29. Οξύαιχμα Κύματα Ριπιδισμοί

Transcript

1 29. Οξύαιχμα Κύματα Ριπιδισμοί Σύνοψη Τα οξύαιχμα κύματα-ριπιδισμοί είναι μία περίπλοκη δραστηριότητα που δημιουργείται από το ενδογενές νευρωνικό δίκτυο του ιππόκαμπου και θεωρείται ότι αποτελεί την έκφραση μνημονικού αποτυπώματος στον ιππόκαμπο. Προτείνεται ότι η δραστηριότητα αυτή αποτελεί το νευρωνικό υπόβαθρο της επικοινωνίας του ιππόκαμπου με τον νεοφλοιό, κάτι το οποίο δια μέσου της διεργασίας της μνημονικής παγίωσης οδηγεί σε μακρόχρονη μνήμη. Ο θεωρούμενος αυτός λειτουργικός ρόλος των οξύαιχμων κυμάτων-ριπιδισμών στη μνήμη στηρίζεται από πολύ πρόσφατα πειραματικά δεδομένα. Η επίσης πρόσφατη ανακάλυψη in vitro μοντέλων της δραστηριότητας αυτής προσφέρει πολύ σημαντική δυνατότητα για τη διερεύνηση των μηχανισμών δημιουργίας της. Προαπαιτούμενη γνώση Η αντίληψη της δραστηριότητας των οξύαιχμων κυμάτων-ριπιδισμών απαιτεί επαρκή γνώση των βασικών ανατομικών και φυσιολογικών χαρακτηριστικών της δομής του ιππόκαμπου. Για την κατανόηση του προτεινόμενου λειτουργικού ρόλου της δραστηριότητας είναι σημαντική η εξοικείωση με την έννοια και τις θεωρούμενες διεργασίες της μνημονικής παγίωσης. Επίσης, για τη βαθύτερη κατανόηση των μηχανισμών στους οποίους στηρίζεται η οργάνωση αυτής της δραστηριότητας είναι απαραίτητη η καλή γνώση της νευροφυσιολογίας. Βάσει των πιο πάνω, προτείνεται η μελέτη των λημμάτων «Ιππόκαμπος», «Κύτταρα περιοχής», «Μνημονικό αποτύπωμα», «Παγίωση», «Συναπτική διαβίβαση» Ορισμός και Γενικά Στοιχεία Τα οξύαιχμα κύματα-ριπιδισμοί (sharp wave-ripples, SWRs) αποτελούν μία από τις τρεις κύριες φυσιολογικές περιοδικές δικτυακές (πληθυσμιακές) δραστηριότητες του ιππόκαμπου και θεωρείται ότι παίζουν κρίσιμο ρόλο στη διεργασία της μνημονικής παγίωσης νέας πληροφορίας στον εγκέφαλο. Η πρώτη περιγραφή της δραστηριότητας που φαίνεται να αντιστοιχούσε σ αυτή που σήμερα είναι γνωστή ως οξύαιχμα κύματα πραγματοποιήθηκε από τον Cornelius Vanderwolf στα τέλη της δεκαετίας του 60 (Vanderwolf, 1969). Την είχε ορίσει ως μεγάλη ακανόνιστη δραστηριότητα (large irregular activity) λόγω του μεγάλου πλάτους και της μη περιοδικότητάς της συγκρινόμενη με τον θήτα ρυθμό. Μια ακόμα αρχική περιγραφή δραστηριότητας που πιθανότατα ήταν οξύαιχμα κύματα και ριπιδισμοί, δημοσιεύτηκε το 1975 (Thomson, 1975), ενώ σε μια άλλη μελέτη σε κουνέλι μερικά χρόνια αργότερα καταγράφηκαν «αιχμές» (spikes) με χαρακτηριστικά πλάτους και διάρκειας παρόμοια με αυτά των οξύαιχμων κυμάτων στον κοιλιακό ιππόκαμπο γάτας, κυρίως σε περιόδους ύπνου βραδέων κυμάτων (Hartse, Eisenhart, Bergmann, & Rechtschaffen, 1979). Η πρώτη συστηματική περιγραφή της δραστηριότητας δημοσιεύτηκε σε βιβλίο από τους O Keefe και Nadel το 1978 (O Keefe & Nadel, 1978). Στη μελέτη αυτή χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά ο όρος ριπιδισμοί (ripples), για να ορίσει την υψίσυχνη ταλάντωση. Σε επόμενες δημοσιεύσεις in vivo μελετών που πραγματοποιήθηκαν στον επίμυ παρουσιάστηκαν συστηματικές μελέτες είτε των οξύαιχμων κυμάτων είτε των ριπιδισμών (Buzsaki, 1986 Buzsaki, Horvath, Urioste, Hetke, & Wise, 1992 Buzsaki, Leung, & Vanderwolf, 1983 Suzuki & Smith, 1985, 1988). Την ίδια περίοδο μια παρόμοια δραστηριότητα που εμφανιζόταν αποκλειστικά κατά την περίοδο του ύπνου βραδέων κυμάτων περιγράφηκε στον ιππόκαμπο γάτας (Eguchi & Satoh, 1987). Από τότε, πολλές μελέτες in vivo προσέφεραν πλούσια πειραματικά στοιχεία γύρω από διάφορες πτυχές της δραστηριότητας των