Οδός χορήγησης. Περιεκτικ ότητα. Κράτος µέλος Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας Αιτών Επινοηθείσα ονοµασία. Φαρµακοτεχνική

Save this PDF as:
 WORD  PNG  TXT  JPG

Μέγεθος: px
Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Οδός χορήγησης. Περιεκτικ ότητα. Κράτος µέλος Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας Αιτών Επινοηθείσα ονοµασία. Φαρµακοτεχνική"

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΜΕ ΤΙΣ ΟΝΟΜΑΣΙΕΣ, ΤΗ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ, ΤΙΣ ΠΕΡΙΕΚΤΙΚΟΤΗΤΕΣ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ, ΤΗΝ Ο Ο ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ, ΤΟΝ ΑΙΤΟΥΝΤΑ ΚΑΙ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΑ ΚΡΑΤΗ ΜΕΛΗ

2 Κράτος µέλος Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας Αιτών Επινοηθείσα ονοµασία Περιεκτικ ότητα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Τσεχική ηµοκρατία Zentiva, a.s., U kabelovny 130, Dolní Εσθονία Zentiva, a.s., U kabelovny 130, Dolní Tσεχική ηµοκρατία Ουγγαρία Zentiva, a.s., U kabelovny 130, Dolní Λεττονία Zentiva, a.s., U kabelovny 130, Dolní Λιθουανία Zentiva, a.s., U kabelovny 130, Dolní Πολωνία Zentiva, a.s., U kabelovny 130, Dolní Σλοβακία Zentiva, a.s., U kabelovny 130, Dolní

3 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΟΠΟΥ ΚΡΙΝΕΤΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΟ

4 ΓΕΝΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗΣ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗΣ ΤΟΥ ALENDROS 70 Η αλενδρονάτη είναι ένα αµινοδιφωσφονικό του οποίου οι ιδιότητες προσοµοιάζουν εν γένει σε αυτές των λοιπών διφωσφονικών. Τα διφωσφονικά αναστέλλουν την µεσολαβούµενη από οστεοκλάστες οστική επαναρρόφηση. Η αλενδρονάτη είναι ένας ισχυρός αναστολέας της επαναρρόφησης των οστών και ενδείκνυται για τη θεραπεία και την πρόληψη της οστεοπόρωσης σε µετεµµηνοπαυσιακές γυναίκες. Ο αιτών διεξήγαγε µια διπλή διασταυρούµενη µελέτη βιοδιαθεσιµότητας χρησιµοποιώντας το φαρµακευτικό προϊόν αναφοράς Fosamax 70 mg δισκία προκειµένου να υποστηρίξει την αίτηση χορήγησης άδειας κυκλοφορίας για το Alendros 70. Στη µελέτη αυτή συµµετείχε ένας σχετικά µεγάλος αριθµός υγιών εθελοντών (76 στην τελική στατιστική ανάλυση) ούτως ώστε να αντισταθµιστεί η σχετικά µεγάλη διακύµανση τόσο στο ίδιο υποκείµενο όσο και µεταξύ υποκειµένων (συντελεστής διακύµανσης (55 75 %). Βάσει των παρεχόµενων στοιχείων, οι σηµειακές εκτιµήσεις (διαστήµατα εµπιστοσύνης 90 %) είναι της τάξης του 116,9% (105,57% έως 129,34%) για τη διαφορά στην AUC (περιοχή κάτω από την καµπύλη συγκεντρώσεως) της αθροιστικής απέκκρισης ούρων (Ae 0-36 ) και 115,5% (105,19% έως 126,74%) για την τιµή R max. Οι τιµές αυτές δεν ικανοποιούν το σύνηθες κριτήριο αποδοχής εύρους 0,80-1,25 που αναφέρεται στην κατευθυντήρια οδηγία CPMP/EWP/QWP/1401/98. Μην έχοντας ικανοποιήσει τα προκαθορισµένα κριτήρια της µελέτης, ο αιτών παρουσίασε µια δική του ερµηνεία των αποτελεσµάτων της µελέτης βιοϊσοδυναµίας χρησιµοποιώντας την κλινική αιτιολόγηση του εκ των υστέρων διευρυµένου συνήθους κριτηρίου αποδοχής εύρους 0,80-1,25 (διάστηµα εµπιστοσύνης 90 % για Ae 36h από 0,75 έως 1,33). H CHMP ζήτησε από την εταιρία να αποδείξει ότι, βάσει των παρουσιαζόµενων αποτελεσµάτων, το Alendros 70 µπορεί να θεωρηθεί βιοϊσοδύναµο µε το φαρµακευτικό προϊόν αναφοράς. Ως απάντηση στις ανησυχίες της CHMP, ο αιτών παρέσχε µια ως επί το πλείστον κλινική αιτιολόγηση της εκ των υστέρων ερµηνείας της µελέτης βιοϊσοδυναµίας βάσει επιλεγµένων δηµοσιευθέντων στοιχείων, όπως αυτά παρατίθενται συνοπτικά παρακάτω. Οι φαρµακοκινητικές παράµετροι που προσδιορίστηκαν στη µελέτη βιοϊσοδυναµίας δεν κατέδειξαν παρά οριακές διαφορές, λαµβανοµένης ιδίως υπόψη της θεραπείας της οστεοπόρωσης η οποία απαιτεί µακροχρόνια χορήγηση αλενδρονάτης ως βασική προϋπόθεση για την επιτυχή της έκβαση (Stock et al, 1997), καθώς και παρακολούθηση των παραµέτρων οστικής επαναρρόφησης και αναδιαµόρφωσης, όπως των οστικών δεικτών και της οστικής πυκνότητας. Στις περισσότερες δοκιµές διαπιστώθηκε ότι οι µεταβολές στην οστική πυκνότητα (BMD) σχετίζονται απευθείας µε την αθροιστική δόση (Rossini et al, 2000). Όταν συγκρίθηκε η χορήγηση 20 mg αλενδρονάτης µία φορά την εβδοµάδα µε την ηµερήσια δόση των 10 mg επί ένα µήνα για κάθε τρεις µήνες, οι Rossini et al. έλαβαν, µετά από ένα έτος, παρεµφερή κλινικά αποτελέσµατα οστικής πυκνότητας, παρά το γεγονός ότι η αθροιστική δόση δεν ήταν ακριβώς η ίδια (240 mg έναντι 300 mg αλενδρονάτης κάθε τρεις µήνες). Παρόµοιες µεταβολές στην οστική πυκνότητα διαπιστώθηκαν στην οµάδα των 20 mg/ηµέρα και των10 mg/ηµέρα από τους McClung et al, Η επίδραση της αθροιστικής δόσης επιβεβαιώθηκε συµπληρωµατικά από τους Schnitzer et al. και Rizzoli et al. σε δηµοσιεύσεις που καταδεικνύουν τη θεραπευτική ισοδυναµία της χορήγησης 70 mg αλενδρονάτης µία φορά την εβδοµάδα µε την ηµερήσια δόση των 10 mg και 35 mg δύο φορές την εβδοµάδα (Schnitzer et al και Rizzoli et al. 2002). Τα διφωσφονικά θεωρούνται ότι είναι µια θεραπευτική κατηγορία µε µεγάλο περιθώριο ασφάλειας χωρίς συσχέτιση δόσης/ανεπιθύµητων ενεργειών. Η συχνότερη ανεπιθύµητη ενέργεια της αλενδρονάτης είναι τοπικοί ερεθισµοί του οισοφάγου. Η συστηµική έκθεση σε διφωσφονικά δεν συσχετίζεται µε την εµφάνιση ερεθισµού του οισοφάγου, ενώ δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η αύξηση της συστηµικής έκθεσης στην αλενδρονάτη οδηγεί σε αύξηση της συχνότητας των ανεπιθύµητων ενεργειών. ιαπιστώθηκε ότι η πρόσληψη αυξηµένων δόσεων αλενδρονάτης δεν προκαλεί µορφολογικές αλλαγές στα οστά. Η χορήγηση δόσης αλενδρονάτης έως και 20 mg/ηµέρα (1, 5, 10 και 20 mg/ηµέρα) επί τρία έτη δεν παρεµποδίζει τη µεταλλοποίηση του σκελετού. Παράλληλα, δεν τεκµηριώθηκε καµία αύξηση των οστεοειδών (πάχους οστεοειδούς) ή της αναλογίας του σπογγώδους

