Annual Subscription: 30 (Greece), 50 (outside Greece) Institutions and Companies: 150

Transcript

1 HIPPOKRATIA Quarterly Medical Journal ISSN Ownership: HIPPOKRATIO GENERAL HOSPITAL OF THESSALONIKI 49, Konstantinoupoleos Str, Thessaloniki, Greece Manager: Panteliadis P Editorial Board Editor - in - chief: Georgios V. Vergoulas Co - editors: Efstratiadis G and Triaridis St Associate Editors: Boura P, Grollios G, Kanonidou Z, Karagiannis V, Miserlis Gr, Psirropoulos D, Raptopoulou - Gigi M, Sampanis Ch, Vidalis A, Vogiatzis I Advisory Committee Agnanti Í (Ioannina), Altun A (Edirne), Anogianakis G (Thessaloniki), Antonakoudis Ch (Athens), Bamidis P (Thessaloniki), Barbullushi M (Tirana), Batistatou A (Ioannina), Boudonas G (Thessaloniki), Chaidemenos G (Thessaloniki), Charalobopoulos K (Ioannina), Chrysant S (Oklahoma), Daniilidis A (Thessaloniki), Deltas C (Nicosia), Diamandopoulos A (Patras), Dimitriou Ch (Thesssaloniki), Gerogianni N (Thessaloniki), Gjata M (Tirana), Goulis D (Thessaloniki), Grekas D (Thessaloniki), Idrizi A (Tirana), Ivanovski N (Skopje), Kiperova B (Sofia), Kontzoglou G (Thessaloniki), Koroshi A (Tirana), Kountouras I (Thessaloniki), Kouzmanovska D (Skopje), Kyriafinis G (Thessaloniki), Liapis H (St Louis), Lubomirova M (Sofia), Madias N (Boston), Makedos G (Thessaloniki), Malizos K (Larisa), Manes Ch (Thessaloniki), Nenov D (Varna), Oreopoulos D (Toronto), Panidis D (Thessaloniki), Papachristou F (Thessaloniki), Papadimas I (Thessaloniki), Papadopulos N (Munich), Pekovic - Perunicic G (Belgrade), Pljesa S (Belgrade), Prapas N (Thessaloniki), Proios H (New York), Rasic Milutinovic Z (Belgrade), Robis V (Thessaloniki), Sakadamis Ath (Thessaloniki), Spasovski G (Skopje), Stavropoulos - Giokas K (Athens), Stefanidis St (Thessaloniki), Stojceva Taneva O (Skopje), Thanoulis P (Thessaloniki), Theodorou I (Paris), Theofilopoulos A (La Jolla), Ôsara V (Thessaloniki), Tsitouridis I (Thessaloniki), Tzafettas J (Thessaloniki), Vougiouklis N (Thessaloniki), Vital V (Thessaloniki), Yonova D (Sofia), Zamboulis Ch (Thessaloniki), Zouboulis Ch (Berlin), Ziroyannis P (Athens) Statisticians: Kyrgidis A, Tzellos Thr Technical reviewers: Paschos P, Tsitsopoulos P, Vrochides D Technical assistant: Konstantinidis S Journal secretary: Veloni G Publication Office: LITHOGRAPHIA Ántoniadis I - Psarras Th G.P. 19 th km, Thessaloniki - Polygyros Str, , Íea Redestos - info@lithographia.gr, Tel Annual Subscription: 30 (Greece), 50 (outside Greece) Institutions and Companies: 150 Disclaimer The Publisher and Editors cannot be held responsible for errors or any consequencies arising from the use of information contained in this journal; the views and opinions expressed do not necessarily reflect those of the Publisher and Editors, neither does the publication of advertisements constitute any endorsement by the Publisher and Editors of the products advertised. Mailing address HIPPOKRATIA, Editor-in-Chief Hippokratio General Hospital of Thessaloniki 49, Konstantinoupoleos Str, Thessaloniki, Greece Tel , Fax hippokratia@ippokratio.gr

2 2 HIPPOKRATIA Contents Volume 14 No 1 Junuary - March 2010 Invited article The Role of Vitamin D Receptor Activation in Chronic Kidney Disease Cozzolino M, Malindetros P 7 Review articles Systems biology in heart diseases Louridas GE, Kanonidis IE, Lourida KG 10 Spondylolysis: A review and reappraisal Syrmou E, Tsitsopoulos PP, Marinopoulos D, Tsonidis C, Anagnostopoulos I, Tsitsopoulos PD 17 Radiation Synovectomy: an effective alternative treatment for inflamed small joints Karavida N, Notopoulos A 22 Original articles Platelet distribution width: a simple, practical and specific marker of activation of coagulation Vagdatli E, Gounari E, Lazaridou E, Katsibourlia E, Tsikopoulou F, Labrianou I 28 Respiratory function in amyotrophic lateral sclerosis patients. The role of sleep studies Tsara V, Serasli E, Steiropoulos S, Tsorova A, Antoniadou M, Zisi P 33 Sciatic nerve crush evokes a biphasic TGF-β and Decorin modulation in the rat spinal cord Kritis A, Kapoukranidou D, Michailidou B, Hatzisotiriou A, Albani M 37 Case reports Gitelman syndrome: First report of genetically established diagnosis in Greece Galli-Tsinopoulou A, Patseadou M, Hatzidimitriou A, Kokka P, Emmanouilidou E, Lin SH, Tramma D 42 Ocular complications of marfan syndrome. Report of two cases Mema V, Qafa N 45 Traumatic corneal flap displacement five years after Laser in situ keratomileusis Grezda A, Mema V, Jaho J, Dai J 48 Erythema nodosum associated with Salmonella enteritidis Mantadakis E, Arvanitidou V, Tsalkidis A, Thomaidis S, Chatzimichael A 51 Symptomatic splenoma (hamartoma) of the spleen. A case report Tsitouridis I, Michaelides M, Tsitouridis K, Davidis I, Efstratiou I 54 Guidlines of Hellenic Society of Sleep Disorders (HSSD) Guidelines for Diagnosing and Treating Sleep related Breathing Disorders in Adults and Children (Part 3: Obstructive Sleep Apnea in Children, Diagnosis and Treatment) Tsara V, Amfilochiou A, Papagrigorakis JM, Georgopoulos D, Liolios E, Kadiths A, Koudoumnakis E, Aulonitou E, Emporiadou M, Tsakanikos M, Chatzis A, Choulakis M, Chrousos G 57 Letter Immunomodulation by alpha-fetoprotein in neurological disorders may involve oncogenic dilemmas Kountouras J, Zavos Ch, Deretzi G, Giartza-Taxidou E, Gavalas E, Chatzigeorgiou S 63

