«Ο ρόλος των ενζύμων αλδεϋδικές αφυδρογονάσες (ALDHs) στην ανάπτυξη των γλοιωμάτων»

Μέγεθος: px
Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "«Ο ρόλος των ενζύμων αλδεϋδικές αφυδρογονάσες (ALDHs) στην ανάπτυξη των γλοιωμάτων»"

Transcript

1 ΕΘNΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Α ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗΣ ΜΠΣ : «ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΣΤΟΝ ΑΝΘΡΩΠΟ: ΔΙΑΓΝΩΣΗ, ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΙ ΕΡΕΥΝΑ» «Ο ρόλος των ενζύμων αλδεϋδικές αφυδρογονάσες (ALDHs) στην ανάπτυξη των γλοιωμάτων» ΒΑΣΙΛΟΓΙΑΝΝΑΚΟΠΟΥΛΟΥ ΘΕΟΔΩΡΑ ΜΕΤΑΠΤYXIAKH ΦΟΙΤΗΤΡΙΑ ΑΘΗΝΑ 2016

2 -2-

3 Η παρούσα διπλωματική εργασία εκπονήθηκε στο πλαίσιο των σπουδών για την απόκτηση του Μεταπτυχιακού Διπλώματος Ειδίκευσης στη ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΣΤΟΝ ΑΝΘΡΩΠΟ: ΔΙΑΓΝΩΣΗ, ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΙ ΕΡΕΥΝΑ που απονέμει η Ιατρική Σχολή του Εθνικού & Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών. Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Π. ΚΟΡΚΟΛΟΠΟΥΛΟΥ (Επιβλέπουσα) ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Χ. ΠΙΠΕΡΗ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Σ. ΘΕΟΧΑΡΗΣ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ -3-

4 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ... 7 ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΤΟΜΙΑΣ Κύτταρα Νευρικού Συστήματος Νευρώνας ή Νευρικό Κύτταρο Νευρογλοιακά Κύτταρα ή Νευρογλοία Προέλευση Νευρώνων και Νευρογλοιακών Κυττάρων Νευρικό Σύστημα Κεντρικό Νευρικό Σύστημα Εγκέφαλος Νωτιαίος Μυελός Περιφερικό Νευρικό Σύστημα (ΠΝΣ) Σωματικό ΠΝΣ Αυτόνομο ΠΝΣ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ Επιδημιολογία Όγκων Εγκεφάλου Παράγοντες Κινδύνου Όγκων Εγκεφάλου Ταξινόμηση-Διαβάθμιση Όγκων Εγκεφάλου Θνησιμότητα και Επιβίωση Γλοιώματα Αστροκυτταρικοί Όγκοι Ολιγοδενδρογλοιακοί Όγκοι Επενδυματικοί Όγκοι Διηθητική Ικανότητα Γλοιωμάτων Μοριακοί και Γενετικοί Μηχανισμοί στην Ανάπτυξη των Γλοιωμάτων Γονιδιακές Μεταλλάξεις Μεταλλάξεις IDH Μεθυλίωση Υποκινητή MGMT Γονίδιο B-RAF Χρωμοσωμική Απώλεια 1p/19q Η Oγκοκατασταλτική Πρωτεΐνη p PDGF/PDGFR

5 EGF/EGFR To Oγκοκατασταλτικό Γονίδιο Phosphatase and tensin homolog (PTEN) Ενδοκυττάρια Μονοπάτια Μεταγωγής Μιτογόνων Σημάτων Σηματοδοτικό Μονοπάτι MAPK Σηματοδοτικό Mονοπάτι του ρετινοβλαστώματος (retinoblastoma, RΒ) Σηματοδοτικό Μονοπάτι Hedgehog Σηματοδοτικό Μονοπάτι Nοtch Σηματοδοτικό Μονοπάτι Wnt/β-catenin AΛΔΕΫΔΙΚΕΣ ΑΦΥΔΡΟΓΟΝΑΣΕΣ (Aldehyde Dehydrogenases, ALDHs) Οικογένεια των ενζύμων ALDHs Λειτουργία των ενζύμων ALDHs Ο ρόλος των ενζύμων ALDHs στην καρκινογένεση Ο ρόλος των ενζύμων ALDHs στα Γλοιώματα ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ Ασθενείς και Δείγματα Προετοιμασία Ιστού Καλλιέργεια Γλοιωματικών Κυτταρικών Σειρών Τεχνική απομόνωσης Πρωτεϊνών Μεθοδολογία ανοσοαποτύπωσης κατά Western (Western Blotting) Τεχνική Ανοσοϊστοχημείας Ανοσοϊστοχημική ανάλυση Στατιστική Ανάλυση ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Western Blotting ανάλυση Ανοσοϊστοχημική ανάλυση Έκφραση της πρωτείνης ALDH5A1 και συσχέτιση με το ιστολογικό στάδιο Αναλύση της Επιβίωση των ασθενών Μονοπαραγοντική Ανάλυση Πολυπαραγοντική Ανάλυση ΣΥΖΗΤΗΣΗ -ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ABSTRACT

6 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙA

7 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ -7-

8 ΕΙΣΑΓΩΓΗ 1. ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΤΟΜΙΑΣ 1.1 Κύτταρα Νευρικού Συστήματος Ο νευρικός ιστός αποτελείται από νευρώνες και νευρογλοιακά κύτταρα. Οι νευρώνες διαφέρουν πολύ ως προς τη μορφολογία τους σε όλη την έκταση του νευρικού συστήματος ωστόσο διατηρούν βασικά κοινά χαρακτηριστικά που τους προσδίδουν την ιδιαίτερη ικανότητα της επικοινωνίας μέσω ηλεκτρικών σημάτων. Τα νευρογλοιακά κύτταρα, τα οποία συχνά αποκαλούνται νευρογλοία, δεν αποτελούν βασικά κύτταρα για τη μετάδοση σημάτων και έχουν ποικίλη δομή που εξυπηρετεί τις διαφορετικές λειτουργίες τους. Ο ανθρώπινος εγκέφαλος περιέχει περίπου νευρώνες και 10 φορές περισσότερα νευρογλοιακά κύτταρα Νευρώνας ή Νευρικό Κύτταρο Οι νευρώνες είναι εξειδικευμένοι για την αποστολή και τη λήψη σημάτων. Σε έναν τυπικό νευρώνα μπορούμε να διακρίνουμε τέσσερις διαφορετικές περιοχές. Αυτές είναι το κυτταρικό σώμα (επίσης αποκαλείται σώμα ή περικάρυο), τους δενδρίτες, τον νευράξονα (επίσης αποκαλείται νευρίτης ή άξονας) και τις προσυναπτικές απολήξεις. Εικόνα 1: Δομή νευρικού κυττάρου -8-

9 Το κυτταρικό σώμα είναι το κεντρικό τμήμα του κυττάρου και εντοπίζεται ανάμεσα στους δενδρίτες και στον νευράξονα. Στο σώμα βρίσκεται ο πυρήνας του κυττάρου καθώς και το κυτταρόπλασμα μέσα στο οποίο εντοπίζονται όλα τα οργανίδια που είναι απαραίτητα για την επιβίωση του. Το κυτταρικό σώμα φαίνεται να είναι υπεύθυνο για πολλές από τις λειτουργίες κυτταρικής οικονομίας του νευρώνα, συμπεριλαμβανομένης της σύνθεσης και επεξεργασίας πρωτεϊνών. Ο δενδρίτης είναι μία σχετικά βραχεία διακλαδιζόμενη κυτταρική προεξοχή ή αποφυάδα. Εκβλαστάνει από το κυτταρικό σώμα και βαθμιαία λεπταίνει με σκοπό την αύξηση της επιφάνειας της κυτταρικής μεμβράνης. Οι δενδρίτες αποτελούν τις κύριες περιοχές λήψης πληροφοριών. Για το λόγο αυτό, στη μεμβράνη των δενδριτών εντοπίζονται υποδοχείς οι οποίοι προσδένουν τους νευροδιαβιβαστές που απελευθερώνονται από γειτονικά κύτταρα. Στη συνέχεια, οι υποδοχείς μεταφράζουν το χημικό μήνυμα αυτής της πρόσδεσης σε ένα ηλεκτρικό ή βιοχημικό γεγονός το οποίο μεταφέρεται στο κυτταρικό σώμα και επηρεάζει την κατάσταση διεγερσιμότητας του νευρώνα. Οι δενδρίτες συγκεκριμένων τύπων νευρικών κυττάρων, όπως τα κύτταρα Purkinje της παρεγκεφαλίδας, διαθέτουν μικρές προεκβολές που ονομάζονται δενδριτικές άκανθοι και εξυπηρετούν στην αύξηση της απόδοσης των δενδριτών κατά την ηλεκτροχημική μετάδοση της πληροφορίας και στην επιλεκτικότητα του σήματος. Αυξημένη νευρική δραστηριότητα των δενδριτικών ακάνθων αυξάνει το μέγεθος τους και την αγωγιμότητα τους, γεγονός που πιστεύεται ότι παίζει κάποιο ρόλο στη διαδικασία της μάθησης και της μνήμης. Ο νευράξονας είναι η δεύτερη προεξοχή του νευρικού κυττάρου που ξεκινά από το κυτταρικό σώμα. Το σημείο έκφυσης του είναι μία κωνική περιοχή γνωστή ως εκφυτικός κώνος. Ακριβώς μετά τον εκφυτικό κώνο υπάρχει μία αμύελη περιοχή γνωστή ως αρχικό τμήμα. Η περιοχή αυτή καλείται και «ζώνη πυροδότησης» γιατί εκεί αρχίζει φυσιολογικά ένα δυναμικό ενέργειας ως αποτέλεσμα της ηλεκτρικής δραστηριότητας που έχει λάβει χώρα στο σώμα και του δενδρίτες του κυττάρου. Ο νευράξονας είναι λεπτός, δεν λεπταίνει βαθμιαία και μπορεί να έχει μήκος πάνω από ένα μέτρο. Εξαιτίας του μήκους του, -9-

10 ένας τυπικός νευράξονας περιέχει πολύ περισσότερο κυτταρόπλασμα από το κυτταρικό σώμα, μέχρι και 1000 φορές. Ο νευρώνας χρησιμοποιεί ειδικούς μεταβολικούς μηχανισμούς για να διατηρεί αυτό το ιδιαίτερο δομικό συστατικό. Το κυτταρόπλασμα του νευράξονα, το αξονόπλασμα, συσκευάζεται με παράλληλες δέσμες μικροσωληνίσκων και μικρονηματίων που εξασφαλίζουν δομική σταθερότητα. Τα νευρικά σήματα μεταφέρονται κατά μήκος του νευράξονα με κατεύθυνση από το σώμα προς τις νευρικές απολήξεις. Κάθε νευρώνας διαθέτει μόνο έναν άξονα ο οποίος μπορεί να διακλαδίζεται έντονα με αποτέλεσμα την επίτευξη της επικοινωνίας με μεγάλο αριθμό νευρώνων, μυών ή αδένων. Ο νευράξονας καταλήγει σε πολλές απολήξεις, τις προσυναπτικές απολήξεις, οι οποίες μετατρέπουν ταχέως το ηλεκτρικό σήμα στου νευρώνα σε χημικό σήμα. Όταν το δυναμικό ενέργειας φθάσει στη προσυναπτική απόληξη, προκαλεί την απελευθέρωση χημικών μορίων σηματοδότησης σε μία πολύπλοκη διαδικασία που αποκαλείται συναπτική διαβίβαση Νευρογλοιακά Κύτταρα ή Νευρογλοία Εικόνα 2: Η επένδυση των νευρικών κυττάρων με την κυτταρική μεμβράνη των ολιγοδενδροκυττάρων και η σύνδεση των πρώτων με τα αστροκύτταρα. -10-

11 Tα εξειδικευμένα στηρικτικά κύτταρα του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος συνολικά αποτελούν τη νευρογλοία. Τα νευρογλοιακά κύτταρα αποτελούν δομικό συμπλήρωμα του νευρώνα. Παρέχουν θρέψη, υποστήριξη και προστασία στους νευρώνες. Τα νευρογλοιακά κύτταρα διακρίνονται σε μικρογλοιακά και μακρογλοιακά. Μικρογλοιακά Κύτταρα Τα μικρογλοιακά κύτταρα αποτελούν τα εξειδικευμένα μακροφάγα του ΚΝΣ. Έχουν την δυνατότητα φαγοκυττάρωσης καθώς προστατεύουν τους νευρώνες. Αποτελούν το 15% του συνόλου των κυττάρων του ΚΝΣ και βρίσκονται σε όλες τις περιοχές του εγκεφάλου και της σπονδυλικής στήλης. Τα μικρογλοιακά κύτταρα είναι μικρότερα σε σχέση με τα μακρογλοιακά και χαρακτηρίζονται από μεταβαλλόμενο σχήμα και επιμήκη πυρήνα. Σε παθολογικές καταστάσεις, τα μικρογλοιακά κύτταρα ενεργοποιούνται και αυξάνονται σε αριθμό και μέγεθος. Κάτω από τέτοιες συνθήκες, υποβοηθούνται από μονοκύτταρα, που εισέρχονται από το αίμα στον εγκέφαλο και σχηματίζουν μακροφάγα κύτταρα. Τα μικρογλοιακά κύτταρα δεν αναγνωρίζονται εύκολα σε κοινά παρασκευάσματα χρωματισμένα με Α&Η (Αιματοξυλίνη, Ηωσίνη). Φαίνονται μόνο οι ραβδοειδείς πυρήνες τους χωρίς να υπάρχουν ευδιάκριτα κυτταροπλασματικά όρια. Ωστόσο, η ανοσοϊστοχημική χρώση δείχνει ότι τα κύτταρα αυτά φέρουν εκτεταμένες διακλαδιζόμενες λεπτές αποφυάδες και σχηματίζουν ένα ευρύ κυτταρικό δίκτυο σε όλη την έκταση του εγκεφάλου. Ο φαινότυπος της μικρογλοίας υποδηλώνει ότι αυτά τα κύτταρα είναι παρόμοια με τα δενδριτικά αντιγονο-παρουσιαστικά κύτταρα, με χαμηλό επίπεδο φαγοκυτταρικής δραστηριότητας, που εκφράζουν μόρια της τάξης ΙΙ του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας. -11-

12 Μακρογλοιακά Κύτταρα Αστροκύτταρα (Astrocytes) [KΝΣ] Τα αστροκύτταρα είναι μεγάλα αστεροειδή κύτταρα τα οποία εμπλέκονται στην εμβρυογένεση, στη μεταφορά υγρών και στη δομική στήριξη. Συγκεκριμένα, κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη σχηματίζουν ένα δομικό σκελετό για την καθοδήγηση της μετανάστευσης των αναπτυσσόμενων κυτταρικών νευρώνων. Στον πλήρως ανεπτυγμένο εγκέφαλο, δημιουργούν ένα δομικό σκελετό για τα πιο εξειδικευμένα νευρικά στοιχεία. Τέλος, μερικά αστροκύτταρα μεταφέρουν υγρό και ιόντα, από τον εξωκυττάριο χώρο πέριξ των νευρώνων, προς τα αιμοφόρα αγγεία. Τα αστροκύτταρα χαρακτηρίζονται από ωοειδείς ή ελαφρά ακανόνιστους πυρήνες με αραιά κατανεμημένη χρωματίνη και μια εντυπωσιακή αστεροειδή διαμόρφωση με πολυάριθμες λεπτές αποφυάδες που πορεύονται ακτινωτά προς όλες τις κατευθύνσεις. Αυτές οι αποφυάδες περιέχουν μία ειδική μορφή κυτταροσκελετικού ενδιάμεσου ινιδίου που ονομάζεται ινιδική όξινη πρωτεΐνη της γλοίας (glial fibrillary acidic protein, GFAP). Αναγνωρίζονται δύο είδη αστροκυττάρων, τα ινώδη και τα πρωτοπλασματικά αστροκύτταρα. Τα ινώδη αστροκύτταρα είναι πιο εμφανή στη λευκή ουσία και έχουν μακριές κυτταρικές αποφυάδες που είναι πλούσιες σε δεσμίδες GFAP. Τα πρωτοπλασματικά αστροκύτταρα είναι πιο εμφανή στη φαιά ουσία του εγκεφάλου και έχουν μακριές λεπτές αποφυάδες με λίγες μόνο δεσμίδες GFAP. Τα αστροκύτταρα βρίσκονται σε άμεση σχέση με τα αιμοφόρα αγγεία του εγκεφάλου, τα οποία και περιβάλλουν, με μία ειδικά προσαρμοσμένη δομή, τα τελικά αγγειακά πόδια. Σε αυτή τη περιοχή αλληλεπίδρασης των αστροκυττάρων με τα στοιχεία των εγκεφαλικών αιμοφόρων αγγείων, προκαλούνται δομικές μεταβολές στα ενδοθήλια, τα οποία καθίστανται σε μεγάλο βαθμό αδιαπέραστα, με αποτέλεσμα να δημιουργείται ένας φραγμός, ο αιμοτοεγκεφαλικός φραγμός, ως προς τη διάχυση των ουσιών μεταξύ του αίματος και της εγκεφαλικής ουσίας. -12-

13 Ολιγοδενδροκύτταρα (Oligodendrocytes) [ΚΝΣ] Tα ολιγοδενδροκύτταρα επενδύουν τους άξονες των νευρώνων στο ΚΝΣ με την κυτταρική τους μεμβράνη σχηματίζοντας το έλυτρο μυελίνης. Συγκεκριμένα, το έλυτρο μυελίνης σχηματίζεται από ολιγοδενδροκύτταρα τα οποία περιβάλλουν τον νευράξονα με σπειροειδή στρώματα κυτταρικής μεμβράνης. Κάθε στιβάδα της κυτταρικής μεμβράνης συνδέεται με τη γειτονική της με εξειδικευμένες πρωτεΐνες κυτταρικής προσκόλλησης. Η μυελίνωση ξεκινά με τον εγκλεισμό ενός μονήρους νευράξονα μέσα σε ένα ολιγοδενδροκύτταρο, γεγονός που φέρει τα εξωτερικά πέταλα της κυτταρικής μεμβράνης του τελευταίου σε στενή αντιπαράθεση με συνέπεια το σχηματισμό ενός εσωτερικού στρώματος κυτταρικών μεμβρανών. Οι κύριες λειτουργίες της μυελίνης είναι η μόνωση και η μείωση της ηλεκτρικής χωρητικότητας των νευραξόνων με σκοπό την αύξηση της ταχύτητας αγωγής των ηλεκτρικών ώσεων. Επενδυματικά Κύτταρα (Ependymal Cells) [ΚΝΣ] Τα επενδυματικά κύτταρα είναι επιθηλιακού τύπου και επενδύουν τις κοιλότητες του εγκεφάλου (κοιλίες) και τον κεντρικό σωλήνα του νωτιαίου μυελού, σχηματίζοντας ένα στρώμα από κυβοειδή κύτταρα, τα οποία έρχονται σε επαφή με το εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Τα κύτταρα αυτά παράγουν εγκεφαλονωτιαίο υγρό και πιστεύεται πως δρουν ως νευρικά βλαστοκύτταρα. Κάθε επενδυματικό κύτταρο κοντά στη βάση του, έχει ένα μικρό ωοειδή πυρήνα με πυκνή χρωματίνη, ενώ πολλά από αυτά φέρουν κροσσούς. Σε αντίθεση με άλλα επιθηλιακά κύτταρα, τα επενδυματικά δεν στηρίζονται πάνω στη βασική μεμβράνη, αλλά έχουν κωνοειδείς αποφυάδες που συνενώνονται με τις αποφυάδες των αστροκυττάρων, τα οποία βρίσκονται κάτω από αυτά. -13-

14 Ακτινικά Γλοιακά Κύτταρα (Radial Glial Cells) [ΚΝΣ] Τα ακτινικά γλοιακά κύτταρα δημιουργούνται από τα νευροεπιθηλιακά κύτταρα έπειτα από τη διαδικασία της νευρογένεσης. Στο αναπτυσσόμενο νευρικό σύστημα, τα ακτινικά κύτταρα δρουν τόσο ως πρόδρομα νευρικά, όσο και ως πρόδρομες «σκαλωσιές» πάνω στις οποίες εκτείνονται και αναπτύσσονται οι νεογέννητοι νευρώνες. Στον ενήλικο εγκέφαλο, η παρεγκεφαλίδα και ο αμφιβληστροειδής διατηρούν χαρακτηριστικά ακτινικά γλοιακά κύτταρα. Στη παρεγκεφαλίδα βρίσκονται γλοιακά κύτταρα Bergmann, τα οποία ρυθμίζουν τη συναπτική πλαστικότητα ενώ στον αμφιβληστροειδή τα κύτταρα Muller, τα οποία συμμετέχουν στην αμφίδρομη επικοινωνία των νευρώνων Προέλευση Νευρώνων και Νευρογλοιακών Κυττάρων Τα τρισεκατομμύρια των νευρώνων και των νευρογλοιακών κυττάρων που υπάρχουν στον εγκέφαλο προέρχονται από ταχέως διαιρούμενα αρχέγονα κύτταρα που βρίσκονται κοντά στις κοιλίες (οι οποίες δημιουργούνται από τον νευρικό πόρο) του ΚΝΣ του εμβρύου. Αυτή η περιοχή ονομάζεται βλαστική στιβάδα ή κοιλιακή ζώνη. Οι περισσότεροι από τους νευρώνες του εγκεφάλου του ανθρώπου παράγονται κατά την διάρκεια των πρώτων 100 ημερών της εμβρυογένεσης. Αυξητικοί παράγοντες, όπως ο επιδερμικός αυξητικός παράγοντας (ΕGF) και ο προερχόμενος από αιμοπετάλια αυξητικός παράγοντας (PDGF) και ορμόνες, όπως η αυξητική ορμόνη (GH), επηρεάζουν τον ρυθμό της κυτταρικής διαίρεσης των νευροεπιθηλιακών βλαστικών κυττάρων, όπως ονομάζονται αυτά τα αρχέγονα κύτταρα. Η κοιλιακή ζώνη φαίνεται ότι παράγει ιδιαίτερα προγονικά κύτταρα από τα οποία δημιουργούνται μόνο νευρώνες, αστροκύτταρα ή ολιγοδενδροκύτταρα. Επίσης, φαίνεται πιθανό να υπάρχουν διαφορετικά προγονικά κύτταρα για τη λευκή ουσία ή τα ινώδη αστροκύτταρα και για τη φαιά ουσία ή τα πρωτοπλασματικά αστροκύτταρα. Η κοιλιακή ζώνη δεν συμμετέχει στην δημιουργία των -14-

15 κυττάρων Schwann, τα οποία προέρχονται από τη γαγγλιακή ακρολοφία και σχηματίζουν τη μυελίνη των περιφερικών νεύρων, ούτε στη δημιουργία των μικρονευρογλοιακών κυττάρων, τα οποία προκύπτουν από το μεσόδερμα. Από τα διαφορετικά προγονικά κύτταρα της κοιλιακής ζώνης, τα προγονικά κύτταρα των νευρώνων εμφανίζονται πολύ νωρίς και παράγουν το σύνολο των νευρώνων του ενήλικου κατά τη διάρκεια της πρώιμης εμβρυικής περιόδου. Τα νευρογλοιακά κύτταρα δημιουργούνται σε μεταγενέστερο στάδιο ανάπτυξης. Οι νευρώνες περιορίζονται σε συγκεκριμένες θέσεις του εγκεφάλου ενώ τα νευρογλοιακά είναι πιο ομοιόμορφα κατανεμημένα. Για παράδειγμα, τα αστροκύτταρα και τα ολιγοδενδροκύτταρα απαντούν σε όλα τα μέρη του εγκεφάλου, αν και τα χαρακτηριστικά τους μπορούν να διαφέρουν από περιοχή σε περιοχή. Η τοπική διαφοροποίηση ισχύει κυρίως για τα ολιγοδενδροκύτταρα. Στη λευκή ουσία, τα περισσότερα ολιγοδενδροκύτταρα σχηματίζουν μυελώδη έλυτρα που περιβάλλουν τους γειτονικούς νευράξονες, ενώ στη φαιά ουσία τα ολιγοδενδροκύτταρα δεν παράγουν μυελίνη και απαντούν ως περινευρωνικά δορυφορικά κύτταρα. Κατά τη διάρκεια της εμβρυικής ανάπτυξης δημιουργούνται πολλοί περισσότεροι νευρώνες από αυτούς που υπάρχουν στον εγκέφαλο του ενηλίκου. Οι περισσότεροι νευρώνες, αφού μεταναστεύσουν σε κάποια τελική θέση στον εγκέφαλο και διαφοροποιηθούν, χάνονται μέσω μιας διαδικασίας που ονομάζεται προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος ή απόπτωση. Ο αριθμός των νευρογλοιακών κυττάρων των διάφορων περιοχών του εγκεφάλου φαίνεται να καθορίζεται από σήματα προερχόμενα από γειτονικούς νευρώνες ή νευράξονες. Για παράδειγμα, στο οπτικό νεύρο, ο τελικός αριθμός των νευρογλοιακών κυττάρων του νεύρου καθορίζεται στενά από τον αριθμό των νευραξόνων. Όταν ο προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος εμποδιστεί με έκφραση του γονιδίου bcl-2 σε διαγονιδιακά πειραματόζωα, αυξάνεται δραματικά ο αριθμός των νευραξόνων του οπτικού νεύρου, καθώς επίσης και ο αριθμός των αστροκυττάρων και των ολιγοδενδροκυττάρων. Ως εκ -15-

16 τούτου, ο λόγος των νευρογλοιακών κυττάρων προς τους νευράξονες παραμένει σχετικά σταθερός. 1.2 Νευρικό Σύστημα Κεντρικό Νευρικό Σύστημα Το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (ΚΝΣ) αποτελείται από τον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό Εγκέφαλος Ο εγκέφαλος βρίσκεται στο εσωτερικό της κρανιακής κοιλότητας και περιβάλλεται από τρία αλληλοδιάδοχα προστατευτικά μεμβρανώδη περιβλήματα, τις μήνιγγες του εγκεφάλου. Η εξωτερική, η οποία εφάπτεται στο εσωτερικό της κρανιακής κοιλότητας, είναι η σκληρή μήνιγγα. Η μεσαία μήνιγγα, η οποία διαχωρίζεται από την σκληρή μέσω του υποσληρίδιου χώρου, είναι η αραχνοειδής. Η εσωτερική μήνιγγα, η οποία εφάπτεται στον φλοιό του εγκεφάλου ακολουθώντας τις αύλακες και τις έλικες της επιφάνειας του, είναι η χοριοειδής. Η χοριοειδής μήνιγγα διαχωρίζεται από την αραχνοειδή μέσω του υπαραχνοειδούς χώρου. Ο χώρος αυτός πληρώνεται από το εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) και από αιμοφόρα αγγεία που διέρχονται από αυτόν για να εισέλθουν στο εγκέφαλο. Το ΕΝΥ παράγεται από τα χοριοειδή πλέγματα, τα οποία δημιουργούνται από προσεκβολές αγγείων της χοριοειδούς μήνιγγας, που έχουν εισχωρήσει στις κοιλίες του εγκεφάλου. Πρόκειται για ένα διαυγές και άχρωμο υγρό, το οποίο αποχετεύει τα επιβλαβή προϊόντα του μεταβολισμού των νευρώνων εξασφαλίζοντας την ομοιόσταση του ΚΝΣ. Επίσης, εξασφαλίζει την απόσβεση των κραδασμών και των χτυπημάτων καθώς περιβάλλει τον εγκέφαλο και του αποτρέπει την επαφή με το κρανίο. -16-

17 Μορφολογικά, με εκκίνηση τον νωτιαίο μυελό στο ύψος του ινιακού τμήματος και συνεχίζοντας προς τα πάνω, ο εγκέφαλος αποτελείται από τον έσχατο, τον οπίσθιο ή ρομβοειδή, τον μέσο, τον διάμεσο ή διεγκέφαλο και τον τελικό εγκέφαλο. Εικόνα 3: Ο ανθρώπινος εγκέφαλος Έσχατος Εγκέφαλος Ο έσχατος εγκέφαλος αποτελείται από τον προμήκη μυελό και το κάτω τριτημόριο της τέταρτης κοιλίας. Ο προμήκης μυελός επεκτείνει και συνδέει τον νωτιαίο μυελό με τη γέφυρα. Το σημείο που ο προμήκης μετατρέπεται σε νωτιαίο μυελό βρίσκεται στο ύψος του ινιακού τρήματος, πάνω από το πρώτο αυχενικό νεύρο. Στον έσχατο εγκέφαλο εμφανίζονται πολλοί πυρήνες οι οποίοι εμπλέκονται σε πλήθος λειτουργιών, όπως η αναπνευστική και καρδιακή λειτουργία, ο ύπνος και η προσήλωση της προσοχής. -17-

18 Οπίσθιος Εγκέφαλος Ο οπίσθιος εγκέφαλος αποτελείται από τη παρεγκεφαλίδα, τη γέφυρα και τη τέταρτη κοιλία του εγκεφάλου. Η παρεγκεφαλίδα είναι τοποθετημένη στην κάτω περιοχή του εγκεφάλου και πίσω από την ανατομική δομή του στελέχους που ονομάζεται γέφυρα. Αποτελεί το 10% του βάρους του εγκεφάλου και περιέχει περισσότερους από του μισούς νευρώνες του ανθρώπινου εγκεφάλου. Αποτελεί το κέντρο ελέγχου και συντονισμού των κινήσεων των σκελετικών μυών, της διατήρησης του μυϊκού τόνου και της ισορροπίας του σώματος. Η γέφυρα είναι το μεσαίο τμήμα του εγκεφαλικού στελέχους και συνδέει το προμήκη με τον μέσο εγκέφαλο. Εντοπίζεται μπροστά από τη παρεγκεφαλίδα και η ονομασία της προέρχεται από το γεγονός ότι συνδέει τα δύο ημισφαίρια της παρεγκεφαλίδας. Είναι παχύτερη από το υπόλοιπο στέλεχος καθώς περιέχει μεγάλο αριθμό πυρήνων και νευρικών ινών. Μέσος Εγκέφαλος Ο μέσος εγκέφαλος αποτελεί το πιο πρόσθιο τμήμα του στελέχους, κάτω από το θάλαμο. Συνδέει τη γέφυρα με τον πρόσθιο εγκέφαλο (θάλαμος και εγκεφαλικός φλοιός). Ο μέσος εγκέφαλος διαιρείται σε δύο μέρη, το ραχιαίο και το κοιλιακό. Το ραχιαίο μέρος καλείται τετράδυμο πέταλο και σχετίζεται με την ακοή και την όραση. Η κοιλιακή μοίρα αποτελείται από τα εγκεφαλικά σκέλη. Από τον μέσο εγκέφαλο διέρχονται σημαντικές κινητικές και αισθητικές οδοί. Διάμεσος Εγκέφαλος Ο διάμεσος εγκέφαλος διαιρείται σε τρεις επιμέρους δομές. Αυτές είναι ο θάλαμος, ο υποθάλαμος και ο επιθάλαμος. -18-