SWRs, περιλαμβανομένων των διάφορων τύπων νευρώνων που συμμετέχουν στη δραστηριότητα, τον βαθμό συγχρονισμού της δραστηριότητας κατά μήκος του ιππόκαμπου και τη σχέση με τα διάφορα στάδια συμπεριφοράς. Ωστόσο, η πρόοδος στη γνώση και κατανόηση των μηχανισμών που σχετίζονται με την οργάνωση και δημιουργία αυτής της σύνθετης δικτυακής δραστηριότητας, ανέμενε την ανάπτυξη in vitro μοντέλων της δραστηριότητας, όπως έχει συμβεί με σχεδόν όλους τους εγκεφαλικούς ρυθμούς μέχρι τώρα στην έρευνα. Η μελέτη μιας τέτοιας εγκεφαλικής δραστηριότητας σε in vitro παρασκευάσματα εγκεφάλου επεκτείνει εντυπωσιακά τη δυνατότητα διερεύνησης των υποκείμενων μηχανισμών. Τα SWRs ήταν η μοναδική περιοδική δικτυακή δραστηριότητα του ιππόκαμπου, για την οποία δεν είχε βρεθεί τρόπος να δημιουργηθεί σε απομονωμένα παρασκευάσματα ιππόκαμπου μέχρι το Τότε, όμως, δημοσιεύτηκαν δύο μελέτες που είχαν πραγματοποιηθεί ανεξάρτητα σε δύο εργαστήρια και περιέγραφαν την ύπαρξη, κάτω από φυσιολογικές συνθήκες, αυθόρμητης πληθυσμιακής δραστηριότητας είτε σε τομές ιππόκαμπου ενήλικα επίμυ (Papatheodoropoulos & Kostopoulos, 2002a,

2 2002b) είτε σε ολόκληρο ιππόκαμπο νεαρών ποντικών (Wu, Shen, Luk, & Zhang, 2002). Τα επόμενα χρόνια δημοσιεύτηκαν και άλλες, είτε ανεξάρτητες από τις προαναφερθείσες μελέτες (Maier, Nimmrich, & Draguhn, 2003) είτε με αφετηρία και ως συνέχεια αυτών (Colgin, Jia, Sabatier, & Lynch, 2005 Colgin, Kubota, Jia, Rex, & Lynch, 2004 Kubota, Colgin, Casale, Brucher, & Lynch, 2003), που επίσης περιέγραφαν αυτή τη δραστηριότητα σε τομές ιππόκαμπου. Η εύρεση αυτής της δραστηριότητας σε in vitro παρασκευάσματα ιππόκαμπου (Εικόνα 29.1) συνοδευόταν από το πολύ σημαντικό στοιχείο ότι δημιουργούνταν κάτω από φυσιολογικές για τα κύτταρα συνθήκες. Πλέον η μελέτη των μηχανισμών έχει προχωρήσει αρκετά, αν και υπάρχουν πολλά αναπάντητα ερωτήματα. Ευρεία συζήτηση των μηχανισμών δημιουργίας, της φαρμακολογίας και των λειτουργικών ρόλων των SWRs γίνεται σε πρόσφατη ανασκόπηση (Buzsaki, 2015). Εικόνα Η δραστηριότητα των οξύαιχμων κυμάτων ριπιδισμών. Α. Διαρκής καταγραφή του εξωκυττάριου δυναμικού από τη στιβάδα των σωμάτων των πυραμιδικών κυττάρων του πεδίου CA1 σε μια τομή ιππόκαμπου (Κ. Παπαθεοδωρόπουλος). Τα οξύαιχμα κύματα είναι οι απότομες οξυκόρυφες μεταβολές του δυναμικού (οι θετικότητες). Β. Ένα μεγεθυμένο οξύαιχμο κύμα φαίνεται στο επάνω τμήμα της εικόνας. Στην πραγματικότητα το εξωκυττάριο αυτό δυναμικό αποτελείται τόσο από το σχετικά αργό «κύμα» όσο και από μία σύντομη και ταχύτατη ταλάντωση (~150 Hz), ο καλούμενος ριπιδισμός (κάτω τμήμα εικόνας), ο οποίος αναδεικνύεται, γίνεται φανερός και μπορεί να μελετηθεί μετά την επεξεργασία της πρωτογενούς καταγραφής. Η επεξεργασία συνίσταται στη διήθηση (φιλτράρισμα) συχνοτήτων, κατά την οποία συγκρατούνται οι συχνότητες στο εύρος των οποίων υφίσταται ο ριπιδισμός, ενώ οι άλλες, εκατέρωθεν συχνότητες απομακρύνονται. Επίσης, παρατηρήστε τις αρνητικές «αιχμές» κατά τη διάρκεια του κύματος, οι οποίες αντιστοιχούν σε δυναμικά ενέργειας από μεμονωμένα κύτταρα (καταγραφές Κ. Παπαθεοδωρόπουλος) Φυσιολογία και Φαρμακολογία των Οξύαιχμων Κυμάτων - Ριπιδισμών Η δραστηριότητα των SWRs εξωκυττάρια καταγράφεται ως μία περιοδική μεταβολή του ηλεκτρικού δυναμικού του τοπικού νευρωνικού δικτύου σε συγκεκριμένες περιοχές του ιππόκαμπου. Τα SWRs είναι ουσιαστικά μία σύμπλοκη δραστηριότητα αποτελούμενη από ένα αργό κύμα, το οξύαιχμο κύμα, διάρκειας περίπου ms, κατά τη διάρκεια του