3 ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Aranesp 10,15,20,30,40,50,60,80,100, 130,150,300,500 microgram ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Η κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει 10 microgram της darbepoetin alfa σε 0,4 ml (25 µg/ml), 15 microgram της darbepoetin alfa σε 0,375 ml (40 µg/ml), 20 microgram της darbepoetin alfa σε 0,5 ml (40 µg/ml), 30 microgram της darbepoetin alfa σε 0,3 ml (100 µg/ml), 40 microgram της darbepoetin alfa σε 0,4 ml (100 µg/ml), 50 microgram της darbepoetin alfa σε 0,5 ml (100 µg/ml), 60 microgram της darbepoetin alfa σε 0,3 ml (200 µg/ml), 80 microgram της darbepoetin alfa σε 0,4 ml (200 µg/ml), 100 microgram της darbepoetin alfa σε 0,5 ml (200 µg/ml), 130 microgram της darbepoetin alfa σε 0,65 ml (200 µg/ml), 150 microgram της darbepoetin alfa σε 0,3 ml (500 µg/ml), 300 microgram της darbepoetin alfa σε 0,6 ml (500 µg/ml), 500 microgram της darbepoetin alfa σε 1 ml (500 µg/ml). Η darbepoetin alfa παράγεται με την εφαρμογή γονιδιακής τεχνολογίας σε κύτταρα ωοθήκης κινεζικού κρικητού (CHO-K1). ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Ενέσιμο διάλυμα (ενέσιμο) σε προγεμισμένη σύριγγα. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ Θεραπευτικές ενδείξεις Η θεραπεία της συμπτωματικής αναιμίας που σχετίζεται με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (ΧΝΑ) σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς. Η θεραπεία της συμπτωματικής αναιμίας σε ενήλικες ασθενείς με καρκίνο, με μη-μυελογενείς κακοήθειες, οι οποίοι λαμβάνουν χημειοθεραπεία. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η έναρξη της θεραπείας με Aranesp πρέπει να γίνεται από ιατρούς με εμπειρία στις προαναφερθείσες ενδείξεις. Το Aranesp διατίθεται έτοιμο προς χρήση σε προγεμισμένη σύριγγα. Θεραπεία της συμπτωματικής αναιμίας σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Τα συμπτώματα και τα επακόλουθα της αναιμίας μπορεί να ποικίλουν ανάλογα με την ηλικία, το φύλο και τη συνολική επιβάρυνση από την ασθένεια. Η ιατρική αξιολόγηση της κλινικής πορείας και της κατάστασης του κάθε ασθενή είναι απαραίτητη. Το Aranesp θα πρέπει να χορηγείται είτε υποδόρια είτε ενδοφλέβια προκειμένου η αύξηση της αιμοσφαιρίνης να μην είναι μεγαλύτερη από 12g/dl (7,5 mmol/l). Η υποδόρια χρήση προτιμάται σε ασθενείς που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, έτσι ώστε να αποφεύγεται η παρακέντηση των περιφερικών φλεβών. Λόγω της διαφοροποίησης μεταξύ των ασθενών, μπορεί να παρατηρηθούν σε κάποιον ασθενή περιστασιακές μεμονωμένες τιμές αιμοσφαιρίνης μεγαλύτερες και μικρότερες από τα επιθυμητά επίπεδα αιμοσφαιρίνης. Η διακύμανση της αιμοσφαιρίνης θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με διαχείρηση της δόσης, έχοντας υπόψη το επιθυμητό εύρος στόχο για την αιμοσφαιρίνη από 10 g/dl (6,2 mmol/l) έως 12 g/dl (7,5 mmol/l). Επίπεδα αιμοσφαιρίνης που διατηρούνται πάνω από 12 g/dl (7,5 mmol/l) θα πρέπει να αποφεύγονται. Οδηγίες για την κατάλληλη προσαρμογή της δόσης όταν παρατηρούνται τιμές αιμοσφαιρίνης που ξεπερνούν τα 12 g/dl (7,5 mmol/l) περιγράφονται παρακάτω. Θα πρέπει να αποφεύγεται αύξηση της αιμοσφαιρίνης μεγαλύτερη από τα 2g/dl (1,25 mmol/l) μέσα σε διάστημα τεσσάρων εβδομάδων. Στην περίπτωση που αυτό συμβεί, θα πρέπει να πραγματοποιείται κατάλληλη προσαρμογή της δόσης. Η θεραπεία με Aranesp διαιρείται σε δύο στάδια φάση διόρθωσης και συντήρησης. Οδηγίες παρέχονται ξεχωριστά για ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς. Η θεραπεία παιδιατρικών ασθενών ηλικίας μικρότερης του 1 έτους δεν έχει μελετηθεί: Ενήλικες ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Φάση Διόρθωσης Η αρχική δόση με υποδόρια ή ενδοφλέβια χορήγηση είναι 0,45 µg/kg σωματικού βάρους, ως εφάπαξ ένεση, μία φορά την εβδομάδα. Εναλλακτικά, σε ασθενείς που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, μία αρχική δόση 0,75 μg/kg μπορεί να χορηγηθεί υποδόρια ως εφάπαξ ένεση μία φορά κάθε δύο εβδομάδες. Εάν η αύξηση της αιμοσφαιρίνης είναι ανεπαρκής (μικρότερη από 1 g/dl (0,6 mmol/l) σε τέσσερις εβδομάδες), αυξήστε τη δόση κατά 25% περίπου. Οι αυξήσεις της δόσης δεν πρέπει να γίνονται συχνότερα από μία φορά κάθε 4 εβδομάδες. Εάν η αύξηση της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης είναι μεγαλύτερη από τα 2 g/dl (1,25 mmol/l) σε τέσσερις εβδομάδες, μειώστε τη δόση κατά περίπου 25%. Εάν η αιμοσφαιρίνη υπερβεί τα 12 g/dl (7,5 mmol/l) θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης. Εάν η αιμοσφαιρίνη εξακολουθεί να αυξάνεται, η δόση θα πρέπει να μειωθεί κατά περίπου 25%. Αν μετά από μία μείωση της δόσης η αιμοσφαιρίνη εξακολουθεί να αυξάνεται, η δόση θα πρέπει προσωρινά να διακοπεί έως ότου η αιμοσφαιρίνη αρχίσει να μειώνεται στο σημείο αυτό η θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει ξανά σε επίπεδο περίπου 25% κάτω από την προηγούμενη δόση. Η μέτρηση της αιμοσφαιρίνης θα πρέπει να γίνεται κάθε μία ή δύο εβδομάδες ωσότου σταθεροποιηθεί η συγκέντρωσή της. Εφεξής, η μέτρηση της αιμοσφαιρίνης μπορεί να γίνεται ανά μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα. Φάση Συντήρησης Κατά τη φάση συντήρησης, το Aranesp μπορεί να εξακολουθήσει να χορηγείται ως εφάπαξ ένεση μία φορά την εβδομάδα ή μία φορά κάθε δύο εβδομάδες. Ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, οι οποίοι αλλάζουν συχνότητα χορήγησης της δόσης του Aranesp από μία φορά την εβδομάδα σε μία φορά κάθε δύο εβδομάδες, θα πρέπει αρχικά να λαμβάνουν δόση αντίστοιχη με το διπλάσιο της προηγούμενης, εβδομαδιαία χορηγούμενης δόσης. Σε ασθενείς που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, μετά την επίτευξη της τιμής στόχου για την αιμοσφαιρίνη με τη χορήγηση της δόσης μία φορά κάθε δύο εβδομάδες, το Aranesp μπορεί να χορηγηθεί υποδορίως μία φορά το μήνα, χρησιμοποιώντας ως αρχική δόση τη διπλάσια της προηγούμενης, χορηγούμενης μία φορά κάθε δύο εβδομάδες, δόσης. Η δοσολογία θα πρέπει να τιτλοποιείται κατάλληλα, προκειμένου να διατηρηθεί η αιμοσφαιρίνη στόχος. Εάν απαιτείται ρύθμιση της δόσης για τη διατήρηση της αιμοσφαιρίνης στο επιθυμητό επίπεδο, συνιστάται η δόση να ρυθμίζεται κατά 25% περίπου. Αν η αύξηση της αιμοσφαιρίνης είναι μεγαλύτερη από 2g/dl (1,25mmol/l) σε διάστημα τεσσάρων εβδομάδων, μειώστε τη δόση κατά περίπου 25%, ανάλογα με το ρυθμό αύξησης. Εάν η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης υπερβεί τα 12 g/dl (7,5 mmol/l), θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης. Εάν η αιμοσφαιρίνη εξακολουθεί να αυξάνεται, η δόση θα πρέπει να μειωθεί κατά περίπου 25%. Αν μετά από μία μείωση της δόσης η αιμοσφαιρίνη εξακολουθεί να αυξάνεται, η δόση θα πρέπει προσωρινά να διακοπεί έως ότου η αιμοσφαιρίνη αρχίσει να μειώνεται στο σημείο αυτό η θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει ξανά σε επίπεδο περίπου 25% κάτω από την προηγούμενη δόση. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά ώστε να διασφαλίζεται ότι χρησιμοποιείται η χαμηλότερη εγκεκριμένη δόση του Aranesp προκειμένου τα συμπτώματα της αναιμίας να ελέγχονται επαρκώς. Μετά από οποιαδήποτε ρύθμιση της δόσης ή του προγράμματος χορήγησης των δόσεων, η αιμοσφαιρίνη θα πρέπει να παρακολουθείται κάθε μία ή δύο εβδομάδες. Οι μεταβολές της δόσης στη φάση συντήρησης της θεραπείας δεν θα πρέπει να γίνονται συχνότερα από κάθε δύο εβδομάδες. Όταν αλλάζει η οδός χορήγησης, θα πρέπει να χρησιμοποιείται η ίδια δόση και να παρακολουθείται η αιμοσφαιρίνη κάθε μία ή δύο εβδομάδες, έτσι ώστε να γίνονται οι κατάλληλες ρυθμίσεις της δόσης για να διατηρείται η αιμοσφαιρίνη στο επιθυμητό επίπεδο. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ενήλικες ασθενείς που λαμβάνουν r-huepo μία, δύο ή τρεις φορές εβδομαδιαίως, είναι δυνατό να μεταταχθούν σε θεραπεία με Aranesp με συχνότητα μία φορά εβδομαδιαίως ή μία φορά κάθε δύο εβδομάδες. Η αρχική εβδομαδιαία δόση του Aranesp (µg/εβδομάδα) μπορεί να προσδιοριστεί με διαίρεση της ολικής εβδομαδιαίας δόσης του r-huepo (IU/εβδομάδα) με το 200. Η αρχική δόση του Aranesp για χορήγηση μία φορά κάθε δύο εβδομάδες (µg/δεύτερη εβδομάδα) μπορεί να προσδιοριστεί με διαίρεση του συνολικού αθροίσματος των δόσεων του r-huepo που χορηγούνται σε διάστημα δύο εβδομάδων με το 200. Λόγω της ποικιλότητας μεταξύ των ασθενών, ο προσδιορισμός της βέλτιστης θεραπευτικής δόσης για τον κάθε ασθενή αναμένεται να επιτευχθεί με τιτλοποίηση. Όταν το Aranesp υποκαθιστά το r-huepo, η αιμοσφαιρίνη θα πρέπει να παρακολουθείται κάθε μία ή δύο εβδομάδες και θα πρέπει να χρησιμοποιείται η ίδια οδός χορήγησης. Παιδιατρικοί ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Φάση Διόρθωσης Για ασθενείς ηλικίας 11 ετών, η αρχική δόση με υποδόρια ή ενδοφλέβια χορήγηση είναι 0,45 µg/kg σωματικού βάρους, ως εφάπαξ ένεση, μία φορά την εβδομάδα. Εναλλακτικά, σε ασθενείς που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, μία αρχική δόση 0,75 μg/kg μπορεί να χορηγηθεί υποδόρια ως εφάπαξ ένεση μία φορά κάθε δύο εβδομάδες. Εάν η αύξηση της αιμοσφαιρίνης είναι ανεπαρκής (μικρότερη από 1 g/dl (0,6 mmol/l) σε τέσσερις εβδομάδες), αυξήστε τη δόση κατά 25% περίπου. Οι αυξήσεις της δόσης δεν πρέπει να γίνονται συχνότερα από μία φορά κάθε 4 εβδομάδες. Εάν η αύξηση της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης είναι μεγαλύτερη από τα 2 g/dl (1,25 mmol/l) σε τέσσερις εβδομάδες, μειώστε τη δόση περίπου 25%, ανάλογα με το ρυθμό της αύξησης. Εάν η αιμοσφαιρίνη υπερβεί τα 12 g/dl (7,5 mmol/l), θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης. Εάν η αιμοσφαιρίνη εξακολουθεί να αυξάνεται, η δόση θα πρέπει να μειωθεί κατά περίπου 25%. Αν μετά από μία μείωση της δόσης η αιμοσφαιρίνη εξακολουθεί να αυξάνεται, η δόση θα πρέπει προσωρινά να διακοπεί έως ότου η αιμοσφαιρίνη αρχίσει να μειώνεται στο σημείο αυτό η θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει ξανά σε επίπεδο περίπου 25% κάτω από την προηγούμενη δόση. Η μέτρηση της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης θα πρέπει να γίνεται κάθε μία ή δύο εβδομάδες ωσότου σταθεροποιηθεί η συγκέντρωσή της. Εφεξής, η μέτρηση της αιμοσφαιρίνης μπορεί να γίνεται ανά μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα. Δεν υπάρχουν οδηγιές σχετικά με τη διόρθωση της αιμοσφαιρίνης για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως 10 ετών. Φάση Συντήρησης Για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 11 ετών, κατά τη φάση συντήρησης, το Aranesp μπορεί να εξακολουθήσει να χορηγείται ως εφάπαξ ένεση μία φορά την εβδομάδα ή μία φορά κάθε δύο εβδομάδες. Ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, οι οποίοι αλλάζουν συχνότητα χορήγησης της δόσης του Aranesp από μία φορά την εβδομάδα σε μία φορά κάθε δύο εβδομάδες, θα πρέπει αρχικά να λαμβάνουν δόση αντίστοιχη με το διπλάσιο της προηγούμενης, εβδομαδιαία χορηγούμενης δόσης. Σε ασθενείς που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, μετά την επίτευξη της τιμής στόχου για την αιμοσφαιρίνη με τη χορήγηση της δόσης μία φορά κάθε δύο εβδομάδες, το Aranesp μπορεί να χορηγηθεί υποδορίως μία φορά το μήνα, χρησιμοποιώντας ως αρχική δόση τη διπλάσια της προηγούμενης, χορηγούμενης μία φορά κάθε δύο εβδομάδες, δόσης. Για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1-18 ετών, κλινικά δεδομένα από παιδιατρικούς ασθενείς κατέδειξαν ότι ασθενείς που λαμβάνουν r-huepo δύο ή τρεις φορές εβδομαδιαίως είναι δυνατό να μεταταχθούν σε θεραπεία με Aranesp με συχνότητα μία φορά εβδομαδιαίως και αυτοί που λαμβάνουν r-huepo μία φορά εβδομαδιαίως είναι δυνατό να μεταταχθούν σε θεραπεία με Aranesp με συχνότητα μία φορά κάθε δύο εβδομάδες. Η αρχική εβδομαδιαία ή μία φορά κάθε δύο εβδομάδες παιδιατρική δόση του Aranesp (µg/εβδομάδα) μπορεί να προσδιοριστεί με διαίρεση της ολικής εβδομαδιαίας δόσης του r-huepo (IU/εβδομάδα) με το 240. Λόγω της ποικιλότητας μεταξύ των ασθενών, ο προσδιορισμός της βέλτιστης θεραπευτικής δόσης για τον κάθε ασθενή αναμένεται να επιτευχθεί με τιτλοποίηση. Όταν το Aranesp υποκαθιστά το r-huepo, η αιμοσφαιρίνη θα πρέπει να παρακολουθείται κάθε μία ή δύο εβδομάδες και θα πρέπει να χρησιμοποιείται η ίδια οδός χορήγησης. Η δοσολογία θα πρέπει να τιτλοποιείται κατάλληλα, προκειμένου να διατηρηθεί η αιμοσφαιρίνη στόχος. Εάν απαιτείται ρύθμιση της δόσης για τη διατήρηση της αιμοσφαιρίνης στο επιθυμητό επίπεδο, συνιστάται η δόση να ρυθμίζεται κατά 25% περίπου. Αν η αύξηση της αιμοσφαιρίνης είναι μεγαλύτερη από 2g/dl (1,25mmol/l) σε διάστημα τεσσάρων εβδομάδων, μειώστε τη δόση κατά περίπου 25%, ανάλογα με το ρυθμό αύξησης. Εάν η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης υπερβεί τα 12 g/dl (7,5 mmol/l), θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης. Εάν η αιμοσφαιρίνη εξακολουθεί να αυξάνεται, η δόση θα πρέπει να μειωθεί κατά περίπου 25%. Αν μετά από μία μείωση της δόσης η αιμοσφαιρίνη εξακολουθεί να αυξάνεται, η δόση θα πρέπει προσωρινά να διακοπεί έως ότου η αιμοσφαιρίνη αρχίσει να μειώνεται στο σημείο αυτό η θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει ξανά σε επίπεδο περίπου 25% κάτω από την προηγούμενη δόση. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά ώστε να διασφαλίζεται ότι χρησιμοποιείται η χαμηλότερη εγκεκριμένη δόση του Aranesp προκειμένου τα συμπτώματα της αναιμίας να ελέγχονται επαρκώς. Μετά από οποιαδήποτε ρύθμιση της δόσης ή του προγράμματος χορήγησης των δόσεων, η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης θα πρέπει να παρακολουθείται κάθε μία ή δύο εβδομάδες. Οι μεταβολές της δόσης στη φάση συντήρησης της θεραπείας δεν θα πρέπει να γίνονται συχνότερα από κάθε δύο εβδομάδες. Όταν αλλάζει η οδός χορήγησης, θα πρέπει να χρησιμοποιείται η ίδια δόση και να παρακολουθείται η αιμοσφαιρίνη κάθε μία ή δύο εβδομάδες, έτσι ώστε να γίνονται οι κατάλληλες ρυθμίσεις της δόσης για να διατηρείται η αιμοσφαιρίνη στο επιθυμητό επίπεδο. Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στην darbepoetin alfa, το r-huepo ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Ανεπαρκώς ελεγχόμενη υπέρταση. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Γενικά Η πίεση του αίματος θα πρέπει να παρακολουθείται σε όλους τους ασθενείς, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας με Aranesp. Εάν είναι δύσκολο να ελεγχθεί η πίεση του αίματος με την εφαρμογή των κατάλληλων μέτρων, η αιμοσφαιρίνη θα πρέπει να ελαττώνεται με τη μείωση ή συγκράτηση της δόσης του Aranesp Προκειμένου να διασφαλιστεί η αποτελεσματική ερυθροποίηση, πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να αξιολογείται η κατάσταση του σιδήρου για όλους τους ασθενείς συμπληρωματική δε θεραπεία με σίδηρο μπορεί να είναι απαραίτητη. Η μη απόκριση στη θεραπεία με Aranesp θα πρέπει να αποτελέσει αίτιο διερεύνησης των αιτιολογικών παραγόντων. Οι ανεπάρκειες του σιδήρου, του φολικού οξέος ή της Βιταμίνης B12 μειώνουν την αποτελεσματικότητα των παραγόντων διέγερσης της ερυθροποίησης και επομένως θα πρέπει να αποκαθίστανται. Οι ενδιάμεσες λοιμώξεις, τα φλεγμονώδη ή τραυματικά επεισόδια, η λανθάνουσα απώλεια αίματος, η αιμόλυση, η σοβαρή τοξίκωση αργιλίου, οι υποκείμενες αιματολογικές ασθένειες ή η ίνωση του μυελού των οστών ενδέχεται επίσης να μειώσουν την ερυθροποιητική απόκριση. Ο αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων θα πρέπει να θεωρείται μέρος της αξιολόγησης. Στην περίπτωση που οι τυπικές αιτίες μη ανταπόκρισης έχουν αποκλειστεί, και ο ασθενής εμφανίζει δικτυοερυθροκυτταροπενία, θα πρέπει να εξετάζεται η περίπτωση ελέγχου του μυελού των οστών. Αν η εικόνα του μυελού των οστών είναι συμβατή με αμιγή ερυθροκυτταρική απλασία (PRCA), θα πρέπει να διενεργείται έλεγχος για αντι-ερυθροποιητικά αντισώματα. Αμιγής ερυθροκυτταρική απλασία λόγω ανάπτυξης εξουδετερωτικών αντι-ερυθροποιητικών αντισωμάτων έχει αναφερθεί να σχετίζεται με τις ανασυνδυασμένες ερυθροποιητικές πρωτεΐνες, συμπεριλαμβανομένης της darbepoetin alfa. Αυτό έχει κυρίως αναφερθεί σε ασθενείς με Χρόνια Νεφρική Ανεπάρκεια (ΧΝΑ), οι οποίοι λάμβαναν τη θεραπεία υποδορίως. Έχει καταδειχθεί, ότι τα αντισώματα αυτά χαρακτηρίζονται από διασταυρούμενη αντίδραση με όλες τις ερυθροποιητικές πρωτεΐνες και ασθενείς με υποψία ή επιβεβαιωμένη παρουσία εξουδετερωτικών αντισωμάτων σε ερυθροποιητίνη, δεν πρέπει να μετατάσσονται σε darbepoetin alfa Η ενεργή ηπατοπάθεια ήταν κριτήριο αποκλεισμού σε όλες τις μελέτες του Aranesp και, συνεπώς, δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από ασθενείς με βλάβη της ηπατικής λειτουργίας. Επειδή το ήπαρ θεωρείται ότι αποτελεί την κύρια οδό αποβολής του Aranesp και του r-huepo, το Aranesp θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατοπάθεια. Το Aranesp θα πρέπει επίσης να χρησιμοποιείται με προσοχή σε εκείνους τους ασθενείς που πάσχουν από δρεπανοκυτταρική αναιμία ή επιληψία. Η εσφαλμένη χρήση του Aranesp από υγιή άτομα μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολική αύξηση του όγκου των έμμορφων συστατικών του αίματος, κατάσταση που ίσως σχετίζεται με απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές από το καρδιαγγειακό σύστημα. Το κάλυμμα της βελόνας της προγεμισμένης σύριγγας περιέχει ξηρό φυσικό ελαστικό (ένα παράγωγο του λάτεξ), το οποίο μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις. Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης συντήρησης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει το ανώτερο όριο της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης-στόχου που συστήνεται στην παράγραφο 4.2. Σε κλινικές μελέτες, παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος θανάτου, σοβαρών καρδιαγγειακών επεισοδίων και θρόμβωσης αγγειακής προσπέλασης όταν οι παράγοντες διέγερσης της ερυθροποίησης (ESAs) χορηγήθηκαν για την επίτευξη αιμοσφαιρίνης υψηλότερης των 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ελεγχόμενες κλινικές μελέτες δεν έδειξαν σημαντικά οφέλη αποδειδόμενα στη χορήγηση ερυθροποιητινών όταν η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης αυξάνεται πάνω από το επίπεδο που απαιτείται για τον έλεγχο των συμπτωμάτων της αναιμίας και την αποφυγή των μεταγγίσεων αίματος. Το Aranesp θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με επιληψία. Έχουν αναφερθεί σπασμοί σε ασθενείς που λαμβάνουν Aranesp. Ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Για όλους τους ασθενείς με τιμές φερριτίνης ορού χαμηλότερες από 100 μg/l ή των οποίων ο κορεσμός της τρανσφερίνης είναι χαμηλότερος από 20%, συνιστάται η θεραπεία με συμπληρώματα σιδήρου. Στους ασθενείς που πάσχουν από χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και έχουν κλινικές ενδείξεις ισχαιμικής καρδιοπάθειας ή συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, η τιμή στόχος αιμοσφαιρίνης θα πρέπει να προσδιορίζεται μεμονωμένα. Για τους ασθενείς αυτούς στόχο θα πρέπει να αποτελεί η επίτευξη του ανώτατου ορίου της τάξης των 12 g/dl (7,5 mmol/l), εκτός εάν η ύπαρξη σοβαρών συμπτωμάτων (π.χ. στηθάγχη) υποδεικνύει διαφορετική πρακτική. Τα επίπεδα του καλίου στον ορό του αίματος θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά κατά τη θεραπεία με Aranesp. Έχει αναφερθεί αύξηση του επιπέδου του καλίου σε κάποιους ασθενείς που λαμβάνουν Aranesp, χωρίς να έχει διαπιστωθεί αιτιώδης σχέση. Εάν παρατηρηθεί αυξημένο ή αυξανόμενο επίπεδο καλίου, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της χορήγησης Aranesp μέχρι να αποκατασταθεί το επίπεδο του καλίου. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Τα μέχρι στιγμής κλινικά αποτελέσματα δεν υποδεικνύουν οποιαδήποτε αλληλεπίδραση του Aranesp με άλλες ουσίες. Ωστόσο, υπάρχει το ενδεχόμενο αλληλεπίδρασης με φάρμακα τα οποία δεσμεύονται ισχυρά με τα ερυθρά αιμοσφαίρια, π.χ.cyclosporin, tacrolimus. Εάν η darbepoetin alfa χορηγηθεί παράλληλα με κάποιο από αυτά τα φάρμακα, θα πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα αυτών των φαρμάκων στο αίμα και να ρυθμίζεται η δοσολογία, καθώς αυξάνεται η αιμοσφαρίνη. Κύηση και γαλουχία Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με έκθεση κατά την εγκυμοσύνη στo Aranesp. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες επικίνδυνες επιπτώσεις στην εγκυμοσύνη, στην ανάπτυξη του εμβρύου, στον τοκετό ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη. Η χορήγηση σε έγκυες γυναίκες πρέπει να πραγματοποιείται με ιδιαίτερη προσοχή. Καθώς δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με θηλάζουσες γυναίκες, το Aranesp δεν θα πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες που θηλάζουν. Όταν η θεραπεία με Aranesp ενδείκνυται απόλυτα, οι γυναίκες πρέπει να σταματήσουν το θηλασμό. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν έχει παρατηρηθεί καμία επίδραση του Aranesp στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ανεπιθύμητες ενέργειες Γενικά Έχουν γίνει αναφορές σοβαρών αλλεργικών αντιδράσεων που σχετίζονται με darbepoetin alfa, συμπεριλαμβανομένων αναφυλακτικής αντίδρασης, αγγειοοιδήματος, δύσπνοιας, δερματικού εξανθήματος και κνίδωσης. Εμπειρία από κλινικές μελέτες Ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Τα δεδομένα από ελεγχόμενες μελέτες που παρουσιάστηκαν περιλάμβαναν 1357 ασθενείς, 766 που έλαβαν Aranesp και 591 ασθενείς που έλαβαν r-huepo. Στην ομάδα του Aranesp, το 83% υποβαλλόταν σε αιμοκάθαρση και το 17% δεν υποβαλλόταν σε αιμοκάθαρση. Στις μελέτες όπου χορηγήθηκε το Aranesp με υποδόρια ένεση αναφέρθηκε άλγος της θέσης ένεσης, το οποίο αποδόθηκε στη θεραπεία. Αυτό παρουσιάστηκε συχνότερα απ' ότι με το r-huepo. Η δυσφορία στη θέση της ένεσης είχε κατά κανόνα ήπια και παροδική φύση και παρουσιάστηκε κυρίως μετά την πρώτη ένεση. Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών οι οποίες θεωρήθηκαν ότι σχετίζονται με τη θεραπεία με Aranesp κατά τις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες είναι: Κατηγορία οργάνου συστήματος σύμφωνα με τη συνθήκη MedDRA Συχνότητα εμφάνισης σε άτομα Ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου Καρδιακές διαταραχές Πολύ συχνές ( 1/10) Υπέρταση Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Συχνές ( 1/100 έως <1/10) Εξάνθημα / Ερύθημα. Αγγειακές Διαταραχές Όχι συχνές ( 1/1.000 έως <1/100) Θρομβοεμβολικά Επεισόδια. Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές ( 1/100 έως <1/10) Άλγος της θέσης ένεσης. Εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν διαπιστωθεί κατά τη χρήση του Aranesp μετά την κυκλοφορία του στην αγορά: Αμιγής Ερυθροκυτταρική Απλασία. Σε μεμονωμένες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί αμιγής ερυθροκυτταρική απλασία (PRCA) διαμεσολαβούμενη από εξουδετερωτικά αντι-ερυθροποιητικά αντισώματα, η οποία σχετίζεται με τη θεραπεία με Aranesp κυρίως σε ασθενείς με Χρόνια Νεφρική Ανεπάρκεια (ΧΝΑ) που λαμβάνουν τη θεραπεία υποδορίως. Στην περίπτωση που διαγνωσθεί PRCA η θεραπεία με Aranesp πρέπει να διακόπτεται και οι ασθενείς δεν θα πρέπει να μετατάσσονται σε άλλη ανασυνδυασμένη ερυθροποιητική πρωτεΐνη Αλλεργικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων αναφυλακτικής αντίδρασης, αγγειοοιδήματος, δερματικού εξανθήματος και κνίδωσης. Σπασμοί. Υπερδοσολογία Το θεραπευτικό περιθώριο του Aranesp είναι πολύ ευρύ. Ακόμα και σε πολύ υψηλά επίπεδα ορού, δεν έχουν παρατηρηθεί συμπτώματα υπεροδοσολογίας. Σε περίπτωση εμφάνισης πολυκυτταραιμίας, η χορήγηση του Aranesp θα πρέπει να αναστέλλεται προσωρινά. Εάν ενδείκνυται κλινικά, ενδέχεται να διενεργηθεί φλεβοτομή. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Ολλανδία ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/01/185/ , EU/1/01/185/ , EU/1/01/185/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 8 Ιουνίου 2001 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 19 Μαΐου 2006 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 1 Σεπτεμβρίου 2008 Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν προϊόν είναι διαθέσιμα στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (EMEA) Περαιτέρω πληροφορίες περιλαμβάνονται στο φύλλο οδηγιών του προϊόντος. ARA/KTX/12/08 AÍÌÑ ÉÂÐʾ... Ê ÖÂÉÆǺ¾

