Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας. Περιεκτικότητ α. Κράτος µέλος. (Επινοηθείσα) ονοµασία. Φαρµακοτεχνική. Οδός χορήγησης

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΜΕ ΤΙΣ ΟΝΟΜΑΣΙΕΣ, ΤΗ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ, ΤΙΣ ΠΕΡΙΕΚΤΙΚΟΤΗΤΕΣ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ, ΤΗΝ Ο Ο ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ, ΤΟΝ(ΤΟΥΣ) ΑΙΤΟΥΝΤΑ(-ΕΣ) KAI ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΑ ΚΡΑΤΗ ΜΕΛΗ 1

2 Κράτος µέλος Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας Αιτών (Επινοηθείσα) ονοµασία Περιεκτικότητ α Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης ανία STADA Arzneimittel AG Stadastrasse Bad Vilbel, Γερµανία Γερµανία STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18, Bad Vilbel, Γερµανία Fentrans Depotplaster Fentanyl-GRY 25 µg/h 50 µg/h 75 µg/h 100 µg/h 25 µg/h 50 µg/h 75 µg/h 100 µg/h ιαδερµικό έµπλαστρο ιαδερµικό έµπλαστρο ιαδερµική χρήση ιαδερµική χρήση 2

3 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΑΠΟΡΡΙΨΗΣ ΚΑΙ ΑΝΑΚΛΗΣΗΣ 3

4 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΓΕΝΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗΣ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗΣ ΤΟΥ FENTRANS ΚΑΙ ΤΩΝ ΣΥΝΑΦΩΝ ΟΝΟΜΑΣΙΩΝ (βλ. Παράρτηµα Ι) Το Fentanyl είναι συνθετικό, ταχείας δράσης, ισχυρό οπιοειδές αναλγητικό. Χρησιµοποιείται για πάνω από µια δεκαετία στην κλινική πρακτική για τη θεραπεία ασθενών µε οξύ χρόνιο πόνο. Λόγω της υψηλής και εκλεκτικής συγγένειας µε τους υποδοχείς οπιοειδών η φαιντανύλη δρα όπως η µορφίνη αλλά µε πολύ µεγαλύτερη ισχύ. Ο αιτών/κακ ανέπτυξε ένα σκεύασµα φαιντανύλης υπό µορφή διαδερµικού εµπλάστρου τύπου µήτρας. Το προϊόν σχεδιάστηκε ως βιοϊσοδύναµο του αρχικού προϊόντος Durogesic διαδερµικό έµπλαστρο που κατασκευάζεται από την Janssen-Cilag. Το εν λόγω προϊόν αναφοράς έλαβε για πρώτη φορά άδεια κυκλοφορίας στη Γερµανία τον εκέµβριο του 1994 και στη ανία τον Μάιο του Ζητήθηκε από τον αιτούντα/κακ να καταδείξει τη βιοϊσοδυναµία µεταξύ του εµπλάστρου δοκιµής και του εµπλάστρου αναφοράς Durogesic. Μετά από προσεκτική αξιολόγηση των κλινικών ζητηµάτων που προέκυψαν από την παρούσα αίτηση, η CHMP κατέληξε στο συµπέρασµα ότι καθώς η φαιντανύλη είναι ένα ισχυρό οπιοειδές φάρµακο, απαιτείται αδιαµφισβήτητη κατάδειξη της βιοϊσοδυναµίας για τα γενόσηµα προϊόντα που περιέχουν φαιντανύλη. Κατά τη διάρκεια των προφορικών εξηγήσεων, ο αιτών/κακ παρείχε τεκµηρίωση για τον αποκλεισµό των εξωκείµενων τιµών στη µελέτη µίας δόσης που διενεργήθηκε. Οι απόψεις σχετικά µε το εάν η τεκµηρίωση που υπέβαλε ο αιτών/κακ ικανοποιούσε την συγκεκριµένη απαίτηση διίσταντο. Συζητήθηκε εάν η µελέτη µίας δόσης που διεξήχθη µε τη χρήση της µικρότερης περιεκτικότητας (25µg/h) σε σύγκριση µε το έµπλαστρο αναφοράς τύπου δεξαµενής τεκµηρίωνε τη βιοϊσοδυναµία µεταξύ του προϊόντος δοκιµής και του προϊόντος αναφοράς. Ο αποκλεισµός των αµφίβολων συγκεντρώσεων στο πλάσµα δεν µπορούσε να γίνει αποδεκτός, καθώς τα κριτήρια είχαν οριστεί αναδροµικά και µπορούσαν να οδηγήσουν σε εσφαλµένα πορίσµατα της µελέτης. Ορισµένα µέλη της CHMP ήταν της άποψης ότι η στατιστικά σηµαντική διαφορά µεταξύ του προϊόντος δοκιµής και του προϊόντος αναφοράς που προέκυψε µε τη χρήση της µικρότερης περιεκτικότητας δεν συνιστά ένσταση. Ωστόσο, η πλειοψηφία των µελών της CHMP κατέληξε στο συµπέρασµα ότι η στατιστικά σηµαντική διαφορά στη φαρµακοκινητική συµπεριφορά του εµπλάστρου δοκιµής σε σύγκριση µε το έµπλαστρο αναφοράς τύπου µήτρας ήταν εµφανής σε όλες τις φαρµακοκινητικές παραµέτρους και ότι οι ελάχιστες τιµές του διαστήµατος εµπιστοσύνης δεν περιλαµβάνονται στο αποδεκτό εύρος των τιµών. Όσον αφορά τη µελέτη επαναλαµβανόµενης δόσης, ο αιτών/κακ επεσήµανε ότι, σε σταθερή κατάσταση, η διαφορά µεταξύ ανώτερων και κατώτερων (peak-to-trough) διακυµάνσεων µε τη χορήγηση µικρότερης δόσης ήταν µόνο 14% και ότι το προϊόν δοκιµής ήταν καλύτερο στον έλεγχο του παροξυσµικού πόνου σε σύγκριση µε το προϊόν αναφοράς. Επιπλέον, κατά τη χορήγηση της µικρότερης δόσης οι τιµές των φαρµακοκινητικών παραµέτρων του εµπλάστρου δοκιµής