οποίου συμβαίνει μία ταχεία ταλάντωση, ο ριπιδισμός, που έχει συχνότητα Hz και αποτελείται από 3-10 κύματα (που συνιστούν τους ριπιδισμούς). Επίσης, η δικτυακή δραστηριότητα συνοδεύεται από έντονη πυροδότηση, που οφείλεται σε κύριους (πυραμιδικούς) νευρώνες και σε μία ποικιλία τοπικών διανευρώνων. Η υψίσυχνη ταλάντωση των ριπιδισμών είναι η πιο ταχεία φυσιολογική ταλάντωση, τουλάχιστον στον ιππόκαμπο, που έχει βρεθεί μέχρι σήμερα και η οποία διακρίνει τη σύνολη δραστηριότητα των SWRs από κάθε άλλη δραστηριότητα. Τα SWRs καταγράφονται τυπικά στις περιοχές CA3 και CA1 του ιππόκαμπου, ενώ μπορούν να καταγραφούν και στις περιοχές του υποθέματος καθώς και του παρακείμενου ενδορινικού φλοιού. Μελετώνται συστηματικά στα τρωκτικά, αλλά έχουν καταγραφεί και σε πρωτεύοντα,

3 συμπεριλαμβανομένου του ανθρώπου. Η δραστηριότητα των SWRs συμβαίνει κατά τις περιόδους απουσίας θήτα ρυθμού στον ιππόκαμπο. Συγκεκριμένα, συμβαίνει πιο συχνά κατά την περίοδο του ύπνου βραδέων κυμάτων και σε σύντομες φάσεις συμπεριφορικής εγρήγορσης σε κατάσταση ακινησίας, λιγότερο συχνά κατά τη λεγόμενη συμπεριφορά κατανάλωσης, δηλαδή λήψη τροφής και λιγότερο συχνά κατά τη συμπεριφορά περιποίησης. Συνεπώς, φαίνεται να συμβαίνει κατά τις περιόδους χαμηλής αφύπνισης και ενεργοποίησης, κατά τις οποίες υφίσταται μειωμένη αλληλεπίδραση του οργανισμού με το περιβάλλον του. Μπορεί να κατασταλεί από διεγερτικά ερεθίσματα. Εμφανίζει δε χαρακτηριστικό συγχρονισμό κατά μήκος ολόκληρης της επιμήκους δομής του ιππόκαμπου (Chrobak & Buzsaki, 1996). Το γεγονός ότι η δραστηριότητα των SWRs αυτό-οργανώνεται στο νευρωνικό δίκτυο του ιππόκαμπου κάτω από συνθήκες καθόλου ή μειωμένης αλληλεπίδρασης του οργανισμού με το περιβάλλον, καθώς και ότι μπορεί να δημιουργηθεί στον ανατομικά αποσυνδεμένο από άλλες δομές ιππόκαμπο (Buzsaki, Czopf, Kondakor, Bjorklund, & Gage, 1987) αλλά και σε απομονωμένα παρασκευάσματα ιππόκαμπου in vitro, υποδηλώνει ότι αποτελεί μια ενδογενώς παραγόμενη δραστηριότητα και η έναρξη δημιουργίας δεν απαιτεί είσοδο από άλλες εγκεφαλικές δομές. Έτσι, θεωρείται ότι είναι η μοναδική εγγενής περιοδική δικτυακή δραστηριότητα της δομής του ιππόκαμπου. Ωστόσο, εξω-ιπποκάμπειες δομές μπορούν να παίζουν ρόλο στην έναρξη της δραστηριότητας. Λόγω της σχετικά πρόσφατης συστηματικής μελέτης της in vivo, της θεώρησης ως μιας «παθητικής» δραστηριότητας του ιππόκαμπου σε σχέση με τον θήτα κυρίως ρυθμό καθώς και της πολύ πρόσφατης εύρεση προτύπων in vitro είναι μέχρι τώρα η λιγότερο κατανοητή δραστηριότητα του ιππόκαμπου. Οι αρχικές in vivo μελέτες υποδείκνυαν ότι η δραστηριότητα των SWRs, έτσι όπως καταγράφεται στην ιπποκάμπεια περιοχή CA1, οφείλεται στην έντονη εκπόλωση των απώτερων δενδριτών των πυραμιδικών νευρώνων της περιοχής αυτής που προκαλείται από τη συγχρονισμένη δραστηριότητα των πυραμιδικών κυττάρων της περιοχής CA3, τα οποία επιπρόσθετα ενεργοποιούν και τους ανασταλτικούς διανευρώνες της περιοχής CA1. Θεωρείται ότι η αλληλεπίδραση μεταξύ των πυραμιδικών νευρώνων και των ανασταλτικών διανευρώνων της περιοχής CA1 οδηγεί στην εμφάνιση της υψίσυχνης ταλάντωσης των ριπιδισμών. Συνεπώς, θεωρείτο ότι κατά τη δραστηριότητα αυτή οι πυραμιδικοί νευρώνες και των δύο περιοχών, CA3 και CA1, εκπολώνονται έντονα (Ylinen et al., 1995). Ωστόσο, περισσότερο σχολαστικές και αναλυτικές μελέτες in vitro έχουν δείξει πρόσφατα ότι το επίπεδο ενεργοποίησης των πυραμιδικών νευρώνων των δύο περιοχών διαφέρει σημαντικά. Έτσι, έχει αποδειχθεί ότι σε γενικές γραμμές, ενώ τα περισσότερα CA3 πυραμιδικά κύτταρα εκπολώνονται έντονα κατά τη διάρκεια της δραστηριότητας των SWRs, τα πυραμιδικά κύτταρα της CA1 περιοχής υπόκεινται σε έντονη υπερπόλωση που προκαλείται από τη δράση των τοπικών ανασταλτικών διανευρώνων (Papatheodoropoulos & Kostopoulos, 2002a Wu et al., 2002). Εδώ πρέπει να επισημανθεί ότι μεθοδολογικές διαφορές που συνοδεύουν τον in vivo και in vitro πειραματισμό ενδέχεται να υπεισέρχονται στη διαμόρφωση ορισμένων παρατηρήσεων και να επηρεάζουν τη συμπερασματολογία επί του φαινομένου των SWRs. Έτσι, για παράδειγμα, η δραστηριότητα γενικά είναι πιο ρυθμική στα παρασκευάσματα in vitro απ ό,τι in vivo. Αυτό, ενδεχόμενα, θα μπορούσε να εξηγηθεί από την απουσία επιδράσεων άλλων εγκεφαλικών περιοχών στα in vitro παρασκευάσματα. Σχετικά με την υπερπόλωση των CA1 πυραμιδικών νευρώνων, των κυττάρων δηλαδή που αποτελούν την «έξοδο» (μέσω των δυναμικών ενέργειας) του ιππόκαμπου προς τον νεοφλοιό, φαίνεται ότι θα μπορούσε να δημιουργεί μια εννοιολογική αντίφαση, καθότι αυτή ακριβώς η έξοδος απαιτείται για την αλληλεπίδραση των δύο περιοχών και την έκφραση του λειτουργικού ρόλου των SWRs στη διεργασία της μνημονικής παγίωσης (βλ. πιο κάτω). Μία παράλληλη πηγή αντίφασης αποτελεί το γεγονός ότι ένας σχετικά μεγάλος πληθυσμός CA1 πυραμιδικών κυττάρων πυροδοτούν (δημιουργούν δυναμικά ενέργειας) κατά τη διάρκεια της δραστηριότητας των SWRs (Csicsvari, Hirase, Czurko, Mamiya, & Buzsaki, 1999 Siapas & Wilson, 1998). Είναι εντυπωσιακό ότι, όπως πρόσφατα έχει αποδειχτεί, αυτή η πυροδότηση συμβαίνει κατά τη διάρκεια της υπερπόλωσης των CA1 πυραμιδικών κυττάρων (Bahner et al., 2011 Papatheodoropoulos, 2008), η οποία φαίνεται ότι όχι μόνο δεν αποτελεί αντίφαση, αλλά αντίθετα μπορεί να συμβάλλει ιδιαιτέρως αποτελεσματικά στην επιλεκτική πυροδότηση των κυττάρων αυτών κατά τη διάρκεια των SWRs, επιλεκτικότητα που θεωρείται κρίσιμος παράγοντας για την πιστότητα «μεταφορά πληροφορίας» από τον ιππόκαμπο στον νεοφλοιό και την επίρρωση του φαινομένου της μνημονικής παγίωσης. Έτσι, έχει προταθεί ότι η υπερπόλωση των περισσότερων CA1 πυραμιδικών νευρώνων κατά τη δημιουργία των SWRs μπορεί να συμβάλει καθοριστικά στην ακρίβεια της επιλεκτικής πυροδότησης ενός υποσυνόλου των πυραμιδικών κυττάρων, λειτουργώντας ως ένα είδος φίλτρου, το οποίο επιτρέπει την ενεργοποίηση μόνον εκείνων των κυττάρων τα οποία συμμετέχουν σε ένα συγκεκριμένο μνημονικό αποτύπωμα στον ιππόκαμπο (Papatheodoropoulos, 2008). Επίσης εντυπωσιακό είναι το γεγονός ότι η επιλεκτική αυτή πυροδότηση των CA1 πυραμιδικών νευρώνων φαίνεται να συμβαίνει μέσω της δράσης GABAεργικών νευρώνων. Συγκεκριμένα, GABAεργικοί νευρώνες, οι οποί

4 οι συνάπτονται στην περιοχή του εκφυτικού κώνου του πυραμιδικού κυττάρου, μπορούν να προκαλέσουν εκπόλωση, αντί υπερπόλωσης, λόγω αντιστροφής του δυναμικού ισορροπίας του χλωρίου σε αυτή την πολύ περιορισμένη περιοχή του κυττάρου (Szabadics et al., 2006) και κατά συνέπεια να επάγουν πυροδότηση του πυραμιδικού κυττάρου. Πρέπει να σημειωθεί ότι, παρ ότι συνήθως γίνεται αναφορά στη σύμπλοκη δραστηριότητα των SWRs ως μία ενιαία δραστηριότητα (και άρα υποκείμενη σε ενιαίους μηχανισμούς), οι δύο πτυχές (δηλ. το «βραδύ» οξύαιχμο κύμα και ο σύγχρονα δημιουργούμενος υψίσυχνος ριπιδισμός) φαίνεται ότι αποτελούν επικαλυπτόμενα φαινόμενα και όχι ένα και το αυτό φαινόμενο. Για παράδειγμα, μπορούν να δημιουργούνται οξύαιχμα κύματα χωρίς την ύπαρξη ριπιδισμών και αντίστροφα. Επίσης, ορισμένοι φαρμακολογικοί παράγοντες, όπως βαρβιτουρικά και οπιοειδή, επιφέρουν διαφορετικές μεταβολές στα οξύαιχμα κύματα και τους ριπιδισμούς (Giannopoulos & Papatheodoropoulos, 2013 Papatheodoropoulos, Sotiriou, Kotzadimitriou, & Drimala, 2007), καθιστώντας έτσι δυνατή τη διάκριση μεταξύ των δύο δραστηριοτήτων. Επίσης, πέραν της χρονικής τους συνάφειας, δεν είναι σαφής η ακριβής νευροβιολογική και λειτουργική σχέση μεταξύ των οξύαιχμων κυμάτων και των ριπιδισμών. Εδώ θα πρέπει να επισημανθεί ότι τεχνικές δυσκολίες μπορεί να υπεισέρχονται στην ανάλυση του πιθανώς διακριτού ρόλου των οξύαιχμων κυμάτων και των ριπιδισμών από τις παρατηρήσεις του in vivo πειραματισμού. Είναι χαρακτηριστικό ότι οι ερευνητές που ασχολούνται με in vivo πειραματισμό αναφέρονται κυρίως στην υψίσυχνη ταλάντωση των ριπιδισμών παρά στα οξύαιχμα κύματα, όταν μελετούν τον ρόλο της δραστηριότητας αυτής στη συμπεριφορά, λόγω ουσιαστικά της περιορισμένης δυνατότητας ανίχνευσης των οξύαιχμων κυμάτων στις ηλεκτροεγκεφαλογραφικές καταγραφές, σε αντίθεση με τους ριπιδισμούς, οι οποίοι μπορούν σχετικά εύκολα να εντοπιστούν με κατάλληλη και ευχερή ψηφιακή επεξεργασία των καταγραφών (π.χ. φιλτράρισμα). Είναι επίσης αξιοσημείωτο ότι ακόμα δεν είναι κατανοητό πώς προκαλείται η έναρξη της δραστηριότητας αυτής στο νευρωνικό δίκτυο του ιππόκαμπου. Επίσης, δεν είναι γνωστοί οι ακριβείς ρόλοι των περιοχών CA3 και CA1 του ιππόκαμπου καθώς και οι μεταξύ τους σχέσεις κατά τη διάρκεια οργάνωσης της δραστηριότητας των οξύαιχμων κυμάτων-ριπιδισμών. Έτσι, παρόλο που γενικά θεωρείται ότι δραστηριοποίηση του δικτύου της CA3 περιοχής είναι αναγκαία για την έναρξη και τη μετάδοση της δραστηριότητας στην CA1 περιοχή, το γεγονός ότι τα SWRs μπορούν να δημιουργούνται στο δίκτυο της απομονωμένης CA1 περιοχής (Maier et al., 2003 Papatheodoropoulos, 2010) υποδηλώνει την ύπαρξη κάποιου είδους αυτονομίας της περιοχής αυτής του ιππόκαμπου ως προς στην οργάνωση των SWRs. Ένα άλλο ζήτημα αφορά στην περιοχή έναρξης της δραστηριότητας αυτής. Για παράδειγμα, η έναρξη της διεργασίας της επαναδραστηριοποίησης των πυραμιδικών κυττάρων, η οποία συνήθως συμβαίνει κατά τη διάρκεια των SWRs, μπορεί να συμβεί τόσο στην περιοχή CA3 όσο και στις άλλες περιοχές του ιππόκαμπου, δηλαδή την CA1 περιοχή και την οδοντωτή έλικα (Kudrimoti, Barnes, & McNaughton, 1999 Shen, Kudrimoti, McNaughton, & Barnes, 1998). Αυτό υποδηλώνει ότι πιθανώς δεν υπάρχει ένα μοναδικό σημείο έναρξης είτε για τη διεργασία της επαναδραστηριοποίησης των μεμονωμένων πυραμιδικών κυττάρων είτε και για την άμεσα σχετιζόμενη δικτυακή δραστηριότητα των SWRs Μνημονικός Ρόλος των Οξύαιχμων Κυμάτων - Ριπιδισμών Η δραστηριότητα των SWRs είχε συνδεθεί θεωρητικά με το φαινόμενο της μνήμης από την αρχή σχεδόν της παρατήρησής της και συνεχίζει να αποτελεί την επικρατέστερη και πιο σημαντική ιπποκάμπεια νευρωνική δραστηριότητα στη διεργασία της μνημονικής παγίωσης. Θεωρείται ότι ο κύριος ρόλος της δραστηριότητας αυτής είναι η μεταφορά πληροφορίας από το δίκτυο του ιππόκαμπου σε αυτό του νεοφλοιού υπό τύπον δυναμικών ενεργείας που δημιουργούνται στα ιπποκάμπεια πυραμιδικά κύτταρα, ενόσω συμβαίνει αυτή η δραστηριότητα. Ουσιαστικά, και όπως αναφέρθηκε πιο πάνω, αυτά τα δυναμικά ενέργειας αποτελούν μέρος της δραστηριότητας των SWRs. Από τις αρχικές συστηματικές μελέτες (Buzsaki, 1986) και λόγω της σχέσης τους με τη μακρόχρονη συναπτική πλαστικότητα, είχε προταθεί η «καταλληλότητα» των SWRs ως υποψήφιας δραστηριότητας για σημαντικό ρόλο στη μνήμη. Έτσι, χρησιμοποιώντας τα διαθέσιμα πειραματικά δεδομένα καθώς και προηγούμενα θεωρητικά πλαίσια (Marr, 1971) δημιουργήθηκε μία ολοκληρωμένη υπόθεση για τον ρόλο αυτό. Συνοπτικά, σύμφωνα με αυτή την υπόθεση (Buzsaki, 1989, 1998), η δραστηριότητα των κυττάρων του νεοφλοιού που δημιουργείται ως αναπαράσταση της τρέχουσας εμπειρίας, κατευθύνεται και τροφοδοτεί τον ιππόκαμπο με αποτέλεσμα τη δημιουργία ενός μνημονικού αποτυπώματος στον ιππόκαμπο, το οποίο συνίσταται στον σχηματισμό ενός συναθροίσματος συνδεδεμένων κυττάρων. Οι συνδέσεις αυτές, αν και αρχικά ασθενείς, είναι δυνατές λόγω της μεγάλης επιδεκτικότητας των συνάψεων του ιππόκαμπου σε αλλαγές μέσω της δραστηριότητας. Αργότερα, σε άλλη συμπεριφορική φάση και συγκεκριμένα κατά την περίοδο του ύπνου βραδέων κυμάτων, το κυτταρικό αυτό συνάθροισμα επανενεργοποιείται υπό τη μορφή των οξύαιχμων κυμά

5 των-ριπιδισμών και μέσω των συνδέσεων μεταξύ ιππόκαμπου και νεοφλοιού η συγχρονισμένη αυτή δραστηριότητα μπορεί να επηρεάσει το δίκτυο του νεοφλοιού ενδυναμώνοντας τις συνδέσεις μεταξύ των κυττάρων του (τα οποία συμμετείχαν στη δημιουργία της αρχικής αναπαράστασης) και έτσι συμβάλλει στην παγίωση του μνημονικού αποτυπώματος στον νεοφλοιό. Ταυτόχρονα, η επανενεργοποίηση του συναθροίσματος στον ιππόκαμπο συντελεί στην ισχυροποίησή του, πάλι μέσω της μεγάλης συναπτικής πλαστικότητας των ιπποκάμπειων συνάψεων. Βεβαίως, αυτό αποτελεί ένα θεωρητικό σχήμα στο οποίο ορισμένα μόνον σημεία έχουν πειραματικά βεβαιωθεί. Παρ όλες τις θεωρητικές προσεγγίσεις, μόνον πολύ πρόσφατες μελέτες έχουν συνδέσει άμεσα τη δραστηριότητα των SWRs με τη μαθησιακή-μνημονική συμπεριφορά, απαντώντας πιο άμεσα στο ερώτημα για τον λειτουργικό της ρόλο. Συγκεκριμένα, έχει παρατηρηθεί αύξηση του αριθμού ή της πυκνότητας της δραστηριότητας των οξύαιχμων κυμάτων-ριπιδισμών μετά από εκμάθηση χωρικών δοκιμασιών (Jadhav, Kemere, German, & Frank, 2012 Ramadan, Eschenko, & Sara, 2009 Singer & Frank, 2009). Επίσης, καταστολή ή διατάραξη της οργάνωσης της δραστηριότητας αυτής μέσω ηλεκτρικού ερεθισμού εξασθενίζει την ικανότητα των πειραματοζώων σε δοκιμασίες εξέτασης χωρικής μνήμης (Ego-Stengel & Wilson, 2010 Girardeau, Benchenane, Wiener, Buzsaki, & Zugaro, 2009). Έτσι, η δραστηριότητα των οξύαιχμων κυμάτων-ριπιδισμών βρίσκεται σε κεντρική θέση στο πεδίο της νευροβιολογικής μελέτης της μνήμης λόγω του θεωρούμενου βασικού της ρόλου στη θεμελιώδη διεργασία της μνημονικής παγίωσης, η οποία συνδέεται με το, συνεχώς και έντονα αυξανόμενου ενδιαφέροντος, συμπεριφορικό στάδιο του ύπνου. Επίσης, ενώ τα SWRs κατά τον ύπνο μπορεί να εξυπηρετούν τη διεργασία της μνημονικής παγίωσης, όταν δημιουργούνται κατά την εγρήγορση (Foster & Wilson, 2006 Logothetis et al., 2012 O Neill, Senior, & Csicsvari, 2006) μπορεί να συμμετέχουν στην επίσης σημαντική διεργασία λήψης απόφασης (Yu & Frank, 2015)

