ΠΑΡΑΔΟΤΕΟ Π2.2. adme. Είδος Παραδοτέου: Τεχνική Αναφορά Υπεύθυνος Φορέας: ΙΤΕ- ΕΒΠ (3) Ημερομηνία: 11/01/2014. Ιστορικό Εγγράφου

Transcript

1 adme ΕΥΡΩΠΑΪΚΗ ΕΝΩΣΗ ΕΥΡΩΠΑΪΚΟ Υπουργείο Παιδείας και Θρησκευµάτων, Πολιτισµού και Αθλητισµού Ε. Π. Ανταγωνιστικότητα και Επιχειρηματικότητα (ΕΠΑΝ ΙΙ), ΠΕΠ Μακεδονίας Θράκης, ΠΕΠ Κρήτης και Νήσων Αιγαίου, ΠΕΠ Θεσσαλίας Στερεάς Ελλάδας Ηπείρου, ΠΕΠ Αττικής ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΟΣ ΒΟΗΘΟΣ ΜΟΡΙΑΚΗΣ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ELECTRONIC MOLECULAR DIAGNOSTICS ASSISTANT ΠΑΡΑΔΟΤΕΟ Π2.2 Προσδιορισμός Απαιτήσεων ΤΠ (Τεχνολογιών της Πληροφορίας) στη Κλινικο- Γονιδιωματική Έρευνα: Προσδιορισμός Ομάδων και Επιστημονικών Κοινοτήτων Στόχων, Αναγκών και Απαιτήσεων Στρατηγικές Διαβούλευσης Είδος Παραδοτέου: Τεχνική Αναφορά Υπεύθυνος Φορέας: ΙΤΕ- ΕΒΠ (3) Ημερομηνία: 11/01/2014 Ιστορικό Εγγράφου Έκδοση Ημερομηνία Κατάσταση /11/2013 Προσχέδιο /12/ η Έκδοση Τελική 11/01/2014 Τελικό Προετοιμασία Ονομ./Επώνυμο, (#Φορέα) Γ. Ποταμιάς, (3) Κ. Λακιωτάκη, (3) Γ. Ποταμιάς, (3) Γ. Πατρινός, (1) Γ. Ποταμιάς, (3) Κ. Λακιωτάκη, (3) * Κ: Κοινοπραξία έργου, EE: ΕΥΔΕ- ΕΤΑΚ, Δ: Δημόσιο έγγραφο (ελεύθερο, π.χ., Web- Site έργου) Διανομή* K K EE

2 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Στην μετα- γονιδιωματική εποχή, η ραγδαία εξέλιξη των τεχνολογιών υψηλής απόδοσης γονοτύπησης καθώς και ο αυξημένος ρυθμός παραγωγής σχετικών γενετικών/γονοτυπικών δεδομένων, δημιουργούν την ανάγκη για την ανάπτυξη των κατάλληλων εργαλείων, πληροφορικών συστημάτων και βάσεων δεδομένων για να αντιμετωπιστεί το πρόβλημα της διαχείρισης και εκμετάλλευσης των σχετικών ερευνητικών αποτελεσμάτων. Στο πλαίσιο αυτό, το έργο emodia επικεντρώνει τις ερευνητικές και αναπτυξιακές του προσπάθειες στο σχεδιασμό και την ανάπτυξη ενός ολοκληρωμένου ηλεκτρονικού φαρμακογονιδιωματικού (PGx) βοηθoύ (epga). Το παρόν παραδοτέο παρουσιάζει τις πιο επίκαιρες προσεγγίσεις στη περιοχή της φαρμακογονιδιωματικής έρευνας με εστίαση σε τεχνολογίες των πληροφοριών (ΤΠ) που διευκολύνουν τη διάδοση και την αξιοποίηση της φαρμακογονιδιωματικής γνώσης στο κλινικό περιβάλλον και ιδιαίτερα στη λήψη σχετικών αποφάσεων. Οι λειτουργικές απαιτήσεις ενός τέτοιου συστήματος, καθώς και οι αντίστοιχοι χρήστες και οι ρόλοι τους προδιαγράφονται και παρουσιάζονται. EXECUTIVE SUMMARY In the post- genomic era, the rapid evolution of high- throughput genotyping technologies and the increased pace of production of genetic research data, are continually prompting the development of appropriate informatics tools, systems and databases as we attempt to cope with the flood of incoming genetic information. In this context, the emodia project focus its R&D aims towards the design, development and deployment of an integrated electronic pharmacogenomics (PGx) assistant (epga). This deliverable presents the state- of- the- art approaches related to PGx, discussing the needs to disseminate and exploit PGx knowledge in the clinical setting, and especially in PGx related decision- making tasks. The requirements (both functional and operational) for such a system, as well as the respective users and their roles are also covered and presented. ΕΠΑΝ ΙΙ- ΣΠ- - emodia 1 /13 Παραδοτέο Π2.2

3 ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ 1. Εισαγωγή Η διάσταση της Φαρμακογονιδιωματικής Γενετικοί πολυμορφισμοί και Φαρμακοκινητική Γενετικοί πολυμορφισμοί και Φαρμακοδυναμική Οι Φαρμακογονιδιωματικοί Έλεγχοι Συλλογή, Οργάνωση και Διαμοιρασμός PGx Γνώσεων Ανάπτυξη ενός ηλεκτρονικού Βοηθού Φαρμακογονιδιωματικής Το πλαίσιο υπηρεσιών PGx Λειτουργικές απαιτήσεις του epga, Χρήστες και Ρόλοι Το εννοιολογικό μοντέλο του epga (προσχέδιο) Αρχική σχεδίαση του epga Συμπεράσματα & Μελλοντική εργασία Αναφορές ΕΠΑΝ ΙΙ- ΣΠ- - emodia 2 /13 Παραδοτέο Π2.2

