24):

103 Gillum RF, Mussolino ME. Education, poverty, and stroke incidence in whites and blacks: the NHANES I Epidemiologic Follow-up Study. J Clin Epidemiol. 2003;56(2): Ginsberg HN, Karmally W, Siddiqui M, Holleran S, Tall AR, Rumsey SC, Deckelbaum RJ, Blaner WS, Ramakrishnan R. A dose-response study of the effects of dietary cholesterol on fasting and postprandial lipid and lipoprotein metabolism in healthy young men. Arterioscler Thromb. 1994;14(4): Gnardellis C, Trichopoulou A, Katsouyanni K, Polychronopoulos E, Rimm EB, Trichopoulos D. Reproducibility and validity of an extensive semi-quantitative food frequency questionnaire among Greek school teachers. Epidemiology 1995;6(1):74 7. Goldbohm RA, Chorus AM, Galindo Garre F, Schouten LJ, van den Brandt PA. Dairy consumption and 10-y total and cardiovascular mortality: a prospective cohort study in the Netherlands. Am J Clin Nutr. 2011;93(3): Goyal A, Bhatt DL, Steg PG, Gersh BJ, Alberts MJ, Ohman EM, Corbalán R, Eagle KA, Gaxiola E, Gao R, Goto S, D'Agostino RB, Califf RM, Smith SC Jr, Wilson PW; Reduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH) Registry Investigators. Attained educational level and incident atherothrombotic events in low- and middle-income compared with high-income countries. Circulation. 2010;122(12): Håheim LL, Holme I, Hjermann I, Leren P. Risk factors of stroke incidence and mortality. A 12-year follow-up of the Oslo Study. Stroke. 1993;24(10): Hak AE, Ma J, Powell CB, Campos H, Gaziano JM, Willett WC, Stampfer MJ. Prospective study of plasma carotenoids and tocopherols in relation to risk of ischemic stroke. Stroke Jul;35(7):

104 Hart CL, Hole DJ, Smith GD. Comparison of risk factors for stroke incidence and stroke mortality in 20 years of follow-up in men and women in the Renfrew/Paisley Study in Scotland. Stroke. 2000;31(8): Hart CL, Hole DJ, Smith GD. The contribution of risk factors to stroke differentials, by socioeconomic position in adulthood: the Renfrew/Paisley Study. Am J Public Health. 2000;90(11): He FJ, Nowson CA, MacGregor GA. Fruit and vegetable consumption and stroke: meta-analysis of cohort studies. Lancet. 2006;367: He K, Merchant A, Rimm EB, Rosner BA, Stampfer MJ, Willett WC, Ascherio A. Folate, vitamin B6, and B12 intakes in relation to risk of stroke among men. Stroke. 2004;35(1): He K, Merchant, Rimm EB, Rosner BA, Stampfer MJ, Willett WC, Ascherio A. Dietary fat intake and risk of stroke in male US healthcare professionals: 14 year prospective cohort study. BMJ. 2003;327(7418): He K, Rimm EB, Merchant A, Rosner BA, Stampfer MJ, Willett WC, Ascherio A. Fish consumption and risk of stroke in men. JAMA Dec 25;288(24): He K, Song Y, Daviglus ML, Liu K, Van Horn L, Dyer AR, Goldbourt U, Greenland P. Fish consumption and incidence of stroke: a meta-analysis of cohort studies. Stroke. 2004;35(7): Heiss G, Sharrett AR, Barnes R, Chambless LE, Szklo M, Alzola C. Carotid atherosclerosis measured by B-mode ultrasound in populations: associations with cardiovascular risk factors in the ARIC study. Am J Epidemiol. 1991;134: Hirvonen T, Virtamo J, Korhonen P, Albanes D, Pietinen P. Intake of flavonoids, carotenoids, vitamins C and E, and risk of stroke in male smokers. Stroke. 2000;31(10):

105 Hoevenaar-Blom MP, Nooyens AC, Kromhout D, Spijkerman AM, Beulens JW, van der Schouw YT, Bueno-de-Mesquita B, Verschuren WM. Mediterranean style diet and 12-year incidence of cardiovascular diseases: the EPIC-NL cohort study. PLoS One. 2012;7(9):e45458 Hu FB, Rimm EB, Stampfer MJ, Ascherio A, Spiegelman D, Willett WC. Prospective study of major dietary patterns and risk of coronary heart disease in men. Am J Clin Nutr. 2000;72(4): Hu G, Sarti C, Jousilahti P, Silventoinen K, Barengo NC, Tuomilehto J. Leisure time, occupational, and commuting physical activity and the risk of stroke. Stroke. 2005;36(9): Huisman M, Kunst AE, Bopp M, Borgan JK, Borrell C, Costa G, Deboosere P, Gadeyne S, Glickman M, Marinacci C, Minder C, Regidor E, Valkonen T, Mackenbach JP. Educational inequalities in cause specific mortality in middle-aged and older men and women in eight western European populations. Lancet 2005; 365: InterAct Consortium, Romaguera D, Guevara M, Norat T, Langenberg C, Forouhi NG, Sharp S, Slimani N, Schulze MB, Buijsse B, Buckland G, Molina-Montes E, Sánchez MJ, Moreno-Iribas MC, Bendinelli B, Grioni S, van der Schouw YT, Arriola L, Beulens JW, Boeing H, Clavel-Chapelon F, Cottet V, Crowe FL, de Lauzon-Guillan B, Franks PW, Gonzalez C, Hallmans G, Kaaks R, Key TJ, Khaw K, Nilsson P, Overvad K, Palla L, Palli D, Panico S, Quirós JR, Rolandsson O, Romieu I, Sacerdote C, Spijkerman AM, Teucher B, Tjonneland A, Tormo MJ, Tumino R, van der AD, Feskens EJ, Riboli E, Wareham NJ. Mediterranean diet and type 2 diabetes risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) study: the InterAct project. Diabetes Care. 2011;34(9): Iso H, Jacobs DR Jr, Wentworth D, Neaton JD, Cohen JD. Serum cholesterol levels and six-year mortality from stroke in 350,977 men screened for the multiple risk factor intervention trial. N Engl J Med. 1989;320:

106 Iso H, Rexrode KM, Stampfer MJ, Manson JE, Colditz GA, Speizer FE, Hennekens CH, Willett WC. Intake of fish and omega-3 fatty acids and risk of stroke in women. JAMA. 2001;285(3): Iso H, Sato S, Umemura U, Kudo M, Koike K, Kitamura A, Imano H, Okamura T, Naito Y, Shimamoto T. Linoleic acid, other fatty acids, and the risk of stroke. Stroke. 2002;33(8): Jimenez M, Chiuve SE, Glynn RJ, Stampfer MJ, Camargo CA Jr, Willett WC, Manson JE, Rexrode KM. Alcohol consumption and risk of stroke in women. Stroke. 2012;43(4): Johnsen SP, Overvad K, Stripp C, Tjønneland A, Husted SE, Sørensen HT. Intake of fruit and vegetables and the risk of ischemic stroke in a cohort of Danish men and women. Am J Clin Nutr. 2003; 78(1):57-64 Jood K, Jern C, Wilhelmsen L, Rosengren A. Body mass index in mid-life is associated with a first stroke in men: a prospective population study over 28 years. Stroke. 2004;35(12): Joshipura KJ, Ascherio A, Manson JE, Stampfer MJ, Rimm EB, Speizer FE, Hennekens CH, Spiegelman D, Willett WC. Fruit and vegetable intake in relation to risk of ischemic stroke. JAMA. 1999;282: Kastorini CM, Milionis HJ, Ioannidi A, Kalantzi K, Nikolaou V, Vemmos KN, Goudevenos JA, Panagiotakos DB. Adherence to the Mediterranean diet in relation to acute coronary syndrome or stroke nonfatal events: a comparative analysis of a case/case-control study. Am Heart J. 2011;162(4): Katsouyanni K, Rimm EB, Gnardellis C, Trichopoulos D, Polychronopoulos E, Trichopoulou A. Reproducibility and relative validity of an extensive semi-quantitative food frequency questionnaire using dietary records and biochemical markers among Greek schoolteachers. Int J Epidemiol. 1997;26 Suppl 1:S

107 Kawachi I, Colditz GA, Stampfer MJ, Willett WC, Manson JE, Rosner B, Speizer FE, Hennekens CH. Smoking cessation and decreased risk of stroke in women. JAMA. 1993;269: Kennedy E, Meyers L, Layden W. The 1995 dietary guidelines for Americans: an overview. J Am Diet Assoc. 1996;96(3): Kesse-Guyot E, Ahluwalia N, Lassale C, Hercberg S, Fezeu L, Lairon D. Adherence to Mediterranean diet reduces the risk of metabolic syndrome: A 6-year prospective study. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013;23(7): Keys AB. Seven countries: a multivariate analysis of death and coronary heart disease. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1980 Khani BR, Ye W, Terry P, Wolk A. Reproducibility and validity of major dietary patterns among Swedish women assessed with a food-frequency questionnaire. J Nutr. 2004;134(6): Khaw KT, Barrett-Connor E. Dietary potassium and stroke-associated mortality. A 12-year prospective population study. N Engl J Med Jan 29;316(5): Kiely DK, Wolf PA, Cupples LA, Beiser AS, Kannel WB. Physical activity and stroke risk: the Framingham Study. Am J Epidemiol. 1994;140: Kiely DK, Wolf PA, Cupples LA, Beiser AS, Myers RH. Familial aggregation of stroke: the Framingham Study. Stroke. 1993;24: Kipnis V, Subar AF, Midthune D, Freedman LS, Ballard-Barbash R, Troiano RP, Bingham S, Schoeller DA, Schatzkin A, Carroll RJ. Structure of dietary measurement error: results of the OPEN biomarker study. Am J Epidemiol. 2003;158(1):

108 Klatsky AL, Armstrong MA, Friedman GD, Sidney S. Alcohol drinking and risk of hemorrhagic stroke. Neuroepidemiology. 2002;21: Knoops KT, de Groot LC, Kromhout D, Perrin AE, Moreiras-Varela O, Menotti A, van Staveren WA. Mediterranean diet, lifestyle factors, and 10-year mortality in elderly European men and women: the HALE project. JAMA. 2004;292(12): Kubota Y, Iso H, Date C, Kikuchi S, Watanabe Y, Wada Y, Inaba Y, Tamakoshi A; JACC Study Group. Dietary intakes of antioxidant vitamins and mortality from cardiovascular disease: the Japan Collaborative Cohort Study (JACC) study. Stroke. 2011;42(6): Kunst AE, del Rios M, Groenhof F, Mackenbach JP. Socioeconomic inequalities in stroke mortality among middle-aged men: an international overview. European Union Working Group on Socioeconomic Inequalities in Health. Stroke 1998;29(11): Kurth T, Gaziano JM, Rexrode KM, Kase CS, Cook NR, Manson JE, Buring JE. Prospective study of body mass index and risk of stroke in apparently healthy women. Circulation. 2005;111(15): Laaksonen M, Talala K, Martelin T, Rahkonen O, Roos E, Helakorpi S, Laatikainen T, Prattala R. Health behaviours as explanations for educational level differences in cardiovascular and all-cause mortality: a follow-up of men and women over 23 years. Eur J Public Health. 2008;18: Labreuche J, Touboul PJ, Amarenco P. Plasma triglyceride levels and risk of stroke and carotid atherosclerosis: a systematic review of the epidemiological studies. Atherosclerosis. 2009;203(2): Larsson SC, Männistö S, Virtanen MJ, Kontto J, Albanes D, Virtamo J. Dairy foods and risk of stroke. Epidemiology. 2009;20(3):

109 Larsson SC, Orsini N. Fish consumption and the risk of stroke: a dose-response meta-analysis. Stroke Dec;42(12): Larsson SC, Virtamo J, Wolk A. Dietary fats and dietary cholesterol and risk of stroke in women. Atherosclerosis. 2012;221(1):282-6 Larsson SC, Virtamo J, Wolk A. Red meat consumption and risk of stroke in Swedish men. Am J Clin Nutr. 2011;94(2): Larsson SC, Virtanen MJ, Mars M, Männistö S, Pietinen P, Albanes D, Virtamo J. Magnesium, calcium, potassium, and sodium intakes and risk of stroke in male smokers. Arch Intern Med. 2008;168(5): Lawes CM, Bennett DA, Feigin VL, Rodgers A. Blood pressure and stroke: an overview of published reviews. Stroke. 2004;35(4):1024 Lee CD, Folsom AR, Blair SN. Physical activity and stroke risk: a meta-analysis. Stroke. 2003;34(10): Lee IM, Hennekens CH, Berger K, Buring JE, Manson JE. Exercise and risk of stroke in male physicians. Stroke. 1999;30(1):1-6 Levy Y, Maor I, Presser D, Aviram M. Consumption of eggs with meals increases the susceptibility of human plasma and low-density lipoprotein to lipid peroxidation. Ann Nutr Metab. 1996; 40: Li Y, He Y, Lai J, Wang D, Zhang J, Fu P, Yang X, Qi L. Dietary patterns are associated with stroke in Chinese adults. J Nutr. 2011;141(10):