19 Ο θάλαμος αποτελεί το κέντρο αποδοχής ερεθισμάτων τόσο από την περιφέρεια, τα οποία κατευθύνει προς τον εγκεφαλικό φλοιό, όσο και αντίστροφα. Συνίσταται κυρίως από φαιά ουσία (σώματα νευρώνων). Ο υποθάλαμος συνδέεται με την υπόφυση και παίζει σημαντικό ρόλο ως ρυθμιστικό κέντρο των αυτόνομων λειτουργιών. Επίσης, σε συνδυασμό με την υπόφυση ρυθμίζει τις λειτουργίες και τη μεταβολική δραστηριότητα πολλών ενδοκρινών αδένων. Επιπλέον, στον υποθάλαμο περιέχεται πληθώρα ζωτικών κέντρων όπως του ύπνου και της εγρήγορσης, της θερμοκρασίας κ.α. Ο επιθάλαμος αποτελείται από την επίφυση και το χοριοειδές πλέγμα, το οποίο παράγει το εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Τελικός Εγκέφαλος Ο τελικός ή πρόσθιος εγκέφαλος αποτελεί το μεγαλύτερο μέρος του εγκεφάλου και διαιρείται περαιτέρω στα εγκεφαλικά ημισφαίρια, στους συνδέσμους τους και τον ρινικό εγκέφαλο. Οι μετωπιαίοι λοβοί είναι οι μεγαλύτεροι από τους λοβούς του εγκεφάλου και σχηματίζουν τις πρόσθιες μοίρες των εγκεφαλικών ημισφαιρίων. Ταυτόχρονα, αποτελούν τα τμήματα που περιέχουν όλες τις ανώτερες λειτουργίες της ανθρώπινης σκέψης. Λειτουργικά χωρίζονται σε τέσσερις περιοχές: τη κινητική, τη προκινητική, τη προμετωπιαία και το έσω βασικό τμήμα. Η πρώτη χρησιμεύει στον συντονισμό των κινήσεων ομάδων μυών, ενώ στο επικρατούν ημισφαίριο περιέχει τη περιοχή του Broca, η οποία αποτελεί το κινητικό κέντρο του λόγου. Η προκινητική περιοχή σχετίζεται με τη ρύθμιση του τόνου των σκελετικών μυών, με τις εκούσιες κινήσεις και με τις ακούσιες που συνοδεύουν τις εκούσιες, όπως αυτές των άκρων. Ο προμετωπιαίος φλοιός περιλαμβάνει τις λειτουργίες που συνθέτουν ένα νοητικό σύστημα ελέγχου για τη διαχείριση άλλων νοητικών λειτουργιών, όπως η προσοχή, η μνήμη και η γλώσσα. Οι βρεγματικοί λοβοί περιέχουν τους πρωτογενείς σωματοαισθητικούς φλοιούς, οι οποίοι ενοποιούν σωματοαισθητικά ερεθίσματα για την ανάκληση μορφής, υφής και βάρους από τα -19-

20 διαγώνια αντίθετα ημιμόρια του σώματος. Περιοχές οπισθοπλάγιες της οπίσθιας κεντρικής έλικας πραγματοποιούν οπτικό-χωρικές σχέσεις κι ενοποιούν αυτά τα προσλαμβανόμενα στοιχεία της αντίληψης μαζί με άλλες αισθήσεις, ώστε να οδηγήσουν στη συνειδητοποίηση της τροχιάς κινούμενων αντικειμένων. Τμήματα του μέσου βρεγματικού λοβού του επικρατούντος ημισφαιρίου συνδέονται άμεσα με τις ικανότητες υπολογισμών, γραφής και του προσανατολισμού αριστερά-δεξιά, καθώς και της αναγνώρισης των δαχτύλων. Οι κροταφικοί λοβοί παίζουν μείζονα ρόλο για τις λειτουργίες του εγκεφάλου που σχετίζονται με την ακουστική αντίληψη, τις δεκτικές συνιστώσες του λόγου, την οπτική μνήμη, τη δηλωτική (των γεγονότων μνήμη) και τα συναισθήματα. Οι ινιακοί λοβοί περιλαμβάνουν τον πρωτογενή οπτικό φλοιό και τις συνειρμικές περιοχές. Συνεπώς μέσω αυτών πραγματοποιείται η αποκωδικοποίηση των οπτικών ερεθισμάτων, όπως αυτά μεταφέρονται χιαστά από το αριστερό οφθαλμό στο δεξί λοβό και από το δεξί στον αριστερό λοβό αντίστοιχα συνθέτοντας μια ενιαία εικόνα. Τα δύο εγκεφαλικά ημισφαίρια συνδέονται μεταξύ τους με το μεσολόβιο, μια πυκνή δέσμη νευροαξόνων που επιτρέπει την μεταξύ τους ανταλλαγή πληροφοριών. Ο ρινικός εγκέφαλος περιλαμβάνει τις ανατομικές δομές που σχετίζονται με την όσφρησή, δηλαδή τον οσφρητικό βολβό, την οσφρητική ταινία, το οσφρητικό τρίγωνο, τις οσφρητικές χορδές και την παροσφρητική άλως Νωτιαίος Μυελός Ο νωτιαίος μυελός αποτελεί συνέχεια του κατώτερου τμήματος του προμήκους μυελού. Εκτείνεται από τη βάση του κρανίου μέχρι το σώμα του πρώτου οσφυϊκού σπονδύλου. Κατά συνέπεια, δεν διατρέχει όλο το μήκος της σπονδυλικής στήλης του ενηλίκου. -20-

21 Ο νωτιαίος μυελός αποτελείται από 31 νευροτόμια καθένα εκ των οποίων έχει αισθητική και κινητική ρίζα. Αυτές οι νευρικές ρίζες ενώνονται για να σχηματίσουν 31 ζεύγη νωτιαίων νεύρων τα οποία είναι συμμετρικά στις δύο πλευρές. Οι ρίζες των νωτιαίων νεύρων, τα νωτιαία νεύρα και τα νωτιαία γάγγλια αποτελούν μέρος του Περιφερικού Νευρικού Συστήματος (ΠΝΣ). Οι αισθητικές πληροφορίες από το δέρμα, τους μύες και τα σπλαχνικά όργανα εισέρχονται στο νωτιαίο μυελό μέσω δεσμών νευραξόνων που καλούνται οπίσθιες ρίζες. Το σημείο εισόδου ονομάζεται ζώνη εισόδου της οπίσθιας ρίζας. Οι νευράξονες της οπίσθιας ρίζας έχουν τα δικά τους κυτταρικά σώματα από τα οποία και εκφύονται, στα νωτιαία γάγγλια που συνδέονται με το νευροτόμιο του νωτιαίου μυελού. Οι πρόσθιες ρίζες περιέχουν αυστηρά απαγωγές ίνες. Αυτές οι ίνες προέρχονται από κινητικούς νευρώνες των οποίων τα κυτταρικά σώματα βρίσκονται στη φαιά ουσία των πρόσθιων κεράτων του νωτιαίου μυελού και από προγαγγλιακούς νευρώνες του ΑΝΣ (Αυτόνομο Νευρικό Σύστημα) των οποίων τα κυτταρικά σώματα βρίσκονται στα πλάγια κέρατα του νωτιαίου μυελού. Οι περισσότερες από τις απαγωγές ίνες είναι σωματοκινητικές που νευρώνουν τους σκελετικούς μύες για την εκτέλεση των εκούσιων κινήσεων. Οι άλλες ίνες είναι σπλαγχνοκινητικές που συνάπτονται με μεταγαγγλιακούς νευρώνες του ΑΝΣ, οι οποίοι νευρώνουν τους λείους μύες των σπλάγχνων ή τους αδένες. Κάθε νευροτόμιο του νωτιαίου μυελού περιέχει στα οπίσθια κέρατα του ομάδες «συνδετικών» νευρώνων. Μερικές εισερχόμενες αισθητικές ίνες συνάπτονται με αυτούς τους συνδετικούς νευρώνες οι οποίοι στη συνέχεια χορηγούν νευράξονες για τη δημιουργία νευρικών οδών που συμμετέχουν σε συναπτικές αλληλεπιδράσεις στο νωτιαίο μυελό και επιπλέον μεταβιβάζουν πληροφορίες σε ανώτερες περιοχές του ΚΝΣ μέσω πολλών ευδιάκριτων ανιόντων δεματίων νευραξόνων. Ομοίως, κατιόντα δεμάτια νευραξόνων από το φλοιό και το στέλεχος του εγκεφάλου ελέγχουν τους κινητικούς νευρώνες των οποίων τα κυτταρικά σώματα βρίσκονται στα πρόσθια κέρατα, οδηγώντας με αυτόν τον τρόπο σε συντονισμένες εκούσιες κινήσεις ή -21-

22 σε κινήσεις σταθεροποίησης της στάσης του σώματος. Το σημαντικότερο από αυτά τα κατιόντα δεμάτια ονομάζεται πλάγιο φλοιονωτιαίο δεμάτιο. Αυτά τα κατιόντα και ανιόντα δεμάτια βρίσκονται στη λευκή ουσία του νωτιαίου μυελού Περιφερικό Νευρικό Σύστημα (ΠΝΣ) Το ΠΝΣ εξυπηρετεί τέσσερις κύριους σκοπούς. Πρώτον, μετατρέπει φυσικά ή χημικά ερεθίσματα προερχόμενα τόσο από το εξωτερικό περιβάλλον όσο και από το εσωτερικό του σώματος σε ανεπεξέργαστες πληροφορίες μέσω υποδοχέων. Δεύτερον μεταβιβάζει αισθητικές πληροφορίες στο ΚΝΣ μέσω νευρικών οδών που σχηματίζονται από νευράξονες. Επιπλέον, μεταβιβάζει κινητικά μηνύματα από το ΚΝΣ μέσω νευρικών οδών, που σχηματίζονται από νευράξονες, σε όργανα στόχους. Τέλος, μετατρέπει τα κινητικά σήματα σε χημικά στις συνάψεις περιφερικών ιστών-στόχων. Το ΠΝΣ διαιρείται σε Σωματικό και Αυτόνομο Νευρικό Σύστημα Σωματικό ΠΝΣ Το Σωματικό σκέλος του ΠΝΣ περιλαμβάνει τους αισθητικούς νευρώνες και τους νευράξονες που νευρώνουν το δέρμα, τις αρθρώσεις και του μύες καθώς επίσης και τους κινητικούς νευράξονες που νευρώνουν τους σκελετικούς μύες. Το Σωματικό ΠΝΣ ασχολείται πρώτιστα με το εξωτερικό περιβάλλον του σώματος, είτε για να συγκεντρώσει πληροφορίες σχετικά με αυτό είτε για να αλληλεπιδράσει με αυτό μέσω της εκούσιας κινητικής συμπεριφοράς Αυτόνομο ΠΝΣ Το Αυτόνομο Νευρικό Σύστημα ρυθμίζει μερικούς φυσιολογικούς μηχανισμούς κατά τρόπο ανεξάρτητο του εκούσιου ελέγχου ή αυτόνομο. Ο έλεγχος της θερμοκρασίας του σώματος αποτελεί παράδειγμα μιας θεμελιώδους λειτουργίας η οποία δεν μπορεί να -22-

23 ρυθμιστεί ενσυνείδητα. Η απουσία εκούσιου ελέγχου σημαίνει ότι το ΑΝΣ αντιπροσωπεύεται σε μικρό βαθμό στο φλοιό. Το ΑΝΣ διαιρείται σε Συμπαθητικό και Παρασυμπαθητικό Σύστημα τα οποία διαθέτουν τόσο κεντρική όσο και περιφερική μοίρα. Οι φυγόκεντρες οδοί του Συμπαθητικού και Παρασυμπαθητικού αποτελούνται από δύο νευρώνες. Το κυτταρικό σώμα του πρώτου νευρώνα βρίσκεται στο ΚΝΣ ενώ του δεύτερου στο ΠΝΣ. Το Συμπαθητικό ΠΝΣ εξειδικεύεται στην έκκριση διεγερτικών σημάτων ενώ το Παρασυμπαθητικό επιφέρει την ισορροπία μέσω ανασταλτικών εκκριτικών μορίων. 2. ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ 2.1 Επιδημιολογία Όγκων Εγκεφάλου Οι όγκοι του εγκεφάλου αντιπροσωπεύουν ένα μικρό ποσοστό του συνολικού αριθμού καρκίνων (1,4%) και των θανάτων που σχετίζονται με καρκίνο (2,4%). Ωστόσο, η πλειονότητα των όγκων του εγκεφάλου επιφέρει θάνατο ενώ ακόμη και οι καλοήθεις όγκοι μπορούν να δημιουργήσουν ένα πλήθος επιπρόσθετων επιπτώσεων και δυσλειτουργιών. Σε αποτελέσματα που δημοσιοποιήθηκαν από την Αμερικάνικη Αντικαρκινική Εταιρεία (American Cancer Society, ACS) το 2006, ανακοινώθηκε ότι άτομα διεγνώσθησαν με όγκο του εγκεφάλου μέσα στο έτος ενώ πέθαναν από αυτόν. Οι όγκοι του εγκεφάλου είναι 10 η αιτία θανάτου στις γυναίκες συνολικά και η 2 η αιτία θανάτου από καρκίνο στις γυναίκες μεταξύ ετών. Επιπλέον, ανάμεσα σε άτομα νεότερα των 20 ετών, οι όγκοι εγκεφάλου είναι ο πιο συχνός συμπαγής όγκος και η 2 η αιτία θανάτου από καρκίνο μετά τη λευχαιμία [Jemal et al., 2005]. Οι όγκοι του εγκεφάλου διακρίνονται σε πρωτοπαθείς και δευτεροπαθείς ή μεταστατικοί όγκοι. Κάθε μια από τις μεγάλες αυτές κατηγορίες αντιπροσωπεύει (σε συχνότητα) το ήμισυ περίπου των όγκων που εμφανίζονται στον εγκέφαλο. -23-

24 Οι πρωτοπαθείς όγκοι του εγκεφάλου αποτελούν το 1,5% των κακοηθών νεοπλασμάτων και ευθύνονται για το 2,5% των θανάτων από καρκίνο ετησίως. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι περίπου 14 στους ανθρώπους στις ΗΠΑ διαγιγνώσκονται με πρωτοπαθή όγκο εγκεφάλου κάθε χρόνο [Wrensch M et al., 2002, Davis FS., 2007, Ohgaki H et al., 2005]. Από τους ασθενείς αυτούς 6-8 εμφανίζουν νεόπλασμα υψηλής κακοήθειας. Η ανάπτυξη όγκων του εγκεφάλου παρατηρείται συχνότερα στις ανεπτυγμένες βιομηχανικές χώρες ενώ πιο σπάνια στις υπό ανάπτυξη χώρες. Επιπλέον, επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν αυξανόμενη συχνότητα εμφάνισης πρωτοπαθών όγκων σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 14 ετών και σε ασθενείς άνω των 70 ετών [Legler JM et al., 1999]. Οι περισσότεροι πρωτοπαθείς όγκοι του εγκεφάλου στους ενήλικες εντοπίζονται υπερσκηνίδια, στον μετωπιαίο, τον κροταφικό και τον βρεγματικό λοβό, ενώ στα παιδιά υποσκηνίδια, στο στέλεχος και την παρεγκεφαλίδα. Η πρόγνωση και η επιβίωση των ασθενών με πρωτοπαθή όγκο εγκεφάλου είναι αντιστρόφως ανάλογη του βαθμού κακοήθειας. Οι δευτεροπαθείς ή μεταστατικοί όγκοι του εγκεφάλου αποτελούν συχνή επιπλοκή γενικευμένου καρκίνου [Langer CJ et al., 2005]. Τα καρκινικά κύτταρα από την πρωτοπαθή εστία, αφού αποκτήσουν πρόσβαση στη μικροκυκλοφορία, μεθίστανται αιματογενώς, εξαγγειώνονται στο εγκεφαλικό παρέγχυμα και αναπτύσσονται στο νέο περιβάλλον. Οι μεταστατικοί όγκοι του εγκεφάλου συχνότερα προέρχονται από πρωτοπαθείς όγκους του πνεύμονα (50-60%), του μαστού (15-20%), από μελάνωμα (5-10%) και από όγκους του γαστρεντερικού σωλήνα (4-6%) [Fox BD et al., 2011]. Η πρόγνωση για τους ασθενείς με μεταστατικό όγκο εγκεφάλου είναι αρκετά πτωχή, ωστόσο εξαρτάται από τον ιστολογικό τύπο του όγκου καθώς και τον αριθμό και το μέγεθος των μεταστατικών εστιών. 2.2 Παράγοντες Κινδύνου Όγκων Εγκεφάλου Η γενικότερη αντίληψη περί της ανάπτυξης του καρκίνου έγκειται στη συνάθροιση γενετικών μεταλλάξεων οι οποίες επιτρέπουν στα κύτταρα να διαφύγουν των φυσιολογικών ρυθμιστικών μηχανισμών -24-

25 και της καταστροφής τους από το ανοσοποιητικό σύστημα. Κληρονομούμενες ή επίκτητες μεταλλάξεις γονιδίων-ρυθμιστών του κυτταρικού κύκλου, όπως το p53, θεωρούνται σημαντικοί καρκινογόνοι παράγοντες. Στην περίπτωση των όγκων του εγκεφάλου έχουν ενοχοποιηθεί συγκεκριμένες γονιδιακές μεταλλάξεις ενώ θεωρείται πως τουλάχιστον το 5-10% των όγκων αυτών οφείλεται σε γενετική προδιάθεση. Η εμφάνιση όγκων εγκεφάλου σε ασθενείς με κληρονομικά σύνδρομα όπως η οζώδης σκλήρυνση, η νευροϊνωμάτωση τύπου 1 και 2 και οι αδενωματώδεις πολύποδες αποδεικνύουν μια γενετική προδιάθεση στην ανάπτυξη των όγκων [Bondy Μ et al., 1994]. Εκτός από τα γενετικά αίτια, η εμφάνιση της νόσου στην ίδια οικογένεια μπορεί να οφείλεται στην έκθεση σε κοινούς περιβαλλοντικούς παράγοντες. Τις περισσότερες φορές, η εμφάνιση της νόσου εντός της ίδιας οικογένειας σχετίζεται με αλληλεπιδράσεις γονιδίων-περιβάλλοντος όπου άτομα με γενετική προδιάθεση εμφανίζουν καρκίνο μετά από έκθεση σε κοινούς εξωγενείς καρκινογόνους παράγοντες. Γενετικοί πολυμορφισμοί στο κυτόχρωμα (CYP2D6) και στις τρανσφεράσες της γλουταθειόνης έχουν συσχετισθεί με τα γλοιώματα και κάποιους άλλους όγκους εγκεφάλου [Wrensch et al., 2002]. Η θεραπευτική ιοντίζουσα ακτινοβολία είναι ο μόνος γνωστός περιβαλλοντικός παράγοντας που σχετίζεται επιβεβαιωμένα με όγκους εγκεφάλου. Οι σχετικά χαμηλές δόσεις που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της μυκητίασης της κεφαλής (tinea capitis) και του δερματικού αιμαγγειώματος στα παιδιά, έχουν συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης μηνιγγιωμάτων και γλοιωμάτων. Επίσης, έχει παρατηρηθεί συσχέτιση με την ανάπτυξη γλοιώματος σε ενήλικες που είχαν δεχθεί ακτινοθεραπεία για οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία ως παιδιά, αλλά και για άλλους παιδικούς καρκίνους. Η διαγνωστική ακτινοβολία στην ιατρική και στην οδοντιατρική δε φαίνεται να σχετίζεται με την ανάπτυξη των γλοιωμάτων, αλλά μπορεί να σχετίζεται με την ανάπτυξη των μηνιγγιωμάτων. Επιπλέον, η εργασία σε πυρηνικές εγκαταστάσεις φαίνεται πως αυξάνει ελαφρά την πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου του εγκεφάλου. -25-

26 Η ραγδαία αύξηση της χρήσης κινητών τηλεφώνων οδήγησε σε μία σειρά μελετών οι οποίες δεν ανίχνευσαν συσχέτιση με την ανάπτυξη εγκεφαλικών όγκων. Ωστόσο, εκκρεμεί ακόμη η υλοποίηση μελετών για τις μακροχρόνιες συνέπειες της χρήσης κινητών τηλεφώνων και για την ανίχνευση ευάλωτων πληθυσμιακών ομάδων στην ανάπτυξη της νόσου. Σε μελέτη που διεξήχθη από τον Διεθνή Οργανισμό Ερευνών για τον Καρκίνο (The International Agency for Research on Cancer) δείχθηκε πως η συχνή χρήση του κινητού τηλεφώνου για πάνω από 10 χρόνια σχετίζεται με τετραπλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης ακουστικού νευρινώματος, αλλά όχι με άλλο τύπο όγκου εγκεφάλου [Lonn et al., 2004]. Παρά το γεγονός ότι οι περισσότερες μελέτες ως τώρα ήταν αρνητικές, το κινητό τηλέφωνο εξακολουθεί να προβληματίζει λόγω της ευρείας χρήσης του. Ο ρόλος της διατροφής και οι επιδράσεις των μικροθρεπτικών συστατικών της (νιτρικά, νιτρώδη, αμμωνιακά ιόντα, φωσφορικά ιόντα, κατιόντα καλίου, κατιόντα ασβεστίου, ορθοπυριτικό οξύ κ.α) στον εγκέφαλο έχουν επίσης μελετηθεί. Οι παιδιατρικοί όγκοι εγκεφάλου θα μπορούσαν να οφείλονται σε προγεννητική ή μεταγεννητική έκθεση σε αυτά. Επίσης, είναι πιθανό η περιγεννητική έκθεση ή η έκθεση στην πρώιμη παιδική ηλικία να σχετίζεται με την ανάπτυξη όγκων εγκεφάλου στους ενήλικες, ωστόσο, πολύ λίγα είναι γνωστά σχετικά με την αλληλεπίδραση αυτή. Περίπου οι μισές από τις περιπτώσεις έκθεσης στα νιτρώδη συστατικά προέρχονται από ενδογενείς πεπτικές διαδικασίες. Ωστόσο, εξωγενείς πηγές όπως το κάπνισμα ή τα καλλυντικά ίσως επίσης να συμβάλουν στην έκθεση. Η άφθονη κατανάλωση φρούτων και λαχανικών που εμποδίζουν την ενδογενή παραγωγή νιτρωδών συστατικών, αλλά και η λήψη βιταμινών στη διάρκεια της κύησης ίσως να προστατεύουν από την ανάπτυξη γλοιωμάτων και άλλων όγκων εγκεφάλου [Ανδρουστοπούλου Χ, 2013]. 2.3 Ταξινόμηση-Διαβάθμιση Όγκων Εγκεφάλου Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (WHO), τα εγκεφαλικά νεοπλάσματα ή όγκοι κατηγοριοποιούνται με βάση τον -26-

27 τύπο του κυττάρου προέλευσης (ιστογενετική ταξινόμηση), το βαθμό κακοήθειας (συμπεριφοριστική ταξινόμηση) και την εκτίμηση της διαφοροποίησης και της εξάπλωση του όγκου, η οποία χωρίζεται σε τέσσερα στάδια. O βαθμός κακοήθειας (Grade) I περιλαμβάνει τα καλώς διαφοροποιημένα νεοπλάσματα. Αυτά χαρακτηρίζονται από βραδεία εξέλιξη, καλή πρόγνωση και καλοήθη συμπεριφορά. Στο βαθμό κακοήθειας (Grade) II ανήκουν τα μετρίως διαφοροποιημένα νεοπλάσματα. Η εξέλιξη τους είναι σχετικά βραδεία και εμφανίζουν πιθανότητα υποτροπής και μετάβασης σε υψηλότερο βαθμό. Τα νεοπλάσματα αυτά μπορεί να είναι μεταστατικά ή μη. Στο βαθμό κακοήθειας (Grade) III κατατάσσονται τα ελαφρώς διαφοροποιημένα νεοπλάσματα. Μεθίστανται εκτενώς και μεταπίπτουν σε υψηλότερο βαθμό. Τέλος, ο βαθμός κακοήθειας (Grade) IV περιλαμβάνει τα μη διαφοροποιημένα νεοπλάσματα τα οποία χαρακτηρίζονται από υψηλή κακοήθεια και επιθετικότητα. Η ιστογενετική ταξινόμηση των νεοπλασμάτων του ΚΝΣ χωρίζεται σε δύο μεγάλες κατηγορίες: τα νεοπλάσματα του νευροεπιθηλιακού ιστού και τα υπόλοιπα νεοπλάσματα. Στον παρακάτω πίνακα συνοψίζονται οι όγκοι του ΚΝΣ. -27-

28 Όγκοι του νευροεπιθηλιακού ιστού Αστροκυτταρικοί όγκοι Ολιγοδενδρογλοιακοί όγκοι Μεικτά γλοιώματα Επενδυματικοί όγκοι Όγκοι του χοριοειδούς πλέγματος Γλοιακοί όγκοι αβέβαιης προέλευσης Νευρικοί και μεικτοί νευρο-γλοιακοί όγκοι Όγκοι της επίφυσης Όγκοι των περιφερικών νεύρων Σβάννωμα Νευροίνωμα Περινευρίνωμα Κακοήθεις όγκοι των περιφερικών νεύρων Όγκοι των μηνίγγων Όγκοι των μηνιγγοθηλιακών κυττάρων Μεσεγχυματικοί, μη μηνιγγοθηλιακοί όγκοι Πρώϊμες μελανοκυτταρικές αλλοιώσεις Όγκοι μη βέβαιης ιστογένεσης Λεμφώματα και αιμοποιητικά νεοπλάσματα Μεταστατικοί όγκοι Πίνακας 1: Κατηγοριοποίηση Νεοπλασμάτων ΚΝΣ 2.4 Θνησιμότητα και Επιβίωση Σύμφωνα με το SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results Program) του National Cancer Institute (NCI), ο αριθμός των θανάτων εξαιτίας των πρωτοπαθών κακοηθών όγκων του ΚΝΣ αντιστοιχεί σε ετήσια επίπτωση 4,60/ άτομα. Επιπλέον, η συνολική πενταετής επιβίωση αντιστοιχεί στο 33,2% για τους άντρες και 36% για τις γυναίκες. Τα ποσοστά αυτά μειώνονται σημαντικά με την πάροδο της ηλικίας. Σε άτομα κάτω των 20 ετών, η συνολική πενταετής επιβίωση αγγίζει το 65% ενώ μεταξύ των ετών το ποσοστό αυτό μειώνεται στο 28,1%. Σε άτομα άνω των 75 ετών, η συνολική πενταετής επιβίωση βρίσκεται μόλις στο 4%. -28-

29 Το γλοιοβλάστωμα αποτελεί τον όγκο του ΚΝΣ με τα χαμηλότερα ποσοστά διετούς και πενταετούς επιβίωσης για όλες τις ηλικιακές ομάδες. Στα άτομα που διαγιγνώσκονται με γλοιοβλάστωμα πριν την ηλικία των 45 ετών, η διετής επιβίωση αγγίζει το 30% και μειώνεται σταδιακά με την πάροδο την ηλικίας. Σε ηλικίες άνω των 75 ετών, η διετής επιβίωση σημειώνεται κάτω του 2%. Τα ποσοστά της πενταετούς επιβίωσης ασθενών με γλοιοβλάστωμα είναι ακόμη μικρότερα, ειδικά για τις προχωρημένες ηλικίες. (Πηγή: SEER πρόγραμμα, ). Η πιθανότητα να διαγνωστεί ένας άντρας με πρωτοπαθή κακοήθη όγκο του εγκεφάλου κατά τη διάρκεια της ζωής του είναι 0,67% ενώ μία γυναίκα 0,51%. Η πιθανότητα να πεθάνει από αυτόν είναι 0,49% για τους άντρες και 0,39% για τις γυναίκες. Ωστόσο, παρατηρείται αύξηση των ποσοστών θνησιμότητας τα τελευταία χρόνια, με τις μεγαλύτερες αυξήσεις να καταγράφονται στους ηλικιωμένους [Buzdar AU and Freedman., 2007]. Σύμφωνα με το Central Brain Tumor Registry of the United States (CBTRUS), η μέση ηλικία εμφάνισης των πρωτοπαθών όγκων εγκεφάλου είναι τα 53 έτη. Ωστόσο, η μέση ηλικία εμφάνισης του γλοιοβλαστώματος και του μηνιγγιώματος, των δύο πιο συχνών τύπων όγκων στους ενήλικες, είναι περίπου τα 62 έτη. Η ηλικιακή κατανομή ποικίλλει ανάλογα με την εντόπιση του όγκου και τον ιστολογικό τύπο. 2.5 Γλοιώματα Τα γλοιώματα αποτελούν τους όγκους του νευροεπιθηλιακού ιστού του εγκεφάλου και παίρνουν το όνομα τους από τα κύτταρα της γλοίας, από τα οποία και αναπτύσσονται. Τα νευροεπιθηλιακά κύτταρα, που προέρχονται από βλαστοκύτταρα, διαφοροποιούνται σε έναν μεγάλο αριθμό νευρικών και γλοιακών κυτταρικών τύπων. Ο Rudolf Virchow ήταν ο πρώτος που χρησιμοποίησε τον όρο γλοίωμα για να περιγράψει τον πιο συχνό τύπο πρωτοπαθούς όγκου του εγκεφάλου. Αν και με τον όρο γλοίωμα αρχικά χαρακτηρίστηκαν οι περισσότεροι όγκοι σήμερα ο όρος χρησιμοποιείται για την -29-

