ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ, ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΑ, ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ

Transcript

1 Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών «ΜΟΝΑΔΕΣ ΕΝΤΑΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ» Φάρμακα που δρουν στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ, ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΑ, ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ Χριστίνα Μάνδηλα Καρδιολόγος- Εντατικολόγος Επιμ. Α', ΜΕΘ «Γ. ΓΕΝΝΗΜΑΤΑΣ»

2 Σχεδιάγραμμα παρουσίασης Στοιχεία ΝΕΥΡΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ) Αντιεπιληπτικά Μηχανισμός δράσης, φαρμακοκινητική, ενδείξεις, ανεπιθύμητες ενέργειες Αντιψυχωσικά Μηχανισμός δράσης, φαρμακοκινητική, ενδείξεις, ανεπιθύμητες ενέργειες Αντικαταθλιπτικά Μηχανισμός δράσης, φαρμακοκινητική, ενδείξεις, ανεπιθύμητες ενέργειες

3 Στοιχεία Φυσιολογίας: ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΗ ΣΤΟ Κ.Ν.Σ. Οι νευρώνες αποτελούν τη δομική και λειτουργική μονάδα του νευρικού συστήματος Υπάρχουν σημαντικές διαφορές ανάμεσα στους νευρώνες του Α.Ν.Σ. και αυτούς του Κ.Ν.Σ.: Τα κυκλώματα του Κ.Ν.Σ. είναι πολύ πιο σύνθετα και ο αριθμός των συνάψεων πολύ μεγαλύτερος Α.Ν.Σ: χρησιμοποιεί 2 κύριους νευροδιαβιβαστές : ακετυλοχολίνη και νορεπινεφρίνη, Κ.Ν.Σ: μεταφέρει πληροφορίες μέσω > 10 νευροδιαβιβαστών

4 ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΗ ΣΤΟ Κ.Ν.Σ. Δυναμικό ηρεμίας παρουσιάζουν όλα τα είδη κυττάρων. Δύο όμως είδη κυττάρων, τα μυϊκά και τα νευρικά (και κάποια κύτταρα αισθητηρίων υποδοχέων), παρουσιάζουν διεγερσιμότητα, έχουν δηλαδή την ικανότητα να απαντούν σε κάποιο ερέθισμα (μηχανικό, χημικό, ηλεκτρικό κα) με παραγωγή ηλεκτρικού σήματος που μεταφέρεται αμείωτο κατά μήκος της μεμβράνης Οφείλεται στις αλλαγές στη διαπερατότητα των ιόντων της μεμβράνης

5 ΒΙΟΛΟΓΙΑ Α ΛΥΚΕΙΟΥ

6 Αρχές χημικής συναπτικής διαβίβασης 1 ΔΕ φτάνει στην απόληξη του προσυνατπικού νευρώνα Νευροδιαβιβαστής εντός των κυστιδίων 2 Ανοίγουν τασεοελεγχόμενοι δίαυλοι Ca 2+ και Ca ρέει μέσα στο νευρώνα 4 Ο νευροδιαβιβαστής διαχέεται στη σύναψη και δεσμεύεται στον μετασυναπτικό υποδοχέα 3 Το Ca 2+ προκαλεί εξωκυττάρωση κυστιδίων και απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή

7 Αρχές χημικής συναπτικής διαβίβασης Κατόπιν, ανάλογα με τη δομή τόσο του νευροδιαβιβαστή όσο και του υποδοχέα, θα προκληθεί: είτε εκπόλωση (δηλ. μείωση της ηλεκτροαρνητικότητας του μετασυναπτικού κυττάρου) είτε υπερπόλωση (δηλ. αύξηση της ηλεκτροαρνητικότητας του μετασυναπτικού κυττάρου). Οι εκπολώσεις ονομάζονται «διεγερτικά μετασυναπτικά δυναμικά» ενώ οι υπερπολώσεις ονομάζονται «ανασταλτικά μετασυναπτικά δυναμικά».

8 Οι νευρώνες B,D, και Ε απελευθερώνουν διεγερτικούς νευρομεταβιβαστές (+). Οι νευρώνες Α και F απελευθερώνουν ανασταλτικούς νευρομεταβιβαστές (-). Το τελικό αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης των νευρώνων στην νευροδιαβίβαση B προς C φαίνεται στον πινάκα. Σε κάθε αλληλεπίδραση μεταξύ των νευρώνων θεωρούμε ότι οι υπόλοιποι νευρώνες παραμένουν ανενεργείς, γιατί διαφορετικά τα αποτελέσματα είναι πιο σύνθετα. Αλληλεπίδραση A B D A B F A B E B Αποτέλεσμα στην νευρομεταβίβαση (B C) Μείωση Μεγάλη μείωση Αύξηση Αύξηση

9 Κυριότεροι νευρομεταβιβαστές ΚΝΣ Ακετυλοχολίνη γ- αμινοβουτυρικό (GABA) Διεγερτικός νευρομεταβιβαστής Σχετίζεται με την εγρήγορση και τη μνήμη Ανασταλτικός νευρομεταβιβαστής Νόσος Alzheimer Γλουταμινικό οξύ Διεγερτικός νευρομεταβιβαστής Ντοπαμίνη Νορεπινεφρίνη Κίνηση και συντονισμός Κίνητρα συμπεριφοράς ή υποκίνηση, επιβράβευση, ενίσχυση Έλεγχος εμέτου, απελευθέρωσης προλακτίνης Νόσος Parkinson Σχιζοφρένεια Ύπνος, εγρήγορση, προσοχή και διατροφική συμπεριφορά Σεροτονίνη Ισταμίνη Ύπνος και εγρήγορση, συναισθήματα, επιθετικότητα, πείνα Αφύπνιση και προσοχή. Παρόμοια με NE και Ach Κατάθλιψη Οπιοειδή (ενδορφίνες) Ανασταλτικοί νευρομεταβιβαστές. Αναλγησία, εξάρτηση

10 Νευροδιαβίβαση & θέση δράσης των φαρμάκων ΝΜ Επαναπρόσληψη Σύνδεση με προσυναπτικό υποδοχέα και αναστολή περαιτέρω απελευθέρωσης του Σύνδεση με μετασυναπτικό υποδοχέα Μεταβολισμός Ανενεργή προϊόντα

11

12 ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ

13 ΕΠΙΛΗΨΙΑ Επαναλαμβανόμενη, αιφνίδια, υπερβολική, ανώμαλη, εκφόρτιση νευρώνων σε μια συγκεκριμένη περιοχή του εγκεφάλου (πρωτογενής εστία) Η συγκεκριμένη υπερδραστηριότητα παραμένει εντοπισμένη και οδηγεί σε μονόπλευρα συμπτώματα ή διαχέεται και στις δυο πλευρές του εγκεφάλου με αποτέλεσμα γενίκευση των σπασμών

14 ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Κοινός στόχος: η καταστολή της επιληπτικής δραστηριότητας μειώνουν συχνότητα & σοβαρότητα των κρίσεων δεν θεραπεύουν την υποκείμενη επιληπτογόνο κατάσταση πρόκειται όμως για: Διαφορετικές ουσίες με διαφορετικό τρόπο δράσης Διαφορετική φαρμακοκινητική και διαφορετικό προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών

15 ΔΙΑΦΟΡΕΣ: ΠΑΛΑΙΩΝ ΚΑΙ ΝΕOΤΕΡΩΝ Τα νεότερα αντιεπιληπτικά φάρμακα Λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες Λιγότερες αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Ευκολότερα θεραπευτικά σχήματα Λιγότερο αναγκαίος ο προσδιορισμός της στάθμης στο πλάσμα αλλά δε φαίνεται να υπερτερούν σε αποτελεσματικότητα

16 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ Επαναφορά της φυσιολογικής δραστηριότητας των νευρώνων του εγκεφάλου Μεταβολή ηλεκτρικής δραστηριότητας των διαύλων ιόντων (Na +, K +, Ca ++ ) της μεμβράνης Μεταβολή δραστηριότητας των νευρομεταβιβαστών στις συνάψεις ενίσχυση ανασταλτικών νευροδιαβιβαστών (GABA) αναστολή διεγερτικών νευροδιαβιβαστών (glutamate)

17 ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΩΝ ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟ ΔΡΑΣΗΣ Φαινυτοΐνη (EPANUTIN) Καρβαμαζεπίνη (TEGRETOL) Λαμοτριγίνη (LAMICTAL) Οξυκαρβαζεπίνη (TRILEPTAL) Λακοσαμίδη (VIMPAT) Eθοσουξιμίδη (ZAROTIN) Λαμοτριγίνη (LAMICTAL) Τοπιραμάτη (TOPAMAC) Φαινοβαρβιτάλη (GARDENAL) Βενζοδιαζεπίνες Βιγκαμπατρίνη (SABRIL) Τιαγκαμπίνη (GABITRIL) Felbamate Τοπιραμάτη (TOPAMAC) Περαμπανέλη (FYCOMPA) Φαινοβαρβιτάλη (GARDENAL) Βαλπροϊκό νάτριο (DEPAKINE) Τοπιραμάτη (TOPAMAC) Γκαμπαπεντίνη (NEURONTIN) Λεβετιρακετάμη (KEPPRA) Πρεγκαμπαλίνη (LYRICA)

18 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ : απενεργοποίηση διαύλων Na + Σταθεροποιούν τους διαύλους στην ανενεργή τους μορφή και εμποδίζουν έτσι την επιστροφή τους στην ενεργή μορφή

19 ΦΑΙΝΥΝΤΟΪΝΗ Φαρμακοκινητική: Χορηγείται per os και iv Λόγω αλκαλικού ph απορροφάται καλύτερα από το λεπτό έντερο Δεσμεύεται σε μεγάλο ποσοστό από τις πρωτεΐνες του πλάσματος (80-95%) Μεταβολίζεται στο ήπαρ, από το σύστημα κυτοχρώματος P 450 προς αδρανείς μεταβολίτες Ακολουθεί κινητική μηδενικής τάξεως (δηλ ο ρυθμός απομάκρυνσης του φαρμάκου είναι σταθερός και ανεξάρτητος της συγκέντρωσης του στο πλάσμα μικρές μεταβολές της δόσης οδηγούν σε μεγάλες μεταβολές των επίπεδων στο πλάσμα) Ο χρόνος ημιζωής ποικίλει και εξαρτάται από τη δόση (t 1/2 : 9- >42h)

20 ΦΑΙΝΥΝΤΟΪΝΗ Λόγω της ιδιαίτερης φαρμακοκινητικής : Στενό θεραπευτικό παράθυρο αναγκαία η παρακολούθηση επίπεδων στο πλάσμα Λόγω του μεγάλου χρόνου ημιζωής, τα επίπεδα της στο πλάσμα θα πρέπει να μετρούνται μέσα σε 5-7 ημέρες μετά από οποιαδήποτε τροποποίηση της δόσης, προκειμένου να εκτιμήσουμε τη συγκέντρωσης σταθερής κατάστασης στην καινούρια δόση Λόγω της υψηλής πρωτεϊνικής δέσμευσης, σε ασθενείς με υπολευκωματιαναιμία πχ νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια, υπολογίζονται τα επίπεδα της ελεύθερης φαινυντοΐνης («διορθωμένα επίπεδα») Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα (μέσω κυτοχρώματος P 450 ): ισχυρός ενζυμικός επαγωγέας, αλλά και πολλά φάρμακα επάγουν ή αναστέλλουν τον μεταβολισμό της πχ: Αυξάνει τον μεταβολισμό άλλων αντιεπιληπτικών/αντισυλληπτικών/κορτικοστεροειδών Ενισχύουν τη δράση της: σιμετιδίνη, χλωραμφαινικόλη, διαζεπάμη, κουμαρινικά αντιπηκτικά

21 ΦΑΙΝΥΝΤΟΪΝΗ Προσοχή στη χορήγηση Αργή ενδοφλέβια έγχυση για αποφυγή διαταραχών καρδιακού ρυθμού, υπότασης, αναπνευστικής καταστολής Purple Glove Syndrome (σύνδρομο πορφυρού γαντιού) Μεγάλη φλέβα (ερεθιστική λόγω αλκαλικού ph) Διάλυση σε N/S Συνεχής στάγδην έγχυση τροφής μέσω καθετήρα σίτισης μειώνει την απορρόφηση της

22 ΦΑΙΝΥΝΤΟΪΝΗ Ανεπιθύμητες ενέργειες Συστηματικές Υπερτροφία ούλων Υπερτρίχωση Εξάνθημα (έως σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμόλυση) Οστεομαλακία (μείωση βιταμίνηςd) Ένδεια φυλλικού οξέος και μεγαλοβλαστική αναιμία Μυελοτοξικότητα και δυσκρασίες Διαταραχές lipido, μείωση τεστοστερόνης Εμβρυϊκό σύνδρομο υδαντοΐνης Νευροτοξικές Σύγχυση, αταξία, νωθρότητα, διπλωπία, νυσταγμός

23 ΦΑΙΝΥΝΤΟΪΝΗ: ανεπιθύμητες ενέργειες P = P-450 interactions Pony tails H = Hirsutism E = Enlarged gums N = Nystagmus Y = Yellow-browning of the skin T = Teratogenic this woman is pregnant O = Osteomalacia bone for legs I = Interferes with Folate metabolism leads to anemia. plant and RBC go hand in hand N = Neuropathies: vertigo, ataxia, headaches Το εμβρυϊκό υδαντοϊνικό σύνδρομο χαρακτηρίζεται από κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες (ευρεία ρινική γέφυρα, βραχεία μύτη με κλίση προς τα πάνω, χαμηλή πρόσφυση ώτων, εξέχοντα χείλη, επικανθικές πτυχές, υπερτελορισμός, ευρυστομία, βλεφαρόπτωση ή στραβισμός) υποπλασία των άπω φαλαγγών, καθυστέρηση της ενδομήτριας ανάπτυξης, πνευματική καθυστέρηση

24 ΚΑΡΒΑΜΑΖΕΠΙΝΗ Μοιάζει με την ιμιπραμίνη Χορηγείται επίσης σε διπολικές διαταραχές και στη νευραλγία τριδύμου Χορηγείται μόνο από το στόμα Μεταβολίζεται απο κυτόχρωμα P 450 προς ενεργούς μεταβολίτες Ισχυρός επαγωγέας (αυξάνει τον μεταβολισμό άλλων φαρμάκων) αλλά και αυτεπαγωγή (αυξάνει τον δικό της μεταβολισμό επίπεδα στο πλάσμα συχνός προσδιορισμός επίπεδων τουλάχιστον στην αρχή της αγωγής και αύξηση της δόσης) Ανεπιθύμητες ενέργειες: γαστρεντερικές διαταραχές, νευροτοξική δράση (ζάλη, λήθαργος, διαταραχές όρασης), λευκοπενία, απλαστική αναιμία, εξάνθημα (έως σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμόλυση), υπονατριαιμία (σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης) ΟΞΥΚΑΡΒΑΖΕΠΙΝΗ (TRILEPTAL) : Παράγωγο της καρβαζεπίνης με παρόμοια δράση και ανεπιθύμητες ενέργειες (ιδιαίτερα υπονατριαιμία) αλλά λιγότερες αλληλεπιδράσεις με άλλα αντιεπιληπτικά

25 ΛΑΚΟΣΑΜΙΔΗ Οδός χορήγησης: per os, iv Βιοδιαθεσιμότητα 100%, δεν επηρεάζεται από τροφή Σύνδεση με πρωτεΐνες σε μικρό ποσοστό : 15% Μεταβολισμός: στο ήπαρ, νεφρική αποβολή t½: 13h Δεν είναι ισχυρός επαγωγέας ηπατικών ενζύμων, δεν έχει σημαντικές αλληλεπιδράσεις με άλλα αντιεπιληπτικά Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια να μειώνεται η δόση, ιδίως όταν συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς του κυτοχρώματος (πχ βαλπροϊκό). Ανεπιθύμητες ενέργειες: ζάλη, πονοκέφαλος, ναυτία, διπλωπία, διαταραχές καρδιακής αγωγιμότητας (παράταση PR, 2 ου, 3 ου, βαθμού κκ αποκλεισμός) Όχι σε εγκυμοσύνη

26 ΛΑΚΟΣΑΜΙΔΗ Πρόσφατα εγκρίθηκε και ως μονοθεραπεία ( για ασθενείς >17 ετών) Χρησιμοποιείται στους ασθενείς των ΜΕΘ, για non-convulsive status epilepticus, λόγω της δυνατότητας για iv χορήγηση και της ευνοϊκής φαρμακοκινητικής του

27 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ : Ενίσχυση δράσης του GABA GABA : ανασταλτικός νευρομεταβιβαστής του ΚΝΣ GABA Α υποδοχέας: αντλία ιόντων Cl -, αποτελούμενη από 5 υπο-ομάδες, με συγκεκριμένα σημεία σύνδεσης για GABA, βαρβιτουρικά, βενζοδιαζεπίνες και άλλα μόρια Αύξηση της διόδου των ιόντων Cl -, υπερπόλωση κυτταρικής μεμβράνης, αύξηση του ουδού διέγερσης του μετασυναπτικού νευρώνα (αναστολή δράσης) Θέση δράσης Βαρβιτουρικών Ιόν Cl - γ- αμινοβουτυρικό οξύ Θέση δράσης Βενζοδιαζεπινών GABAΑ Υποδοχέας με τις Θέσεις σύνδεσης

28 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ : Ενίσχυση δράσης του GABA Αγωνιστές GABA A υποδοχέων (βενζοδιαζεπίνες, βαρβιτουρικά) Αναστολή επαναπρόσληψης GABA (Τιαγκαμπίνη/GABITRIL) Αναστολή μεταβολισμού GABA (Βιγκαμπατρίνη /SABRIL) Αύξηση σύνθεσης GABA

29 ΒΕΝΖΟΔΙΑΖΕΠΙΝΕΣ Ενίσχυση ανασταλτικής δράσης GABA, ενισχύοντας την σύνδεσή του με τον υποδοχέα του και αυξάνοντας τον χρόνο διάνοιξης των καναλιών ιόντων Cl - Ο υποδοχέας είναι άδειος και ο δίαυλος Cl - είναι κλειστός Η σύνδεση του GABA προκαλεί διάνοιξη του δίαυλου Cl - και υπερπόλωση του κυττάρου Η είσοδος του Cl - υπερπολώνει το κύτταρο κάνοντας δυσκολότερη την εκπόλωσή του και μειώνοντας έτσι τη διεγερσιμότητα Η σύνδεση του GABA ενισχύεται από τις βενζοδιαζεπίνες με αποτέλεσμα αυξημένη είσοδο Cl -

30 ΒΕΝΖΟΔΙΑΖΕΠΙΝΕΣ ΛΟΡΑΖΕΠΑΜΗ, ΔΙΑΖΕΠΑΜΗ, ΜΙΔΑΖΟΛΑΜΗ Μόνο σε status epilepticus ΚΛΟΝΑΖΕΠΑΜΗ (RIVOTRIL) Σε μυοκλονικές και ατονικές κρίσεις, αφαιρέσεις ΚΛΟΒΑΖΑΜΗ (FRISIUM) Στις εστιακές κρίσεις και ως συμπληρωματική θεραπεία Αναπτύσσουν ανοχή και για αυτό δεν χρησιμοποιούνται για χρόνια θεραπεία Ανεπιθύμητες ενέργειες : καταστολή, αταξία, παράδοξες αντιδράσεις όπως σύγχυση, άγχος, ανησυχία Απότομη διακοπή μπορεί να οδηγήσει σε υποτροπή των κρίσεων (rebound effect)

31 ΒΕΝΖΟΔΙΑΖΕΠΙΝΕΣ ΣΤΟ STATUS EPILEPTICUS ΛΟΡΑΖΕΠΑΜΗ: η δράση της καθυστερεί (~2min) αλλά διαρκεί περισσότερο (4-6h) λόγω μικρότερης ανακατανομής στο λιπώδη ιστό. Δίνεται iv ή io. Μικρότερο κίνδυνο θρομβοφλεβίτιδας. ΔΙΑΖΕΠΑΜΗ: περισσότερο λιποδιαλυτή, διέρχεται ταχέως τον ΑΕΦ, άμεση έναρξη δράσης (10-20 sec) αλλά μικρής διάρκειας (< 20 min) λόγω ανακατανομής στο λιπώδη ιστό. Δίνεται iv, io ή από το ορθό. ΜΙΔΑΖΟΛΑΜΗ: η πιο λιποδιαλυτή, ταχεία δράση (< 1min) αλλά μικρό χρόνο T 1/2 στο ΚΝΣ. Μπορεί να δοθεί iv, im, ενδορρινικά ή στην ουλοπαρειακή αύλακα. buccal

32 ΒΑΡΒΙΤΟΥΡΙΚΑ: ΦΑΙΝΟΒΑΡΒΙΤΑΛΗ Συνδέονται στον GABA A υποδοχέα και παρατείνουν την διάρκεια που παραμένει ανοικτός ο δίαυλος Cl Το παλαιότερο γνωστό αντιεπιληπτικό που χρησιμοποιείται ακόμα Ιδιαίτερα αποτελεσματική αλλά η χρήση της έχει περιοριστεί λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών Προκαλεί : ζάλη, υπνηλία, καταστολή, διαταραχές συμπεριφοράς, διαταραχές στη γνωστική λειτουργία, αταξία, ανοχή, εξάρτηση Όταν χορηγείται iv προκαλεί παρατεταμένη καταστολή, υπόταση, αναπνευστική καταστολή και συχνά είναι αναγκαία η διασωλήνωση Τ 1/2 :75-110h Αλληλεπιδρά με πολλά φάρμακα καθώς προκαλεί επαγωγή μικροσωματικών ηπατικών ενζύμων ( αυξάνει μεταβολισμό ορμονικών αντισυλληπτικών, κουμαρινικών, καρβαμαζεπινης, διαζεπάμης) Η φαινυντοΐνη και το βαλπροϊκό αυξάνουν τα επίπεδα της στο αίμα