110 Liese AD, Roach AK, Sparks KC, Marquart L, D'Agostino RB Jr, Mayer-Davis EJ. Whole-grain intake and insulin sensitivity: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Am J Clin Nutr Nov;78(5): Liu S, Manson JE, Stampfer MJ, Rexrode KM, Hu FB, Rimm EB, Willett WC. Whole grain consumption and risk of ischemic stroke in women: A prospective study. JAMA. 2000;284(12): Machón M, Arriola L, Larrañaga N, Amiano P, Moreno-Iribas C, Agudo A, Ardanaz E, Barricarte A, Buckland G, Chirlaque MD, Gavrila D, Huerta JM, Martínez C, Molina E, Navarro C, Quiros JR, Rodríguez L, Sanchez MJ, González CA, Dorronsoro M. Validity of self-reported prevalent cases of stroke and acute myocardial infarction in the Spanish cohort of the EPIC study. J Epidemiol Community Health. 2013;67(1):71-5 McKay J, Mesnah G. Global burden of stroke, The Atlas of Heart disease and Stroke, World Health Organization, 2004 MacMahon S, Rodgers A. The epidemiological association between blood pressure and stroke: implications for primary and secondary prevention. Hypertens Res. 1994;17(suppl 1):S23-S32 Madow GM. Net differences in interview data on chronic conditions and information derived from medical records. Vital Health Stat ; no. 57 Manson JE, Colditz GA, Stampfer MJ, et al. A prospective study of maturity-onset diabetes mellitus and risk of coronary heart disease and stroke in women. Arch Intern Med 1991;151: Marin C, Ramirez R, Delgado-Lista J, et al. Mediterranean diet reduces endothelial damage and improves the regenerative capacity of endothelium. Am Clin Nutr. 2011; 93(2):

111 Martínez ME, Marshall JR, Sechrest L. Invited commentary: Factor analysis and the search for objectivity. Am J Epidemiol. 1998;148(1):17-9 McCann SE, Weiner J, Graham S, Freudenheim JL. Is principal components analysis necessary to characterise dietary behaviour in studies of diet and disease? Public Health Nutr. 2001;4(4): McCullough ML, Feskanich D, Rimm EB, Giovannucci EL, Ascherio A, Variyam JN, Spiegelman D, Stampfer MJ, Willett WC. Adherence to the Dietary Guidelines for Americans and risk of major chronic disease in men. Am J Clin Nutr. 2000;72(5): McCullough ML, Feskanich D, Stampfer MJ, Giovannucci EL, Rimm EB, Hu FB, Spiegelman D, Hunter DJ, Colditz GA, Willett WC. Diet quality and major chronic disease risk in men and women: moving toward improved dietary guidance. Am J Clin Nutr. 2002;76(6): McCullough ML, Feskanich D, Stampfer MJ, Rosner BA, Hu FB, Hunter DJ, Variyam JN, Colditz GA, Willett WC. Adherence to the Dietary Guidelines for Americans and risk of major chronic disease in women. Am J Clin Nutr. 2000;72(5): McKeown NM, Meigs JB, Liu S, Wilson PW, Jacques PF. Whole-grain intake is favorably associated with metabolic risk factors for type 2 diabetes and cardiovascular disease in the Framingham Offspring Study. Am J Clin Nutr. 2002;76(2): Micha R, Wallace SK, Mozaffarian D. Red and processed meat consumption and risk of incident coronary heart disease, stroke, and diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Circulation. 2010;121(21): Milà-Villarroel R, Bach-Faig A, Puig J, Puchal A, Farran A, Serra-Majem L, Carrasco JL. Comparison and evaluation of the reliability of indexes of adherence to the Mediterranean diet. Public Health Nutr. 2011;14(12A):

112 Milionis HJ, Liberopoulos E, Goudevenos J, Bairaktari ET, Seferiadis K, Elisaf MS. Risk factors for first-ever acute ischemic non-embolic stroke in elderly individuals. Int J Cardiol. 2005;99(2): Millen BE, Quatromoni PA, Nam BH, O'Horo CE, Polak JF, Wolf PA, D'Agostino RB; Framingham Nutrition Studies. Dietary patterns, smoking, and subclinical heart disease in women: opportunities for primary prevention from the Framingham Nutrition Studies. J Am Diet Assoc. 2004;104(2): Mozaffarian D, Kumanyika SK, Lemaitre RN, Olson JL, Burke GL, Siscovick DS. Cereal, fruit, and vegetable fiber intake and the risk of cardiovascular disease in elderly individuals. JAMA. 2003;289(13): Mozaffarian D, Longstreth WT Jr, Lemaitre RN, Manolio TA, Kuller LH, Burke GL, Siscovick DS. Fish consumption and stroke risk in elderly individuals: the cardiovascular health study. Arch Intern Med. 2005;165(2): Erratum in: Arch Intern Med. 2005;165(6):683. Mukamal KJ, Ascherio A, Mittleman MA, Conigrave KM, Camargo CA Jr, Kawachi I, Stampfer MJ, Willett WC, Rimm EB. Alcohol and risk for ischemic stroke in men: the role of drinking patterns and usual beverage. Ann Intern Med. 2005;142(1):11-9 Myint PK, Luben RN, Wareham NJ, Bingham SA, Khaw KT. Combined effect of health behaviours and risk of first ever stroke in 20,040 men and women over 11 years' follow-up in Norfolk cohort of European Prospective Investigation of Cancer (EPIC Norfolk): prospective population study. BMJ. 2009;338:b349 Myint PK, Welch AA, Bingham SA, Luben RN, Wareham NJ, Day NE, Khaw KT. Habitual fish consumption and risk of incident stroke: the European Prospective Investigation into Cancer (EPIC)- Norfolk prospective population study. Public Health Nutr. 2006;9(7): Naska A, Fouskakis D, Oikonomou E, Almeida MD, Berg MA, Gedrich K, Moreiras O, Nelson M, Trygg K, Turrini A, Remaut AM, Volatier JL, Trichopoulou A; DAFNE participants.. Dietary patterns and their 112

113 socio-demographic determinants in 10 European countries: data from the DAFNE databank. Eur J Clin Nutr. 2006;60(2): Nevitt MC, Cummings SR, Browner WS, Seeley DG, Cauley JA, Vogt TM, Black DM. The accuracy of self-report of fractures in elderly women: evidence from a prospective study. Am J Epidemiol 1992;135:490-9 Newby PK, Hu FB, Rimm EB, Smith-Warner SA, Feskanich D, Sampson L, Willett WC. Reproducibility and validity of the Diet Quality Index Revised as assessed by use of a food-frequency questionnaire. Am J Clin Nutr. 2003;78(5): Oh K, Hu FB, Cho E, Rexrode KM, Stampfer MJ, Manson JE, Liu S, Willett WC. Carbohydrate intake, glycemic index, glycemic load, and dietary fiber in relation to risk of stroke in women. Am J Epidemiol Jan 15;161(2):161-9 Orencia AJ, Daviglus ML, Dyer AR, Shekelle RB, Stamler J. Fish consumption and stroke in men. 30- year findings of the Chicago Western Electric Study. Stroke. 1996;27(2): Paganini-Hill A, Chao A. Accuracy of recall of hip fracture, heart attack, and cancer a comparison of postal survey data and medical records. Am J Epidemiol 1993;138:101-6 Perry IJ, Beevers DG. Salt intake and stroke: a possible direct effect. J Hum Hypertens. 1992;6:23 25, Nagata C, Takatsuka N, Shimizu N, Shimizu H. Sodium intake and risk of death from stroke in Japanese men and women. Stroke. 2004;35:1543 Pham TM, Fujino Y, Tokui N, Ide R, Kubo T, Shirane K, Mizoue T, Ogimoto I, Yoshimura T. Mortality and risk factors for stroke and its subtypes in a cohort study in Japan. Preventive Medicine. 2007; 44(6):

114 Physical Activity Guidelines Advisory Committee Report, Washington, DC: US Dept of Health and Human Services; 2008 Pleis JR, Lethbridge-Cejku M, Summary health statistics for U.S. adults: National Health Interview Survey, Vital Health Stat :1 153 Prospective Studies Collaboration, Whitlock G, Lewington S, Sherliker P, Clarke R, Emberson J, Halsey J, Qizilbash N, Collins R, Peto R. Body-mass index and cause-specific mortality in adults: collaborative analyses of 57 prospective studies. Lancet. 2009;373: Psaltopoulou T, Orfanos P, Naska A, Lenas D, Trichopoulos D, Trichopoulou A. Prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in a general population sample of 26,913 adults in the Greek EPIC study. Int J Epidemiol. 2004;33(6): Psaltopoulou T, Naska A, Orfanos P, Trichopoulos D, Mountokalakis T, Trichopoulou A. Olive oil, the Mediterranean diet, and arterial blood pressure: the Greek European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) study. Am J Clin Nutr. 2004;80(4): Psota TL, Gebauer SK, Kris-Etherton P. Dietary omega-3 fatty acid intake and cardiovascular risk. Am J Cardiol. 2006;98(4A):3i-18i Reynolds K, Lewis B, Nolen JD, Kinney GL, Sathya B, He J. Alcohol consumption and risk of stroke: a meta-analysis. JAMA. 2003;289: Riboli E, Kaaks R. The EPIC Project: rationale and study design. European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Int J Epidemiol. 1997;26 Suppl 1:S6-14. Rimm E B, Giovannucci E L, Stampfer M J, Colditz G A, Litin L B, Willett W C. Reproducibility and validity of an expanded self-administered semiquantitative food frequency questionnaire among male health professionals. Am J Epidemiol 1992; 135:

115 Rimm EB, Stampfer MJ. Diet, lifestyle, and longevity: the next steps? JAMA. 2004; 292: Rosamond W, Flegal K, Furie K, Go A, Greenlund K, Haase N, Hailpern SM, Ho M, Howard V, Kissela B, Kittner S, Lloyd-Jones D, McDermott M, Meigs J, Moy C, Nichol G, O'Donnell C, Roger V, Sorlie P, Steinberger J, Thom T, Wilson M, Hong Y; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation. 2008;117(4):e Rosamond WD, Folsom AR, Chambless LE, Wang CH, McGovern PG, Howard G, Copper LS, Shahar E. Stroke incidence and survival among middle-aged adults: 9-year follow-up of the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) cohort. Stroke. 1999;30: Ruderman NB, Haudenschild C. Diabetes as an atherogenic factor. Prog Cardiovasc Dis 1984;26: Samieri C, Féart C, Proust-Lima C, Peuchant E, Tzourio C, Stapf C, Berr C, Barberger-Gateau P. Olive oil consumption, plasma oleic acid, and stroke incidence: the Three-City Study. Neurology. 2011;77(5): Sarti C, Rastenyte D, Cepaitis Z, Tuomilehto J. International trends in mortality from stroke, 1968 to Stroke. 2000;31(7): Sauvaget C, Nagano J, Hayashi M, Yamada M. Animal protein, animal fat, and cholesterol intakes and risk of cerebral infarction mortality in the adult health study. Stroke. 2004;35(7): Scarmeas N, Luchsinger JA, Stern Y, et al. Mediterranean diet and magnetic resonance imagingassessed cerebrovascular disease. Ann Neurol. 2011;69(2):

116 Schoenfeld D. (1980). Chi-squared goodness-of-fit tests for the proportional hazards regression model. Biometrika 67(1): Schulze MB, Hoffmann K, Kroke A, Boeing H. Dietary patterns and their association with food and nutrient intake in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam study. Br J Nutr. 2001;85(3): Schulze MB, Hu FB. Dietary patterns and risk of hypertension, type 2 diabetes mellitus, and coronary heart disease. Curr Atheroscler Rep. 2002;4(6):462-7 Shinton R, Beevers G. Meta-analysis of relation between cigarette smoking and stroke. BMJ ;298(6676): Simon JA, Fong J, Bernert JT Jr, Browner WS. Serum fatty acids and the risk of stroke. Stroke. 1995;26(5): Singh RB, Dubnov G, Niaz MA, Ghosh S, Singh R, Rastogi SS, Manor O, Pella D, Berry EM. Effect of an Indo-Mediterranean diet on progression of coronary artery disease in high-risk patients (Indo- Mediterranean Diet Heart Study): a randomized single-blind trial. Lancet.2002; 360: Siri-Tarino PW, Sun Q, Hu FB, Krauss RM. Meta-analysis of prospective cohort studies evaluating the association of saturated fat with cardiovascular disease. Am J Clin Nutr. 2010;91(3): Soedamah-Muthu SS, Ding EL, Al-Delaimy WK, Hu FB, Engberink MF, Willett WC, Geleijnse JM. Milk and dairy consumption and incidence of cardiovascular diseases and all-cause mortality: doseresponse meta-analysis of prospective cohort studies. Am J Clin Nutr. 2011;93(1):

