ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΔΕΡΜΑΤΙΚΩΝ ΛΕΜΦΩΜΑΤΩΝ. Βίκυ Νικολάου Δερματολόγος Επιστ. Συνεργάτης Πανεπιστημιακή Κλινική Ιατρείο Λεμφωμάτων Νοσοκομείο «Ανδρέας Συγγρός»

Transcript

1 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΔΕΡΜΑΤΙΚΩΝ ΛΕΜΦΩΜΑΤΩΝ Βίκυ Νικολάου Δερματολόγος Επιστ. Συνεργάτης Πανεπιστημιακή Κλινική Ιατρείο Λεμφωμάτων Νοσοκομείο «Ανδρέας Συγγρός»

2 Δερματικά Λεμφώματα WHO EORTC Ταξινόμηση

3 Ιδιαιτερότητα των δερματικών λεμφωμάτων Οι θεραπείες στις οποίες τα συστηματικά λεμφώματα ανταποκρίνονται δεν αποτελούν απαραίτητα και θεραπευτικές επιλογές για το δέρμα. Yποστηρικτική θεραπεία: Αντιμετώπιση δερματικών λοιμώξεων Αντιμετώπιση κνησμού, ξηροδερμίας Τα θεραπευτικά σχήματα μπορεί να επαναληφθούν. Είναι απαραίτητη η θεραπεία συντήρησης.

4 Δερματικά Τ & Β λεμφώματα Θεραπευτική προσέγγιση 1 ης γραμμής Τοπικές & Ανοσοτροποποιητικές θεραπείες Σπογγοειδής μυκητίαση & ποικιλίες Σύνδρομο Sezary Λεμφωματοειδής βλατίδωση Χειρουργική θεραπεία Ακτινοθεραπεία Πρωτοπαθές δερματικό αναπλαστικό λέμφωμα μεγάλων κυττάρων Πρωτοπαθές δερματικό Β- κυτταρικό λέμφωμα οριακής ζώνης Πρωτοπαθές δερματικό Β- κυτταρικό λέμφωμα θυλακικού κέντρου ΧΜΘ Προχωρημένο στάδιο ΣΜ Τ-κυτταρική λευχαιμία/λέμφωμα ενηλίκων Σύνδρομο Sezary Τ-κυτταρικό λέμφωμα του τύπου της υποδερματίτιδας ΝΚ/Τ-κυτταρικό λέμφωμα, ρινικού τύπου Πρωτοπαθές επιδερμοτροποικό CD8+ Τ κυτταρικό λέμφωμα, αταξινόμητο Δερματικό γ/δ Τ κυτταρικό λέμφωμα Πρωτοπαθές δερματικό Τ κυτταρικό λέμφωμα μικρών/μέσου μεγέθους CD4+ κυττάρων Πρωτοπαθές δερματικό Β κυτταρικό λέμφωμα άκρου ποδός Πρωτοπαθέςδερματικό Β κυτταρικό λέμφωμα, άλλου τύπου CD4+/CD56+ αιμοδερματικό λέμφωμα

5 ΣΠΟΓΓΟΕΙΔΗΣ ΜΥΚΗΤΙΑΣΗ

6 Θεραπεία Σπογγοειδούς Μυκητίασης Δεν υπάρχει ένας αλγόριθμος για τη θεραπεία της ΣΜ. National Cancer Center Network guidelines ( European Society of Medical Oncology and the EORTC Ελάχιστες τυχαιοποιημένες μελέτες πάνω στη θεραπεία της ΣΜ έχουν δημοσιευθεί. Στην επιλογή θεραπείας πρέπει να λαμβάνονται υπόψη η ηλικία, οι συνοδές νόσοι καθώς και η πιθανότητα λοιμώξεων. Χρειάζεται συνεργασία μεταξύ δερματολόγου, αιματολόγου, ακτινοθεραπευτή.