6 Βιβλιογραφικές Αναφορές Bahner, F., Weiss, E. K., Birke, G., Maier, N., Schmitz, D., Rudolph, U.,... Draguhn, A. (2011). Cellular correlate of assembly formation in oscillating hippocampal networks in vitro. Proc Natl Acad Sci U S A, 108(35), E doi: /pnas Buzsaki, G. (1986). Hippocampal sharp waves: their origin and significance. Brain Res, 398(2), Buzsaki, G. (1989). Two-stage model of memory trace formation: a role for «noisy» brain states. Neuroscience, 31(3), Buzsaki, G. (1998). Memory consolidation during sleep: a neurophysiological perspective. J Sleep Res, 7 Suppl 1, Buzsaki, G. (2015). Hippocampal sharp wave-ripple: A cognitive biomarker for episodic memory and planning. Hippocampus, 25(10), doi: /hipo Buzsaki, G., Czopf, J., Kondakor, I., Bjorklund, A., & Gage, F. H. (1987). Cellular activity of intracerebrally transplanted fetal hippocampus during behavior. Neuroscience, 22(3), Buzsaki, G., Horvath, Z., Urioste, R., Hetke, J., & Wise, K. (1992). High-frequency network oscillation in the hippocampus. Science, 256(5059), Buzsaki, G., Leung, L. W., & Vanderwolf, C. H. (1983). Cellular bases of hippocampal EEG in the behaving rat. Brain Res., 287(2), Chrobak, J. J., & Buzsaki, G. (1996). High-frequency oscillations in the output networks of the hippocampalentorhinal axis of the freely behaving rat. J Neurosci, 16(9), Colgin, L. L., Jia, Y., Sabatier, J. M., & Lynch, G. (2005). Blockade of NMDA receptors enhances spontaneous sharp waves in rat hippocampal slices. Neurosci Lett, 385(1), Colgin, L. L., Kubota, D., Jia, Y., Rex, C. S., & Lynch, G. (2004). Long-term potentiation is impaired in rat hippocampal slices that produce spontaneous sharp waves. J Physiol, 558(Pt 3), doi: / jphysiol Csicsvari, J., Hirase, H., Czurko, A., Mamiya, A., & Buzsaki, G. (1999). Oscillatory coupling of hippocampal pyramidal cells and interneurons in the behaving Rat. J Neurosci, 19(1), Ego-Stengel, V., & Wilson, M. A. (2010). Disruption of ripple-associated hippocampal activity during rest impairs spatial learning in the rat. Hippocampus, 20(1), doi: /hipo Eguchi, K., & Satoh, T. (1987). Relationship between positive sharp wave bursts and unitary discharges in the cat hippocampus during slow wave sleep. Physiol Behav, 40(4), Foster, D. J., & Wilson, M. A. (2006). Reverse replay of behavioural sequences in hippocampal place cells during the awake state. Nature, 440(7084), Giannopoulos, P., & Papatheodoropoulos, C. (2013). Effects of mu-opioid receptor modulation on the hippocampal network activity of sharp wave and ripples. Br J Pharmacol, 168(5), doi: /j x Girardeau, G., Benchenane, K., Wiener, S. I., Buzsaki, G., & Zugaro, M. B. (2009). Selective suppression of hippocampal ripples impairs spatial memory. Nat. Neurosci., 12(10), doi: nn.2384 [pii] /nn.2384 Hartse, K. M., Eisenhart, S. F., Bergmann, B. M., & Rechtschaffen, A. (1979). Ventral hippocampus spikes during sleep, wakefulness, and arousal in the cat. Sleep, 1(3), Jadhav, S. P., Kemere, C., German, P. W., & Frank, L. M. (2012). Awake hippocampal sharp-wave ripples support spatial memory. Science, 336(6087), doi: /science Kubota, D., Colgin, L. L., Casale, M., Brucher, F. A., & Lynch, G. (2003). Endogenous waves in hippocampal slices. J Neurophysiol, 89(1), Kudrimoti, H. S., Barnes, C. A., & McNaughton, B. L. (1999). Reactivation of hippocampal cell assemblies: effects of behavioral state, experience, and EEG dynamics. J Neurosci, 19(10), Logothetis, N. K., Eschenko, O., Murayama, Y., Augath, M., Steudel, T., Evrard, H. C.,... Oeltermann, A. (2012). Hippocampal-cortical interaction during periods of subcortical silence. Nature, 491(7425), doi: /nature11618 Maier, N., Nimmrich, V., & Draguhn, A. (2003). Cellular and network mechanisms underlying spontaneous sharp wave-ripple complexes in mouse hippocampal slices. J Physiol, 550(Pt 3), Marr, D. (1971). Simple memory: a theory for archicortex. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 262(841),