117 Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC, Speizer FE, Hennekens CH. A prospective study of moderate alcohol consumption and the risk of coronary disease and stroke in women. N Engl J Med. 1988;319: Stampfer MJ, Hu FB, Manson JE, Rimm EB, Willett WC. Primary prevention of coronary heart disease in women through diet and lifestyle. N Engl J Med. 2000;343(1): Steenland K, Sherry H, Walker J. All-cause and cause-specific mortality by socio-economic status among employed persons in 27 US states, , Am J Public Health 2004; 94: Steffen LM, Jacobs DR Jr, Murtaugh MA, Moran A, Steinberger J, Hong CP, Sinaiko AR. Whole grain intake is associated with lower body mass and greater insulin sensitivity among adolescents. Am J Epidemiol. 2003;158(3): Steffen LM, Jacobs DR Jr, Stevens J, Shahar E, Carithers T, Folsom AR. Associations of whole-grain, refined-grain, and fruit and vegetable consumption with risks of all-cause mortality and incident coronary artery disease and ischemic stroke: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am J Clin Nutr. 2003;78(3): Strazzullo P, D'Elia L, Kandala NB, Cappuccio FP. Salt intake, stroke, and cardiovascular disease: meta-analysis of prospective studies. BMJ. 2009;339:b4567 Sturgeon JD, Folsom AR, Longstreth WT Jr., Shahar E, Rosamond WD, Cushman M. Risk factors for intracerebral hemorrhage in a pooled prospective study. Stroke. 2007;38: Summary of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel II report. JAMA ;269:

118 Tamakoshi A, Sakauchi F, Mori M, Motohashi Y, Tsuji I, Iso H, Mikami H, Hoshiyama Y, Suzuki H, Tamakoshi K, Wakai K, Tokudome S, Suzuki K, Hashimoto S, Kikuchi S, Wada Y, Kawamura T, Ando M, Watanabe Y, Ozasa K, Miki T, Sakata K, Kurozawa Y, Yoshimura T, Fujino Y, Okamoto N, Shio H. Dietary intake of saturated fatty acids and mortality from cardiovascular disease in Japanese: the Japan Collaborative Cohort Study for Evaluation of Cancer Risk (JACC) Study. Am J Clin Nutr. 2010;92(4): Trichopoulos D, Tzonou A, Katsouyanni K, Trichopoulou A. Diet and cancer: Methodological complexities and casecontrol studies in Greece. In: Recent Progress in Research on Nutrition and Cancer. New York: Wiley-Liss, 1990, pp Trichopoulou A, Bamia C, Trichopoulos D. Anatomy of health effects of Mediterranean diet: Greek EPIC prospective cohort study. BMJ. 2009;338:b2337 Trichopoulou A, Costacou T, Bamia C, Trichopoulos D. Adherence to a Mediterranean diet and survival in a Greek population. N Engl J Med. 2003;348(26): Trichopoulou A, Orfanos P, Norat T, Bueno-de-Mesquita B, Ocké MC, Peeters PH, van der Schouw YT, Boeing H, Hoffmann K, Boffetta P, Nagel G, Masala G, Krogh V, Panico S, Tumino R, Vineis P, Bamia C, Naska A, Benetou V, Ferrari P, Slimani N, Pera G, Martinez-Garcia C, Navarro C, Rodriguez-Barranco M, Dorronsoro M, Spencer EA, Key TJ, Bingham S, Khaw KT, Kesse E, Clavel- Chapelon F, Boutron-Ruault MC, Berglund G, Wirfalt E, Hallmans G, Johansson I, Tjonneland A, Olsen A, Overvad K, Hundborg HH, Riboli E, Trichopoulos D. Modified Mediterranean diet and survival: EPIC-elderly prospective cohort study. BMJ. 2005;330, Trichopoulou A. Composition of Greek Foods and Dishes (in Greek and English). Athens: Athens School of Public Health, 1992 Tsimikas S, Philis-Tsimikas A, Alexopoulos S, Sigari F, Lee C, Reaven PD. LDL isolated from Greek subjects on a typical diet or from American subjects on an oleate-supplemented diet induces less 118

119 monocyte chemotaxis and adhesion when exposed to oxidative stress. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19(1): Ueshima H, Choudhury SR, Okayama A, Hayakawa T, Kita Y, Kadowaki T, Okamura T, Minowa M, Iimura O. Cigarette smoking as a risk factor for stroke death in Japan: NIPPON DATA80. Stroke. 2004;35(8): Umesawa M, Iso H, Date C, Yamamoto A, Toyoshima H, Watanabe Y, Kikuchi S, Koizumi A, Kondo T, Inaba Y, Tanabe N, Tamakoshi A; JACC Study Group. Relations between dietary sodium and potassium intakes and mortality from cardiovascular disease: the Japan Collaborative Cohort Study for Evaluation of Cancer Risks. Am J Clin Nutr. 2008;88(1): van de Laar RJ, Stehouwer CD, van Bussel BC, Prins MH, Twisk JW, Ferreira I. Adherence to a Mediterranean dietary pattern in early life is associated with lower arterial stiffness in adulthood: the Amsterdam Growth and Health Longitudinal Study. J Intern Med. 2013;273(1):79-93 van den Brandt PA. The impact of a Mediterranean diet and healthy lifestyle on premature mortality in men and women. Am J Clin Nutr. 2011;94(3): van Rossum CT, van de Mheen H, Breteler MM, Grobbee DE, Mackenbach JP. Socioeconomic differences in stroke among Dutch elderly women: the Rotterdam Study. Stroke. 1999;30(2): Vemmos KN, Bots ML, Tsibouris PK, Zis VP, Grobbee DE, Stranjalis GS, Stamatelopoulos S. Stroke incidence and case fatality in southern Greece: the Arcadia stroke registry. Stroke 1999; 30(2): Venn BJ, Mann JI. Cereal grains, legumes and diabetes. Eur J Clin Nutr. 2004;58(11): Vogel RA, Corretti MC, Plotnick GD. The postprandial effect of components of the Mediterranean diet on endothelial function. J Am Coll Cardiol. 2000;36(5):

120 Vokó Z, Hollander M, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MM. Dietary antioxidants and the risk of ischemic stroke: the Rotterdam Study. Neurology. 2003;61(9): Wacholder S. When measurement errors correlate with truth: surprising effects of nondifferential misclassification. Epidemiology. 1995;6(2): Wannamethee SG, Shaper AG, Ebrahim S. HDL-Cholesterol, total cholesterol, and the risk of stroke in middle-aged British men. Stroke. 2000;31(8): Wendel-Vos GC, Schuit AJ, Feskens EJ, Boshuizen HC, Verschuren WM, Saris WH, Kromhout D. Physical activity and stroke. A meta-analysis of observational data. Int J Epidemiol. 2004;33(4): WHO MONICA Project Investigators. The World Health Organization MONICA Project (Monitoring trends and determinants in cardiovascular disease). J Clin Epidemiol 1988;41: Willett WC, Sampson L, Sampfer MJ, Rosner B, Bain C, Witschi J, Hennekens CH, Speizer FE. Reproducibility and validity of a semiquantitative food frequency questionnaire. Am J Epidemiol 1985; 122: Willett WC, Howe GR, Kushi LH. Adjustment for total energy intake in epidemiologic studies. Am J Clin Nutr. 1997;65(4 Suppl):1220S-1228S Willett WC, Sacks F, Trichopoulou A, Drescher G, Ferro-Luzzi A, Helsing E, Trichopoulos D. Mediterranean diet pyramid: a cultural model for healthy eating. Am J Clin Nutr 1995;61:Suppl 6:S1402-S1406 Winter Y, Rohrmann S, Linseisen J, Lanczik O, Ringleb PA, Hebebrand J, Back T. Contribution of obesity and abdominal fat mass to risk of stroke and transient ischemic attacks. Stroke. 2008; 39(12):

121 Wolf PA, D'Agostino RB, Belanger AJ, Kannel WB. Probability of stroke: a risk profile from the Framingham Study. Stroke. 1991;22: Wolf PA, D'Agostino RB, Kannel WB, Bonita R, Belanger AJ. Cigarette smoking as a risk factor for stroke: the Framingham Study. JAMA. 1988;259: Wolf PA, D'Agostino RB, O'Neal MA, Sytkowski P, Kase CS, Belanger AJ, Kannel WB. Secular trends in stroke incidence and mortality: the Framingham Study. Stroke. 1992;23: World Health Organisation (1978). Cerebrovascular Disorders (Offset Publications). Geneva: World Health Organization. ISBN Yamagishi K, Ikeda A, Iso H, Inoue M, Tsugane S; JPHC Study Group. Self-reported stroke and myocardial infarction had adequate sensitivity in a population-based prospective study JPHC (Japan Public Health Center)-based Prospective Study. J Clin Epidemiol. 2009;62(6): Yatsuya H, Toyoshima H, Yamagishi K, Tamakoshi K, Taguri M, Harada A, Ohashi Y, Kita Y, Naito Y, Yamada M, Tanabe N, Iso H, Ueshima H; Japan Arteriosclerosis Longitudinal Study (JALS) group. Body mass index and risk of stroke and myocardial infarction in a relatively lean population: metaanalysis of 16 Japanese cohorts using individual data. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010;3(5): Yatsuya H, Yamagishi K, North KE, Brancati FL, Stevens J, Folsom AR; ARIC Study Investigators. Associations of obesity measures with subtypes of ischemic stroke in the ARIC Study. J Epidemiol. 2010;20(5): Yusuf HR, Giles WH, Croft JB, Anda RF, Casper ML. Impact of multiple risk factor profiles on determining cardiovascular disease risk. Prev Med. 1998;27(1):

122 Γεσθημανή Μισιρλή Προσωπικά στοιχεία Εθνικότητα : Ελληνική Ημερομηνία γεννήσεως: 2 Μαρτίου 1979 Τόπος γέννησης : Δράμα Σπουδές Φεβρουάριος 2008 τώρα Υποψήφια Διδάκτορας Ιατρικής σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών Σεπτέμβριος Σεπτέμβριος 2009 London School of Hygiene and Tropical Medicine, University of London MSc Medical Statistics (Μεταπτυχιακός τίτλος στην Ιατρική Στατιστική) Οκτώβριος 1998 Φεβρουάριος 2005 Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Ιατρική σχόλη, πτυχίο με βαθμό «Λίαν καλώς» ο Λύκειο Δράμας, απολυτήριο με άριστα Ξένες Γλώσσες και δεξιότητες Αγγλικά: Certificate of Proficiency-Cambridge University (1995), TOEFL Computer Based Test 290/300 (2005) Γαλλικά: D.E.L.F. 2, Ministere de l education Francaise (1995) Ιταλικά: C.E.L.I. 3, Universita di Perugia (1999) Ισπανικά: Diploma Basico, Instituto Cervantes (2001) Καλή γνώση υπολογιστών (Microsoft office, STATA) Εμπειρία εργασίας Αύγουστος τώρα Ειδικευόμενη Γενικής Ιατρικής, Chesterfield Royal Hospital, Ηνωμένο Βασίλειο Αυγουστος Ιούλιος 2013 Research Fellow, Πανεπιστήμιο King's College London, Ηνωμένο Βασίλειο Μάιος Αύγουστος 2012 Ειδικευόμενη Γενικής Ιατρικής, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών "Λαϊκό" Οκτώβριος Μάρτιος 2010 Επιστημονικός συνεργάτης στο πρόγραμμα ΕΠΙΚ (Ευρωπαϊκό Πρόγραμμα Ιατρικής και Κοινωνίας, EPIC European Prospective Investigation into Cancer) του εργαστηρίου Υγιεινής και Επιδημιολογίας της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών. 122