30 περιγραφή των όγκων νευροεπιθηλιακής προέλευσης. Ένας ακόμη ορισμός αναφέρει ότι τα γλοιώματα είναι οι όγκοι με χαρακτηριστικά διαφοροποίησης αστροκυττάρων, ολιγοδενδροκυττάρων, επενδυματικών κυττάρων ή προδρόμων κυτταρικών μορφών τους. Για την ταξινόμηση των γλοιωμάτων χρησιμοποιείται το σύστημα ταξινόμησης της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας (World Health Organization, WHO) βάσει του οποίου οι όγκοι κατατάσσονται ανάλογα την προέλευση τους [Louis DN et al., 2007]. Με βάση το σύστημα ταξινόμησης της WHO τα γλοιώματα εμπίπτουν σε τέσσερις βαθμούς κακοήθειας (Grade I, II, III & IV) αντίστοιχα της κατάταξης των υπόλοιπων όγκων του εγκεφάλου. Με εξαίρεση τους όγκους σταδίου 1 (WHO grade I) οι οποίοι δυνητικά μπορούν να ιαθούν πλήρως, τα γλοιώματα παρουσιάζουν μεγάλη ανθεκτικότητα στις διάφορες θεραπείες με την πρόγνωσή τους να αποτελεί μία από τις χειρότερες μεταξύ όλων των νεοπλασμάτων. Αυτή η κακή πρόγνωση αποδίδεται σε μια σειρά από παράγοντες. Αρχικά, η εντόπιση των όγκων του εγκεφάλου, ανεξάρτητα από τον ιστολογικό τύπο, πολλές φορές καθιστά ανεγχείρητο ένα νεόπλασμα λόγω προσβολής ζωτικών και μη προσπελάσιμων δομών. Επιπλέον, ενώ τα γλοιώματα σπάνια δίνουν μεταστάσεις σε απομακρυσμένους ιστούς, ωστόσο, εμφανίζουν την τάση να διηθούν τις πέριξ δομές, συνεπώς η χειρουργική εξαίρεση, ακόμα και όταν είναι εφικτή, σπάνια γίνεται επί υγιών ορίων. Επίσης, η παρουσία του αιματοεγκεφαλικού φραγμού αποτελεί εμπόδιο για την πρόσβαση των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων στο επίπεδο του όγκου [Χουρμουζή Δ, 2014]. Στους όγκους νευροεπιθηλιακής προέλευσης (γλοιώματα) ανήκουν: οι αστροκυτταρικοί όγκοι, οι ολιγοδενδρογλοιακοί όγκοι, οι επενδυματικοί όγκοι, οι όγκοι του χοριοειδούς πλέγματος, τα μικτά γλοιώματα (ολιγοαστροκυτταρικοί όγκοι), οι νευρικοί και μικτοί νευρογλοιακοί όγκοι, οι όγκοι της επίφυσης και οι όγκοι των γεννητικών κυττάρων. -30-

31 2.5.1 Αστροκυτταρικοί Όγκοι Τα αστροκυτταρικά νεοπλάσματα περιλαμβάνουν μια ομάδα όγκων του κεντρικού νευρικού συστήματος τα οποία διαφέρουν στο βαθμό κακοήθειας, την εντόπιση και το βαθμό διήθησης. To όνομα τους προήλθε από τα αστροκύτταρα καθώς αρχικά θεωρείτο ότι προέρχονταν από υπερπλασία και κακοήθη εξαλλαγή των κυττάρων αυτών. Ωστόσο, σύγχρονες μελέτες έδειξαν ότι τα αστροκυτταρικά νεοπλάσματα προέρχονται από αρχέγονα (neural stem cells, NSC) και προδρομικά κύτταρα (glial progenitor cells, GPC). Τα αρχέγονα νευρικά κύτταρα είναι πολυδύναμα και έχουν τη δυνατότητα αυτόαναπαραγωγής και διαφοροποίησης προς κύτταρα νευρικών και γλοιακών σειρών. Η ανάπτυξη των αστροκυτωμάτων είναι αποτέλεσμα της διατάραξης των μοριακών μηχανισμών που ελέγχουν τον πολλαπλασιασμό και την διαφοροποίηση των αρχέγονων και των προδρομικών κυττάρων. Συγκεκριμένα, εντός των αρχέγονων κυττάρων πραγματοποιείται κακοήθης εξαλλαγή η οποία κινητοποιεί μία ακολουθία μοριακών και κυτταρικών γεγονότων η οποία με τη σειρά της καθιστά τα κύτταρα ευάλωτα στη συσσώρευση όλο και περισσότερων γενετικών βλαβών και τελικά στη πλήρη αποδιαφοροποίηση τους. Ως αποτέλεσμα της κακοήθους εξαλλαγής, τα κύτταρα εμφανίζουν χαρακτηριστικά μετανάστευσης, διήθησης και νεοαγγειογένεσης οδηγώντας στην ανάπτυξη επιθετικών αστροκυτταρικών όγκων [Koso H et al., 2012, Chesler DA et al., 2012, Κληρονόμος Γ, 2009]. Μόνο το 10-15% των αστροκυτταρικών όγκων παρουσιάζουν βραδεία ανάπτυξη και παραμένουν καλά εντοπισμένοι και οριοθετημένοι με μία σταθερή κλινική πορεία. Δύο τύποι αστροκυτταρικών όγκων, το πιλοκυτταρικό και το υποεπενδυματικό γιγαντοκυτταρικό αστροκύτωμα, θεωρούνται καλοήθεις, ωστόσο ακόμη και αυτοί μπορεί να εκδηλώσουν επιθετική συμπεριφορά. Η πλειονότητα των αστροκυτταρικών όγκων εμφανίζει διηθητικά χαρακτηριστικά και μια τάση για κακοήθη εξαλλαγή. Οι πιο κακοήθεις μορφές, το αναπλαστικό αστροκύτωμα και το γλοιοβλάστωμα αντιπροσωπεύουν πάνω από το ήμισυ των αστροκυτταρικών όγκων. -31-

32 Τα αστροκυτώματα διακρίνονται σε περιγεγραμμένα-μη διηθητικά (25%) και σε διάχυτα-διηθητικά (75%). Τα περιγεγραμμένα-μη διηθητικά (Grade I) περιλαμβάνουν το πιλοκυτταρικό αστροκύτωμα, το πιλομυξοειδές αστροκύτωμα, το ξανθοαστροκύτωμα και το υποεπενδυματικό γιγαντοκυτταρικό αστροκύτωμα. Οι όγκοι αυτοί είναι σχετικά περιγεγραμμένοι, βραδέως αναπτυσσόμενοι, δυνητικά χειρουργικά εξαιρέσιμοι και λιγότερο συχνοί σε σχέση με τους διάχυτους. Επιπλέον, δεν εμφανίζουν διηθητικές τάσεις και σε γενικές γραμμές έχουν καλή πρόγνωση. Τα διηθητικά αστροκυτώματα (Grade II-IV) περιλαμβάνουν το καλώς διαφοροποιημένο διάχυτο διηθητικό αστροκύτωμα, το αναπλαστικό αστροκύτωμα, το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα το γλοιοσάρκωμα και τη γλοιομάτωση. Oι όγκοι αυτοί εμφανίζουν αυξημένη διηθητική δραστηριότητα. Ακόμη, υποτροπιάζουν καθιστώντας αδύνατη τη ριζική εκτομή τους και συχνά μεταπίπτουν σε υψηλότερο βαθμό κακοήθειας. Το καλώς διαφοροποιημένο διάχυτο διηθητικό αστροκύττωμα αντιπροσωπεύει περίπου το 25% του συνόλου των γλοιωμάτων ενώ το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα είναι ο συχνότερος πρωτοπαθής όγκος του εγκεφάλου και ο πιο κακοήθης από τους αστροκυτταρικούς όγκους [Tovi M et al., 1994]. Η διάκριση των χαμηλής κακοήθειας από τα υψηλής κακοήθειας αστροκυτώματα βασίζεται στην κυτταροβρίθεια, την πυρηνική ατυπία, την μιτωτική δραστηριότητα, την παρουσία νεκρώσεων και τον πολλαπλασιασμό του ενδοθηλίου των αγγείων. Η ύπαρξη μιτώσεων, νεκρώσεων ή πολλαπλασιασμού του ενδοθηλίου των αγγείων θέτει έναν όγκο στην κατηγορία υψηλής κακοήθειας. Η κατάταξη του βαθμού κακοήθειας ενός όγκου τίθεται από την περιοχή που εμφανίζει το πιο κακόηθες προφίλ ανεξάρτητα από το σύνολο του όγκου [Daumas-Duport C et al., 1988, Smirniotopoulos JG, 1999, Parisi JE et al., 1993]. -32-

33 2.5.2 Ολιγοδενδρογλοιακοί Όγκοι Τα ολιγοδενδρογλοιακά νεοπλάσματα αποτελούν καλά χαρακτηρισμένες παθολογοανατομικές οντότητες. Υπάρχουν δύο θεωρίες για την προέλευση των νεοπλασμάτων αυτών. Η πρώτη θεωρία υποστηρίζει την προέλευση τους από διαφοροποιημένα ολιγοδενδροκύτταρα ενώ η δεύτερη από αρχέγονα κύτταρα που υφίστανται ολιγοδενδρογλοιακή διαφοροποίηση. Ωστόσο, καμία από τις δύο θεωρίες δεν έχει ακόμη επιβεβαιωθεί λόγω της απουσίας αξιόπιστων ανοσοϊστοχημικών δεικτών. Στους ολιγοδενδρογλοιακούς όγκους ανήκει το ολιγοδενδρογλοίωμα και το αναπλαστικό ολιγοδενδρογλοίωμα. Το ολιγοδενδρογλοίωμα είναι ένας καλά διαφοροποιημένος, αργά εξελισσόμενος διάχυτος διηθητικός όγκος της γλοίας που προέρχεται από τα ολιγοδενδροκύτταρα. Η πλειονότητα αυτών των όγκων εντοπίζεται υπερσκηνίδια (85-90%) στην συμβολή λευκής-φαιάς ουσίας και σε ποσοστό 50% στους μετωπιαίους λοβούς ενώ σπανιότερα εντοπίζεται ενδοκοιλιακά [Larjavaara S et al., 2007]. Τα ολιγοδενδρογλοιώματα αποτελούν το 2-5% των όγκων του ΚΝΣ και το 5-20% των γλοιωμάτων. Η μέση ηλικία εμφάνισης του νεοπλάσματος είναι τα 42,6 έτη με το ήμισυ περίπου του αριθμού να χαρακτηρίζεται σταδίου ΙΙ (Grade ΙΙ). Ιστολογικά, τα κύτταρα διατάσσονται αραιά αλλά συχνά παρατηρείται έντονη κυτταροβρίθεια. Η κλασσική μικροσκοπική εικόνα περιλαμβάνει κύτταρα με οβάλ βαθυχρωματικούς πυρήνες που περιβάλλονται από μια διαυγή άλω κυτταροπλάσματος. Τα νεοπλασματικά κύτταρα του ολιγοδενδρογλοιώματος έχουν την τάση να διηθούν το φλοιό και να διατάσσονται πέριξ των νευρώνων [Christoforidis G et al., 2011]. Το αναπλαστικό ολιγοδενδρογλοίωμα αποτελεί την κακοήθη εκδοχή του ολιγοδενδρογλοιώματος και κατατάσσεται ως νεόπλασμα σταδίου ΙΙΙ κατά WHO. Αναπτύσσεται είτε πρωτοπαθώς είτε από εξαλλαγή του ολιγοδενδρογλοιώματος. Ιστολογικά, εστιακά ή διάχυτα, παρατηρούνται κακοήθη χαρακτηριστικά, όπως μεγάλη κυτταροβρίθεια και μιτωτική δραστηριότητα. Τα αναπλαστικά ολιγοδενδρογλοιώματα αποτελούν το 25-30% όλων των -33-

34 ολιγοδενδρογλοιακών όγκων ενώ κατά μέσο όρο εμφανίζονται 7-8 χρόνια αργότερα από τη μέση ηλικία εμφάνισης του ολιγοδενδρογλοιώματος Επενδυματικοί Όγκοι Τα επενδυματικά νεοπλάσματα προέρχονται από την επενδυματική κάλυψη των εγκεφαλικών κοιλιών και τα υπολείμματα του κεντρικού σωλήνα της σπονδυλικής στήλης. Οι όγκοι αυτοί προσβάλλουν κυρίως παιδιά και νέους ενήλικες ενώ η βιολογική τους συμπεριφορά μπορεί να ποικίλλει. Στους όγκους αυτούς περιλαμβάνονται το υποεπενδύμωμα και το μυξοθυλώδες Grade Ι κατά WHO, το επενδύμωμα Grade ΙΙ κατά WHO, και το αναπλαστικό επενδύμωμα Grade ΙΙΙ κατά WHO. Το επενδύμωμα Grade II είναι ένας βραδέως αυξανόμενος όγκος της παιδικής και εφηβικής ηλικίας ο οποίος προέρχεται είτε από το τοίχωμα των εγκεφαλικών κοιλιών είτε από τη σπονδυλική στήλη. Αποτελείται από νεοπλασματικά επενδυματικά κύτταρα και αποτελεί το 50-60% των νευροεπιθηλιακών όγκων της σπονδυλικής στήλης. Περίπου το 60-70% των επενδυμωμάτων εντοπίζεται υποσκηνίδια. Από αυτά, το 95% εντοπίζεται στην 4η κοιλία και το υπόλοιπο στις γεφυροπαρεγκεφαλιδικές γωνίες. Το 30-40% εντοπίζεται υπερσκηνίδια και η συντριπτική πλειοψηφία αυτών είναι όγκοι των ημισφαιρίων. Το επενδύμωμα του οπίσθιου κρανιακού βόθρου είναι πολυλοβωτή μάζα που προβάλλει από τα πλάγια κολπώματα της 4ης κοιλίας [Tortori-Donati P., et al, 1995]. Ιστολογικά, χαρακτηρίζονται ως καλώς αφοριζόμενα, μέτρια κυτταροβριθή νεοπλάσματα με μονόμορφο πυρηνικό πληθυσμό. Στα κύρια χαρακτηριστικά των όγκων αυτών περιλαμβάνονται οι περιαγγειακές ψευδοροζέτες, οι αληθείς επενδυματικές ροζέτες και οι επενδυματικοί αυλοί. -34-

35 2.6 Διηθητική Ικανότητα Γλοιωμάτων Από τα πιο χαρακτηριστικά γνωρίσματα των διηθητικών γλοιωμάτων είναι η τάση τους να αναπτύσσονται διηθώντας το γειτονικό φυσιολογικό νευρικό ιστό. Ο νεοπλασματικός ιστός δεν περιορίζεται από σχηματισμένη κάψα, συνεπώς είναι δύσκολο να προσδιορισθεί που ξεκινάει και που σταματά ο φυσιολογικός νευρικός ιστός. Η διηθητική τους ικανότητα έχει ως άμεσο αποτέλεσμα τη διασπορά των καρκινικών κυττάρων στο φυσιολογικό νευρικό παρέγχυμα, η οποία αυξάνεται αναλογικά με το βαθμό κακοήθειας του νεοπλάσματος εξαπλώνοντας περαιτέρω το τελευταίο στις όμορες περιοχές. Επομένως, τα Grade II αστροκυτώματα χαρακτηρίζονται από τη μικρότερη ενώ τα γλοιοβλαστώματα από την μεγαλύτερη έκταση διήθησης του νευρικού παρεγχύματος. Τα Grade I γλοιώματα, όπως το πιλοκυτταρικό αστροκύττωμα, παρουσιάζουν ελάχιστες τάσεις διήθησης, γεγονός που τους προσδίδει εξαιρετική πρόγνωση [Ζήσης Ε., 2013]. Η διεργασία διήθησης των καρκινικών κυττάρων φαίνεται ότι συμβαίνει διαμέσου συγκεκριμένων ανατομικών δομών του εγκεφάλου. Η πλέον συχνή οδός διήθησης και διασποράς των κυττάρων του όγκου είναι διαμέσου δεματίων λευκής ουσίας όπως είναι το μεσολόβιο και ο ακτινωτός στέφανος. Είναι αρκετά συχνή η επέκταση γλοιοβλαστωμάτων διαμέσου του μεσολόβιου στο ετερόπλευρο ημισφαίριο δίνοντας μακροσκοπικά τη μορφή πεταλούδας. Ο περιαγγειακός χώρος επίσης αποτελεί συχνή οδό επέκτασης των διηθητικών γλοιωμάτων. Η οδός αυτή είναι σημαντική για τη διασπορά του όγκου στον υπαραχνοειδή χώρο διαμέσου του χώρου Virchow Robin. Το 1940 ο Hans Joachim Scherer περιέγραψε τις διατάξεις των καρκινικών κυττάρων σε σχέση με φυσιολογικές ανατομικές δομές του νευρικού ιστού που από τότε είναι γνωστές ως δευτεροταγείς δομές του Scherer [Peiffer,J., et al, 1999]. Οι δομές αυτές είναι: η περινευρωνική διάταξη καρκινικών κυττάρων, η συσσώρευση καρκινικών κυττάρων κάτω από τη χοριοειδή μήνιγγα και κάτω από το επένδυμα, η περιαγγειακή -35-

36 διάταξη των καρκινικών κυττάρων και τέλος η διασπορά καρκινικών κυττάρων μέσα στα δεμάτια λευκής ουσίας. Οι διατάξεις αυτές των καρκινικών κυττάρων ερμηνεύθηκαν από τον Scherer ως το αποτέλεσμα της μετανάστευσής τους κατά μήκος νευραξόνων ή αγγείων. Το φαινόμενο της κυτταρικής διασποράς που παρατηρείται στα γλοιώματα πιστεύεται ότι είναι αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης του γλοιακού κυττάρου με στοιχεία της εξωκυττάριας ουσίας. Η διαδικασία αυτή χαρακτηρίζεται από δύο ξεχωριστές φάσεις. Αυτές είναι η κυτταρική μετανάστευση (δηλαδή η μετακίνηση του κυτταρικού σώματος πάνω στην εξωκυττάρια ουσία) και η διήθηση, η οποία εκτός από την μετανάστευση περιλαμβάνει και την αποδόμηση στοιχείων του φραγμού της εξωκυττάριας ουσίας, διευκολύνοντας έτσι την κυτταρική μετακίνηση. Τόσο η κυτταρική μετανάστευση όσο και η διήθηση πιστεύεται ότι αποτελούν κυτταρικές διεργασίες πολύ καλά εναρμονισμένες. Συγκεκριμένα, το κύτταρο προσκολλάται σε στοιχεία εξωκυττάριας ουσίας μέσω μεμβρανικών υποδοχέων [D'Abaco G.M et al., 2007]. Παράλληλα παράγονται από το κύτταρο δομικά αλλά και ρυθμιστικά στοιχεία της εξωκυττάριας ουσίας με στόχο την διαμόρφωση του πλέον καταλληλότερου υποστρώματος για την κυτταρική διήθηση. Στη συνέχεια, αλλάζει η διαμόρφωση του κυτταρικού σκελετού με αποτέλεσμα την αλλαγή του κυτταρικού σχήματος και την ανάπτυξη ψευδοποδίων στην οδηγό περιοχή της κυτταρικής μεμβράνης [Claes,A et al., 2007]. Ακολουθεί η έξοδος πρωτεολυτικών ενζύμων των οποίων η ενεργοποίηση στον εξωκυττάριο χώρο συντελεί στην αποδόμηση της εξωκυττάριας ουσίας. Τέλος, το γλοιακό κύτταρο αποδεσμεύεται από προηγούμενες θέσεις δέσμευσης στην εξωκυττάρια ουσία ή σε γειτονικά κύτταρα. Η συστολή των ινιδίων του κυτταρικού σκελετού οδηγεί σε μετακίνηση του κυτταρικού σώματος διαμέσου του χάσματος της εξωκυττάριας ουσίας, ενώ στην «ουραία» περιοχή του κυττάρου συμβαίνει διάσπαση των συνδέσεών του με την εξωκυττάρια ουσία και γειτονικά κύτταρα. Ο κύκλος αυτός επαναλαμβάνεται [Κληρονόμος Γ, 2009]. -36-

37 2.7 Μοριακοί και Γενετικοί Μηχανισμοί στην Ανάπτυξη των Γλοιωμάτων Γονιδιακές Μεταλλάξεις Η πλειοψηφία των διαταραχών που έχουν έως σήμερα εντοπιστεί στα γλοιώματα αφορούν σε μεταλλάξεις γονιδίων που κωδικοποιούν ρυθμιστικές πρωτεΐνες του κυτταρικού κύκλου ή της απόπτωσης καθώς και μόρια που εμπλέκονται στην μεταναστευτική ικανότητα των γλοιακών κυττάρων. Επιπλέον, πολλές από τις γενετικές βλάβες που απαντώνται στα γλοιώματα αφορούν σε μηχανισμούς που εμπλέκονται στη ρύθμιση του πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης των αρχέγονων κυττάρων του νευρικού ιστού [Behin Α et al., 2003] Μεταλλάξεις IDH Tα γονίδια των ισοκιτρικών αφυδρογονασων (isocitrate dehydrogenase, IDH) είναι μεταβολικά ένζυμα τα οποία συμμετέχουν στον κύκλο του κιτρικού οξέος. Φυσιολογικά, καταλύουν την οξειδωτική αποκαρβοξυλίωση του ισοκιτρικού οξέος σε α- κετογλουταρικό (akg) με αποτέλεσμα τη μετατροπή του NADP+ σε NADPH. Πρόκειται για τρία πρωτεϊνικά μόρια, τα κωδικόνια των οποίων εδράζονται σε διαφορετικά χρωμοσώματα. Το γονίδιο IDH1 κωδικοποιεί μια κυτταροπλασματική NADP+ ειδική αφυδρογονάση, το IDH2 κωδικοποιεί μια μιτοχονδριακή NADP+ ειδική αφυδρογονάση και η πρωτεΐνη IDH3 είναι ένα πενταμερές ένζυμο (2α1β1γ) και λειτουργεί ως συνένζυμο της IDH2 [Ηartmann C et al., 2010]. Οι σημειακές μεταλλάξεις των γονιδίων IDH1/2 συνήθως έχουν ως αποτέλεσμα να αποκτούν οι πρωτεΐνες μια νέα ενζυμική ενεργότητα (όπως η μετατροπή του α-κετογλουταρικού σε 2-υδροξυγλουταρικό οξύ) ή την αναστολή των ΤΕΤ1/2 υδροξυμεθυλασών. Στα γλοιώματα αναφέρονται μόνο οι μεταλλάξεις στα γονίδια IDH1/2, οι οποίες θεωρούνται ότι είναι αμοιβαίως εξαιρετέες. Πιο -37-

38 συγκεκριμένα, μόλις το 0,5% των γλοιωμάτων, που έχουν IDH μετάλλαξη, εμφανίζουν μετάλλαξη και στα δύο γονίδια [Hartmann C et al., 2010, Yan H et al., 2006]. Είναι γεγονός ότι οι μεταλλάξεις IDH1 είναι πολύ πιο συνήθεις από τις μεταλλάξεις IDH2. H συχνότερη μετάλλαξη είναι η IDH1-R132H (90%) και ακολουθούν κατά σειρά συχνότητας, για το IDH1, η IDH1-R132C (92.7%), IDH1-R132S (1.5%) και για το IDH2, η IDH2-R172K (64.5%), η IDH1-R172M (19.3%) και η IDH1-R172W (16.2%) [Hartmann et al., 2010]. Ειδικά στα γλοιώματα, αναφέρεται ότι οι μεταλλαγμένες μορφές IDH σχετίζονται με αυξημένη συγκέντρωση του παράγοντα HIF-1 και των πρωτεϊνών στόχων του όπως ο μεταφορέας γλυκόζης 1 (Glucose transporter 1, Glut1), ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας, (vascular endothelium growth factor, VEGF), και η φωσφογλυκεροκινάση 1 (phosphoglycerate kinase 1, PGK1) [Zhao S et al., 2009]. Ταυτόχρονα, η υψηλή συχνότητα των μεταλλάξεων IDH στους όγκους του εγκεφάλου, σε ορισμένες μελέτες, αποδίδεται στο γεγονός ότι ο κύριος νευροδιαβιβαστής του ΚΝΣ είναι το γλουταμινικό οξύ, από την τρανσαμίνωση του οποίου παράγεται α-κετογλουταρικό οξύ, που αποτελεί υπόστρωμα της μεταλλαγμένης IDH [Zhao S et al., 2009] Μεθυλίωση Υποκινητή MGMT To γονίδιο O6 μεθυλογουανίνη μεθυλοτρανσφεράση (MGMT) εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 10q26 και αποτελείται από 5 εξώνια και μία περιοχή η οποία είναι πλούσια σε νησίδες CpG (η περιοχή αυτή διαθέτει ένα εκκινητή και έναν υποκινητή). Το προϊόν του γονιδίου είναι μια πρωτεΐνη επιδιόρθωσης του DNA, η οποία καταλύει τη μεταφορά μεθυλομάδας από την Ο6 θέση ενός νουκλεοτιδίου γουανίνης του DNA σε ένα κατάλοιπο κυστεΐνης που βρίσκεται στη θέση 14, με αποτέλεσμα τη μη αναστρέψιμη αδρανοποίηση του ενζύμου. Ενώ στα φυσιολογικά κύτταρα οι νησίδες CpG δεν είναι μεθυλιωμένες, στα νεοπλασματικά κύτταρα η κυτοσίνη είναι μεθυλιωμένη, αυξάνοντας τη συγγένεια για τη σύνδεση με το DNA με άμεση συνέπεια τη τροποποίηση της δομής της χρωματίνης και την -38-

39 αναστολή της πρόσδεσης μεταγραφικών παραγόντων. Το τελικό αποτέλεσμα είναι η απουσία έκφρασης του γονιδίου. Η συχνότητα της μεθυλίωσης του υποκινητή του MGMT είναι αρκετά συχνή σε ποικίλα νεοπλάσματα [Esteller M et al., 1999]. Ειδικά στα γλοιώματα η προσθήκη αλκυλιούντων χημειοθεραπευτικών παραγόντων (τεμοζολομίδη) προκαλεί προσθήκη μίας μεθυλομάδας στην Ο6 θέση της γουανίνης με αποτέλεσμα το σχηματισμό αταίριαστων ζευγών βάσεων, θραύση του DNA και τελικά απόπτωση του νεοπλασματικού κυττάρου. Επί φυσιολογικής λειτουργίας της η MGMT πρωτεΐνη αντιστέκεται στη δράση αυτή των αλκυλιωτικών παραγόντων, επιδιορθώνοντας τη βλάβη του DNA και επιτρέποντας στο νεοπλασματικό κύτταρο να διαφύγει από τον κυτταρικό θάνατο. Με βάση τα παραπάνω είναι σαφής η προβλεπτική σημασία της υπερμεθυλίωσης του υποκινητή του MGMT, η οποία προκαλεί απώλεια έκφρασης της πρωτεΐνης και σχετίζεται με καλύτερη ανταπόκριση των ασθενών με υψηλής κακοήθειας γλοιώματα στα καθιερωμένα χημειοθεραπευτικά σχήματα (ακτινοβολία και τεμοζολομίδη) [Paz MF et al., 2004] Γονίδιο B-RAF Οι κινάσες σερίνης-θρεονίνης Β-RAF είναι μέλη του καταρράκτη των πρωτεϊνικών κινασών που ενεργοποιούνται από μιτογόνα ερεθίσματα (mitogen-activated protein kinases-mapk). Η ογκογόνος ενεργοποίηση του B-RAF συνήθως οφείλεται στη σημειακή μετάλλαξη V600E. Εκτός από τις σημειακές μεταλλάξεις, το γονίδιο B-RAF συμμετέχει και σε διαμεταθέσεις, εκ των οποίων χαρακτηριστική είναι η ενεργοποιός αναδιάταξη του B-RAF στο θηλώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς [von Deimling A et al., 2007]. Τα γλοιώματα εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα ενεργοποίησης του μονοπατιού ΜΑΡΚ. Ειδικότερα, περισσότερο από το 50% των περιπτώσεων εμφανίζει διπλασιασμό του BRAF στη θέση 7q34 με αποτέλεσμα την υπερέκφραση αυτού και την ενεργοποίηση των γονιδίων στόχων των ΜΑΡΚ, όπως η κυκλίνη D1 [von Deimling A et al., 2007, Pfister S et al., 2008]. Στο 70% αυτών των περιπτώσεων -39-

40 δημιουργείται ένα ΚΙΑΑ1549:BRAF χιμαιρικό γονίδιο, ενώ μία εναλλακτική και εξαιρετικά σπάνια (2%) οδός ενεργοποίησης είναι ο διπλασιασμός του BRAF στη θέση 3p25 και ο σχηματισμός του SGRAP3:BRAF χιμαιρικού γονιδίου [von Deimling A et al., 2007]. Το χιμαιρικό γονίδιο διαθέτει τη περιοχή της BRAF κινάσης, αλλά δεν έχει αυτό-ανασταλτική περιοχή που εντοπίζεται φυσιολογικά στο αμινοτελικό άκρο του φυσιολογικού BRAF γονιδίου, γεγονός που έχει σαν αποτέλεσμα τη συνεχή ενεργοποίηση της BRAF κινάσης Χρωμοσωμική Απώλεια 1p/19q Πρόκειται για μία μη-αντισταθμισμένη διαμετάθεση που πραγματοποιείται στις θέσεις 10p και 10q των δύο χρωμοσωμάτων αντίστοιχα και περιγράφεται ως t(1;19)(10p;10q). H ταυτόχρονη εξάλειψη 1p/19q παρατηρείται στα γλοιώματα βαθμού κακοήθειας ΙΙ, τα οποία περιέχουν ολιγοδενδρογλοιακό στοιχείο (ολιγοδενδρογλοιώματα και ολιγοαστροκυτώματα) σε συχνότητα 80% και 30-50% αντίστοιχα, καθώς και στα αναπλαστικά ολιγοδενδρογλοιακά γλοιώματα βαθμού κακοήθειας ΙΙΙ (αναπλαστικά ολιγοδενδρογλοιώματα και αναπλαστικά ολιγοαστροκυτώματα) σε συχνότητες 60% και και 20-30% αντίστοιχα [Reimenschneider MJ et al., 2010] Η Oγκοκατασταλτική Πρωτεΐνη p53 Ένας κύριος έλεγχος της προόδου του κυτταρικού κύκλου πραγματοποιείται από την πρωτεΐνη p53, η οποία είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας που ενεργοποιείται από βλάβη του DNA. Η Mdm2 (mouse double minute 2 homolog) είναι μία Ε3 λιγάση σε μία οδό ουβικουϊτινάσης η οποία προσδένει τη p53 και προάγει την πολυουβικουϊτίνωση και την αποικοδόμηση της από τα προτεοσώματα, διατηρώντας φυσιολογικά χαμηλή τη συγκέντρωση της p53. Οι βλάβες του DNA, που προκαλούν το σχηματισμό ρωγμών των αλυσίδων και αλλαγές στη δομή της χρωματίνης, ενεργοποιούν -40-