4 1. Εισαγωγή Με την εμφάνιση της μετα- γονιδιωματικής (post- genomics) εποχής, καθίσταται σαφές ότι, προκειμένου να κατανοήσουμε πλήρως τους μηχανισμούς μιας ασθένειας εκτός από την "κλασική" κλινική γνώση, η κατανόηση της γενετικής βάσης της νόσου είναι πλέον απαραίτητη. Η μετάβαση από την «τεκμηριωμένη προσέγγιση» (evidence- based approach) του σήμερα, προς για την προσέγγιση της «γονιδιωματικής βάσης» βρίσκεται σε εξέλιξη καθώς όλο και περισσότερα αποδεικτικά στοιχεία που βασίζονται στο γονιδίωμα γίνονται όλο και πιο ακριβή και εξατομικεύονται ή περιορίζονται σε μικρές ομάδες πληθυσμού ασθενών (Kumar, 2007). Σχετικές μεθοδολογίες Έρευνας & Ανάπτυξης (Ε&Α) που ενσωματώνουν κλινικές και γονιδιωματικές παρατηρήσεις αναδύουν τον τομέα της γονιδιωματικής ιατρικής (McCarthy et al., 2013). Η γονιδιωματική ιατρική εξαρτάται από το σθένος της μεταφραστικής έρευνας (Khoury et al., 2007). Η μετάφραση όμως των ευρημάτων της έρευνας σε κλινικές εφαρμογές δεν είναι πάντοτε εύκολη. Δυσκολίες (ακόμη και αποτυχίες) των ιατρικών αποφάσεων στην καθημερινή πρακτική, οφείλονται σε μεγάλο βαθμό στην αποτυχία σύζευξης της γνώσης, η οποία με τη σειρά της οφείλεται στην αδυναμία ανάκλησης και οργάνωσης της γνώσης από τον ανθρώπινο εγκέφαλο (Weed, 1991). Σε ένα διαφορετικό και σημασιολογικά ετερογενές περιβάλλον, οι σχετικές ιατρικές διαδικασίες λήψης αποφάσεων καθίστανται όλο και πιο απαιτητικές από την άποψη της περιοχής αναφοράς τους, το οποίο επεκτείνεται από τις παραδοσιακές κλινικές πρακτικές, στις τεκμηριωμένες γονιδιωματικές/ γενετικές παρατηρήσεις και δεδομένα. Ο στόχος είναι η αποκάλυψη αξιόπιστων συνδέσεων γονότυπου - φαινότυπου (genotype- to- phenotype, G2P) και συναφείς δείκτες ευαισθησίας (βιοδείκτες), όπως αναδύονται από σχετικές μελέτες συσχέτισης γονιδιωματικού εύρους (Genome Wide Association Studies- GWAS) (Bush and Moore, 2012). Σχήμα 1. Ολοκληρωμένο περιβάλλον πληροφορικής για μελέτες σύνδεσης γονότυπου - φαινότυπου Σε αυτό το πλαίσιο, η επινόηση και η ανάπτυξη προηγμένων λύσεων πληροφορικής που διευκολύνουν και απλοποιούν την αξιοποίηση των σχετικών ερευνητικών αποτελεσμάτων, καθίσταται αναγκαία. Στο Σχήμα 1, απεικονίζεται η αρχιτεκτονική ενός ολοκληρωμένου περιβάλλοντος πληροφορικής η οποία αποσκοπεί στη διευκόλυνση μελετών G2P/GWAS (Potamias et al., 2006). ΕΠΑΝ ΙΙ- ΣΠ- - emodia 3 /13 Παραδοτέο Π2.2

5 Σε αυτό το πλαίσιο, η φαρμακογενετική (pharmacogenetics) και η φαρμακογονιδιωματική (pharmacogenomics), εν- συντομία PGx 1, στοχεύουν στην ανακάλυψη, την ανάλυση και την ερμηνεία των ευρημάτων που σχετίζονται με τις γενετικές επιδράσεις των ατόμων που οδηγούν σε διαφορετική ανταπόκριση σε φάρμακα (Evans και Relling, 2004). Σχετικές GWASs είναι οι κύριοι μοχλοί της φαρμακογονιδιωματικής έρευνας με τα αντίστοιχα βιοϊατρικά δεδομένα να καλύπτουν ένα ευρύ φάσμα: από την κλινική έκβαση της φαρμακο- ανταπόκρισης (φαινότυποι), στην φαρμακοκινητική (Pharmacokinetics- PK), και στα γενετικά πολυμορφικά προφίλ (γονότυπος). Ο σκοπός είναι διπλός: i. πρώτον, να διευκολυνθεί και να ενισχυθεί η αναγνώριση και τεκμηρίωση βάσει στοιχείων (υφιστάμενων ή πρόσφατα ανακαλυφθέντων) φαρμακογονιδιωματικών συσχετίσεων μεταξύ γονιδιακών- παραλλαγών φαινοτύπων (μεταβολισμού) φαρμάκων και δεύτερον, ii. η μετάφραση και η μεταφορά τεκμηριωμένης γνώση φαρμακογονιδιωματικής γνώσης στην κλινική πρακτική με στόχο τον εξορθολογισμό και την εξατομίκευση της θεραπείας (Patrinos, 2010). Αντιμετωπίζοντας τις προαναφερθείσες προκλήσεις, το έργο emodia αποβλέπει και εστιάζει σε ένα πρόγραμμα Ε&Α με δύο στοχεύσεις: (α) την επίτευξη συγκεκριμένων φαρμακογονιδιωματικών στόχων και (β) την ανάπτυξη ενός περιβάλλοντος ολοκληρωμένης διαχείρισης φαρμακογονιδιωματικών δεδομένων και ανακάλυψης γνώσης σε μια προσπάθεια να διευκολύνει την καθημερινή σύνθετη λήψη ιατρικών αποφάσεων. Για την επίτευξη των στόχων αυτών χρειάζεται η δυναμική επένδυση, (i) στη δημιουργία ετερογενών βάσεων δεδομένων και γνώσεων που να συνδυάζουν πληροφορίες από το κλινικό ιστορικό, τα συμπτώματα, τα αποτελέσματα εργαστηριακών και εξετάσεων ρουτίνας καθώς και γενετικών δεδομένων και (ii) στην εξαγωγή γνώσης από τις αντίστοιχες βάσεις δεδομένων, την εξειδικευμένη ερμηνεία και αντιστοίχιση τους με υφιστάμενα υπολογιστικά μοντέλα (Koumakis et al., 2009). 2. Η διάσταση της Φαρμακογονιδιωματικής Ως αναπόσπαστο κομμάτι της γονιδιωματικής και της εξατομικευμένης ιατρικής, η φαρμακογονιδιωματική (θα χρησιμοποιούμε τον εν- συντομία συμβολισμό PGx) στοχεύει την οριοθέτηση της σχέσης μεταξύ της έκφρασης γονιδιωματικών- παραλλαγών και της αποτελεσματικότητας ενός φαρμάκου ή/και της τοξικής του επίδρασης (Evans και Relling, 2004). Μέχρι σήμερα, υπάρχουν αρκετά γονίδια, που αναφέρονται ως φαρμακογονίδια, τα οποία παίζουν ρόλο στην απορρόφηση, την κατανομή, το μεταβολισμό, την απέκκριση και την τοξικότητα των διαφόρων φαρμάκων (ADMET - absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity). Τα πιο σημαντικά φαρμακογονίδια που εμπλέκονται στα παραπάνω, μπορούν να ταξινομηθούν σε τέσσερις βασικές κατηγορίες: τροποποιητές, φάσης Ι και φάσης ΙΙ, μεταβολικά ένζυμα, και οι μεταφορείς. Η PharmaADME ( μια πρωτοβουλία που ξεκίνησε από τη βιομηχανία, στοχεύει στο να παρέχει μια βασική λίστα τεκμηριωμένων γενετικών δεικτών που εμπλέκονται στο μεταβολισμό φαρμάκων. Μέχρι σήμερα, έχει καταγράψει 32 βασικούς (π.χ., ABCB1 - ATP- binding transporter), 267 παραπλήσιους (π.χ., AHR - aryl hydrocarbon receptor), 73 σχετιζόμενος (δεν εμπλέκονται άμεσα στο μεταβολισμό, π.χ., GTSK cathepsin K) φαρμακογονίδια, καθώς και 187 βασικούς γενετικούς δείκτες (π.χ., από το CYP1A1: c.2453c> Α). 1 Χρησιμοποιούνται σαν εναλλακτικοί όροι η φαρμακογονιδιωματική αναφέρεται στον επηρεασμό της φαρμακο- ανταπόκρισης από πολλαπλές γενετικές- παραλλαγές ενώ η φαρμακογενετική αναφέρεται σε αντίστοιχους επηρεασμούς από μία συγκεκριμένη γενετική- παραλλαγή. ΕΠΑΝ ΙΙ- ΣΠ- - emodia 4 /13 Παραδοτέο Π2.2