4 Α ΠΡΟΣΑΡΜΟΓΗ: ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zemplar 1 µικρογραµµάριο καψάκια, µαλακά Zemplar 2 µικρογραµµάρια καψάκια, µαλακά Zemplar 4 µικρογραµµάρια καψάκια, µαλακά 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε καψάκιο, µαλακό περιέχει: Zemplar 1 µικρογραµµάριο: Παρικαλσιτόλη: 1 µικρογραµµάριο. Έκδοχα (Αιθανόλη): 0,71 mg. Zemplar 2 µικρογραµµάρια: Παρικαλσιτόλη: 2 µικρογραµµάρια. Έκδοχα (Αιθανόλη):1,42 mg. Zemplar 4 µικρογραµµάρια: Παρικαλσιτόλη: 4 µικρογραµµάρια.έκδοχα (Αιθανόλη):1,42 mg. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Καψάκιο, µαλακό Καψάκιο 1 µικρογραµµαρίου: οβάλ, γκρι χρώµατος µαλακό καψάκιο προτυπωµένο µε το λογότυπο και «ZA». Καψάκιο 2 µικρογραµµαρίων: οβάλ, πορτοκαλί-καφέ χρώµατος µαλακό καψάκιο προτυπωµένο µε το λογότυπο και «ZF». Καψάκιο 4 µικρογραµµαρίων: οβάλ, χρυσού χρώµατος µαλακό καψάκιο προτυπωµένο µε το λογότυπο και «ZΚ». 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Zemplar ενδείκνυται για την πρόληψη και τη θεραπεία του δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισµού σε ασθενείς µε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (χρόνια νεφρική νόσος Σταδίου 3 και 4) και ασθενείς µε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια υπό αιµοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση (χρόνια νεφρική νόσος Σταδίου 5). 4.3 Αντενδείξεις Η παρικαλσιτόλη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς µε ένδειξη τοξικότητας στη βιταµίνη D, υπερασβεστιαιµία ή υπερευαισθησία στην παρικαλσιτόλη ή σε κάποιο από τα έκδοχα αυτού του φαρµακευτικού προϊόντος. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Η υπερβολική καταστολή της παραθορµόνης µπορεί να επιφέρει αυξήσεις στα επίπεδα ασβεστίου του ορού και µπορεί να οδηγήσει σε χαµηλό ρυθµό αποκατάστασης (low-turnover) της νόσου των οστών. Απαιτείται παρακολούθηση των ασθενών και εξατοµικευµένη ρύθµιση της δόσης προκειµένου να επιτευχθούν κατάλληλα φυσιολογικά τελικά επίπεδα. Εάν αναπτυχθεί κλινικά σηµαντική υπερασβεστιαιµία και ο ασθενής λαµβάνει κάποιο δεσµευτικό φωσφόρου που περιέχει ασβέστιο, η δόση του τελευταίου πρέπει να µειώνεται ή να διακόπτεται. H τοξικότητα της δακτυλίτιδας ενισχύεται από υπερασβεστιαιµία οποιασδήποτε αιτιολογίας, γι αυτό πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν η δακτυλίτιδα συνταγογραφείται ταυτόχρονα µε παρικαλσιτόλη (βλ. Παράγραφο 4.5). Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά τη συγχορήγηση παρικαλσιτόλης µε κετοκοναζόλη (βλ. Παράγραφο 4.5). Προειδοποιήσεις για τα έκδοχα: Αυτό το φαρµακευτικό προϊόν περιέχει µικρές ποσότητες αιθανόλης (αλκοόλη), κάτω των 100 mg ανά καψάκιο του 1 mcg, των 2 mcg και των 4 mcg, η οποία µπορεί να είναι επιβλαβής σε ασθενείς που πάσχουν από αλκοολισµό (ανατρέξτε στις παραγράφους 2 και 4.2). Πρέπει να λαµβάνεται υπόψη σε έγκυες ή θηλάζουσες γυναίκες, παιδιά και οµάδες υψηλού κινδύνου όπως ασθενείς µε ηπατική νόσο ή επιληψία. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Χρόνια Νεφρική Νόσος, Στάδια 3 και 4 Η ασφάλεια των καψακίων παρικαλσιτόλης έχει αξιολογηθεί σε τρεις 24-εβδοµάδων, διπλές-τυφλές, ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο, πολυκεντρικές κλινικές δοκιµές οι οποίες περιλάµβαναν 220 ασθενείς µε Χρόνια Νεφρική Νόσο, Σταδίου 3 και 4. Δεν υπήρξαν στατιστικά σηµαντικές διαφορές µεταξύ των ασθενών υπό θεραπεία µε παρικαλσιτόλη και αυτών υπό θεραπεία µε εικονικό φάρµακο ως προς τη συχνότητα εµφάνισης υπερασβεστιαιµίας: Zemplar (2/106, 2 %) έναντι εικονικού φαρµάκου (0/111, 0 %) ή αυξηµένων επιπέδων γινοµένου ασβεστίου φωσφόρου: Zemplar (13/106, 12%) έναντι εικονικού φαρµάκου (7/111, 6%). Η συχνότερη ανεπιθύµητη ενέργεια που έχει αναφερθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία µε παρικαλσιτόλη ήταν εξάνθηµα, το οποίο παρατηρείται στο 2% των ασθενών. Όλες οι ανεπιθύµητες ενέργειες τουλάχιστον σχετιζόµενες µε την παρικαλσιτόλη, τόσο κλινικές όσο και εργαστηριακές, παρατίθενται στον Πίνακα 3 µε την Kατηγορία Oργάνου Συστήµατος σύµφωνα µε το MedDRA, τον Προτιµώµενο Όρο και τη συχνότητα εµφάνισης. Χρησιµοποιούνται οι ακόλουθες κατηγορίες συχνότητας εµφάνισης: πολύ συχνές ( 1/10) συχνές ( 1/100 έως <1/10) όχι συχνές ( 1/1.000 έως <1/100) σπάνιες ( 1/ έως <1/1.000) πολύ σπάνιες (<1/10.000), µη γνωστές (δεν µπορούν να εκτιµηθούν µε βάση τα διαθέσιµα δεδοµένα). Πίνακας 3. Ανεπιθύµητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στις Κλινικές Μελέτες ΧΝΝ Σταδίων 3 & 4 Kατηγορία Oργάνου Συστήµατος/Προτιµώµενος Όρος/Συχνότητα εµφάνισης: Έρευνες: Ηπατικά ένζυµα µη φυσιολογικά/όχι συχνές Διαταραχές του νευρικού συστήµατος: Ζάλη/Όχι συχνές Δυσγευσία/Όχι συχνές Διαταραχές του γαστρεντερικού: Δυσφορία του στοµάχου/συχνές Δυσκοιλιότητα/Όχι συχνές Ξηροστοµία/Όχι συχνές Διαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού: Εξάνθηµα/Συχνές Κνησµός/Όχι συχνές Κνίδωση/Όχι συχνές Διαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος και του συνδετικού ιστού: Μυϊκοί σπασµοί/όχι συχνές Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος: Υπερευαισθησία/Όχι συχνές Χρόνια Νεφρική Νόσος, Στάδιο 5 Η ασφάλεια των καψακίων παρικαλσιτόλης έχει αξιολογηθεί σε µία 12-εβδοµάδων, διπλή-τυφλή, ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο, πολυκεντρική κλινική δοκιµή η οποία περιλάµβανε 88 ασθενείς µε ΧΝΝ Σταδίου 5. Δεν υπήρξαν στατιστικά σηµαντικές διαφορές µεταξύ των ασθενών υπό θεραπεία µε παρικαλσιτόλη και αυτών υπό θεραπεία µε εικονικό φάρµακο ως προς τη συχνότητα εµφάνισης υπερασβεστιαιµίας: Zemplar (1/61, 2 %) έναντι εικονικού φαρµάκου (0/26, 0,0 %) ή αυξηµένων επιπέδων γινοµένου ασβεστίου φωσφόρου: Zemplar (6/61, 10%) έναντι εικονικού φαρµάκου (1/26, 4%). Όλες οι ανεπιθύµητες ενέργειες τουλάχιστον σχετιζόµενες µε την παρικαλσιτόλη, τόσο κλινικές όσο και εργαστηριακές, παρατίθενται στον Πίνακα 4 µε την Kατηγορία Oργάνου Συστήµατος σύµφωνα µε το MedDRA, τον Προτιµώµενο Όρο και τη συχνότητα εµφάνισης. Χρησιµοποιούνται οι ακόλουθες κατηγορίες συχνότητας εµφάνισης: πολύ συχνές ( 1/10) συχνές ( 1/100 έως <1/10) όχι συχνές ( 1/1.000 έως <1/100) σπάνιες ( 1/ έως <1/1.000) πολύ σπάνιες (<1/10.000), µη γνωστές (δεν µπορούν να εκτιµηθούν µε βάση τα διαθέσιµα δεδοµένα). Πίνακας 4. Ανεπιθύµητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στην πιλοτική µελέτη φάσης ΙΙΙ ΧΝΝ Σταδίου 5 Kατηγορία Oργάνου Συστήµατος/Προτιµώµενος Όρος/Συχνότητα εµφάνισης Διαταραχές του νευρικού συστήµατος: Ζάλη/Συχνές Διαταραχές του γαστρεντερικού: Διάρροια/Συχνές Γαστροοισοφαγική παλινδρόµηση/συχνές Διαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού: Ακµή/Συχνές Διαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης: Υπερασβεστιαιµία/ Συχνές Υπασβεστιαιµία/ Συχνές Μειωµένη όρεξη /Συχνές Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήµατος και του µαστού: Ευαισθησία µαστού/συχνές Οι ακόλουθες επιπρόσθετες ανεπιθύµητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές δοκιµές µε ενέσιµο διάλυµα Zemplar. Συχνές Διαταραχές του νευρικού συστήµατος: κεφαλαλγία, δυσγευσία Διαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού: κνησµός Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήµατος: υποπαραθυρεοειδισµός Διαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης: υπερφωσφαταιµία, υπερασβεστιαιµία Όχι συχνές Έρευνες: καρδιακός ρυθµός ανώµαλος, χρόνος ροής παρατεταµένος, ασπαρτική αµινοτρανσφεράση αυξηµένη, σωµατικό βάρος µειωµένο Καρδιακές διαταραχές: καρδιακή ανακοπή, κολπικός πτερυγισµός, αρρυθµία Διαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος: ουδετεροπενία, λευκοπενία, αναιµία, λεµφαδενοπάθεια Διαταραχές του νευρικού συστήµατος: αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιµικό επεισόδιο, κώµα, συγκοπή, ζάλη, µυόκλωνος, παραισθησία, υπαισθησία Οφθαλµικές διαταραχές: γλαύκωµα, επιπεφυκίτιδα, υπεραιµία του οφθαλµού Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου: δυσφορία του ωτός Διαταραχές του αναπνευστικού συστήµατος, του θώρακα και του µεσοθωράκιου: πνευµονικό οίδηµα, επίσταξη, δύσπνοια, ορθόπνοια, συριγµός, βήχας Διαταραχές του γαστρεντερικού: ισχαιµία του εντέρου, αιµορραγία από το ορθό, γαστρίτιδα, δυσφαγία, σύνδροµο ευερέθιστου εντέρου, διάρροια, δυσκοιλιότητα, δυσπεψία, έµετος, ναυτία, ξηροστοµία, δυσφορία του στοµάχου Διαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού: εξάνθηµα κνησµώδες, εξάνθηµα, φλύκταινα, αλωπεκία, υπερτρίχωση, νυκτερινοί ιδρώτες, άλγος της θέσης ένεσης, αίσθηση καύσου του δέρµατος Διαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος και του συνδετικού ιστού: αρθραλγία, µυαλγία, οσφυαλγία, δυσκαµψία των αρθρώσεων, µυϊκές δεσµιδώσεις Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήµατος: υπερπαραθυρεοειδισµός Διαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης: ανορεξία, µειωµένη όρεξη Λοιµώξεις και παρασιτώσεις: σηψαιµία, πνευµονία, γρίππη, λοίµωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήµατος, ρινοφαρυγγίτιδα, λοίµωξη του κόλπου Νεοπλάσµατα καλοήθη, κακοήθη και µη καθοριζόµενα (περιλαµβάνονται κύστεις και πολύποδες): καρκίνος µαστού Αγγειακές διαταραχές: υπόταση, υπέρταση Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης: θωρακικό άλγος, διαταραχή της βάδισης, οίδηµα, περιφερικό οίδηµα, διόγκωση, θωρακική δυσφορία, πυρεξία, εξασθένιση, άλγος, κόπωση, αίσθηµα κακουχίας, δίψα, αίσθηση µη φυσιολογική Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος: υπερευαισθησία Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήµατος και του µαστού: µαστοδυνία, στυτική δυσλειτουργία Ψυχιατρικές διαταραχές: παραλήρηµα, συγχυτική κατάσταση, διέγερση, διαταραχή ύπνου, αϋπνία, νευρικότητα, ανησυχία. Ανεπιθύµητες ενέργειες µετά την κυκλοφορία µε ενέσιµο διάλυµα Zemplar: Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος: υπερευαισθησία Διαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού: αγγειοοίδηµα, οίδηµα λάρυγγα, κνίδωση. 4.9 Υπερδοσολογία Η υπερβολική χορήγηση καψακίων Zemplar µπορεί να προκαλέσει υπερασβεστιαιµία, υπερασβεστιουρία, υπερφωσφαταιµία και υπερβολική καταστολή της παραθορµόνης. Υψηλή πρόσληψη ασβεστίου και φωσφόρου ταυτόχρονα µε καψάκια Zemplar µπορεί να οδηγήσει σε παρόµοιες ανωµαλίες. Η θεραπεία ασθενών µε κλινικά σηµαντική υπερασβεστιαιµία συνίσταται σε άµεση µείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας µε παρικαλσιτόλη και περιλαµβάνει δίαιτα χαµηλή σε ασβέστιο, διακοπή των συµπληρωµάτων ασβεστίου, κινητοποίηση του ασθενούς, προσοχή στις διαταραχές του ισοζυγίου υγρών και ηλεκτρολυτών, αξιολόγηση των ηλεκτροκαρδιογραφικών ανωµαλιών (κρίσιµη σε ασθενείς που λαµβάνουν δακτυλίτιδα) και αιµοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση µε διάλυµα χωρίς ασβέστιο, όπως ενδείκνυται. Τα σηµεία και συµπτώµατα δηλητηρίασης µε βιταµίνη D σχετιζόµενης µε υπερασβεστιαιµία περιλαµβάνουν: Πρώιµα: Αδυναµία, κεφαλαλγία, υπνηλία, ναυτία, έµετος, ξηροστοµία, δυσκοιλιότητα, µυαλγία, αρθραλγία και µεταλλική γεύση. Όψιµα: Ανορεξία, απώλεια σωµατικού βάρους, επιπεφυκίτιδα (ασβεστοποιός), παγκρεατίτιδα, φωτοφοβία, ρινόρροια, κνησµός, υπερθερµία, µειωµένη γενετήσια ορµή, αυξηµένο άζωτο ουρίας αίµατος (BUN), υπερχοληστερολαιµία, αυξηµένα AST και ΑLT, έκτοπη ασβεστοποίηση, υπέρταση, καρδιακές αρρυθµίες, υπνηλία, θάνατος και σπάνια εµφανής (ή απροκάλυπτη) ψύχωση. Τα επίπεδα ασβεστίου του ορού πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά µέχρις ότου να επιτευχθούν φυσιολογικά επίπεδα ασβεστίου στο αίµα. Η παρικαλσιτόλη δεν αποµακρύνεται σηµαντικά µε την αιµοκάθαρση. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Περιεχόµενα καψακίου: Μedium chain triglycerides, Ethanol, Butylhydroxytoluene Κέλυφος καψακίου: 1 µικρογραµµάριο: Gelatin, Glycerol, Water, Titanium dioxide (E171), Iron oxide black (E172). 2 µικρογραµµάρια: Gelatin, Glycerol, Water, Titanium dioxide (E171), Iron oxide red (E172), Iron oxide yellow (E172). 4 µικρογραµµάρια: Gelatin, Glycerol, Water, Titanium dioxide (E171), Iron oxide yellow (E172) Μαύρο µελάνι: Propylene glycol, Black iron oxide (E172), Polyvinyl acetate phthalate, Polyethylene glycol 400, Ammonium hydroxide 6.2 Ασυµβατότητες Δεν εφαρµόζεται. 6.3 Διάρκεια ζωής 2 χρόνια. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ABBOTT LABORATORIES (ΕΛΛΑΣ) Α.Β.Ε.Ε., Λ. Βουλιαγµένης 512, Άλιµος Τηλ: ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 1 mcg/cap: 83861/ mcg/cap: 70831/ mcg/cap: 77418/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 21/5/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ Τρόπος διάθεσης: Με ιατρική συνταγή. Πριν τη συνταγογράφηση συµβουλευτείτε την εγκεκριµένη από τον ΕΟΦ περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος. Η διαφήµιση φαρµακευτικων προϊόντων είναι σύµφωνη µε την ισχύουσα νοµοθεσία Υπουργική απόφαση ΔΥΓ3(α)/83657-ΦΕΚ 59Β/ και τον κώδικα δεοντολογίας του ΣΦΕΕ Για περισσότερες πληροφορίες απευθυνθείτε στην εταιρεία: ABBOTT LABORATORIES (ΕΛΛΑΣ) A.B.E.E. Αθήνα: Λ. Βουλιαγµένης 512, Άλιµος, Τηλ.: Θεσ/νίκη: 12ο χλµ. Νέας Εθνικής οδού Θεσσαλονίκης - Ν. Μουδανιών, Τηλ.: , Τ.Θ , Τ.Κ Θέρµη. Βιβλιογραφία: 1. Andress D. Nonclassical Aspects of Differential Vitamin D Receptor Activation: Implications for Survival in Patients with Chronic Kidney Disease. Drugs 2007;67(14):

