Νευροβιολογία των Μνημονικών Λειτουργιών

Transcript

1 Νευροβιολογία των Μνημονικών Λειτουργιών Ενότητα 3: Ιππόκαμπος και Μνήμη Στυλιανός Κούβαρος Σχολή Επιστημών Υγείας Τμήμα Ιατρικής

2 Σκοποί ενότητας Μνημονικά Συστήματα Ιππόκαμπος και Μνήμη Πειραματική Μεθοδολογία Οξύαιχμα Κύμματα-Ριπιδισμοί

3 Μνημονικά Συστήματα Μνημονικό σύστημα είναι ένα δίκτυο αλληλεπιδρώντων εγκεφαλικών δομών, το οποίο στηρίζει μια σχετικά ξεχωριστή μνημονική λειτουργία, δηλαδή ένα ιδιαίτερο είδος μνήμης.

4 Μνημονικά Συστήματα Το Σύστημα του Κροταφικού Λοβού Αποτελεί βασικό μέρος του συστήματος της δηλωτικής μνήμης, συμμετέχει επίσης με σημαντικό τρόπο και σε μορφές διαδικαστικής μάθησης και μνήμης. Είναι βασικό για την επεξεργασία της νεωτερικότητας που αφορά είτε αντικείμενα είτε το περιβάλλον.

5 Μνημονικά Συστήματα Το Σύστημα Συγκινησιακής Μνήμης - Αμυγδαλή Η συγκινησιακή μνήμη είναι ένα είδος μη δηλωτικής μνήμης κατά το οποίο προσλαμβάνονται και αποθηκεύονται σχέσεις μεταξύ ερεθισμάτων που σηματοδοτούν επικίνδυνες καταστάσεις, που προκαλούν δηλαδή φόβο. Η δημιουργία συγκινησιακών μνημών επηρεάζει κατοπινά τη συμπεριφορά, χωρίς ωστόσο να μπορεί το υποκείμενο να προσδιορίσει συνειδητά την αιτία αυτής επίδρασης, (όταν π.χ. δείχνουμε προτίμηση για πράγματα ή πρόσωπα χωρίς να μπορούμε να πούμε γιατί). H ανάπτυξη της αμυγδαλής κατά τη νηπιακή και πρώιμη παιδική ηλικία προηγείται της ανάπτυξης του ιππόκαμπου, ο οποίος εμπλέκεται στις δηλωτικές βιωματικές μνήμες. Έτσι, κατά την περίοδο αυτή μπορεί να αναπτυχθούν φοβικές μνήμες, οι οποίες δεν είναι δυνατόν να ανακληθούν και να αιτιολογηθούν, να ερμηνευτούν αργότερα από το υποκείμενο.

6 Μνημονικά Συστήματα Το Σύστημα Συγκινησιακής Μνήμης - Αμυγδαλή Η αμυγδαλή δέχεται είσοδο απ όλα τα είδη των αισθήσεων, όπως ακοή, όραση, όσφρηση, γεύση, σωματαισθησία και σπλαγχνικές αισθήσεις, ενώ οι έξοδοί της φανερώνουν ότι μπορεί να συντονίζει ένα πολύ μεγάλο εύρος συμπεριφορικών επιδράσεων.

7 Ιππόκαμπος και Μνήμη Ρόλος Ιπποκάμπου: Στον άνθρωπο στηρίζει τη δηλωτική και βιωματική μνήμη (ασθενής Η.Μ). Πλοήγηση στον χώρο και στη χωρική μάθηση και μνήμη (κύτταρα περιοχήςπλέγματος). Διεργασία της μνημονικής παγίωσης (μακροπρόθεσμη συγκράτηση των εμπειριών). Χαρακτηρίζεται από την ικανότητα των συναπτικών συνδέσεων του για ένα μεγάλο εύρος πλαστικών αλλαγών που μπορούν να διατηρηθούν στα χρονικά πλαίσια της (συμπεριφορικής) μνήμης (Συναπτική Πλαστικότητα). Ο ακριβής ρόλος του στις διάφορες μαθησιακές και μνημονικές διεργασίες δεν είναι ακόμα σαφής.