6 Επιπλέον, σε πεδίο της ογκολογίας, το αμερικανικό Εθνικό Ίδρυμα Καρκίνου (US National Cancer Institute NCI, έχει ήδη ανακοινώσει μια σειρά από προτεραιότητες που περιλαμβάνουν την ανταπόκριση στη θεραπεία και τα δυσμενή αποτελέσματα που συνδέονται με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες και άλλα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του καρκίνου (μέσω του Trans- NCI Pharmacogenomics and Pharmacoepidemiology Working Group PPWG, epi.grants.cancer.gov/pharm/ppwg.html). Η αντίστοιχη E&A ατζέντα στοχεύει και κατευθύνεται προς: (i) την υποστήριξη της συστηματικής συλλογής στοχευμένων κυτταροσειρών και βιοϋλικού όγκων από κλινικές και πληθυσμιακές μελέτες, (ii) την ανάπτυξη, και την υποστήριξη εντοπισμού κλινικών, κοινωνικο- δημογραφικών, γονιδιωματικών δεικτών, καθώς και δεικτών που σχετίζονται με τον τρόπο ζωής, όπως επίσης και με την ανταπόκριση σε θεραπείες ή/και ανεπιθύμητες φαρμακο- θεραπευτικές ενέργειες, (iii) την ενσωμάτωση PGx δείκτών σε κλινικές δοκιμές και τέλος (iv) την αντιμετώπιση των ηθικών, δεοντολογικών, νομικών και κοινωνικών επιπτώσεων καθώς και των επιπτώσεων που προκύπτουν από το διαμοιρασμό PGx δεδομένων (Freedman et al., 2010). 2.1 Γενετικοί πολυμορφισμοί και Φαρμακοκινητική Υπάρχουν μια σειρά ένζυμα, φάσης Ι και ΙΙ, οι γενετικοί πολυμορφισμοί των οποίων επηρεάζουν τον μεταβολισμό φαρμάκων και επηρεάζουν τη δράση τους. Τα πιο σημαντικά μεταβολικά ένζυμα με κλινικό αντίκτυπο (με βάση τη παρούσα PGx γνώση) είναι ένζυμα της οικογένειας του κυτοχρώματος φάσης I ή CYP450 - ειδικά τα CYP2D6, CYP2C19 και CYP2C9, καθώς και τα ένζυμα φάσης II, UDP- glucuronosyltransferase Al, ή το UGT1A1. Τα ένζυμα του CYP450 είναι αιμοπρωτεϊνες που βρίσκονται σε αφθονία στο συκώτι και είναι υπεύθυνες για το βιομετασχηματισμό φάσης Ι περίπου του 60% των φαρμάκων της αγοράς (Gardiner και Begg, 2006). Όταν οι γενετικές παραλλαγές συμβαίνουν σε ένζυμα που μεταβολίζουν ένα φάρμακο, μπορεί να μην έχουν λειτουργικές συνέπειες, μπορεί να αναστείλουν εντελώς τη λειτουργία του ενζύμου, να μειώνουν εν μέρει τη λειτουργία του ή, σε σπάνιες περιπτώσεις όπου ένα γονίδιο εμφανίζεται σε πολλαπλά αντίτυπα (copy numbers), να οδηγήσει σε μεταβολική υπερλειτουργία. Για παράδειγμα, στην περίπτωση του γονιδίου CYP2D6, δεδομένου ότι ο καθένας έχει δύο αντίγραφα του κάθε αλληλόμορφου - ένα από κάθε γονέα - ο συνδυασμός αυτών των δύο αντιγράφων καθορίζει το γονότυπο ενός ατόμου και στη συνέχεια το φαινότυπο του ή το μεταβολική του προφίλ. Ένα άτομο με δύο μη λειτουργικά αλληλόμορφα (nonfunctional alleles) του γονιδίου CYP2D6 (π.χ., CYP2D6 *4/*4) τα οποία προκύπτουν από ένα πολυμορφισμό που προκαλεί με τη σειρά του μια ελλαττωματική συνένωση στο γονίδιο, περιορίζοντας έτσι τη λειτουργία του, χαρακτηρίζει ένα γονοτυπικό προφίλ το οποίο υποστέλλει το μεταβολισμό συγκεκριμένων φαρμάκων («φτωχός- μεταβολιστής», poor metabolizer ). Αντίστοιχα, ένα άτομο με ένα μη λειτουργικό αλληλόμορφο και ένα αλληλόμορφο με μειωμένη δραστηριότητα χαρακτηρίζεται ως «ενδιάμεσος μεταβολιστής» ( intermediate metabolizer ). Άτομα, που μπορούν να μεταβολίσουν φαρμακευτικές ουσίες εκτενώς και ταχέως («εκτενής μεταβολιστής», extensive metabolizers ) ορίζονται τα άτομα με τουλάχιστον ένα πλήρως λειτουργικό αντίγραφο του CYP2D6, και θεωρούνται τα άτομα που δεν παρεκκλίνουν από το φυσιολογικό μεταβολισμό. Άτομα, τα οποία λόγω γονιδιακού πολλαπλασιασμού, υπερεκφράζουν μεταβολικά ένζυμα αναφέρονται ως ultra «υπερ- ταχείς μεταβολιστές» ( rapid metabolizers ). Εννοιολογικά, η ιεραρχική ταξινόμηση φαινοτύπων μεταβολισμού φαρμάκων (για την οικογένεια CYP450) αποτυπώνεται ως εξής: ultrarapid (υπερ- ταχύς) > extensive > intermediate > poor metabolizer (αργός) Αυτοί που αδυνατούν να μεταβολίσουν φαρμακευτικές ουσίες που εξαρτώνται από το CYP2D6 συνηθέστερα παρατηρούνται στην ευρωπαϊκό Καυκάσιο πληθυσμό (περίπου 5% έως 10%). Αντίθετα, εμφανίζονται σε λιγότερο από το 5% σε πληθυσμούς με ΕΠΑΝ ΙΙ- ΣΠ- - emodia 5 /13 Παραδοτέο Π2.2