123 Οκτώβριος 2006 Σεπτέμβριος 2008 Επιστημονικός συνεργάτης στο πρόγραμμα ΕΠΙΚ (Ευρωπαϊκό Πρόγραμμα Ιατρικής και Κοινωνίας, EPIC European Prospective Investigation into Cancer) του εργαστηρίου Υγιεινής και Επιδημιολογίας της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών. Σεπτέμβριος Ιούλιος 2006 Ασκούμενη στα κεντρικά γραφεία της Μόνιμης Επιτροπής Ευρωπαίων Ιατρών, Βρυξέλλες (Standing Committee of European Doctors CPME, Μάιος 2005 Χορήγηση άδειας εξασκήσεως Ιατρικού επαγγέλματος. Εμπειρία σε φοιτητικές / Μη Κυβερνητικές Οργανώσεις (ΜΚΟ) Οκτώβριος Ενεργό μέλος της Ελληνικής Επιτροπής Διεθνών Σχέσεων και Ανταλλαγών Φοιτητών Ιατρικής - HelMSIC (μέλος της Διεθνούς Συνομοσπονδίας Συλλόγων Φοιτητών Ιατρικής-IFMSA και Ευρωπαϊκής Ένωσης Φοιτητών Ιατρικής- EMSA) Συμμετοχή σε Γενικές Συνελεύσεις και συνελεύσεις του Διοικητικού Συμβουλίου της HelMSIC Οκτώβριος 2002 Οκτώβριος Γενική Γραμματέας της Ευρωπαϊκής Ένωσης Φοιτητών Ιατρικής - EMSA, μέλος του Διοικητικού Συμβουλίου Αύγουστος 2003 Ιούλιος 2004 Συντονίστρια Προγραμμάτων (Projects Director) της IFMSA της Συνέδρια / Σεμινάρια 2-6 Ιουλίου 2007 Σεμινάριο στην επιδημιολογία του καρκίνου (γενετική επιδημιολογία), WHO International Agency for Research on Cancer (IARC), Λυών, Γαλλία 7-25 Αυγούστου 2006 Erasmus Summer Programme, Πανεπιστήμιο Erasmus, Rotterdam. Σεμινάριο μεθοδολογίας έρευνας στη Δημόσια Υγεία Μαïου 2004 Επίσημη συμμετοχή στη 57 η Γενική Συνέλευση του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (WHO) στην Γενεύη ως εκπρόσωπος της Διεθνούς Συνομοσπονδίας Συλλόγων Φοιτητών Ιατρικής Μάρτιος 2003 Συμμετοχή στο Harvard World Model United Nations στη Χαïδελβέργη ως εκπρόσωπος του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης Βραβεία/Υποτροφίες Αριστείο επίδοσης για κάθε χρόνο της Δευτεροβάθμιας Εκπαίδευσης - Μάιος

124 Υποτροφία από το Netherlands Institute for health sciences (NIHES, για συμμετοχή στο Erasmus University Summer Programme 2006 (Research in Public Health) Ιούνιος 2008 τώρα Υποτροφία από την Ακαδημία Αθηνών για την εκπόνηση διδακτορικής διατριβής στον τομέα της Επιδημιολογίας. Δημοσιεύσεις (ενδεικτικά) 1. Misirli G, Benetou V, Lagiou P, Bamia C, Trichopoulos D, Trichopoulou A. Cerebrovascular diseases in relation to traditional Mediterranean diet in a Mediterranean population. Am J Epidemiol, in press 2. Jenab M, Bueno-de-Mesquita HB, Ferrari P, van Duijnhoven FJ, Norat T, Pischon T, Jansen EH, Slimani N, Byrnes G, Rinaldi S, Tjønneland A, Olsen A, Overvad K, Boutron-Ruault MC, Clavel- Chapelon F, Morois S, Kaaks R, Linseisen J, Boeing H, Bergmann MM, Trichopoulou A, Misirli G, Trichopoulos D, Berrino F, Vineis P, Panico S, Palli D, Tumino R, Ros MM, van Gils CH, Peeters PH, Brustad M, Lund E, Tormo MJ, Ardanaz E, Rodríguez L, Sánchez MJ, Dorronsoro M, Gonzalez CA, Hallmans G, Palmqvist R, Roddam A, Key TJ, Khaw KT, Autier P, Hainaut P, Riboli E. Association between pre-diagnostic circulating vitamin D concentration and risk of colorectal cancer in European populations:a nested case-control study. BMJ. 2010;340:b Johnsen NF, Tjønneland A, Thomsen BL, Christensen J, Loft S, Friedenreich C, Key TJ, Allen NE, Lahmann PH, Mejlvig L, Overvad K, Kaaks R, Rohrmann S, Boing H, Misirli G,Trichopoulou A, Zylis D, Tumino R, Pala V, Bueno-de-Mesquita HB, Kiemeney LA, Suárez LR, Gonzalez CA, Sánchez MJ, Huerta JM, Gurrea AB, Manjer J, Wirfält E, Khaw KT, Wareham N, Boffetta P, Egevad L, Rinaldi S, Riboli E. Physical activity and risk of prostate cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) cohort. Int J Cancer ;125(4): van Duijnhoven FJ, Bueno-De-Mesquita HB, Ferrari P, Jenab M, Boshuizen HC, Ros MM, Casagrande C, Tjønneland A, Olsen A, Overvad K, Thorlacius-Ussing O, Clavel-Chapelon F, Boutron- Ruault MC, Morois S, Kaaks R, Linseisen J, Boeing H, Nöthlings U, Trichopoulou A, Trichopoulos D, Misirli G, Palli D, Sieri S, Panico S, Tumino R, Vineis P, Peeters PH, van Gils CH, Ocké MC, Lund E, Engeset D, Skeie G, Suárez LR, González CA, Sánchez MJ, Dorronsoro M, Navarro C, Barricarte A, Berglund G, Manjer J, Hallmans G, Palmqvist R, Bingham SA, Khaw KT, Key TJ, Allen NE, Boffetta P, Slimani N, Rinaldi S, Gallo V, Norat T, Riboli E. Fruit, vegetables, and colorectal cancer risk: the 124

125 European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Am J Clin Nutr. 2009;89(5): Chatzizisis YS, Giannoglou GD, Sianos G, Ziakas A, Tsikaderis D, Dardas P, Matakos A, Basdekidou C, Misirli G, Zamboulis C, Louridas GE, Parcharidis GE. In vivo comparative study of linear versus geometrically correct three-dimensional reconstruction of coronary arteries. Am J Cardiol. 2008;101(2): Διαπολιτισμικά προγράμματα Ιούλιος 1993 Μαθήματα Αγγλικής Γλώσσας και Πολιτισμού στο Trinity Hall College, Cambridge, Αγγλία Ιούλιος 1996 Πρόγραμμα ανταλλαγής νέων Lions Club Camp Roger Dilon, Vichy, Γαλλία. Ιούλιος 1998 Μαθήματα Ιταλικής Γλώσσας και Πολιτισμού στη Φλωρεντία, Ιταλία 125

126 126

127 American Journal of Epidemiology The Author Published by Oxford University Press on behalf of the Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health. All rights reserved. For permissions, please Vol. 176, No. 12 DOI: /aje/kws205 Advance Access publication: November 27, 2012 Original Contribution Relation of the Traditional Mediterranean Diet to Cerebrovascular Disease in a Mediterranean Population Gesthimani Misirli*, Vassiliki Benetou, Pagona Lagiou, Christina Bamia, Dimitrios Trichopoulos, and Antonia Trichopoulou * Correspondence to Gesthimani Misirli, Hellenic Health Foundation, Tetrapoleos 10-12, Athens, Greece ( m.misirli@nut.uoa.gr). Initially submitted February 15, 2012; accepted for publication April 10, The authors aimed to evaluate the association of the traditional Mediterranean diet and major food groups with incidence of and mortality from cerebrovascular disease (CBVD) in a Mediterranean population. The study population was a cohort of 23,601 participants from the Greek segment of the EPIC Study (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) who were free of cardiovascular diseases and cancer at baseline ( ). Diet was assessed by means of a validated food frequency questionnaire. A 10-point scale integrating key Mediterranean diet characteristics was used to assess the participants degree of adherence to this diet. During a median follow-up period of 10.6 years ( ), 395 confirmed incident cases and 196 deaths from CBVD were recorded. Using Cox proportional hazards regression and adjusting for potential confounders, increased adherence to the Mediterranean diet, as measured by 2-point increments in score, was inversely associated with CBVD incidence (adjusted hazard ratio = 0.85, 95% confidence interval: 0.74, 0.96) and mortality (adjusted hazard ratio = 0.88, 95% CI: 0.73, 1.06). These inverse trends were mostly evident among women and with respect to ischemic rather than hemorrhagic CBVD and were largely driven by consumption of vegetables, legumes, and olive oil. These data provide support for an inverse association of adherence to the Mediterranean diet with CBVD incidence and mortality. cerebrovascular disease; Mediferranean diet; olive oil; stroke Abbreviations: CBVD, cerebrovascular disease; EPIC, European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition; ICD-10, International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, Tenth Revision. Downloaded from at King's College London on January 4, 2013 Cerebrovascular diseases (CBVDs) are listed by the World Health Organization as a leading cause of mortality in Greece, with the percentage of CBVD deaths (out of all deaths) being 22.9% in women and 14.7% in men (1). In the absence of a national stroke registry, data on the incidence of CBVD in Greece are sparse and rely mostly on studies that have been conducted at a regional level (2, 3). The link between diet and CBVD has been studied mainly with respect to specific food items or food groups. Positive associations have been reported for salt (4) and red meat (5) consumption, whereas inverse associations have been reported for fruits and vegetables (6), whole grains (7), light-to-moderate consumption of alcohol (8), and fish (9). For dietary fat (10) and dairy products (11, 12), the results are inconclusive. Relatively few studies, however, have examined the associations between dietary patterns, more specifically the Mediterranean dietary pattern, and CBVD risk. The results of those studies point to a potentially protective effect of this diet (13 15). We investigated the association of the traditional Mediterranean dietary pattern and major food groups with incidence of and mortality from CBVD, controlling for established risk factors for these conditions (16), in the Greek segment of a European prospective cohort study. Large segments of the Greek population still adhere to the traditional Mediterranean diet (17, 18) Am J Epidemiol. 2012;176(12):

128 1186 Misirli et al. MATERIALS AND METHODS Participants and follow-up The data used in the present analysis were collected in the context of the Greek component of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). EPIC is a multicenter, prospective cohort study aiming to investigate the role of biologic, dietary, lifestyle, and environmental factors in the etiology of cancer and other chronic diseases, including CBVD. Twenty-three centers from 10 European countries participate in EPIC, and the total study population exceeds 520,000 men and women. The rationale, population, and design of the EPIC Study have been described in detail elsewhere (19 21). The Greek EPIC cohort consists of 28,572 participants from all over Greece, covering a wide range of socioeconomic strata. The study population is comprised of volunteers invited from the general adult population, since random samples of defined populations were not required; response rates could not be ascertained. Participants were recruited from 1994 to 1999 and have been actively followed up since 1997 to record changes in health status, diet, and lifestyle by means of telephone interviews or next of kin in cases of a participant s death. Specifically, during follow-up, participants were asked to report any health problem they had developed since the last contact, the date of diagnosis, and the place of hospitalization if applicable. For a large fraction of the participants, information on lifestyle changes was not available for analyses. When an incident cerebrovascular event or death from CBVD was reported, the information was verified through pathology reports, medical records, discharge diagnoses, or death certificates. The cause and date of death of deceased participants were obtained from the death certificates, which were searched at the local death registries. Details on the procedures used for verification of self-reported cases of cardiovascular disease are reported elsewhere (22). All participants provided signed informed consent forms. The EPIC study protocol was approved by the Ethics Committee of the International Agency for Research on Cancer (Lyon, France), and for EPIC-Greece it was also approved by the University of Athens Medical School Bioethics Committee (Athens, Greece). All procedures were in accordance with the World Medical Association Declaration of Helsinki on Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects. Collection of data on diet and lifestyle At recruitment, participants were asked by trained interviewers to report their dietary habits using a validated semiquantitative food frequency questionnaire. For validation, 42 men and 38 women aged years completed 2 self-administered semiquantitative food frequency questionnaires, spaced approximately 1 year apart. Within this 1-year interval, participants visited the study center monthly and completed an interviewer-administered 24-hour dietary recall questionnaire (23, 24). The EPIC-Greece study participants were asked about the frequency and quantity of consumption of approximately 150 food and drink items. Nutrient and total energy intakes were calculated for each participant using a food composition database modified to accommodate the particularities of the Greek diet (25). Data on medical history, medication use, smoking habits, and physical activity at work and during leisure time were also collected at recruitment. For physical activity, 24-hour energy expenditure was estimated using metabolic equivalents (26). Anthropometric and blood pressure measurements were also undertaken by trained personnel. During the baseline interview, participants were specifically asked to report medically documented health problems they had already encountered, notably any type of cancer, diabetes, or cardiovascular disease, including CBVD. Whenever these conditions were indicated, they were considered to be prevalent at enrollment. On the basis of the information collected and the blood pressure measurements taken, a binary variable was generated for hypertension. A subject was considered hypertensive if, for 2 consecutive measurements, mean systolic blood pressure was above 140 mm Hg or mean diastolic blood pressure was above 90 mm Hg or if the subject was under hypertensive treatment, regardless of blood pressure values at baseline. Participants were considered diabetic at enrollment if they indicated a medical diagnosis of the disease or were taking antidiabetic medication. Assessment of adherence to the traditional Mediterranean diet The traditional Mediterranean diet is characterized by a high ratio of monounsaturated fatty acids to saturated fatty acids; high consumption of vegetables, legumes, fruits and nuts, and cereals; moderate-to-high consumption of fish; low consumption of dairy products and meat; and moderate consumption of ethanol (mostly wine during meals) (27, 28). A 10-point scale, as described by Trichopoulou et al. (28), was used to assess the degree of adherence to the traditional Mediterranean diet in the cohort. A value of 0 or 1 was assigned for each of the components indicated above, using the sex-specific median as the cutoff value to define high/low categories. For components frequently consumed in the context of the traditional Mediterranean diet (i.e., vegetables, legumes, fruits and nuts, cereals, and fish), participants were assigned a value of 0 for consumption below the component sex-specific median and a value of 1 for consumption at or above the component sex-specific median. For components not frequently consumed in the context of the traditional Mediterranean diet (i.e., meat and meat products and dairy products), the value of 0 was assigned for consumption at or above the component sex-specific median, while the value of 1 was assigned otherwise. For ethanol, a value of 1 was assigned to men consuming 10 <50 g/day and to women consuming 5 <25 g/day and 0 otherwise (moderate consumption of alcohol is common in the traditional Mediterranean diet (27)). For lipid intake, a value of 1 was assigned to persons with a monounsaturated-to-saturated lipid ratio at or above the median. Thus, through summation of the values for each Am J Epidemiol. 2012;176(12): Downloaded from at King's College London on January 4, 2013