41 πρωτεϊνικές κινάσες που δεσμεύονται στο DNA (Ataxia telangiectasia mutated-atm), serine-threonine kinase ATR, DNA-Protein Kinase) και οι οποίες, άμεσα ή μέσω της ενεργοποίησης άλλων κινασών στον κατάρρου, φωσφορυλιώνουν την p53. Η φωσφορυλίωση της p53 αποτρέπει τη δέσμευση της Mdm2 με αποτέλεσμα να αυξάνεται η ενεργότητα της p53. Άλλες οδοί ενεργοποιούν ένζυμα όπως την ακετυλομεταφοράση ιστόνης (Histone acetyltransferase, ΗΑΤ), το ένζυμο p300/cbp που ακετυλιώνει τη p53 σε συγκεκριμένα κατάλοιπα λυσίνης. Η ακετυλίωση τροποποιεί τη διαμόρφωση της για να αποτρέψει την δέσμευση της Μdm2. H πλέον αυξημένη συγκέντρωση της p53 αυξάνει τη μεταγραφή του γονιδίου στόχου της, το waf1. Το γονίδιο waf1 κωδικοποιεί την πρωτεΐνη p21 η οποία δρα ως G1-Cdk αναστολέας, αναστέλλοντας τη φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης Rb και την είσοδο του κυττάρου στη φάση S του κυτταρικού κύκλου. Με βλάβη στο DNA, αυτός ο μηχανισμός (DNAκινάση p53 p21 G1-Cdk) δίνει στο κύτταρο χρόνο να επιδιορθώσει το DNA του πριν προχωρήσει στη φάση S. Ωστόσο, εάν η βλάβη είναι τόσο μεγάλη που δεν μπορεί να επιδιορθωθεί με προσωρινή παύση του κυτταρικού κύκλου, η συγκέντρωση της p53 αυξάνεται ακόμα περισσότερο οδηγώντας το κύτταρο σε απόπτωση. Η p53 επάγει απόπτωση μέσω της αύξησης της μεταγραφής των προαποπτωτικών Bcl-2 γονιδίων και μέσω της ενεργοποίησης της κυτταροπλασματικής Bax για την πρόσδεση της στη μιτοχονδριακή μεμβράνη. Και οι δύο μηχανισμοί αυξάνουν την συγκέντρωση προαποπτωτικών Bcl-2 πρωτεϊνών στη μιτοχονδριακή μεμβράνη και προάγουν τον κυτταρικό θάνατο. Μεταλλάξεις στο γονίδιο της p53 καθώς και απώλεια του χρωμοσώματος 17p13 (όπου εδράζεται το γονίδιο αυτό) παρατηρούνται με την ίδια συχνότητα σε καλής διαφοροποίησης αστροκυττώματα, σε αναπλαστικά αστροκυττώματα και σε δευτεροπαθή γλοιοβλαστώματα. Το γεγονός αυτό υποδηλώνει ότι η διαταραχή της p53 αποτελεί ένα από τα πρώιμα γεγονότα της γλοιωματογένεσης. -41-

42 Εικόνα 4: Η p53 σταματά την πρόοδο του κυτταρικού κύκλου από τη G1 στην S φάση PDGF/PDGFR Κατά την διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης ο αιμοπεταλιοπαραγόμενος αυξητικός παράγοντας (platelet-derived growth factor, PDGF) παράγεται από τα νευρικά κύτταρα και τα αστροκύτταρα ενώ ο υποδοχέας του αιμοπεταλιο-παραγόμενου αυξητικού παράγοντα α (platelet-derived growth factor receptor a, PDGFRα) εκφράζεται στα πρόδρομα γλοιακά και στα νευρικά κύτταρα. Στον εγκέφαλο του ενήλικα οργανισμού η έκφραση του PDGFRα περιορίζεται στα πολυδύναμα κύτταρα στην κοιλιακή ζώνη των πλαγίων, ενώ η έκφραση του PDGF είναι διάχυτη στους νευρώνες και τα αστροκύτταρα. Η έκφραση του PDGFRα στην υποκοιλιακή ζώνη υποδηλώνει το σημαντικό ρόλο του PDGF στη ρύθμιση του πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης καθώς και της μετανάστευσης των αρχέγονων κυττάρων τόσο κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης, όσο και στον ενήλικα εγκέφαλο σε καταστάσεις αναγέννησης (μετά από τραύμα, ισχαιμία) όπου παρατηρείται μετανάστευση PDGFR(+) κυττάρων στην λευκή ουσία. Επιπλέον αναγνωρίζεται σήμερα ο ρόλος του PDGFRα στην μετανάστευση και -42-

43 διαφοροποίηση αρχέγονων κυττάρων σε νευρικά κύτταρα του οσφρητικού βολβού. Μελέτες σε καλώς διαφοροποιούμενα αστροκυττώματα έδειξαν αυξημένη έκφραση των PDGF/ PDGFR σε συνδυασμό με απώλεια της λειτουργίας της p53. Η ταυτόχρονη έκφραση του υποδοχέα και του προσδέτη δημιουργεί αυτοκρινή αγκύλη διέγερσης του πολλαπλασιασμού και της μετανάστευσης των καρκινικών κυττάρων η οποία σε συνδυασμό με την απώλεια λειτουργίας του p53 οδηγεί σε αυξημένη επιβίωσή τους. Η υπερέκφραση του PDGF και PDGFR στα χαμηλού βαθμού διαφοροποίησης αστροκυττώματα υποδηλώνει ότι τα μιτογόνα ερεθίσματα από τον PDGFR πιθανόν αποτελούν το εναρκτήριο γεγονός στη διαδικασία κακοήθους εξαλλαγής των αστροκυττωμάτων. Η συσσώρευση εν συνεχεία επιπρόσθετων γενετικών βλαβών οδηγεί στην πρόοδο των καλώς διαφοροποιημένων αστροκυττωμάτων σε περισσότερο κακοήθεις όγκους όπως το αναπλαστικό αστροκύττωμα και το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα [Κληρονόμος Γ, 2009] EGF/EGFR Το γονίδιο του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (epidermal growth factor receptor, EGFR) εμφανίζεται σε πολλά αντίγραφα στο γονιδίωμα των νεοπλασματικών κυττάρων, στο 50% των πρωτοπαθών γλοιοβλαστωμάτων και σε μικρό ποσοστό στα αναπλαστικά αστροκυττώματα. Η μικρή συχνότητα διαταραχών του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (epidermal growth factor, EGF) που παρατηρείται στα αναπλαστικά αστροκυττώματα υποδηλώνει ότι η ενεργοποίηση του EGFR μπορεί να είναι καθοριστική για την καθοδήγηση της νεοπλασματικής διεργασίας προς τον πλέον αδιαφοροποίητο όγκο, το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα. Εκτός από τη γονιδιακή ενίσχυση του EGFR, στο 40% των πρωτοπαθών γλοιοβλαστωμάτων εκφράζεται η μεταλλαγμένη του μορφή EGFRvΙΙΙ η οποία λόγω του ότι παρουσιάζει έλλειψη σε ένα εξωκυττάριο τμήμα του, δεν απαιτεί την παρουσία του προσδέτη και είναι μονίμως -43-

44 ενεργοποιημένος. Επιπλέον ο ρυθμός ενδοκυττάρωσης και αποδόμησης του EGFRvΙΙΙ είναι μειωμένος, γεγονός που οδηγεί σε παράταση της δράσης του. Η παρουσία του EGFRvΙΙΙ αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα δυσμενούς πρόγνωσης όπως υποστηρίζουν πρόσφατες μελέτες. Εκτός από τoν EGFR, τα κύτταρα των γλοιοβλαστωμάτων εκφράζουν και τους προσδέτες ευαίσθητος στη κυκλοσπορίνη Α-μεταγραφικός παράγοντας EGR και μετασχηματίζων αυξητικός παράγοντας α (Transforming growth factor α, TGF-α) δημιουργώντας έτσι μια αυτοκρινή και παρακρινή διέγερση των κυττάρων του όγκου. Η κύρια δράση του ΕGF είναι η προαγωγή του πολλαπλασιασμού και της επιβίωσης των αρχέγονων κυττάρων και πιθανόν η διαφοροποίηση προς την αστροκυτταρική σειρά. Έχοντας τόσο σημαντική λειτουργία δεν είναι παράλογο που διαταραχές στην σηματοδότησή του οδηγούν σε κακοήθη εξαλλαγή [Kitange,G.J et al., 2003] To Oγκοκατασταλτικό Γονίδιο Phosphatase and tensin homolog (PTEN) Η πρωτεΐνη PTEN παρουσιάζει ενζυμική δραστηριότητα πρωτεϊνικής φωσφατάσης και φωσφατάσης της 3 φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης. Η δραστηριότητά της ως πρωτεϊνική φωσφατάση ενέχεται στη ρύθμιση της μεταναστευτικής ικανότητας του κυττάρου διότι είναι σημαντική για την αποφωσφορυλίωση και απενεργοποίησή της εστιακής κινάσης προσκόλλησης (Focal adhesion Kinase, FAK) που έχει σημαντικό ρόλο στην κυτταρική κινητικότητα. Η δραστηριότητα της ως φωσφατάση της 3 φωσφατιδυλοϊνισιτόλης είναι η ακριβώς αντίθετη από αυτήν της PIK-3 αποσφωσφορυλιώνοντας την 3,4,5 τριφωσφορική φωσφατιδυλοϊνοσιτόλη. Η 3,4,5 τριφωσφορική φωσφατιδυλοϊνοσιτόλη, ως δεύτερος αγγελιοφόρος είναι απαραίτητος για την φωσφορυλίωση και ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης Β (protein kinase B, PKB) -επίσης γνωστή ως Aktαπό την φωσφολιπιδο-εξαρτώμενη κινάση 1 (phospholipid depended -44-

45 kinase, PDK1). Η ενεργοποιημένη Akt εν συνεχεία τροποποιεί τη δραστικότητα μιας μεγάλης ποικιλίας πρωτεϊνών-στόχων που σχετίζονται με σημαντικές κυτταρικές λειτουργίες όπως πολλαπλασιασμό, απόπτωση, μετανάστευση. Έτσι λοιπόν απενεργοποίηση του γονιδίου PTEN οδηγεί σε αυξημένη δραστηριότητα της Akt και επακόλουθη ανθεκτικότητα στην απόπτωση και την αύξηση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, ενώ η αναστολή της αποφοσφωρυλίωσης της FAK οδηγεί σε αύξηση της κυτταρικής μετανάστευσης. Ο αυξημένος κυτταρικός πολλαπλασιασμός και η αυξημένη μεταναστευτική ικανότητα των καρκινικών κυττάρων είναι στοιχεία που χαρακτηρίζουν τα κακής διαφοροποίησης γλοιώματα στα οποία το PTEN παρουσιάζει υψηλό ποσοστό μεταλλάξεων και ελλείψεων [Knobbe,C.B et al., 2002]. Εικόνα 5: Λειτουργία του ογκοκατασταλτικού γονιδίου ΡΤΕΝ Ενδοκυττάρια Μονοπάτια Μεταγωγής Μιτογόνων Σημάτων Για την κακοήθη εξαλλαγή των γλοιακών κυττάρων δεν επαρκεί μία μόνο γενετική βλάβη αλλά η παρουσία συσσωρευμένων γενετικών βλαβών. Από τις πιο σημαντικές βλάβες στη διαδικασία της γλοιοματογένεσης είναι η απώλεια της φυσιολογικής λειτουργίας των μονοπατιών μεταγωγής μιτογόνων σημάτων. -45-

46 Σηματοδοτικό Μονοπάτι MAPK Όπως προαναφέρθηκε, πολλοί αυξητικοί παράγοντες δεσμεύονται σε μεμβρανικούς υποδοχείς, οι οποίοι όταν ενεργοποιούνται κατά την πρόσδεση του αγωνιστή λειτουργούν ως κινάσες της τυροσίνης. Παραδείγματα αυξητικών παραγόντων που δρουν μέσω υποδοχέων κινάση της τυροσίνης (receptor tyrosine kinase, RTKs) είναι ο EGF, ο PDGF, η ινσουλίνη, ο ομοιάζων με την ινσουλίνη αυξητικός παράγοντας τύπου Ι (insulin-like growth factor 1, IGF-I), ο ινοβλαστικός αυξητικός παράγοντας (fibroblast growth factor, FGF), ο αυξητικός παράγοντας των νεύρων (neural growth factor, NGF) κ.α. Η κοινή οδός με την οποία η ενεργοποίηση των RTKs επάγεται στον πυρήνα είναι ένας καταρράκτης γεγονότων που αυξάνουν την δραστηριότητα μίας μικρής GTP-δεσμευτικής πρωτεΐνης, που ονομάζεται Ras. Aρχικά, ένας εξωκυττάριος αγωνιστής προσδένεται στο εξωκυττάριο τμήμα ενός RTK και προκαλεί τον διμερισμό του υποδοχέα. Ο ενεργοποιημένος πλέον RTK, αυτοφωσφορυλιώνεται σε κατάλοιπα τυροσίνης στο κυτταροπλασματικό του τμήμα. Το μόριο GRB2 (υποδοχέας αυξητικού παράγοντα-δεσμευτική πρωτεΐνη 2), η πρωτεΐνη που περιέχει 5H (Src ομόλογη περιοχή 2), αναγνωρίζει τις φωσφορυλιωμένες τυροσίνες στον υποδοχέα και προσδένεται σε αυτές. Η πρόσδεση του GRB2 συλλέγει τη SOS (son of sevenless), μία πρωτεΐνη ανταλλαγής που περιέχει το νουκλεοτίδιο της γουανίνης. Στη συνέχεια, η SOS ενεργοποιεί τη Ras επάγοντας τη να καταλύσει την ανταλλαγή του GDP σε GTP. Το ενεργοποιημένο σύμπλοκο GTP- Ras αλληλεπιδρά με το Ν-τελικό άκρο της κινάσης σερίνης θρεονίνης Raf-1 (μιτογονο- ενεργοποιούμενη πρωτεΐνη MAP κινάση κινάση κινάση, ΜΑΡΚΚΚ). Κατόπιν, η Raf-1 φωσφορυλιώνει και ενεργοποιεί την κινάση ΜΕΚ (ΜΑΡ κινάση κινάση, ΜΑΡΚΚ). Η ΜΕΚ είναι μία πολυσύνθετη πρωτεϊνική κινάση, η οποία φωσφορυλιώνει υποστρώματα σε κατάλοιπα τυροσίνης και σερίνης/θρεονίνης. Η ενεργοποιημένη ΜΕΚ φωσφορυλιώνει την ΜΑΡ κινάση (ΜΑΡΚ), οποία επίσης καλείται εξωκυττάρια ρυθμιζόμενο σήμα κινάσης (ΕRK1, ERK2). Η ενεργοποιηση της ΜΑΡΚ απαιτεί διπλή φωσφορυλίωση στα -46-

47 γειτονικά κατάλοιπα σερίνης και τυροσίνης. Η ενεργοποιημένη ΜΑΡΚ μεταφέρεται στον πυρήνα, όπου φωσφορυλιώνει διάφορους μεταγραφικούς παράγοντες, όπως ο Jun και Fos, οι οποίοι επάγουν την μεταγραφή γονιδίων, όπως το Myc και οι G1/S κυκλίνες, που εμπλέκονται στη κυτταρική διαίρεση. Μεταλλάξεις στο γονίδιο της Ras καθιστούν την πρωτεΐνη συνεχώς ενεργή με αποτέλεσμα να μην μπορεί να απενεργοποιηθεί. Η ογκοπρωτεΐνη Ras δίνει συνεχώς ένα σήμα αυξητικού παράγοντα που προάγει την κυτταρική διαίρεση, απουσία άνωθεν ενεργοποίησης Σηματοδοτικό Mονοπάτι του ρετινοβλαστώματος (retinoblastoma, RΒ) Το γονίδιο του ρετινοβλαστώματος (RΒ) βρίσκεται στο 13q14 χρωμόσωμα και κωδικοποιεί την πρωτεΐνη του ρετινοβλαστώματος (prb 107-KD). Στις φάσεις G0 και G1 η πρωτεΐνη Rb είναι μη φωσφορυλιωμένη και σε αυτή τη μορφή δεσμεύει και συγκρατεί τον μεταγραφικό παράγοντα Ε2F (factor E2), εμποδίζοντας τον να μεταγράψει γονίδια που είναι σημαντικά για την φάση S. Με αυτό τον τρόπο σταματά τον κυτταρικό κύκλο στο όριο G1/S. Όταν η Rb φωσφορυλιωθεί, απελευθερώνει τον E2F ο οποίος δεσμεύεται σε ρυθμιστικά στοιχεία σε γονίδια στόχους και αυξάνει τη σύνθεση πρωτεΐνών που απαιτούνται για τις διαδικασίες της S φάσης, όπως η DNA πολυμεράση, η αναγωγάση του διυδροφολικού, η θυμιδινική κινάση και οι κινάσες S φάσης. Η φωσφορυλίωση της prb επιτυγχάνεται από τη δράση του συμπλέγματος κυκλίνη D1,2/κυκλινο-εξαρτώμενες κινάσες 2,4,6 (Cyclin dependent kinases 2,4,6, Cdks 2,4,6) καθώς και από την κυκλίνη E/CDK2. H αναστολή της φωσφορυλίωσης της prb πραγματοποιείται μέσω της δράσης των αναστολέων των κυκλινοεξαρτώμενων κινασών, (CDK Inhibitors, CDKΙs) όπως οι G1CDK4 και CDK6. Μιτογόνα ερεθίσματα τα οποία φθάνουν μέσω του δρόμου των ΜΑΡ κινασών (ΜΑΡΚ) οδηγούν σε αύξηση της μεταγραφής της κυκλίνης D1 και επακολουθεί η είσοδος του κύτταρου στη φάση S. Μεταλλάξεις στην prb που την -47-

48 απενεργοποιούν, μεταλλάξεις που απενεργοποιούν τους CKIs ή επιγενετικοί μηχανισμοί που μειώνουν τα επίπεδα των CKIs, καθώς και υπερέκφραση ή γονιδιακή ενίσχυση των D κυκλινών ή των CDK4, 6, οδηγούν σε μη ελεγχόμενη είσοδο του κυττάρου στην φάση S. Όλες οι παραπάνω διαταραχές έχουν παρατηρηθεί στα γλοιώματα Σηματοδοτικό Μονοπάτι Hedgehog Στα ανώτερα θηλαστικά έχουν ταυτοποιηθεί τρεις διαλυτοί προσδέτες (Sonic Hedgehog Shh-, Indian Hedgehog Ihh- και Desert Hedgehog Dhh-) του υποδοχέα Patched (Ptch). Η σύνδεση του προσδέτη στον υποδοχέα οδηγεί σε ενεργοποίηση της δραστηριότητας της μεμβρανικής πρωτεΐνης Smo η οποία όταν ενεργοποιείται κινητοποιεί έναν ενδοκυττάριο σηματοδοτικό καταρράκτη ο οποίος οδηγεί στην απελευθέρωση του μεταγραφικού παράγοντα Gli και στην είσοδό του στον πυρήνα. Εκεί ο Gli αυξάνει την έκφραση πολλών γονιδίων μεταξύ των οποίων και ρυθμιστών του κυτταρικού κύκλου όπως κυκλίνη D1/E, Myc, N-myc καθώς και μεταγραφικούς παράγοντες και υποδοχείς τους όπως PDGF/PDGFR, EGF/EGFR. Αυτό το μοριακό μονοπάτι διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη των γλοιωμάτων και στον πολλαπλασιασμό των αρχέγονων καρκινικών κυττάρων του εγκεφάλου (brain tumor stem cells, BTSCs). To μονοπάτι Ηedgehog δρα συνεργατικά με το μονοπάτι του EGF στην υποκοιλιακή ζώνη, γεγονός το οποίο αυξάνει τον ρυθμό του πολλαπλασιασμού των αρχέγονων νευρικών κυττάρων στη περιοχή αυτή [Canoll P et al., 2008]. -48-

49 Εικόνα 6: Μονοπάτι Hedgehog Σηματοδοτικό Μονοπάτι Nοtch Η σηματοδότηση μέσω αυτού του μονοπατιού πυροδοτείται από την αλληλεπίδραση των προσδετών Delta like-1 (DL-1) και Delta like- 5 (DL-5) με τους υποδοχείς Notch-1 και Notch-5, αντίστοιχα. Τα μόρια των υποδοχέων και των προσδετών είναι μεμβρανικές πρωτεΐνες που εκφράζονται στην επιφάνεια γειτονικών κυττάρων και αλληλεπιδρούν παραμένοντας συνδεδεμένες στις γειτονικές μεμβράνες. Μετά την πρόσδεση του υποδοχέα Notch με τον προσδέτη του Delta, ενεργοποιείται μια σειρά πρωτεολυτικών διεργασιών οι οποίες αποδεσμεύουν το κυτταροπλασματικό τμήμα του Νotch, το NICD (intracellular domain). Η αποδέσμευση αυτή προκαλεί την έκθεση του σήματος πυρηνικής εντόπισης του NICD, γεγονός που επιτρέπει την είσοδο του στον πυρήνα. H μετακίνηση του NICD στον πυρήνα έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της μεταγραφής πολλών γονιδίων-στόχων (p21, Myc κ.α.) τα οποία εμπλέκονται στον πολλαπλασιασμό και την διαφοροποίηση του κυττάρου. -49-

50 Η ενεργοποίηση του μονοπατιού έχει παρατηρηθεί στα γλοιώματα και στους εμβρυικούς όγκους του Κ.Ν.Σ. και πιστεύεται ότι η κυτταρική αυτή οδός είναι σημαντική για την διατήρηση των BTSCs. Εικόνα 7: Μονοπάτι Νotch Σηματοδοτικό Μονοπάτι Wnt/β-catenin Για την ενεργοποίηση της οδού απαιτείται η πρόσδεση των προσδετών Wnt (24 διαλυτές γλυκοπρωτεΐνες της οικογένειας Wnt) στον υποδοχέα Fz (Frizzled) o οποίος σχηματίζει ετεροδιμερές με τον υποδοχέα της οικογένειας υποδοχέων των λιπιδίων 5/6 (LPR 5/6). Υπό συνθήκες μη ενεργοποίησης του μονοπατιού, η β-κατενίνη βρίσκεται συνδεδεμένη με ένα πολύ-πρωτεϊνικό σύμπλεγμα το οποίο -50-

51 αποτελείται από την αξίνη (axin), το APC (Adenomatous polyposis coli) και την κινάση της συνθετάσης του γλυκογόνου 3 β (Glycogen synthase kinase 3 beta, GSK3β). Το σύμπλεγμα αυτό φωσφορυλιώνει την β-κατενίνη οδηγώντας στην σύνδεση της με την ουβικουΐτίνη και στην αποδόμηση της στο πρωτεάσωμα. Με τον μηχανισμό αυτό τα επίπεδα της β-κατενίνης στο κυτταρόπλασμα παραμένουν χαμηλά. Όταν το μονοπάτι Wnt ενεργοποιηθεί, αναστέλλεται η λειτουργία του συμπλέγματος αξίνη-apc-gsk3β. Η αναστολή της δραστηριότητας του συμπλέγματος γίνεται με την μεσολάβηση της πρωτεΐνης Dishevelled (Dsh) [Boutros M et al., 1998] και την δέσμευση της αξίνης στο σύμπλεγμα υποδοχέα Fz, πρωτεΐνης LPR και προσδέτη Wnt. Η αναστολή της φωσφορυλίωσης της β-κατενίνης, οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων της στο κυτταρόπλασμα. Κατόπιν, η β-κατενίνη μεταναστεύει στον πυρήνα όπου δρα ως μεταγραφικός παράγοντας. Συγκεκριμένα, μετά την είσοδο της στον πυρήνα συνδέεται με μεταγραφικούς παράγοντες της οικογένειας παράγοντας Τ κυττάρων/λεμφικός παράγοντας ενίσχυσης (T-cell factor/lymphoid enhancer factor, TCF/LEF) και επάγει την έκφραση γονιδίων (π.χ. CD44, BMP4, Cyclin-D1, Fra-1, PPARδ, c-myc, IL-8, MMP7, osteopontin κ.α) τα οποία εμπλέκονται στη διαφοροποίηση, το κυτταρικό πολλαπλασιασμό, την απόπτωση και τη μετανάστευση. Χωρίς την παρουσία της β-κατενίνης, οι TCF/LEF σχηματίζουν σύμπλεγμα με την πρωτεΐνη Groucho [Novak A et al., 1998, Brantjes H et al., 2001] και αναστέλλουν την μεταγραφή των γονίδιων αυτών. Το ανασταλτικό αποτέλεσμα της πρωτεΐνης Groucho επάγεται μέσω αλληλεπίδρασης με την αποακετυλάση των Ιστονών (histone deacetylase, ID) [Brantjes H et al., 2001]. Η β-κατενίνη αντικαθιστά την Groucho στο σύμπλεγμα TCF/LEF με αποτέλεσμα το σύμπλεγμα β-κατενίνη-tcf/lef να δρα πλέον επάγοντας την μεταγραφή των γονίδιων-στόχων. Σημαντικά στοιχεία του μονοπατιού Wnt, όπως η β-κατενίνη και το APC, βρίσκονται μεταλλαγμένα σε όγκους του Κ.Ν.Σ., ενώ αναστολή του μονοπατιού αυτού επάγει τον πολλαπλασιασμό σε κυτταρικές σειρές γλοιοβλαστώματος [Canoll P et al., 2008]. -51-

52 3. AΛΔΕΫΔΙΚΕΣ ΑΦΥΔΡΟΓΟΝΑΣΕΣ (Aldehyde Dehydrogenases, ALDHs) Οι αλδεϋδικές αφυδρογονάσες (ALDHs) αποτελούν μία οικογένεια NAD(P) + -εξαρτώμενων ενζύμων τα οποία οξειδώνουν ένα ευρύ φάσμα ενδογενών και εξωγενών, αρωματικών και αλειφατικών αλδεϋδών στα αντίστοιχα τους καρβοξυλικά οξέα [V.Koppaka et al., 2012]. Λόγω της ικανότητας τους να μεταβολίζουν και να απενεργοποιούν τοξικές αλδεΰδες, τα ένζυμα αυτά θεωρούνται ισχυρά κυτταρο-προστατευτικά, ειδικά υπό την επήρεια στρεσογόνων σημάτων. Εκτός του μεταβολικού τους ρόλου, οι ALDHs έχουν χαρακτηριστεί ως πολυ-παραγοντικές πρωτεΐνες οι οποίες ενέχονται σε μια πληθώρα κυτταρικών ομοιοστατικών μηχανισμών. Συγκεκριμένα, διαφορετικές ισομορφές αλδεϋδικών αφυδρογονασών έχουν κατά καιρούς συσχετιστεί με διαφορετικές κυτταρικές διεργασίες όπως η διαφοροποίηση, η εμβρυογένεση και η εμβρυϊκή ανάπτυξη καθώς επίσης και με την εμφάνιση και την εξέλιξη του καρκίνου [J.S.Moreb., 2008]. 3.1 Οικογένεια των ενζύμων ALDHs Η υπεροικογένεια των ALDHs αποτελείται από 555 διακριτά γονίδια τόσο σε προκαρυωτικούς όσο και σε ευκαρυωτικούς οργανισμούς. Στο ανθρώπινο γονιδίωμα έχουν αναγνωρισθεί 19 λειτουργικά γονίδια καθώς και 3 ψευδογονίδια [Sophos NA et al., 2003]. Τα 19 ALDHs γονίδια οργανώνονται σε 11 οικογένειες και 4 υπο-οικογένειες [V.Vasiliou et al., 2005]. Αναλυτικά, η οικογένεια ALDH1 περιλαμβάνει τις ALDH1A1, ALDH1A2, ALDH1B1, ALDH1L1 και ALDH1L2 ισομορφές. Στην οικογένεια ALDH3 ανήκουν οι ALDH3A1, ALDH3A2, ALDH3B1 και ALDH3B2 ισομορφές. Οι οικογένειες ALDH2, ALDH4, ALDH5, ALDH6, ALDH7, ALDH8, ALDH9, ALDH16 και ALDH18 διαθέτουν μία μοναδική πρωτεΐνη, την ALDH2, ALDH4A1, ALDH5A1, ALDH6A1, ALDH7A1, ALDH8A1, ALDH9A1, ALDH16A1 και ALDH18A1, αντίστοιχα. Τα γονίδια της οικογένειας ALDH1 εντοπίζονται στο χρωμόσωμα 9, της οικογένειας ALDH2 στο χρωμόσωμα 12 ενώ της -52-