7 Ασιατική ή Αφρικανική καταγωγή. Οι «υπερ- ταχείς» μεταβολιστές του CYP2D6 είναι γενικά σπάνιες αλλά μπορεί να εμφανιστούν έως και στο ένα τρίτο σε ορισμένους πληθυσμούς με Βόρεια Αφρικανική καταγωγή. Οι «υπερ- ταχείς» μεταβολιστές του CYP2C19 πιο συχνά συναντώνται σε ασιατικής καταγωγής (περίπου 25%) πληθυσμούς και σε λιγότερο από το 5% Ευρωπαϊκών Καυκάσιων ή αφρικανικής καταγωγής πληθυσμών. Αυτοί που αδυνατούν να μεταβολίσουν φαρμακευτικές ουσίες που εξαρτώνται από το CYP2C9 εμφανίζονται πιο συχνά σε ευρωπαίους Καυκάσιους (περίπου 35%), ενώ είναι λιγότερο συχνοί σε πληθυσμούς με Αφρικανική ή και Ασιατική καταγωγή. Οι ορισμοί αυτοί ισχύουν και για άλλα CYP450 ένζυμα (π.χ., CYP2C9, CYP2C19). 2.2 Γενετικοί πολυμορφισμοί και Φαρμακοδυναμική Η Γενετική ποικιλομορφία που εμφανίζεται σε υποδοχείς ή σε άλλους βιολογικές στόχους ενός φαρμάκου συχνά είναι υπεύθυνη για ένα μέρος της διαφοράς που παρατηρείται στην ανταπόκριση σε μια φαρμακευτική αγωγή. Ένα σημαντικό παράδειγμα φαρμάκου στόχου σε φαρμακογενετικές δοκιμές είναι η αναγωγάση- του- εποξειδίου- της- βιταμίνης- Κ ή VKORC1, η οποία κωδικοποιεί το ένζυμο αναγωγάση- του- εποξείδιου- της- βιταμίνης- Κ που μετατρέπει το 2,3- εποξειδίο- της- βιταμίνης- Κ σε βιταμίνη- Κ 1, και αποτελεί στόχο του αντιπηκτικού βαρφαρίνη. Η γενετική ποικιλότητα σε αυτό το γονίδιο αντιπροσωπεύει έως και το 25% της μεταβλητότητας της δόσης της βαρφαρίνης που απαιτείται για την επίτευξη του διεθνούς θεραπευτικού κανονικοποιημένου λόγου, ή αλλιώς INR (Rieder et al., 2005, Sconce et al., 2005). Ενας κοινός πολυμορφισμός του VKORC1 (- 1639G>A, γνωστός και ως rs ) υπάρχει στην περιοχή του υποκινητή του γονιδίου αυτού. Η συνέπεια αυτού του πολυμορφισμού είναι η μειωμένη έκφραση του ενζύμου VKORC1. Δεδομένης μιας χαμηλότερης συγκέντρωσης ενζύμου, αντίστοιχα μία χαμηλότερη δόση βαρφαρίνης είναι απαραίτητη στους ασθενείς που φέρουν δύο αντίγραφα του αλληλομόρφου Α, σε αντίθεση με αυτούς που φέρουν αντίγραφα του G αλληλόμορφου, που συνεπάγεται ομαλή λειτουργία του αντίστοιχου ενζύμου. Είναι σημαντικό να κατανοήσουμε ότι η ευαισθησία στη δράση ενός φαρμάκου, σε συνδυασμό με την ικανότητα ενός ατόμου να μεταβολίσει την αντίστοιχη φαρμακευτική ουσία και να μεταφέρει το φάρμακο μέσα στο σώμα αντιπροσωπεύουν την έμφυτη αντίδραση μας σε φάρμακα. 2.3 Οι Φαρμακογονιδιωματικοί Έλεγχοι Αρχίζει να διαφαίνεται ότι στο πλαίσιο της κλινικής γενετικής αναδύονται κάποια σενάρια που μπορεί σύντομα, αν όχι ήδη, να επιβάλουν στον κλινικό/γενετιστή/ φαρμακοποιό να παρέχει μεταξύ άλλων και συμβουλευτικές υπηρεσίες. Πιθανά ερωτήματα που θα τίθενται από τους ασθενείς ή τους ενδιαφερόμενους αποτελούν: Τι είναι ο PGx έλεγχος ΧΥΖ... πρέπει να το κάνω;, Πρέπει να ζητήσω από έναν ασθενή να υποβληθεί στο ΧΥΖ PGx έλεγχο;, Πως ερμηνεύονται τα αποτελέσματα του ΧΥΖ PGx ελέγχου στην περίπτωση μου;, Θα ήθελα περισσότερες πληροφορίες για τον XYZ PGx έλεγχο, καθώς και σε ποιες περιπτώσεις το συστήνετε Ένας γενετιστής- σύμβουλος, οφείλει να ανταποκρίνεται και να τηρεί συγκεκριμένες αρχές και συστάσεις όταν παρέχει συμβουλευτικές. Οι αρχές και οι συστάσεις αυτές περιλαμβάνουν ορισμένες γενικές πτυχές του ελέγχου που είναι καθολικές (π.χ., τι σημαίνει να αδυνατεί κάποιος να μεταβολίσει φαρμακευτικές ουσίες), καθώς και κάποια ειδικά χαρακτηριστικά για τον ασθενή (π.χ., "επειδή αδυνατείτε να μεταβολίσετε το φάρμακο, διατρέχετε αυξημένο κίνδυνο παρενέργειών που σχετίζονται με την επιλογή δοσολογίας, όπως... "). Οι συνέπειες ενός PGx ελέγχου μπορεί να εξαρτώνται από το πότε αυτό πραγματοποιείται. Για παράδειγμα, αν ο έλεγχος για ένα ένζυμο που μεταβολίζει ένα συγκεκριμένο φαρμάκο ολοκληρώνεται πριν από την έναρξη λήψης του φάρμακου, θα ήταν εύλογο να προτείνουμε μια χαμηλότερη δόση για κάποιον που δε μεταβολίζει το φάρμακο, ή για να τονίσουμε δοσο- εξαρτώμενες παρενέργειες που πιο συχνά ΕΠΑΝ ΙΙ- ΣΠ- - emodia 6 /13 Παραδοτέο Π2.2