5 HIPPOKRATIA 2010, 14, 1 5

6

7 HIPPOKRATIA 2010, 14, 1: 7-9 HIPPOKRATIA PASCHOS 2010, KA 14, 1 7 INVITED ARTICLE The Role of Vitamin D Receptor Activation in Chronic Kidney Disease Cozzolino M 1, Malindretos P 2 1 Renal Division, S. Paolo Hospital, University of Milan, Milan, Italy 2 Renal Department, Achillopouleio Hospital, Volos, Greece Abstract The death rate from cardiovascular disease for dialysis patients is much higher than the general population, regardless of age. Observational data indicate that there is a close inter-relationship between progressive renal dysfunction in patients with chronic kidney disease cardiovascular disease and mortality. Continuously evidence indicates that deficiencies in vitamin D receptor activation represents one of key players in adversely affecting cardiovascular health, as well as inducing to secondary hyperparathyroidism in chromic kidney disease patients. Vitamin D receptors are widely expressed throughout the body and modulations of vitamin D levels results in correlative regulatory effects on mineral metabolism homeostasis, cardiovascular disease, and vascular calcification. The management of SHPT has developed enormously in recent years and different drug classes are available to treat this disease. Potentially, selective VDR activators not only reduce serum parathyroid hormone levels minimizing the risk of hypercalcemia and hyperphosphatemia, but also may improve patient health, reducing the risk of cardiovascular disease. Hippokratia 2010; 14 (1): 7-9 Key words: vitamin D, haemodialysis, cardiovascular disease Corresponding author: Cozzolino Μario, Renal Division, S. Paolo Hospital, University of Milan, Via A. di Rudinì, , Milan, Italy, Tel: , Fax: , mariocozzolino@hotmail.com Chronic Kidney Disease Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) begins early in the course of kidney disease and is under-diagnosed. Decreased vitamin D receptor (VDR) activation is a major pathophysiologic factor in the development of secondary hyperparathyroidism (SHPT) and contributes to CKD morbidity and mortality. In contrast, VDR inactivation influences bone and cardiovascular disease (CVD) progression and mortality. Some data suggest that treatment choices influence patient survival. These data underline the need for early assessment and clear management strategies. It is important to identify patients at increased risk for a poor prognosis and to better understand whether early treatment will benefit these patients. Observational data indicate that there is a close inter-relationship between progressive renal dysfunction in CKD patients, CVD, and mortality 1. Causes of mortality in patients with even moderate kidney dysfunction (measured by estimated glomerular filtration rates, [GFR]) are commonly associated with cardiovascular-related events 1. Data from a 5-year prospective longitudinal study involving more than 27,000 patients in the United States have shown that CKD patients are more likely to die than develop end stage renal disease (ESRD), and that congestive heart failure (CHF) and coronary artery disease were both more prevalent than haemodialysis in this patient population 2. CKD is characterized by progressive kidney dysfunction, manifest at later stages through notably diminished GFR, endocrine dysfunction, extra-skeletal calcification, and mineral metabolism disorders 3. Reduced vitamin D receptor (VDR) activation may occur early in the course of CKD as a consequence of vitamin D deficiency and CKD-associated mineral bone disease (MBD), effects frequently appearing before a significant rise in parathyroid hormone (PTH) levels 4. VDR activators or agonists effectively lower elevated PTH levels and provide improved patient survival compared with untreated patients 5. VDR activators initiate signaling through ligand binding to the ubiquitously-present VDR, followed by activation of downstream endocrine, paracrine, and/or autocrine loops to maintain homeostasis in the kidney, bone, immune, and cardiovascular systems 6. The continued development of newer VDR activators has led to further improvement in VDR tissue selectivity and safety, showing equivalent or better PTH-reducing effects, and expanded clinical impact on cardiovascular endpoints beyond reducing PTH levels while minimizing effects on calcium and phosphorus absorption in the intestine 7-9. VDR Activation in CKD and Cardiovascular Disease Epidemiology It has been shown that in the presence of altered kidney function, 50% of the patients with vitamin D insufficiency and thus decreased VDR activation will have normal PTH levels 4. This observation is more evident for those with lower levels of GFR. Additionally it is well known that the rate of cardiovascular events, as well as mortality rate, increase as GFR declines 1. In a recent study, an increased relative risk was observed in hemodialysis dependent patients with low levels of calcitriol

8 COZZOLINO M (1,25(OH) vit. D), which was ameliorated by the treatment with VDR activators 10. Similarly, in a well designed retrospective study which included more than 40,000 hemodialysis patients, the protective action of VDR activators was revealed 11. These patients showed approximately 20% better total and cardiovascular survival over those who did not follow VDR activator treatment 11. Another impressive finding of this study was the sustained advantage of VDR activation independent of age, gender, race, calcium, phosphorus and PTH levels. Following the same pattern, other ethnic observational studies have shown a clear survival advantage in favor of VDR activators in hemodialysis patients with elevated PTH levels 12. On the other hand, other statistical approaches of the same data from the DOPPS study have shown no benefit for those under VDR activators treatment 13. According to these authors, inevitably, a randomized controlled trial of vitamin D in hemodialysis patients is needed. Conversely, in a large number of patients who were followed for a period of a few years, it has been seen a dose dependent advantage for those receiving paricalcitol treatment 14. Finally, even per os administration of VDR activators has been proven beneficial in hemodialysis patients, and has been associated with improved cardiovascular, infectious, neoplastic and overall mortality 15. Interestingly, in a study sample of more than 3,000 people from the general population, who were scheduled for coronary angioplasty, the authors observed a much higher all cause (HR= 2.08) and cardiovascular mortality (HR= 1.53) for those with lower levels of vitamin D 16. All things considered, VDR activation seems to play a key role in human survival, even though solid evidence will be provided by future randomized studies. The Role of VDR Activation on SHPT and Cardiovascular Outcome For many years, the administration of calcitriol has been the mainstay of treatment for SHPT in CKD patients 17. However, several novel findings and issues have substantially influenced nephrologists` attitudes towards VDRAs administration in recent years. High serum calcium (Ca) and phosphate (P) levels have been convincingly associated with reduced survival in CKD patients 18. Moreover, Tonelli et al investigated the impact upon outcome of even small increases in serum P levels at the time of an acute myocardial infarction. They found an association of higher - but still within the normal range - P levels with the occurrence secondary cardiovascular events in non-dialysis patients 19. VC may result from high dosages of vitamin D administration, as seen in several animal models with renal insufficiency 19. Moreover, some evidence exists that previous calcitriol treatment in humans with advanced CKD is one of the VC promoting factors 20. There is consistent observational data available that the administration of active vitamin D in dialysis patients and patients with advanced renal failure is associated with improved survival, irrespective of underlying P and Ca levels 21. This survival improvement may be attributable to both the traditional bone and mineral actions of vitamin D as well as to the pleiotropic actions. As a consequence of these divergent statements, and since prospective, randomized data are missing, nephrologists might well get lost in translation if they try to transfer all the available experimental and observational data into every-day patient care. Currently, the bedside treatment decision for SHPT in CKD is even more complex: In the beginning of active vitamin D treatment in ESRD there used to be only the simple question: to give calcitriol or not to give calcitriol. In contrast, nowadays, there are several so-called vitamin D receptor activators (VDRAs) available: 1,25-dihydroxy-22-oxavitamin D 3 (22-oxacalcitriol, OCT), 1,25-dihydroxy-19-norvitamin D 2 (19- nord 2, paricalcitol), 1α-hydroxyvitamin D 2 (1αOHD 2 ). These novel alternative agents all claim to imitate the typical calcitriol action, i.e. reduction of SHPT. On the other hand, they deny being comparable to vitamin D regarding some other less desirable actions such as induction of hypercalcaemia or hyperphosphataemia 17. Numerous observational studies show a clinical advantage for VDR activator therapy. To date, no studies have demonstrated increased mortality in patients receiving VDR activator therapy. Intravenous VDR activator therapy confers a survival advantage in patients on dialysis 17. Kalantar-Zadeh and coworkers 22 have shown an association between any time-varying administered dose of paricalcitol and relative risk of death in over 58,000 maintenance HD patients over 2 years. Moreover, Wolf and colleagues 23 have shown in the ArMORR prospective, cross-sectional studies that 1,25-D and 25D deficiencies in incident HD patients are associated with an increased mortality risk that is reduced following the introduction of VDR activator therapy given in conjunction with dialysis. The association of improved survival with VDR activation therapy can already be observed in patients with moderate renal impairment. VDR activators directly affect cardiovascular outcomes, apparently by mechanisms independent of SHPT. These include effects on the immune system, RAS, and development of atherosclerosis, cardiac remodelling, and LVH. Conclusions A mounting body of evidence indicates that a deficiency in vitamin D and VDR activation play a crucial role in CKD, as well as cardiovascular outcomes in both CKD patients and the general population. VDR activation pathways mediate widespread activities that include the maintenance of and interrelated effects between cardiovascular and renal integrity. Preclinical and clinical data continue to support that when VDR activators are used at clinically relevant doses, an efficacious response is shown with minimal risk of vascular calcification. Adverse effects such as hypercalcemia and phosphatemia are further lessened with the use of selective VDR activators. In addition, selective VDR activation differentially exerts a number of ameliorative effects on parameters outside

9 HIPPOKRATIA 2010, 14, 1 9 of cardiovascular and renal disease, such as immunologic effects. Some data now suggest that recognition of CKD and cardiovascular interrelated effects requires cumulative assessment of patient health for the appropriate selection of treatments that may influence patient survival. These data underline the need for early identification of vitamin D deficiency and clear management strategies. Data continue to accrue to help define the many potentially beneficial physiologic effects of VDR activators in CKD patients with CKD or CVD. References 1. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu C. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med. 2004; 351: Keith DS, Nichols GA, Gullion CM, Brown JB, Smith DH. Longitudinal follow-up and outcomes among a population with chronic kidney disease in a large managed care organization. Arch Intern Med. 2004; 164: Cozzolino M, Galassi A, Gallieni M, Brancaccio D. Pathogenesis and treatment of secondary hyperparathyroidism in dialysis patients: the role of paricalcitol. Curr Vasc Pharmacol. 2008; 6: Levin A, Bakris GL, Molitch M, Smulders M, Tian J, Williams LA, et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Int. 2007; 71: Tentori F, Hunt WC, Stidley CA, Rohrscheib MR, Bedrick EJ, Meyer KB, et al. Mortality risk among hemodialysis patients receiving different vitamin D analogs. Kidney Int. 2006; 70: Dusso AS, Brown AJ, Slatopolsky E. Vitamin D. Am J Physiol Renal Physiol. 2005; 289: F8-F Nakane M, Ma J, Rose AE, Osinski MA, Wu-Wong JR. Differential effects of vitamin D analogs on calcium transport. J Steroid Biochem Molec Biol. 2007; 103: Joist HE, Ahya SN, Giles K, Norwood K, Slatopolsky E, Coyne DW. Differential effects of very high doses of doxercalciferol and paricalcitol on serum phosphorus in hemodialysis patients. Clin Nephrol. 2006; 65: Martin KJ, Gonzalez EA, Gellens M, Hamm LL, Abboud H, Lindberg J. 19-Nor-1-alpha-25-dihydroxyvitamin D2 (Paricalcitol) safely and effectively reduces the levels of intact parathyroid hormone in patients on hemodialysis. J Am Soc Nephrol. 1998; 9: Wolf M, Shah A, Gutierrez O, Ankers E, Monroy M, Tamez H, et al. Vitamin D levels and early mortality among incident hemodialysis patients. Kidney Int. 2007; 72: Teng M, Wolf M, Ofsthun MN, Lazarus JM, Hernán MA, Camargo CA Jr, et al. Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: a historical cohort study. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: Young EW, Albert JM, Akiba T, et al. Vitamin D therapy and mortality in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 278A. 13. Tentori F, Albert JM, Young EW, Blayney MJ, Robinson BM, Pisoni RL, et al. The survival advantage for hemodialysis patients taking vitamin D is questioned: findings from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Nephrol Dial Transpl. 2009; 24: Shinaberger CS, Kopple JD, Kovesdy CP, McAllister CJ, van Wyck D, et al. Ratio of paricalcitol dosage to serum parathyroid hormone level and survival in maintenance hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3: Naves-Dνaz M, Alvarez-Hernαndez D, Passlick-Deetjen J, Guinsburg A, Marelli C, Rodriguez-Puyol D, et al. Oral active vitamin D is associated with improved survival in hemodialysis patients. Kidney Int. 2008; 74: Dobnig H, Pilz S, Scharnagl H, Renner W, Seelhorst U, Wellnitz B, et al. Independent association of low serum 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D levels with all-cause and cardiovascular mortality. Arch Intern Med. 2008; 168: Cozzolino M, Fallabrino G, Pasho S, Olivi L, Ciceri P, Volpi E, et al. Importance of Vitamin D Receptor Activation in Clinical Practice. Contrib Nephrol. 2009; 163: Ganesh SK, Stack AG, Levin NW, Hulbert-Shearon T, Port FK, et al. Association of elevated serum PO(4), Ca x PO(4) product, and parathyroid hormone with cardiac mortality risk in chronic hemodialysis patients. J Am Soc Nephol. 2001; 12: Tonelli M, Sacks F, Pfeffer M, Gao Z, Curhan G. Relation between serum phosphate level and cardiovascular event rate in people with coronary disease. Circulation. 2005; 112: Henley C, Colloton M, Cattley RC, Shatzen E, Towler DA, Lacey D, et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 but not cinacalcet HCl (Sensipar/Mimpara) treatment mediates aortic calcification in a rat model of secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant. 2005; 20: Civilibal M, Caliskan S, Adaletli I, Oflaz H, Sever L, Candan C, et al. Coronary artery calcifications in children with end-stage renal disease. Pediatr Nephrol. 2006; 21: Kalantar-Zadeh K, Kuwae N, Regidor DL, Kovesdy CP, Kilpatrick RD, Shinaberger CS, et al. Survival predictability of timevarying indicators of bone disease in maintenance hemodialysis patients. Kidney Int. 2006; 70: Wolf M, Betancourt J, Chang Y, Shah A, Teng M, Tamez H, et al. Impact of activated vitamin D and race on survival among hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol. 2008; 19:

10 HIPPOKRATIA 2010, 14, 1: PASCHOS KA REVIEW ARTICLE Systems biology in heart diseases Louridas GE, Kanonidis IE, Lourida KG Cardiology Department, Aristotle University of Thessaloniki, Greece Abstract Systems biology based on integrative computational analysis and high technology is in a position to construct networks, to study the interactions between molecular components and to develop models of cardiac function and anatomy. Clinical cardiology gets an integrated picture of parameters that are addressed to ventricular and vessel mechanics, cardiac metabolism and electrical activation. The achievement of clinical objectives is based on the interaction between modern technology and clinical phenotype. In this review the need for more sophisticated realization of the structure and function of the cardiovascular system is emphasized while the incorporation of the systems biology concept in predicting clinical phenotypes is a promising strategy that optimize diagnosis and treatment in cardiovascular disease. Hippokratia 2010; 14 (1): Key words: systems biology, cardiac models, network biology, clinical phenotypes Corresponding author: Louridas George, 6 Adrianoupoleos Street, Kalamaria, Thessaloniki, Greece, Tel: , louridasg@gmail.com In the latter part of the last century, biology was driven by reductionist concepts that concerned with information originating from the interactions of genes and molecules. A novel conceptual idea developed over the last few years with the purpose of understanding biological processes which were not explained fully by the properties of genes and molecules. Both evolutionary theories over many decades and systems biology recently have transformed the consensus of biology. Systems biology (SB) is a new discipline which tries to explain the biological phenomenon not only with delineation of the function of genes and molecules but by reconstructing biochemical supramolecular networks that represent various cellular functions. Systems biology concern with biochemical networks is focused on their functional status and on the nature of the links connecting the molecules of the network 1. This concept considers the biological networks as systems of cooperating and interacting components with complex behaviors. This novel approach is transforming the way of thinking in research, biology and disease. Network modeling could explain cardiovascular metabolism and thus design new diagnostic and therapeutic tools. Also the SB perspective could help to predict and treat complex diseases such as heart failure, metabolic syndrome and diabetes mellitus. Biological components and systems analysis In the second half of the previous century after the discovery of the DNA construction, attention focused on explaining the cellular function and the chemical composition of isolated biological components (gene, protein, pathways). This reductionist tendency was increased with the advent of genomics and proteomics. The DNA sequences in a large number of organisms are known but their function at the moment is incomplete. The proteomic technology is important in predicting the activation of some particular genes but remains still in its infancy. The recent advent of integrative analysis of the different gene products, the new experimental technologies, and in particular the notion that the cells are organized in systems has forced biologists to give special attention to the systems properties. This shift of focus from individual cellular components to systems properties and tissue organization is an inexorable process that eventually would apply to the study of tissue and organ functions. The appearance of novel systems properties in cellular, tissue or organ level, are considered properties emerging from the complex metabolic and regulatory networks of tissues and organs and are not properties of distinct cellular components. There is a hierarchical coordination that in steps or levels involves genes, genetic products, cellular functions, tissues and organs. There is not a simple relationship between genes but rich biological networks that transform genetic potential into phenotypic reality. The coordinated function at each level between the different components produces a kind of circuit. The term genetic circuit was used to designate a collection of different gene products executing a particular cellular function 1. Genetic circuits are responsible for information processing, metabolism, cellular function and evolution. Therefore the integrated functions of many genetic circuits form the basic material for cellular function and tissue as well as organ coordinated operation. In a similar way with the molecular biology and the complex metabolic and regulatory networks, the scientific pursuit can extend to tissue and organ functional