33 ΒΑΛΠΡΟΪΚΟ Πολλαπλοί μηχανισμοί δράσης: Απενεργοποίηση διαύλων ιόντων Na + Αναστολή ρευμάτων ιόντων Ca ++ Ενίσχυση δράσης GABA απελευθέρωσης δρώντας στους προσυναπτικούς GABA Β διάσπασης σύνθεσης

34 ΒΑΛΠΡΟΪΚΟ Δισκία, σιρόπι, εντεροδιαλυτά δισκία, iv Βιοδιαθεσιμότητα % Σύνδεση με πρωτεΐνες (εξαρτάται από συγκέντρωση): 80% - 90% (ελεύθερο κλάσμα: ~10% στα 40 μg/ml και ~18.5% στα 130 μg/ml) Ηπατικός μεταβολισμός, νεφρική απέκκριση Τ 1/2 :9-19h Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα,πχ: Καρβαμαζεπίνη και φαινυντοΐνη Οι καρβαπενέμες και τα αντισυλληπτικά μειώνουν τα επίπεδα του

35 ΒΑΛΠΡΟΪΚΟ Ανεπιθύμητες ενέργειες Ναυτία, έμετος, τριχόπτωση, αύξηση βάρους Ζάλη, τρόμος, υπνηλία Θρομβοπενία, διαταραχές πήξης, ακκοκυτταραιμία Ηπατική βλάβη (αύξηση ALT [5-10%], σπανίως και θάνατος), υπεραμμωνιαιμική εγκεφαλοπάθεια, παγκρεατίτιδα Αντενδείξεις: κύηση (τερατογενέση), ηπατοπάθειες Χορήγηση: Per os: μετά τα γεύματα για αποφυγή γαστρικών διαταραχών Όταν δίνεται iv δεν εμφανίζει αιμοδυναμικές επιπτώσεις Παρακολούθηση επιπέδων στο αίμα (συνδεδεμένο & ελεύθερο) Τακτικός έλεγχος με γενική αίματος, ηπατική βιοχημεία, PT/PTT, αμμωνία (επί συμπτωμάτων)

36 ΛΕΒΕΤΙΡΑΚΕΤΑΜΗ Άγνωστος μηχανισμός δράσης Δισκία, πόσιμο διάλυμα, iv Βιοδιαθεσιμότητα: ταχεία & πλήρης απορρόφηση (>95%) Δεν δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος (<10%) Vd ολικό νερό του σώματος Δεν μεταβολίζεται στο ήπαρ, Αποβάλλεται από τους νεφρούς (τροποποίηση δόσης σε νεφρική ανεπάρκεια ) Τ 1/2 : 6~8h Δεν εμφανίζει αλληλεπιδράσεις με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα Ανεπιθύμητες ενέργειες : αδυναμία, υπνηλία, ζάλη, κατάθλιψη, επιθετικότητα Χορήγηση iv έγχυση > 15 min Η αρχική δόση μπορεί να είναι ήδη δραστική

37 ΓΚΑΜΠΑΠΕΝΤΙΝΗ (NEURONTIN ) ΠΡΕΓΚΑΜΠΑΛIΝΗ (LYRICA) Μοιάζουν με το GABA, αλλά δε δρουν στους υποδοχείς του & δε φαίνεται να επηρεάζουν το μεταβολισμό του Πιθανόν η σύνδεση τους στους ηλεκτροεξαρτώμενων διαύλων Ca ++ των νευρώνων οδηγεί στην αναστολή της ροής των ιόντων Ca ++ με αποτέλεσμα τη παρεμπόδιση της απελευθέρωσης διεγερτικών νευροδιαβιβαστών (κυρίως του γλουταμινικού) από τους προσυναπτικούς νευρώνες

38 ΓΚΑΜΠΑΠΕΝΤΙΝΗ (NEURONTIN ) ΠΡΕΓΚΑΜΠΑΛIΝΗ (LYRICA) Per os Ως συμπληρωματική αντιε αγωγή & στον νευροπαθητικό πόνο Δεν δεσμεύονται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος Δεν μεταβολίζονται στο ήπαρ Αποβάλλονται από νεφρούς (τροποποίηση δόσης σε νεφρική ανεπάρκεια) Δεν έχουν σημαντικές αλληλεπιδράσεις Αϋπνία, ζάλη, αταξία

39 ΜΑΓΝΗΣΙΟ Πιθανά αυξάνει τον επιληπτικό ουδό Προσδένεται και αποκλείει τους NMDA υποδοχείς του γλουταμικού οξέως που είναι διεγερτικός νευροδιαβιβαστής

40 ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΑΠΟΤΡΟΠΗ ΚΑΙ ΑΜΕΣΟ ΕΛΕΓΧΟ ΤΟΥ SΤATUS EPILEPTICUS ΦΑΡΜΑΚΟ (IV) ΑΡΧΙΚΗ ΔΟΣΗ ΡΥΘΜΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Lorazepam Midazolam (και ΙΜ, ενδορρινικά ή υπογλώσσια) Diazepam (και από ορθό) 0.1 mg/kg έως 4 mg 0.2 mg/kg έως 10 mg 0.15 mg/kg έως 10 mg Phenytoin mg/kg έως 50 mg/min (ηλικιωμένοι- καρδιοπαθείς: έως 25 mg/min) Valproate mg/kg 3-6 mg/kg/min Levetiracetam 30 mg/kg 2-5 mg/kg/min Lacosamide mg 200 mg σε 15 min

41 ANΘEKTIKO SE: ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΟ (IV) ΑΡΧΙΚΗ ΔΟΣΗ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗ (στάγδην IV) Midazolam Ρropofol Thiopental Sodium 0.2 mg/ kg ανά 5 min έως έλεγχο σπασμών ή max 2 mg/kg 2 mg/kg ανά 5 min έως έλεγχο σπασμών ή max 10 mg/kg ΠΡΟΣΟΧΗ! mg/kg/h Ταχυφυλαξία 2-15 mg/kg/h Αν χορήγηση >48h έως 5 mg/kg/h, καθημερινά έλεγχος CK, ph, γαλακτικό, TG 2-3 mg/kg 3-5 mg/kg/h Τιτλοποίηση με βάση ΗΕΓφημα Υπόταση Σύνδρομο προποφόλης Υπόταση Καταστολή μυοκαρδίου Ανοσοκαταστολή Παράταση δράσης Θεραπευτικός στόχος: η ΗΕΓκή καταστολή των επιληπτικών εκφορτίσεων (ή επιπέδωση του ΗΕΓ) Διατήρηση δόσης ώρες, μετά προοδευτική μείωση σε 24 ώρες (σε υποτροπή επαναφέρεται η επιτυχής δόση, ίσως αύξησή της) Παράλληλα διατηρούνται θεραπευτικά επίπεδα αντιεπιληπτικών φαρμάκων

42 ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΑ Louis Wain ( )