7 Br J Dermatol May;170(5): Interventions for mycosis fungoides: critical commentary on a Cochrane Systematic Review. Wu PA1, Huang V, Bigby ME. Abstract BACKGROUND: The authors performed a systematic review of randomized controlled trials (RCTs) on interventions for any stage of typical mycosis fungoides (MF). They searched electronic databases including the Cochrane Central Register of Controlled Trials, Medline, Embase, and the Latin American and Caribbean Health Science Information database, and included reports from conference proceedings and unpublished data without language restrictions. The authors also searched trial registries affiliated with the U.S.A., Australia, the World Health Organization and the European Organisation of Research and Treatment of Cancer for studies on 'mycosis fungoides' or 'cutaneous T-cell lymphoma'. These searches were supplemented by correspondence with the groups or individuals who conducted the RCTs. METHODS: The authors included RCTs with participants who were 18 years of age or older, that had staging information, and in which > 90% of patients had biopsy-proven typical CD4+ MF. Data on treatment and outcome of participants, including information on stage of MF, therapy, quality of life, remission or improvement, duration of remission, survival, adverse effects and toxicity were obtained from included studies. Primary outcomes were adverse effects and quality of life. Secondary outcomes were clearance of at least 90% of surface area involvement, improvement of at least 50% of surface area involvement, survival rate, relapse rate and disease-free interval. The authors also recorded potentially significant participant-related prognostic factors, such as age and sex, and tumour-related prognostic factors, such as histological subtype and systemic involvement. FINDINGS: From 407 unique references, 14 RCTs were included with a total of 675 patients.. INTERPRETATION: This review of RCTs for MF interventions led to more questions than answers due to a dearth of adequately powered RCTs. Only one meta-analysis could be performed. The remaining review was based on single trials, many of which assessed infrequently used treatments or regimens and are not reflective of current clinical practices. Only two of the 14 RCTs assessed patient health-related quality-of-life outcomes.

8 Θεραπευτικοί Στόχοι ΙΔΑΝΙΚΟΙ Θεραπεία Αύξηση προσδόκιμου επιβίωσης Ανακούφηση συμπτωμάτων Μακροχρόνιες ανταποκρίσεις στη θεραπεία ΠΡΑΓΜΑΤΙΚΟΙ Ανακούφηση συμπτωμάτων Ποικίλες ανταποκρίσεις στη θεραπεία Αύξηση προσδόκιμου επιβίωσης Υψηλές ανταποκρίσεις στη θεραπεία Θεραπεία Modified from Dr. Steve Horwitz

9 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΙΑ ΙΒ/ΙΙΑ ΙΙΒ ΙΙΙ ΙV Κορτικοστεροειδή, Καρμουστίνη, Μεχλωραιθαμίνη γέλη Μπεξαροτένης UVB-NB / PUVA ECP + Bex/IFN ΧΜΘ - με έναν θεραπευτικό παράγοντα MTX, lipo dox, gem, pento, chlor, etop, tmz ΠΟΛΥ -ΧΜΘ RT/ EB RT/ EB TSEB PUVA + Bex/IFN/Acitretin TSEB + Bex/IFN/Acitretin Βex, IFN, Vorinostat, Romidepsin Nέες Θεραπείες Αλλογενής μεταμόσχευση,

10 Τοπικές θεραπείες Στάδιο Ι-ΙΙΑ Skin Therapy CR ORR Topical steroids 45-65% 75-95% Bexarotene gel 20-35% 50-75% BCNU 25-70% 50-90% UVB-NB 45-75% % PUVA 50-80% % TSEB/ΕΒ 80-90% 100%

11 Τοπικές θεραπείες Τοπικά κορτικοειδή Χρησιμοποιούνται σε κηλιδώδεις και λεπτές πλάκες. Τάξης Ι: Στάδιο IA: CR 60-65% PR 30% Στάδιο IB: CR 25% PR 57% Zackheim et al, Arch Dermatol 1998 Σε διηθημένες πλάκες μπορεί να γίνει ενδοβλαβική χορήγηση

12 Τοπικές θεραπείες Τοπική ΧΜΘ Καρμουστίνη (BCNU) 10mg BCNU σε 60 ml 95% alcohol / 10mg/100gr petrolatum 8-20 εβδομάδες θεραπείας για CR Δεν συστήνεται σε ασθενείς με νόσο >3% επιφάνειας δέρματος Γενική αίματος κάθε 2 εβδομάδες. Συστηματική απορρόφηση, μυελοκαταστολή

13 PUVA: CR 50-80% OR % 2-3 φορές την εβοδμάδα μέχρι ύφεση του νοσήματος. H θεραπεία οδηγεί σε παρατεταμένη ύφεση, κυρίως σε ασθενείς σταδίου ΙΑ. Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση της PUVA στην επιβίωση των ασθενών. UVB (BB nm, NB nm): Σε κηλιδώδεις πλάκες, ανάλογα ποσοστά ύφεσης με τη PUVA Diederen et al JAAD 2003

14 <5% της δόσης εκτείνεται σε βάθος πέραν των 2 εκ μικρή πιθανότητα τοξικότητας σπλαγχνικών οργάνων, μυελού των οστών. EBT: Ασθενείς με περιορισμένη νόσο. ORR 100%, CR 40-98% Συνήθης δόση: Gy σε 1 έως 3 εβδομάδες. Η θεραπεία δεν βελτιώνει την συνολική επιβίωση συγκριτικά με την τοπική χορήγηση HN2. KimYH, Arch Dermatol 1996 TSEB: Ασθενείς με εκτεταμένη νόσο Ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στις τοπικές θεραπείες Συνολική δόση Gy, σε 8-10 εβδομάδες H ανταπόκριση στη θεραπεία εξαρτάται από: Στάδιο της νόσου (CRs 96% Στάδιο ΙΑ ΙΙΑ, 36% ΙΙΒ, 60% ΙΙΙ) Συνολική δόση (Skin Surface Dose: Gy) Eνέργεια της δέσμης των ηλεκτρονίων (4-6 MeV)