8 παρατηρούνται στον πληθυσμό που δε μεταβολίζει το φάρμακο αυτό. Εναλλακτικά, αν κάποιος καλείται να υποβληθεί σε ένα φαρμακογενετικό έλεγχο λόγω του ότι έχει ιστορικό δυσανεξίας σε μια φαρμακευτική ουσία, ή δεν ανταποκρίνεται σε επιλεγμένες θεραπείες, τα σχετικά αποτελέσματα θα μπορούσαν να βοηθήσουν τους παρόχους υγειονομικής περίθαλψης και τους ασθενείς να κατανοήσουν γιατί συνέβη αυτό και να τροποποιήσουν αναλόγως τη δόση ενός φαρμάκου ή να το προτείνουν εναλλακτικό φάρμακο, αν αυτό είναι δυνατόν. Για παράδειγμα, έστω ότι κάποιος υποβάλλεται σε γενετικό έλεγχο για το CYP2D6, λόγω της ιστορικού του που σχετίζεται με τη μη ανταπόκριση στα αντικαταθλιπτικά φλουοξετίνη, παροξετίνη, βενλαφαξίνη και ντουλοξετίνη. Αν τα αποτελέσματα δείξουν ότι ο ασθενής αδυνατεί να μεταβολίσει τις φαρμακευτικές ουσίες που σχετίζονται με το CYP2D6 τότε μπορεί να εξηγηθεί γιατί το συγκεκριμένο άτομο δεν ήταν σε θέση να ανταποκριθεί σε θεραπευτικά αποτελεσματικές δόσεις, λόγω των παρενέργειών που σχετίζονται με τη δόση του φαρμάκου. Βάσει των παραπάνω, θα μπορούσαν να προταθούν εναλλακτικά αντικαταθλιπτικά που δεν εξαρτώνται από το CYP2D6 (π.χ., κυταλοπράμη ή εσιταλοπράμη). Καθώς η εφαρμογή PGx ελέγχων καθώς και οι συστάσεις που προκύπτουν από τη PGx ανάλυση θα αυξάνονται με την πάροδο του χρόνου, η συνεχής εκπαίδευση στο πεδίο της PGx καθίσταται σημαντική και απαραίτητη. Επιπλέον, η διαχείριση και ο διαμοιρασμός PGx γνώσης αποτελούν μια πραγματική πρόκληση. 3. Συλλογή, Οργάνωση και Διαμοιρασμός PGx Γνώσεων Σήμερα, η αποτελεσματική μεταφορά και προσαρμογή της αναδυόμενης PGx γνώσης στο κλινικό περιβάλλον κρίνεται αναγκαία. Για να αντιμετωπιστεί αυτή η πρόκληση, καινοτόμες προσεγγίσεις συλλογής, οργάνωσης και διαμοιρασμού PGx γνώσεων πρέπει συστηματικά να αναπτυχθούν, ώστε να καταστεί δυνατή η εξαγωγή ουσιαστικής γνώσης από ετερογενείς και πολύπλοκες PGx πηγές. Η συνεχής παραγωγή και διάθεση PGx δεδομένων, είναι απαραίτητη ώστε να μεγιστοποιηθεί τόσο η επιστημονική όσο και η κλινική τους χρησιμότητα. Ωστόσο, τα οφέλη από την ανταλλαγή δεδομένων είναι προς το παρόν λίγα, και αυτό αποτελεί εμπόδιο για την υποβολή τους. Ως εκ τούτου, κίνητρα σε μεμονωμένους ερευνητές ή ερευνητικές ομάδες να υποβάλουν τις νεοαποκτηθείσες γνώσεις και τα αδημοσίευτα στοιχεία σχετικά με μεταλλάξεις / παραλλαγές σε δημόσια αποθετήρια ή βάσεις γνώσης με σχετικές επιβραβεύσεις και ανταλλάγματα είναι υψίστης σημασίας. Στο πλαίσιο αυτό, η ατζέντα των σχετικών Ε&Α προσπαθειών στο χώρο της Βιοπληροφορικής αναδιαμορφώνονται και προσανατολίζονται προς την ομογενοποίηση και την ερμηνεία των αυξανόμενων μοριακών και κλινικών δεδομένων που εμφανίζονται. Οι σχετικές προσπάθειες απαιτούν προσεγγίσεις που από τη μία πλευρά, προσφέρουν αναλυτικές και ερμηνευτικές μεθόδους για τη βελτιστοποίηση του μετασχηματισμού των αυξανόμενων βιοϊατρικών δεδομένων σε προάγουσα, προβλεπτική, προληπτική και συμμετοχική (proactive, predictive, preventive, and participatory medicine '4 Ps») ιατρική, και από την άλλη, επιτρέπουν την κατανόηση των εμπλεκομένων μοριακών μηχανισμών και τη κλινική εφαρμογή των σχετικών γνώσεων. Ο στόχος είναι να γεφυρωθεί το χάσμα μεταξύ της PGx γνώσης και της κλινικής πρακτικής μέσω της απρόσκοπτης σύνδεσης PGx πληροφοριακών πηγών με γιατρούς, ερευνητές, εταιρείες βιοτεχνολογίας / φαρμακευτικές, ρυθμιστικές αρχές κτλ. Στην προσπάθεια του να αντιμετωπιστεί η προαναφερθείσα πρόκληση, το έργο emodia εστιάζεται στο σχεδιασμό, την ανάπτυξη, την υλοποίηση και την αξιολόγηση μιας διαδικτυακής πλατφόρμας «μίας στάσης» (one stop) η οποία θα διευκολύνει τη συλλογή, επεξεργασία, αφομοίωση και την ανταλλαγή PGx δεδομένων, πληροφοριών και γνώσεων, και θα εξυπηρετεί τις διαφορετικές οπτικές και ανάγκες των εμπλεκομένων στη PGx έρευνα και κλινική πρακτική. ΕΠΑΝ ΙΙ- ΣΠ- - emodia 7 /13 Παραδοτέο Π2.2

9 4. Ανάπτυξη ενός ηλεκτρονικού Βοηθού Φαρμακογονιδιωματικής Είναι αλήθεια ότι η καθημερινή κλινική πρακτική και η παραγωγή γονιδιωματικής γνώσης δεν αυξάνονται με τον ίδιο ρυθμό. Μια πιθανή αιτία αποτελεί η έλλειψη κατάλληλων πληροφοριακών συστημάτων που γεφυρώνουν το χάσμα μεταξύ της παραγόμενης γονιδιωματικής γνώσης και της εφαρμογής της στην κλινική πρακτική, γεγονός που οδηγεί σε ένα παρόμοιο φαινόμενο με αυτό που δημιουργήθηκε με την εμφάνιση της εποχής της πληροφορίας και το οποίο θα μπορούσε κατ αντιστοιχία να ονομαστεί ως γονιδιωματική υπερπληθώρα πληροφορίας. Πρέπει να είναι σαφές ότι από τη στιγμή που οι τεχνικές αλληλούχησης νέας γενιάς (next generation sequencing - NGS) οι δυνατότητες παραγωγής PGx γνώσεων θα είναι εκρηκτική. Έτσι, απαιτείται σημαντική προσπάθεια για τη «μετάφραση» των γενετικών πληροφοριών σε κλινικά σημαντικές πληροφορίες, γνώσεις και γενετικές συστάσεις. Η αλήθεια είναι ότι, η μετατροπή της PGx γνώσης σε κλινικά σενάρια είναι πραγματικά πολύπλοκη, γεγονός που συχνά, αν όχι πάντα, δημιουργεί σημαντικά διλήμματα στους επαγγελματίες υγείας σχετικά με την επιλογή της μορφής μιας θεραπείας. Η πολυπλοκότητα αυτή δεν παρουσιάζεται λόγω της αδυναμίας μας να συσχετίσουμε κλινικές με γονιδιωματικές μεταβλητές. Πράγματι, η γονιδιωματική έρευνα έχει ήδη παράγει (και συνεχίζει να παράγει) μια πληθώρα πολύτιμων γνώσεων στο πεδίο της PGx. Η εν λόγω πολυπλοκότητα προκύπτει κυρίως λόγω του μεγάλου χάσματος μετάφρασης PGx ανακαλύψεων σε επιτυχημένες καινοτομικές προσεγγίσεις. Το χάσμα αυτό συμβαίνει λόγω της έλλειψης συστηματικών καινοτομικών προσπαθειών οι οποίες εκλαμβάνουν τη παραγωγή νέας PGx γνώσης ως ένα οικοσύστημα όπου οι φορείς παραγωγής καινοτομίας (φαρμακολογία, φαρμακογονιδιωματική, μοριακής βιολογία και γενετική, ερευνητές) θα συνεργάζονται αρμονικά με τους φορείς διαχείρισης καινοτομίας (Dove et al., 2012). Είναι λοιπόν αναγκαία η σχεδίαση και ανάπτυξη διαμεσολαβητικών υπηρεσιών σαν το «ενδιάμεσο» για τη διευκόλυνση της επικοινωνίας μεταξύ των εμπλεκόμενων και τη διασύνδεση της PGx γνώσης με την κλινική πρακτική και κατ επέκταση την παραγωγή αξιόπιστων θεραπευτικών επιλογών (Woolf, 2008). Στο πλαίσιο του έργου emodia έχουμε επικεντρωθεί ιδιαίτερα στην αξιοποίηση και κατάλληλη προσαρμογή τεχνολογιών πληροφορικής & επικοινωνιών (ΤΠΕ) στο πεδίο της PGx. Κατάλληλα σχεδιασμένα πληροφοριακά συστήματα PGx θα μας επιτρέψουν να εντοπίσουμε τις αιτίες της διαφορετικότητας στη φαρμακοανταπόκριση ατόμων, με απώτερο σκοπό τη σύσταση της καλύτερης δυνατής θεραπευτικής επιλογής για το άτομο αυτό (Samwald et al., 2011). 4.1 Το πλαίσιο υπηρεσιών PGx Δεδομένου ότι ο παγκόσμιος ιστός αποτελεί πλέον ένα απαραίτητο εργαλείο για τη βιοϊατρική έρευνα, η υπερφόρτωση γονιδιωματικής πληροφορίας ήταν αναπόφευκτη. Σε αυτό το πλαίσιο, οι εμπλεκόμενοι ερευνητές αισθάνονται συχνά συγκλονισμένοι από την πληθώρα των διαθέσιμων πηγών δεδομένων και γνώσεων για τη διερεύνηση ενός συγκεκριμένου βιολογικού ερωτήματος. Η κακή διασύνδεση μεταξύ PGx πληροφοριακών πηγών περιορίζει την ικανότητα των ερευνητών στη βιοϊατρική να συλλάβουν όλες τις σχετικές παραμέτρους και διερευνήσουν τα σχετικά ευρήματα σχετικά με γενετικές παραλλαγές και τη συσχέτισή τους με φαρμακοανταπόκριση. Η πρόκληση για το σχεδιασμό ολοκληρωμένων διαδικτυακών πληροφοριακών συστημάτων, καθώς και η ομοσμονδοποίηση βάσεων δεδομένων (federated data- bases) σε ένα ενιαίο περιβάλλον και μια ενιαία πύλη παραμένει. Ο στόχος είναι η σχεδίαση και η ανάπτυξη ολοκληρωμένων συστημάτων διαχείρισης πληροφοριών για την ενσωμάτωση PGx πληροφοριών και γνώσεων στην κλινική πράξη. ΕΠΑΝ ΙΙ- ΣΠ- - emodia 8 /13 Παραδοτέο Π2.2