43 ΨΥΧΩΣΕΙΣ Σημαντικότεροι τύποι: Σχιζοφρένεια Συναισθηματικές διαταραχές (πχ κατάθλιψη, μανία) Οργανικές ψυχώσεις (πχ λόγω τραυματικής εγκεφαλικής βλάβης, αλκοολισμού)

44 Σχιζοφρένεια Αφορά 1% του πληθυσμού 1853: 1 η αναγνώριση ως ξεχωριστό σύνδρομο ( πρόωρη άνοια ) 1910 (Eugen Bleuer): σχιζοφρένεια= σχίσιμο του μυαλού (ρίζες «σχίζειν» και «φρένα») ΘΕΤΙΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ Διέγερση Παραληρητικές ιδέες ΑΡΝΗΤΙΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ Απάθεια Επίπεδο ή αμβλύ συναίσθημα ΓΝΩΣΤΙΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ Διαταραχές: Προσοχής Συγκέντρωσης Αποδιοργανωμένη ομιλία Έλλειψη κινήτρων Μνήμης Αποδιοργανωμένη σκέψη Αηδονία (αδυναμία να νιώσουν ευχαρίστηση) Εκτελεστικών λειτουργιών Ψευδαισθήσεις Αϋπνία Αλογία (φτώχεια του λόγου) Κοινωνική απομόνωση

45 Awarded the Nobel Prize 1949 in Physiology and Medicine Next 15 years - 50,000 lobotomies Λοβοτομή έγινε Στη Rosemary Kennedy, αδελφή του John Kennedy, στη Rose Williams αδελφή του Tennessee Williams και σε πολλούς άλλους που απλώς έγιναν φυτά!

46 ΧΡΟΝΟΔΙΑΓΡΑΜΜΑ ΑΝΑΚΑΛΥΨΗΣ ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΩΝ ΤΥΠΙΚΑ ή ΚΛΑΣΣΙΚΑ ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΑ (Νευροληπτικά) (1 ης γενιάς) ΑΤΥΠΑ ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΑ (2 ης γενιάς)

47 ΤΥΠΙΚΑ ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΑ (Νευροληπτικά) (1 ης γενιάς) ΦΑΙΝΟΘΕΙΑΖΙΝΕΣ Xλωροπρομαζίνη (LARGACTIL, ZULEDINE), Προμαζίνη (SPARINE) Λεβοπρομαζινη (NOZINAN) Θειοριδαζίνη (ΜELLERIL) Τριφθοριοπεραζίνη (STELAZINE) ΒΟΥΤΥΡΟΦΑΙΝΟΝΕΣ Αλοπεριδόλη (ALOPERIDIN) ΘΕΙΟΞΑΝΘΙΝΕΣ άλλα κλασικά αντιψυχωσικά: Σουλπιρίδη (DOGMATYL) ΑΤΥΠΑ ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΑ (2 ης γενιάς) Κλοζαπίνη (LEPONEX) Ρισπεριδόνη (RISPERDAL), Ολανζαπίνη (ZYPREXA), Κουετιαπίνη (SEROQUEL), Σερτινδόλη, Ζιπρασιδόνη (GEODON) Αριπιπραζόλη (ΑBILIFY) (3 ης γενιάς)

48 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ 1 ης γενιάς Αποκλεισμός D2 υποδοχέων 2 ης γενιάς Αποκλεισμός 5HT 2A /D2 υποδοχέων Αποκλείουν επίσης σε διαφορετικό βαθμό: αδρενεργικούς (α 1 ), χολινεργικούς (μουσκαρινικούς) & ισταμινικούς (Η 1 ) υποδοχείς. D υποδοχείς: υποδοχείς ντοπαμίνης 5HT υποδοχείς: υποδοχείς σεροτονίνης

49 Ντοπαμινεργικά συστήματα του εγκεφάλου Η ντοπαμίνη δρα σε πολλά σημεία του σώματος, αλλά είναι εξαιρετικά σημαντική στον εγκέφαλο. Είναι ένας από τους κύριους νευροδιαβιβαστές στο ΚΝΣ 1.Μελαινοραβδωτή οδός πιστεύεται ότι ελέγχει τις κινήσεις (πχ νόσος Πάρκινσον, φαρμακευτικός παρκινσονισμός) 2.Μεσομεταιχμιακή οδός ελέγχει τα συναισθήματα (πχ ευχάριστες αισθήσεις, εφορία ναρκωτικών ουσιών κλπ), παραισθήσεις και ψευδαισθήσεις της ψύχωσης 3.Μεσοφλοιϊκή οδός ελέγχει τη συγκέντρωση και κάποιες γνωσιακές λειτουργίες (έκπτωση από τη νόσο), καθώς και τα αρνητικά συμπτώματα της νόσου 4.Φυματοχοανική οδός ελέγχει την παραγωγή προλακτίνης (προλακτιναιμία) (η ντοπαμίνη αναστέλλει την απελευθέρωση προλακτίνης)

50 Διαταραχές της ντοπαμίνης στη σχιζοφρένεια

51 «ΝΤΟΠΑΜΙΝΕΡΓΙΚΗ ΘΕΩΡΙΑ ΤΗΣ ΣΧΙΖΟΦΡΕΝΕΙΑΣ» (DOPAMINE HYPOTHESIS) Ό ρόλος της ντοπαμίνης στη σχιζοφρένεια είναι αρκετά σύνθετος Τα θετικά συμπτώματα είναι λόγω ΥΠΕΡΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑΣ της Μεσομεταιχμιακής οδού (διέγερση των D2 υποδοχέων της ντοπαμίνης) Ενώ τα αρνητικά συμπτώματα ίσως οφείλονται σε ΥΠΟΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ της Μεσοφλοιϊκής οδού (D1 υποδοχέων της ντοπαμίνης) Η Μελαινοραβδωτή και Φυματοχοανική οδός φαίνεται να είναι φυσιολογικές στην σχιζοφρένεια Η αμφεταμίνη (αγωνιστής των ντοπαμινεργικών υποδοχέων) και η L-Dopa (πρόδρομη ουσία της ντοπαμίνης) χειροτερεύουν τα συμπτώματα της σχιζοφρένειας Η ψύχωση από αμφεταμίνη μοιάζει με τη σχιζοφρένεια

52 Μηχανισμός δράσης Τυπικών (1ης γενιάς) αντιψυχωσικών Πιθανόν χειροτερεύουν τα «αρνητικά» συμπτώματα (λόγω περαιτέρω μείωσης της ήδη μειωμένης ντοπαμινεργικής δραστηριότητας στην μεσοφλοιϊκή οδό) Εξωπυραμιδικά συμπτώματα (λόγω αποκλεισμού των D 2 υποδοχέων στην μελανοραβδωτή οδό) Βελτιώνουν «θετικά» συμπτώματα (λόγω μείωση της αυξημένης ντοπαμινεργικής δραστηριότητας στην μεσομεταιχμιακή οδό) Σεροτονίνη εκκρίνεται από σεροτινεργικούς νευρώνες και προκαλεί διέγερση 5HT 2 υποδοχέων με αποτέλεσμα αποκλεισμό των ντοπαμινεργικών νευρώνων της μεσοφλοιϊκής οδού