8 Ιππόκαμπος και Μνήμη Με ποιο τρόπο η νευρωνική δραστηριότητα στον ιππόκαμπο συμβάλλει στις μνημονικές διεργασίες?

9 Ιππόκαμπος και Μνήμη Θεωρία Ιπποκάμπου ως Γνωσιακού Χάρτη Τα πυραμιδικά κύτταρα του ιπποκάμπου πυροδοτούν όταν το ζώο βρίσκεται σε συγκεκριμένες θέσεις στο χώρο σηματοδοτούν τη θέση στο χώρο. John O Keefe, 1970 Nobel Prize in Physiology or Medicine 2014 Διαφορετικά κύτταρα δραστηριοποιούνται επιλεκτικά σε διαφορετικές θέσεις του χώρου στον οποίο κινείται το ζώο. Ο ιππόκαμπος χρησιμοποιεί την πληροφορία χώρου για να δημιουργεί νοητικούς, γνωσιακούς χωρικούς χάρτες (cognitive maps). Η γνωσιακή σημασία ενός τέτοιου χάρτη επεκτείνεται και στο ότι επιτρέπει στο ζώο να πλοηγηθεί και πέρα από τα όρια της άμεσης αντίληψής του.

10 Ιππόκαμπος και Μνήμη Κύτταρα θέσης (place cells) Κάθε πυραμιδικό κύτταρο του ιπποκάμπου πυροδοτεί επιλεκτικά σε συγκεκριμένες θέσεις του χώρου τον οποίο το ζώο εξερευνεί. H σύνδεση μεταξύ κυττάρου & χώρου διατηρείται στο χρόνο. Τα CA1 πυραμιδικά κύτταρα του ιπποκάμπου εφοδιάζουν τον εγκέφαλο με ένα σύστημα αναφοράς χωρικού χάρτη (O Keefe & Nadel, 1978).

11 Ιππόκαμπος και Μνήμη Κύτταρα θέσης (place cells) Μία θέση στον χώρο κωδικοποιείται μέσω της δραστηριότητας ενός συνόλου κυττάρων θέσης. Σε διαφορετικά περιβάλλοντα και χρονικές περιστάσεις δημιουργούνται ξεχωριστοί συνδυασμοί δραστηριοποιούμενων κυττάρων που δημιουργούν έτσι πολλαπλούς χάρτες εντός του ιπποκάμπειου δικτύου οι οποίοι αντιπροσωπεύουν ο καθένας ένα συγκεκριμένο περιβάλλον.

12 Ιππόκαμπος και Μνήμη Πειραματική Προσέγγιση χωρικής μνήμης Τεχνικές καταγραφής δυναμικών ενέργειας εξωκυττάρια σε ελεύθερα κινούμενο ζώο Υδάτινος λαβύρινθος (Morris, 1984).

13 Ιππόκαμπος και Μνήμη Κύτταρα πλέγματος (grid cells) Τα κύτταρα πλέγματος του ενδορινικού φλοιού δραστηριοποιούνται σε πολλές θέσεις οι οποίες δημιουργούν κανονικά εξάγωνα. Αυτό συνιστά ένα εσωτερικό σύστημα συντεταγμένων στον εγκέφαλο Πλοήγηση. Nobel Prize in Physiology or Medicine 2014 Διαφορετικά κύτταρα πλέγματος πυροδοτούν με διαφορά φάσης, κωδικοποιώντας έτσι όλα τα σημεία του χώρου. Το σύστημα αυτό προσφέρει την δυνατότητα μέτρησης των αποστάσεων στους χωρικούς χάρτες του ιπποκάμπου. Φαίνεται ότι αυτό το σύστημα χωρικών συντεταγμένων αποτελεί μέρος ενός συστήματος πλοήγησης ή ολοκλήρωσης διαδρομής.