10 Τα συστήματα αυτά θα πρέπει να πληρούν δύο σημαντικές προϋποθέσεις: (i) Να μπορούν, εύκολα, να ενημερώνονται με τα πιο πρόσφατα ευρήματα της PGx έρευνας και (ii) Να προσφέρουν υπηρεσίες παραγωγής και διαμοιρασμού PGx γνώσεων (guidelines) οι οποίες να ενσωματώνουν και να διασυνδέουν αποτελέσματα PGx ελέγχων και θεραπευτικών συστάσεων (guidelines). Ο στόχος είναι να υποστηριχθεί η γενετικά τεκμηρειωμένη θεραπευτική απόφαση και η σχετική συνταγογράφηση φαρμάκων. Με αντικείμενο την αντιμετώπιση της πρόκλησης, και στα πλαίσια του έργου emodia, παρουσιάζουμε στα επόμενα κεφάλαια τις προδιαγραφές σχεδίασης ενός ολοκληρωμένου πληροφοριακού συστήματος για να χρησιμεύσει ως ένας ηλεκτρονικός βοηθός PGx (electronic PGx Assistant), epga. Το epga αποβλέπει (α) να διευκολύνει τον εντοπισμό και τεκμηρίωση PGx συσχετίσεων της μορφής γονιδιακών- παραλλαγών φαινοτύπων (μεταβολισμού) φαρμάκων και το δεύτερο, να μεταφράσει και (β) να μεταφέρει καλά τεκμηριωμένη PGx γνώση στην κλινική εφαρμογή με στόχο τον εξορθολογισμό της θεραπευτικής αγωγής και ειδικότερα το όραμα της εξατομικευμένης θεραπείας (Πατρινός, 2010). Για το σκοπό αυτό, οι σχετικές Ε&Α προσπάθειες για τη σχεδίαση και ανάπτυξη του epga εκμεταλλεύονται αρχές και προσεγγίσεις από τα πεδία της μεταφραστικής και κλινικής Βιοπληροφορικής - translational and clinical bioinformatics (Butte, 2008; Wang and Liotta, 2011). 5. Λειτουργικές απαιτήσεις του epga, Χρήστες και Ρόλοι Το epga πρέπει να λειτουργεί σε διαδικτυακό περιβάλλον (διαδικτυακή εφαρμογή) και ταυτόχρονα να στηρίζεται σε μια αρκετά ευέλικτη αρχιτεκτονική η οποία να εκμεταλλεύεται εναλλακτικές λειτουργικές διεπαφές (applets, APIs, διαδικτυακές- υπηρεσίες / web- services). Το σύστημα πρέπει να είναι σε θέση να παρέχει συστάσεις, με βάση τα γενετικά- προφίλ ατόμων και σε σύνδεση με PGx πληροφορίες/γνώσεις που παρέχονται από σχετικές (αξιόπιστες και παγκόσμια αποδεκτές) πηγές PGx πληροφοριών όπως η PharmGKB (Thorn et al, 2005; Altman, 2007; McDonagh et al, 2011) και η PGx πλατφόρμα της Affymetrix DMET (Deeken, 2010; Burmester et al, 2010). Για την ανάπτυξη ενός τέτοιου συστήματος, κάποιος θα πρέπει πρώτα να καθορίσει τις λειτουργικές απαιτήσεις της από την πλευρά των δυνητικών χρηστών. Οι απαιτήσεις αυτές θα πρέπει να περιλαμβάνουν: ανάκτηση PGx πληροφοριών σχετικά με φαρμακογονίδια στόχους, τις αντίστοιχες παραλλαγές τους και τα σχετιζόμενα φαρμακευτικά σκευάσματα; μια εύκολα διαχειρίσιμη μορφή (format) δεδομένων που είναι προσαρμόσιμη στην ενσωμάτωση νέων PGx δεδομένων και πληροφοριών; τη δυνατότητα παροχής εξατομικευμένων PGx συστάσεων με βάση το ατομικό γενετικό και PGx προφίλ ατόμων/ασθενών. Τα παραπάνω συνθέτουν τις βασικές απαιτήσεις σχεδίασης του συστήματος epga. Ωστόσο, πιο λεπτομερείς απαιτήσεις χρειάζονται, οι οποίες να σχετίζονται με τους ρόλους συγκεκριμένων ομάδων χρηστών. Ειδικότερα, μπορούν να αναγνωριστούν τέσσερις διαφορετικοί τύποι δυνητικών χρηστών όσον αφορά πιθανές ανάγκες και τους ρόλους στη χρήση του συστήματος. 1) Άτομο/Ασθενής - κάθε χρήστης που παρέχει το γονοτυπικό/snp προφίλ του, με στόχο τη λήψη εξατομικευμένες PGx συστάσεων. Το άτομο/ασθενής πρέπει να είναι σε θέση να σώσει, να ενημερώσει και να αφαιρέσει το PGx ατομικό προφίλ του. Το PGx προφίλ ενός ατόμου/ασθενούς περιλαμβάνει το γονότυπο του για κάθε SNP ΕΠΑΝ ΙΙ- ΣΠ- - emodia 9 /13 Παραδοτέο Π2.2

11 βιο- δείκτη, καθώς και το σχετικό φαινότυπο του (δηλ. εxtensive, intermediate, poor, ultra- rapid, metabolizer) για κάθε συσχετιζόμενο φάρμακο. 2) Επαγγελματίας Υγείας - οποιοσδήποτε γιατρός ή γενετιστής, ο οποίος είναι υπεύθυνος: (i) να συνάγει τη φαινοτυπικό προφίλ ατόμων/ασθενών, με βάση τα αντίστοιχα γενετικά/snp προφίλ τους, και πάντα με αναφορά σε σχετικούς πίνακες αντιστοίχισης γονοτύπων σε φαινότυπους ( look- up tables), (ii) να επανεξετάσει και να εποπτεύσει εξατομικευμένες PGx συστάσεις για το κάθε άτομο/ασθενή, και να αποφασίσει για τις συνακόλουθα θεραπευτικά πρωτόκολλα και επιλογές θεραπείας. Ο επαγγελματίας υγείας πρέπει να έχει πρόσβαση στο PGx προφίλ του ατόμου/ασθενούς, να παρέχει τις σχετικές PGx συστάσεις και να είναι σε θέση να ανακτήσει τις σχετικές με απλότυπους και γονιδιακές- παραλλαγές πληροφορίες. 3) Πάροχος PGx πληροφοριών/δεδομένων - κάθε ερευνητής στο χώρο της βιοϊατρικής που ανακαλύπτει και εντοπίζει νέες γονιδιακές παραλλαγές πιθανές PGx συσχετίσεις - ο ερευνητής μπορεί είτε να επιβεβαιώσει είτε και να εμπλουτίσει τη βάση δεδομένων του συστήματος epga, ή να μπορεί να δημιουργήσει και να χρησιμοποιήσει μία (τοπική) έκδοση της βάσης δεδομένων του συστήματος (στην οποία για παράδειγμα έχει ενσωματώσει PGx γονοτυπικές- φαινοτυπικές (μεταβολικές) συσχετίσεις με βάση την ερευνά του). 4) Διαχειριστής - κάθε χρήστης με δικαιώματα για τη διατήρηση και την αναβάθμιση του συστήματος (π.χ., της βάσης δεδομένων, backups, εκδόσεων, αποκατάσταση δυσλειτουργιών κ.λπ.), τη διαχείριση των εργαλείων και των υπηρεσιών εφαρμογής του συστήματος, την ανάθεση και την έγκριση ρόλων πρόσβασης και δικαιωμάτων χρήσης σε δεδομένα/πληροφορίες και υπηρεσίες του συστήματος, καθώς και τη παροχή και συντήρηση κατάλληλων μηχανισμών ασφάλειας και προστασίας ατομικών/προσωπικών πληροφοριών ατόμων/ασθενών. Τα παραπάνω συνθέτουν ένα συγκεκριμένο μοντέλο- δεδομένων, οντοτήτων και ροών πληροφορίας για το σύστημα epga, το ποίο απεικονίζεται στο σχήμα 2. Σχήμα 2. Το γενικό μοντέλο- δεδομένων και οντοτήτων του συστήματος epga Χρήστες του συστήματος και ροή πληροφοριών. ΕΠΑΝ ΙΙ- ΣΠ- - emodia 10 /13 Παραδοτέο Π2.2

12 6. Το εννοιολογικό μοντέλο του epga (προσχέδιο) Η σχεδίαση του συστήματος epga βασίστηκε σε ιδέες, πληροφορίες και τεχνολογικές προσεγγίσεις συστημάτων όπως η ειδική PGx πλατφόρμα της Affymetrix, DMET και η βάση PGx γνώσεων PharmGKB. Με βάση τη ενδελεχή μελέτη των συστημάτων αυτών αναπτύξαμε ένα προσχέδιο εννοιολογικού μοντέλου για το σύστημα μας. Το προσχέδιο αυτό, που απεικονίζεται στο σχήμα 3, θα μεταμορφωθεί σταδιακά σε ένα λογικό μοντέλο (logical model) για τη τελική ανάπτυξη του συστήματος. 7. Αρχική σχεδίαση του epga Figure 3: Εννοιολογικό μοντέλο του συστήματος epga (προσχέδιο) Για το καθορισμό των προδιαγραφών του συστήματος epga καθώς και για το σχεδιασμό της ανάπτυξης του, προχωρήσαμε στον αρχικό σχεδιασμό των συστατικών του συστήματος και των αναγκαίων υποστηρικτικών υποδομών πληροφορικής. Το σύστημα βασίζεται σε αρχιτεκτονική επιπέδων (layered architecture), με τρία βασικά επίπεδα (βλ. σχήμα 4): Α. Bασικές υποδομές. Τα δύο βασικά συστατικά που προβλέπονται είναι: (α) η βάση δεδομένων (ΒΔ) για την αποθήκευση, διαχείριση και ανάκτηση PGx πληροφοριών και δεδομένων σε σχέση με PGx συσχετίσεις (γονιδιακές- παραλλαγές φαινοτύποι (μεταβολισμού) φάρμακα). Η σχεδίαση της ΒΔ του epga θα στηριχθεί σε ένα σχήμα- αστέρα (star- schema) και τη δημιουργία των αντίστοιχων πινάκων- οντοτήτων του συστήματος (γονίδιο, παραλλαγή, απλότυπος, διπλότυπος και αλληλόμορφο, φαινότυπος και φάρμακο). Για τη τροφοδότηση με δεδομένα/πληροφορίες του συστήματος και των αντίστοιχων πινάκων θα εκμεταλλευτούμε διεθνείς και αξιόπιστες πηγές όπως η PharmGKB, η dbsnp, CPIC (για PGx συστάσεις) κλπ; και (β) μία ελαφριά έκδοση ενός Ηλεκτρονικού Φακέλου Υγείας (electronic healthcare record) για τη διαχείριση των βασικών δημογραφικών, κλινικών και γονοτυπικών δεδομένων ατόμων / ασθενών. Β. Διαχείριση,πρόσβαση και ανάκτηση PGx πληροφοριών/δεδομένων. Στο πλαίσιο του έργου epga θα χρησιμοποιήσουμε όλους τους διαθέσιμους ΕΠΑΝ ΙΙ- ΣΠ- - emodia 11 /13 Παραδοτέο Π2.2