11 HIPPOKRATIA 2010, 14, 1 11 coordination in the different levels of the hierarchical ladder. The advances in bioinformatics and clinical phenotype make plausible this kind of research and application 2-4. The proceeding steps of systems biology The process leading to the emergence of SB is a new paradigm of holistic decoding of biological systems function and consists of four principal steps 1 : a) Enumeration of biological components participating in the process including the plurality of omics (Genome, Transcriptome, Proteome, Metabolome). b) Interaction diagrams between these biological components are depicted and the constructed cellular networks are demonstrated. Such examples of biological networks are gene and proteomic networks, immunological networks, and metabolomic and disease networks. c) Reconstructed networks are analyzed and the biological functions are predicted. d) The above emerging models should predict experimental outcomes and explore the phenotypic space. The universal theories of networks by Barabasi et al emphasized that the cell functional organization is based on biological similar networks that comply with universal laws ruling complex systems 5-7. It is likely that the SB from the level of genome-cell exploration would advance to the broader field of an organismic concept. This broader field of SB from the networks of cellular interactions would be directed to the diverse phenotypic space of tissues and organs. The previous mentioned hierarchical thinking starts from the DNA and continues to the systemic two-dimensional genome-scale stoichiometric matrix. The hierarchical structure extends from introns, exones, alleles and other components of DNA scale, through a network of chemical reactions, modules and pathways, to tissue functional organization and organ cooperation. The cardiovascular (CV) disorders have the highest mortality rates in the world, change the quality of life and increase the economic burden of the society. Therefore there is great significance to understand the cellular and molecular alterations that influence the progression of cardiac pathologies. Systems biology is an important current area of biological research and the practical application of the accumulated molecular and cellular knowledge can give some answers to the field of cardiology. In this overview we summarize the most important areas of cardiac systems biology as a new approach to decode cardiovascular diseases. The tools of SB are ideal for analyzing the complex molecular programs involved in regulatory cardiac networks. Systems biology components (-omics) in cardiology The discipline of SB has evolved after progress was made in molecular biology, new technologies and understanding of complex metabolic and regulatory networks. Important studies have been directed at genome, proteome, transcriptome and metabolome connecting DNA with messenger RNA, intracellular proteins and metabolites. The accumulated and informative data should be integrated as the need has emerged for the construction of a functional cellular model 8. Genomic studies produced an extensive list of genes connected with the heart in various physiological and disease states and in a variety of temporal stages and spatial locations. In some studies genes have been identified and expressed in different diseases encoding special proteins 9. These genes were responsible for sarcomeric and cytoskeletal proteins, stress proteins and calcium regulators 10. The failure of the molecular and genetic research to explain fully a complex disease like heart failure or coronary heart disease soon became evident and thus the utilization of genomics directed at the functional genomics attempted to fill the existing gaps of our understanding 11. A review article was addressed to all Programs for Genomic Application (PGA s ) that was designed for the advancement of functional genomic research in the field of cardiovascular diseases 12. The Cardio Genomics program was assigned to study the transcriptional network of the cardiovascular system under genetic, environmental and disease stresses. This program was addressed to the transcriptional features of murine models of cardiomyopathy and human myocardium, and to gene mutations that are responsible for familial hypertrophic cardiomyopathy. Genes and their function are unable to explain the functional complexity of a whole organ or organism as multiple proteins are produced by decipherment of one gene while many proteins are modified. Therefore it seems that the proteomics can play a significant role in explaining many cardiac cellular phenotypes. The cellular genotype is regulated by the DNA system, while the cellular phenotype is arranged by the available protein content. The proteomics technology improved the cognition of the molecular mechanisms responsible for the protein emergence and investigated the pathologies in the cardiovascular system (CVS). The proteomics technology using many experimental techniques inquired into the diseased proteome and was most informative about cardiovascular biomarkers The biomarkers provide more accurate and sensitive potential than clinical assessment in the identification and characterization of cardiovascular diseases 17. Biomarkers are turned out as an important adjunct to clinical evaluation in the CVS and may be molecular in nature (hormone concentration, genome, protein expression) or reveal organ function (pulmonary or systemic artery pressure) 18,19. While proteomics is still a new discipline, it is emerging as a technique for screening biomarkers in cells, tissues and fluids. Proteomics also identified candidate proteins altered in pathological states like atherosclerosis, dilated cardiomyopathy and ischemia/reperfusion injury. Despite the above facts the wide clinical application of these biomarkers for preventive medicine is limited at the moment for various reasons: 1) absence of information on the prevalence and risk contribution of these markers

12 LOURIDAS GE across population; 2) inadequate data of biomarkers inheritance and how they affect individual s risk for various diseases; 3) limited knowledge on how genetic risk factors interact with environmental factors; and 4) further interventional studies are not considered to test the effect of genetic risk factors on common diseases 4. The use of metabolomics to genetic/chemical interventions and the way that it can be integrated with other omics technologies demonstrated the importance of nuclear magnetic resonance (NMR) in defining metabolic profiles of intact cardiac tissues and linking them to phenotypes 20. Grainger DJ studied the metabolic profiling generated by using NMR spectroscopy as a diagnostic test for cardiovascular diseases like identification of individuals who will suffer a myocardial infarction 21. Recently some novel cardiac genes were identified and characterized with the help of libraries of transcript data and use of integrative methods The newly discovered genes are involved in mitochondrial functions, calcium metabolism and gene transcription which are expected to be useful in future cardiovascular research. In cardiac research the SB concept could be realized only if data can be gathered in different levels-genome, proteome, metabolome. More information for higher functional and interactive levels depends on advanced molecular genetics that cannot be done in man due mainly to ethical reasons 8. This kind of genetic studies can be performed in other mammals but up today the only cardiac mammalian cell line are atria-derived HL1 cells from the adult mouse 25. Non-mammalian model organisms recently are involved in functional molecular studies with the intention of solving complex biological problems. This is a rational experimental strategy of systemic biology that could be extended to human cardiovascular research 26. Databases and integration The genomic and proteomic data are voluminous but understanding their functions in a complex system like the heart is a difficult task often based on genetic manipulation and gene targeting in model organisms like the mouse or simpler organisms. This kind of simpler organisms are Escherichia coli, Caenorhabditis elegans, and Saccharomyces cerevesiae 27,28. One of the differences of approach between the two kinds of organisms is the time of study. A single transgenic mouse takes months to develop and study while a knockout mouse takes over a year making studies very long and costly 29. The simpler organisms are amenable to large scale mutagenesis and rapid phenotyping (genomic phenotyping) while the phenotypic characteristics can be analyzed for genome mutant libraries and a large number of alleles can be stored for further investigation 29. The integration of pnenotypic information with genomic or proteomic data can detect novel pathways and identify new networks. In S.cerevesiae the identification of new alleles important for cellular recovery and the integration with phenotypic data on cell recovery managed to detect several protein networks significant for damage recovery 28. Also it was discovered that some networks were associated with DNA metabolism and repair, but most of them were found to possess unexpected functions concerning the cytoskeletal remodeling and lipid metabolism. Therefore the molecular diagnostics integrated with phenotypic characteristics give us the best chance of coming up with the right picture of SB. Probably this data integration will help in the study of cardiac biology with a holistic approach. There are several experimental data attempting to use Drosophila melanogaster for research in the field of cardiac dysfunction 30,31. The fruit fly (Drosophila melanogaster) was the first organism with an active circulation with its genome sequenced 32. Drosophila was proposed many times as a human disease model and several of these models were examined, particularly for neurological diseases, genetics of aging and adult cardiac dysfunction Human medicine and biology was enriched with many important findings emanated from studies in Drosophila or other invertebrates. Some important findings are the detection of genes regulating embryonal development in Drosophila, the identification of many components of the apoptotic machinery and the recognition of gene pathways involved in neurogenesis A Drosophila model suitable for studies in humans is the model with decline of the maximum heart rate with aging, a significant sign of cardiac dysfunction and a cause of restricted physical work in the elderly 37. The heart is a complex system and the descriptive study of its molecular components and individual pathways is not adequate without integrating all the informations enclosed in different databases (Figure 1). The data integration is achieved with different proteomic and metabolomic techniques 38,39. H-NMR spectroscopy is used to combine proteomics and metabolomic analyses while the joined use of proteomic and metabolomic techniques succeeded in the integrated assessment of enzymes and their corresponding metabolites. Worldwide there are various databases that accumulate impressive amount of biological material, but the use of these databases is nearly impossible as the included material must be gathered manually The only method for extraction of useful biological information is the integration of the data from different sources with cross-correlation, analysis and attainment of functional networks. The larger fraction of the biological information is included in general databases while the number of the databases addressed specifically to cardiology research is restricted At the present time another comprehensive database is required to integrate the gathered volume of omics material with other information such as kinetic data and mathematical models 8. The Cardiac Integrated Database Management System (CIDMS) is considered as a database for genes expressed in the heart 51. Cardiac networks Previous theoretical studies have demonstrated the main aspects of evolution and deduced a simple relation-

13 HIPPOKRATIA 2010, 14, 1 13 Figure 1: Systems biology schedule Formulation of initial components from original experimental data and integration in higher-level databases. The construction of mathematical or biological models precipitates new experiments to acquire new biological parameters which are incorporated and simultaneously modify the models. ship between genes and reproduction. This assumption neglected the important biological networks that operate during morphogenesis and development and the capacity to convert genetic potential into phenotypic actuality. Biological and mathematical methods and models have been developed to explore the interaction between networks, evolution and phenotypic variations. These methods were able to reconstruct the biochemical reaction networks of the cells and tissues. The reconstruction process of metabolic, regulatory and signaling networks are concerned with the chemical reactions or interactions that comprise these networks. All these networks are not independent but they interact between themselves and produce the complex biological phenotype 1. Different types and properties of biological networks have been recorded and published in the literature 52,53. Extensive biological networks were constructed and studied in simple biological systems like bacteria and yeast but the cardiovascular networks in humans and other mammals are still under development as no large-scale analysis of these networks has been undertaken. That is due probably to inadequate knowledge about interactions between metabolic networks and signaling pathways. Metabolism includes the breakdown of molecules for energy and the synthetic ability for metabolites, while signaling conducts information. A cardiovascular metabolism network has been described that presented cardiovascular metabolism as an interactive and capable network of metabolites designed for regular and predictable energy delivery 54. Drake et al produced a network modeling integrating the CVS genetic system of the mouse with gene expression data 55. In a recent study it was demonstrated how a network analysis of human coronary artery In- Stent Restenosis (ISR) unraveled significant components of biological pathways that could be targeted for future therapeutic intervention 56. Cardiac myocyte models The first endeavor for a cardiac myocyte model was the description of the cardiac action and pacemaker potentials based on the Hodgkin-Huxley equations This model evaluated the sodium and potassium currents during the action potential and described also the mechanistic basis of the plateau of the action potential. The more recent cardiac myocyte ionic models include twenty ionic fluxes and more than forty differential equations 29. These models are actually functionally integrated systems models because they incorporate different separate cellular compartments such as the sarcoplasmic reticulum and the dyadic subsarcolemmal space. Other systems models integrate functional components of cellular subsystems connected with calcium handling, energy production and myocardial filament interactions. Then more complex systems models are created with the functional integration of more than two of the above systems models. An example of this kind of complex interaction and integration is the excitation-contraction (E-C) coupling model correlating electrophysiological with energy metabolism models. Some of this kind of energy-mechanistic E-C coupling systems models have been described during the last thirty years 59. Recently a thermokinetic model was developed explaining the cardiac mitochondrial bioenergetic behavior incorporating information and differential equations for the oxidative phosphorylation, the tricarboxylic acid cycle and mitochondrial calcium handling 60.