14 Ιππόκαμπος και Μνήμη Σύστημα κυττάρων θέσης ιπποκάμπου & κυττάρων πλέγματος του ενδορινικού φλοιού Ο συνδυασμός κυττάρων θέσης του ιπποκάμπου και κυττάρων πλέγματος του ενδορινικού φλοιού δημιουργούν νευρωνικά δίκτυα με πολύ σημαντικό ρόλο στην διαχείριση των χωρικών χαρτών και την επιτέλεση δοκιμασιών πλοήγησης. Ουσιαστικά δημιουργούν ένα σύστημα εντοπισμού. Περιγράφουν την συμπεριφορά με όρους νευρωνικής δραστηριότητας. Ύπαρξη κυττάρων κατεύθυνσης κεφαλής (φλοιού) και κυττάρων χρόνου (ιππόκαμπος).

15 Ιππόκαμπος και Μνήμη Wilson McNaughton, 1994-Science: Επανα-δραστηριοποίηση των κυττάρων θέσης (περιοχής) κατά την περίοδο του ύπνου βραδέων κυμάτων με την ίδια σειρά όπως και κατά την εγρήγορση!

16 Ιππόκαμπος και Μνήμη Ο ιππόκαμπος παράγει διάφορους ρυθμούς Η επανα-δραστηριοποίηση των κυττάρων θέσης συμβαίνει συνήθως κατά την διάρκεια της ιπποκάμπειας δραστηριότητας των Οξύαιχμων κυμάτων -ριπιδισμών (Kudrimoti & coll. 1999, Nadasdy & coll.1999)

17 Ιππόκαμπος και Μνήμη Ραντεβού των ριπιδισμών και των ατράκτων στον φλοιό Ιππόκαμπος: οξύαιχμα κύματα-ριπιδισμοί Προ Μετωπιαίος φλοιός: άτρακτοι

18 Ιππόκαμπος και Μνήμη Ενδείξεις για την Σύνδεση μεταξύ ΟΚ-Ρ & Μνημονικών διεργασιών Η επανα-δραστηριοποίηση των κυττάρων θέσης φαίνεται να εμπλέκεται σε μνημονικές διεργασίες. Τα κύτταρα θέσης επανα-δραστηριοποιούνται κατά την διάρκεια των ΟΚ-Ριπιδισμών. Η δραστηριότητα των ΟΚ-Ρ συμπίπτει με ενεργοποίηση των νεοφλοιϊκών νευρωνικών δικτύων. Τα ΟΚ-Ρ ενδεχόμενα εμπλέκονται στην επικοινωνία μεταξύ ιπποκάμπου & νεοφλοιού. Τα ΟΚ-Ρ θα μπορούσαν να στηρίξουν διεργασίες συναπτικής πλαστικότητας (LTP..). Τα ΟΚ-Ρ θα μπορούσαν να εμπλέκονται στην διεργασία της μνημονικής παγίωσης.

19 Ιππόκαμπος και Μνήμη Υπόθεση για τον τρόπο γένεσης και τον μνημονικό ρόλο των ΟΚ Ριπιδισμών Κατά την διάρκεια της εξερεύνησης δημιουργούνται στον ιππόκαμπο ασθενή δίκτυα νευρώνων. Οι νευρώνες του δικτύου επανα-δραστηριοποιούνται σε κατοπινές περιόδους (φάσεις εγρήγορσης & ύπνου). Η επανα-δραστηριοποίηση των νευρώνων οδηγεί σε ενίσχυση των συνδέσεων του δικτύου (LTP). Η δραστηριοποίηση του ενισχυμένου αυτού νευρωνικού δικτύου οδηγεί στην εμφάνιση της δραστηριότητας των οξύαιχμων κυμάτων ριπιδισμών (ΟΚ-Ρ, sharp wave-ripples / SWRs). Τα ΟΚ-Ρ από τον ιππόκαμπο κατευθύνονται στον φλοιό, ενδυναμώνοντας τις συνάψεις του (LTP). Η δραστηριότητα των οξύαιχμων κυμmάτων ριπιδισμών είναι το νευρωνικό υπόστρωμα για την μεταφορά των μνημών από τον ιππόκαμπο στον νεοφλοιό για μακρόχρονη αποθήκευση : Μνημονική Παγίωση!!!