53 ALDH3 στο χρωμόσωμα 17. Τα προϊόντα αυτών των γονιδίων διαφέρουν ως προς τη κυτταρική εντόπιση, το υπόστρωμα, την ιστική κατανομή και το πρότυπο έκφρασης [V.Vasiliou et al., 2012]. Στα θηλαστικά, τα ένζυμα ALDHs κατατάσσονται σε τρεις διαφορετικές τάξεις. Η Class 1 χαρακτηρίζεται από χαμηλή Km και τα ένζυμα εντοπίζονται στο κυτταρόπλασμα. Η Class 2 επίσης παρουσιάζει χαμηλή Km με την ενζυμική εντόπιση στο μιτοχόνδριο. Τέλος, τα ένζυμα της Class 3 παρουσιάζουν υψηλή Km και συνήθως εκφράζονται σε καρκινικούς ιστούς, στο στομάχι και τον κερατοειδή χιτώνα του οφθαλμού. Οι ALDH1 και ALDH2 διαδραματίζουν τον πιο σημαντικό ρόλο για την οξείδωση της αλδεΰδης ενώ και τα δύο είναι τετραμερή ένζυμα αποτελούμενα από υπομονάδες 54kD. Το ενεργό κέντρο των ALDHs διατηρείται πολύ καλά στις διαφορετικές τάξεις των ενζύμων και παρά το γεγονός ότι ο αριθμός των αμινοξέων σε μία υπομονάδα μπορεί να αλλάξει, η λειτουργία του ενεργού κέντρου δεν επηρεάζεται. Το ενεργό κέντρο δεσμεύει ένα μόριο αλδεΰδης και ένα NAD(P) + το οποίο δρα ως συμπαράγοντας. Τα αμινοξικά κατάλοιπα που αλληλεπιδρούν με το υπόστρωμα της αλδεΰδης είναι η κυστεΐνη και η γλουταμίνη. H πρόσδεση του NAD(P) + πραγματοποιείται από ένα ποικίλο αριθμό αμινοξέων. Επιπλέον, πιστεύεται ότι η ενζυμική λειτουργία ενισχύεται με την πρόσδεση ενός μορίου μαγνησίου, αν και η ποσότητα του απαιτούμενου μαγνησίου μπορεί να ποικίλει μεταξύ των διαφορετικών τάξεων των ALDHs ενζύμων. Η ολική αντίδραση που καταλύεται από τα ALDHs ένζυμα είναι: RCHO + NAD + + H2O RCOOH + NADH + H +. Σε αυτή την αντίδραση που εξαρτάται από το NAD(P) +, η αλδεΰδη εισέρχεται στο ενεργό κέντρο μέσα από ένα κανάλι το οποίο εντοπίζεται στο εξωτερικό του ενζύμου. Το ενεργό κέντρο περιέχει μία πτυχή Rossman (7 παράλληλες β έλικες όπου οι δύο πρώτες ενώνονται με μία α έλικα) και οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ της πτυχής και του συμπαράγοντα επιτρέπουν τον ισομερισμό του ενζύμου καθώς διατηρούν το ενεργό κέντρο λειτουργικό [Liu ZJ et al., 1997]. -53-

54 Εικόνα 8: Η τετραμερής ALDH2 με μία θέση δέσμευσης για το NAD + σε κάθε ενεργό κέντρο. Εικόνα 9: Το ενεργό κέντρο της μιτοχονδριακής ALDH2. Η Cys302 και η Glu268 αλληλεπιδρούν με την αλδεΰδη. Το ΝΑD + συγκρατείται από πολλαπλά κατάλοιπα. -54-

55 Εικόνα 10: Το ενεργό κέντρο της Κ487Ε μεταλλαγμένης ALDH2 με μία θέση δέσμευσης για το NAD + στο ενεργό κέντρο. 3.2 Λειτουργία των ενζύμων ALDHs Η ευρύτερη λειτουργία των ΑLDHs έγκειται στην οξείδωση των αλδεϋδών. Οι αλδεΰδες αποτελούν ευρέως διαδεδομένες ουσίες στη φύση και επιτελούν μία μεγάλη ποικιλία χημικών και βιολογικών λειτουργιών. Μερικές από τις λειτουργίες τους είναι η δράση τους ως φερορμόνες, ο καθορισμός της γεύσης και του αρώματος πολλών φρούτων ενώ εντοπίζονται και στις χρωστικές του οφθαλμού [Schauenstein E et al., 1977]. Οι αλδεΰδες θωρούνται ιδιαίτερα δραστικές ουσίες oι οποίες έχουν την τάση να αντιδρούν με βιολογικά μακρομόρια, όπως οι πρωτεΐνες και τα νουκλεϊκά οξέα, ασκώντας μία ποικιλία επιδράσεων που μπορεί να κυμαίνονται από θεραπευτικές και φυσιολογικές μέχρι κυτταροτοξικές και καρκινογόνες [Καραμανάκος Π.Ν., 2004, Schauenstein E et al., 1997]. Οι ALDHs δρουν ευεργετικά καθώς οξειδώνουν τις υπεροξειδικές αλδεΰδες, οι οποίες αποτελούν προϊόντα της λιπιδικής υπεροξείδωσης, παρέχοντας προστασία έναντι αυτών των τοξικών ενώσεων [Παππάς Ε. Π., 1996]. Επιπλέον, προστατεύουν τον φακό του οφθαλμού από τα -55-

56 προϊόντα υπεροξείδωσης που δημιουργούνται στη περιοχή λόγω της απορρόφησης υπεριώδους ακτινοβολίας [Καραμανάκος Π. Ν., 2004, Schauenstein E., 1997]. Επιπρόσθετα, συμμετέχουν στη γλυκόλυση και στο μεταβολισμό του γ-αμινοβουτιρικού οξέος (GABA), του φυλλικού οξέος, του ρετινοϊκού οξέος και διάφορων αμινοξέων [Καραμανάκος Π. Ν., 2004, Petersen DR et al., 1997]. Ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις, τα προϊόντα των αντιδράσεων που καταλύονται από τις ALDHs μπορεί να είναι επιβλαβή. Ένα παράδειγμα αποτελεί η βιομετατροπή του τριχλωροαιθυλενίου. Η ουσία αυτή μεταβολίζεται πρωταρχικά από τα ηπατικά κυτοχρώματα CYP2E1 και CYP1A2 προς τριχλωροαιθανόλη, η οποία ακολούθως μετατρέπεται από την αλκοολική (ΙDH) και αλδεϋδική αφυδρογονάση στην αντίστοιχη αλδεΰδη και σε τριχλωροοξικό οξύ. Το τριχλωροοξικό οξύ θεωρείται ότι είναι ο δραστικός μεταβολίτης που ευθύνεται για την καρκινογόνο δράση του τριχλωροαιθυλενίου [Vasiliou V et al., 2000]. Ακολουθεί η ανάλυση της λειτουργίας των ALDHs ανά οικογένεια και ισομορφή. Οι πρωτεΐνες της οικογένειας ALDH1 δρουν ως σημαντικοί παράγοντες διαφοροποίησης κατά την διαδικασία της αιμοποίησης και χρησιμοποιούνται ως δείκτες για την απομόνωση πληθυσμών πλούσιων σε προγονικά και αιμοποιητικά κύτταρα [V.Vasiliou et al., 2012, D.A.Hess., 2006, O.Christ., 2007]. Επιπλέον, χρησιμοποιούνται ως δείκτες για την ταυτοποίηση και την απομόνωση καρκινικών αρχέγονων κυττάρων σε μία ποικιλία καρκίνων [J.P.Sullivan., 2010, T.Khoury., 2012]. Οι ALDH1A1, ALDH1A2 και ALDH1A3 είναι κυτταροπλασματικές ομοτετραμερείς πρωτεΐνες που παίζουν σημαντικό ρόλο στη διαφοροποίηση, την εμβρυογένεση και την ανάπτυξη χάρη στην ικανότητα τους να συνθέτουν ρετινοϊκό οξύ [V.Vasiliou., 2005, C.Canestro., 2009]. Πολλές μελέτες έχουν αναφέρει τη σπουδαιότητα των ALDH1A2 και ALDH1A3 στην φυσιολογική εμβρυογένεση. [V.Vasiliou et al., 2012, V.Dupe et al., 2003, V.Ribes et al., 2006, A.Molotkov et al., 2005, J.W.Wu et al., 2008, N.Molotkova et al., 2007]. Επιπλέον, η ALDH1A1 παρουσιάζει υψηλή συγγένεια για την ακεταλδεΰδη γεγονός που της επιτρέπει να σχετίζεται με τον μεταβολισμό της αιθανόλης κατά την διάρκεια της παραγωγής του -56-

57 οξικού άλατος. [V.Vasiliou et al., 2012, J.S.Moreb et al., 2005]. Τέλος, η ALDH1A1 εκφράζεται άφθονα στον κερατοειδή χιτώνα του οφθαλμού όπου και κατέχει κεντρικό ρόλο καθώς πιστεύεται ότι προστατεύει από την οξειδωτική βλάβη που επάγεται από το στρες [J.V.Jester et al., 2007, Y.Chen et al., 2012]. Η ALDH1B1 εντοπίζεται στα μιτοχόνδρια και οξειδώνει αποτελεσματικά τα τοξικά υποπροϊόντα της υπεροξείδωσης των λιπιδίων. Ως εκ τούτου, θεωρείται πολύτιμη για την προστασία έναντι του οξειδωτικού στρες. Επιπλέον, η ΑLDH1B1 εμφανίζει χαμηλή Km για την ακεταλδεΰδη και υψηλή ομολογία αμινοξικής αλληλουχίας (πάνω από 75%) με την ALDH2, η οποία είναι γνωστή για τη δράση της στην οξείδωση της ακεταλδεΰδης. Ο συνδυασμός αυτός την καθιστά σημαντικό ένζυμο για τον μεταβολισμό της αιθανόλης και τις διαταραχές που σχετίζονται με την κατανάλωση αλκοόλ [V.Vasiliou et al., 2012, D.Stagos et al., 2010]. Η ALDH1L1 είναι μία κυτταροπλασματική πρωτεΐνη που καταλύει την οξείδωση του 10- φορμυλοτετραϋδροφολικού σε τετραϋδροφολικό και CO2, την εξαρτώμενη από το NAD(P) + υδρόλυση του 10- φορμυλοτετραϋδροφολικού σε τετραϋδροφολικό και θειϊκό καθώς επίσης και την εξαρτώμενη από το NAD(P) + οξείδωση της 2- προπανάλης και της ακεταλδεΰδης [V.Vasiliou et al., 2005, Y.Tsybovsky et al., 2013]. Επιγενετικοί μηχανισμοί φαίνεται ότι αποσιωπούν την ALDH1L1 στον πνεύμονα, το ήπαρ και σε κυτταρικές σειρές καρκίνου του παχέος εντέρου ενώ τα επίπεδα mrna και πρωτεΐνης επίσης μειώνονται σε ηπατοκυτταρικούς όγκους σε σύγκριση με τους φυσιολογικούς ιστούς [V.Vasiliou et al., 2012, N.V.Oleinik et al., 2011]. Πράγματι, η μειωμένη έκφραση της ALDH1L1 συσχετίστηκε με μειωμένη συνολική επιβίωση υποδηλώνοντας μια σημαντική, άγνωστη εμπλοκή του ενζύμου στην εξέλιξη του καρκίνου [X.Q.Chen et al., 2012, F.J.Rodriguez et al., 2008]. Η ALDH1L2 παρουσιάζει 73,2% ομοιότητα με την ALDH1L1 ωστόσο, τα δεδομένα που καταδεικνύουν τη λειτουργία της είναι ακόμη πολύ λίγα [V.Vasiliou et al., 2005]. Η ALDH2 απαντάται ως μιτοχονδριακό ομοτετραμερές και κατά κύριο λόγο καταλύει την οξείδωση της ακεταλδεΰδης σε οξικό -57-

58 [V.Vasiliou et al., 2012, S.L.Au Yeung et al., 2012]. Η ALDH2 έχει επίσης μελετηθεί για τη σχέση της στο μεταβολισμό της αιθανόλης. Μια ποικιλία ALDH2 πολυμορφισμών, με κυρίαρχο το Glu 487, αποδείχθηκε ότι οδηγεί σε διαταραχή του μεταβολισμού της ακεταλδεΰδης και σε συναφείς διαταραχές [V.Vasiliou et al., 2005, S.Perez-Miller et al., 2010]. Επιπλέον, η ALDH2 εμφανίζεται ικανή να καταλύει την υδρόλυση εστέρων, καθώς επίσης και τη μείωση της νιτρογλυκερίνης σε νιτρώδη και του 1,2-γλυκερύλιο σε δινιτρικό στα μιτοχόνδρια [V.Vasiliou et al., 2005]. Τέλος, η ενεργοποίηση της ALDH2 μέσω της ε πρωτεϊνικής κινάσης C (ε protein kinase C, εpkc)- εξαρτώμενης φωσφορυλίωσης βρέθηκε ότι προστατεύει την καρδιά από ισχαιμική βλάβη [C.H.Chen et al., 2008]. H πρωτεΐνη ALDH3A1 της οικογένειας ALDH3 εντοπίζεται στο κυτταρόπλασμα ποικίλων ιστών ως ομοδιμερές [V.Vasiliou et al., 2012, T.Estey et al., 2007]. Η ALDH3Α1 αποτελεί το 20-40% των ολικών υδατοδιαλυτών πρωτεϊνών στο επιθήλιο του κερατοειδούς των θηλαστικών. Η οφθαλμική ALDH3Α1 θεωρείται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην προστασία αυτού του ζωτικού ιστού ενάντια στη βλάβη που προκαλείται από την έκθεση στην υπεριώδη ακτινοβολία [Vasiliou V et al., 2000]. Η ALDH3A1 έχει επίσης εξεταστεί ως δείκτης των καρκινικών αρχέγονων κυττάρων σε συγκεκριμένες κακοήθειες. Συγκεκριμένα, η έκφραση της ALDH3A1 μελετήθηκε σε περιπτώσεις μικροκυτταρικού καρκινώματος του πνεύμονα (small cell lung cancer, SCLC), αδενοκαρκινώματος (adenocarcinoma, AdenoCA) και καρκινώματος πλακώδους επιθηλίου (squamous cell cancer, SCCA) [M.Patel et al., 2008]. Αναλυτικά, σε δείγματα ασθενών η έκφραση της βρέθηκε να αυξάνει σε σχέση με τα φυσιολογικά πνευμονικά κύτταρα, γεγονός που υποδηλώνει ότι η ALDH3A1 ρυθμίζεται θετικά κατά την ανάπτυξη της κακοήθειας. Επιπρόσθετα, η έκφραση της ALDΗ3A1 φάνηκε να σχετίζεται με το κάπνισμα καθώς τα υγιή πνευμονικά κύτταρα των μη καπνιστών παρουσίασαν χαμηλότερα επίπεδα ALDH3A1 από τα φυσιολογικά κύτταρα των καπνιστών. Τα παραπάνω δεδομένα υποδηλώνουν την ενεργοποίηση της ALDH3A1 ως αποτέλεσμα του καπνίσματος ενώ η πρωτεΐνη θα πρέπει να εξεταστεί περαιτέρω ως δείκτης κακοήθειας [M.Patel et al., 2008]. Η -58-

59 σημασία της ALDH3A1 υποστηρίχθηκε περαιτέρω σε μεταγενέστερη μελέτη, στην οποία το γονίδιο της ALDH3A1 απενεργοποιήθηκε με sirna οδηγώντας σε μεταβολές του κυτταρικού κύκλου και της κινητικότητας στην ανθρώπινη κυτταρική σειρά αδενοκαρκινώματος του πνεύμονα Α549 [J.S.Moreb, H.V.Baker et al., 2008]. Η ALDH3A2 είναι ειδική για τις μεσαίες και μακριές αλυσίδες αρωματικών και αλειφατικών αλδεϋδών, ενώ η ανεπάρκεια της πρωτεΐνης συνδέεται με την εμφάνιση του αυτοσωματικού υπολειπόμενου συνδρόμου Sjogren-Larsson (SLS) [V.Vasiliou et al., 2005]. Οι ALDH3B1 και ALDH3B2 εντοπίζονται στα μιτοχόνδρια ως ομοδιμερή [V.Vasiliou et al., 2012, L.C.Hsu et al., 1994]. Η ALDH3B1 εκφράζεται στο πνεύμονα, το νεφρό, την ωοθήκη και τους όρχεις. Παρουσιάζει υψηλή συγγένεια για την 4-υδροξυ-2-νονεάλη, την εξανάλη και την 2-οκτενάλη ενώ θεωρείται ότι προστατεύσει τα κύτταρα υπό συνθήκες οξειδωτικού στρες [S.A.Marchitti et al., 2010]. Η ALDH4A1 βρίσκεται στην μιτοχονδριακή μήτρα ως ομοδιμερές και συμμετέχει στην αποικοδόμηση της προλίνης μέσω της μετατροπής του πυρρολίνη-5-καρβοξυλικό σε γλουταμικό. Ανεπάρκεια της ALDH4A1 μπορεί να οδηγήσει σε τύπου II υπερπρολιναιμία, μια διαταραχή κατά την οποία τα επίπεδα της προλίνης και του πυρρολίνη-5-καρβοξυλικό στο αίμα αυξάνονται δραματικά λόγω του αναποτελεσματικού καταβολισμού της προλίνης [V.Vasiliou et al., 2012, V.Vasiliou et al., 2005, C.A.Hu et al., 1994, K.A.Yoon et al., 2004, M.T.Geraghty et al., 1998]. Η ALDH5A1 (ημιαλδεϋδική αφυδρογονάση του ηλεκτρικού, succinate semialdehyde dehydrogenase) είναι μία ομοτετραμερής μιτοχονδριακή πρωτεΐνη με σημαντική ανάμειξη στον μεταβολισμό του γ-αμινοβουτυρικό οξέος (GABA). Μεταλλάξεις στο γονίδιο της ALDH5A1 έχουν ως αποτέλεσμα τη μεταβολική διαταραχή γ- υδροξυβουτυρική οξυουρία, κατά την οποία η συσσώρευση του 4- υδροξυβουτυρικού οξέος και του GABA οδηγούν σε νευρολογικές δυσλειτουργίες [V.Vasiliou et al., 2012, V.Vasiliou et al., 2005, J.S.Kwok et al., 2012, K.J.Kim et al., 2011]. Η ALDH6A1 (ημιαλδεϋδική αφυδρογονάση του μεθυλομηλονικού, methylmalonate-semialdehyde dehydrogenase) είναι μια -59-

60 ομοτετραμερής μιτοχονδριακή πρωτεΐνη. Κατέχει ένα ιδιαίτερο χαρακτηριστικό που την ξεχωρίζει από τις υπόλοιπες ALDHs πρωτεΐνες. Συγκεκριμένα, ενώ όλες οι ALDHs απαιτούν το NAD(P) + ως συμπαράγοντα, η ALDH6A1 προτιμά το ακετυλο-coα με σκοπό τη παραγωγή ακετυλο- και προπιονυλο-cοα από την οξειδωτική αποκαρβοξυλίωση των ημιαλδεϋδών, του μηλονικού και του μεθυλομηλονικού [N.Y.Kedishvili et al., 1992]. Τέλος, η ALDH6A1 συνδέεται με αναπτυξιακές δυσλειτουργίες που προκαλούνται από μεταβολικές ανωμαλίες [V.Vasiliou et al., 2005]. Η ALDH7A1 είναι μία ομοτετραμερής πρωτεΐνη η οποία παρουσιάζει εξειδίκευση για την ακεταλδεΰδη, την προπιοναλδεΰδη και την αρωματική βενζαλδεΰδη. Η εξειδίκευση αυτή της επιτρέπει να συμμετέχει στο μεταβολισμό της αιθανόλης και την άμυνα έναντι του οξειδωτικού στρες [V.Vasiliou et al., 2012, P.Lee et al., 1994]. Η ανθρώπινη ALDH7A1 ονομάζεται επίσης αντικουϊτίνη και παρουσιάζει υψηλή ομολογία (60%) με την αντίστοιχη φυτική πρωτεΐνη του αρακά, η οποία θεωρείται καθοριστική για τη διαμόρφωση της πίεσης σπαργής (η πίεση που δημιουργείται στο εσωτερικό ενός φυτικού κυττάρου και οφείλεται στην υδροστατική πίεση των περιεχομένων του χυμοτοπίου πάνω στο άκαμπτο κυτταρικό τοίχωμα). Η ALDH7A1 θα μπορούσε να έχει μια αντίστοιχη λειτουργία σε θηλαστικά [V.Vasiliou et al., 2012, V.Vasiliou et al., 2005, W.K.Tang et al., 2002]. Μεταλλάξεις στο γονίδιο της ALDH7A1 που οδηγούν σε ανεπάρκεια του ενζύμου έχουν συσχετιστεί με την εξαρτώμενη από την πυριδοξίνη επιληψία παροξυσμού, μία νεογνική αυτοσωματική υπολειπόμενη διαταραχή που χαρακτηρίζεται από κρίσεις και θεραπευτικά ανταποκρίνεται στη φαρμακολογική δόση της πυριδοξίνης [P.Lee et al., 1994, E.A.Struys et al., 2012, B.Perez et al., 2013, A.Tlili et al., 2013]. Η ALDH8A1, όπως και η ALDH1A, συνθέτει ρετινοϊκό οξύ από ρετιναλδεϋδη. Κατά έναν ενδιαφέροντα τρόπο η ALDH8A1 παρουσιάζει σημαντικά υψηλότερη συγγένεια για το 9-cis-retinal παρά για το all-trans-retinal. Η ALDH8A1 είναι η μόνη γνωστή ισομορφή ALDHs που έχει υψηλότερη ενζυμική συγγένεια για το 9-cisαπό το all-trans- retinal [L.C.Hsu et al., 2006]. -60-

61 H ALDH9A1 βρίσκεται στο κυτταρόπλασμα και είναι μία ομοτετραμερής πρωτεΐνη. Οξειδώνει τα παράγωγα της πολυαμίνης, την αμινοαλδεΰδη και την αμινο-βουτυροαλδεΰδη. Η λειτουργία της ALDH16A1 δεν έχει ακόμα διευκρινιστεί. Η ALDH18A1 είναι ένα μιτοχονδριακό ένζυμο το οποίο καταλύει την αναγωγή του L-γλουταμικού σε Δ1-πυρρολίνη-5-καρβοξυλικό με τη χρήση του ΑΤΡ και του NADPH ως συμπαράγοντες. Αυτή είναι μια κρίσιμη διαδικασία για την de novo βιοσύνθεση της προλίνης, της αργινίνης και της ορνιθίνης [D.L.Skidmore et al., 2011]. Μεταλλάξεις στο γονίδιο της ALDH18A1 σχετίζονται με υπεραμμωνιαιμία, υποκιτρουλιναιμία, υποορνιθιναιμία, υποπρολιναιμία και υποαργινιναιμία οι οποίες οδηγούν σε καταρράκτη, νευροεκφυλισμό και νόσους του συνδετικού ιστού [V.Vasiliou et al., 2012, L.S.Bicknell et al., 2008, M.R.Baumgartner et al., 2000]. 3.3 Ο ρόλος των ενζύμων ALDHs στην καρκινογένεση Ανάμεσα στις ποικίλες λειτουργίες των ALDH ενζύμων συγκαταλέγεται και η εμπλοκή τους στην καρκινογένεση. H αυξημένη ενεργότητα των ALDH ενζύμων αποτελεί ένα δείκτη ο οποίος συχνά χρησιμοποιείται για την απομόνωση αρχέγονων κυττάρων (SCs). Στην ανθρώπινη κυτταρική σειρά ινώδους ιστιοκυτώματος NMFH- 1, τα ALDH θετικά κύτταρα εμφάνισαν ποικίλα χαρακτηριστικά καρκινικών αρχέγονων κυττάρων (cancer stem cells, CSCs) [Li D et al., 2015], ενώ σε περιπτώσεις νευροβλαστώματος, η ALDH1A2 φάνηκε να εμπλέκεται στην ρύθμιση των CSCs και να σχετίζεται σημαντικά με πτωχή πρόγνωση [Hartomo TB et al., 2015]. Παρόμοια μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε βλεννοεπιδερμοειδή καρκινώματα των σιελογόνων αδένων, επιβεβαίωσε την παρουσία μικρών πληθυσμών CSCs μέσα στα καρκινώματα. Οι πληθυσμοί αυτοί εμφάνιζαν αυξημένη ALDH ενεργότητα και έκφραση του CD44 [April Adams et al., 2015]. H έκφραση των ALDH ενζύμων έχει, επίσης, χρησιμοποιηθεί για τον διαχωρισμό των φυσιολογικών έναντι των καρκινικών αιμοποιητικών SCs σε ασθενείς με Οξεία Μευελοειδή Λευχαιμία -61-

62 [Hoang VT et al., 2015]. Επιπλέον, αυξημένη αντίσταση στην κυκλοφωσφαμίδη έχει παρατηρηθεί σε αιμοποιητικά και λευχαιμικά SCs με αυξημένη ALDH ενεργότητα [Hilton J., 1984, Kastan MB et al., 1990]. Μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε ιστούς καρκίνου του μαστού, έδειξε ότι κύτταρα με αυξημένη ενεργότητα της ALDH1A1 παρουσιάζαν χαμηλή ακετυλίωση του ενζύμου, η οποία επάγετο μέσω του μονοπατιού Notch. Τα χαμηλά επίπεδα ακετυλίωσης προήγαγαν την αύξηση και την αυτό-ανανέωση του πληθυσμού των αρχέγονων κυττάρων [Zhao D et al., 2014]. Επιπλέον, αρχέγονα κύτταρα καρκίνου του μαστού με θετική έκφραση της ALDH1A3 και του CD44 έχουν συσχετιστεί με κακή πρόγνωση και αυξημένες μεταστάσεις [Qiu Y et al., 2016]. H αυξημένη έκφραση και ενεργότητα της ALDH1A3 έχει δειχθεί ότι συσχετίζεται θετικά με το στάδιο του όγκου αλλά αρνητικά με το προφίλ έκφρασης των οιστρογινικών υποδοχέων. Με βάση τα δεδομένα αυτά, η ALDH1A3 έχει προταθεί ως σημαντικός δείκτης για την ταυτοποίηση ομοιάζοντων με αρχέγονα κυττάρων (stem-like cells, SLCs) σε τριπλά αρνητικούς καρκίνους του μαστού [Opdenaker LM et al., 2014]. Επιπρόσθετα, η αναστολή της σηματοδότησης μέσω του Stat-3 [Xiong A et al., 2016] και του μονοπατιού Wnt [Cojoc M et al., 2015] έχει φανεί ότι μπορεί να εξαλείψει τα ALDH θετικά κύτταρα καρκίνου του μαστού και προστάτη αντίστοιχα, μειώνοντας την αντίσταση στην ραδιοθεραπεία των δεύτερων [Cojoc M et al., 2015]. Μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με ενδοηπατικό χαλαγγειοκαρκίνωμα, έδειξε ότι καρκινικά κύτταρα με υπερέκφραση της ALDH1A3 μεθίστασαν γρηγορότερα και εμφάνιζαν αντίσταση στη γεμσιταμπίνη [Chen MH et al., 2016]. Αυξημένη μεταστατική δραστηριότητα σημειώθηκε και σε κύτταρα αδενοκαρκινώματος των ωοθηκών με αυξημένη έκφραση της ALDH1A1 [Chen PX et al., 2015]. H εξάντληση του shrna της ALDH1A1 σε κύτταρα μελανώματος ποντικών καθυστέρησε την ανάπτυξη του μελανώματος και μείωσε τον αριθμό των μεταστάσεων [Yue L et al., 2015]. H θεραπεία με ρετινάλη, επίσης μείωσε την υψηλή μεταστατική ενεργότητα της -62-

63 K7M2 κυτταρικής σειράς οστεοσαρκώματος με θετική ALDH έκφραση [Xiaodong Mu et al., 2015]. 3.4 Ο ρόλος των ενζύμων ALDHs στα Γλοιώματα Η αυξημένη έκφραση και ενεργότητα των ALDHs ενζύμων έχει συσχετιστεί με πολλές μορφές καρκίνου. Μία από αυτές είναι οι όγκοι νευροεπιθηλιακής προέλευσης του ΚΝΣ, τα γλοιώματα. Σε πρόσφατη μελέτη που πραγματοποιήθηκε το 2011, διερευνήθηκαν τυχών διαταραχές στο μονοπάτι του ρετινοΐκού οξέος (RA), το οποίο επάγει διαφοροποίηση. Οι διαταραχές αυτές θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε απώλεια διαφοροποίησης επηρεάζοντας δυσμενώς την πρόγνωση στα αστροκυτταρικά γλοιώματα. Για τον σκοπό αυτό μελετήθηκε η ALDH1A1 η οποία ενεργοποιεί τα προδρομικά μόρια του μονοπατιού. Πράγματι, τα επίπεδα mrna και πρωτεΐνης της ΑLDH1A1 αυξάνονταν καθώς αυξανόταν και η κακοήθεια του όγκου καθιστώντας την ALDH1A1 δυσμενή προγνοστικό παράγοντα [Benito Campos et al., 2011]. Παρόμοια μελέτη, επίσης αναφέρει την προγνωστική και διαγνωστική αξία της ALDH1A1. Συγκεκριμένα, σε δείγματα γλοιώματος 237 ασθενών, η ALDH1A1 παρουσιάσε υπερ-έκφραση στα υψηλόβαθμα γλοιώματα (Grade III-IV) σε σχέση με τα χαμηλόβαθμα (Grade I-II). Ιδιαίτερο ενδιαφέρον προκαλεί η εντόπιση των καρκινικών κυττάρων με υψηλή έκφραση ALDH1A1 στη περιοχή μεταξύ του όγκου και του ορίου του γειτονικού ιστού, γεγονός το οποίο σε συνδυασμό με την αυξημένη έκφραση των MMP2 (μεταλλοπρωτεϊνάση 2, metalloproteinase-2) MMP7 και MMP9 καταδεικνύει την ανάμειξη της ALDH1A1 στη διηθητική δράση των καρκινικών κυττάρων. Με βάση τα παραπάνω ευρήματα, η ALDH1A1 συσχετίστηκε με χαμηλή διαφοροποίηση και δυσμενή πρόγνωση [Sen-Lin Xu et al., 2015]. Η έκφραση της ALDH1A1 επίσης μελετήθηκε σε ωριμάζοντα εγκέφαλο, σε ώριμο εγκέφαλο καθώς και σε ασθενείς με γλοιοβλάστωμα. Στα διάφορα στάδια ανάπτυξης του ΚΝΣ δεν παρατηρήθηκαν αξιοσημείωτα επίπεδα ALDH1A1 στις «φωλιές» των -63-

64 αρχέγονων κυττάρων σε αντίθεση με τις περιπτώσεις γλοιοβλστώματος. Συγκεκριμένα, στο 99% των περιπτώσεων καταγράφηκε υπερέκφραση της ALDH1A1 περισσότερο από 49%. Σύμφωνα με αυτά τα δεδομένα η ALDH1A1 μπορεί να θεωρηθεί δείκτης αστροκυτταρικής διαφοροποίησης κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης καθώς και δείκτης πρόγνωσης σε ασθενείς γλοιοβλάτωμα [Adam SA et al., 2012]. Επιπρόσθετες μελέτες επιβεβαιώνουν την αυξημένη ενεργότητα των ALDHs ενζύμων σε κυτταρικές σειρές γλοιοβλαστώματος [Chih- Jung Yao et al., 2014] καθώς επίσης και τις ιδιότητες των ALDHs ως δείκτες και ρυθμιστές της αυτό-ανανέωσης των καρκινικών αρχέγονων κυττάρων στο γλοιοβλάστωμα [Peng Sun et al., 2014, Yuchae Jung et al., 2014]. H προσθήκη ανθρώπινου κακόηθους ιστού γλοιοβλαστώματος σε ποντίκια επίσης κατέδειξε σημαντική αύξηση στη δράση των ALDHs, ειδικά στο κυτταρόπλασμα [Quemener V et al., 1990]. Τα ALDHs ένζυμα έχουν σε πολλές περιπτώσεις ενοχοποιηθεί για την χαμηλή ανταπόκριση των γλοιωμάτων στα χημιοθεραπευτικά φάρμακα. Συγκεκριμένα, σε κυτταρικές σειρές μεδουλοβλαστώματος φάνηκε ότι η αυξημένη ενεργότητα των ALDHs προκαλούσε αντίσταση στη κυκλοφωσμαμίδη [Ηenry S. Friedman et al., 1992]. Παρόμοια μελέτη επιβεβαίωσε την αντίσταση κυτταρικών σειρών μεδουλοβλαστώματος στη κυκλοφωσφαμίδη ως αποτέλεσμα της αυξημένης έκφρασης της ALDH1B1 [M.D. Bacolod et al., 2008]. Επιπρόσθετα, η ALDH1A1 φάνηκε να αποτελεί σημαντικό μεσολαβητή της αντίστασης στη τεμολοζομίδη σε ασθενείς με γλοιοβλάστωμα [Andrea Schȧfer et al., 2012]. Η υπερέκφραση της ALDH1A3 παρατηρήθηκε σε μεσεγχυματικούς υπότυπους γεγονός το οποίο καθιστά την πρωτεΐνη δείκτη του μεσεγχυματικού φαινότυπου στα γλοιώματα, με σημαντική προγνωστική αξία [Zhang W et al., 2015]. Παρόμοια μελέτη, υπέδειξε αυξημένη ενεργότητα της ALDH1A3 στα μεσεγχυματικά γλοιωματικά αρχέγονα κύτταρα (mesenchymal glial stem cells, Mes GSCs). Επιπλέον, η έκφραση τη ALDH1A3 αυξήθηκε στα υψηλόβαθμα γλοιώματα σε σχέση με τα χαμηλόβαθμα και τον φυσιολογικό -64-

65 εγκεφαλικό ιστό. Επιπρόσθετα, η αναστολή της ALDH1A3 εξασθένησε την ανάπτυξη των Mes GSCs καταδεικνύοντας ότι η αναστολή της ALDH1A3 μπορεί να αποτελέσει θεραπευτικό στόχο για τα υψηλόβαθμα γλοιώματα με μεσεγχυματική υπογραφή [Ping Mao et al., 2013]. Με δεδομένη την άσχημη πρόγνωση των γλοιωμάτων, η αναζήτηση νέων δεδομένων όσον αφορά στην καρκινογένεση θεωρείται απόλυτα αναγκαία. Η γνώση των μοριακών μηχανισμών της καρκινογένεσης στα γλοιώματα θα μπορούσε να έχει κλινικές εφαρμογές, τόσο διαγνωστικές όσο και θεραπευτικές. Για τον λόγο αυτό, στη παρούσα εργασία, μελετήθηκε η συμβολή και ο ρόλος των ALDH ενζύμων, και συγκεκριμένα της ALDH5A1, στην ανάπτυξη των γλοιωμάτων. -65-

66 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ -66-

67 ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Η διερεύνηση της έκφρασης της ALDH5A1 σε κυτταρικές σειρές γλοιωμάτων καθώς και σε ιστούς ασθενών με γλοίωμα διαφορετικού βαθμού κακοήθειας. Στόχος ήταν η πιθανή συσχέτιση της έκφρασης του ενζύμου με τα κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά της νόσου. ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ 1. Ασθενείς και Δείγματα Για την παρούσα μελέτη χρησιμοποιήθηκαν δείγματα εγκεφαλικού ιστού, 101 ατόμων που υποβλήθηκαν σε εκτομή λόγω κακοήθους γλοιωματικού όγκου. Συγκεκριμένα, οι 101 ασθενείς διαγνώσθηκαν με Διάχυτο Αστροκύττωμα Grade II-IV στην Α Παθολογική Κλινική του Λαϊκού Νοσοκομείου του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών και έλαβαν θεραπεία καθώς και παρακολούθηση (follow up) στα Νοσοκομεία Ευαγγελισμός, Ασκληπιείο και Metropolitan κατά τη διάρκεια των δεκατριών ετών Ο μέσος όρος ηλικίας ήταν τα 58,5 έτη (19-83). Από τους 101 ασθενείς, 19 διαγνώσθηκαν με Διάχυτο Αστροκύττωμα Grade ΙΙ, 14 με Grade III και 68 με Grade IV. Επιπλέον, 37 ασθενείς υποβλήθηκαν σε ολική αφαίρεση του όγκου, 57 υποβλήθηκαν σε μερική αφαίρεση ενώ για τους υπόλοιπους 7 δεν υπήρξαν χειρουργικά δεδομένα. Ακόμη, 46 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία ακτινοβολίας, 11 ασθενείς δεν υποβλήθηκαν ενώ δεν υπήρξαν διαθέσιμα δεδομένα για τους υπόλοιπους 44. Ομοίως, χημειοθεραπεία έλαβαν 7 ασθενείς, 58 δεν έλαβαν, ενώ δεν υπήρξαν διαθέσιμα δεδομένα για τους υπόλοιπους 36. Τέλος, 27 ασθενείς παρέμειναν ζωντανοί μετά από μία μέση παρακολούθηση (follow up) 13 μηνών ενώ 74 απεβίωσαν εξ αιτίας της νόσου μετά από μία μέση παρακολούθηση 8,5 μηνών. -67-

68 2. Προετοιμασία Ιστού Τα δείγματα εγκεφαλικού ιστού όλων των ατόμων ελήφθησαν από την περιοχή του διάχυτου αστροκυττώματος καθώς και από υγιή τμήματα του εγκεφάλου. Τα δείγματα που προοριζόταν για Western Blot καταψύχθηκαν άμεσα σε υγρό άζωτο και αποθηκεύτηκαν στους -80 C μέχρι τη χρήση τους. Επιπρόσθετα, για την ανοσοϊστοχημεία, τεμαχίδια ιστού μονιμοποιήθηκαν άμεσα με φορμαλδεΰδη 10% για τουλάχιστον 24 ώρες και στη συνέχεια εγκλείστηκαν σε παραφίνη. Στη συνέχεια κόπηκαν τομές 4μm πάχους ακολουθώντας τις διαδικασίες ρουτίνας. 3. Καλλιέργεια Γλοιωματικών Κυτταρικών Σειρών Στην παρούσα μελέτη χρησιμοποιήθηκαν οι κυτταρικές σειρές T98G, GOS-3, 1321N1. Τα κύτταρα Τ98G είναι ινοβλάστες ανθρώπινου εγκεφάλου που έχουν αναπτύξει πολύμορφο γλοιοβλάστωμα. Αντιστοιχούν σε αρσενικό γένος, Καυκάσιας φυλής και ηλικίας περί τα 61 έτη. Τα κύτταρα GOS-3 είναι ανθρώπινοι ινοβλάστες. Περιγράφονται ως μία γλοιωματική σειρά η οποία αναπτύχθηκε από υλικό όγκου εγκεφάλου ανδρός 55 ετών με μικτό αστρο-ολιγοδενδρογλοίωμα (Grade II/III). Ωστόσο, το αποτύπωμα DNA έδειξε ξεκάθαρα ότι αυτή η κυτταρική σειρά είναι παράγωγο της κυτταρικής σειράς ανθρώπινου γλοιοβλαστώματος U-343-MG, η οποία εκφράζει τους νευροεπιθηλιακούς δείκτες GFAP, βιμεντίνη, S-100 πρωτεΐνη και pp60c-src (αλλά όχι το νευροειδικό ανάλογο pp60c-srcn) και τους νευροποιητικούς παράγοντες CNTF, LIF και τους υποδοχείς τους. Ο LIF και η ογκοστατίνη Μ αναστέλλουν την ανάπτυξη και επάγουν την διαφοροποίηση. Τα κύτταρα 1321N1 προέρχονται από ανθρώπινο αστροκύττωμα. Αυτή η κυτταρική σειρά απομονώθηκε ως υπο-κλώνος από την κυτταρική σειρά 1181N1 η οποία με τη σειρά της απομονώθηκε από την πατρική σειρά U-118 MG. -68-

69 Οι τρεις γλοιωματικές σειρές καλλιεργήθηκαν σε θρεπτικό υλικό RPMI 1640 GlutaMAX (Gibco, Life Technologies) το οποίο είχε ενισχυθεί με 10% (v/v) εμβρυϊκό βόειο ορό (Fetal bovine serum- FBS, Gibco, Life Technologies), 1% (v/v) μίγμα πενικιλίνης- στρεπτομυκίνης ( U/ml πενικιλίνη και µg/ml στρεπτομυκίνη, Gibco, Life Technologies), καθώς και 0,1% (v/v) αντιμυκητιακό Fungizone (250 μg/ml; Gibco, Life Technologies). Οι κυτταρικές καλλιέργειες αναπτύχθηκαν σε επωαστή (incubator) που διατηρεί σταθερή θερμοκρασία (37 C) και υγροποιημένη ατμόσφαιρα με 5% CO2-95% αέρα. 4. Τεχνική απομόνωσης Πρωτεϊνών Απομόνωση πρωτεϊνών από γλοιωματικές κυτταρικές σειρές καθώς επίσης και από ιστό φυσιολογικού εγκεφάλου αλλά και ιστό γλοιωμάτων διαφορετικού βαθμού κακοήθειας πραγματοποιήθηκε με παγωμένο διάλυμα λύσης RIPA (Thermo Scientific, Rockford, IL, USA) που περιείχε μίγμα αναστολέων πρωτεασών (Thermo Scientific). Πιο συγκεκριμένα, αφού έγινε πλύση των κυττάρων με 1x Phosphate Buffered Saline (PBS), τα κύτταρα συλλέχθηκαν με την βοήθεια θρυψίνης και φυγοκεντρήθηκαν στις 1200 rpm για 8 λεπτά. Το υπερκείμενο απομακρύνθηκε και το ίζημα των κυττάρων, αφού πλύθηκε μια φορά σε PBS, αναδιαλύθηκε στο παγωμένο διάλυμα RIPA και αφέθηκε για 15 λεπτά στον πάγο. Στην συνέχεια τα δείγματα φυγοκεντρήθηκαν σε ψυχώμενη φυγόκεντρο (4 C) στις rpm για 20 λεπτά. Το υπερκείμενο που περιείχε τις πρωτεΐνες φυλάχθηκε στους -20 C. 5. Μεθοδολογία ανοσοαποτύπωσης κατά Western (Western Blotting) Oι πρωτεΐνες διαχωρίσθηκαν με ηλεκτροφόρηση σε ασυνεχές αποδιατακτικό πήκτωμα 12% SDS-πολυακρυλαμιδίου και -69-

70 ηλεκτρομεταφέρθηκαν (transfer,2 ώρες,300mα) σε μεμβράνη νιτροκυτταρίνης (μέγεθος πόρου 0,45 μm, Porablot NCP, Macherey- Nagel). Ακολούθησε δέσμευση (blocking) των ελεύθερων θέσεων δέσμευσης με επώαση της μεμβράνης, υπό ανάδευση και σε θερμοκρασία περιβάλλοντος για μία ώρα σε διάλυμα Phosphate Buffered Saline -Tween-20 (PBST) που περιείχε 5% (w/v) αποβουτυρωμένο άπαχο γάλα ώστε να αποφευχθεί η μη-ειδική δέσμευση των αντισωμάτων στα επόμενα πειραματικά στάδια. Στην συνέχεια, η μεμβράνη επωάστηκε για 16 ώρες (overnight) υπό ανάδευση στους 4 C με το πρωτογενές αντίσωμα human IgG1- is18. Τo πρωτογενές αντίσωμα αραιώθηκε κατά 1: σε PBST που περιείχε 1% (w/v) αποβουτυρωμένο άπαχο γάλα. Ακολούθως, η μεμβράνη επωάστηκε υπό ανάδευση για μία ώρα σε θερμοκρασία δωματίου με δευτερογενές αντίσωμα το οποίο ήταν συζευγμένο με το ένζυμο horseradish peroxidase (HRP). Πιο συγκεκριμένα, το δευτερογενές αντίσωμα goat anti-human αραιώθηκε 1:5000 σε PBST που περιείχε 1% (w/v) αποβουτυρωμένο άπαχο γάλα. Η ανίχνευση των ανοσοδραστικών πρωτεϊνών πραγματοποιήθηκε με χρήση του LumiSensor Chemiluminescent HRP Substrate kit (GenScript), που περιέχει το υπόστρωμα του ενζύμου της horseradish peroxidase (HRP), και στην συνέχεια οι ανοσοδραστικές πρωτεΐνες αποτυπώθηκαν ως ζώνες αμαύρωσης σε ευαίσθητο φωτογραφικό film Kodak. Σαν πρωτεΐνη αναφοράς χρησιμοποιήθηκε η ακτίνη. 6. Τεχνική Ανοσοϊστοχημείας Οι ιστοί από-παραφινοποιήθηκαν στους 59 C για 30 λεπτά και με 3 συνεχόμενες πλύσεις των 3 λεπτών σε ξυλόλη. Στη συνέχεια οι τομές εμβαπτίστηκαν διαδοχικά σε διαλύματα αιθανόλης συγκεντρώσεων 100%, 96%, 80% και 70% (v/v) προς ενυδάτωσή τους και πλύθηκαν με αποσταγμένο νερό (dh2o). Έπειτα, οι ιστοί τοποθετήθηκαν σε φούρνο μικροκυμάτων για 20 λεπτά μαζί με διάλυμα ανάκτησης στόχου (Target Retrieval Solution 10x, ph 9.0, Dako, Glostrup, Denmark) προς αποκάλυψη των αντιγόνων ενώ στην συνέχεια οι ιστοί μαζί με αποσταγμένο νερό που περιείχε 3% H2O2 (v/v) αφέθηκαν σε -70-

71 θερμοκρασία δωματίου για να εμποδιστεί η δράση ενδογενών υπεροξειδασών. Μετά την πλύση των τομών με Tris-buffered-saline (TBS, 0.1M Tris- HCL, 0.15M NaCl, ph 7.6), οι τομές επωάστηκαν με πρωτογενές πολυκλωνικό αντίσωμα ALDH5A1 σε αραίωση 1:50 στους 4 C για 16 ώρες (overnight). Ακολούθησαν πλύσεις των ιστών σε TBS και στην συνέχεια οι ιστοί επωάστηκαν για 30 λεπτά με το σύστημα ανίχνευσης Dako Real Envision, Peroxidase/DAB+, Rabbit/Mouse (Dako, Glostruo, Denmark). Η σήμανση έγινε ορατή με επώαση σε διαμινοβενζιδίνη για 3 λεπτά. Ακολούθησε εμβάπτιση σε αιματοξυλίνη (Sigma-Aldrich, St. Louis, USA) για πυρηνική χρώση. Τέλος, μετά από αφυδάτωση σε διαδοχικά διαλύματα αιθανόλης 70%, 80%, 96% και 100% (v/v), οι ιστοί επικαλύφτηκαν με επικαλυπτικό υλικό και τοποθετήθηκαν καλυπτρίδες. 7. Ανοσοϊστοχημική ανάλυση Ειδικοί παθολογοανατόμοι, με εξειδίκευση στην παθολογία του εγκεφάλου, εξέτασαν τις τομές χωρίς να γνωρίζουν τα κλινικά δεδομένα των ασθενών. 8. Στατιστική Ανάλυση Η μέθοδος Kruskal Wallis ANOVA χρησιμοποιήθηκε για τη συσχέτιση της έκφρασης της ALDH5A1 και του ιστολογικού σταδίου. Η σύγκριση της έκφρασης της ALDH5A1 στο φυσιολογικό και στο νεοπλασματικό εγκέφαλο με βάση το Grade πραγματοποιήθηκε με τη μέθοδο Mann-Whitney U test μετά από διόρθωση για πολλαπλές συγκρίσεις. Η μονοπαραγοντική μέθοδος log-rank test χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό της επιβίωσης. Η εξέταση της ALDH5A1 ως ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα πραγματοποιήθηκε με την πολυπαραγοντική μέθοδο Cox s -71-

72 proportional hazards model. Τιμές του P μικρότερες ή ίσες του 0.05 θεωρήθηκαν στατιστικώς σημαντικές. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 1. Western Blotting ανάλυση Τα επίπεδα της πρωτεΐνης ALDH5A1 παρουσιάστηκαν αυξημένα στους ασθενείς με διάχυτο Αστροκύττωμα σε σχέση με το φυσιολογικό εγκεφαλικό ιστό. Η έκφραση της ALDH5A1 στις κυτταρικές σειρές Τ98G, GOS-3 και 1321Ν1 ήταν μειωμένη σε σχέση με τα δείγματα των ασθενών και τον φυσιολογικό εγκέφαλο. Εικόνα 11: Αντιπροσωπευτικά στυπώματα κατά Western της πρωτεΐνης ALDH5A1 και της ακτίνης σε ανθρώπινο εγκεφαλικό ιστό 4 ασθενών με διάχυτο αστροκύττωμα, σε φυσιολογικό εγκεφαλικό ιστό και τρεις γλοιωματικές κυτταρικές σειρές. Ο ανοσοπροσδιορισμός έγινε με το πρωτογενές αντίσωμα ανθρώπου IgG1-iS Ανοσοϊστοχημική ανάλυση Παρατηρήθηκε υψηλή έκφραση της ALDH5A1 στους αστροκυτταρικούς γλοιωματικούς ιστούς σε σχέση με τον φυσιολογικό εγκέφαλο και ειδικότερα στους νευρώνες και τα αστροκύτταρα (labeling index (%) median 50%, range 3-95%). -72-

73 Η θετική χρώση για την ALDH5A1 ήταν ιδιαίτερα έντονη (παρ ότι δεν περιορίστηκε εκεί) στις περινεκρωτικές περιοχές («υποξική φωλιά») και λιγότερο συχνά στις περιαγγειακές περιοχές («περιαγγειακή φωλιά»). Επιπλέον, παρατηρήθηκε απουσία έκφρασης του ενζύμου σε ενδοθηλιακά κύτταρα και σε εικόνες κυττάρων που βρίσκονταν στη φάση της μίτωσης, σε αντίθεση με τους γεμιστοκυτταρικούς αστροκυτταρικούς όγκους, όπου η έκφραση του ενζύμου παρουσίασε μία εντυπωσιακή ροπή. Τέλος, η ενζυμική έκφραση δεν συσχετίστηκε με την έκφραση της νεστίνης ή την θετικότητα του IDH1-R123H, ανεξάρτητα από οποιαδήποτε πιθανή επίδραση του Grade. Η Εικόνα 12 δείχνει θετική ανοσοϊστοχημική χρώση για την ALDH5A1 σε διάχυτο αστροκύττωμα Grade II. Εικόνα 12: Η θετική έκφραση της πρωτεΐνης ALDH5A1 αποδίδεται με καφέ χρώμα στα νεοπλασματικά κύτταρα της γλοίας. Τα αρνητικά για την πρωτεΐνη κύτταρα φαίνονται βαμμένα μωβ σε έναν αντιπροσωπευτικό ασθενή με διάχυτο αστροκύττωμα Grade II. -73-

74 Οι Εικόνες 13 Α-Ε δείχνουν αντιπροσωπευτικές ανοσοϊστοχημικές χρώσεις διάχυτου αστροκυττώματος Grade IV (13.A, 13.B) με περινεκρωτική (13.Γ, 13.Δ) και περιαγγειακή (13.Ε) έκφραση της ALDH5A1. Εικόνα 13 Α: Θετικά για την ALDH5A1 γλοιακά κύτταρα σε αντιπροσωπευτικό ιστό διάχυτου αστροκυττώματος Grade IV. -74-

75 Εικόνα 13 Β: Θετικά για την ALDH5A1 γλοιακά κύτταρα σε αντιπροσωπευτικό ιστό διάχυτου αστροκυττώματος Grade IV. Εικόνα 13 Γ: Η θετική έκφραση της πρωτεΐνης ALDH5A1 αποδίδεται με καφέ χρώμα στα νεοπλασματικά κύτταρα της γλοίας (Grade IV) τα οποία διατάσσονται περινεκρωτικά. -75-

76 Εικόνα 13 Δ: Η θετική έκφραση της πρωτεΐνης ALDH5A1 αποδίδεται με καφέ χρώμα στα νεοπλασματικά κύτταρα της γλοίας (Grade IV) τα οποία διατάσσονται περινεκρωτικά. -76-

77 Εικόνα 13 Ε: Η θετική έκφραση της πρωτεΐνης ALDH5A1 αποδίδεται με καφέ χρώμα στα νεοπλασματικά κύτταρα της γλοίας τα οποία διατάσσονται περιαγγειακά. Στις Εικόνες 14 Α,Β φαίνεται o φυσιολογικός εγκεφαλικός ιστός, που χαρακτηρίζεται από αρνητική έκφραση της πρωτεΐνης. Εικόνα 14 Α: Αρνητικά για την ALDH5A1 γλοιακά κύτταρα σε φυσιολογικό εγκεφαλικό ιστό. -77-

78 Εικόνα 14 Β: Αρνητικά για την ALDH5A1 γλοιακά κύτταρα σε φυσιολογικό εγκεφαλικό ιστό. 3. Έκφραση της πρωτείνης ALDH5A1 και συσχέτιση με το ιστολογικό στάδιο Δεν υπήρξε συσχέτιση ανάμεσα στην έκφραση της ALDH5A1 και το ιστολογικό στάδιο (Kruskal Wallis ANOVA, p>0.10). Τα επίπεδα έκφρασης της ALDH5A1 ήταν χαμηλότερα στον φυσιολογικό εγκεφαλικό ιστό σε σχέση με τον νεοπλασματικό, όπως αναλύθηκαν σύμφωνα με το Grade. Συγκεκριμένα, ο φυσιολογικός εγκέφαλος συσχετίστηκε με το Grade II (Mann-Whitney U test after correction for multiple comparisons, p= ), το Grade III (Mann-Whitney U test after correction for multiple comparisons, p= ) και το Grade IV (Mann-Whitney U test after correction for multiple comparisons, p= ). -78-

ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗ ΝΕΥΡΟΠΑΘΟΛΟΓΙA Γεώργιος Καρκαβέλας Καθηγητής Παθολογικής Ανατοµικής ΑΠΘ

ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗ ΝΕΥΡΟΠΑΘΟΛΟΓΙA Γεώργιος Καρκαβέλας Καθηγητής Παθολογικής Ανατοµικής ΑΠΘ ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗ ΝΕΥΡΟΠΑΘΟΛΟΓΙA Γεώργιος Καρκαβέλας Καθηγητής Παθολογικής Ανατοµικής ΑΠΘ ΚΝΣ: πολυσύνθετο σύστηµα πολλές από τις λειτουργίες του αδιευκρίνιστες Πρώτες ανατοµικές µελέτες Αριστοτέλης και Γαληνός

Διαβάστε περισσότερα

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΙΣΤΟΛΟΓΙΑΣ Μ. ΠΑΥΛΙ ΗΣ

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΙΣΤΟΛΟΓΙΑΣ Μ. ΠΑΥΛΙ ΗΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΙΣΤΟΛΟΓΙΑΣ Μ. ΠΑΥΛΙ ΗΣ Hράκλειο, εκέμβριος 2011 ΤΥΠΟΙ ΙΣΤΩΝ 1. Eπιθηλιακός Πολυεδρικά κύτταρα που είναι πάρα πολύ στενά συνδεδεμένα και φέρουν ελάχιστη μεσοκυττάρια ουσία 2. Συνδετικός Κύτταρα

Διαβάστε περισσότερα

ΟΓΚΟΙ ΤΗΣ ΑΣΤΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΓΛΟΙΑΣ. Θωµάς Ζαραµπούκας. Αν. Καθ. Παθολογικής Ανατοµικής. Ιατρική Σχολή Α.Π.Θ.

ΟΓΚΟΙ ΤΗΣ ΑΣΤΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΓΛΟΙΑΣ. Θωµάς Ζαραµπούκας. Αν. Καθ. Παθολογικής Ανατοµικής. Ιατρική Σχολή Α.Π.Θ. ΟΓΚΟΙ ΤΗΣ ΑΣΤΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΓΛΟΙΑΣ Θωµάς Ζαραµπούκας Αν. Καθ. Παθολογικής Ανατοµικής Ιατρική Σχολή Α.Π.Θ. Όγκοι της Αστροκυτταρικής Γλοίας Πιλοκυτταρικό αστροκύτωµα Πιλοµυξοειδές αστροκύτωµα Πλειόµορφο ξανθοαστροκύτωµα

Διαβάστε περισσότερα

ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Page1 ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Μαθητές: Ρουμπάνης Γιάννης και Οικονομίδης Αριστείδης Τάξη: Γ γυμνασίου Κερατέας Τμήμα: Γ 4 Οκτώβριος 2013 Page2 ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Το νευρικό σύστημα μαζί

Διαβάστε περισσότερα

ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ. ΕΓΚΕΦΑΛΟΝΩΤΙΑΙΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Χωρίζεται σε Κεντρικό Νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) και σε Περιφερικό Νευρικό Σύστημα.

ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ. ΕΓΚΕΦΑΛΟΝΩΤΙΑΙΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Χωρίζεται σε Κεντρικό Νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) και σε Περιφερικό Νευρικό Σύστημα. 1 ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Για την ομαλή λειτουργία του ανθρωπίνου σώματος τα εκατομμύρια των κυττάρων που το αποτελούν θα πρέπει να συνεργάζονται αρμονικά μεταξύ τους. Ο συντονισμός και η ομαλή λειτουργία σε όλα

Διαβάστε περισσότερα

ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ ΚΕΝΤΡΙΚΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Εργαστήριο Γενικής Παθολογίας και Παθολογικικής Ανατομικής

ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ ΚΕΝΤΡΙΚΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Εργαστήριο Γενικής Παθολογίας και Παθολογικικής Ανατομικής ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ ΚΕΝΤΡΙΚΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Εργαστήριο Γενικής Παθολογίας και Παθολογικικής Ανατομικής Φυσιολογική εγκεφαλική ουσία Νεοπλάσματα ΚΝΣ ανάλογα με την προέλευσή τους σε πρωτοπαθή (2/3) μεταστατικά

Διαβάστε περισσότερα

Οι Κυριότερες Νευρικές Οδοί

Οι Κυριότερες Νευρικές Οδοί Οι Κυριότερες Νευρικές Οδοί Κατιόντα (φυγόκεντρα) δεµάτια Ελίζαµπεθ Τζόνσον Εργαστήριο Ανατοµίας Ιατρική Σχολή φυσιολογικά δεµάτια (κατά τον επιµήκη άξονα) έχουν κοινή έκφυση πορεία απόληξη λειτουργία

Διαβάστε περισσότερα

ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ - ΜΕΡΟΣ B. Ο ηλεκτρονικός υπολογιστής του οργανισμού μας

ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ - ΜΕΡΟΣ B. Ο ηλεκτρονικός υπολογιστής του οργανισμού μας ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ - ΜΕΡΟΣ B Ο ηλεκτρονικός υπολογιστής του οργανισμού μας Περιφερικό Νευρικό Σύστημα o Τα όργανα του ΠΝΣ είναι τα νεύρα. o Τα νεύρα αποτελούνται από δεσμίδες νευρικών αποφυάδων (μακριών δενδριτών

Διαβάστε περισσότερα

M.Sc. Bioinformatics and Neuroinformatics

M.Sc. Bioinformatics and Neuroinformatics M.Sc. Bioinformatics and Neuroinformatics Recording and Processing Brain Signals Μαρία Σαγιαδινού Ο ανθρώπινος εγκέφαλος Πιο πολύπλοκο δημιούργημα της φύσης Προιόν βιολογικής εξέλιξης εκατομμυρίων ετών

Διαβάστε περισσότερα

ΝΕΥΡΩΝΑΣ ( νευρικό κύτταρο ) x40 x40 Χρώση αιµατοξυλίνης-ηωσίνης Χρώση αργύρου

ΝΕΥΡΩΝΑΣ ( νευρικό κύτταρο ) x40 x40 Χρώση αιµατοξυλίνης-ηωσίνης Χρώση αργύρου ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Ντίνα Τηνιακού Aν. Καθηγήτρια Ιστολογίας-Εµβρυολογίας Mαρίνα Παλαιολόγου Βιολόγος Κεντρικό Νευρικό Σύστηµα (ΚΝΣ) Εγκέφαλος και νωτιαίος µυελός νευρικά κύτταρα µε τις αποφυάδες τους εξειδικευµένα

Διαβάστε περισσότερα

ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ Επιλέξτε τη σωστή απάντηση στις παρακάτω προτάσεις: 1) Τα νευρογλοιακά κύτταρα δεν μπορούν: α. Να προμηθεύουν τους νευρώνες με θρεπτικά

ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ Επιλέξτε τη σωστή απάντηση στις παρακάτω προτάσεις: 1) Τα νευρογλοιακά κύτταρα δεν μπορούν: α. Να προμηθεύουν τους νευρώνες με θρεπτικά ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ Επιλέξτε τη σωστή απάντηση στις παρακάτω προτάσεις: 1) Τα νευρογλοιακά κύτταρα δεν μπορούν: α. Να προμηθεύουν τους νευρώνες με θρεπτικά συστατικά και να απομακρύνουν τις άχρηστες ουσίες. β. Να

Διαβάστε περισσότερα

Εσωτερική Κατασκευή των Εγκεφαλικών Ηµισφαιρίων

Εσωτερική Κατασκευή των Εγκεφαλικών Ηµισφαιρίων Εσωτερική Κατασκευή των Εγκεφαλικών Ηµισφαιρίων Διάµεσος Εγκέφαλος (Θάλαµος) Ελίζαµπεθ Τζόνσον Εργαστήριο Ανατοµίας Ιατρική Σχολή Στο εσωτερικό των ηµισφαιρίων υπάρχου πλάγιες κοιλίες λευκή ουσία Βασικά

Διαβάστε περισσότερα

2 Ο ΓΕΝΙΚΟ ΛΥΚΕΙΟ ΧΑΛΑΝΔΡΙΟΥ Α ΤΑΞΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ. ΚΕΦΑΛΑΙΟ 9 ο. Δ. Αρζουμανίδου

2 Ο ΓΕΝΙΚΟ ΛΥΚΕΙΟ ΧΑΛΑΝΔΡΙΟΥ Α ΤΑΞΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ. ΚΕΦΑΛΑΙΟ 9 ο. Δ. Αρζουμανίδου 2 Ο ΓΕΝΙΚΟ ΛΥΚΕΙΟ ΧΑΛΑΝΔΡΙΟΥ Α ΤΑΞΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 9 ο Δ. Αρζουμανίδου Το νευρικό σύστημα συνεργάζεται με τους ενδοκρινείς αδένες και μαζί ελέγχουν και συντονίζουν τις λειτουργίες των

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑ 4ο ΜΕΡΟΣ Α ΝΩΤΙΑΙΟΣ ΜΥΕΛΟΣ

ΜΑΘΗΜΑ 4ο ΜΕΡΟΣ Α ΝΩΤΙΑΙΟΣ ΜΥΕΛΟΣ ΜΑΘΗΜΑ 4ο ΜΕΡΟΣ Α ΝΩΤΙΑΙΟΣ ΜΥΕΛΟΣ ΚΕΝΤΡΙΚΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ (ΚΝΣ) ΕΓΚΕΦΑΛΟΣ ΝΩΤΙΑΙΟΣ ΜΥΕΛΟΣ ΝΩΤΙΑΙΟΣ ΜΥΕΛΟΣ Είναι το πιο ουραίο τμήμα του Κ.Ν.Σ. Εκτείνεται από τη βάση του κρανίου μέχρι τον 1 ο οσφυϊκό

Διαβάστε περισσότερα

Η Λευκή Ουσία του Νωτιαίου Μυελού

Η Λευκή Ουσία του Νωτιαίου Μυελού Η Λευκή Ουσία του Νωτιαίου Μυελού λκλλκλκλλκκκκ Εισαγωγή Ανιόντα Δεµάτια του Νωτιαίου Μυελού Ανιόντα Δεµάτια της Πρόσθιας Δέσµης Ανιόντα Δεµάτια της Πλάγιας Δέσµης Ανιόντα Δεµάτια της Οπίσθιας Δέσµης Κατιόντα

Διαβάστε περισσότερα

ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ. Δομή και λειτουργία των νευρικών κυττάρων. Ηλιάνα Καρβουντζή Βιολόγος

ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ. Δομή και λειτουργία των νευρικών κυττάρων. Ηλιάνα Καρβουντζή Βιολόγος ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Δομή και λειτουργία των νευρικών κυττάρων Ρόλος του νευρικού συστήματος Το νευρικό σύστημα μαζί με το σύστημα των ενδοκρινών αδένων συμβάλλουν στη διατήρηση σταθερού εσωτερικού περιβάλλοντος

Διαβάστε περισσότερα

3. Να συμπληρώσετε κατάλληλα τα μέρη από τα οποία αποτελείται ένας νευρώνας.