κυµαίνονταν στο σύνολό τους εντός του εύρους τιµών του προϊόντος αναφοράς. Η CHMP έκρινε ότι το συγκεκριµένο ζήτηµα επιλύθηκε για τη µικρότερη περιεκτικότητα εµπλάστρου, αλλά δεν έχει αξιολογηθεί επαρκώς για τις µεγαλύτερες περιεκτικότητες. Ζητήθηκε από τον αιτούντα/κακ να τεκµηριώσει τη στρατηγική και τη συλλογιστική του προγράµµατος ανάπτυξης που είχε οδηγήσει στη δηµιουργία του εµπλάστρου δοκιµής. Μετά από την αξιολόγηση των ζητηµάτων ποιότητας και ασφάλειας που σχετίζονται µε τη συγκεκριµένη αίτηση, η CHMP κατέληξε στο συµπέρασµα ότι η επιχειρηµατολογία που προέβαλε η εταιρεία για τη διευθέτηση της συνολικής στρατηγικής και της συλλογιστικής του προγράµµατος ανάπτυξης δεν ήταν επαρκής. Η ανάπτυξη του εµπλάστρου δοκιµής αντιπροσώπευε µια αναδροµική προσέγγιση για την επιβεβαίωση της καταλληλότητας του σκευάσµατος και όχι µια προσπάθεια ανάπτυξης ενός σκευάσµατος µε βάση τα ισχύοντα πρότυπα της τεχνικής προόδου για τα διαδερµικά έµπλαστρα 4

5 φαιντανύλης. Είναι επίσης σηµαντικό ότι η CHMP δεν συµφώνησε µε το όφελος της χρήσης DEET στο προτεινόµενο προϊόν. Η CHMP κατέληξε στο συµπέρασµα ότι τα αποτελέσµατα των µελετών προσκόλλησης εικονικών σκευασµάτων στο δέρµα κατέδειξαν ότι η αύξηση του µεγέθους του εµπλάστρου προκαλεί µεγαλύτερα ποσοστά αστοχίας προσκόλλησης και ενδεχοµένως µειωµένη απορρόφηση της δόσης για τον ασθενή. Τα δεδοµένα αυτά επιβεβαιώνουν την καθολική αναγκαιότητα να υλοποιηθούν προκαταρκτικές ενέργειες για την παραγωγή επιθεµάτων κατάλληλου µεγέθους. Τα πορίσµατα που προέκυψαν από ορισµένες µελέτες δεν κρίθηκαν αποδεκτά καθώς τα αποτελέσµατα προήλθαν από διαφορετικές επιστηµονικές πηγές και, ως εκ τούτου, αφορούν διαφορετικά κλινικά περιβάλλοντα. Η πλειοψηφία των µελών της CHMP έκρινε ότι τα δεδοµένα δερµατικής ανεκτικότητας που παρουσιάστηκαν κατά τη διάρκεια των προφορικών εξηγήσεων δεν τεκµηριώνουν τον ισχυρισµό ότι τα έµπλαστρα δοκιµής µε φαιντανύλη είναι ασφαλή σε ό,τι αφορά το ενδεχόµενο ερεθισµού του δέρµατος. Επίσης, η CHMP έκρινε ότι η απάντηση του αιτούντος/κακ σχετικά µε το έµπλαστρο δοκιµής µε υψηλό φορτίο φαιντανύλης και τη σχέση οφέλους-κινδύνου δεν ήταν πειστική. Το έµπλαστρο καταδεικνύεται κατώτερο σε όλα τα σχετικά και σηµαντικά ζητήµατα που αφορούν τη διαδερµική θεραπεία µε φαιντανύλη, στα οποία συγκαταλέγονται η θερµοδυναµική δραστηριότητα, η χαρακτηριστική καµπύλη αποδέσµευσης, η επιφάνεια εφαρµογής του εµπλάστρου και ο ερεθισµός του δέρµατος. Η CHMP εξέφρασε ανησυχίες σχετικά µε την επικαλούµενη έλλειψη δερµατικών συµβαµάτων µε προϊόντα που περιέχουν DEET. Παρά το γεγονός ότι ο αιτών/κακ παρείχε δεδοµένα προς στήριξη της ασφάλειας του DEET που χρησιµοποιείται ως εντοµοαπωθητικό, η CHMP κατέληξε στο συµπέρασµα ότι τα εν λόγω δεδοµένα ήταν ανεπαρκή σε ό,τι αφορά τη µακροχρόνια έκθεση στο DEET σε συνθήκες απόφραξης. Η CHMP κατέληξε επίσης στο συµπέρασµα ότι, παρά το γεγονός ότι δεν αναµένεται συστηµική τοξικότητα για τον ενήλικο πληθυσµό κατά τη χρήση του εµπλάστρου δοκιµής, υπάρχει ο δυνητικός κίνδυνος κρίσεων στον παιδιατρικό πληθυσµό. Ως εκ τούτου, η CHMP υποστήριξε ότι το προϊόν δοκιµής δεν διαθέτει θετικό προφίλ ασφάλειας για τον παιδιατρικό πληθυσµό. Συνολικά, κατά τη διάρκεια των προφορικών εξηγήσεων, ο αιτών/κακ έκρινε ότι το έµπλαστρο 25 µικρογραµµαρίων/h ήταν αποδεκτό, αλλά αναγνώρισε τις ανησυχίες που εγείρουν τα έµπλαστρα µεγαλύτερης περιεκτικότητας ή µεγέθους. Ως εκ τούτου, ο αιτών/κακ πρότεινε την παροχή πρόσθετων δεδοµένων σχετικά µε την προσκόλληση των ενεργών εµπλάστρων σε κλινικό περιβάλλον των 50 και 75 µικρογραµµαρίων/h και πρότεινε την άρνηση χορήγησης άδειας κυκλοφορίας για το έµπλαστρο 100 µικρογραµµαρίων/h µε αναστολή της άδειας κυκλοφορίας, εν αναµονή ικανοποιητικών στοιχείων σχετικά µε την προσκόλληση. Ωστόσο, η πλειοψηφία των µελών της CHMP διατύπωσε τη γνώµη ότι η φαρµακευτική ανάπτυξη για τις τέσσερις περιεκτικότητες/µεγέθη επιθεµάτων, στα οποία αφορά η παρούσα επανεξέταση, είχε ως αποτέλεσµα ένα τελικό προϊόν µε βασικά χαρακτηριστικά τα οποία, όταν λαµβάνονται υπόψη συνδυαστικά, κρίνονται µη βέλτιστα για ένα προϊόν του συγκεκριµένου είδους. ΕΠΑΝΕΞΕΤΑΣΗ ΤΗΣ ΓΝΩΜΗΣ ΤΗΣ CHMP ΤΗΣ 15ΗΣ ΝΟΕΜΒΡΙΟΥ 2007 Στη συνεδρίαση της CHMP τον Νοέµβριο του 2007, η CHMP εξέδωσε γνώµη και κατέληξε στο συµπέρασµα ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου του Fentrans και των προϊόντων µε συναφείς ονοµασίες δεν είναι θετική και, ως εκ τούτου, εισηγήθηκε την ανάκληση της(ων) άδειας(ών) κυκλοφορίας και την άρνηση χορήγησης άδειας(ών) κυκλοφορίας. Η CHMP διατύπωσε τους ακόλουθους λόγους άρνησης χορήγησης αδειών κυκλοφορίας και ανάκλησης της άδειας κυκλοφορίας: 5