129 The Mediterranean Diet and Cerebrovascular Disease 1187 component, the Mediterranean diet score ranged from 0 (minimal adherence) to 9 (maximal adherence). Endpoint ascertainment In the present analysis, the endpoints considered were those classified under International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, TenthRevision (ICD-10), codes I60 to I69 (CBVDs), as well as those classified under ICD-10 codes G45 and G46 (transient cerebral ischemic attack and vascular syndromes of the brain) (Table 1). Only verified first-ever CBVD cases were included in the analysis of incident cases. These were confirmed either through medical records for nonfatal first events or, in the case of first events that were fatal, through death certificates (22). For the analysis of mortality from CBVD, all deaths with CBVD listed as the underlying cause on the death certificate were included. From the initial cohort of 28,572 EPIC-Greece participants, we excluded 3,075 participants with prevalent CBVD and/or other prevalent cardiovascular disease and/or prevalent cancer at enrollment. Of the remaining 25,497 subjects, 1,048 were excluded because they could not be traced during follow-up. Finally, for 848 additional participants, information was missing for one or more of the sociodemographic, dietary, anthropometric, or lifestyle variables used in the present analysis. Thus, the final sample used for this analysis consisted of 23,601 persons. As of December 2009, the median follow-up time for the 23,601 persons included in this study was 10.6 years, ranging from 10 days to 15.8 years. Statistical analysis Simple tabulations were made for sociodemographic data, and mean values and standard deviations were calculated for the dietary variables. Cox proportional hazards regression models were used to analyze time-to-occurrence data, when incident CBVD was the event of interest. In these models, the time variable was the interval between the date of enrollment and the date of diagnosis of CBVD (for cases), or the date of death for participants who died without having been diagnosed with CBVD (censored), or the date of last follow-up for those who were alive as of the date of last contact without previous diagnosis of CBVD (censored). With the Cox regression models, we estimated the association of study variables, particularly the Mediterranean diet score, with the incidence of CBVD. The Mediterranean diet score was grouped into 3 categories: scores 0 3, scores 4 and 5, and scores 6 9. The grouping was considered necessary because there were some categories (score 0 and score 9) that had very few observations (n = 127 and n = 57, respectively). In all analyses, we controlled for sex, age (<55, 55 64, or 65 years), education (categorical; none, completion of primary school, completion of secondary school, or higher education), smoking status (never smoker, former smoker, or current smoker), body mass index (weight (kg)/ height (m) 2 ; categorical), level of physical activity as measured in metabolic equivalents (in ordered quartiles), hypertension, diabetes, and total energy intake (in ordered quartiles). Nelson-Aalen cumulative hazard curves were used to assess the proportionality of hazards for each variable and to check that there were no crossing hazards for the Mediterranean diet score or any of the other main covariates. The analysis for incidence of CBVD was also conducted separately for ischemic (ICD-10 codes I63 and G45) and hemorrhagic (ICD-10 codes I60, I61, and I62) CBVD. Similar analyses were undertaken for mortality from CBVD. Observations were censored at the date of death or the date of last follow-up for participants who were alive as of the date of last contact. Analyses were performed Table 1. ICD-10 Codes Used in a Study of Adherence to the Traditional Mediterranean Diet and Risk of Cerebrovascular Disease, EPIC- Greece, ICD-10 Code Category of Cerebrovascular Disease No. of Incident Cases I60 Subarachnoid hemorrhage 12 6 I61 Intracerebral hemorrhage I62 Other nontraumatic intracranial hemorrhage 4 3 I63 Cerebral infarction 65 5 I64 Stroke, not specified as hemorrhage or infarction I65 Occlusion and stenosis of precerebral arteries, not resulting in cerebral infarction 5 0 I66 Occlusion and stenosis of cerebral arteries, not resulting in cerebral infarction 3 0 I67 Other cerebrovascular diseases 3 1 I68 Cerebrovascular disorders in diseases classified elsewhere 0 0 I69 Sequelae of cerebrovascular disease 1 1 G45 Transient cerebral ischemic attacks and related syndromes 30 0 G46 Vascular syndromes of brain in cerebrovascular diseases 1 0 Total No. of Deaths Downloaded from at King's College London on January 4, 2013 Abbreviations: EPIC, European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition; ICD-10, International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, Tenth Revision. Am J Epidemiol. 2012;176(12):

130 1188 Misirli et al. Table 2. Numbers of Incident Cases of Cerebrovascular Disease and Deaths from Cerebrovascular Disease and Associated Mutually Adjusted a Hazard Ratios, According to Selected Participant Characteristics, EPIC-Greece, Sex No. of Observations No. of Incident CBVD Cases No. of CBVD Deaths Incidence Mortality HR 95% CI HR 95% CI Male 9, Reference 1 Reference Female 13, , , 1.05 Age, years <55 13, Reference 1 Reference , , , , , , Smoking status Never smoker 12, Reference 1 Reference Former smoker 4, , , 1.92 Current smoker 6, , , 2.36 Body mass index b <25 5, Reference 1 Reference , , , , , , 1.36 Education Some primary school 4, Reference 1 Reference (not completed) Completion of 8, , , 0.86 primary school Completion of 6, , , 0.94 secondary school Higher education 4, , , 1.28 Quartile of physical activity level 1 5, Reference 1 Reference 2 5, , , , , , , , , 0.91 Quartile of energy intake 1 5, Reference 1 Reference 2 5, , , , , , , , , 0.78 Hypertension No 13, Reference 1 Reference Yes 9, , , 1.93 Diabetes mellitus No 19, Reference 1 Reference Yes 3, , , 1.79 Downloaded from at King's College London on January 4, 2013 Abbreviations: CBVD, cerebrovascular disease; CI, confidence interval; EPIC, European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition; HR, hazard ratio. a Adjusted for all other covariates in the table and for Mediterranean diet score (as a categorical variable in 3 groups: 0 3, 4 5, or 6 9). b Weight (kg)/height (m) 2. Am J Epidemiol. 2012;176(12):

131 The Mediterranean Diet and Cerebrovascular Disease 1189 Table 3. Cox Regression-derived Hazard Ratios a for Incidence of and Mortality from Cerebrovascular Disease in Relation to Degree of Adherence to the Mediterranean Diet, EPIC-Greece, Category of Mediterranean Diet Score No. of Observations No. of Incident CBVD Cases No. of CBVD Deaths Incidence Mortality HR 95% CI HR 95% CI 0 3 7, Reference 1 Reference , , , , , , 1.16 Per 2-point increment , , 1.06 Abbreviations: CBVD, cerebrovascular disease; CI, confidence interval; EPIC, European Investigation into Cancer and Nutrition; HR, hazard ratio. a Adjusted for sex, age (<55, 55 64, or 65 years), education (categorical; none, completion of primary school, completion of secondary school, or higher education), smoking status (categorical; never smoker, former smoker, or current smoker), body mass index (weight (kg)/ height (m) 2 ; <25, , or 30), level of physical activity as measured in metabolic equivalents (in ordered quartiles), hypertension (yes vs. no), diabetes (yes vs. no), and total energy intake (in ordered quartiles). separately for men, women, and the total study population, controlling for sex. Because of the small number of observations (there were only 5 deaths from ischemic CBVD confirmed through death certificates), separate analysis for different subtypes of CBVD was not performed. Finally, analyses for major food groups and their association with incidence of and mortality from CBVD were also performed, adjusting for the same potentially confounding factors. Since consumption of food groups was measured in grams per day, rounded numbers close to the standard deviations for each measure were used as increments in the regression models in order to obtain meaningful estimates. Data were analyzed using the STATA SE statistical package, 11th edition (StataCorp LP, College Station, Texas). RESULTS During follow-up, 227,448 person-years were accrued, and 395 first-ever CBVD events occurred. Among the 1,446 deaths that occurred, 196 (13.6%) were due to CBVD (Table 1). The distribution of participants by selected baseline characteristics is shown in Table 2. Table 2 also shows the association of each of these factors, after mutual adjustment among them, with incidence of and mortality from CBVD. In the analysis for incidence, positive associations were found for age, smoking, body mass index, hypertension, and diabetes; negative associations were noted for educational level, physical activity, and energy intake. Men appeared to have increased risk of incident CBVD compared with women. All of the indicated associations were plausible, and most of them were also statistically significant (except those for body mass index, smoking, and physical activity). Additionally, in the analysis for mortality, all associations pointed in the expected direction (except for body mass index), though they were generally not significant. Tables 3 and 4 show fully adjusted hazard ratios for incidence of and mortality from CBVD in relation to the Mediterranean diet score, overall (Table 3) and by sex (Table 4). Results suggested that increasing conformity to the traditional Mediterranean diet was associated with lower incidence of and mortality from CBVD. However, the results were statistically significant only with respect to CBVD incidence overall (for a 2-point increment, Table 4. Cox Regression-derived Hazard Ratios a for Incidence of and Mortality from Cerebrovascular Disease in Relation to Degree of Adherence to the Mediterranean Diet, by Sex, EPIC-Greece, Downloaded from at King's College London on January 4, 2013 Category of Mediterranean Diet Score Men Women Incidence Mortality Incidence Mortality HR 95% CI HR 95% CI HR 95% CI HR 95% CI Reference 1 Reference 1 Reference 1 Reference , , , , , , , , 1.16 Per 2-point increment , , , , 1.06 Abbreviations: CI, confidence interval; EPIC, European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition; HR, hazard ratio. a Adjusted for age (<55, 55 64, or 65 years), education (categorical; none, completion of primary school, completion of secondary school, or higher education), smoking status (categorical; never smoker, former smoker, or current smoker), body mass index (weight (kg)/height (m) 2 ; <25, , or 30), level of physical activity as measured in metabolic equivalents (in ordered quartiles), hypertension (yes vs. no), diabetes (yes vs. no), and total energy intake (in ordered quartiles). Am J Epidemiol. 2012;176(12):

132 1190 Misirli et al. Table 5. Cox Regression-derived Hazard Ratios a for Incidence of Ischemic and Hemorrhagic Cerebrovascular Disease, by Degree of Adherence to the Mediterranean Diet, EPIC-Greece, Category of Mediterranean Diet Score Overall CBVD (n = 395) Ischemic CBVD (n = 95) Hemorrhagic CBVD (n = 59) HR 95% CI HR 95% CI HR 95% CI Reference 1 Reference 1 Reference , , , , , , 1.87 P for trend Abbreviations: CBVD, cerebrovascular disease; CI, confidence interval; EPIC, European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition; HR, hazard ratio. a Adjusted for sex, age (<55, 55 64, or 65 years), education (categorical; none, completion of primary school, completion of secondary school, or higher education), smoking status (categorical; never smoker, former smoker, or current smoker), body mass index (weight (kg)/height (m) 2 ; <25, , or 30), level of physical activity as measured in metabolic equivalents (in ordered quartiles), hypertension (yes vs. no), diabetes (yes vs. no), and total energy intake (in ordered quartiles). hazard ratio = 0.85, 95% confidence interval: 0.74, 0.96) and among women (for a 2-point increment, hazard ratio = 0.81, 95% confidence interval: 0.67, 0.98). Table 5 shows Cox regression-derived results for ischemic and hemorrhagic CBVD. The inverse association between Mediterranean diet score and CBVD was evident and marginally significant with respect to ischemic CBVD but virtually absent with respect to hemorrhagic CBVD. Notably, however, no information about the ischemic or hemorrhagic nature of the underlying pathology was available for the majority of incident CBVD events. The results of the analysis for selected food groups are presented in Table 6. In this table, the dietary variables were not mutually adjusted. Regarding the occurrence of a first-ever CBVD event, the food groups that had a statistically significant inverse association were vegetables and legumes, olive oil, and monounsaturated lipids. Fish and cereals seemed to have little or no effect, whereas dairy products, meat, eggs, and saturated lipids appeared to be positively associated with CBVD incidence, albeit not significantly so. For mortality, the results were less striking, the only significant association (inverse) being for vegetables. DISCUSSION In the present study, we found evidence that closer adherence to the traditional Mediterranean diet was associated with lower CBVD incidence. This finding is in line with Table 6. Mean Consumption of Selected Food Groups and Associated Hazard Ratios a for Incidence of and Mortality From Cerebrovascular Disease, per Increment b Increase in Consumption, EPIC-Greece, Food Group Mean Consumption, g/day Increment, g/day Incidence Mortality HR 95% CI HR 95% CI Vegetables , , 0.96 Legumes , , 1.02 Fruits and nuts , , 1.15 Dairy products , , 1.37 Cereals , , 1.19 Meat , , 1.19 Fish , , 1.16 Olive oil , , 1.08 Alcohol , , 1.23 Monounsaturated , , 1.03 lipids Saturated lipids , , 1.36 Eggs , , 1.17 Downloaded from at King's College London on January 4, 2013 Abbreviations: CI: confidence interval; EPIC, European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition; HR, hazard ratio. a Adjusted for sex, age (<55, 55 64, or 65 years), education (categorical; none, completion of primary school, completion of secondary school, or higher education), smoking status (categorical; never smoker, former smoker, or current smoker), body mass index (weight (kg)/ height (m) 2 ; <25, , or 30), level of physical activity as measured in metabolic equivalents (in ordered quartiles), hypertension (yes vs. no), diabetes (yes vs. no), and total energy intake (in ordered quartiles). b Increments were chosen to be a rounded-up number close to the standard deviation of overall consumption in each food group. Am J Epidemiol. 2012;176(12):