20 Πειραματική Μεθοδολογία: In vitro διατήρηση τομών εγκεφάλου

21 Ιππόκαμπος

22 Πειραματική Μεθοδολογία

23 Πειραματική Μεθοδολογία Εξωκυττάριες Καταγραφές Δυναμικών Πεδίου Πληθυσμιακό Δυναμικό Ενέργειας Προσυναπτικών Αξόνων (Fv) Διεγερτικό Μετασυναπτικό Δυναμικό Πεδίου (fepsp) Ορθόδρομο Πληθυσμιακό Δυναμικό Ενέργειας (PS) Μεθοδολογία Ερεθισμού Συναρτήσεις Εισόδου/εξόδου 1. Συναπτική αποτελεσματικότητα (fepsp/i ή fepsp/fv) 2. Διεγερσιμότητα (PS/I) 3. Μετασυναπτική διεγερσιμότητα (PS/fEPSP) Σύζευξη Παλμών (Ορθόδρομος Ερεθισμός) 1. Διευκόλυνση του fepsp 2. Παλίνδρομη αναστολή (ΠΑ)

24 Κυτταρική βάση δημιουργίας των δυναμικών πεδίου Διεγερτικό Μετασυναπτικό Δυναμικό

25 Δυναμικά πεδίου στον ιππόκαμπο Sweatt, 2010

26 Ενδογενής Αυθόρμητη δραστηριότητα και Μνήμη Ένα από τα πιο δηλωτικά χαρακτηριστικά της δραστηριότητας είναι οι ριπιδισμοί (ripples) οι οποίοι εμφανίζονται μόνον κατά την δραστηριότητα των ιπποκάμπειων οξύαιχμων κυμάτων. Η in vitro δραστηριότητα ταυτίζεται με τα ή αντιστοιχεί στα in vivo οξύαιχμα κύματα-ριπιδισμούς

27 Ενδογενής Αυθόρμητη δραστηριότητα και Μνήμη Μνήμη Ιππόκαμπος Αμνησιακά Φάρμακα? Οξύαιχμα κύματα Ριπιδισμοί Πως επιδρούν τα αμνησιακά φάρμακα στην δραστηριότητα των in vitro ΟΚ-Ρ?

28 Ενδογενής Αυθόρμητη δραστηριότητα και Μνήμη Οι ριπιδισμοί καταστέλλονται από συγκεντρώσεις θειοπεντάλης (γενικό αναισθητικό) που αντιστοιχούν σε αμνησιακές δόσεις. Papatheodoropoulos, Sotiriou, Kotzadimitriou, Drimala, 2007, BMC Neurosci.

29 Ενδογενής Αυθόρμητη δραστηριότητα και Μνήμη % change of control Οι ριπιδισμοί καταστέλλονται από την αμνησιακή βενζοδιαζεπίνη διαζεπάμη. Control 0 0,1 M 1,0 M 10 M M Diazepam * * Duration of Ripple episodes * V 10 ms Koniaris, Drimala, Sotiriou, Papatheodoropoulos, Neuroscience

30 Ενδογενής Αυθόρμητη δραστηριότητα και Μνήμη Το αμνησιακό αναισθητικό (etomidate) καταστέλλει τις αλληλουχίες & τους ριπιδισμούς. Το ενισχυτικό μνήμης (L-655,708) προάγει τις αλληλουχίες & τους ριπιδισμούς.

31 Ενδογενής Αυθόρμητη δραστηριότητα και Μνήμη Δράση αγωνιστών μ-οπιοειδών υποδοχέων στα Οξύαιχμα Κύματα - Ριπιδισμούς

32 Ενδογενής Αυθόρμητη δραστηριότητα και Γήρανση Kouvaros S, Kotzadimitriou D and Papatheodoropoulos C (2015)-Neuroscience

33 Ενδογενής Αυθόρμητη δραστηριότητα και Γήρανση Ταλάντωση Ριπιδισμού Kouvaros S, Kotzadimitriou D and Papatheodoropoulos C (2015)-Neuroscience

34 Ενδογενής Αυθόρμητη δραστηριότητα και Γήρανση Πυροδοτήσεις συμπλόκων δυναμικών Kouvaros S, Kotzadimitriou D and Papatheodoropoulos C (2015)-Neuroscience

35 Ενδογενής Αυθόρμητη δραστηριότητα και Γήρανση Γεγονότα των SWRs Kouvaros S, Kotzadimitriou D and Papatheodoropoulos C (2015)-Neuroscience

36 Ενδογενής Αυθόρμητη δραστηριότητα και Γήρανση Επιδράσεις των φαρμάκων στα οξύαιχμα κύματα Kouvaros S, Kotzadimitriou D and Papatheodoropoulos C (2015)-Neuroscience

37 Ενδογενής Αυθόρμητη δραστηριότητα και Γήρανση Προκλητή δραστηριότητα Kouvaros S, Kotzadimitriou D and Papatheodoropoulos C (2015)-Neuroscience

38 ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Καταδεικνύουμε για πρώτη φορά ότι οι γηράσκοντες αρουραίοι εμφανίζουν μία σημαντική τάση να παράγουν SWRs σε μορφή σχετικά μεγάλων αλληλουχιών Δείξαμε ότι αποκλεισμός των NMDARs μείωσε την πιθανότητα παραγωγής αλληλουχιών (Papatheodoropoulos, 2010) περισσότερο στα ενήλικα απ ότι στα γέρικα ζώα. Μικρότερη παλίνδρομη αναστολή στις τομές των γέρικων ζώων που έρχεται σε συμφωνία με προηγούμενα ευρήματα (Papatheodoropoulos& Kostopoulos 1996) η οποία μπορεί να εξηγήσει την αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης αλληλουχιών (Giannopoulos and Papatheodoropoulos) στα γέρικα ζώα. Οι CS πυροδοτήσεις από τα γέρικα CA1 πυραμιδικά κύτταρα είχαν μικρότερη συχνότητα που αντιστοιχεί με την μικρότερη συχνότητα των ριπιδισμών

39 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Λαμβάνοντας υπόψη τις ηλικιακό-εξαρτώμενες διαφορές στα SWRs, θα μπορούσαμε να υποστηρίξουμε ότι η συγκρίσιμη συμπεριφορική ικανότητα στα ενήλικα και στα γέρικα ζώα (δοκιμασία ανοικτού πεδίου) ίσως επιτυγχάνεται διαμέσου εναλλακτικών οδών της ιπποκάμπειας δραστηριότητας. Η αυξημένη τάση των γέρικων αρουραίων για παραγωγή μεγάλων αλληλουχιών SWR γεγονότων ίσως αναπαριστά το αποτέλεσμα ομοιοστατικών μηχανισμών που τείνουν να ισοσταθμίσουν την μειωμένη ικανότητα του κυκλώματος να οργανώσει φυσιολογική ριπιδική ταλάντωση (πιθανόν λόγω αλλαγμένης πυροδότησης) και ταυτόχρονα να διατηρεί τα επίπεδα ενεργοποίησης του ιπποκάμπειου δικτύου σε κανονικά επίπεδα, με τελικό αποτέλεσμα την διατήρηση μιας επαρκούς μνημονικής λειτουργίας.