15 ΥΠΟΤΡΟΠΗ/ ΑΝΘΕΚΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ Επανάλληψη θεραπείας. Αλλαγή σε άλλη τοπική θεραπεία. Συνδυασμός τοπικής ανοσοτροποποιητικής θεραπείας.

16 Ρετινοειδή Μπεξαροτένη Μπεξαροτένη: Ρετινοειδές που δεσμεύεται εκλεκτικά στους RXR υποδοχείς. Δοσολογία: 300 mg/m2/ ημέρα δοσοεξαρτώμενη κλινική ανταπόκριση. Aσθενείς Σταδίου ΙΑ-ΙΙΑ: 54% RR, 7% CR Duvic et al, Arch Dermatol 2001 Η θεραπεία συνεχίζεται όσο ο ασθενής ανταποκρίνεται. ΑΕ: Κεντρικός υποθυρεοειδισμός: χορήγηση λεβοθυροξίνης (50 μg) Υπερτριγλυκεριδαιμία: χορήγηση στατινών ή φενοφιμπράτης ΌΧΙ γκεμφιμπροζίλη

17 ΜΠΕΞΑΡΟΤΕΝΗ Assaf C et al, Br J Dermatol 2006

18 ΙFN-α Δόση: 3-5MU x 3 φορές την εβδομάδα με σταδιακή αύξηση αναλόγως της ανταπόκρισης και των ανεπιθυμήτων ενεργειών. RR 50-70%, CR 20-30% Συνδυάζεται με PUVA, Ρετινοειδή, XMΘ.

19 ΣΤΑΔΙΟ ΙΙΒ ΣΤΑΔΙΟ ΙΙΙΑ/ΙΙΙΒ ΣΤΑΔΙΟ ΙVA/IVB ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΑ ΣΤΑΔΙΑ

20 Στάδιo ΙΙΒ-IVB Γενικές αρχές Τα συνδυαστικά χημειοθεραπευτικά σχήματα δεν αυξάνουν την επιβίωση συγκριτικά με πιο συντηρητικές θεραπείες. Η επιλογή της συστηματικής θεραπείας εξαρτάται από: Την ηλικία Τη γενική κατάσταση του ασθενούς Το στάδιο Ξεκινάμε με τοπικές θεραπείες ή ανοσοτροποποιητικούς παράγοντες: IFN α, Μπεξαροτένη, Vorinostat, Fusion toxin Denileukin Diftitox. Επί αποτυχίας, ΧΜΘ

21 Στάδιo ΙΙΒ-IVB Agent Class ORR DOR Bexarotene RXR activator 32% 5 months Denoleukin diftitox Romidepsin Vorinostat Fusion protein 30% 4 months HDAC inhibitor HDAC inhibitor 34% 15 months 30% 6 months

22 HDACI Vorinostat/ Romidepsin Αποκλειστές της δεακετυλάσης τωη ιστονών τάξεως Ι και ΙΙ Δοσολογία: Vorinostat: 400 mg /day pos Romidepsin: 14mg/m2 ημέρες 1,8,15 κάθε 4 εβδομάδες iv Aνταπόκριση Vorinostat: Duvic et al, Blood 2007 / Olsen et al, JCO 2007 RR 24% - 30%, μείωση του κνησμού στο 58% των ασθενών. Η ανταπόκριση των ασθενών ήταν ταχεία (< 2μήνες) Παρατηρήθηκε κλινικό όφελος και στους ασθενείς που δεν είχαν ανταπόκριση (σταθερή νόσος, μείωση λεμφαδενοπάθειας, μείωση κνησμού) Romidepsin; Whitaker et al, JCO 2010, Piekarz et al, JCO 2009 RR 38% Mέση διάρκεια ανταπόκρισης > 1 έτος ΑΕ: γαστρεντερικές διαταραχές, δυσκοιλιότητα, αιματολογικές διαταραχές (αναιμία, θρομβοκυτταροπενία), διαταραχές γεύσης

23 XMΘ Μονοθεραπεία Methotrexate (5-50mg/wk) Pegylated liposomal doxorubicin (20-30 mg/m2) Gemcitabine (days 1, 8, and 15 of a 28-day schedule at a dose of 1200 mg/m2 IV over 30 minutes for a total of three courses) Cyclophosphamide Chlorambucil Fludarabine Etoposide Pralatrexate Lenalidomide