133 The Mediterranean Diet and Cerebrovascular Disease 1191 results from earlier studies (13 15), two of which (13, 14) were undertaken in the United States, whereas one was based on 5 cohorts in northern, central, and southern Italy. The traditional Mediterranean diet has been and is still prevalent in large segments of the population of Greece (17, 18), so our results directly addressed the issue under investigation. Several studies have shown associations between distinct components of the Mediterranean diet and CBVD, and it is possible that a combination of these components adds up to the apparently beneficial effect of the Mediterranean diet against CBVD. Thus, the combination of low consumption of saturated fatty acids, high intake of monounsaturated fatty acids (mainly from olive oil), and high intake of antioxidant compounds (from fruits, vegetables, olive oil, and wine) could underlie the inverse association of this diet with CBVD risk. Furthermore, studies have shown that closer adherence to the traditional Mediterranean diet improves the blood lipid profile (29), decreases oxidative stress (30), and reduces endothelial damage (31, 32), which are all possible mechanisms for a protective effect of the traditional Mediterranean diet against CBVD. In our study, we also found evidence that the apparently protective effect of the Mediterranean dietary pattern against CBVD was mostly manifested against ischemic CBVD. This was an unexpected finding and, notwithstanding statistical significance, needs to be replicated in studies with larger numbers of events. It should be noted, however, that there is overwhelming evidence from several studies linking adherence to the traditional Mediterranean diet with reduced incidence of coronary heart disease (see review by Mente et al. (33)), a disease which is largely of an ischemic nature. With respect to findings related to the other covariates evaluated in the present study (e.g., hypertension and diabetes), those are essentially compatible with the findings reported in previous investigations, a fact that provides indirect support to the validity of the current results. The inverse association of adherence to the traditional Mediterranean diet with CBVD was significant only with respect to CBVD incidence, whereas for CBVD mortality, although the association was of the same order of magnitude, it did not reach statistical significance. However, the number of deaths in this analysis was relatively small, which translates into power limitations. The main advantage of this study was that it examined an association that has not yet been adequately investigated. The prospective nature of the study, besides ensuring the temporal relation between the exposure and disease, minimized the likelihood of information bias, which is possible when dietary habits are being recorded retrospectively after a disease has manifested. However, there are some issues arising both from the nature of the study (prospective) and from the exposure of interest (diet). Since this is an ongoing study and diet is a modifiable factor, we cannot be sure that the dietary habits of the cohort as recorded at baseline were steady throughout the follow-up period. Nevertheless, such changes would be more likely to lead to underestimation of the identified associations. We used only 1 scale assessing adherence to the traditional Mediterranean diet, whereas several others have been proposed (34); yet Am J Epidemiol. 2012;176(12): this score has been shown in previous studies to adequately capture population adherence to this diet (28). Another weakness of our study was the difficulty of evaluating possible differential effects of adherence to the Mediterranean diet in strata defined by levels of available covariates, because of power limitations imposed by the number of confirmed (rather than simply reported) incident cases of CBVD. Moreover, we did not have information about dyslipidemia for many of the participants, but we assumed that dyslipidemia is, to a large extent, an intermediate variable between diet and CBVD and as such might not have to be controlled for. Lastly, we did not have good information on salt intake, but we controlled for hypertension, the nosologic entity most closely related to increased consumption of salt. In conclusion, in a general population-based cohort study undertaken in a setting in which the traditional Mediterranean diet is still prevalent, we found evidence that closer adherence to this diet was associated with reduced incidence of CBVD. Moreover, we found suggestive evidence that the inverse association between adherence to the Mediterranean diet and occurrence of CBVD referred mostly to ischemic CBVD, which is in line with almost conclusive evidence that adherence to the Mediterranean diet conveys protection against ischemic heart disease. ACKNOWLEDGMENTS Author affiliations: Hellenic Health Foundation, Athens, Greece (Gesthimani Misirli, Antonia Trichopoulou); Department of Hygiene, Epidemiology and Medical Statistics, Medical School of Athens, Athens, Greece (Gesthimani Misirli, Vassiliki Benetou, Pagona Lagiou, Christina Bamia, Antonia Trichopoulou); Department of Epidemiology, Harvard School of Public Health, Cambridge, Massachusetts (Pagona Lagiou, Dimitrios Trichopoulos); and Bureau of Epidemiology, Academy of Athens, Athens, Greece (Pagona Lagiou, Dimitrios Trichopoulos). This work was supported by the Stavros Niarchos Foundation and the Hellenic Health Foundation. Conflict of interest: none declared. REFERENCES 1. World Health Organization. WHO Global Infobase. (Data for 2004). Geneva, Switzerland: World Health Organization; ( (Accessed January 12, 2012.) 2. Vemmos KN, Bots ML, Tsibouris PK, et al. Stroke incidence and case fatality in southern Greece: the Arcadia Stroke Registry. Stroke. 1999;30(2): Vemmos KN, Takis CE, Georgilis K, et al. The Athens Stroke Registry: results of a five-year hospital-based study. Cerebrovasc Dis. 2000;10(2): Strazzullo P, D Elia L, Kandala NB, et al. Salt intake, stroke, and cardiovascular disease: meta-analysis of prospective Downloaded from at King's College London on January 4, 2013

134 1192 Misirli et al. studies. BMJ. 2009;339:b4567. (doi: bmj.b4567). 5. Larsson SC, Virtamo J, Wolk A. Red meat consumption and risk of stroke in Swedish men. Am J Clin Nutr. 2011; 94(2): He FJ, Nowson CA, MacGregor GA. Fruit and vegetable consumption and stroke: meta-analysis of cohort studies. Lancet. 2006;367(9507): Liu S, Manson JE, Stampfer MJ, et al. Whole grain consumption and risk of ischemic stroke in women: a prospective study. JAMA. 2000;284(12): Berger K, Ajani UA, Kase CS, et al. Light-to-moderate alcohol consumption and risk of stroke among U.S. male physicians. N Engl J Med. 1999;341(21): He K, Song Y, Daviglus ML, et al. Fish consumption and incidence of stroke: a meta-analysis of cohort studies. Stroke. 2004;35(7): Gillman MW, Cupples LA, Millen BE, et al. Inverse association of dietary fat with development of ischemic stroke in men. JAMA. 1997;278(24): Soedamah-Muthu SS, Ding EL, Al-Delaimy WK, et al. Milk and dairy consumption and incidence of cardiovascular diseases and all-cause mortality: dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Am J Clin Nutr. 2011; 93(1): Larsson SC, Männistö S, Virtanen MJ, et al. Dairy foods and risk of stroke. Epidemiology. 2009;20(3): Fung TT, Rexrode KM, Mantzoros CS, et al. Mediterranean diet and incidence of and mortality from coronary heart disease and stroke in women. Circulation. 2009;119(8): Scarmeas N, Luchsinger JA, Stern Y, et al. Mediterranean diet and magnetic resonance imaging-assessed cerebrovascular disease. Ann Neurol. 2011;69(2): Agnoli C, Krogh V, Grioni S, et al. A priori-defined dietary patterns are associated with reduced risk of stroke in a large Italian cohort. J Nutr. 2011;141(8): Goldstein LB, Bushnell CD, Adams RJ, et al. Guidelines for the primary prevention of stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011;42(2): Psaltopoulou T, Naska A, Orfanos P, et al. Olive oil, the Mediterranean diet, and arterial blood pressure: the Greek European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) study. Am J Clin Nutr. 2004;80(4): Naska A, Fouskakis D, Oikonomou E, et al. Dietary patterns and their socio-demographic determinants in 10 European countries: data from the DAFNE databank. Eur J Clin Nutr. 2006;60(2): Riboli E, Kaaks R. The EPIC Project: rationale and study design. Int J Epidemiol. 1997;26(suppl 1):S6 S Slimani N, Kaaks R, Ferrari P, et al. European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) calibration study: rationale, design and population characteristics. Public Health Nutr. 2002;5(6B): Riboli E, Hunt KJ, Slimani N, et al. European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC): study populations and data collection. Public Health Nutr. 2002; 5(6B): Misirli G, Bamia C, Dilis V, et al. Validation of self-reported incident cardiovascular disease events in the Greek EPIC cohort study. Ital J Public Health. 2012;9(3):e7538. (doi: /7538). 23. Gnardellis C, Trichopoulou A, Katsouyanni K, et al. Reproducibility and validity of an extensive semiquantitative food frequency questionnaire among Greek school teachers. Epidemiology. 1995;6(1): Katsouyanni K, Rimm EB, Gnardellis C, et al. Reproducibility and relative validity of an extensive semiquantitative food frequency questionnaire using dietary records and chemical markers among Greek schoolteachers. Int J Epidemiol. 1997;26(suppl 1):S118 S Trichopoulou A, Georga K. Composition Tables of Simple and Composite Foods. Athens, Greece: Parisianos; Ainsworth BE, Haskell WL, Leon AS, et al. Compendium of Physical Activities: classification of energy costs of human physical activities. Med Sci Sports Exerc. 1993;25(1): Kromhout D, Keys A, Aravanis C, et al. Food consumption patterns in the 1960s in seven countries. Am J Clin Nutr. 1989;49(5): Trichopoulou A, Costacou T, Bamia C, et al. Adherence to a Mediterranean diet and survival in a Greek population. N Engl J Med. 2003;348(26): Carter SJ, Roberts MB, Salter J, et al. Relationship between Mediterranean Diet Score and atherothrombotic risk: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), Atherosclerosis. 2010;210(2): Dai J, Jones DP, Goldberg J, et al. Association between adherence to the Mediterranean diet and oxidative stress. Am J Clin Nutr. 2008;88(5): Esposito K, Marfella R, Ciotola M, et al. Effect of a Mediterranean-style diet on endothelial dysfunction and markers of vascular inflammation in the metabolic syndrome: a randomized trial. JAMA. 2004;292(12): Marin C, Ramirez R, Delgado-Lista J, et al. Mediterranean diet reduces endothelial damage and improves the regenerative capacity of endothelium. Am Clin Nutr. 2011; 93(2): Mente A, de Koning L, Shannon HS, et al. A systematic review of the evidence supporting a causal link between dietary factors and coronary heart disease. Arch Intern Med. 2009;169(7): Bach A, Serra-Majem L, Carrasco JL, et al. The use of indexes evaluating the adherence to the Mediterranean diet in epidemiological studies: a review. Public Health Nutr. 2006;9(1A): Downloaded from at King's College London on January 4, 2013 Am J Epidemiol. 2012;176(12):

135 IJPH , Volume 9, Number 3 I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H Validation of self-reported incident cardiovascular disease events in the Greek EPIC cohort study Gesthimani Misirli (1, 2), Christina Bamia (1, 2), Vardis Dilis (1, 2), Vassiliki Benetou (1, 2), Dimosthenis Zilis (1, 2) (1, 2), Antonia Trichopoulou Background: the aim of the study is to investigate the validity of self-reported incident cardiovascular disease in the Greek EPIC cohort during follow up. Methods: cardiovascular disease was considered in 4 groups: Myocardial infarction (MI), Angina, Cerebrovascular disease, and other coronary heart disease (other CHD). Validation for all reported incident cardiovascular events was sought through medical records of hospitals around the country and local death registries. Results: in total, there had been 121 self reported incident cases of angina, 683 of MI, 622 of other CHD and 855 of cerebrovascular disease. Records were searched for 926 participants with reported cardiovascular disease (CVD), and from those, medical records for the 832 (90%) were obtained from the respective hospitals. Examination of the medical records that were obtained confirmed the self report in 72% of incident strokes, 65% of MIs, 55% of other CHD cases and 32% of angina. Conclusions: it appears that in our study self reported MI and stroke (or transient ischemic attacks) had a higher validity, compared to self reported angina and other CHD. Our results are comparable to those in other cohort studies. Key words: Cardiovascular, Cohort, Validation, Self-reported, Myocardial infarction, Stroke (1) Department of Hygiene, Epidemiology and Medical Statistics, Medical School, National and Kapodistrian University of Athens, Mikras Asias 75, Athens, Greece (2) Hellenic Health Foundation, Tetrapoleos 10-12, Athens, Greece Corresponding author: Antonia Trichopoulou, Hellenic Health Foundation, Tetrapoleos 10-12, Athens, Greece. Tel: , Fax: atrichopoulou@hhf-greece.gr DOI: /7538 INTRODUCTION In large prospective epidemiological studies, collection of information on outcome (disease events) during follow-up is usually implemented through linkage with hospital and/or death registers (passive follow-up). However, passive follow-up is not always possible for several reasons among which the lack of central linkage to hospital registers. In these instances, active follow-up is taking place where information on outcome event is based on self- or intervieweradministered questionnaires, and it is questionable how reliable this information is and to what extend misclassification of outcome is involved. For cardiovascular disease (CVD) the reliability of self reported cases of CVD has been investigated in several studies with variable results (1-3). Validation of cv e vents in EPIC-Greece e

136 IJPH , Volume 9, Number 3 I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H We have undertaken a validation process in order to verify incident cases of CVD which were self-reported during follow-up in the European Prospective Investigation into Cancer and nutrition (EPIC) study in Greece. The objective of the present paper is to describe the validation criteria and procedures that were used in the Greek segment of the EPIC study, as well as, to present the first results regarding the validity of the self reported information on CVD. METHODS The EPIC Study EPIC Greece The EPIC study ( is a multicentre prospective cohort study undertaken in order to examine the relationship between biological, dietary, lifestyle and environmental factors and incidence of chronic diseases, focusing on cancer but also on cardiovascular and other chronic diseases. Twenty-three centers from 10 European countries are participating in EPIC, with a total study population of over people. The study has been coordinated by the International Agency for Research on Cancer (IARC), a World Health Organization agency. The rational and design of the study are described elsewhere (4). For Greece, the study protocol was approved by the ethics committees of IARC and the University of Athens Medical School. All participants signed informed consent forms both for their participation in the study, as well as, the right of investigators to access their medical records if needed, and all procedures were in accordance with the Helsinki Declaration of 1975 as revised in The Greek EPIC cohort consists of participants from different regions of Greece, covering a wide range of geographical and socioeconomic strata. During recruitment, ( ), dietary and lifestyle questionnaires (including a section enquiring medical history) were administered to participants by trained interviewers. Furthermore, blood samples and body and physiological measurements were taken (height, weight, blood pressure, etc.). Active follow-up of participants by health professionals is implemented every 3-4 years (starting at 1997) by means of a telephone interview of the participant or his/her next of kin in case the participant is unable to answer or is no longer alive. Reported information on health status (including CVD) is collected in each follow-up round and vital status of EPIC participants is ascertained. In case of participant s death, the death certificate is obtained from the local death registries and cause and date of death are recorded. Self-reported incident cancer is subsequently verified through pathology reports, medical records, hospital discharge diagnoses or death certificates if cancer is the cause of death. Verification of reported CVD cases through medical records, hospital discharge diagnoses or death certificates started in Coding and classification of cardiovascular disease We focused on 4 manifestations of cardiovascular disease: myocardial infarction (MI), angina, other coronary heart disease that does not manifest in the form of angina or MI, hereafter referred to as other CHD and cerebrovascular disease (Stroke and Transient Ischemic Attacks combined). For the classification of CVD cases we used the 10 th revision of the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems of the World Health Organization (ICD- 10). The codes from ICD-10 that have been included in each of the above 4 major groups are shown in Table 1. It should be mentioned that coronary artery bypass graft surgery (CABG) was included in the category of MI with the reasoning that undergoing CABG is a strong indication of infarction if MI itself had not been confirmed or reported, while angioplasty and presence of other cardiac/vascular implants and grafts were included in the Other CHD group. Self-reported data on cardiovascular disease At enrolment In a special section of the questionnaire participants, at enrolment, were asked whether they had ever had a medically documented diagnosis of myocardial infarction, angina, stroke or brain circulation disturbances. In case of a positive answer in any of these questions participants were also asked to report the age at diagnosis of the reported CVD and subsequently were considered as prevalent cases of one or more CVD conditions as these are indicated in Table 1. Post enrolment During follow-up, participants (or their next of kin if participants were unable to answer) e Validation of cv e vents in EPIC-Greece

137 IJPH , Volume 9, Number 3 I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H TABLE 1 ICD-10 codes included in each CVD category validated in the context of the Greek segment of the EPIC study CVD major groups ICD-10 codes* Myocardial infarction (MI) I21, I22, I23, Z95.1, I46 Angina I20 Other Coronary Heart Disease I24, I25, Z95.5, Z95.8, Z95.9 Cerebrovascular disease Ischemic I63, I65, I66 Hemorrhagic I60, I61, I62, I69 Not otherwise specified I64, I67, I68, Transient Ischemic attack G45, G46 *Only the general code is shown all sub-codes are included unless otherwise specified were asked whether they have been told by a medical doctor that they developed a myocardial infarction or stroke and, if yes, they were also asked about the date of diagnosis and the hospital they have been admitted in case of hospitalization. An additional question, namely Are you aware of any other health problem that you would like to report with or without hospitalization was asked, where participants could report other CVD (besides MI and stroke) for which there was not a specific question; in case of a positive answer, the date of diagnosis and hospital they may have been admitted was also recorded. All positive answers to the initial questions described above were further enquired in more detail by the Interviewer and the most suitable (for each case) ICD-10 code was selected. Any self-reported CVD condition during follow-up with a date of diagnosis/hospitalization prior to the date of recruitment was considered as prevalent CVD. When participants reported the occurrence of a CVD event without recalling the exact date of diagnosis and/or hospitalization, an arbitrary approximate date was entered by the Interviewer that indicated the most likely year of diagnosis and/or hospitalization, e.g. 01/01/1994. This means that all participants with the same year at recruitment and year (presumed) of CVD diagnosis were considered as prevalent CVD cases thus overestimating the number of prevalent cases since some of these cases may have date of diagnosis after their recruitment and underestimating the number of incident cases. It is also possible that different CVD events of interest may be reported by a person (e.g. stroke and MI and angina) at the same or at different follow-up rounds. Therefore, a person can be classified in more than one of the 4 major groups shown in Table 1. If the same CVD condition was reported more than once from a participant, the earliest date of diagnosis was considered for validation, but in case of different categories of CVD all of them were included in the validation procedure. Case ascertainment through hospital search All CVD cases reported during follow-up, with a corresponding date of diagnosis/hospitalization later than the date of recruitment were considered as suspected incident CVD cases and were further examined for confirmation. Since 2005, the list of suspected cases was, on a regular basis, forwarded to medical doctors working for the Greek EPIC study in order to review the respective medical files and discharge records from the hospitals in which suspected cases have been hospitalized. The time from reported date of onset until search of the case in the hospital varied greatly from a few weeks to several years. This happens because there is no nationwide hospital electronic database or any in place infrastructure for direct linkage with hospital archives. Cases were initially identified during follow up, and given that the rounds of follow up normally take place every 3 years and some participants may miss a round, the distance from event date to validation date can be anywhere between 1 day to several years. The sources of information and the basis of diagnosis (diagnostic method) required for case ascertainment differed according to the type of cardiovascular disease. For angina and other CHD a discharge record with such diagnosis or the treating doctor s notes stating the final diagnosis was Validation of cv e vents in EPIC-Greece e

138 IJPH , Volume 9, Number 3 I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H considered adequate. For cerebrovascular disease, besides the above, description of symptoms before and on admission, as well as, findings from specific medical tests (Computerized Tomography, Magnetic Resonance Imaging, lumbar puncture, other) were considered important for the case ascertainment. For MI, specific information from the medical records was collected including symptoms, values of relevant biochemical indicators of myocardial necrosis, electrocardiographic (ECG) findings and others. For the final diagnosis and classification of cases that had reported occurrence of MI, we used diagnostic criteria based on those of the WHO MONICA project (5). These criteria were used only for non-fatal events. We have not looked at 28 days case-fatality in our study, but we rather defined CVD as fatal if a person had never reported suffering a CVD and the event was registered for the first time in a death certificate. Overall, the criteria for the diagnosis of MI required 3 elements: symptoms, ECG findings and enzymes. The classification of MI manifestations is shown in Table 2. ECG findings were classified as Definite MI, Probable MI, Ischemic, Other, Uncodable or Insufficient data according to the WHO MONICA Project criteria and the Minnesota Code classification system for ECG findings (6). If the ECG itself was not available in order to make the classification, the medical record of the patient was examined for the description of ECG findings that could be specific and detailed enough to allow coding. In case such information was not available ECG findings were still considered diagnostic if the treating physician had stated in his notes the presence of an abnormal ECG indicative of an MI. Lastly, the enzymes used for the diagnosis of MI were Creatine Phosphokinase, Creatine Kinase MB and Troponin. Any other enzyme mentioned in the medical record (e.g. LDH) was also noted. The classification was based on the range of normal values given by the lab that performed the analysis in each case and, if these were not available, values should be at least twice over the following suggested upper normal values: 2 ng/ml for troponin, 24 U/l or 5 ng/ml for CK-MB (CK-MBm) and 190 U/l for CPK. Enzyme levels were classified as Normal, TABLE 2 Classification of MI manifestations 1. Typical When chest pain is present and characterized by (a) duration of more than 20 minutes and (b) no definite non-cardiac or cardiac non-atherosclerotic cause. If symptom duration is not stated, then the pain is considered as inadequately described. The duration can be assumed to be 20 minutes if the history implies that the pain lasted while something else was going on, or until something else happened. 2. Atypical If symptoms were not typical but there was (a) one or more of: atypical pain, acute left ventricular failure, shock, and syncope and (b) absence of cardiac disease other than ischemic heart disease and (c) no definite non-cardiac or cardiac non-atherosclerotic cause. 3. Other When symptoms are well described but do not meet the criteria for typical or atypical. Symptoms due to a definite noncardiac cause or to a definite non-atherosclerotic cardiac cause (e.g., pericarditis). 4. None In nonfatal cases if the patient reported no symptoms in the attack and in fatal cases if the eyewitnesses of the fatal collapse state that the individual was completely normal and uncomplaining before the moment of death. 5. Inadequately described For cases otherwise satisfying criteria for typical pain but in which the duration of the pain is not described, so that it is not possible to classify the symptoms as typical. 6. Insufficient data If information on the presence or character of symptoms is inadequate. Source of information: WHO MONICA e Validation of cv e vents in EPIC-Greece