14 LOURIDAS GE Cardiac systems models The use of the classical experimental methodology to understand the biological systems often encounters difficulties particularly in complex pathophysiological circumstances. Then computational models and simulation can help to provide a quantitative interpretation of biological networks and signaling pathways. Simulation of normal and disease conditions performed on or via computer simulation ( in silico ) can formulate new hypotheses and predict biological functional differences. These models include a wide range of biological systems in the level of genomics, proteomics, cells, tissues and organs. In cardiac biology and signaling networks this kind of models have been used with success in normal and diseased situations 61,62. The mechanistic system models are low abstraction models that typically codify biochemical reactions, with kinetic rate laws as differential equations, from experimental data. They incorporate quantitative information that flows from one biological component to another and can make quantitative predictions experimentally testable 29. These quantitative models proved efficient in explaining cardiac systems behavior which is confirmed with many such examples. Soulis et al investigated the wall shear stress oscillation in a normal human left coronary artery bifurcation computational model by applying non-newtonian blood properties and phasic flow. They found that the lateral walls of the bifurcation, where low and oscillating wall shear stress is observed, are more susceptible to atherosclerosis 63. Chatzizisis et al demonstrated that the geometrically correct three-dimensional reconstruction of human coronary arteries by integrating intravascular ultrasound and biplane angiography constitutes a promising imaging method for coronaries for either diagnostic or investigational purposes 64. Hoffmann et al.predicted functional differences between IkB isoforms in computer simulation and this model tested experimentally proving the above prediction 65. Bhalla and Iyengar demonstrated that feedback and crosstalk between neuronal signaling pathways could direct to emergent properties like bistability 66. Luo et al used a model of an energetic metabolic network in mammalian myocardial cells and reconstructed it under normal and ischemic conditions. They indicated through simulation that the metabolic networks in myocardial cells under ischemic conditions do not maximize the production of ATP but attain a suboptimal level of energy production adapted to a moderate survival response 67. Models of whole heart phenotype Computational multicellular models have been useful in formally explaining the propagation of AP in the intracellular and extracellular domains. Drug induced QT prolongation has been studied in model systems designed to clarify the mechanisms of malignant arrhythmias in the genetic long Q-T syndromes (LQTS S ) associated with high mortality and mutations of genes encoding the fast and slow potassium channels (I Kr and I Ks ) and the fast sodium channel(i Na ) 68. Anatomical models of ventricular geometry and muscle fiber construction have been built up in animals and man improving the understanding of cardiac electrical impulse propagation and wall mechanics The cardiac models are structurally or functionally integrated models enquiring about structural organization, voltage-gated channels, membrane transportation, force generation and SB application to study the mitochondria and the functional significance of proteomics A recent publication concerning the 4 th Fairberg Workshop examined the various functional interactions in the cardiac system and explored the analytical approaches to the integration of the single and multiscale phenomena 75. The goals of these Workshops are a) the interdisciplinary interaction: b) the relation of the basic phenomena to cardiac phenotype: c) the application of conceptual modeling: d) the interpretation of clinical data: and e) the enhancement of the international cooperation 75. Conclusions Systems biology has transformed the understanding of biology and clinical cardiology. The simple relationship between genes and disease has been replaced by biological networks and/or tissue and organ potential in an endeavor to comprehend the clinical phenotypic reality. Therefore systems biology represents a very important contemporary area of biological research in the field of cardiology. References 1. Palsson B.O. Systems biology, 2006 Ed by: Cambridge University press, New York. 2. Heidecker B, Hare JM. The use off transcriptomic bio-markers for personalized medicine. Heart Fail Rev. 2007; 12: Arab S, Gramolini AO, Ping P, Kislinger T, Stanley B, van Eyk J, et al. Cardiovascular proteomics: tools to develop novel biomarkers and potential applications. J Am Coll Cardiol. 2006; 48: Feero WG, Guttmacher AE, Collins FC. The genome gets personal almost. J Am Med Assoc. 2008; 299: Barabasi AL, Bonabeau E. Scale-free networks. Sci Amer. 2003; 288: Barabasi AL, Oltvai ZN. Network biology: understanding the cell s functional organization. Nat Rev Genet. 2004; 5: Barabasi AL, Albert R. Emergence of scaling in random networks. Science. 1999; 286: Shreenivasaiah PK, Rho S-H, Kim T, Kim DH. An overview of cardiac systems biology. J of Molecular and Cellular Cardiol. 2008; 44: Barrans JD, Liew CC. Chipping away at heart failure. Methods Mol Med. 2006; 126: Liew CC, Dzau VJ. Molecular genetics and genomics of heart failure. Nat Rev Genet. 2004; 5: Donahue MP, Marchuk DA, Rockman HA. Redefining heart failure: the utility of genomics. J Amer Coll Cardiol. 2006; 48: Winslow RL, Boguski MS. Genome informatics: current status and future prospects. Circ Res. 2003; 92: Scobioala S, Klocke R, Michel G, Kuhlmann M, Nikol S. Proteomics: state of the art and its application in cardiovascular research. Curr Med Chem. 2004; 11:

15 HIPPOKRATIA 2010, 14, Arrell DK, Neverova I, Van Eyk JE. Cardiovascular proteomics: evolution and potential. Circ Res. 2001; 88: White MY, Van Eyk JE. Cardiovascular proteomics: past, present, and future. Mol Diagn Ther. 2007; 11: Matt P, Carrel T, White M, Lefkovits I, Van Eyk J. Proteomics in cardiovascular surgery. J Thorc Cardiovasc Surg. 2007; 133: Vasan RS. Biomarkers of cardiovascular disease: molecular basis and practical considerations. Circulation. 2006; 113: Tang WH, Francis GS, Morrow DA, Newby LK, Cannon CP, Jesse RL, et al. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine practice guidelines: clinical utilization of cardiac biomarkers testing in heart failure. Circulation. 2007; 116: e99-e Adams KF. Introduction: biomarkers in heart failure. Heart Fail Rev. 2009; Published online. 20. Griffin J. Metabolic profiles to define the genome: can we hear the phenotypes? Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2004; 359: Grainger DJ. Metabolic profiling in heart disease. Heart Metab. 2006; 32: Jenuth JP. The NCBI. Publicly available tools and resources on the Web. Methods Mol Biol. 2000; 132: Barrett T, Troup DB, Wilhite SE, Ledoux P, Rudnev D, Evangelista C, et al. NCBI GEO: mining tens of millions of expression profiles-database and tools update. Nucleic Acids Res. 2007; 35: D Park I, Hong SE, Kim TW, Lee J, Oh J, Choi E, et al. Comprehensive identification and characterization of novel cardiac genes in mouse. J Mol Cell Cardiol. 2007; 43: White SM, Constantin PE, Claycomb WC. Cardiac physiology at the cellular level: use of cultured HL-1 cardiomyocytes for studies of cardiac muscle cell structure and function. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004; 286: H Hu N, Sedmera D, Yost HJ, Clark EB. Structure and function of the developing Zebrafish heart. The Anatomical Record. 2000; 260: Singer JB, Hill AE, Burrage LC, et al. Genetic dissection of complex traits with chromosome substitution strains of mice. Science. 2004; 304: Begley TJ, Rosenbach T, Ideker T, Samson LD. Damage recovery pathways in Saccharomyces cerevisiae revealed by genomic phenotyping and interactome mapping. Mol Cancer Res. 2002; 1: McCulloch AD, Paternostro G. Cardiac systems biology. Ann NY Acad Sci. 2005; 1047: Lakatta EG. Heart aging: a fly in the ointment? Circ Res. 2001; 88: Paternostro G, Vignola C, Bartsch DU, et al. Age-associated cardiac dysfunction in Drosophila melanogaster. Circ Res. 2001; 88: Adams MD, Celniker SE, Holt RA, et al. The genome sequence of Drosophila melanogaster. Science. 2000; 287: Fanny MB, Bender WW. A Drosophila model of Parkinson s disease. Nature. 2000; 404: Nusslein-Volhard C, Wieschaus E. Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila. Nature. 1980; 287: White K, Grether ME, Abrams JM, et al. Genetic control of programmed cell death in Drosophila. Science. 1994; 264: Artavanis-Tsakonas S, Muskavitch MA, Yedvobnick B. Molecular cloning of Notch, a locus affecting neurogenesis in Drosophila melanogaster. Proc Natl Acad Sci USA. 1983; 80: Lakatta EG. Introduction: chronic heart failure in older persons. Heart Fail Rev. 2002; 7: Joyce AR, Palsson BO. The model organism as a system: integrating- omics data sets. Nat Rev Mol Cell Biol. 2006; 7: Mayr M, Madhu B, Xu Q. Proteomics and metabolomics combined in cardiovascular research. Trends in Cardiovasc Med. 2007; 17: Benson DA, Karsch-Mizrachi I, Lipman DJ, Ostell J, Wheeler DL. GenBank. Nucleic Acids Res. 2007; 35: D21-D25 (Database issue). 41. Wheeler DL, Barrett T, Benson DA, Bryant SH, Canese K, Chetvernin V, et al. Database resources of the National Center for Biotechnology Information. Nucleic Acids Res. 2007; 35: D5- D12 (Database issue). 42. The Universal Protein Resource (UniProt). Nucleic Acids Res. 2007; 35: D193-D197 (Database issue). 43. Couto FM, Silva MJ, Lee V, Dimmer E, Camon E, Apweiler R, et al. GO annotator: linking protein GO annotations to evidence text. J Biomed Discov Collab. 2006; 1: Mishra GR, Suresh M, Kumaran K, Kannabiran N, Suresh S, Bala P, et al. Human protein reference database 2006 update. Nucleic Acids Res. 2006; 34: D411-D414 (Database issue). 45. Kanehisa M, Goto S, Kawashima S, Okuno Y, Hattori M. The KEGG resource for deciphering the genome. Nucleic Acids Res. 2004; 32: D277-D280 (Database issue). 46. Mulder NJ, Apweiler R, Attwood TK, Bairoch A, Bateman A, Binns D, et al. New developments in the InterPro database. Nucleic Acids Res. 2007; 35: D224-D228 (Database issue). 47.Hubbard TJ, Aken BL, Beal K, Ballester B, Caccamo M, Chen Y, et al. Ensembl Nucleic Acids Res. 2007; 35: D610-D617 (Database issue). 48. Hong SE, Rho SH, Yeom YI, Kim DH. HCNet: a database of heart and calcium functional network. Bioinformatics. 2006; 22: Zhang Q, Lu M, Shi L, Rui W, Zhu X, Chen G, et al. Cardio: a web-based knowledge resource of genes and proteins related to cardiovascular disease. Int J Cardiol. 2004; 97: Cotter D, Guda P, Fahy E, Subramaniam S. MitoProteome: mitochondrial protein sequence database and annotation system. Nucleic Acids Res. 2004; 32: D463-D467 (Database issue). 51.CIDMS: Cardiac Integrated Database Management System, version 1.0. [online] Available from URL: 52. Zhu X, Gerstein M, Snyder M. Getting connected: analysis and principles of biological networks. Genes Dev. 2007; 21: Bansal M, Belcastro V, Ambesi-Impiombato A, di Bernardo D. How to infer gene networks from expression profiles. Mol Syst Biol. 2007; 3: Weiss JN, Yang L, Qu Z. Systems biology approaches to metabolic and cardiovascular disorders: network perspectives of cardiovascular metabolism. J Lipid Res. 2006; 47: Drake TA, Schadt EE, Lusis AJ. Integrating genetic and geneexpression data: application to cardiovascular and metabolic traits in mice. Mamm Genome. 2006; 17: Ashley EA, Ferrara R, King JY, Vailaya A, Kuchinsky A, He X, et al. Network analysis of human in-stent restenosis. Circulation. 2006; 114: Noble D. Cardiac action and pacemaker potentials based on the Hodgkin-Huxley equations. Nature. 1960; 188: Hodgkin AL, Huxley AF. A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve. J Physiol. 1952; 117: Rice JJ, de Tombe PP. Approaches to modeling crossbridges and calcium dependent activation in cardiac muscle. Prog Biophys Mol Biol. 2004; 85: Cortassa S, Aon MA, Marban E, et al. An integrated model of cardiac mitochondrial energy metabolism and calcium dynamics. Biophys J. 2003; 84: Ideker T, Lauffenburger D. Building with a scaffold: emerging

16 LOURIDAS GE strategies for high- to low-level cellular modeling. Trends Biotechnol. 2003; 21: Ideker T, Ozier O, Schwikowski B, Siegel AF. Discovering regulatory and signaling circuits in molecular interaction networks. Bioinformatics. 2002; 18: S233-S Soulis JV, Giannoglou GD, Chatzizisis YS, Farmakis TM, Giannakoulas GA, Parcharidis GE, et al. Spatial and phasic oscillation of non-newtonian wall shear stress in human left coronary artery bifurcation: an insight to atherogenesis. Coronary Artery Dis. 2006; 17: Chatzizisis YS, Giannoglou GD, Matakos A, Basdekidou C, Sianos G, Panagiotou A, et al. In-vivo accuracy of geometrically correct three-dimensional reconstruction of human coronary arteries: is it influenced by certain parameters? Coronary Artery Dis. 2006; 17: Hoffmann A, Levchenko A, Scott ML, Baltimore D. The IkappaB-NF-kappaB signaling module: temporal control and selective gene activation. Science. 2002; 298: Bhalla US, Iyengar R. Emergent properties of networks of biological signaling pathways. Science. 1999; 283: Luo RY, Liao S, Tao GY, Li YY, Zeng S, Li YX, et al. Dynamic analysis of optimality in myocardial energy metabolism under normal and ischemic conditions. Mol Syst Biol. 2006; 2: Saucerman JJ, Healy SN, Belik ME, Puglisi JL, McCulloch AD, Proarrhythmic consequences of a KCNQ1 AKAP-binding domain mutation. Computational models of whole cells and heterogeneous tissue. Circ Res. 2004; 95: Stevens C, Hunter PJ. Sarcomere length changes in a 3D mathematical model of the pig ventricles. Prog Biophys Mol Biol. 2003; 82: Harrild D, Henriquez C. A computer model of normal conduction in the human atria. Circ Res. 2000; 87: E25-E Xie F, Qu Z, Yang J, Baher A, Weiss JN, Garfinkel A. A simulation study of the effects of cardiac anatomy in ventricular fibrillation. J Clin Invest. 2004; 113: Noble D, Rudy Y. Models of cardiac ventricular action potentials: iterative interaction between experiment and simulation. Philos Trans: Mats, Phys and Engi Sci. 2001; 359: Winslow RL, Greenstein JL. The ongoing journey to understand heart function through integrative modeling. Circ Res. 2004; 95: Vo TD, Palsson BO. Building the power house: recent advances in mitochondrial studies through proteomics and systems biology. Am J Physiol Cell Physiol. 2007; 292: C Sideman S. The challenge of cardiac modeling-interaction and integration. Ann NY Acad Sci. 2006; 1080: xi-xxiii.