13 μηχανισμούς πρόσβασης και ανάκτησης PGx πληροφοριών και δεδομένων (APIs, Web- Services klp), οι οποίες παρέχονται από σχετικές πηγές. Επιπλέον, για την ενιαία αναπαράσταση των PGx δεδομένων θα χρησιμοποιήσουμε και θα προσαρμόσουμε κατάλληλα πρότυπα κλινικά και γονιδιωματικά μοντέλα- δεδομένων και σχετικές οντολογίες/ονοματολογίες. Γ. Διαδικτυακή πύλη. Το epga θα διασφαλίσει την απρόσκοπτη διαλειτουργικότητα και την ολοκλήρωση των προαναφερθέντων συστατικών και των υπηρεσιών. Η σχετική πλατφόρμα θα υποστηριχθεί από τη σχεδίαση και ανάπτυξη διαδικτυακής- πύλης σαν ένα μέσο «μίας- στάσης» πρόσβασης, διαχείρισης και χρήσης PGx πληροφοριών. Η πύλη και οι προβλεπόμενες υπηρεσίες PGx θα βασιστεί σε τεχνολογίες Web 2.0. Σχήμα 4: Προσχέδιο του συστήματος epga του emodia αρχιτεκτονική τριών επιπέδων 8. Συμπεράσματα & Μελλοντική εργασία Με βάση τη μέχρι τώρα παρουσίαση της σχεδίασης του συστήματος epga, είναι φανερό ότι η στόχευση και οι Ε&Α προσπάθειες στα πλαίσια του έργου emodia κατευθύνονται στη δημιουργία και την παροχή μιας ηλεκτρονικής πλατφόρμας υποβοήθησης PGx διαδικασιών. Οι βασικές συνιστώσες που στηρίζουν την καινοτομία μιας τέτοιας πλατφόρμας περιστρέφονται γύρω από την ικανότητά της να παρέχει υπηρεσίες μετάφρασης (translational services) με βάση γονοτυπικές- φαινοτυπικές (μεταβολικές) συσχετίσεις. Το σύστημα προβλέπεται να λειτουργήσει ως ένα πολύτιμο εργαλείο τόσο για τους κλινικούς ιατρούς - με την υποστήριξη τους στη λήψη τεκμηριωμένων αποφάσεων με βάση τη διαθεσιμότητα και παροχή PGx πληροφοριών, καθώς και ερευνητές βιοϊατρικής με τη διευκόλυνση τους στο να εντοπίσουν αξιόπιστες και ενημερωμένες PGx συσχετίσεις. Η διαδικτυακή πλατφόρμα του συστήματος epga του emodia θα σχεδιαστεί γύρω από διαλειτουργικές και ευέλικτες τεχνολογικές λύσεις βιοπληροφορικής και προηγμένα συστατικά επεξεργασίας πληροφοριών που είναι σε θέση να εξυπηρετήσουν δύο σημαντικούς, σε σχέση με τη PGx, στόχους: (α) εξατομικευμένες PGx συστάσεις οι οποίες να βασίζονται σε αξιόπιστες γονοτυπικές- φαινοτυπικές ενδείξεις, και (β) να μειώσει το κόστος της υγειονομικής περίθαλψης με την αύξηση της αποτελεσματικότητας και την ελαχιστοποίηση των παρενεργειών της φαρμακευτικής αγωγής. Οι πλήρεις προδιαγραφές και η αρχική ανάπτυξη του συστήματος epga του emodia θα παρουσιαστούν αναλυτικά στα παραδοτέα Π2.4 και Π4.1. ΕΠΑΝ ΙΙ- ΣΠ- - emodia 12 /13 Παραδοτέο Π2.2

14 Αναφορές Altman RS. PharmGKB: a logical home for knowledge relating genotype to drug response phenotype. Nature Genetics 39, 426, Burmester JK, Sedova M, Shapero MH, Mansfield E. DMET microarray technology for pharmacogenomics- based personalized medicine. Methods Mol Biol. 632:99-124, Bush WS, Moore JH. Chapter 11: Genome- Wide Association Studies. PLoS Comput Biol. 8(12): e , Butte AJ. Translational Bioinformatics: Coming of Age. JAMIA 15, pp , Deeken J. The Affymetrix DMET platform and pharmacogenetics in drug development. Curr Opin Mol Ther. 11(3): , Dove ES, Samer A, Faraj SA, Kolker E, and Ozdemir V. Designing a post- genomics knowledge ecosystem to translate PGx into public health action. Genome Medicine 4, 91, Evans WE, Relling MV. Moving towards individualized medicine with pharmacogenomics. Nature 429(6990), pp , Freedman AN, Sansbury LB, Figg WD, Potosky AL, Weiss Smith SR, Khoury MJ, Nelson SA, Weinshilboum RM, Ratain MJ, McLeod HL, et al. Cancer pharmacogenomics and pharmacoepidemiology: setting a research agenda to accelerate translation. J. Natl. Cancer Inst. 102: , Gardiner SJ and Begg EJ. Pharmacogenetics, drug- metabolizing enzymes, and clinical practice. Pharmacol Rev 58(3): , Khoury MJ, Gwinn M, Yoon PW, Dowling N, Moore CA, Bradley L. The continuum of translation research in genomic medicine: how can we accelerate the appropriate integration of human genome discoveries into health care and disease prevention? Genet Med. 9(10): , Koumakis L, Moustakis V, Tsiknakis M, Kafetzopoulos D, Potamias G. Supporting genotype- to- phenotype association studies with grid- enabled knowledge discovery workflows. In Proc IEEE Eng Med Biol Soc. (EMBS 2009), pp , Kumar D. From evidence- based medicine to genomic medicine. Genomic Med. 1(3-4):95-104, McCarthy JJ, McLeod HL, Ginsburg GS. Genomic Medicine: A Decade of Successes, Challenges, and Opportunities. Sci Transl Med. 5(189):189rs4. McDonagh EM, Whirl- Carrillo M, Garten Y, Altman RB, Klein TE. From pharmacogenomic knowledge acquisition to clinical applications: the PharmGKB as a clinical pharmacogenomic biomarker resource. Biomark Med. 5(6): , Patrinos G. General considerations for integrating pharmacogenomics into mainstream medical practice. (Editorial). Human Genomics 4, pp , Potamias G., et al. (2006). Advancing Clinico- genomic Research Trials via Integrated Knowledge Discovery Operations. Medical Informatics in Europe (MIE 2006), August , Maastricht, the Netherlands. Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, et al. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. N Engl J Med. 352(22): , Samwald M, Stenzhorn H, Dumontier M, Marshall MS, Luciano J, Adlassnig KP. Towards an interoperable information infrastructure providing decision support for genomic medicine. Stud Health Technol Inform. 169: , Sconce EA, Khan TI, Wynne HA, et al. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen. Blood 106(7): , Thorn CF, Klein TE, Altman RB. PharmGKB: the pharmacogenetics and pharmacogenomics knowledge base. Methods Mol Biol. 311: , Wang X, Liotta L. Clinical bioinformatics: a new emerging science. Journal of Clinical Bioinformatics 1:1, Weed LL. Knowledge Coupling: New premises and new tools for medical care and education. Springer- Verlag, ISBN: , Woolf SH The meaning of translational research and why it matters. JAMA 299: , ΕΠΑΝ ΙΙ- ΣΠ- - emodia 13 /13 Παραδοτέο Π2.2