6 - λόγω του DEET, το έµπλαστρο δοκιµής µε φαιντανύλη είναι κατώτερο σε όλα τα σχετικά και σηµαντικά ζητήµατα που αφορούν τη διαδερµική θεραπεία µε φαιντανύλη, µεταξύ των οποίων η θερµοδυναµική δραστηριότητα, η χαρακτηριστική καµπύλη αποδέσµευσης, η επιφάνεια εφαρµογής του εµπλάστρου και ο ερεθισµός του δέρµατος. - η µελέτη που υποβλήθηκε, αξιολογώντας τον ερεθισµό του δέρµατος και την προσκόλληση δύο µεγεθών επιθεµάτων, καταδεικνύει σαφώς ότι η προσκόλληση µειώνεται όσο αυξάνεται το µέγεθος του εµπλάστρου και ότι οι ερεθισµοί του δέρµατος αυξάνονται όσο αυξάνεται το µέγεθος του εµπλάστρου. - η µελέτη µίας δόσης που διενεργήθηκε µε τη µικρή δόση περιεκτικότητας 25 µικρογραµµαρίων/ώρα δεν κατέδειξε βιοϊσοδυναµία µεταξύ του εµπλάστρου δοκιµής µε φαιντανύλη και του εµπλάστρου αναφοράς µε φαιντανύλη. - η µελέτη επαναλαµβανόµενης δόσης κατέδειξε σηµαντικά υψηλότερη βιοδιαθεσιµότητα της φαιντανύλης µε το έµπλαστρο δοκιµής µε φαιντανύλη περιεκτικότητας 25 µικρογραµµαρίων/ώρα, σε σύγκριση µε το έµπλαστρο αναφοράς µε φαιντανύλη. Στις 30 Νοεµβρίου 2007 ο αιτών υπέβαλε γραπτή αίτηση επανεξέτασης και στις 21 Ιανουαρίου 2008 υπέβαλε λεπτοµερή αιτιολόγηση του αιτήµατός του. Στις 27 Φεβρουαρίου 2008 πραγµατοποιήθηκε συνεδρίαση της οµάδας εργασίας για την ποιότητα, προκειµένου να προετοιµάσει τη συνεδρίαση της CHMP στις Μαρτίου Στις 18 Μαρτίου 2008 ο αιτών υπέβαλε προφορικές εξηγήσεις στη συνεδρίαση της CHMP. ΙΑ ΙΚΑΣΙΑ ΕΠΑΝΕΞΕΤΑΣΗΣ: ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΝΑΚΛΗΣΗ Η CHMP, µετά την αξιολόγηση των λόγων προσφυγής που υποβλήθηκαν στις 21 Ιανουαρίου 2008 και των προφορικών εξηγήσεων στις 18 Μαρτίου 2008, κρίνει ότι το Fentrans, 25/50/75/100 µικρογραµµάρια/ώρα διαδερµικό έµπλαστρο δεν εγκρίνεται για τον ακόλουθο σηµαντικό λόγο: - η φαρµακευτική ανάπτυξη του εν λόγω προϊόντος έχει δηµιουργήσει ένα τελικό προϊόν το οποίο διαθέτει ορισµένα χαρακτηριστικά τα οποία κρίνονται µη ικανοποιητικά, ειδικότερα εάν κριθούν στο σύνολό τους. Αυτά τα χαρακτηριστικά είναι: 1. Επιλογή διαλύτη που δεν διευκολύνει την αποδέσµευση της φαιντανύλης. Αυτό έχει ως αποτέλεσµα: - την ανάγκη υπερβολικής και µη βέλτιστης ποσότητας φαιντανύλης. - την ανάγκη µεγάλου µεγέθους εµπλάστρου, λαµβάνοντας υπόψη ότι είναι ήδη µεγαλύτερο από τα προϊόντα αναφοράς. - προβλήµατα προσκόλλησης και ερεθισµού του δέρµατος. Η µειωµένη αυτή ικανότητα προσκόλλησης των επιθεµάτων µεγαλύτερης περιεκτικότητας και το µέγεθος των επιθεµάτων δεν κρίνονται αποδεκτά καθώς το επίπεδο της φαιντανύλης είναι πιθανόν να προκαλέσει σηµαντική απώλεια αποτελεσµατικότητας. 2. Επιπλέον, η χρήση του DEET στο συγκεκριµένο προϊόν σε παιδιατρικό πληθυσµό δεν έχει τεκµηριωθεί επαρκώς σε ό,τι αφορά την ασφάλεια. 3. Η φαρµακευτική ανάπτυξη πρέπει να έχει ως στόχο την παραγωγή ενός τελικού προϊόντος κατάλληλης ποιότητας. Σε αυτήν την περίπτωση, το προϊόν δεν κατέδειξε επαρκώς τα χαρακτηριστικά που αποτελούν βασικές απαιτήσεις για ένα προϊόν της εν λόγω κατηγορίας προκειµένου να διασφαλίζεται η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του προϊόντος, όπως τα χαµηλά επίπεδα 6

7 καταλοίπων της δραστικής ουσίας, το κατάλληλο µέγεθος του εµπλάστρου, η καλή ανεκτικότητα του δέρµατος και οι ιδιότητες προσκόλλησης. Εξετάζοντας όλους αυτούς τους παράγοντες συνολικά, η CHMP εµµένει στην αρνητική της γνώµη και, κατά συνέπεια, εισηγείται την ανάκληση της(ων) άδειας(ών) κυκλοφορίας και την άρνηση χορήγησης άδειας(ών) κυκλοφορίας για το Fentrans και τις συναφείς ονοµασίες (βλ. Παράρτηµα Ι). 7