53 ΤΥΠΙΚΑ ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΑ (1ης γενιάς) Ανταγωνιστές των D2 μετασυναπτικών ντοπαμινεργικών υποδοχέων Αποτελεσματικά στην αντιμετώπιση των θετικών συμπτωμάτων Ασήμαντη δράση στα αρνητικά συμπτώματα Πρόκληση εξωπυραμιδικών παρενεργειών Υψηλής δραστικότητας (Αλοπεριδόλη): Αποκλεισμός D2 υποδοχέων µε χαμηλότερες δόσεις. Πιο έντονα εξωπυραμιδικά συμπτώματα Χαμηλής δραστικότητας (Χλωροπρομαζίνη): Πιο μεγάλες δόσεις για ίδιο αποτέλεσμα. Πιο έντονη υπνηλία, ορθοστατική υπόταση, ταχυκαρδία. Πιο έντονη αντιχολινεργική, αντιαδρενεργική δράση

54 ΑΤΥΠΑ ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΑ (2ης γενιάς) Δεσμεύουν πιο χαλαρά ή αναστρέψιμα τους D2 υποδοχείς, αλλά δεσμεύουν ταυτόχρονα σε σημαντικό βαθμό τους υποδοχείς τύπου 2Α της σεροτονίνης (5-HT 2Α ) Η σεροτονίνη ή 5-υδροξυτρυπταμίνης (5-ΗΤ) αναστέλλει την απελευθέρωση της ντοπαμίνης από τους προσυναπτικούς νευρώνες Το ίδιο δραστικά με 1 ης γενιάς για την αντιμετώπιση των θετικών συμπτωμάτων Δραστικά στην αντιμετώπιση των αρνητικών συμπτωμάτων Τα αρνητικά συμπτώματα σχετίζονται με μειωμένη ντοπαμινεργική δραστηριότητα στο μετωπιαίο φλοιό εδώ βρίσκονται περισσότεροι 5-HT υποδοχείς οπότε ο αποκλεισμός της σεροτονίνης αυξάνει τα επίπεδα ντοπαμίνης σε αυτή την περιοχή Προκαλούν λιγότερες εξωπυραμιδικές παρενέργειες, λιγότερη έκκριση προλακτίνης

55 Μηχανισμός δράσης: Άτυπων (2ης γενιάς) αντιψυχωσικών (SGA) Πιθανή βελτίωση των «αρνητικών» συμπτωμάτων (λόγω αύξησης της ντοπαμινεργικής νευρομεταβίβασης στη μεσοφλοιϊκή οδό) Βελτίωση των «θετικών» συμπτωμάτων (λόγω μείωσης της αυξημένης ντοπαμινεργικής νευρομεταβίβασης στη μεσομεταιχμιακή οδό) Ο αποκλεισμός των 5HT υποδοχέων αίρει την ανασταλτική δράση των σεροτονεργικών νευρώνων επί των ντοπαμινεργικών νευρώνων της μεσοφλοιϊκής και μελανοραβδωτής οδού (με αποτέλεσμα αύξηση της δραστικότητας τους)

56 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες Πρώιμες Όψιμη δυσκινησία (tardive diskinesia) Σύνδρομο ακούσιων κινήσεων γλώσσας, προσώπου, λαιμού, ή μελών του σώματος Δυστονία Ακαθισία Παρκινσονισμός Σπασμός μυών γλώσσας, προσώπου, αυχένα, μιμικοί σπασμοί (όχι υστερικοί), βολβοστροφή κινητική ανησυχία (όχι άγχος ή ταραχή) βραδυκινησία, δυσκαμψία, παρκινσονικός τρόμος, ανέκφραστο πρόσωπο, «βατταρισμός» βάδισης

57 ΜΕΛΑΝΟΡΑΒΔΩΤΗ ΟΔΟΣ & ΕΞΩΠΥΡΑΜΙΔΙΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ Ντοπαμινεργική νευροδιαβίβαση Χολινεργική νευροδιαβίβαση

58 ΜΕΛΑΝΟΡΑΒΔΩΤΗ ΟΔΟΣ ΚΑΙ ΕΞΩΠΥΡΑΜΙΔΙΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ βιπεριδένη (AKINETON)

59 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Υπερθερμία Πυρετός 38 ο C Μυϊκή ακαμψία τύπου «μολυβδοσωλήνα» ΚΝΣ Διαταραχές επιπέδου συνείδησης Δυσλειτουργία ΑΝΣ ταχυκαρδία, ταχύπνοια, υπέρταση

60 Κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο (ΣΥΝΕΧΕΙΑ) Εξαιρετικά σοβαρή ιδιοσυγκρασιακή αντίδραση Συχνότερη με τα 1 ης γενιάς Συνήθως εμφανίζεται λίγο μετά την έναρξη της αγωγής (έως και 30ημ) Η θνητότητά του είναι 10% Αντιμετώπιση : διακοπή φαρμάκου, ενυδάτωση, μυοχαλαρωτικά (δαντρολένιο), αγωνιστές DA (βρωμοκρυπτίνη), αντιπυρετικά, ψυχρά επιθέματα

61 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Αντιαδρενεργική δράση (αποκλεισμός α 1 ): ορθοστατική υπόταση, ζάλη, ανικανότητα Αντιχολινεργική δράση (αποκλεισμός M 1 ): δυσκοιλιότητα, κατακράτηση ούρων, ταχυκαρδία, επιδείνωση γλαυκώματος, θάμβος όρασης, ξηροστομία κινδύνου εμφάνισης εξωπυραμιδικών Αντιισταμινική δράση (αποκλεισμός H 1 ): αύξηση βάρους και υπνηλία

62 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Υπερπρολακτιναιμία/γαλακτόρροια/αμηνόρροια/Μείωση libido /Διαταραχές στύσης Αύξηση σωματικού βάρους Φωτοευαισθησία (συνήθης με φαινοθειαζίνες) Μείωση ουδού επιληπτικών σπασμών (συνήθης για όλα) Ακοκυτταραιμία 1/10000 (1-3 % με κλοζαπίνη-συνεχής αιματολογικός έλεγχος τον 1ο χρόνο) Μελαχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια Διαταραχές στη θερμορρύθμιση Παράταση του QT, αρρυθμίες, αιφνίδιος θάνατος

63 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ: Τυπικά vs Άτυπα Αντιψυχωσικά Τα άτυπα έχουν μικρότερη τάση να προκαλούν εξωπυραμιδικά συμπτώματα και όψιμη δυσκινησία συγκριτικά με της 1 ης γενιάς αλλά προκαλούν σε μεγαλύτερη συχνότητα αύξηση βάρους και μεταβολικές διαταραχές (σακχαρώδη διαβήτη, υπερλιπιδαιμία) 1 ης γενιάς Συχνότερες νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες 2 ης γενιάς Συχνότερες μεταβολικές διαταραχές

64 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ: ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΣΤΗ ΣΟΒΑΡΟΤΗΤΑ ΤΥΠΙΚΑ ΑΤΥΠΑ Διαβήτης Νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες Αύξηση βάρους Υπερ γλυκαιμία ΣΝ Αύξηση βάρους Αντοχή στην ινσουλίνη ΣΝ υπερλιπι δαιμία Εξωπυρα μιδικά QTc Αντοχή στην ινσουλίνη Δυσλιπιδαιμία QTc Υπερ γλυκαιμία