3. Να συμπληρώσετε κατάλληλα τα μέρη από τα οποία αποτελείται ένας νευρώνας. ΦΥΛΛΟ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΤΟ 9 ο ΚΕΦΑΛΑΙΟ «ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ» ΜΕΡΟΣ Α: ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΝΕΥΡΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ Α. ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΕΣ ΜΕΣΑ ΣΤΗΝ ΤΑΞΗ 1. Να συμπληρώσετε το παρακάτω διάγραμμα. 2. Ποιος είναι ο ρόλος του

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑ 7ο ΜΕΡΟΣ Α Η ΔΟΜΗ ΤΩΝ ΗΜΙΣΦΑΙΡΙΩΝ

ΜΑΘΗΜΑ 7ο ΜΕΡΟΣ Α Η ΔΟΜΗ ΤΩΝ ΗΜΙΣΦΑΙΡΙΩΝ ΜΑΘΗΜΑ 7ο ΜΕΡΟΣ Α Η ΔΟΜΗ ΤΩΝ ΗΜΙΣΦΑΙΡΙΩΝ Η ΛΕΥΚΗ ΟΥΣΙΑ ΤΩΝ ΗΜΙΣΦΑΙΡΙΩΝ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ Η λευκή ουσία συντίθεται από εμύελες νευρικές ίνες διαφόρων διαμέτρων και νευρογλοία Οι νευρικές ίνες κατατάσσονται

Διαβάστε περισσότερα

ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟ ΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Α ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗΣ ΟΓΚΟΙ ΕΠΙΦΥΣΗΣ. ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΚΑΒΑΝΤΖΑΣ Επίκουρος Καθηγητής

ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟ ΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Α ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗΣ ΟΓΚΟΙ ΕΠΙΦΥΣΗΣ. ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΚΑΒΑΝΤΖΑΣ Επίκουρος Καθηγητής ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟ ΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Α ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗΣ ΟΓΚΟΙ ΕΠΙΦΥΣΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΚΑΒΑΝΤΖΑΣ Επίκουρος Καθηγητής ΟΓΚΟΙ ΕΠΙΦΥΣΗΣ Επιφυσιοβλάστωµα Επιφυσιοκύττωµα Ογκος

Διαβάστε περισσότερα

ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΟ ΚΑΙ ΚΕΝΤΡΙΚΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑ Α ΛΥΚΕΙΟΥ

ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΟ ΚΑΙ ΚΕΝΤΡΙΚΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑ Α ΛΥΚΕΙΟΥ Πρότυπο Πειραματικό Σχολείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΟ ΚΑΙ ΚΕΝΤΡΙΚΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑ Α ΛΥΚΕΙΟΥ Φασφαλής Νικηφόρος Από τι αποτελείται ΚΝΣ από τον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό ΠΝΣ από

Διαβάστε περισσότερα

1. Κεντρικό Νευρικό Σύστημα

1. Κεντρικό Νευρικό Σύστημα 1. Κεντρικό Νευρικό Σύστημα 1.1. Νευρικό Σύστημα 1.1.1. Ανατομία του Νευρικού Συστήματος: Το νευρικό σύστημα αποτελείται από ένα κεντρικό και ένα περιφερικό τμήμα (πίνακας 1, σχήμα 1). (α) Το κεντρικό

Διαβάστε περισσότερα

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 10 Ο. Το νευρικό σύστημα ΣΤ. ΑΝΑΤΟΜΙΑΣ - ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ Ι Β ΕΠΑ.Λ. ΜΑΡΙΑ ΣΗΦΑΚΗ

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 10 Ο. Το νευρικό σύστημα ΣΤ. ΑΝΑΤΟΜΙΑΣ - ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ Ι Β ΕΠΑ.Λ. ΜΑΡΙΑ ΣΗΦΑΚΗ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 10 Ο Το νευρικό σύστημα ΣΤ. ΑΝΑΤΟΜΙΑΣ - ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ Ι Β ΕΠΑ.Λ. ΜΑΡΙΑ ΣΗΦΑΚΗ Το νευρικό σύστημα Ρυθμίζει τις λειτουργίες των άλλων οργάνων και τις συντονίζει ανάλογα με Τα εξωτερικά και Τα εσωτερικά

Διαβάστε περισσότερα

Νικολέττα Χαραλαμπάκη Ιατρός Βιοπαθολόγος

Νικολέττα Χαραλαμπάκη Ιατρός Βιοπαθολόγος Νικολέττα Χαραλαμπάκη Ιατρός Βιοπαθολόγος ΚΝΣ ΕΓΚΕΦΑΛΟΣ ΝΩΤΙΑΙΟΣ ΜΥΕΛΟΣ Περιβάλλονται και στηρίζονται με τις εγκεφαλικές και νωτιαίες μήνιγγες μεταξύ των οποίων περικλείεται ο υπαραχνοειδής χώρος γεμάτος

Διαβάστε περισσότερα

Η Εμμονή της Μνήμης. The Persistence of Memory Salvador Dali

Η Εμμονή της Μνήμης. The Persistence of Memory Salvador Dali Η Εμμονή της Μνήμης The Persistence of Memory Salvador Dali 2 ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΝΕΥΡΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ 1. Ρόλος του νευρικού συστήματος Νευρικό σύστημα Το νευρικό σύστημα μαζί με το σύστημα των ενδοκρινών

Διαβάστε περισσότερα

ΑΥΤΟΝΟΜΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ (ΑΝΣ) ΠΑΥΛΟΣ Γ. ΚΑΤΩΝΗΣ ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΚΡΗΤΗΣ

ΑΥΤΟΝΟΜΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ (ΑΝΣ) ΠΑΥΛΟΣ Γ. ΚΑΤΩΝΗΣ ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΚΡΗΤΗΣ ΑΥΤΟΝΟΜΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ (ΑΝΣ) ΠΑΥΛΟΣ Γ. ΚΑΤΩΝΗΣ ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΚΡΗΤΗΣ ΑΥΤΟΝΟΜΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ (ΑΝΣ) ΑΝΣ ΚΙΝΗΤΙΚΑ ΝΕΥΡΑ (λείοι μύες, καρδιακός μυς, αδένες) (Σπλαχνικά Νεύρα)

Διαβάστε περισσότερα

ΒΙΟΛΟΓΙΑ Α ΛΥΚΕΙΟΥ Νευρικό σύστημα (σύντομη θεωρία ερωτήσεις)

ΒΙΟΛΟΓΙΑ Α ΛΥΚΕΙΟΥ Νευρικό σύστημα (σύντομη θεωρία ερωτήσεις) ΕΡΑΣΜΕΙΟΣ ΕΛΛΗΝΟΓΕΡΜΑΝΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Ιδιωτικό Γενικό Λύκειο Όνομα: Ημερομηνία:./ / ΤΑΞΗ : A Λυκείου ΒΙΟΛΟΓΙΑ Α ΛΥΚΕΙΟΥ Νευρικό σύστημα (σύντομη θεωρία ερωτήσεις) ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ - ΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ Συμβάλλουν

Διαβάστε περισσότερα

Γνωστική Ψυχολογία Ι (ΨΧ32)

Γνωστική Ψυχολογία Ι (ΨΧ32) Γνωστική Ψυχολογία Ι (ΨΧ32) Διάλεξη 3 Η φυσιολογία των γνωστικών διεργασιών Πέτρος Ρούσσος Η νευροψυχολογική βάση των γνωστικών διεργασιών Γνωστική νευροεπιστήμη: μελετάει τους τρόπους με τους οποίους

Διαβάστε περισσότερα

Εγκέφαλος-Αισθητήρια Όργανα και Ορμόνες. Μαγδαληνή Γκέιτς Α Τάξη Γυμνάσιο Αμυγδαλεώνα

Εγκέφαλος-Αισθητήρια Όργανα και Ορμόνες. Μαγδαληνή Γκέιτς Α Τάξη Γυμνάσιο Αμυγδαλεώνα Εγκέφαλος-Αισθητήρια Όργανα και Ορμόνες O εγκέφαλος Ο εγκέφαλος είναι το κέντρο ελέγχου του σώματος μας και ελέγχει όλες τις ακούσιες και εκούσιες δραστηριότητες που γίνονται μέσα σε αυτό. Αποτελεί το

Διαβάστε περισσότερα

Νωτιαίος Μυελός. Ντελής Κων/νος MD, PhD Ρευματολόγος

Νωτιαίος Μυελός. Ντελής Κων/νος MD, PhD Ρευματολόγος Νωτιαίος Μυελός Ντελής Κων/νος MD, PhD Ρευματολόγος Νωτιαίος Μυελός (Spinal Cord) Επίμηκες μόρφωμα που βρίσκεται μέσα στον σπονδυλικό σωλήνα και μεταφέρει προσαγωγά ερεθίσματα (πληροφορίες) από το σώμα

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑ 6ο ΜΕΡΟΣ Β ΤΑ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΑ ΗΜΙΣΦΑΙΡΙΑ

ΜΑΘΗΜΑ 6ο ΜΕΡΟΣ Β ΤΑ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΑ ΗΜΙΣΦΑΙΡΙΑ ΜΑΘΗΜΑ 6ο ΜΕΡΟΣ Β ΤΑ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΑ ΗΜΙΣΦΑΙΡΙΑ ΤΑ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΑ ΗΜΙΣΦΑΙΡΙΑ Τα εγκεφαλικά ημισφαίρια διακρίνονται σε δεξιό και αριστερό Διαχωρίζονται μεταξύ τους με μια βαθιά σχισμή, την επιμήκη σχισμή Εντός

Διαβάστε περισσότερα

Εσωτερική Κατασκευή των Εγκεφαλικών Ηµισφαιρίων. Μεταιχµιακό Σύστηµα

Εσωτερική Κατασκευή των Εγκεφαλικών Ηµισφαιρίων. Μεταιχµιακό Σύστηµα Εσωτερική Κατασκευή των Εγκεφαλικών Ηµισφαιρίων Μεταιχµιακό Σύστηµα Στο εσωτερικό των ηµισφαιρίων υπάρχου πλάγιες κοιλίες λευκή ουσία Βασικά Γάγγλια µεταιχµιακό (στεφανιαίο) σύστηµα διάµεσος εγκέφαλος

Διαβάστε περισσότερα

ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ. Κάντε κλικ για να επεξεργαστείτε τον υπότιτλο του υποδείγματος

ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ. Κάντε κλικ για να επεξεργαστείτε τον υπότιτλο του υποδείγματος ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Κάντε κλικ για να επεξεργαστείτε τον υπότιτλο του υποδείγματος ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Το νευρικό σύστημα θέτει σε επικοινωνία τον οργανισμό μας με τον έξω κόσμο. Μοιάζει με τηλεφωνικό δίκτυο,

Διαβάστε περισσότερα

ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Σχηματική Λειτουργία Νευρικού Συστήματος Ποιος είναι ο ταχύτερος τρόπος αντίδρασης στα ερεθίσματα; Α) Το ηλεκτρικό ρεύμα Β) Βιοχημικές αντιδράσεις. Κίνηση των μεταβολιτών

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑ 9ο ΜΕΡΟΣ Α Η ΑΙΜΑΤΩΣΗ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ

ΜΑΘΗΜΑ 9ο ΜΕΡΟΣ Α Η ΑΙΜΑΤΩΣΗ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ ΜΑΘΗΜΑ 9ο ΜΕΡΟΣ Α Η ΑΙΜΑΤΩΣΗ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ Η ΑΙΜΑΤΩΣΗ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ Ο εγκέφαλος αρδεύεται από : 1. Τις δύο έσω καρωτίδες και τους κλάδους τους 2. Τις δύο σπονδυλικές αρτηρίες και τους κλάδους τους Οι τέσσερις

Διαβάστε περισσότερα

ΔΑΜΔΑΣ ΙΩΑΝΝΗΣ. Βιολογία A λυκείου. Υπεύθυνη καθηγήτρια: Μαριλένα Ζαρφτζιάν Σχολικό έτος:

ΔΑΜΔΑΣ ΙΩΑΝΝΗΣ. Βιολογία A λυκείου. Υπεύθυνη καθηγήτρια: Μαριλένα Ζαρφτζιάν Σχολικό έτος: ΔΑΜΔΑΣ ΙΩΑΝΝΗΣ Βιολογία A λυκείου Υπεύθυνη καθηγήτρια: Μαριλένα Ζαρφτζιάν Σχολικό έτος: 2013-2014 Ένα αισθητικό σύστημα στα σπονδυλωτά αποτελείται από τρία βασικά μέρη: 1. Τους αισθητικούς υποδοχείς,

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑ 5ο ΜΕΡΟΣ Β ΠΑΡΕΓΚΕΦΑΛΙΔΑ

ΜΑΘΗΜΑ 5ο ΜΕΡΟΣ Β ΠΑΡΕΓΚΕΦΑΛΙΔΑ ΜΑΘΗΜΑ 5ο ΜΕΡΟΣ Β ΠΑΡΕΓΚΕΦΑΛΙΔΑ ΠΑΡΕΓΚΕΦΑΛΙΔΑ Η παρεγκεφαλίδα βρίσκεται στον οπίσθιο κρανιακό βόθρο, πίσω από τη γέφυρα και τον προμήκη μυελό Αποτελείται από δύο ημισφαίρια που συνδέονται μεταξύ τους με

Διαβάστε περισσότερα

Αθλητισμός και Βιολογία

Αθλητισμός και Βιολογία Φύλλο Εργασίας Για να μπορέσετε να διερευνήσετε τα βιολογικά χαρακτηριστικά των αθλητών, τα οποία είναι απαραίτητα για να γίνουν πρωταθλητές στο άθλημά τους, θα πρέπει πρώτα να μελετήσετε τα διάφορα οργανικά

Διαβάστε περισσότερα

Δυνάμεις Starling. Σωτήρης Ζαρογιάννης Επίκ. Καθηγητής Φυσιολογίας Εργαστήριο Φυσιολογίας Τμήμα Ιατρικής Π.Θ. 03/10/2017

Δυνάμεις Starling. Σωτήρης Ζαρογιάννης Επίκ. Καθηγητής Φυσιολογίας Εργαστήριο Φυσιολογίας Τμήμα Ιατρικής Π.Θ. 03/10/2017 Δυνάμεις Starling Σωτήρης Ζαρογιάννης Επίκ. Καθηγητής Φυσιολογίας Εργαστήριο Φυσιολογίας Τμήμα Ιατρικής Π.Θ. 03/10/2017 Φυσιολογία Συστημάτων Ακαδημαϊκό Ετος 2017-2018 Πιέσεις σε όλο το μήκος της συστημικής

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑ 8ο ΜΕΡΟΣ Α ΑΙΜΑΤΟ-ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟΣ ΦΡΑΓΜΟΣ

ΜΑΘΗΜΑ 8ο ΜΕΡΟΣ Α ΑΙΜΑΤΟ-ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟΣ ΦΡΑΓΜΟΣ ΜΑΘΗΜΑ 8ο ΜΕΡΟΣ Α ΑΙΜΑΤΟ-ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟΣ ΦΡΑΓΜΟΣ ΑΙΜΑΤΟ-ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟΣ ΦΡΑΓΜΟΣ ΚΑΙ ΦΡΑΓΜΟΣ ΑΙΜΑΤΟΣΕΓΚΕΦΑΛΟΝΩΤΙΑΙΟΥ ΥΓΡΟΥ Το ΚΝΣ για να λειτουργεί φυσιολογικά χρειάζεται πολύ σταθερό περιβάλλον Η σταθερότητα αυτή

Διαβάστε περισσότερα

ΗΛΕΚΤΡΙΚΑ ΣΗΜΑΤΑ ΑΠΟ ΤΟ ΣΩΜΑ (I)

ΗΛΕΚΤΡΙΚΑ ΣΗΜΑΤΑ ΑΠΟ ΤΟ ΣΩΜΑ (I) ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΦΥΣΙΚΗΣ ΗΛΕΚΤΡΙΚΑ ΣΗΜΑΤΑ ΑΠΟ ΤΟ ΣΩΜΑ (I) Γιάννης Τσούγκος ΓΕΝΙΚΑ:...πολλούς αιώνες πριν μελετηθεί επιστημονικά ο ηλεκτρισμός οι άνθρωποι γνώριζαν

Διαβάστε περισσότερα

Το Παρασυµπαθητικό Νευρικό Σύστηµα λκλλκλκλλκκκκ

Το Παρασυµπαθητικό Νευρικό Σύστηµα λκλλκλκλλκκκκ Το Παρασυµπαθητικό Νευρικό Σύστηµα λκλλκλκλλκκκκ Εισαγωγή Παρασυµπαθητική Φυγόκεντρος Οδός Κεντρική Μοίρα (Εγκεφαλικό Σκέλος) Ιερή Μοίρα (Ιερό Σκέλος) Προγαγγλιακές Ίνες Τα Παρασυµπαθητικά Γάγγλια και

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Η τρίτη εβδομάδα (έναρξη) Περιλαμβάνει το σχηματισμό: της αρχικής γραμμής της νωτιαίας χορδής των τριών βλαστικών στιβάδων ή βλαστικά δέρματα (γαστριδίωση) Η τρίτη εβδομάδα

Διαβάστε περισσότερα

ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ - ΜΕΡΟΣ Α. Ο ηλεκτρονικός υπολογιστής του οργανισμού μας

ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ - ΜΕΡΟΣ Α. Ο ηλεκτρονικός υπολογιστής του οργανισμού μας ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ - ΜΕΡΟΣ Α Ο ηλεκτρονικός υπολογιστής του οργανισμού μας Ρόλος του νευρικού συστήματος Το νευρικό σύστημα (Ν.Σ.) ελέγχει, ρυθμίζει και συντονίζει όλες τις λειτουργίες του οργανισμού ανάλογα

Διαβάστε περισσότερα

Βιολογία Α Λυκείου Κεφ. 9. Νευρικό Σύστημα. Δομή και λειτουργία των νευρικών κυττάρων

Βιολογία Α Λυκείου Κεφ. 9. Νευρικό Σύστημα. Δομή και λειτουργία των νευρικών κυττάρων Βιολογία Α Λυκείου Κεφ. 9 Νευρικό Σύστημα Δομή και λειτουργία των νευρικών κυττάρων Νευρικό Σύστημα Το νευρικό σύστημα μαζί με το σύστημα των ενδοκρινών αδένων φροντίζουν να διατηρείται σταθερό το εσωτερικό

Διαβάστε περισσότερα

ΡΑΧΗ ΠΑΥΛΟΣ Γ. ΚΑΤΩΝΗΣ ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΚΡΗΤΗΣ

ΡΑΧΗ ΠΑΥΛΟΣ Γ. ΚΑΤΩΝΗΣ ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΚΡΗΤΗΣ ΡΑΧΗ ΠΑΥΛΟΣ Γ. ΚΑΤΩΝΗΣ ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΚΡΗΤΗΣ ΡΑΧΗ Αποτελεί τον μυοσκελετικό άξονα στήριξης του κορμού με κύριο οστικό στοιχείο τους σπονδύλους και την παράλληλη συμβολή

Διαβάστε περισσότερα

Βιολογία. Θετικής κατεύθυνσης. Β λυκείου. ΑΡΓΥΡΗΣ ΓΙΑΝΝΗΣ Βιολόγος 3 ο λύκ. ηλιούπολης

Βιολογία. Θετικής κατεύθυνσης. Β λυκείου. ΑΡΓΥΡΗΣ ΓΙΑΝΝΗΣ Βιολόγος 3 ο λύκ. ηλιούπολης Βιολογία Β λυκείου Θετικής κατεύθυνσης ΑΡΓΥΡΗΣ ΓΙΑΝΝΗΣ Βιολόγος 3 ο λύκ. ηλιούπολης 1. Εισαγωγή Το κύτταρο αποτελεί τη βασική δομική και λειτουργική μονάδα των οργανισμών. 1.1 Το κύτταρο. 3ο λύκ. ηλιούπολης

Διαβάστε περισσότερα

Αυτόνοµο Νευρικό Σύστηµα. Ελίζαµπεθ Τζόνσον Εργαστήριο Ανατοµίας Ιατρική Σχολή

Αυτόνοµο Νευρικό Σύστηµα. Ελίζαµπεθ Τζόνσον Εργαστήριο Ανατοµίας Ιατρική Σχολή Αυτόνοµο Νευρικό Σύστηµα Ελίζαµπεθ Τζόνσον Εργαστήριο Ανατοµίας Ιατρική Σχολή ΑΝΣ ρυθµίζει τη λειτουργία οργάνων & ιστών Συµβάλλει στην προσαρµογή λειτουργιών διατήρηση της οµοιστασίας σε συνεργασία µε

Διαβάστε περισσότερα

Οι Κυριότερες Νευρικές Οδοί. Ανιόντα (Κεντροµόλα) Δεµάτια

Οι Κυριότερες Νευρικές Οδοί. Ανιόντα (Κεντροµόλα) Δεµάτια Οι Κυριότερες Νευρικές Οδοί Ανιόντα (Κεντροµόλα) Δεµάτια φυσιολογικά δεµάτια (κατά τον επιµήκη άξονα) έχουν κοινή έκφυση πορεία απόληξη λειτουργία Κατιόντα (φυγόκεντρα) δεµάτια Ανιόντα (κεντροµόλα) δεµάτια

Διαβάστε περισσότερα

9. ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΝΕΥΡΙΚΩΝ. Νευρώνες

9. ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΝΕΥΡΙΚΩΝ. Νευρώνες 9. ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Το νευρικό σύστημα μαζί με το σύστημα των ενδοκρινών αδένων συμβάλλουν στη διατήρηση σταθερού εσωτερικού περιβάλλοντος (ομοιόσταση), ελέγχοντας και συντονίζοντας τις λειτουργίες των

Διαβάστε περισσότερα

Ανατοµία του Εγκεφάλου

Ανατοµία του Εγκεφάλου Ανατοµία του Εγκεφάλου Κύριες Σχισµές & Αύλακες: 1. Η επιµήκης σχισµή 2. Η εγκάρσια σχισµή 3. Η πλάγια σχισµή (του Sylvius) πρόσθιο οριζόντιο κλαδο πρόσθιο ανιόντα κλάδο οπίσθιο κλάδο 4. Κεντρική αύλακα

Διαβάστε περισσότερα

Κυτταροαρχιτεκτονική Ελίζαµπεθ Τζόνσον Εργαστήριο Ανατοµίας Ιατρική Σχολή

Κυτταροαρχιτεκτονική Ελίζαµπεθ Τζόνσον Εργαστήριο Ανατοµίας Ιατρική Σχολή Κυτταροαρχιτεκτονική Ελίζαµπεθ Τζόνσον Εργαστήριο Ανατοµίας Ιατρική Σχολή Τελικός Εγκ Εγκεφαλικά ηµισφαίρια Διάµεσος εγκ & Βασικά γάγγλια Διαίρεση του ΚΝΣ Στέλεχος του εγκέφαλου Μέσος εγκ Γέφυρα Προµήκης

Διαβάστε περισσότερα

ΒΙΟ492: ΝΕΥΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑ

ΒΙΟ492: ΝΕΥΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑ ΒΙΟ492: ΝΕΥΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑ Δρ. Κυριακή Σιδηροπούλου Λέκτορας Νευροφυσιολογίας Γραφείο: Γ316δ ΤΗΛ: 28103940871 (γραφείο) E- MAIL: sidirop@imbb.forth.gr Εισαγωγή Σιδηροπούλου - Νευροβιολογία 1 Δομή μαθήματος

Διαβάστε περισσότερα

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΦΥΣΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ Ν. ΜΑΓΝΗΣΙΑΣ ( Ε.Κ.Φ.Ε ) ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΦΥΣΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ Ν. ΜΑΓΝΗΣΙΑΣ ( Ε.Κ.Φ.Ε ) ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΦΥΣΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ Ν. ΜΑΓΝΗΣΙΑΣ ( Ε.Κ.Φ.Ε ) ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ Θέμα: ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΗ ΜΟΝΙΜΩΝ ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΜΑΤΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΚΑΙ ΙΣΤΩΝ Μέσος χρόνος πειράματος: 45 λεπτά Α. ΑΝΑΛΩΣΙΜΑ

Διαβάστε περισσότερα

ΕΡΑΣΜΕΙΟΣ ΕΛΛΗΝΟΓΕΡΜΑΝΙΚΗ ΣΧΟΛΗ

ΕΡΑΣΜΕΙΟΣ ΕΛΛΗΝΟΓΕΡΜΑΝΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΕΡΑΣΜΕΙΟΣ ΕΛΛΗΝΟΓΕΡΜΑΝΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Ιδιωτικό Γενικό Λύκειο Όνομα: Ημερομηνία:./04/2014 ΤΑΞΗ : A Λυκείου ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΟ 1 ο ΘΕΜΑ ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΕΣ ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 11: Ενδοκρινείς αδένες ΒΙΟΛΟΓΙΑ Α ΛΥΚΕΙΟΥ

Διαβάστε περισσότερα

Δεκαπεντάλεπτη προετοιμασία του φοιτητή ιατρικής για το μάθημα του καρκίνου του όρχη βασικές γνώσεις :

Δεκαπεντάλεπτη προετοιμασία του φοιτητή ιατρικής για το μάθημα του καρκίνου του όρχη βασικές γνώσεις : Δεκαπεντάλεπτη προετοιμασία του φοιτητή ιατρικής για το μάθημα του καρκίνου του όρχη βασικές γνώσεις : Οι όρχεις αποτελούν κομμάτι του αναπαραγωγικού συστήματος (παραγωγή σπερματοζωάριων) του άνδρα αλλά

Διαβάστε περισσότερα

ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΝΕΥΡΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ

ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΝΕΥΡΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ Το νευρικό σύστημα μαζί με το σύστημα των ενδοκρινών αδένων συμβάλλουν στη διατήρηση σταθερού εσωτερικού περιβάλλοντος (ομοιόσταση), ελέγχοντας και συντονίζοντας τις λειτουργίες των υπόλοιπων συστημάτων

Διαβάστε περισσότερα

9. ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΝΕΥΡΙΚΩΝ. Νευρώνες

9. ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΝΕΥΡΙΚΩΝ. Νευρώνες 9. ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Το νευρικό σύστημα μαζί με το σύστημα των ενδοκρινών αδένων συμβάλλουν στη διατήρηση σταθερού εσωτερικού περιβάλλοντος (ομοιόσταση), ελέγχοντας και συντονίζοντας τις λειτουργίες των

Διαβάστε περισσότερα

ΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ. Οι ρυθμιστές του οργανισμού

ΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ. Οι ρυθμιστές του οργανισμού ΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ Οι ρυθμιστές του οργανισμού Είδη αδένων στον άνθρωπο o Εξωκρινείς αδένες: εκκρίνουν το προϊόν τους μέσω εκφορητικού πόρου είτε στην επιφάνεια του σώματος (π.χ. ιδρωτοποιοί και σμηγματογόνοι

Διαβάστε περισσότερα

Απ. Χατζηευθυμίου Αν Καθηγήτρια Ιατρικής Φυσιολογίας

Απ. Χατζηευθυμίου Αν Καθηγήτρια Ιατρικής Φυσιολογίας Απ. Χατζηευθυμίου Αν Καθηγήτρια Ιατρικής Φυσιολογίας Το 80% περίπου της γεύσης του φαγητού παρέχεται στην πραγματικότητα από την αίσθηση της όσφρησης. Η μυρωδιά μιας ουσίας σχετίζεται άμεσα με τη χημική

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 1 ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΝΕΥΡΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ

Κεφάλαιο 1 ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΝΕΥΡΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ Κεφάλαιο 1 ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΝΕΥΡΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ 1.1. Εισαγωγή Ο ζωντανός οργανισµός έχει την ικανότητα να αντιδρά σε µεταβολές που συµβαίνουν στο περιβάλλον και στο εσωτερικό του. Οι µεταβολές αυτές ονοµάζονται

Διαβάστε περισσότερα

Νωτιαία αντανακλαστικά

Νωτιαία αντανακλαστικά Νωτιαία αντανακλαστικά ΝΕΥΡΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΗΣ ΚΙΝΗΣΗΣ M. Duchamp (1912) for E-J Marey (κυμογράφος) ΑΝΤΑΝΑΚΛΑΣΤΙΚΑ Η σωματική κινητική δραστηριότητα εξαρτάται από το μοτίβο και τον ρυθμό εκπόλωσης των κινητικών

Διαβάστε περισσότερα

Κεντρικό νευρικό σύστημα. Το νευρικό σύστημα αποτελείται από ένα κεντρικό και ένα

Κεντρικό νευρικό σύστημα. Το νευρικό σύστημα αποτελείται από ένα κεντρικό και ένα Κεντρικό νευρικό σύστημα. Το νευρικό σύστημα αποτελείται από ένα κεντρικό και ένα περιφερικό τμήμα. Το κεντρικό τμήμα του νευρικού συστήματος ονομάζεται κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) και αποτελείται από

Διαβάστε περισσότερα

ΟΓΚΟΙ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ. Υπάρχουν και όγκοι που προέρχονται από τις παρακείμενες δομές του εγκεφάλου, όπως είναι οι μήνιγγες και η οστέινη κρανιακή κοιλότητα.