8 ΙΕΥΚΡΙΝΙΣΗ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΛΟΓΟΥΣ ΑΠΟΡΡΙΨΗΣ ΤΗΣ ΠΕΡΙΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑΣ 25 ΜΙΚΡΟΓΡΑΜΜΑΡΙΩΝ/ΩΡΑ ΟΠΩΣ ΖΗΤΗΘΗΚΕ ΑΠΟ ΤΗΝ ΕΥΡΩΠΑΪΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Ακολούθως της επιστολής της Ευρωπαϊκής Επιτροπής µε ηµεροµηνία 29 Απριλίου 2008, µε την οποία ζητούσε από την CHMP να διευκρινίσει την πρόθεσή της για την εισήγηση άρνησης χορήγησης άδειας κυκλοφορίας και ανάκλησης της άδειας κυκλοφορίας για το έµπλαστρο περιεκτικότητας 25 µικρογραµµαρίων/ώρα, η CHMP εξέδωσε αναθεωρηµένη οριστική γνώµη που διευθετεί το εν λόγω αίτηµα. Στις παρασχειθείσες διευκρινίσεις αναλύονται οι λόγοι απόρριψης, ειδικότερα της περιεκτικότητας 25 µικρογραµµαρίων/ώρα, καθώς είναι κατανοητό ότι οι λόγοι απόρριψης των άλλων περιεκτικοτήτων (50, 75 και 100 µικρογραµµάρια/ώρα) είναι προφανείς. Η πλειονότητα των µελών της CHMP (22 από τα 29 µέλη) έκρινε ότι η συνολική σχέση οφέλους/κινδύνου για την περιεκτικότητα 25 µικρογραµµαρίων/ώρα ήταν αρνητική και, κατά συνέπεια, ότι το προϊόν δεν µπορεί να εγκριθεί. Το σκεπτικό για τη συγκεκριµένη απόφαση ήταν ότι σε σύγκριση µε το προϊόν αναφοράς, στο εν λόγω προϊόν υπήρχαν επιπρόσθετοι κίνδυνοι που σχετίζονταν µε τη φαρµακοτεχνική µορφή του προϊόντος χωρίς να υπάρχουν πιθανά οφέλη. Το γεγονός αυτό οδήγησε στην έγκριση των λόγων άρνησης και ανάκλησης, οι οποίοι περιλαµβάνονται στο παράρτηµα ΙΙ της οριστικής γνώµης της CHMP. Πιο συγκεκριµένα, και ειδικότερα σε ό,τι αφορά την περιεκτικότητα 25 µικρογραµµαρίων/ώρα, οι λόγοι άρνησης και ανάκλησης εξηγούνται περαιτέρω ως ακολούθως: Λόγος 1 α) Επιλογή διαλύτη που δεν διευκολύνει την αποδέσµευση φαιντανύλης. Τεκµηρίωση: Η παρουσία του διαλύτη (DEET) στη φαρµακοτεχνική µορφή του προϊόντος δεν φαίνεται να παρέχει κατάλληλη εικόνα οφέλους. Ο διαλύτης DEET είναι ένα λειτουργικό έκδοχο και, εποµένως, η παρουσία του στη φαρµακοτεχνική µορφή του προϊόντος πρέπει να τεκµηριώνεται πλήρως (ιδίως για το συγκεκριµένο προϊόν, καθώς υπάρχουν επιπρόσθετες ανησυχίες σχετικά µε τη χρήση του διαλύτη DEET). Το πιο σηµαντικό όφελος που πρέπει να παρέχει ο διαλύτης DEET στις επιδόσεις του τελικού προϊόντος είναι ένας κατάλληλος λόγος αποδέσµευσης φαιντανύλης από το έµπλαστρο. Με τον όρο «λόγος αποδέσµευσης» νοείται ο λόγος της ποσότητας της φαρµακευτικής ουσίας που αποδεσµεύεται σε σχέση µε τη συνολική ποσότητα δραστικής ουσίας που υπάρχει στο έµπλαστρο. Το συγκεκριµένο χαρακτηριστικό του εν λόγω προϊόντος είναι ανύπαρκτο. Στην προσπάθεια τεκµηρίωσης της δέουσας αποδέσµευσης φαιντανύλης από το εν λόγω προϊόν, ο αιτών ισχυρίζεται ότι εάν ο λόγος αποδέσµευσης δεν ήταν κατάλληλος, θα ανιχνευόταν στις µελέτες in vivo καθώς και ότι επειδή όλες οι ανησυχίες σχετικά µε τη βιοϊσοδυναµία που εκφράστηκαν για το προϊόν έχουν αρθεί, ο λόγος αποδέσµευσης δεν αποτελεί πρόβληµα. Ωστόσο, διαφωνούµε πλήρως µε το συγκεκριµένο ισχυρισµό καθώς θεωρούµε ότι η απόκτηση ενός προϊόντος που είναι βιοϊσοδύναµο µε το προϊόν αναφοράς µε οποιοδήποτε κόστος δεν µπορεί να γίνει αποδεκτή όταν, όπως στην εν λόγω περίπτωση, άλλες βασικές πτυχές του προϊόντος «θυσιάζονται», οδηγώντας σε ένα µη βέλτιστο προϊόν. Μια κατάλληλη φαρµακευτική ανάπτυξη θα πρέπει να επισηµαίνει το συγκεκριµένο γεγονός, όµως αντ αυτού, κατά την ανάπτυξη του προϊόντος, τόσο η υπερφόρτωση µε φαιντανύλη όσο και το µέγεθος του εµπλάστρου πρέπει να αυξηθούν σηµαντικά για να επιτευχθεί λόγος αποδέσµευσης φαιντανύλης παρόµοιος µε αυτόν του προϊόντος αναφοράς. Κατά συνέπεια, το τελικό προϊόν διαθέτει έναν σηµαντικά µειωµένο λόγο αποδέσµευσης φαιντανύλης, γεγονός που οδηγεί σε τεράστια υπερφόρτωση µε φαιντανύλη και στα γνωστά για τη σειρά του προϊόντος προβλήµατα που σχετίζονται µε την προσκόλληση και την έλλειψη αποτελεσµατικότητας. 8

9 Παρότι και άλλα διαδερµικά έµπλαστρα κυκλοφορούν επί του παρόντος στην αγορά, στα οποία ο λόγος φαρµακευτικής ουσίας / DEET είναι παρόµοιος µε αυτόν που υπάρχει στο προϊόν του αιτούντος, ο λόγος αυτός δεν µπορεί να παρεκταθεί στο υπό µελέτη προϊόν εξαιτίας των ειδικών χαρακτηριστικών της συγκεκριµένης δραστικής ουσίας. Η φαιντανύλη είναι ένα πολύ ισχυρό οπιοειδές (100 φορές πιο ισχυρό από τη µορφίνη) η οποία στο ΗΒ χαρακτηρίζεται ως ελεγχόµενη φαρµακευτική ουσία (πίνακας 2)και σχετίζεται µε µεγάλη πιθανότητα κατάχρησης (από ασθενείς και τοξικοµανείς). Όλα αυτά διαφοροποιούν τη φαιντανύλη από τις υπόλοιπες φαρµακευτικές ουσίες και οι απαιτήσεις για προϊόντα που περιέχουν την εν λόγω φαρµακευτική ουσία χρήζουν αντίστοιχης διαφοροποίησης. Το ΕΚΠΝΤ (Ευρωπαϊκό Κέντρο Παρακολούθησης Ναρκωτικών και Τοξικοµανίας) µαζί µε τον EMEA έχουν εγείρει το ζήτηµα της επιδηµίας κατάχρησης της φαιντανύλης (και παραγώγων), περιλαµβανοµένης της κατάχρησης από δερµατικά έµπλαστρα. ύο σχετικές µε το συγκεκριµένο ζήτηµα επιστηµονικές δηµοσιεύσεις διατίθενται στο ευρύ κοινό από το Φεβρουάριο/Μάρτιο του Επιπλέον, το ΕΚΠΝΤ δηµοσίευσε το 2007 µια έκθεση σχετικά µε τα προϊόντα που περιέχουν φαιντανύλη, η οποία είναι διαθέσιµη στην επίσηµη ιστοσελίδα του. Κατά συνέπεια, η υπερβολική ποσότητα φαιντανύλης στο προτεινόµενο προϊόν θεωρείται ότι αποτελεί έναν πραγµατικό κίνδυνο κατάχρησης από τους τοξικοµανείς. Κάθε φαρµακευτικό προϊόν πρέπει να αξιολογείται µε βάση τις δικές του ιδιότητες και, στη συγκεκριµένη περίπτωση, αυτό δεν σηµαίνει ότι επειδή ο λόγος φαρµακευτικής ουσίας/deet ενός άλλου εγκεκριµένου διαδερµικού εµπλάστρου που περιέχει DEET ως διαλύτη κρίνεται αποδεκτός θα πρέπει να θεωρείται αποδεκτός και για διαδερµικό έµπλαστρο που περιέχει φαιντανύλη. Οι επιπτώσεις ενός προϊόντος µε υπερβολική ποσότητα µιας δραστικής ουσίας είναι πολύ διαφορετικές όταν η δραστική ουσία είναι η φαιντανύλη (λόγω της ισχύος της και του κινδύνου κατάχρησης) απ ό,τι είναι, για παράδειγµα, µια ορµόνη για θεραπεία υποκατάστασης (ένα παράδειγµα διαδερµικού εµπλάστρου µε παρόµοιο λόγο φαρµακευτικής ουσίας/deet που κυκλοφορεί επί του παρόντος στην αγορά της ΕΕ). Βάσει των ειδικών χαρακτηριστικών της φαιντανύλης που παρατίθενται παραπάνω, οι απαιτήσεις για τον λόγο αποδέσµευσης (και κατ επέκταση για τον επιλεγόµενο διαλύτη της δραστικής ουσίας) πρέπει να είναι διαφορετικές από αυτές που ισχύουν για άλλα φάρµακα που κυκλοφορούν στην αγορά και, ως εκ τούτου, για την αξιολόγηση της συνολικής σχέσης οφέλους/κινδύνου του προϊόντος ελήφθησαν υπόψη όλα τα ανωτέρω. Το εν λόγω σηµείο είναι εγγενές της φαρµακοτεχνικής µορφής του προϊόντος και, εποµένως, ισχύει για όλες τις περιεκτικότητες, περιλαµβανοµένης αυτής των 25 µικρογραµµαρίων/ώρα. β) Υπερβολική και µη βέλτιστη ποσότητα φαιντανύλης. Τεκµηρίωση: Μία από τις επιπτώσεις της ακατάλληλης φαρµακευτικής ανάπτυξης του συγκεκριµένου προϊόντος είναι η υπερφόρτωση µε φαιντανύλη. Πάνω από το 80% της φαιντανύλης παραµένει στο έµπλαστρο µετά τη χρήση, ήτοι πολύ περισσότερο από άλλα έµπλαστρα φαιντανύλης που κυκλοφορούν στην αγορά. Καθώς η διάθεση του συγκεκριµένου τύπου προϊόντος δεν ελέγχεται σε πολλές χώρες της ΕΕ, υπάρχει σαφές ενδεχόµενο απόκτησης - από άτοµα πέραν του ασθενή - της υπόλοιπης ποσότητας φαιντανύλης που µπορεί να εξαχθεί από το έµπλαστρο. Παρότι κάποια υπερφόρτωση µε φαιντανύλη είναι αναπόφευκτη, είναι σηµαντικό αυτή να διατηρείται σε ένα ελάχιστο επίπεδο ούτως ώστε να ελαχιστοποιείται το ενδεχόµενο κατάχρησης. 9

10 Παρόλο που η περιεκτικότητα της φαρµακευτικής ουσίας ανά έµπλαστρο Fentrans 25 µικρογραµµαρίων/ώρα εµπίπτει στο εύρος άλλων εµπλάστρων που περιέχουν φαιντανύλη και κυκλοφορούν στην αγορά, το ζήτηµα στη συγκεκριµένη περίπτωση δεν σχετίζεται µε τη συνολική ποσότητα φαιντανύλης ανά έµπλαστρο, αλλά µε τον λόγο φαιντανύλης που αποδεσµεύεται σε σχέση µε τη συνολική ποσότητα φαιντανύλης που υπάρχει στο έµπλαστρο. Αυτό αποτελεί δείκτη µέτρησης της αποτελεσµατικότητας της φαρµακοτεχνικής µορφής του προϊόντος. Η περίσσεια µιας φαρµακευτικής ουσίας είναι εγγενές χαρακτηριστικό του συγκεκριµένου τύπου διαδερµικών εµπλάστρων και η απόλυτη ποσότητα της φαρµακευτικής ουσίας ανά έµπλαστρο είναι ανάλογη της περιεκτικότητας, η οποία είναι ταυτόχρονα (για τον συγκεκριµένο τύπο εµπλάστρων) ανάλογη του µεγέθους του εµπλάστρου. Κατά συνέπεια, δεν αρµόζει η σύγκριση της απόλυτης ποσότητας φαρµακευτικών ουσιών µεταξύ διαφορετικών περιεκτικοτήτων αλλά, πιο σωστό είναι η σύγκριση των λόγων της ποσότητας της φαρµακευτικής ουσίας που αποδεσµεύεται σε σχέση µε τη συνολική