139 IJPH , Volume 9, Number 3 I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H Abnormal (when at least one measurement was twice over the upper normal value within 3 days of onset or admission) and Equivocal (when levels are risen but less than twice the upper normal value). When values were not available but there was a note in the medical record that a relevant biomarker was abnormal, enzymes were still considered as abnormal. Generally, a subject was considered as having abnormal enzymes if values in any of the abovementioned enzymes were in the abnormal range. For the validation of stroke cases we used the World Health Organization (WHO) definition of stroke: rapidly developing clinical signs of focal (or global) disturbance of cerebral function, with symptoms lasting 24 hours or longer or leading to death, with no apparent cause other than of vascular origin (5). Additionally, although they do not fall into the definition of stroke above because their duration is less than 24 hours, Transient Ischemic Attacks (TIA) were also considered as part of the cerebrovascular diseases group. A large proportion of medical records were incomplete, and therefore it was not possible to apply the WHO criteria for the classification of cases of MI and stroke. Nevertheless, if there was clear affirmation from the treating doctors in the medical record, the case was considered confirmed. Case ascertainment through Death registries search For the ascertainment of CVD cases through the search of death certificates in local death registries we considered all deaths for which a relevant ICD code (as indicated in Table 1) was included in either the preceding, underlying or contributing cause of death of the death certificate. In mortality analyses, CVD is counted as cause of death only if CVD is mentioned as preceding or underlying cause or if it is mentioned as immediate cause of death without any mention of a preceding or underlying cause of death. If CVD is mentioned only as co-existing condition it is not considered as cause of death in the particular case (unless if as underlying cause of death a mechanism, like arrhythmia or syncope is indicated, so that the co-existing condition can be inferred to actually have been the underlying cause of death). In morbidity analyses, when CVD is mentioned as preceding or underlying cause of death it is of course considered an incident event ( assuming that, for the same person, there is no earlier similar CVD event from, say, a hospital discharge). However, this person is counted as incident CVD even if this is mentioned ONLY as co-existing condition in the death certificate (the rationale being that the certifying physician had some knowledge to that effect). The time of occurrence of this incident event (first discovered through mention in the death certificate) was arbitrarily assigned at the midpoint between the last follow-up at the date of death. Definition of confirmed self-reported CVD cases We considered as confirmed CVD cases those subjects who had reported a CVD that was classified in a specific major group according to Table 1 and who were subsequently confirmed through hospital search as cases of the same major group of CVDs ( self reported and confirmed ). Subjects who reported a CVD and they subsequently died without having been searched through hospital search were considered as confirmed cases only if their self-reported diagnosis was verified though death certificates as cases of the same major group of CVD ( self reported and confirmed ). We also considered confirmed CVDs, cases which were accidentally found during hospital search either for another condition (usually cancer) or for a CVD classified in a different major group, and cases that CVD was not reported but was confirmed by the death certificate ( not self reported but confirmed ). Finally, we considered as not confirmed those self-reported CVDs which were not verified as CVD cases by hospital search or by death certificate ( self reported but not confirmed ). Self-reported CVDs which were not further enquired through hospital search, and were alive as of December 2009 were considered as self reported to be searched. The rest of the EPIC participants who had not declared at any time post recruitment that they had been diagnosed with CVD, who were not accidentally found to have been hospitalized for CVD, and who had not died as of December 2009 from a CVD (reported as preceding or underlying cause of death or co-existing condition in the death certificate) were considered as not self-reported, not confirmed. RESULTS Up to December 2009, the median follow-up time for the Greek EPIC cohort was 10.7 years, and the third follow-up round was ongoing. From the initial participants (3.7%) were Validation of cv e vents in EPIC-Greece e

140 IJPH , Volume 9, Number 3 I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H lost to follow-up. The total number of prevalent CVD cases, reported at baseline, retrospectively during follow up, or both, was for angina, 825 for MI, 445 for other CHD and 907 for cerebrovascular disease. Some participants had more than one prevalent CVD, thus there is some degree of overlap in the indicated figures. Table 3 shows the number of CVD cases reported as incident, during the three follow-up rounds, the number of these cases that were further investigated through hospital search, the number of medical records actually obtained from the hospitals and the number of cases confirmed. A total of 121 self-reported incident cases of angina, 683 of MI, 622 of other CHD and 855 of cerebrovascular disease have been reported until December These numbers denote the earliest report of each of the indicated conditions and are not mutually exclusive, i.e. a participant might be counted in more than one conditions. From the self-reported CVDs, 40 cases of angina, 389 of MI, 226 of other CHD and 346 of cerebrovascular disease were further investigated. The rest of the self-reported cases were not further enquired for one or more of the following reasons: some patients refused access to their medical files; access to hospitals in remote areas of Greece was difficult; in few cases hospitalization was done abroad; many participants were not hospitalized or did not recall the place of hospitalization and thus, several patients had not been searched as of the time of this analysis. In total, records were searched for 926 participants with reported CVD, and from those, medical records for the 832 (90%) were obtained from the respective hospitals. Because of multiple distinct outcomes, the sum of records searched in Table 3 is greater than 926 (1 001) and those obtained greater than 832 (893). Reasons for not obtaining records of the enquired subjects included inaccurate information for hospitalization (80 cases), incomplete medical records (4 cases) and lack of cooperation with the responsible hospital authorities (10 cases). Examination of the medical records obtained confirmed the self-reported information in 72% of incident cerebrovascular disease, 65% of incident MIs, 55% other CHD cases and 32% of angina. In Table 4 the classification of incident CVD cases according to the source of information used is shown. In total 239 MIs, 51 angina cases, 158 other CHD cases and 219 cerebrovascular disease were confirmed through hospital search. From these, the majority had been self-reported (as indicated in Table 3), but a smaller fraction was identified by chance, that is, when searching patients medical records for another medical condition (e.g. for another CVD or cancer). This by chance confirmation was evident mostly with respect to angina (40/51 cases, 78%), and to a lesser extend with respect to other CHD (44/158, 27.8%) and was minimum among MI and Stroke (8/239, 3.3% and 6/219, 2.7% respectively). Another 215 MIs, 1 angina case, 269 other CHD cases and 257 strokes were identified as incident cases based solely on the death certificate (i.e., had not reported a CVD before nor were confirmed by hospital search). Finally, an additional number of 452 MIs. 508 other CHDs, 642 strokes and 110 angina incident cases were self-reported during follow-up but were not yet searched for in the respective hospitals. However, 7 of these self- reported cases of MI, 25 of the self-reported cases of stroke and 8 of the self reported other CHD cases were dead as of December 2009 and their conditions were confirmed by the death certificates. TABLE 3 Overview of the case validation procedure flow in hospitals Number of cases reported during follow-up Number of cases searched Number of medical Records obtained Case Diagnosis confirmed (from obtained medical records) % Confirmed Angina /34=32% MI /355=65% Other CHD /208=55% Stroke/TIA /296=72% Number of CDV cases of interest reported during follow up, number of reported cases searched and found in hospitals, and percentage of suspected diagnosis confirmed over those cases found in the hospitals. e Validation of cv e vents in EPIC-Greece

141 IJPH , Volume 9, Number 3 I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H Table 5 shows the classification of all subjects that comprise the Greek EPIC database with respect to incidence of CVD. From the 683 reported incident MIs confirmation by means of either medical records from hospital search or death certificate was successful in 238 (34.8%) whereas the proportions for stroke, other CHD and angina were 27.8%, 19.6% and 9% respectively. An additional 223 MI, 41 angina, 313 other CHD and 263 stroke cases were confirmed either incidentally through hospital search of by the death certificate. DISCUSSION We have undertaken an arduous validation process in order to confirm self-reported incident cases of CVD in the Greek EPIC cohort. Validation procedures included verification of CVD cases reported during follow-up through the search of official sources of information in hospitals, as well as death registries. Confirmation of the self-reported cases based on the medical records obtained was high for cerebrovascular disease (72%) and lower for MI (65%) and other CHD conditions.(55%) In our study we observed a low percentage of self-reported angina cases that were further confirmed. Perhaps, the fact that specific questions were posed by the interviewers for MI and stroke whilst information on angina and other CHD was collected through an open ended question (reporting any other health problem the participant had over the past years) could have led to more precise reporting for the former. Furthermore, it is possible that the reporting validity is higher for the diseases which are more life-threatening. From the confirmed CVD cases through hospital search a quite small percentage (7.3%) TABLE 4 Total number of CVD cases by method of ascertainment and by CVD category in the Greek EPIC cohort Cases confirmed through medical records (reported or not during follow-up) Cases reported during follow up (self reported)* Cases confirmed only through death certificate Total MI Angina Other CHD Stroke/TIA * These cases are not confirmed by medical record and include cases that have reported CVD during follow-up and might have also died from CVD subsequently as seen in the death certificate. More specifically, the number of cases that have died from CVD but had previously reported CVD per CVD category are 7 for MI, 25 for stroke and 8 for other CHD. TABLE 5 Number of cases for each CVD in the Greek EPIC cohort per case final classification status Cases reported during followup but not confirmed neither by hospital records or death certificate Cases reported during followup and confirmed (by medical records or death certificates) Cases not reported during follow-up but confirmed (either by medical records or death certificates) Prevalent cases Not self reported nor confirmed MI Angina Other CHD Stroke/TIA Validation of cv e vents in EPIC-Greece e

142 IJPH , Volume 9, Number 3 I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H were not reported during follow-up. However, this percentage was very high (78%) for angina. One possible reason for this could be that participants when asked about other heart problems, except myocardial infarction and stroke, do not precisely mention the term Angina but rather a general ischemic heart problem which is classified by the interviewers under Other CHD. There are also many CVD cases that were only confirmed through death certificates and were not reported during follow-up. This is probably due to two facts: participants that really had not symptomatic CVD and their first CVD event was fatal and participants that had developed CVD before dying from it but did not had the chance to report it because of the long time interval between follow-up rounds (especially if participants have missed a round). The percentage of confirmation for MI and stroke is quite similar with the percentage found in other relevant studies. In the Nurses Health study, the levels of confirmation for self reported myocardial infarction and stroke through medical records review were 68% and 66% respectively (3). In the Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle (AusDiab) study of the 276 self-reported CVD events, 188 (68.1%) were verified by adjudication of medical records (7). Another study by Okura et al showed that self report of disease showed 90% specificity for MI and stroke and substantial agreement between self report and medical records. Factors associated with high total agreement were age below 65 years, female sex, high education (>12 years) and no co-morbidities (8). For angina however, confirmation in our study was lower compared to the respective results from the British Regional Heart where 70% of men who reported angina diagnosis had confirmation of this from the record review (9). In the Japan Public Health Center based prospective Study (JPHC Study) cohort (n = ), sensitivity of self-reported incident stroke was 73%, and that for MI was 82%. Positive predictive values were 57% for stroke and 43% for MI (1). In a study by Reitz and colleagues, sensitivity of self-reported stroke for a diagnosis of stroke on MRI was 32.4% and accuracy of self-report was influenced by age, presence of vascular disease, and cognitive function (2). Data from the Minnesota heart survey registry (presenting results on the validity of self-reported history of previous acute myocardial infarction among patients admitted to a coronary care unit with suspicion of acute myocardial infarction) substantiated the history of a prior event for 60% of those who reported one (629 of 1 053) and found 40% to be false-positive histories. Much of the false-positive reporting was related to previous cardiac hospitalizations, predominantly for unstable angina (10). Although there are differences in the methodology, the sample and the criteria used, these results may suggest that this type of misclassification is inevitable in cohort studies and that a certain percentage of reported cases will not be confirmed. Among the limitations of our study is that sensitivity and specificity of the self reports to accurately indicate CVD cases could not be estimated since it is unknown whether those who had not reported CVD in the entire cohort had actually developed or not the respective diseases. Also, a large proportion of medical records were incomplete and therefore it was not possible to apply the WHO criteria for the classification of cases of MI and stroke in all hospitalised cases. Overall, it appears that our validation results are comparable to those in other cohort studies. From our study it appears that self-reported MI and stroke (or TIA) have a higher validity, while selfreported angina and other CHD have a lower one. Acknowledgements: we are grateful to Dr Dimitrios Trichopoulos for his valuable suggestions. FUNDING: this work was supported by the Stavros Niarchos Foundation,and the Hellenic Health Foundation. References (1) Yamagishi K, Ikeda A, Iso H, et al; JPHC Study Group. Self-reported stroke and myocardial infarction had adequate sensitivity in a population-based prospective study JPHC (Japan Public Health Center)-based Prospective Study. J Clin Epidemiol. 2009; 62: (2) Reitz C, Schupf N, Luchsinger JA, et al. Validity of selfreported stroke in elderly African Americans, Caribbean Hispanics, and Whites. Arch Neurol. 2009; 66: (3) Colditz GA, Martin P, Stampfer MJ, et al. Validation of questionnaire information on risk factors and disease e Validation of cv e vents in EPIC-Greece

143 IJPH , Volume 9, Number 3 I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H outcomes in a prospective cohort study of women. Am J Epidemiol. 1986; 123: (4) Riboli E, Kaaks R. The EPIC Project: rationale and study design. European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Int J Epidemiol. 1997; 26 Suppl 1: S6-14 (5) Tunstall-Pedoe H, Kuulasmaa K, Amouyel P, et al. for the WHO MONICA Project. Myocardial infarction and coronary deaths in the World Health Organization MONICA Project. Registration procedures, event rates and case fatality in 38 populations from 21 countries in 4 continents. Circulation 1994; 90: (6) Prineas RJ, Crow RS, Blackburn H (1982) The Minnesota Code Manual of Electrocardiographic Findings. Standards and Procedures for Measurement and Classification. John Wright/PSG Inc, Boston/Bristol/London. ISBN (7) Barr EL, Tonkin AM, Welborn TA, Shaw JE. Validity of self-reported cardiovascular disease events in comparison to medical record adjudication and a statewide hospital morbidity database: the AusDiab study. Intern Med J. 2009; 39: (8) Okura Y, Urban LH, Mahoney DW, et al. Agreement between self-report questionnaires and medical record data was substantial for diabetes, hypertension, myocardial infarction and stroke but not for heart failure. J Clin Epidemiol. 2004; 57: (9) Lampe FC, Walker M, Lennon LT, et al. Validity of a self-reported history of doctor-diagnosed angina. J Clin Epidemiol. 1999; 52: (10) Rosamond WD, Sprafka JM, McGovern PG, et al. Validation of self-reported history of acute myocardial infarction: experience of the Minnesota Heart Survey Registry. Epidemiology 1995; 6: 67-9 Validation of cv e vents in EPIC-Greece e