7 O Keefe, J., & Nadel, L. (1978). The hippocampus as a cognitive map. Oxford: Clarendon Press. O Neill, J., Senior, T., & Csicsvari, J. (2006). Place-selective firing of CA1 pyramidal cells during sharp wave/ripple network patterns in exploratory behavior. Neuron, 49(1), Papatheodoropoulos, C. (2008). A possible role of ectopic action potentials in the in vitro hippocampal sharp wave-ripple complexes. Neuroscience, 157(3), doi: /j.neuroscience Papatheodoropoulos, C. (2010). Patterned activation of hippocampal network (approximately 10 Hz) during in vitro sharp wave-ripples. Neuroscience, 168(2), doi: S (10) [pii] /j.neuroscience Papatheodoropoulos, C., & Kostopoulos, G. (2002a). Spontaneous GABA(A)-dependent synchronous periodic activity in adult rat ventral hippocampal slices. Neurosci Lett, 319(1), Papatheodoropoulos, C., & Kostopoulos, G. (2002b). Spontaneous, low frequency (approximately 2-3 Hz) field activity generated in rat ventral hippocampal slices perfused with normal medium. Brain Res Bull, 57(2), doi: S [pii] Papatheodoropoulos, C., Sotiriou, E., Kotzadimitriou, D., & Drimala, P. (2007). At clinically relevant concentrations the anaesthetic/amnesic thiopental but not the anticonvulsant phenobarbital interferes with hippocampal sharp wave-ripple complexes. BMC Neurosci, 8, 60. doi: / Ramadan, W., Eschenko, O., & Sara, S. J. (2009). Hippocampal sharp wave/ripples during sleep for consolidation of associative memory. PLoS One, 4(8), e6697. Shen, J., Kudrimoti, H. S., McNaughton, B. L., & Barnes, C. A. (1998). Reactivation of neuronal ensembles in hippocampal dentate gyrus during sleep after spatial experience. J Sleep Res, 7 Suppl 1, Siapas, A. G., & Wilson, M. A. (1998). Coordinated interactions between hippocampal ripples and cortical spindles during slow-wave sleep. Neuron, 21(5), Singer, A. C., & Frank, L. M. (2009). Rewarded outcomes enhance reactivation of experience in the hippocampus. Neuron, 64(6), doi: S (09)00899-X [pii] /j. neuron Suzuki, S. S., & Smith, G. K. (1985). Single-cell activity and synchronous bursting in the rat hippocampus during waking behavior and sleep. Exp Neurol, 89(1), Suzuki, S. S., & Smith, G. K. (1988). Spontaneous EEG spikes in the normal hippocampus. II. Relations to synchronous burst discharges. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 69(6), Szabadics, J., Varga, C., Molnar, G., Olah, S., Barzo, P., & Tamas, G. (2006). Excitatory effect of GABAergic axo-axonic cells in cortical microcircuits. Science, 311(5758), Thomson, M. A. (1975). [Maturation of interhippocampal responses. Report and localization of inhibitory and excitatory synapses in the horn of Ammon of the young rabbit]. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 39(6), Vanderwolf, C. H. (1969). Hippocampal electrical activity and voluntary movement in the rat. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 26(4), Wu, C., Shen, H., Luk, W. P., & Zhang, L. (2002). A fundamental oscillatory state of isolated rodent hippocampus. J Physiol, 540(Pt 2), Ylinen, A., Bragin, A., Nadasdy, Z., Jando, G., Szabo, I., Sik, A., & Buzsaki, G. (1995). Sharp waveassociated high-frequency oscillation (200 Hz) in the intact hippocampus: network and intracellular mechanisms. J Neurosci, 15(1 Pt 1), Yu, J. Y., & Frank, L. M. (2015). Hippocampal-cortical interaction in decision making. Neurobiol Learn Mem, 117, doi: /j.nlm