24 Πολυ - ΧΜΘ Ασθενείς ανθεκτικοί σε θεραπείες Εκτεταμένη λεμφαδενική ή σπλαγχνική συμμετοχή Cyclophosphamide, vincristine, prednisone, adriamycin (CHOP) Cyclophosphamide, vincristine, prednisone (CVP) Cyclophosphamide, adriamycin, vincristine, etoposide (CAVE) CVP, methotrexate (COMP)

25 Μεταμόσχευση Η αυτόλογη μεταμόσχευση δε συστήνεται. Οι ανταποκρίσεις είναι πολύ μικρής διάρκειας.πρόοδος νόσου παρατηρείται σε λιγότερο από 2 μήνες. Η αλλογενής μεταμόσχευση φαίνεται να οδηγεί σε πλήρη ύφεση σημαντικό ποσοστό ασθενών, πιθανότατα λόγω του GVHD. 5 ετής επιβίωση: 46% 7 ετής επιβίωση: 44% Συστήνεται σε: νέους ασθενείς, προχωρημένου σταδίου που δεν ανταποκρίνονται σε βιολογικούς παράγοντες. Duarte RF, et al J Clin Oncol 2014

26 Σύνδρομο Sezary, Ερυθροδερμική ΣΜ Σημαντικός κνησμός Αυξημένη πιθανότητα λοιμώξεων Η χορήγηση αντιβιοτικών συχνά οδηγεί σε βελτίωση των συμπτωμάτων Η θεραπεία είναι ανάλογη αυτής των λεμφωμάτων προχωρημένων Σταδίων

27 Σύνδρομο Sezary, Ερυθροδερμική ΣΜ ECP RR 30-80%, CR 20% 2 συνεχόμενες ημέρες κάθε 2-4 εβδομάδες Αργή ανταπόκριση (> 6 μήνες). Καλύτερη ανταπόκριση Σε ασθενείς με κυκλοφορούνται Sezary κύτταρα αλλά χωρίς σπλαγχνική συμμετοχή Χωρίς προηγούμενη ΧΜΘ Συνδυάζεται με Μπεξαροτένη, PUVA ή IFNa.

28 Πρωτοπαθή Δερματικά CD30+ Λεμφώματα

29 Θεραπεία - LyP Θεραπεία 1 ης Γραμμής Καμία θεραπεία δεν έχει θετική επίδραση στην πορεία της νόσου. Ασθενείς με λίγες βλάβες Καμία θεραπεία Βλάβες >2 εκ που δεν υποστρέφουν μετά από 2 μήνες: Χειρουργική αφαίρεση RT Εξέλιξη προς pc ALCL Ασθενείς με πολλαπλές βλάβες: PUVA ΜΤΧ (5-30 mg/εβδ) Υποτροπές >40% Θεραπεία 2 ης Γραμμής Μπεξαροτένη IFNα, IFNγ SGN30!!! Παρακολούθηση 4-25% εμφάνιση 2 ου λεμφώματος

30 Θεραπεία - pcalcl Θεραπεία 1 ης Γραμμής Αναμονή 4-6 εβδομάδες 25% υποστρέφουν αυτόματα Χειρουργική αφαίρεση RT/ ΕΒ Gy Όρια cm Χημειοθεραπεία Πολυεστιακή νόσος CHOP 92% CRs/ 62-71% υποτροπή ΜΤΧ mg/εβδ Ετοποσίδη Γεμσιταμπίνη Θεραπεία 2 ης Γραμμής Imiquimod SGN-30 (anti-cd30) SGN-35 Μπεξαροτένη IFNα, IFN γ Μεταμόσχευση μυελού Θαλιδομίδη!!! Υποτροπές 40% - δεν σχετίζονται με χειρότερη πρόγνωση

31

32

33 Νέες Θεραπείες Μονοκλωνικά αντισώματα Defucosylated anti CCR4 Mab, mogamulizumab (KW-0761) Anti-CD30 ADC, brentuximab vedotin (SGN-35) Anti-PD1/Anti-PDL1 mabs

34 Συμπεράσματα Στόχος της θεραπείας των δερματικών λεμφωμάτων είναι οι μακροχρόνιες υφέσεις. Η θεραπεία των δερματικών λεμφωμάτων θα πρέπει να εξατομικεύεται. Είναι απαραίτητη η συνεργασία πολλών ειδικοτήτων. Οι επιθετικές θεραπείες πρέπει να αποφεύγονται κυρίως στα πρώτα στάδια της νόσου

35 Ευχαριστώ για την προσοχή σας!