ποσότητα δραστικής ουσίας στο έµπλαστρο ή, όπως εξηγείται παραπάνω, ο λόγος αποδέσµευσης να χρησιµοποιείται ως δείκτης µέτρησης της αποτελεσµατικότητας. Κατά συνέπεια, το ότι η συνολική ποσότητα φαιντανύλης στις υψηλότερες περιεκτικότητες άλλων εγκεκριµένων εµπλάστρων φαιντανύλης είναι µεγαλύτερη, εξηγείται από το γεγονός ότι ο λόγος αποδέσµευσης φαιντανύλης στα έµπλαστρα αυτά είναι πολύ υψηλότερος από αυτόν των προϊόντων Fentrans, καθιστώντας ακόµα πιο σαφές ότι η υπερφόρτωση µε φαιντανύλη στο έµπλαστρο είναι αναγκαία όταν η αποτελεσµατικότητα αποδέσµευσης είναι πολύ καλύτερη. Η αποτελεσµατικότητα ενός δεδοµένου συστήµατος αποδέσµευσης φαρµάκου πρέπει να αξιολογείται µε βάση τις δικές του ιδιότητες, λαµβάνοντας υπόψη όλες τις παραµέτρους, και στη συγκεκριµένη περίπτωση ειδικότερα, τα χαρακτηριστικά της δραστικής ουσίας. Από αυτήν την άποψη, η επιτροπή έκρινε τι είναι αυτό που συνιστά µια µη αποδεκτή περίσσεια φαιντανύλης. Λόγω των χαρακτηριστικών του φαρµακευτικού προϊόντος, περίσσεια δραστικής ουσίας είναι πάντα απαραίτητη προκειµένου να διατηρείται ένας συγκεκριµένος ρυθµός αποδέσµευσης της δραστικής ουσίας στον ασθενή. Αυτό το γεγονός είναι αποδεκτό ακόµη και για φαρµακευτικές ουσίες όπως η φαιντανύλη για την οποία, όπως εξηγήθηκε παραπάνω, χρειάζεται κάποιος έλεγχος. Πόση όµως περίσσεια απαιτείται; Η απάντηση είναι ότι αυτό εξαρτάται από τη φαρµακευτική ανάπτυξη που ακολουθείται για το προϊόν. Ο συνδυασµός εκδόχων (στον συγκεκριµένο τύπο εµπλάστρων, κυρίως η µήτρα προσκόλλησης και ο διαλύτης) υπαγορεύει την ποσότητα της δραστικής ουσίας που απαιτείται για τη διατήρηση ενός συγκεκριµένου ρυθµού αποδέσµευσης στον ασθενή. Ο απαιτούµενος ρυθµός αποδέσµευσης είναι αυτός που καθιστά το προϊόν βιοϊσοδύναµο µε το προϊόν αναφοράς. Όπως εξηγήθηκε παραπάνω, η αποδοχή περίσσειας της δραστικής ουσίας βασίζεται στην αποτελεσµατικότητα και όχι στην απόλυτη υπερφόρτωση ανά έµπλαστρο, καθιστώντας εµφανές ότι ένας λόγος αποδέσµευσης µικρότερος από 20% (πάνω από 80% παραµένει στο έµπλαστρο µετά τη χρήση), όπως αυτός που παρέχεται από τα έµπλαστρα Fentrans, είναι δύσκολο να γίνει αποδεκτός για διαδερµικό έµπλαστρο που ως δραστική ουσία περιέχει φαιντανύλη. Για να διευκρινιστεί αυτό περαιτέρω, παρασχέθηκε διάγραµµα στο οποίο πραγµατοποιείται σύγκριση των καταλοίπων φαιντανύλης στο έµπλαστρο µετά τη χρήση (εφαρµογή 3 ηµερών) περιεκτικότητας 25 µικρογραµµαρίων/ώρα σε σχέση µε τα επί του παρόντος εγκεκριµένα έµπλαστρα φαιντανύλης (δηλαδή ένα έµπλαστρο µε το χαµηλότερο επίπεδο καταλοίπων φαιντανύλης, ήτοι το έµπλαστρο αναφοράς Durogesic SMAT, και ένα έµπλαστρο µε το υψηλότερο επίπεδο καταλοίπων φαιντανύλης). Με βάση το διάγραµµα, η ποσότητα φαιντανύλης που παραµένει στο έµπλαστρο Fentrans µετά από τη χρήση ήταν σχεδόν διπλάσια από αυτήν του υψηλότερου µέχρι σήµερα γενόσηµου εµπλάστρου φαιντανύλης που είναι εγκεκριµένο στην ΕΕ και, εποµένως, σε αυτήν την περίπτωση θεωρείται ότι η επιπλέον ποσότητα φαιντανύλης θέτει έναν περιττό κίνδυνο για τη δηµόσια υγεία, ο οποίος µπορεί να αµβλυνθεί σε µεγάλο βαθµό (όπως καταδεικνύεται από άλλα γενόσηµα έµπλαστρα φαιντανύλης που χρησιµοποιούν την ίδια τεχνολογία παρασκευής προϊόντος). 10

11 Όπως εξηγείται ανωτέρω, η υπερφόρτωση µε δραστική ουσία είναι αναγκαία σε όλα τα διαδερµικά έµπλαστρα φαιντανύλης. Ωστόσο, ο αιτών απέτυχε να καταδείξει ότι ακολουθήθηκαν τα απαραίτητα βήµατα κατά τη φαρµακευτική ανάπτυξη σύµφωνα µε την υφιστάµενη επιστηµονική γνώση προκειµένου να µειωθεί η υπερφόρτωση µε φαιντανύλη στο ελάχιστο αποδεκτό επίπεδο. Ο ισχυρισµός του αιτούντα ότι άλλα διαδερµικά έµπλαστρα που περιέχουν οπιοειδή και κυκλοφορούν επί του παρόντος στην αγορά (όπως η βουπρενορφίνη) έχουν χαµηλότερο λόγο αποδέσµευσης απ ό,τι τα έµπλαστρα Fentrans δεν µπορεί να γίνει αποδεκτός, διότι η εκτίµηση της καταλληλότητας του λόγου αποδέσµευσης που καταδεικνύεται από ένα ειδικό σύστηµα αποδέσµευσης της φαρµακευτικής ουσίας πρέπει να πραγµατοποιείται µεµονωµένα, όπως κατ επανάληψη εξηγήθηκε στην εν λόγω έκθεση. Επιπλέον, στην ιδιαίτερη περίπτωση των συγκεκριµένων εµπλάστρων βουπρενορφίνης, ο λόγος αποδέσµευσης όλων των