65 Τυπικά vs Άτυπα Αντιψυχωσικά Τυπικά Αποκλεισμός D2 υποδοχέων Εξωπυραμιδικές ανεπιθύμητες ενέργειες και υπερπρολακτιναιμία, λόγω ισχυρού D2 αποκλεισμού Αποτελεσματικά έναντι των θετικών συμπτωμάτων Άτυπα Αποκλεισμός 5HT2 και ασθενέστερος των D2 Λιγότερα εξωπυραμιδικά και υπερπρολακτιναιμία, λόγω ασθενούς D2 αποκλεισμού Προκαλούν συχνότερα αύξηση βάρους, διαταραχές λιπιδίων και σακχάρου Αποτελεσματικά έναντι των θετικών και των αρνητικών συμπτωμάτων Αποτελεσματικά σε ανθεκτικές περιπτώσεις (Κλοζαπίνη) Μικρότερο κόστος

66 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Peros (sol, tab ταχείας και βραδείας αποδέσμευσης), im, depot*, iv Απρόβλεπτη εντερική απορρόφηση, φαινόμενο 1 ης διόδου μεγάλη ποικιλία στη βιοδιαθεσιμότητα Λιπόφιλες ουσίες (διέρχονται εγκέφαλο, πλακούντα) Μεγάλο όγκο κατανομής και παρατεταμένο Τ 1/2 (20-40h) Ηπατικός μεταβολισμός- Δραστικοί μεταβολίτες Ενζυμική επαγωγή (επιτάχυνση του ίδιου του μεταβολισμού τους) Βραδεία απέκκριση: πχ 1 δόση χλωροπρομαζίνης ανιχνεύεται μετά από 4 ημέρες. Μετά διακοπή χρόνιας θεραπείας με νευροληπτικά ανευρίσκονται ίχνη των φαρμάκων ή των μεταβολιτών ακόμα και μετά από 2-3 μήνες. *im βραδείας αποδέσμευσης

67 ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ Ενίσχυση δράσης οπιούχων, βαρβιτουρικών, αντιχολινεργικών, αντισταμινικών, αντιαδρενεργικών και αλκοόλης. Μικρότερες δόσεις βαρβιτουρικών στην αναισθησία Ενίσχυση επιληπτικών σπασμών

68 ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ: για τη θεραπεία των συμπτωμάτων της σχιζοφρένειας της μανίας των οργανικών ψυχωσικών διαταραχών των ψυχωτικών συμπτωμάτων που εμφανίζονται σε άλλες διαταραχές του ΚΝΣ όπως άνοια και κατάθλιψη υπερκινησίες (xορεία Huntington, tics, σύνδρομο Gilles de la Tourette) για την καταπολέμηση επίμονου λόξυγκα Xλωροπρομαζίνη (LARGACTIL, ZULEDINE) ναυτίας εμετού

69 ΧΛΩΡΟΠΡΟΜΑΖΙΝΗ o o o o Δισκία (25,50,100 mg), ενέσιμο δ/μα (25mg/5ml) Per os, im, iv Η ενδομυϊκή χορήγηση είναι επώδυνη και μπορεί να προκαλέσει την ανάπτυξη οζιδίων Μέγιστη δόση im, iv 200mg /ημ Ανήκει στα νευροληπτικά φάρμακα χαμηλής ισχύος (δηλαδή τα νευροληπτικά που χρησιμοποιούνται σε υψηλότερες δόσεις) άρα Περισσότερο κατασταλτική δράση και ανεπιθύμητες αντιχολινεργικές ενέργειες, σημαντική αύξηση βάρους, μεγαλύτερη αρτηριακή υπόταση και λιγότερες εξωπυραμιδικές ανεπιθύμητες ενέργειες Η κατασταλτική της δράση είναι αθροιστική με αυτή που προκαλούν τα φάρμακα της γενικής αναισθησίας

70 ΑΛΟΠΕΡΙΔΟΛΗ o o o o Σταγόνες, δισκία, ενέσιμο δ/μα, Per os, IM lactate (prompt-acting) και iv (off label), IM decanoate (depot) Έναρξη δράσης im, iv : min, Τ 1/2 : 20h Μέγιστη ημερήσια δόση : mg/ημ Ανήκει στα νευροληπτικά φάρμακα υψηλής ισχύος (δηλαδή τα νευροληπτικά που χρησιμοποιούνται σε χαμηλότερες δόσεις) Συχνότερες και εντονότερες εξωπυραμιδικές ανεπιθύμητες ενέργειες αλλά Λιγότερη κατασταλτική και αντιχολινεργική δράση Αυξημένος κίνδυνος παράτασης QT και torsade de pointes με iv χορήγηση (παρακολούθηση για 2-3h)

71 ΑΛΟΠΕΡΙΔΟΛΗ iv για τη συμπτωματική θεραπεία και την πρόληψη του delirium στη ΜΕΘ παρόλο που δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα Θεραπεία iv: αρχικά : mg, επανάληψη σε min αν χρειάζεται, συντήρηση με 25% της τελευταίας δόσης κάθε 6h, με παρακολούθηση ΗΚΓ και QT. Σταδιακή διακοπή (expert opinion) Πρόληψη iv: bolus 0.5 mg, μετά συνεχής έγχυση 0.1 mg/h για 12h (Wang, 2012) ή mg κάθε 8 h (Van den Boogaard, 2013) Clinical Practice Guidelines for the Management of Pain, Agitation, and Delirium in Adult Patients in the Intensive Care Unit (Barr, 2013).

72 DELIRIUM ΣΤΗ ΜΕΘ Κουετιαπίνη (Seroquel) Ζιπρασιδόνη (Geodon) im Ολανζαπίνη (Zyprexa) im, per os

73 ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ Vincent van Gogh's 1890 painting Sorrowing old man

74 ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ Η κατάθλιψη συνδέθηκε με ΜΕΙΩΜΕΝΑ επίπεδα νευρομεταβιβαστών: νοραδρεναλίνης (ΝΑ), σεροτονίνης (5-ΗΤ) και πιθανώς ντοπαμίνης (DA) σε συγκεκριμένες, κυρίως μεταιχμιακές, περιοχές του εγκεφάλου. Κλασσική θεωρία «βιογενών αμινών»

75 ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ Τρικυκλικά (ΤΚΑ) & τετρακυκλικά Ιμιπραμίνη Χλωριμιπραμίνη (ANAFRANIL) Αμιτριπτυλίνη (SAROTEN) Δοξεπίνη (SINEQUAN) Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) Εσιταλοπράμη (CIPRALEX) Παροξετίνη (SEROXAT) Σερτραλίνη (ZOLOFT) Σιταλοπράμη (SEROPRAM) Φλουοξετίνη (LADOSE) Φλουβοξαμίνη (DUMYROX) Αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης & νοραδρεναλίνης (SNRIs) Βενλαφαξίνη (EFEXOR) Ντουλοξετίνη (CYMBALTA) Αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ-I) Μοκλοβεμίδη (AURORIX) Άλλα αντικαταθλιπτικά Μιρταζαπίνη (REMERON) Βουπροπιόνη (WELLBUTRIN) Νεφαζοδονη Τραζοδόνη

76 ΜΗΧΑΝΙΣΜOΣ ΔΡΑΣΗΣ (συνέχεια) Ο άμεσος μηχανισμός δράσης τους αφορά κυρίως στην επίδρασή τους στα αμινεργικά συστήματα της νοραδρεναλίνης και της σεροτονίνης, των οποίων ενισχύουν τη δράση τους. Η επίδραση αυτή φαίνεται να οδηγεί σε προσαρμοστικούς μηχανισμούς, όπως η μείωση των αδρενεργικών ή σεροτονινεργικών προσυναπτικών υποδοχέων (ανασταλτικοί υποδοχείς) και περαιτέρω αύξηση της εκφόρτισης, γεγονός που πιθανώς να σχετίζεται χρονικά και με το θεραπευτικό αποτέλεσμα των αντικαταθλιπτικών το οποίο δεν εμφανίζεται άμεσα αλλά μετά από ένα διάστημα χορήγησης.