5 οστού που δεν έχει υποστεί µεταλλοποίηση (όγκος οστεοειδούς/συνολικό όγκο). Σε καµία θεραπευτική κατηγορία δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στο ρυθµό εναπόθεσης ανόργανων στοιχείων στα οστά. Από την ιστολογική εξέταση δεν προέκυψαν ποιοτικές ανωµαλίες των οστών ή του µυελού των οστών, ενώ η φυσιολογική δοκιδωτή δοµή ήταν παρούσα σε όλες τις περιπτώσεις (McClung et al., 1998). Ακόµη και οι δόσεις των 80 mg αλενδρονάτης την ηµέρα επί 6 µήνες (σε ασθενείς µε νόσο του Paget) δεν συσχετίστηκαν µε ατελή µεταλλοποίηση των οστών (κατόπιν βιοψίας) ή µε την αύξηση οποιωνδήποτε συστηµικών επιδράσεων (Khan et al., 1997). Από φαρµακοτεχνικής άποψης, τα έκδοχα του Alendros είναι κοινά και ευρέως διαδεδοµένα. Σύµφωνα µε στοιχεία in vitro, τα σκευάσµατα είναι παρόµοια ως προς τη διαλυτότητά τους. Εντούτοις, η CHMP έκρινε ότι η µελέτη βιοδιαθεσιµότητας, αν και κατάλληλου µεγέθους και ορθά εκτελεσµένη, δεν κατόρθωσε να καταδείξει τη βιοϊσοδυναµία µεταξύ του ALENDROS και του φαρµακευτικού προϊόντος αναφοράς Fosamax 70 mg δισκία. Σύµφωνα µε το επεξηγηµατικό σηµείωµα CPMP/EWP/QWP/1401/98 της CHMP, η διεύρυνση του εύρους αποδοχής γίνεται αποδεκτή σε σπάνιες περιπτώσεις, υπό την προϋπόθεση ότι εδράζεται σε βάσιµη κλινική αιτιολόγηση η οποία πρέπει, ωστόσο, να προσδιορίζεται προοπτικά βάσει σχετικών δεδοµένων. Στη συγκεκριµένη περίπτωση, η παρασκευάστρια εταιρία δεν προκαθόρισε και δεν αιτιολόγησε επαρκώς τη διεύρυνση του διαστήµατος εµπιστοσύνης της τάξης του 90 % για τη διαφορά AUC της αθροιστικής απέκκρισης ούρων (Ae 0-36 ). Ως εκ τούτου, η CHMP αποφάσισε ότι έπρεπε να καταδειχθεί η βιοϊσοδυναµία του φαρµάκου µε το φαρµακευτικό προϊόν αναφοράς µέσω κατάλληλης µελέτης βιοδιαθεσιµότητας και ότι τα αποτελέσµατά της πρέπει να υποβληθούν στην(ις) αρµόδια(ες) εθνική(ές) αρχή(ές) για περαιτέρω αξιολόγηση. ΙΑ ΙΚΑΣΙΑ ΕΠΑΝΕΞΕΤΑΣΗΣ ΤΟΥ ALENDROS 70 Ο αιτών στις 7 Νοεµβρίου 2006 υπέβαλε γραπτή αίτηση επανεξέτασης και στις 22 εκεµβρίου 2006 υπέβαλε λεπτοµερή αιτιολόγηση του αιτήµατός του. Οι λόγοι επανεξέτασης συζητήθηκαν από την CHMP και προέκυψαν τα ακόλουθα: Ο αιτών θεωρεί ότι η CHMP έλαβε αρνητική απόφαση στηριζόµενη στο τµήµα του επεξηγηµατικού σηµειώµατος και ειδικότερα στον πιθανό ορισµό του εύρους αποδοχής για τις φαρµακοκινητικές παραµέτρους και ότι η κλινική τεκµηρίωση και η ερµηνεία των αποτελεσµάτων της µελέτης δεν εξετάστηκαν από την CHMP. Κατά τον αιτούντα, η κλινική τεκµηρίωση των αποτελεσµάτων της µελέτης που υπέβαλε, δεν περιλαµβάνει κανένα σφάλµα που θα µπορούσε να οδηγήσει σε εσφαλµένη ερµηνεία της µελέτης βιοϊσοδυναµίας. Η εν λόγω τεκµηρίωση χωρίστηκε σε δύο τµήµατα: κλινική ερµηνεία (εισαγωγή, προκλινικά δεδοµένα, φαρµακοκινητική, κλινική αποτελεσµατικότητα, δεδοµένα ασφάλειας, ζητήµατα ασφάλειας) και αποτελέσµατα της µελέτης. Η CHMP επιβεβαίωσε την άποψή της ότι η διασταυρούµενη µελέτη βιοδιαθεσιµότητας δεν κατέδειξε τη βιοϊσοδυναµία µεταξύ του Alendros 70 και του φαρµακευτικού προϊόντος αναφοράς. Η CHMP επανέλαβε ότι το επεξηγηµατικό σηµείωµα πρέπει να ερµηνευθεί ως σύνολο και ότι δεν είναι στατιστικά αποδεκτό να επεκτείνεται το κριτήριο αποδοχής εκ των υστέρων, καθώς αυτό εισάγει µεθοδολογικά σφάλµατα και αυξάνει τον κίνδυνο για τον ασθενή. Η CHMP επιβεβαίωσε την άποψή της ότι η τεκµηρίωση για την επέκταση του καθιερωµένου εύρους αποδοχής στο πρωτόκολλο της µελέτης θα γινόταν αποδεκτή εάν είχε σχεδιαστεί πριν από την έγκριση του πρωτοκόλλου και όχι εκ των υστέρων. Για το λόγο αυτό, οι εκ των υστέρων συζητήσεις για την κλινική συνάφεια ενός ευρύτερου εύρους αποδοχής δεν θεωρούνται αποδεκτές.

6 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΤΗΣ CHMP ΓΙΑ ΤΗ ΣΧΕΣΗ ΟΦΕΛΟΥΣ/ΚΙΝ ΥΝΟΥ Η CHMP, κατόπιν εξέτασης της λεπτοµερούς αιτιολόγησης της αίτησης επανεξέτασης, των εκθέσεων αξιολόγησης του εισηγητή και του συνεισηγητή και της συζήτησης που πραγµατοποιήθηκε κατά τη συνεδρίασή της, διατηρεί την πρότερη γνώµη της εισηγούµενη την απόρριψη χορήγησης άδειας (ών) κυκλοφορίας για το Alendros 70 έως ότου καταδειχθεί η βιοϊσοδυναµία µε το φαρµακευτικό προϊόν αναφοράς µέσω κατάλληλης µελέτης βιοδιαθεσιµότητας και υποβληθούν τα αποτελέσµατα της εν λόγω µελέτης στην(ις) αρµόδια(ες) εθνική(ές) αρχή(ές) για περαιτέρω αξιολόγηση. ΛΟΓΟΙ ΑΠΟΡΡΙΨΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΚΑΙ ΑΝΑΣΤΟΛΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Εκτιµώντας ότι: σύµφωνα µε το άρθρο 10 παράγραφος 2 στοιχείο β) της οδηγίας 2001/83/ΕΚ, όπως τροποποιήθηκε, γενόσηµο φαρµακευτικό προϊόν είναι ένα φαρµακευτικό προϊόν το οποίο διαθέτει την ίδια ποιοτική και ποσοτική σύνθεση δραστικών ουσιών και την ίδια φαρµακοτεχνική µορφή µε το φαρµακευτικό προϊόν αναφοράς και του οποίου η βιοϊσοδυναµία µε το φαρµακευτικό προϊόν αναφοράς έχει καταδειχθεί µε κατάλληλες µελέτες βιοδιαθεσιµότητας η CHMP επιβεβαίωσε την άποψή της ότι η διασταυρούµενη µελέτη βιοδιαθεσιµότητας δεν κατέδειξε τη βιοϊσοδυναµία µεταξύ του Alendros 70 και του φαρµακευτικού προϊόντος αναφοράς η CHMP επιβεβαίωσε την άποψή της ότι η τεκµηρίωση για την διεύρυνση του καθιερωµένου εύρους αποδοχής στο πρωτόκολλο της µελέτης θα µπορούσε να γίνει αποδεκτή εάν είχε σχεδιαστεί πριν από την έγκριση του πρωτοκόλλου και όχι εκ των υστέρων, καθώς αυτό δηµιουργεί µεθοδολογικά σφάλµατα και αυξάνει τον κίνδυνο για τον ασθενή. Για το λόγο αυτό, οι εκ των υστέρων συζητήσεις για την κλινική συνάφεια ενός ευρύτερου εύρους αποδοχής δεν θεωρούνται αποδεκτές η CHMP διατήρησε την πρότερη γνώµη της εισηγούµενη την απόρριψη χορήγησης άδειας (ών) κυκλοφορίας για το Alendros 70 και την αναστολή της άδειας κυκλοφορίας για το Alendros 70 έως ότου καταδειχθεί η βιοϊσοδυναµία µε το φαρµακευτικό προϊόν αναφοράς µέσω κατάλληλης µελέτης βιοδιαθεσιµότητας και υποβληθούν τα αποτελέσµατα της εν λόγω µελέτης στην(ις) αρµόδια(ες) εθνική(ές) αρχή(ές) για περαιτέρω αξιολόγηση.

7 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΠΡΟΫΠΟΘΕΣΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΡΣΗ ΤΗΣ ΑΝΑΣΤΟΛΗΣ

8 ΠΡΟΫΠΟΘΕΣΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΡΣΗ ΤΗΣ ΑΝΑΣΤΟΛΗΣ Η βιοϊσοδυναµία µε το φαρµακευτικό προϊόν αναφοράς να καταδειχθεί µέσω κατάλληλης µελέτης βιοδιαθεσιµότητας και να υποβληθούν τα αποτελέσµατα της εν λόγω µελέτης στην(ις) αρµόδια(ες) εθνική(ές) αρχή(ές) για περαιτέρω αξιολόγηση.