γενόσηµων προϊόντων είναι της ίδιας τάξης µε αυτόν προϊόντων που κατέχουν ηγετική θέση στην αγορά και, εποµένως, θεωρείται ότι οι λόγοι αυτοί δεν συνιστούν επιπρόσθετο κίνδυνο για τη δηµόσια υγεία. Λόγος 2 2. Επιπλέον, η χρήση του διαλύτη DEET στο συγκεκριµένο προϊόν σε παιδιατρικό πληθυσµό δεν έχει τεκµηριωθεί επαρκώς σε ό,τι αφορά την ασφάλεια. Τεκµηρίωση: Παρότι ο αιτών δεν επιδιώκει αρχικά µια παιδιατρική ένδειξη (σύµφωνα µε την επιστολή της 9 ης Απριλίου 2008 προς την Επιτροπή), σύµφωνα µε την υφιστάµενη πρακτική θα µπορούσε στο µέλλον να υποβληθεί αίτηση τροποποίησης για την προσθήκη της συγκεκριµένης ένδειξης, λόγω του γεγονότος ότι το προϊόν αναφοράς εγκρίθηκε πρόσφατα για χρήση σε παιδιατρικό πληθυσµό. Αυτό, όπως αναλύεται παρακάτω, δεν πρέπει να επιτρέπεται ποτέ, καθώς η τεκµηρίωση του αιτούντα σε ό,τι αφορά την ασφάλεια του διαλύτη DEET σε παιδιατρικό πληθυσµό δεν θεωρείται επαρκής. Επιπλέον, το γεγονός ότι το προϊόν αναφοράς έχει πρόσφατα λάβει έγκριση για χρήση σε παιδιατρικό πληθυσµό σηµαίνει ότι οποιοδήποτε γενόσηµο προϊόν που κυκλοφορεί στην αγορά θα µπορούσε να συνταγογραφηθεί και να διανεµηθεί σε παιδιά καθώς η συνταγογράφηση και η διανοµή γενόσηµων προϊόντων αποτελεί συνήθη πρακτική σε πολλά κράτη µέλη. Το µέτρο αντιστάθµισης που πρότεινε ο αιτών (δηλαδή, διαγραφή της ένδειξης και προσθήκη αυτής ως αντένδειξη στην ΠΧΠ) δεν θεωρείται επαρκώς τεκµηριωµένο ώστε να παρέχει επαρκείς διασφαλίσεις ως προς το ότι η συγκεκριµένη κατάσταση δεν θα επισυµβεί. Οι λόγοι στους οποίους βασίζεται η αρνητική σχέση οφέλους/κινδύνου της χρήσης του Fentrans σε παιδιατρικό πληθυσµό λόγω της παρουσίας του DEET είναι οι ακόλουθες: Η ένδειξη του προτεινόµενου προϊόντος είναι «για σοβαρό χρόνιο πόνο» και, εποµένως, σε ορισµένους ασθενείς αναµένεται µακροχρόνια χρήση του. Οι επιπτώσεις της µακροχρόνιας έκθεσης στον διαλύτη DEET σε συνθήκες απόφραξης, ειδικότερα σε παιδιατρικό πληθυσµό, είναι άγνωστες. Επιπλέον, η πιθανότητα συνεργιστικής τοξικότητας µεταξύ του διαλύτη DEET και της φαιντανύλης (αµφότερα µε γνωστή δράση στο ΚΝΣ) δεν έχει διευκρινιστεί. Είναι ιδιαίτερα σηµαντικό ότι στην έκθεση EPA της Καλιφόρνιας που παρασχέθηκε από τον αιτούντα, σε δύο µελέτες νευροτοξικότητας υπήρχε ένδειξη αυξηµένης ευαισθησίας σε βρέφη και παιδιά. Επιπλέον, τα τελευταία 30 χρόνια έχουν αναφερθεί τουλάχιστον 12 περιστατικά κρίσεων σε παιδιά µετά από τοπική έκθεση στον διαλύτη DEET. Επίσης, ενδέχεται να υπάρξουν και δερµατικές επιδράσεις που σχετίζονται µε τον διαλύτη DEET. 11

12 Παρότι η συγκέντρωση του διαλύτη DEET σε άλλα εγκεκριµένα σκευάσµατα για τοπική χρήση (όπως οι εντοµοαπωθητικές κρέµες) είναι υψηλότερη, η δυνατότητα εφαρµογής της καθορισµένης θετικής σχέσης οφέλους/κινδύνου για τον διαλύτη DEET τέτοιων προϊόντων σε έµπλαστρο φαιντανύλης δεν έχει καταδειχθεί για τους ακόλουθους λόγους: Οι συνθήκες απορρόφησης µιας κρέµας (για τοπική χρήση) είναι διαφορετικές από αυτές ενός εµπλάστρου (διαδερµική χρήση / συνθήκες απόφραξης). Το ποσοστό του απορροφούµενου διαλύτη DEET ανά µονάδα αναµένεται να είναι υψηλότερο σε συνθήκες απόφραξης. Στα δεδοµένα ασφάλειας για την κρέµα δεν εξετάζεται καµία πιθανή συνεργική τοξικότητα από την ταυτόχρονη χρήση του διαλύτη DEET και της φαιντανύλης κατά τη διάρκεια µακροχρόνιας έκθεσης. Σε εντοµοαπωθητικές κρέµες, η δραστική ουσία είναι ο διαλύτης DEET και οιοσδήποτε κίνδυνος θεωρείται ότι υπολείπεται των θεραπευτικών οφελών. Στο προτεινόµενο έµπλαστρο φαιντανύλης ο διαλύτης DEET δεν συµβάλλει στην αποτελεσµατικότητα και, εποµένως, η παρουσία του στη φαρµακοτεχνική µορφή αντί ενός εναλλακτικού εκδόχου µε µικρότερη φαρµακολογική δραστικότητα απαιτεί πολύ σαφή τεκµηρίωση. Άλλα έµπλαστρα φαιντανύλης έχουν παρασκευαστεί µε επιτυχία ακολουθώντας µια περισσότερο αποτελεσµατική φαρµακευτική ανάπτυξη στην οποία χρησιµοποιούνται εναλλακτικά έκδοχα µε θετικότερη σχέση οφέλους/κινδύνου και µε υψηλότερο λόγο αποδέσµευσης φαιντανύλης από αυτόν του προϊόντος του αιτούντα. Αυτό αντιτίθεται στον ισχυρισµό της εταιρείας ότι το προϊόν δεν θα µπορούσε να παρασκευαστεί µε επιτυχία χωρίς την παρουσία του DEET. Συµπερασµατικά, η χρήση