77 ΤΡΙΚΥΚΛΙΚΑ ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ(TCAΣ) Ενισχύουν τη δράση σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης, αναστέλλοντας την επαναπρόσληψη τους Αποκλεισμός υποδοχέων: μουσκαρινικών, α 1 -αδρενεργικών, ισταμινικών Φαρμακολογικές δράσεις: ΚΝΣ, αυτόνομο, καρδιαγγειακό Παρόμοιες ανεπιθύμητες ενέργειες με τις φαινοθειαζίνες

78 Ανεπιθύμητες ενέργειες Αντιχολινεργική δράση (αποκλεισμός M 1 ): δυσκοιλιότητα, κατακράτηση ούρων, επιδείνωση γλαυκώματος, θάμβος όρασης, ξηροστομία Αντιαδρενεργική δράση (αποκλεισμός α 1 ): ορθοστατική υπόταση, αντανακλαστική ταχυκαρδία ζάλη, Αντισταμινική δράση: Καταστολή, υπνηλία, αύξηση σωματικού βάρους Αρρυθμίες Σεξουαλική δυσλειτουργία Μειώνουν επιληπτικό ουδό.

79 Φαρμακοκινητική Per os (ταμπλέτες/ κάψουλες), Χλωριμιπραμίνη, Δοξεπίνη, Τριμιπραμίνη: και σε ενέσιμες μορφές(im, iv) Λιπόφιλα, συνδέονται σε υψηλά ποσοστά με πρωτεΐνες πλάσματος και ιστών, μεγάλος όγκος κατανομής δεν απομακρύνονται με αιμοκάθαρση Μεγάλος χρόνος ημιζωής Εμφανίζουν φαινόμενο πρώτης εισόδου στο ήπαρ, μεταβολίζονται σε ενεργούς μεταβολίτες (π.χ. Ιμιπραμίνη σε δεσιπραμίνη) Τοξικότητα: καρδιολογική, νευρολογική Προσοχή σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας (ακόμα και η 10πλασια ημερησία δόση μπορεί να είναι θανατηφόρος) Αλληλεπίδραση με αντιϊσταμινικά, αντιϋπερτασικά, αντιαρρυθμικά, βαρβιτουρικά, αντιψυχωσικά, αλκοόλ, κατασταλτικά, αναστολείς ΜΑΟ και άλλα αντικαταθλιπτικά

80 ΕΚΛΕΚΤΙΚΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΕΠΑΝΑΠΡΟΣΛΗΨΗΣ ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗΣ (SSRIs) Αναστέλλουν εκλεκτικά την επαναπρόσληψη σεροτονίνης (5-ΗΤ), αναστέλλοντας τον μεταφορέα της Η αρχική αύξηση των επιπέδων σεροτονίνης στο συναπτικό χώρο, έχει ως επακόλουθο την απευαισθητοποίηση των προσυναπτικών σεροτονινεργικών υποδοχέων και την ενίσχυση της σεροτονινεργικής διαβίβασης Περισσότερο ασφαλή και ανεκτά φάρμακα: δεν παρουσιάζουν ιδιαίτερη πρόσδεση σε άλλους υποδοχείς

81 ΕΚΛΕΚΤΙΚΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΕΠΑΝΑΠΡΟΣΛΗΨΗΣ ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗΣ (SSRIs) Η φλουοξετίνη έχει ιδιαίτερα μεγάλο Τ1/2: 3ημ (δραστικός μεταβολίτης 2εβδ) Ανεπιθύμητες ενέργειες: ναυτία, διάρροια, διέγερση, αϋπνία, τρόμο, σεξουαλική δυσλειτουργία, ανορεξία, σύνδρομο σεροτονίνης. Απουσία καταστολής και δράσεων από ΑΝΣ και καρδιαγγειακό Καλή απορρόφηση, ηπατικό μεταβολισμό (P450) Αλληλεπιδρούν με άλλα φάρμακα (π.χ. Αναστολείς ΜΑΟ) Τοξικότητα σε μεγάλες δόσεις SSRI και ασπιρίνη ή ΜΣΑΦ μπορεί να προκαλέσουν γαστρεντερική αιμορραγία λόγω συνεργιστικής αναστολής της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων.

82 ΕΚΛΕΚΤΙΚΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΕΠΑΝΑΠΡΟΣΛΗΨΗΣ 5-ΗΤ & ΝΑ (SΝRIΣ) Βενλαφαξίνη Αναστέλλει την επαναπρόσληψη σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης {5πλασια επιλεκτικότητα για 5-ΗΤ} Δεν παρουσιάζουν συγγένεια για α 1, χολινεργικούς και ισταμινεργικούς υποδοχείς/ λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από τα τρικυκλικά Ανεπιθύμητες ενέργειες(δοσοεξαρτώμενες): κούραση, αϋπνία, σεξουαλικές διαταραχές, υπέρταση, ζαλάδα, ναυτία, εφίδρωση, εκνευρισμός, ξηροστομία Η βενφλαφαξίνη έχει μικρό Τ 1/2 και δεν πρέπει να χάνονται δόσεις(σύνδρομο στέρησης) σκεύασμα βραδείας απελευθέρωσης

83 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΜΑΟ Αναστέλλουν μη αναστρέψιμα την μονοαμινοξειδάση (ΜΑΟ), το ένζυμο που μεταβολίζει τις βιογενείς αμίνες και έτσι ενισχύει τη δράση τους στον συναπτικό χώρο. Η δράση τους παραμένει για 1-3 εβδομάδες μετά τη διακοπή. Αλληλεπίδραση με φάρμακα που αυξάνουν τις μονοαμίνες: SSRIs, τρικυκλικά, μεπεριδίνη (οποιοειδές αναλγητικό), φαινυλεφρίνη, αμφεταμίνες, συμπαθομιμητικά --- Υπερτασική κρίση, αιμορραγίες, υπερθερμία, αρρυθμίες Αλληλεπίδραση με αναισθητικά, αλκοόλ --- Καταστολή, υπόταση Λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών και επικινδύνων αλληλεπιδράσεων δε χρησιμοποιούνται πλέον Αναστρέψιμοι και εκλεκτικοί αναστολείς ΜΑΟ-Α: Μοκλοβεμίδη: Περισσότερο ασφαλή φάρμακα γιατί δεν προκαλούν αντίδραση τυραμίνης (μικρότερη συγγένεια με τη ΜΑΟ-Α από την τυραμίνη)

84 Σύνδρομο σεροτονiνης: αυξημένη σεροτονεργική δραστηριότητα στο ΚΝΣ Ταχυκαρδία, Υπέρταση Συμπτώματα μανίας, Λογόρροια, Σύγχυση Στομαχικές κράμπες, Διάρροια Τρόμος, Δυσαρθρία, Αταξία Υπερθερμία, Καρδιακή κάμψη (θάνατος)

85