ΟΓΚΟΙ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ. Υπάρχουν και όγκοι που προέρχονται από τις παρακείμενες δομές του εγκεφάλου, όπως είναι οι μήνιγγες και η οστέινη κρανιακή κοιλότητα. ΟΓΚΟΙ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ ΟΓΚΟΙ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ Ο όγκος του εγκεφάλου είναι μια μάζα από μη φυσιολογικά κύτταρα η οποία αναπτύσσεται μέσα η δίπλα από τον εγκέφαλο. Οι όγκοι διακρίνονται σε καλοήθεις και κακοήθεις. Εξορμώνται

Διαβάστε περισσότερα

Ερωτήσεις Εξετάσεων από το βιβλίο του Γ.Χ. Παπαδόπουλου. «Λειτουργική Οργάνωση του ΚΝΣ» Κεφάλαιο 1

Ερωτήσεις Εξετάσεων από το βιβλίο του Γ.Χ. Παπαδόπουλου. «Λειτουργική Οργάνωση του ΚΝΣ» Κεφάλαιο 1 Ερωτήσεις Εξετάσεων από το βιβλίο του Γ.Χ. Παπαδόπουλου «Λειτουργική Οργάνωση του ΚΝΣ» Κεφάλαιο 1 1. Τα νευρικά κύτταρα µπορούν να επηρεάζουν τη λειτουργία των νευρικών κυττάρων, των... κυττάρων και των...

Διαβάστε περισσότερα

Κινητικό σύστημα του ανθρώπου Μέρος Ι: Ερειστικό, μυϊκό και συνδεσμικό σύστημα. Μάλλιου Βίβιαν Καθηγήτρια ΤΕΦΑΑ ΔΠΘ Φυσικοθεραπεύτρια

Κινητικό σύστημα του ανθρώπου Μέρος Ι: Ερειστικό, μυϊκό και συνδεσμικό σύστημα. Μάλλιου Βίβιαν Καθηγήτρια ΤΕΦΑΑ ΔΠΘ Φυσικοθεραπεύτρια Κινητικό σύστημα του ανθρώπου Μέρος Ι: Ερειστικό, μυϊκό και συνδεσμικό σύστημα Μάλλιου Βίβιαν Καθηγήτρια ΤΕΦΑΑ ΔΠΘ Φυσικοθεραπεύτρια Τα συστήματα του ανθρώπινου σώματος Αναπνευστικό σύστημα (αποτελείται

Διαβάστε περισσότερα

Μετωπιαίο, Σφηνοειδές, Ηθμοειδές, Δακρυϊκό, Άνω γνάθος, Ζυγωματικό, Υπερώιο

Μετωπιαίο, Σφηνοειδές, Ηθμοειδές, Δακρυϊκό, Άνω γνάθος, Ζυγωματικό, Υπερώιο Μετωπιαίο, Σφηνοειδές, Ηθμοειδές, Δακρυϊκό, Άνω γνάθος, Ζυγωματικό, Υπερώιο Οφρύς Βλέφαρα Βλεφαρίδες Βλεφαρικοί και Σμηγματογόνοι αδένες των βλεφάρων Ανελκτήρας μυς του άνω βλεφάρου Σφιγκτήρας μυς των

Διαβάστε περισσότερα

Συστήµατα Αισθήσεων Σωµατικές Αισθήσεις

Συστήµατα Αισθήσεων Σωµατικές Αισθήσεις Συστήµατα Αισθήσεων Σωµατικές Αισθήσεις ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Φλοιός (Ανώτερος Εγκέφαλος) Κατώτερος Εγκέφαλος Ειδικές Αισθήσεις Εν τω Βάθει Αισθητικότητα Επί πολλής Αισθητικότητα Χυµικά Ερεθίσµατα

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑ 4ο ΜΕΡΟΣ Β ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

ΜΑΘΗΜΑ 4ο ΜΕΡΟΣ Β ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΜΑΘΗΜΑ 4ο ΜΕΡΟΣ Β ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Το Νευρικό Σύστημα έχει δύο μοίρες Το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (Εγκέφαλος και Νωτιαίος Μυελός) Περιφερικό Νευρικό Σύστημα (Σωματικό και Αυτόνομο τμήμα) ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ

Διαβάστε περισσότερα

ΔΙΔΑΣΚΑΛΙΑ ΘΕΩΡΗΤΙΚΩΝ ΜΑΘΗΜΑΤΩΝ ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΙΙ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ΔΙΔΑΣΚΑΛΙΑ ΘΕΩΡΗΤΙΚΩΝ ΜΑΘΗΜΑΤΩΝ ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΙΙ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΔΙΔΑΣΚΑΛΙΑ ΘΕΩΡΗΤΙΚΩΝ ΜΑΘΗΜΑΤΩΝ ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΙΙ 1 ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Φωτεινή Μάλλη Πνευμονολόγος Εκλ. Αναπλ. Καθηγητρια ΤΕΙ Νοσηλευτικής Επιστημονικός Συνεργάτης Πνευμονολογικής Κλινικής ΠΘ Καθηγητής-Σύμβουλος

Διαβάστε περισσότερα

ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΣΩΜΑΤΙΚΕΣ ΑΙΣΘΗΣΕΙΣ

ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΣΩΜΑΤΙΚΕΣ ΑΙΣΘΗΣΕΙΣ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΣΩΜΑΤΙΚΕΣ ΑΙΣΘΗΣΕΙΣ ΑΙΣΘΗΤΙΚΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ (συγκεντρωμένοι ή διάσπαρτοι) ΝΕΥΡΙΚΕΣ ΟΔΟΙ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟΣ ΦΛΟΙΟΣ Ειδικά κύτταρα - υποδοχείς, ευαίσθητα στις αλλαγές αυτές, είναι τα κύρια μέσα συλλογής

Διαβάστε περισσότερα

Νευρικό σύστημα - εισαγωγή. Μιχάλης Ζωγραφάκης - Σφακιανάκης Νοσηλευτής ΠΕ, M.Sc. Καθηγητής Εφαρμ. Νοσηλευτικής ΤΕΙ ΚΡΗΤΗΣ

Νευρικό σύστημα - εισαγωγή. Μιχάλης Ζωγραφάκης - Σφακιανάκης Νοσηλευτής ΠΕ, M.Sc. Καθηγητής Εφαρμ. Νοσηλευτικής ΤΕΙ ΚΡΗΤΗΣ Νευρικό σύστημα - εισαγωγή Μιχάλης Ζωγραφάκης - Σφακιανάκης Νοσηλευτής ΠΕ, M.Sc. Καθηγητής Εφαρμ. Νοσηλευτικής ΤΕΙ ΚΡΗΤΗΣ Δενδρίτες Κυτταρικό σώμα Προσυναπτικό κύτταρο Πυρήνας Άξονας Κόμβοι Ranvier Μυελώδες

Διαβάστε περισσότερα

Νωτιαία αντανακλαστικά

Νωτιαία αντανακλαστικά Νωτιαία αντανακλαστικά ΝΕΥΡΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΗΣ ΚΙΝΗΣΗΣ M. Duchamp (1912) for E-J Marey (κυμογράφος) ΑΝΤΑΝΑΚΛΑΣΤΙΚΑ Η σωματική κινητική δραστηριότητα εξαρτάται από το μοτίβο και τον ρυθμό εκπόλωσης των κινητικών

Διαβάστε περισσότερα

ΓΡΑΠΤΕΣ ΑΠΟΛΥΤΗΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΜΑΪΟΥ - ΙΟΥΝΙΟΥ 2017

ΓΡΑΠΤΕΣ ΑΠΟΛΥΤΗΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΜΑΪΟΥ - ΙΟΥΝΙΟΥ 2017 ΓΥΜΝΑΣΙΟ ΕΠΙΣΚΟΠΗΣ ΣΧΟΛΙΚΗ ΧΡΟΝΙΑ 2016-2017 ΓΡΑΠΤΕΣ ΑΠΟΛΥΤΗΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΜΑΪΟΥ - ΙΟΥΝΙΟΥ 2017 ΜΑΘΗΜΑ: ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΤΑΞΗ: Γ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 31/05 /2017 ΧΡΟΝΟΣ: 2 ΩΡΕΣ Βαθμός:.. Ολογράφως:.. Υπογραφή:.. ΟΝΟΜΑΤΕΠΩΝΥΜΟ:

Διαβάστε περισσότερα

Ερωτήσεις θεωρίας. 1ο Κεφάλαιο Από το κύτταρο στον οργανισμό

Ερωτήσεις θεωρίας. 1ο Κεφάλαιο Από το κύτταρο στον οργανισμό Ερωτήσεις θεωρίας 1ο Κεφάλαιο Από το κύτταρο στον οργανισμό 1. Ποια είναι τα βασικά είδη ιστών του ανθρώπινου οργανισμού; Τα βασικά είδη ιστών του ανθρώπινου οργανισμού είναι ο επιθηλιακός, ο μυικός, ο

Διαβάστε περισσότερα

ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΑΣΥΜΜΕΤΡΙΑΣ ΤΩΝ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΩΝ ΗΜΙΣΦΑΙΡΙΩΝ ΜΕΣΩ ΑΠΤΙΚΗΣ ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΗΣ ΓΡΑΜΜΑΤΩΝ ΚΑΙ ΑΡΙΘΜΩΝ

ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΑΣΥΜΜΕΤΡΙΑΣ ΤΩΝ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΩΝ ΗΜΙΣΦΑΙΡΙΩΝ ΜΕΣΩ ΑΠΤΙΚΗΣ ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΗΣ ΓΡΑΜΜΑΤΩΝ ΚΑΙ ΑΡΙΘΜΩΝ ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΑΣΥΜΜΕΤΡΙΑΣ ΤΩΝ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΩΝ ΗΜΙΣΦΑΙΡΙΩΝ ΜΕΣΩ ΑΠΤΙΚΗΣ ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΗΣ ΓΡΑΜΜΑΤΩΝ ΚΑΙ ΑΡΙΘΜΩΝ If the human brain were so simple that we could understand it, we would be so simple that we couldn t -Emerson

Διαβάστε περισσότερα

Αισθητήρια όργανα Αισθήσεις

Αισθητήρια όργανα Αισθήσεις Βιολογία Α Λυκείου Κεφ. 10 Αισθητήρια όργανα Αισθήσεις Ειδικές Αισθήσεις Όραση Ακοή Δομή του οφθαλμικού βολβού Οφθαλμικός βολβός Σκληρός χιτώνας Χοριοειδής χιτώνας Αμφιβληστροειδής χιτώνας Μ.Ντάνος Σκληρός

Διαβάστε περισσότερα

ΚΕΝΤΡΙΚΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ΚΕΝΤΡΙΚΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΚΕΝΤΡΙΚΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Εγκέφαλος Μεγάλη αιµάτωση, πολύ σηµαντική για την λειτουργία του Επικοινωνία µε το περιβάλλον Χρησιµοποιεί το 20% του Ο 2 και ως πηγή ενέργειας γλυκόζη Στις χειρουργικές επεµβάσεις

Διαβάστε περισσότερα

Ο ΣΚΕΛΕΤΟΣ ΤΗΣ ΣΠΟΝΔΥΛΙΚΗΣ ΣΤΗΛΗΣ

Ο ΣΚΕΛΕΤΟΣ ΤΗΣ ΣΠΟΝΔΥΛΙΚΗΣ ΣΤΗΛΗΣ Ο ΣΚΕΛΕΤΟΣ ΤΗΣ ΣΠΟΝΔΥΛΙΚΗΣ ΣΤΗΛΗΣ Αυχενικοί σπόνδυλοι 7 Θωρακικοί σπόνδυλοι 12 Οσφυϊκοί σπόνδυλοι 5 Ιερό οστό 5 συνοστεομένοι σπόνδυλοι Κόκκυγας Φυσιολογικά Κυρτώματα Σ.Σ. Η σπονδυλική στήλη δεν είναι

Διαβάστε περισσότερα

Α.Τ.Ε.Ι. ΚΑΛΑΜΑΤΑΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΩΝ ΥΓΕΙΑΣ & ΠΡΟΝΟΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΛΟΓΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΑΡΧΕΣ ΝΕΥΡΟΑΝΑΤΟΜΙΑΣ-ΝΕΥΡΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΔΙΑΦΑΝΕΙΕΣ ΜΑΘΗΜΑΤΟΣ

Α.Τ.Ε.Ι. ΚΑΛΑΜΑΤΑΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΩΝ ΥΓΕΙΑΣ & ΠΡΟΝΟΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΛΟΓΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΑΡΧΕΣ ΝΕΥΡΟΑΝΑΤΟΜΙΑΣ-ΝΕΥΡΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΔΙΑΦΑΝΕΙΕΣ ΜΑΘΗΜΑΤΟΣ Α.Τ.Ε.Ι. ΚΑΛΑΜΑΤΑΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΩΝ ΥΓΕΙΑΣ & ΠΡΟΝΟΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΛΟΓΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΑΡΧΕΣ ΝΕΥΡΟΑΝΑΤΟΜΙΑΣ-ΝΕΥΡΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΔΙΑΦΑΝΕΙΕΣ ΜΑΘΗΜΑΤΟΣ ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΜΑΘΗΜΑΤΟΣ ΣΤΑΥΡΟΣ Κ.ΣΦΗΚΑΣ ΕΙΔΙΚΟΣ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ ΜΑΘΗΜΑ 1ο ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ

Διαβάστε περισσότερα

AΙΣΘΗΤΙΚΟΤΗΤΑ 1. ΑΙΣΘΗΤΙΚΟΤΗΤΑ-ΑΙΣΘΗΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ-ΑΙΣΘΗΤΙΚΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ- ΑΙΣΘΗΣΗ

AΙΣΘΗΤΙΚΟΤΗΤΑ 1. ΑΙΣΘΗΤΙΚΟΤΗΤΑ-ΑΙΣΘΗΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ-ΑΙΣΘΗΤΙΚΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ- ΑΙΣΘΗΣΗ AΙΣΘΗΤΙΚΟΤΗΤΑ 1. ΑΙΣΘΗΤΙΚΟΤΗΤΑ-ΑΙΣΘΗΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ-ΑΙΣΘΗΤΙΚΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ- ΑΙΣΘΗΣΗ Αισθητικότητα ονομάζεται η ικανότητα να αντιλαμβανόμαστε αφενός το εξωτερικό μας περιβάλλον και το ίδιο μας το σώμα,

Διαβάστε περισσότερα

9. ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΝΕΥΡΙΚΩΝ. Νευρώνες

9. ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΝΕΥΡΙΚΩΝ. Νευρώνες 9. ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Το νευρικό σύστημα μαζί με το σύστημα των ενδοκρινών αδένων συμβάλλουν στη διατήρηση σταθερού εσωτερικού περιβάλλοντος (ομοιόσταση), ελέγχοντας και συντονίζοντας τις λειτουργίες των

Διαβάστε περισσότερα

Κρανίο - Εγκέφαλος ανατομία

Κρανίο - Εγκέφαλος ανατομία Κρανίο - Εγκέφαλος ανατομία Οστά κρανίου από το πλάϊ Μετωπιαίο οστό Βρεγματικό οστό Σφηνοειδές οστό Κροταφικό οστό Ηθμοειδές οστό Άνω γνάθος Ινιακό οστό Κάτω γνάθος Οστά από εμπρός Μετωπιαίο οστό Βρεγματικό

Διαβάστε περισσότερα

ΔΙΔΑΣΚΑΛΙΑ ΘΕΩΡΗΤΙΚΩΝ ΜΑΘΗΜΑΤΩΝ ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΙΙ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ΔΙΔΑΣΚΑΛΙΑ ΘΕΩΡΗΤΙΚΩΝ ΜΑΘΗΜΑΤΩΝ ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΙΙ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΔΙΔΑΣΚΑΛΙΑ ΘΕΩΡΗΤΙΚΩΝ ΜΑΘΗΜΑΤΩΝ ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΙΙ 1 ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Φωτεινή Μάλλη Πνευμονολόγος Αναπλ. Καθηγητρια ΤΕΙ Νοσηλευτικής Επιστημονικός Συνεργάτης Πνευμονολογικής Κλινικής ΠΘ Καθηγητής-Σύμβουλος

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΑΤΟΜΙΑ- ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΩΝ ΟΠΤΙΚΩΝ ΟΔΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΩΝ ΟΠΤΙΚΩΝ ΠΕΔΙΩΝ. Δρ Ρούγγας Κων., MD, FEBOph. Δντής Οφθ/κής Κλινικής Νοσ.

ΑΝΑΤΟΜΙΑ- ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΩΝ ΟΠΤΙΚΩΝ ΟΔΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΩΝ ΟΠΤΙΚΩΝ ΠΕΔΙΩΝ. Δρ Ρούγγας Κων., MD, FEBOph. Δντής Οφθ/κής Κλινικής Νοσ. ΑΝΑΤΟΜΙΑ- ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΩΝ ΟΠΤΙΚΩΝ ΟΔΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΩΝ ΟΠΤΙΚΩΝ ΠΕΔΙΩΝ Δρ Ρούγγας Κων., MD, FEBOph Δντής Οφθ/κής Κλινικής Νοσ. «Άγιος Σάββας» 28/9/2010 Κ.Οφ.Κ.Α. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι γνώσεις ενός Οφθαλμιάτρου

Διαβάστε περισσότερα

Οι Κυριότερες Νευρικές Οδοί

Οι Κυριότερες Νευρικές Οδοί Οι Κυριότερες Νευρικές Οδοί λκλλκλκλλκκκκ Εισαγωγή Κινητικότητα Αισθητικότητα Φυγόκεντρες Νευρικές Οδοί Οργάνωση Κεντροµόλες Νευρικές Οδοί Οργάνωση Λειτουργική Ανατοµική Θέσεων των Οδών Εισαγωγή Οι µακρές

Διαβάστε περισσότερα

11. ΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ

11. ΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ 11. ΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ Στον ανθρώπινο οργανισμό υπάρχουν δύο είδη αδένων, οι εξωκρινείς και οι ενδοκρινείς. Οι εξωκρινείς (ιδρωτοποιοί αδένες, σμηγματογόνοι αδένες κ.ά.) εκκρίνουν το προϊόν τους στην επιφάνεια

Διαβάστε περισσότερα

ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Δρ. Ευριπιδου Πολυκαρπος C.D.A. College Limassol 2014/2015

ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Δρ. Ευριπιδου Πολυκαρπος C.D.A. College Limassol 2014/2015 ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Δρ. Ευριπιδου Πολυκαρπος C.D.A. College Limassol 2014/2015 Το Νευρικο Συστημα ελεγχει τις σωματικες δραστηριοτητες που απαιτουν ταχυτητα όπως οι μυικες συστολες και η ταχυτητα της εκκρισης

Διαβάστε περισσότερα

Συστήματα αισθήσεων. Αισθητικοί υποδοχείς Νευρικές αισθητικές οδοί Συνειρμικός φλοιός και διαδικασία αντίληψης Πρωτοταγής αισθητική κωδικοποίηση

Συστήματα αισθήσεων. Αισθητικοί υποδοχείς Νευρικές αισθητικές οδοί Συνειρμικός φλοιός και διαδικασία αντίληψης Πρωτοταγής αισθητική κωδικοποίηση Απ. Χατζηευθυμίου Αν. Καθηγήτρια Ιατρικής Φυσιολογίας 2018 Συστήματα αισθήσεων Αισθητικοί υποδοχείς Νευρικές αισθητικές οδοί Συνειρμικός φλοιός και διαδικασία αντίληψης Πρωτοταγής αισθητική κωδικοποίηση

Διαβάστε περισσότερα

Δοµή και Λειτουργία του Νευρώνα και του Εγκεφάλου

Δοµή και Λειτουργία του Νευρώνα και του Εγκεφάλου Δοµή και Λειτουργία του Νευρώνα και του Εγκεφάλου Επισκόπηση o Νευρικό σύστηµα o Κύτταρα του νευρικού συστήµατος o Εγκέφαλος o Επικοινωνία εντός νευρώνα (νευρική αγωγιµότητα) o Επικοινωνία µεταξύ νευρώνων

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΟ ΤΟ ΚΥΤΤΑΡΟ ΣΤΟΝ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟ. Ένα ταξίδι στις βασικές έννοιες βιολογίας...

ΑΠΟ ΤΟ ΚΥΤΤΑΡΟ ΣΤΟΝ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟ. Ένα ταξίδι στις βασικές έννοιες βιολογίας... ΑΠΟ ΤΟ ΚΥΤΤΑΡΟ ΣΤΟΝ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟ Ένα ταξίδι στις βασικές έννοιες βιολογίας... Κύτταρο Η βασική δομική και λειτουργική μονάδα που εκδηλώνει το φαινόμενο της ζωής. Πρώτος ο Βρετανός Robert Hooke το 1665 παρατηρώντας

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑ 3ο ΜΕΡΟΣ Γ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ

ΜΑΘΗΜΑ 3ο ΜΕΡΟΣ Γ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ ΜΑΘΗΜΑ 3ο ΜΕΡΟΣ Γ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ Ορίζουμε ως διαβιβαστή μια ουσία που απελευθερώνεται από έναν νευρώνα σε μια σύναψη και που επηρεάζει ένα άλλο κύτταρο, είτε έναν νευρώνα είτε ένα κύτταρο

Διαβάστε περισσότερα

Ειδικά Αισθητήρια Όργανα

Ειδικά Αισθητήρια Όργανα Ειδικά Αισθητήρια Όργανα Οφθαλμός Σοφία Χαβάκη Λέκτορας Εργαστήριο Ιστολογίας-Εμβρυολογίας ΟΦΘΑΛΜΟΣ ΧΙΤΩΝΕΣ ΟΦΘΑΛΜΙΚΟΥ ΒΟΛΒΟΥ 1. Σκληρός: εξωτερικός ινοκολλαγονώδης χιτώνας 2. Ραγοειδήςήμέσοςήαγγειώδης:

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΟΔΙΑΓΡΑΦΕΣ - ΟΔΗΓΙΕΣ ΔΙΑΜΟΡΦΩΣΗΣ ΘΕΜΑΤΩΝ ΓΙΑ ΤΟ ΜΑΘΗΜΑ

ΠΡΟΔΙΑΓΡΑΦΕΣ - ΟΔΗΓΙΕΣ ΔΙΑΜΟΡΦΩΣΗΣ ΘΕΜΑΤΩΝ ΓΙΑ ΤΟ ΜΑΘΗΜΑ ΠΡΟΔΙΑΓΡΑΦΕΣ - ΟΔΗΓΙΕΣ ΔΙΑΜΟΡΦΩΣΗΣ ΘΕΜΑΤΩΝ ΓΙΑ ΤΟ ΜΑΘΗΜΑ Βιολογία Α ΤΑΞΗ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ και Α, Β ΤΑΞΕΙΣ ΕΣΠΕΡΙΝΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΤΡΑΠΕΖΑΣ ΘΕΜΑΤΩΝ ΕΞΕΤΑΣΕΩΝ ΔΙΑΒΑΘΜΙΣΜΕΝΗΣ ΔΥΣΚΟΛΙΑΣ

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑ 5ο ΜΕΡΟΣ Α ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ ΣΤΕΛΕΧΟΣ

ΜΑΘΗΜΑ 5ο ΜΕΡΟΣ Α ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ ΣΤΕΛΕΧΟΣ ΜΑΘΗΜΑ 5ο ΜΕΡΟΣ Α ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ ΣΤΕΛΕΧΟΣ Το στέλεχος του εγκεφάλου υποδιαιρείται σε τρία μέρη: 1. Τον Προμήκη Μυελό 2. Τη Γέφυρα 3. Το Μέσο Εγκέφαλο NEYPOEΠIΣTHMH KAI ΣYMΠEPIΦOPA ΠANEΠIΣTHMIAKEΣ EKΔOΣEIΣ

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑ 3ο ΜΕΡΟΣ Α ΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΟΛΟΚΛΗΡΩΣΗ

ΜΑΘΗΜΑ 3ο ΜΕΡΟΣ Α ΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΟΛΟΚΛΗΡΩΣΗ ΜΑΘΗΜΑ 3ο ΜΕΡΟΣ Α ΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΟΛΟΚΛΗΡΩΣΗ Όπως συμβαίνει με τη συναπτική διαβίβαση στη νευρομυϊκή σύναψη, σε πολλές μορφές επικοινωνίας μεταξύ νευρώνων στο κεντρικό νευρικό σύστημα παρεμβαίνουν άμεσα ελεγχόμενοι

Διαβάστε περισσότερα

ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΠΑΥΛΟΣ Γ. ΚΑΤΩΝΗΣ ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΚΡΗΤΗΣ

ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΠΑΥΛΟΣ Γ. ΚΑΤΩΝΗΣ ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΚΡΗΤΗΣ ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΠΑΥΛΟΣ Γ. ΚΑΤΩΝΗΣ ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΚΡΗΤΗΣ ΟΣΤΑ ΚΑΙ ΣΚΕΛΕΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Τα οστά είναι μια στερεά μορφή συνδετικού ιστού, σχηματίζουν το μεγαλύτερο μέρος

Διαβάστε περισσότερα

ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΑΣΗ ΓΕΝΕΤΙΚΩΝ ΑΣΘΕΝΕΙΩΝ ΘΕΜΑ: ΠΟΛΛΑΠΛΗ ΝΕΥΡΟΙΝΩΜΑΤΩΣΗ. Ομάδα ΑΡΕΑΛΗ ΑΝΤΩΝΙΑ ΜΠΑΗ ΙΩΑΝΝΑ ΠΑΤΕΡΑΚΗ ΕΛΕΝΗ

ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΑΣΗ ΓΕΝΕΤΙΚΩΝ ΑΣΘΕΝΕΙΩΝ ΘΕΜΑ: ΠΟΛΛΑΠΛΗ ΝΕΥΡΟΙΝΩΜΑΤΩΣΗ. Ομάδα ΑΡΕΑΛΗ ΑΝΤΩΝΙΑ ΜΠΑΗ ΙΩΑΝΝΑ ΠΑΤΕΡΑΚΗ ΕΛΕΝΗ ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΑΣΗ ΓΕΝΕΤΙΚΩΝ ΑΣΘΕΝΕΙΩΝ ΘΕΜΑ: ΠΟΛΛΑΠΛΗ ΝΕΥΡΟΙΝΩΜΑΤΩΣΗ Ομάδα ΑΡΕΑΛΗ ΑΝΤΩΝΙΑ ΜΠΑΗ ΙΩΑΝΝΑ ΠΑΤΕΡΑΚΗ ΕΛΕΝΗ ΑΠΡΙΛΙΟΣ 2015 ΣΚΟΠΟΣ Σκοπός της εργασίας αυτής είναι η παρουσίαση των χαρακτηριστικών της

Διαβάστε περισσότερα

11. ΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ

11. ΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ 11. ΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ Στον ανθρώπινο οργανισμό υπάρχουν δύο είδη αδένων, οι εξωκρινείς και οι ενδοκρινείς. Οι εξωκρινείς (ιδρωτοποιοί αδένες, σμηγματογόνοι αδένες κ.ά.) εκκρίνουν το προϊόν τους στην επιφάνεια

Διαβάστε περισσότερα

ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΕΝΑΤΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΚΑΙ ΜΥΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΕΝΑΤΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΚΑΙ ΜΥΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΜΕΡΟΣ ΔΕΥΤΕΡΟ ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΕΝΑΤΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΚΑΙ ΜΥΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Σημειώσεις Ανατομίας - Φυσιολογίας Ι Σκοπός της λειτουργίας του νευρικού συστήματος Προσαρμόζει τις λειτουργίες του ανθρώπινου

Διαβάστε περισσότερα

Βιοδυναμικά: Ασθενή ηλεκτρικά ρεύματα τα οποία παράγονται στους ιστούς των ζωντανών οργανισμών κατά τις βιολογικές λειτουργίες.

Βιοδυναμικά: Ασθενή ηλεκτρικά ρεύματα τα οποία παράγονται στους ιστούς των ζωντανών οργανισμών κατά τις βιολογικές λειτουργίες. Bιοηλεκτρισμός To νευρικό σύστημα Το νευρικό κύτταρο Ηλεκτρικά δυναμικά στον άξονα Δυναμικά δράσης Ο άξονας ως ηλεκτρικό καλώδιο Διάδοση των δυναμικών δράσης Δυναμικά δράσεις στους μύες Δυναμικά επιφανείας

Διαβάστε περισσότερα