του DEET ως λειτουργικού εκδόχου δεν έχει επαρκώς τεκµηριωθεί. Το γεγονός ότι άλλα διαδερµικά έµπλαστρα που περιέχουν τον διαλύτη DEET διατίθενται επί του παρόντος στην αγορά δεν σχετίζεται µε τη συγκεκριµένη περίπτωση, καθώς τα εν λόγω προϊόντα δεν είναι εγκεκριµένα για χρήση σε παιδιατρικό πληθυσµό. Όπως έχει επανειληµµένως αναφερθεί, το συγκεκριµένο σηµείο αποτελεί εγγενές χαρακτηριστικό της φαρµακοτεχνικής µορφής του προϊόντος και, εποµένως, ισχύει για όλες τις περιεκτικότητες, περιλαµβανοµένης αυτής των 25 µικρογραµµαρίων/ώρα. Λόγος 3 3. Η φαρµακευτική ανάπτυξη πρέπει να έχει ως στόχο την παραγωγή ενός τελικού προϊόντος κατάλληλης ποιότητας. Στη συγκεκριµένη περίπτωση, το προϊόν δεν κατέδειξε επαρκώς τα χαρακτηριστικά εκείνα που ικανοποιούν τις βασικές απαιτήσεις για ένα προϊόν της εν λόγω κατηγορίας προκειµένου να διασφαλίζεται η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του προϊόντος, όπως τα χαµηλά επίπεδα καταλοίπων της δραστικής ουσίας, το κατάλληλο µέγεθος του εµπλάστρου, η καλή ανεκτικότητα του δέρµατος και οι ιδιότητες προσκόλλησης. Τεκµηρίωση: Είναι σηµαντικό να επισηµανθεί ότι η κύρια αιτία απόρριψης όλων των περιεκτικοτήτων των δόσεων είναι η ανεπαρκής φαρµακευτική ανάπτυξη του προϊόντος. Αυτό αποτελεί σηµαντικό ζήτηµα ποιότητας, εγγενές του προϊόντος και, εποµένως, αφορά όλες τις περιεκτικότητες των δόσεων. Οι επιπτώσεις της εν λόγω έλλειψης ποιότητας οδηγούν σε µη βέλτιστο προϊόν. Η ύπαρξη βιοϊσοδυναµίας µε το προϊόν αναφοράς δεν επαρκεί για την απόκτηση ενός προϊόντος µε θετική σχέση οφέλους/κινδύνου, όπως έχει καταδειχθεί στη συγκεκριµένη περίπτωση. Ο τρόπος µε τον οποίο επιτυγχάνεται η 12

13 βιοϊσοδυναµία είναι επίσης βασικό στοιχείο στην τελική αξιολόγηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου, ειδικότερα όταν η ποιότητα και η ασφάλεια επηρεάζονται ως συνέπεια αυτής. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Η αρνητική γνώµη της CHMP για την περιεκτικότητα 25 µικρογραµµαρίων/ώρα βασίζεται στη συνολική αρνητική σχέση οφέλους/κινδύνου, όπως καταδεικνύεται για το συγκεκριµένο προϊόν, για λόγους που σχετίζονται µε την ποιότητα και την ασφάλεια. Η CHMP, µετά την αξιολόγηση των λόγων προσφυγής που υποβλήθηκαν στις 21 Ιανουαρίου 2008 και των προφορικών εξηγήσεων της 18 Μαρτίου 2008, κρίνει ότι τα διαδερµικά έµπλαστρα Fentrans 25/50/75/100 µικρογραµµαρίων/ώρα δεν εγκρίνονται για τους ακόλουθους σηµαντικούς λόγους: - από τη φαρµακευτική ανάπτυξη του εν λόγω προϊόντος προκύπτει τελικό προϊόν ορισµένα χαρακτηριστικά του οποίου κρίνονται µη ικανοποιητικά, ειδικότερα όταν λαµβάνονται υπόψη στο σύνολό τους. Τα χαρακτηριστικά αυτά είναι τα εξής: 1. Επιλογή διαλύτη που δεν διευκολύνει την αποδέσµευση της φαιντανύλης. Αυτό έχει ως αποτέλεσµα: - την ανάγκη υπερβολικής και µη βέλτιστης ποσότητας φαιντανύλης. - την ανάγκη µεγάλου µεγέθους εµπλάστρου, ενώ είναι ήδη µεγαλύτερο από τα προϊόντα αναφοράς. - προβλήµατα προσκόλλησης και ερεθισµού του δέρµατος. Η µειωµένη ικανότητα προσκόλλησης των εµπλάστρων µεγαλύτερης περιεκτικότητας και µεγέθους είναι απαράδεκτη καθώς µε τα συγκεκριµένα επίπεδα φαιντανύλης είναι πιθανόν να προκύψει σηµαντική απώλεια αποτελεσµατικότητας. 2. Επιπλέον, η χρήση του DEET µε το συγκεκριµένο προϊόν σε παιδιατρικό πληθυσµό δεν έχει τεκµηριωθεί επαρκώς σε ό,τι αφορά την ασφάλεια. 3. Η φαρµακευτική ανάπτυξη πρέπει να έχει ως στόχο την παραγωγή ενός τελικού προϊόντος κατάλληλης ποιότητας. Στη συγκεκριµένη περίπτωση, το προϊόν δεν κατέδειξε επαρκώς τα χαρακτηριστικά εκείνα που ικανοποιούν τις βασικές απαιτήσεις για ένα προϊόν της εν λόγω κατηγορίας προκειµένου να διασφαλίζεται η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του προϊόντος, όπως τα χαµηλά επίπεδα καταλοίπων της δραστικής ουσίας, το κατάλληλο µέγεθος του εµπλάστρου, η καλή ανεκτικότητα του δέρµατος και οι ιδιότητες προσκόλλησης. Εξετάζοντας όλους αυτούς τους παράγοντες συνολικά, η CHMP εµµένει στην αρνητική της γνώµη και, κατά συνέπεια, εισηγείται την ανάκληση της(ων) άδειας(ών) κυκλοφορίας και την άρνηση χορήγησης άδειας(ών) κυκλοφορίας για το Fentrans και τις συναφείς ονοµασίες (βλ. Παράρτηµα Ι). 13