17 HIPPOKRATIA 2010, 14, 1: HIPPOKRATIA PASCHOS 2010, KA 14, 1 17 REVIEW ARTICLE Spondylolysis: A review and reappraisal Syrmou E, Tsitsopoulos PP, Marinopoulos D, Tsonidis C, Anagnostopoulos I, Tsitsopoulos PD Department of Neurosurgery, Hippokratio General Hospital, Aristotle University, Thessaloniki, Greece Abstract The aim of this review was to provide of the current knowledge in pathophysiology, diagnosis and management of spondylolysis based on the authors experience and the pertinent medical literature. Spondylolysis represents a weakness or stress fracture in one of the bony bridges that connect the upper with the lower facet joints of the vertebra. It is the most common cause of low back pain in young athletes. One-half of all paediatric and adolescent back pain in athletic patients is related to various disturbances in the posterior elements including spondylolysis. The most common clinical presentation of spondylolysis is low back pain. This is aggravated by activity and is frequently accompanied by minimal or no physical findings. A pars stress fracture or early spondylolysis are common and a misdiagnosis is often made. Plain radiography with posteroanterior (P - A), lateral and oblique views have proved very useful in the initial diagnostics of low back pain, but imaging studies such as Computed Tomography (CT) and Magnetic Resonance Imaging (MRI) scans are more sensitive in the establishment of the diagnosis. Several treatment options are available. Surgical treatment is indicated only for symptomatic cases when conservative methods fail. The fact that early and multiple imaging studies may have a role in the diagnosis of pars lesions and the selection of the optimal treatment approaches is also highlighted. Hippokratia 2010; 14 (1): Key words: spondylolysis, spondylolisthesis, spine, low back pain, pars interarticularis Corresponding author: Syrmou Efstratia, Department of Neurosurgery, Hippokratio General Hospital, 49 Konstantinoupoleos Street, 54642, Thessaloniki, Greece, tel: +3(0) , esyrmou@gmail.com Spondylolysis is defined as a bony defect in the pars interarticularis of the vertebral arch. It presents a weakness or stress fracture in one of the bony bridges that connects the upper with the lower facet joints. This defect can either be asymptomatic or associated with significant low back pain (LBP). This condition is present in up to 6% of the population 1. Although the aetiology of this lesion is still unclear, it has been shown to have both hereditary and acquired risk factors, with an increased prevalence in men and athletes participating in certain high-risk sports. Spondylolysis is indeed, a common cause of low back pain in preadolescent and adolescent athletes (50%) and it particularly presents a clinical problem in this population 2. It occurs with higher frequency in people engaged in certain activities that appear to put unusual stress on their lower spine. Gymnasts, football linemen, weightlifters, wrestlers, dancers, and drivers are the most commonly affected individuals. However, primary care practitioners should be familiar with its frequency and the possibility of progression from a pars interarticularis stress fracture to spondylolysis and/or to spondylolisthesis 3-5. The vast majority of spondylolitic defects occur at the L5 level (85-95%), with L4 being the second most commonly involved level (5 15%) whereas higher lumbar areas are rarely affected 6. This defect is seen relatively often in plain radiographic studies with posteroanterior and lateral views, although dynamic and oblique views seem to determine the vertebral stability and lead to the diagnosis 7. Spondylolisthesis occurs in a significant proportion of individuals with bilateral spondylolysis. It appears that approximately 50-81% of people suffering from spondylolysis have associated spondylolisthesis 1. This is defined as: the complete bilateral fractures of the pars interarticularis resulting in the anterior slippage of the vertebra. Predicting risk factors for progression of the slip to spondylolisthesis has proven to be difficult 6,8. Unfortunately, since a misdiagnosis of spondylolysis is often made, an early recognition of this entity is essential. A complicating factor in the early stages of the disease that leads to a misdiagnosis is the fact that plain radiographs, even with oblique films, may not be helpful at the stress fracture stage. Other imaging techniques, such as bone scan possibly with single photon emission computed tomography (SPECT) or magnetic resonance image (MRI) should be used early in the diagnostic process. In the primary care setting, an early diagnosis of posterior element involvement related to low back pain either at the stage of pars stress fracture or early spondylolysis can prevent progression of the disease and obviate the need for an aggressive intervention of a more significant defect 9,10. Spondylolysis is subdivided in five categories: dysplastic, isthmic, degenerative, traumatic and pathological - each representing distinct considerations and characteristics for all healthcare providers 3,9,11. Dysplastic conditions involve congenital abnormalities (attenuated pars);

18 SYRMOU E isthmic conditions are lesions in the pars interarticularis resulting from stress fractures or acute fractures; - Degenerative conditions are related to segmental instability and alterations of the articular processes due to degeneration of the intervertebral discs; - traumatic spondylolysis results from acute fractures in various areas of the neural arch, other than the pars. Finally, pathological conditions involve various bone diseases, tumours or infections and their complications. (Table 1). Table 1: Types of spondylolysis 11. Type of spondylolysis Title Pathogenesis Type I Dysplastic Congenital abnormalities Type II Type III Type IV Type V Isthmic Degenerative Traumatic Pathological Stress fractures in the pars interarticularis Degeneration of the intervertebral discs Acute fractures in areas other than the pars Bone diseases, tumors or infections The present review focuses primarily on isthmic spondylolysis resulting from stress fractures, due to mechanical stress in the pars interarticularis caused by hyperextension and rotation forces, especially during stressful exercises 1,3,11,12. Clinical presentation In the majority of cases spondylolysis is asymptomatic and identified incidentally. Of the symptomatic individuals, the major complain is the focal low back pain, which frequently radiates into the buttock or proximal lower limb. The onset of pain is acute or gradual, after an intense athletic activity (lumbar spinal rotation or extension). Some patients may also report a recent or old history of local trauma. The pain is intense and restricts everyday activities. Symptoms typically worsen acutely after a particular stressful event 5,6,13,14. Based on the pertinent literature, the only possible pathognomonic finding during physical examination, is the reproduction of pain by performing the one legged hyperextension manoeuvre (the patient stands on one leg and leans backwards). Interestingly, unilateral lesions often produce pain when standing on the ipsilateral leg 8,15,16 (Figure 1). Figure 1: The one legged hyperextension manoeuvre. Diagnosis Radiographic studies and other more detailed imaging modalities assist in the diagnosis of spondylolysis. Several imaging modalities may play a role in the identification of a symptomatic pars lesion. The radiographic visualisation of a pars lesion is essential in establishing the diagnosis of symptomatic spondylolysis 17. Plain radiographs of the spine are always performed, in symptomatic spondylolysis or not, mainly to rule out underlying specific diagnosis and to describe degenerative spine changes. Plain radiographs with posteroanterior and lateral views are useful in the initial investigation of low back pain, whereas dynamic and oblique views help in the determination of vertebral stability 18,19 (Figure 2). Figure 2: X-ray oblique views of the Lumbar Spine showing the defect in the pars interarticularis at the L4 level.

19 HIPPOKRATIA 2010, 14, 1 19 According to different studies, about 20% of pars defects seen on plain radiographs can be identified on oblique views only 6. A common term used for the diagnostic description of the neural arch region defect, is the visualisation of the collar on the Scottie dog. The collar indicates the non displaced fracture of the pars interarticularis (Figure 3) 6,17,18. In the past, most studies have used plain conventional x-rays as the only diagnostic method to determine spondylolysis. It should be noted however that they represented an important diagnostic tool for a long time since the defect in isthmic spondylolysis is visualised as a lucency in the pars interarticularis 5. Standard radiographic examinations are still helpful in the diagnosis. They can predict what the prognosis will be in terms of the evolution defect and more importantly indicate what treatment should be applied, according to the degree of the slippage, the slip angle etc. On the other hand, the most significant limitation of plain radiographs is the lack of orientation from the plane of the defect 5,15,16. Over the past decades, other imaging modalities have been increasingly used for diagnosing of spondylolysis. These include the Computed Tomography (CT) scan, the Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) and the magnetic Resonance Imaging (MRI) 20. All the above methods have proven to be more sensitive, in identifying pars lesions allowing more complicated angles to be taken to accommodate the complex structure of the lower spine. These techniques can definitely lead with more accuracy to the diagnosis of spondylolysis. A bone scan is useful in the early stages of spondylolysis. In some studies, though, in early spondylolysis, changes in the MRI signal intensity in the pars interarticularis may be detected, even before fracture lines are visible on plain radiographs. Nevertheless, further studies are needed to validate MRI as the imaging modality of choice for the early diagnosis of spondylolysis. Although, the CT scan and in particular high definition multislice devices is the most accurate examination, MRI has also become an indispensable diagnostic tool 6. At MRI, most of degenerative disc abnormalities are non-specific and are frequently found in the asymptomatic subjects. On fat-suppressed T2WI images, the presence of oedema in the end-plates in case of degenerative disc disease and in the posterior arches when facet arthropathy and spondylolysis are present is well-correlated to LBP. Such visualised oedema may be useful to direct the treatment approach in these patients. (Figure 4)19,21. Figure 3: Plain radiograph of the lumbar spine. The collar sign on the Scottie dog 17. Figure 4: T2-weighted MRI of the Lumbar Spine. Changes on the signal intensity at the L4 - L5 level indicative of spondylolysis.

20 SYRMOU E According to the pertinent literature, CT best demonstrates fracture size and extent, and is the most appropriate modality for the follow-up as a baseline for assessment of healing. MRI is limited in its ability to fully depict the cortical integrity of incomplete fractures in the pars interarticularis, but the presence of marrow oedema on fat-saturated T2-weighted sequences is a useful sign for diagnosing acute spondylolysis 9,10,21. Treatment The lack of large controlled clinical trials focused on the diagnosis and management of spondylolysis renders the establishment of an optimal treatment algorithm difficult. Recent advances in imaging technology have proven to be useful in the diagnosis and the follow up in symptomatic patients 11. Conservative methods should be applied to all affected individuals. In fact, most symptomatic cases do well with conservative care. Many pars lesions may heal if managed conservatively, particularly those with early stage defects. According to the classification of Standaert and Herring, pars lesions are divided in early, progressive and terminal stages. The likelihood to heal is much higher in early stage lesions with very few changes of healing or no healing in terminal stages 9,17,19,22. Pharmacological intervention includes the application of pain relief medications. The nonsteroidal anti inflammatory drugs (NSAIDs) should not be ordinarily used because they slow down the bone growth and healing. If the patient is osteoporotic or osteopenic, alendronate sodium is a pharmacological alternative 6,15. Once pain levels are controlled, pulsed ultrasound and therapeutic isometric contractions of surrounding musculature may be initiated to promote additional blood flow, by increasing collagen, neovascular and myofibroblast production in the injured lesion. Through this way, the healing process is also facilitates. Moreover, the use of electrical bone stimulators (internals or externals) seems to promote healing 19,23,26. Surgical treatment is used only for symptomatic cases were all conservative methods failed to show any effect. Approximately 9-15% of cases of symptomatic spondylolysis undergo surgery. The main indications include intractable pain, progressive slip, development of neurological deficits and segmental spine instability. Surgical procedures typically attempt a direct repair of the pars which is sometimes accompanied by a fusion procedure. Specific surgical techniques, such as translaminar screw fixation, cerclage wiring loop and pendiculolaminar hook screws, preserve segmental motion by repairing the isthmic defect 24. Although treating spondylolysis may seem complicated, an uneventful outcome may be experienced. Rehabilitation programmes are strongly recommended for symptomatic and post - surgical patients. It is imperative these programmes to be guided by patients pain and tolerance and their objectives to be the promotion of bone healing, the relief of pain and the optimization of physical function Conclusions It is very important to obtain a prompt diagnosis of symptomatic spondylolysis so that the disease can be treated properly. The diagnostic approach and the treatment of spondylolysis should be carried out on an individual basis after taking into consideration the patient s clinical status and the results from the diagnostic methods. The management guidelines have remained largely unchanged since earlier recommendations. Most cases are managed conservatively with success. However in special occasions surgery is indicated. The introduction of a bone growth stimulator in the management of chalenging cases is promising for the future of this entity. References 1. Hu SS, Tribus CB, Diab M, Ghanayem AJ. Spondylolisthesis and spondylolysis. Instr Course Lect. 2008; 57: McTimoney CA, Micheli LJ. Current evaluation and management of spondylolysis and spondylolisthesis. Curr Sports Med Rep. 2003; 2: Merbs C. Asymmetrical Spondylolysis. Am J Ph Anthropology. 2002; 119: Peer KS, Fascione JM. Spondylolysis: a review and treatment approach. Orthop Nursing. 2007; 26: Ralston S. Suspecting lumbar spondylolysis in adolescent lumbar back pain. Cl Paediatr. 1998; 37: Standaert DC, Herring S. Spondylolysis: a critical review. Br J Sports Med. 2000; 34: Rodts MF. Disorders of the spine. Orthop Nurs. 2002; 3: Logroscino G, Mazza O, Aulisa AG, Pitta L, Pola E, Aulisa L. Spondylolysis and spondylolisthesis in the pediatric and adolescent population. Child s Nerv Syst. 2001; 17: Bellaοche L, Petrover D. Imaging in chronic low back pain: which one and when? Rev Prat. 2008; 58: Campbell RS, Grainger AJ, Hide IG, Papastefanou S, Greenough CG. Juvenile spondylolysis: a comparative analysis of CT, SPECT and MRI. Skeletal Radiol. 2005; 34: Wiltse LL, Newman PH, Macnab I. Classification of Spondylolysis and Spondylolisthesis. Clin Orthop. 1976; 117: Nance DK, Hickey M. Spondylolisthesis in children and adolescents. Orthop Nursing. 1999; 18: Morita T, Ikata T, Katoh S. Pathogenesis of spondylolysis and spondylolisthesis in young athletes based on a radiological and MRI study. North American Spine Society/Japanese Spine Research Society Spine across the Sea meeting, Maui, Hawai; Standaert DC. Practical management: Spondylolysis in the adolescent athlete. Cl J Sports Med. 2002; 12: Houglum P. Therapeutic exercise for musculoskeletal injuries. Champaign: Human Kinetics; Standaert DC, Herring S, Halpern B, King O. Spondylolysis. Ph. Med Rehabil Clin North Am. 2000; 11: Jarvik JG, Deyo R. Diagnostic evaluation of low back pain with emphasis on imaging. Annals of Internal Medicine. 2002; 137: Scavone JG, Latshaw RF, Weidner WA. Anteroposterior and lateral radiographs: an adequate lumbar spine examination. AJR. 1980; 136: