Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ

Transcript

1 ΑΒΡΑΜΙΔΗΣ Α. Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ (Παραμορφωτική οστεΐτις) ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2007

2 Εκδόσεις «ΡΟΤΟΝΤΑ» Χαβαλές Α. - Χατζησυμεών Κ. Ο.Ε. Καμβουνίων 5, Θεσσαλονίκη Τηλ , Fax: ipokratis@ipokratis.gr Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Α. Αβραμίδης, FACP ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΟΣ Α. επ. καθηγητής ΑΠΘ τ. Clinical Associate Professor of Endocrinology State University of New York COPYRIGHT 2007 A. ΑΒΡΑΜΙΔΗΣ ISBN: Διάθεση: Βιβλιοπωλείο «ΙΠΠΟΚΡΑΤΗΣ» Καμβουνίων 5, Θεσσαλονίκη Τηλ , Fax: ipokratis@ipokratis.gr Απαγορεύεται η αναπαραγωγή οποιουδήποτε τμήματος του βιβλίου με οποιοδήποτε μέσο (φωτοτυπία, εκτύπωση, μικροφίλμ, αποθήκευση σε αρχείο πληροφοριών ή άλλη μηχανική ή ηλεκτρονική μέθοδο) χωρίς την έγγραφη άδεια του συγγραφέα.

3 Στον δάσκαλό μου professor STANLEY WALLACH λαμπρό μαθητή του F. ALBRIGHT που μου ενέπνευσε το ενδιαφέρον για τα μεταβολικά νοσήματα των οστών

4 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ PAGET ΓΟΝΙΔΙΑ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ ΝΟΣΟ PAGET ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΗΣ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ ΣΤΗ ΝΟΣΟ PAGET ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ ΤΩΝ ΟΣΤΙΚΩΝ ΑΛΛΟΙΩΣΕΩΝ ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΟΣ ΠΟΝΟΣ ΣΚΕΛΕΤΙΚΕΣ ΠΑΡΑΜΟΡΦΩΣΕΙΣ ΚΑΤΑΓΜΑΤΑ ΑΤΕΛΗ Ή ΠΛΗΡΗ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΕΣ ΕΞΕΡΓΑΣΙΕΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΣ ΟΓΚΟΙ ΚΑΛΟΗΘΕΙΣ ΟΓΚΟΙ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ PAGET ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΣΠΙΝΘΗΡΟΓΡΑΦΗΜΑ ΧΡΟΝΙΑ ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΥΠΕΡΦΩΣΦΑΤΑΣΙΑ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΝΟΣΟΥ PAGET ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΤΟΥ ΚΡΑΝΙΟΥ: ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΕΣ ΚΡΑΝΙΑΚΩΝ ΝΕΥΡΩΝ ΕΓΚΟΛΕΑΣΜΟΣ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟΥ ΣΤΕΛΕΧΟΥΣ ΚΕΦΑΛΑΛΓΙΑ ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΤΗΣ ΣΠΟΝΔΥΛΙΚΗΣ ΣΤΗΛΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΕΙΔΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΚΑΛΣΙΤΟΝΙΝΗ ΔΙΦΩΣΦΟΝΙΚΑ ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΑΛΛΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ ΕΓΧΡΩΜΕΣ ΕΙΚΟΝΕΣ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ 1 Ο ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ 2 Ο

5 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η ενασχόλησή μου με την ν. Paget πρωτοάρχισε το 1972 όταν ο δάσκαλός μου, καθηγητής Stanley Wallach, μου ανέθεσε μεταξύ των άλλων και την ευθύνη του ιατρείου της ν. Paget στο Πανεπιστημιακό νοσοκομείο του State University of New York. Το ιατρείο των Μεταβολικών νοσημάτων των Οστών δεχόταν ασθενείς με την νόσο Paget από όλες τις πολιτείες του ΒΑ τμήματος των ΗΠΑ και ήταν και μεγάλο σε μέγεθος και φημισμένο για την πρωτοπορία του στην έρευνα και θεραπεία της ν. Paget και της οστεοπόρωσης. Μεταξύ των άλλων από τα πρωτοποριακά που βγήκαν από εκείνη την Ενδοκρινολογική κλινική είναι: οι πρώτες έρευνες για το ισοζύγιο ασβεστίου σ αυτήν την νόσο και στην οστεοπόρωση, η μέτρηση του ολικού ασβεστίου του σώματος με NEUTRON ACTIVATION ANALYSIS, καθώς και η εισαγωγή της καλσιτονίνης στην θεραπεία της ν. Paget και αργότερα στην οστεοπόρωση. Από τότε η ν. Paget δεν παύει να με εκπλήσσει με την ποικιλία της και την διαφορετική της εμφάνιση σε κάθε ασθενή. Το ενδιαφέρον σ' αυτήν την νόσο που ενώ στις χώρες με Αγγλοσαξονικό πληθυσμό είναι σχετικά συχνή (πάνω από 3% του πληθυσμού σε άτομα μεγαλύτερα των 40 ετών), αλλά στις Μεσογειακές χώρες και στην Ελλάδα είναι σπανιότερη συνίσταται στα κάτωθι: 1. Είναι μια ασθένεια όπου η κληρονομικότητα και το περιβάλλον (πιθανότατα ένας slow growing virus) συνεργάζονται για την εμφάνισή της πράγμα που μας δίνει μια άλλη κατανόηση για τα κληρονομικά νοσήματα

6 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. 2. Το αυξημένο turnover του οστού την καθιστά ιδανική για την δοκιμή κάθε φαρμάκου που θεωρείται ότι έχει ευεργετική δράση στα οστά. Όλες σχεδόν οι αποδεκτές θεραπείες για την οστεοπόρωση πρώτα εφαρμόστηκαν στην ν. Paget. 3. Παρόλο που η πλειονότητα των ασθενών είναι ασυμπτωματική η σπάνια έστω εμφάνιση της κακοήθους νόσου του οστεοσαρκώματος ν.paget μας κάνει να μην εφησυχάζουμε με την έλλειψη συμπτωμάτων. 4. Η εισαγωγή νεωτέρων θεραπειών όπως είναι το Ζολενδρονικό οξύ (ACLASTA) σε μια ένεση ανά έτος ή και αραιότερα πιθανότατα θα αλλάξει και την στάση των ιατρών για την θεραπεία ή μη των «ασυμπτωματικών» ασθενών. Στο βιβλίο αυτό μαζί με τους συνεργάτες μου ενδοκρινολόγους Αναστασιλάκη Α., Ευσταθιάδου Z., Μπατακόια Β., Πολύζο Στ., προσπαθήσαμε να περιλάβουμε ότι πιο καινούργιο και πρακτικό υπάρχει για την ν. Paget. Στόχος μας μοναδικός είναι η ενημέρωση των ιατρών γι αυτήν την ενδιαφέρουσα νόσο των οστών, μια και οι νέες θεραπείες μπορούν πλέον να μας κάνουν πιο αισιόδοξους για το μέλλον. Θεσσαλονίκη, Φεβρουάριος 2007 Α. Αβραμίδης, FACP ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΟΣ Διευθυντής της Ενδοκρινολογικής Κλινικής Του Ιπποκρατείου Νοσοκ. Θεσσαλονίκης Α. επ. καθηγητής ΑΠΘ τ. Clinical Associate Professor of Endocrinology State University of New York - 8 -

7 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Η νόσος Paget των οστών χρονολογείται από την νεολιθική περίοδο, αφού παθογνωμονικά οστικά ευρήματα βρέθηκαν σε σκελετούς της νεολιθικής εποχής. Ως ιδιαίτερη νόσος περιγράφηκε πάντως το 1877 από τον Άγγλο ιατρό Sir James Paget, ο οποίος την ονόμασε «παραμορφωτική οστεΐτιδα» (osteitis deformans) (1) (Εικόνα 1). Ο Sir James Paget κατά την εργασία του στο St. Bartholomew του Λονδίνου περιέγραψε 23 ασθενείς, οι οποίοι παρουσίαζαν οστικά άλγη, μεγέθυνση και παραμόρφωση ενός ή περισσοτέρων οστών, παθολογικά κατάγματα και σε ορισμένες περιπτώσεις κακοήθη εξαλλαγή Eικ. 1: Ο παρουσιασθείς το 1877 από τον Sir James Paget ασθενής με εμφανή τα σημεία της νόσου (courtesy of Novartis)

8 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ Ευσταθιάδου Ζ., Αβραμίδης Α. Η νόσος Paget είναι η δεύτερη συχνότερη οστική μεταβολική νόσος στο Ενωμένο Βασίλειο και προσβάλλει περίπου το 2.5% των ανδρών και το 1.6% των γυναικών ηλικίας άνω των 55 ετών (2). Θα πρέπει πάντως να σημειωθεί ότι τα τελευταία τριάντα χρόνια, υπήρξε μια ύφεση τόσο της συχνότητας όσο και της σοβαρότητας της νόσου στις ανεπτυγμένες χώρες, που πιθανόν να οφείλεται, είτε σε αλλαγές κάποιου περιβαλλοντικού εκλυτικού παράγοντα, είτε σε αλλαγή της σύστασης των πληθυσμών με άλλες εθνικές προσμίξεις (3). Παρατηρούνται μεγάλες εθνικές διαφορές στον επιπολασμό της νόσου Paget. Είναι πιο συχνή στο Ενωμένο Βασίλειο, (4) στην Αυστραλία, (5) στη Νέα Ζηλανδία, (6) τη Βόρειο Αμερική (7) και περιοχές της Δυτικής Ευρώπης (8). Ωστόσο, είναι σπάνια στη Σκανδιναβία και την Ιαπωνία (Εικόνα 2)

9 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Eικόνα 2: Η γεωγραφική κατανομή της νόσου Paget, όπου καταφαίνεται άνιση κατανομή (courtesy of Novartis) Σε μια έρευνα που έγινε στη Λατινική Αμερική, από τα 1149 περιστατικά της νόσου Paget που δημοσιεύτηκαν τα τελευταία 30 χρόνια οι περισσότεροι από τους μισούς προέρχονταν από την Αργεντινή και Βραζιλία με καθαρά λευκή Ευρωπαϊκή καταγωγή. Στην Ελλάδα, υπολογίζεται ότι ο επιπολασμός της νόσου είναι μόλις 0.5% (9)

10 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ PAGET Ευσταθιάδου Ζ., Αβραμίδης Α. Εχει καταστεί σαφές από μελέτες ότι στην παθογένεια και στην εκδήλωση της νόσου Paget υπεισέρχεται πέραν του περιβαλλοντικού και γενετικός παράγοντας (10-11). Σε μια μελέτη από την Ισπανία (10) παρατηρήθηκε ότι το 40% περίπου των ασθενών με τη νόσο είχαν τουλάχιστον έναν ακόμη πάσχοντα πρώτου βαθμού συγγενή. Η νόσος μεταβιβαζόταν και από τους δύο γονείς με αυτοσωματικό επικρατούντα τρόπο κληρονομικότητας. Υπολογίζεται ότι ο κίνδυνος εμφάνισης της νόσου είναι 7-10 φορές υψηλότερη σε συγγενείς ασθενών με νόσο Paget. Επιπρόσθετα, φαίνεται ότι, όταν υπάρχει θετικό κληρονομικό ιστορικό η νόσος εμφανίζεται: με βαρύτερη μορφή, σε νεαρότερη ηλικία και είναι πολυεστιακή

11 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Η μελέτη οικογενειών στις οποίες υπάρχουν μέλη που πάσχουν από τη νόσο αποτελεί την ιδανική προσέγγιση για την αναζήτηση των γονιδίων που πιθανά να εμπλέκονται στην αιτιολογία της νόσου. Στις περισσότερες μελετηθείσες οικογένειες, ο τρόπος κληρονομικότητας είναι επικρατούν αυτοσωματικός με ατελή διεισδυτικότητα, η οποία αυξάνει με την ηλικία. Η διερεύνηση του γενετικού παράγοντα που σχετίζεται με τη νόσο Paget αποτελεί ένα θέμα που είναι ακόμη σε εξέλιξη και συντελείται με δύο πρακτικές: Έτσι, από τη μια πλευρά η έρευνα εστιάζεται σε οικογένειες με πάσχοντα μέλη, όπου πραγματοποιείται έλεγχος του γονιδιώματος για περιοχές με κοινή κληρονομικότητα στους πάσχοντες σε σχέση με τα υγιή μέλη της οικογένειας. Από την έρευνα αυτή προκύπτει κάποιο υποψήφιο γονίδιο (candidate gene), ή μια ευρύτερη χρωμοσωμική περιοχή (susceptibility locus) που είτε θα αποδειχτεί ότι φέρουν την αποκλειστική ευθύνη ή ότι απλά συμβάλλουν στην εκδήλωση της συγκεκριμένης νόσου. Αυτή η πρακτική ονομάζεται ανάλυση γενετικής σύνδεσης (genetic linkage analysis). Τον αντίποδα της ανάλυσης γενετικής σύνδεσης, αποτελεί η προσέγγιση μέσω υποψηφίων γονιδίων (candidate genes approach) κατά την οποία η μελέτη επικεντρώνεται σε ένα γονίδιο, για το οποίο αρχικά διατυπώνεται η υπόθεση ότι, λόγω της λειτουργίας του, πιθανά συμβάλλει σε συγκεκριμένο φαινότυπο και στη συνέχεια διερευνάται η συσχέτισή του με την εμφάνιση της νόσου

12 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. Χρωμοσωμικές περιοχές (susceptibility loci) Μέχρι σήμερα, έχουν βρεθεί επτά διαφορετικές χρωμοσωμικές περιοχές (PDB1 - PDB7) που συνδέθηκαν με την προδιάθεση για εμφάνιση νόσου Paget (Πίνακας 1). Γενετικός τόπος Χρωμόσωμα Γονίδιο PDB1 6p21.3 HLA PDB2 Πιθανά ψευδώς θετικά ευρήματα Μάλλον απίθανο να σχετίζεται με την όψιμης έναρξης νόσο Paget 18q RANK PDB3 5q35 SQSTM1 Σχόλιο Το σημαντικότερο γονίδιο για την όψιμης έναρξης νόσο Paget PDB4 PDB5 5q31 2q36 PDB6 10p13 PDB7 18q23 Μάλλον αποτελεί τροποποιητικό τόπο, ή είναι ψευδώς θετική η σύνδεση. Πολλά μέλη της οικογένειας που έδειξαν γενετική σύνδεση, τώρα αναφέρεται να έχουν μεταλλάξεις στο SQSTM1 Πίνακας 1. Γενετικοί τόποι για την οστική νόσο Paget (2)

13 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Οι αρχικές προσπάθειες για να οριστεί η γενετική προδιάθεση στη νόσο εστιάστηκαν στο χρωμόσωμα 6, γιατί ήδη είχαν υπάρξει σαφείς συσχετίσεις των «γενετικών τόπων» των αντιγόνων ιστοσυμβατότητας με άλλες νόσους. Έτσι, με τη μέθοδο των υποψηφίων γονιδίων εντοπίστηκε η θέση 6p21.3 (12). Παρά το γεγονός ότι αρχικά υπήρξαν μελέτες που κατέδειξαν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ της τάξης ΙΙ αντιγόνων HLA-DQW1 (12) και HLA-DR2 (12-13) και της νόσου Paget, τελικά αυτές οι συσχετίσεις δεν αποδείχτηκαν ποτέ από μεταγενέστερες μελέτες. Οι υπόλοιπες περιοχές βρέθηκαν με μελέτες γενετικής σύνδεσης (genetic linkage studies) διερευνώντας ολόκληρο το γονιδίωμα

14 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. Γονίδια που προκαλούν τη νόσο Paget TNFRSFI IA Το γονίδιο αυτό κωδικοποιεί τον παράγοντα RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor κb) και εντοπίζεται στην περιοχή PDB2. O RANK είναι μέλος της οικογένειας των υποδοχέων του παράγοντα νέκρωσης των όγκων (Τumor Necrosis Factor, TNF) και εκφράζεται ευρέως στους πρόδρομους και τους ώριμους οστεοκλάστες. Είναι απαραίτητος για την διαφοροποίηση και λειτουργία των οστεοκλαστών. Μεταλλάξεις του TNFRSFIIA έχουν συσχετιστεί με την αιτιολογία δύο σπάνιων οστικών διαταραχών, της οικογενούς επεκτατικής οστεόλυσης (familial expansile osteolysis) και της επεκτατικής σκελετικής υπερφωσφατασίας (expansile skeletal hyperphosphatasia), καθώς και της βαριάς πρώιμης εμφάνισης οικογενούς νόσου Paget (3)

15 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Ωστόσο, περαιτέρω μελέτες δεν κατέστη δυνατόν να αποδείξουν ότι μεταλλάξεις ή πολυμορφισμοί του συγκεκριμένου γονιδίου, συμμετέχουν στην παθογένεια της κλασσικής νόσου Paget. (15-17) TNFRSFI IB Το γονίδιο TNFRSFI IB κωδικοποιεί την πρωτεΐνη οστεοπροτεγερίνη (Osteoprotegerin, OPG). H OPG, διαδραματίζοντας ρόλο υποδοχέα για τον συνδέτη του RANK (RANK ligand) αναστέλλει την οστική απορρόφηση από τους οστεοκλάστες, άρα διαταραχές στη λειτουργία της θα ήταν λογικό να προδιαθέτουν σε νόσο Paget. Το γονίδιο αυτό έγινε αντικείμενο μελέτης, όταν μια μελέτη γενετικής σύνδεσης για τη νεανική νόσο Paget κατεύθυνε προς το χρωμόσωμα 8q24. Περαιτέρω διερεύνηση έδειξε συσχέτιση με μια ομόζυγη μετάλλαξη στο εξόνιο 3 του γονιδίου TNFRSFI IB που βρίσκεται σε αυτή τη χρωμοσωμική περιοχή. (18) Οι μεταλλάξεις αυτού του γονιδίου φαίνεται να μην αποτελούν αιτία της κλασικής νόσου Paget, είτε σποραδικής είτε οικογενούς, αλλά υπάρχουν μελέτες ενδεικτικές ότι πολυμορφισμοί του συγκεκριμένου γονιδίου μπορεί να προδιαθέτουν για την εμφάνιση της νόσου. Έτσι, έχουν περιγραφεί δύο SNPs [Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs, (πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου)], ένας στο ιντρόνιο 2 (C505T) (17) και ένας δεύτερος στο εξόνιο 1 (G1181C) (18) που συσχετίζονται τόσο με τη σποραδική, όσο και με την οικογενή νόσο Paget

16 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. Sequestosome I (SQSTM1) Η αρχική εμπλοκή αυτού του γονιδίου ξεκίνησε με τη γενετική συσχέτιση της χρωμοσωμικής περιοχής 5q35, όπου και εντοπίζεται, και της οικογενούς μορφής της νόσου Paget. (20-21) Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί έντεκα διαφορετικές μεταλλάξεις μιας βάσης (single base mutations) που προκαλούν είτε αντικατάσταση ενός αμινοξέος στην τελική πρωτεΐνη (missense mutation), είτε οδηγούν σε δημιουργία κωδωνίου διακοπής της πρωτεïνικής μετάφρασης (nonsense mutation) στο γονίδιο SQSTM1 που σχετίζονται τόσο με την οικογενή όσο και τη σποραδική νόσο του Paget. Η πιο συχνή εντοπίζεται στο εξόνιο 8 του γονιδίου και οδηγεί στην αντικατάσταση προλίνης από λευκίνη (P392L) (22). Το γονίδιο αυτό κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη, την p62 που περιλαμβάνει και περιοχή που έχει σχέση με την ubiquitin (Ubiquitin-associated domain, UBA). Μεταλλάξεις στην περιοχή αυτή πιθανά να επηρεάζουν την ικανότητα της p62 να εκτρέπει πρωτεΐνες της οδού NF-κΒ προς αποδόμηση, με αποτέλεσμα παρατεταμένη ενεργοποίηση αυτής της οδού και αυξημένη οστεοκλαστογένεση. Ωστόσο, αυτό είναι ακόμη μια υπόθεση που περιμένει επιβεβαίωση. VCP (Valosin-containing protein) Το VCP γονίδιο εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 9p21 και έχει συνδεθεί με μια σπάνια μεταβολική νόσο που συνίσταται σε μυοπάθεια από έγκλειστα σωμάτια, πρώιμης εμφάνισης νόσο Paget και μετωποκροταφική άνοια (inclusion body myopathy, early onset Paget s disease of bone and fronto-temporal dementia, IBMPFD) (23). Το γονίδιο αυτό κωδικοποιεί την πρωτεΐνη p97, μέλος της οικογένειας τύπου

17 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ ΙΙ ΑΑΑ πρωτεϊνών (ATPases Associated with a variety of Activities), που συνιστούν ΑΤPάσες που σχετίζονται με διάφορες δραστηριότητες. Οι μεταλλάξεις αυτού του γονιδίου φαίνεται ότι εμπλέκονται σε διαταραχή της αποδόμησης πρωτεϊνών κάποιες από τις οποίες συμμετέχουν στην οδό NF-κΒ. Έτσι, μάλλον οδηγούν στο ίδιο αποτέλεσμα με τις μεταλλάξεις του γονιδίου SQSTM1, ενώ η παρουσία της μυοπάθειας και της άνοιας θα μπορούσαν να αποδοθούν στις αλληλεπιδράσεις της p97 και με άλλες οδούς που δεν αφορούν την p62 του SQSTM

18 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΗΣ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ ΣΤΗ ΝΟΣΟ PAGET Προς το παρόν, η γενετική ανάλυση για την προδιάθεση εμφάνισης νόσου Paget παραμένει σε ερευνητικό επίπεδο και δεν μπορεί να εφαρμοστεί στην κλινική πράξη. Ωστόσο, η αναζήτηση της γενετικής βάσης του προβλήματος θα μπορούσε σε μελλοντική βάση να βοηθήσει τους ασθενείς καταρχήν καθορίζοντας εγκαίρως τόσο τη βαρύτητα, όσο και την πρόγνωση της νόσου τους ανάλογα με τη μετάλλαξη που φέρουν - και σε δεύτερο λόγο διαγράφοντας συγκεκριμένη στρατηγική θεραπευτικών παρεμβάσεων. Επιπλέον, χρήσιμη θα ήταν και η γενετική καθοδήγηση των συγγενών ασθενών με νόσο Paget, ξεκαθαρίζοντας τους εάν φέρουν ή όχι τη γενετική προδιάθεση. Ακόμη, η γενετική προσφέρει μια εξήγηση για την αιτιολογία και παθοφυσιολογία της νόσου και μελλοντικά θα μπορούσε να ανοίξει νέους ορίζοντες για καινούργιες θεραπείες, όπως πχ η θεραπευτική στό

19 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ χευση των οδών του RANK/NF-κB και της ubiquitin/ πρωτεασών. Συμπεράσματα Τα τελευταία χρόνια έχει σημειωθεί αρκετή πρόοδος στην διερεύνηση της γενετικής βάσης της νόσου Paget, με την ανακάλυψη μεταλλάξεων σε τέσσερα διαφορετικά γονίδια. Ωστόσο, παραμένουν ακόμη πολυάριθμα ερωτηματικά τόσο για την ύπαρξη και άλλων εμπλεκόμενων γονιδίων, όσο και για τη συνεισφορά του κάθε μελετούμενου γονιδίου στην παθογένεια της νόσου. Ερωτήματα που ακόμη δεν έχουν απαντηθεί αφορούν την σκελετική κατανομή των βλαβών και ποιοι παράγοντες την καθορίζουν, καθώς και τη βαρύτητα της νόσου που μπορεί να ποικίλει ακόμη και σε άτομα που φέρουν τις ίδιες μεταλλάξεις. Σε αυτό το σημείο υπεισέρχεται η σπουδαιότητα των περιβαλλοντικών επιδράσεων και των αλληλεπιδράσεων μεταξύ γονιδίων που δείχνουν ότι η εκδήλωση της νόσου Paget είναι πολυπαραγοντική. Η περαιτέρω έρευνα αναμένεται να ανοίξει νέους δρόμους τόσο στη διαγνωστική όσο και στη θεραπευτική προσέγγιση της νόσου

20 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ Η αιτιολογία της νόσου Paget δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως μέχρι και σήμερα. (24-29) Υπάρχουν αρκετές ενδείξεις για την ύπαρξη ισχυρού γενετικού υπόβαθρου, αλλά και για την επίδραση ορισμένων περιβαλλο ντικών παραγόντων (Εικόνα 3) % των ασθενών έχουν θετικό οικογενειακό ιστορικό. (30-32) Οι ασθενείς αυτοί νοσούν νωρίτερα (μέση ηλικία εμφάνισης της νόσου τα 51 έτη, έναντι 59 των υπολοίπων) και έχουν αυξημένη πιθανότητα να εμφανίσουν κάταγμα (27% έναντι 11%). Στην εκδήλωση της νόσου Paget φαίνεται ότι συμμετέχουν και εξωγενείς παράγοντες και ειδικότερα ορισμένες ιογενείς λοιμώξεις. Πιθανολογείται ότι η ιογενής λοίμωξη των οστεοκλαστών προάγει τη συνένωσή τους και τη δη μιουργία πολυπύρηνων γιγαντοκυττάρων που εί ναι χαρακτηριστικό της νόσου. Στον πυρήνα και το κυτταρόπλασμα των οστεοκλαστών των ασθενών βρέθηκαν τμήματα γενετικού υλικού συγκεκριμένων ιών, τα οποία δεν ανευρίσκονται στους οστεοκλάστες των υγιών ατόμων. Ωστόσο, κανένας δεν κατάφερε να απομονώσει ακέραιο το γενετικό υλικό κάποιου ιού. Οι ιοί που πιστεύεται ότι σχετίζονται με τη νόσο

21 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Εικόνα 3: Η υπόθεση για την παθογένεια της νόσου Paget και τη γενετική βλάβη στους οστεοκλάστες (courtesy of Novartis) ανήκουν στην οικογένεια των παραμυξοϊών, με πιθανότερους υπαίτιους: τον ιό της μόρβας των σκυλιών τον αναπνευστικό συγκυτιακό ιό τον ιό της ιλαράς Χώρες, όπως η Αγγλία, με υψηλό ποσοστό οικιακών ζώων (σκυλιών) εμφανίζουν αυξημένη επί πτωση της νόσου Paget. (33) Συμπερασματικά, τα μέχρι σήμερα στοιχεία ενισχύουν την πρωταρχική αντίληψη για την αιτιολογία της νόσου Paget. Παρότι δεν έχει ακόμη αποδειχθεί, θεωρείται ότι η νόσος προκαλείται από μια βραδέως δρώσα υποκλινική ιογενή λοίμωξη των οστεοκλαστών σε ένα γενετικά προδιαθετειμένο άτομο. Μετά από μια λανθάνουσα περίοδο ετών ένα άγνωστο εκλυτικό αίτιο προκα λεί την ενεργοποίηση των οστεοκλαστών, οι οποίοι διαταράσσουν την οστική ανακατασκευή και προκαλούν την κλινική εκδήλωση της νόσου. (34)

22 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ Μπατακόιας Β., Αβραμίδης Α. ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ ΤΩΝ ΟΣΤΙΚΩΝ ΑΛΛΟΙΩΣΕΩΝ Η νόσος Paget χαρακτηρίζεται από μια αλληλουχία γεγονότων σε κυτταρικό επίπεδο που έχουν ως τε λικό αποτέλεσμα την αντικατάσταση του φυσιολο γικού οστού των προσβεβλημένων περιοχών από αποδιοργανωμένο οστίτη ιστό. Ο ρυθμός της οστικής ανακατασκευής είναι ιδιαίτερα αυξημένος, έως και 5-10 φορές, αλλά μόνο σε κατά τόπους εστίες. Συνεπώς, η νόσος Paget δεν μπορεί να θεωρηθεί μια τυπική μεταβολική διαταραχή του σκελετού. (24,28) Στη φυσική ιστορία της νόσου διακρίνονται τρία στάδια

23 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Οστεολυτική φάση: Αρχικά, παρατηρείται αύξηση του ρυθμού της οστικής απορρόφησης σε ένα ή περισσότερα σημεία του σκελετού, προκαλούμενη από πολυάριθμους και γιγά ντιους οστεοκλάστες. Οι τελευταίοι έχουν πολύ μεγαλύτερο αριθμό πυρήνων (περί τους 20) από τους φυσιολογικούς (συνήθως 3-4) και είναι παθογνωμονικοί της νόσου Paget (Εικόνες 4, 5, 6, σελίδες 113, 114). Αποτέλεσμα της αυξημένης οοτεοκλαστικής δραστηριότη τας είναι η δημιουργία εστιών, που ακτινολογικά απεικονίζονται ως τριγωνικές, σφηνοειδείς ή λογχοειδείς λυτικές περιοχές στα μακρά οστά ή ως εστίες περιγεγραμμένης οστεοπόρωσης (osteoporosis circumscripta) στο κρανίο (Εικόνες 7, 8, 9). Εικόνα 7: Περιγεγραμμένη οστεοπόρωση στο κρανίο ασθενούς, χαρακτηριστικό αρχικής μορφή της νόσου (δικά μας δεδομένα)

24 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. Εικόνα 8: Περιγεγραμμένη οστεοπόρωση στο κρανίο ασθενούς (δικά μας δεδομένα) Εικόνα 9: Περιγεγραμμένη οστεοπόρωση στο κρανίο ασθενούς- δεξιά, πλήρης αποκατάσταση μετά από μακροχρόνια θεραπεία με καλσιτονίνη (δικά μας δεδομένα)

25 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Η υπερπαραγωγή IL-6 και άλλων κυτοκινών είναι χαρακτηριστικό γνώρισμα του οστικού μικροπεριβάλλοντος στη φάση αυτή. Μικτή φάση: Σε απάντηση στην αυξημένη οστική απορρόφη ση, επιστρατεύονται πολυάριθμοι οστεοβλάστες που προκαλούν έντονο και ταχύ οστικό σχηματισμό στις κατά τόπους βλάβες και εναποθέτουν νέο οστό χαμηλότερης ποιότητας και άναρχης κατασκευής των νέων οστικών δοκίδων, το λεγόμενο «υφαντό» οστό (woven bone) (Εικόνα 10, σελ. 114). Το «υφαντό» οστό δεν είναι παθογνωμονικό της νόσου Paget, αλλά παρατηρείται και σε άλλες καταστάσεις με υψηλό ρυθμό οστικής ανακατασκευής. Αποτέλεσμα της αυξη μένης οστεοβλαστικής δραστηριότητας στη φάση αυτή είναι η ακτινολογική εμ φάνιση σκληρυντικών στοιχείων δίπλα στις λυτικές βλάβες. Σκληρυντική φάση: Τελικά, μετά από μια μακροχρόνια περίοδο ενεργότητας, κατά την οποία όλα τα στάδια της παθο λογικής διαδικασίας ανευρίσκονται ταυτόχρονα στις οστικές βλάβες ενός ασθενούς, ελαττώνεται η αιμάτωση, η κυτταροβρίθεια και η κυτταρική δραστηριότητα στις κατά τόπους εστίες, ώστε η μία μετά την άλλη σχηματίζουν σκληρυντικές περιοχές με ελάχι στες ενδείξεις ενεργού μεταβολισμού. Είναι το τελικό στάδιο της νόσου, η καλούμενη «εξαντλημένη» (burned-out) νόσος Paget (Εικόνα 11). Συνήθως διαφορετικές φάσεις εξέλιξης της βλάβης συνυπάρχουν σε διαφορετικά σημεία του σκελετού. Κατά τη βιοψία οστού, διακρίνονται πε ριοχές όπου συνυπάρχει αυξημένη οστεοκλαστική και οστεοβλαστική δραστηριότητα, σε αναλογία που ποικίλει ανάλογα με

26 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. Εικόνα 11: Ακτινογραφία κρανίου προχωρημένης νόσου Paget, όπου διακρίνονται περιοχές αυξημένης πυκνότητας και περιοχές ελαττωμένης πυκνότητας (δικά μας δεδομένα) το στάδιο της νόσου. Το παθολογικό οστεοειδές συνήθως υφίσταται επαρκή επιμετάλλωση, αλλά λόγω της παθολογικά μεγάλης έκτασης του νεοσχηματιζόμενου οστού παρατηρούνται πε ριοχές με ελλιπή εναπόθεση αλάτων. Η έντονη εστιακή κυτταρική δραστηριότητα έχει ως τελικό αποτέλεσμα τη δημιουργία αποδιοργανωμένου δοκιδώδους οστού στη θέση που φυσιολογικά υπήρχε πεταλιώδες οστό. Το παθολογικό οστό εμφανίζει στο μικροσκόπιο εικόνα «μωσαϊκού». Φλοιώδες (πεταλιώδες) οστό διακρίνεται μόνο κατά νησίδες, ενώ ο μυελός του νεοσχηματιζόμενου σπογγώδους (δοκιδώδους) οστού παρου σιάζει έντονη ίνωση και πλούσια αιμάτωση

27 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Εικόνα 12: Η νόσος είναι σπάνια πριν από την ηλικία των 40 ετών, ενώ η συχνότητά της αυξάνει με την ηλικία (courtesy of Novartis) Η αρχιτεκτονική του νέου οστού διαφέρει κατά πολύ από αυτή του φυσιολογι κού φλοιώδους ή σπογγώδους οστού, με άμεση συνέπεια στην ελαστικότητα και την αντοχή του. Η νόσος Paget είναι σπάνια σε νέους κάτω των 30 ετών. Ωστόσο, η επίπτωσή της αυξάνεται με την ηλικία (Εικόνα 12) με αποτέλεσμα σε ορισμένες χώρες να αποτελεί τη δεύτερη συχνότερη «μεταβολική» οστική νόσο σε ηλικιωμένους μετά την οστεοπόρωση. (25,26) Οι περισσότεροι ασθενείς (έως και 90%) είναι ασυμπτωματικοί. Συνήθως η διάγνωση τίθεται τυχαία, από την ανεύρεση αυξημένων επιπέδων αλκαλικής φωσφατάσης σε βιοχημικό έλεγχο ρουτίνας ή των χαρακτηριστικών ακτινολογικών ή σπινθηρογραφικών ευρημάτων σε εξέταση που έγινε για άλλο (9, 35) λόγο

28 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. Η νόσος Paget συνήθως εξελίσσεται αργά. Έτσι, πολλοί ασθενείς έχουν συμπτώματα που σχετίζονται με τη νόσο μέχρι και 10 έτη πριν τη διάγνωση. Η πάθηση μπορεί να επηρεάσει σημαντικά την ποιότητα ζωής, αλλά κατά κανόνα δεν ελαττώνει την επιβίωση των ασθενών. Η νόσος Paget μπορεί να προσβάλλει: ένα μόνο οστό στο 10-20% των ασθενών (μονοοστική) (Εικόνα 13) Εικόνα 13: Μονοοστική(;) νόσος Paget που αφορά τον σπόνδυλο. (δικά μας δεδομένα)

29 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Εικόνα 13α: Πολυοστική νόσος Paget στο λαγόνιο (με πάχυνση της λαγονοκτενιαίας γραμμής) και το ηβικόν οστούν, πιθανόν και στο μηριαίο. (δικά μας δεδομένα) συνήθως ασύμμετρα δύο ή περισσότερα οστά (πολυοστική) (Εικόνα 13α, 19). Οι εστιακές οστικές βλάβες που υπάρχουν κα τά τη διάγνωση, είναι συνήθως οι μόνες που εμφανίζονται και οι ίδιες που εξελίσσονται στην πορεία της νόσου. Η ξαφνική εμφάνιση νέων βλαβών χρόνια μετά τη διάγνωση είναι μάλλον ασυνήθιστη. (9) Τα σημεία του σκελετού που επηρεάζονται συχνότερα είναι: η λεκάνη το μηριαίο η κνήμη το κρανίο η σπονδυλική στήλη

30 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. Η λεκάνη συμμετέχει στη νόσο στα 2/3 των ασθενών. Σπανιότερα προσβάλλονται οι κλείδες, οι πλευρές, η ωμοπλάτη, τα οστά του προσώπου και σχεδόν ποτέ οι άκρες χείρες και τα πόδια. Οι δύο κύριες κλινικές εκδηλώσεις της νόσου Paget είναι: ο μυοσκελετικός πόνος και οι παραμορφώσεις των οστών Σπανιότερα παρατηρούνται: κατάγματα τραυματικά ή αυτόματα νευρολογικές επιπλοκές καρδιαγγειακές επιπλοκές μεταβολικές διαταραχές νεοπλασματική εξαλλαγή των βλαβών ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΟΣ ΠΟΝΟΣ Είναι το συχνότερο σύμπτωμα και προέρχεται: είτε άμεσα από τις οστικές βλάβες είτε από επιπλοκές που προκαλούνται από αυ τές, όπως: - εκφυλιστική αρθρίτιδα των παρακείμενων αρθρώσεων - πίεση νευρικών στελεχών - μυικό κάματο επιβαρυμένων μυών - εξαλλαγή σε οστεοσάρκωμα Ο πόνος στη νόσο Paget μπορεί να είναι αισθητός κατά την ανάπαυση ή τις κι νήσεις, να επιδεινώνεται με την άρση βάρους ή άλλη φόρτιση του οστού και να επιτείνεται τη νύχτα

31 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Η αιτιολογία του άλγους που προέρχεται άμεσα από τις οστικές βλάβες της νόσου Paget είναι εν μέρει ασαφής και πιστεύεται ότι οφείλεται: σε διάταση του περιοστέου στην έντονη υπεραιμία σε μικροκατάγματα που υφίστανται τα προσβεβλημένα οστά

32 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. ΣΚΕΛΕΤΙΚΕΣ ΠΑΡΑΜΟΡΦΩΣΕΙΣ Είναι περισσότερο εμφανείς στα μακρά οστά, το κρανίο και τις κλείδες (9). Τα μακρά οστά και κυρίως τα μηριαία και οι κνήμες διογκώνονται και κάμπτονται τοξοειδώς προς τα έξω και εμπρός. (Εικόνες 14, 14α, 14β). Εικόνα 14: Κάμψη της κνήμης από οστούν προσβεβλημένο από τη νόσο Paget (δικά μας δεδομένα)

33 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Εικόνα 14α: Προς τα πρόσω κύρτωση του μηριαίου με ρωγμώδες (ατελές) κάταγμα. (δικά μας δεδομένα)

34 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. Το προσβε βλημένο μέλος βραχύνεται και ο ασθενής παρουσιάζει χωλότητα. Με το πέρασμα του χρόνου αναπτύσσεται εκφυλιστική αρθρίτιδα στις επιβαρυμένες αρθρώσεις. Πολλές φορές ο πόνος της νόσου Ρaget είναι δύσκολο να διακριθεί από τον πόνο της οστεοαρθρίτιδας. Η καλή ανταπόκριση στην ειδική για τη νόσο αγωγή (π.χ. καλσιτονίνη, διφωσφονικά) συνηγορεί ότι το άλγος προέρχεται από τις οστικές και όχι τις αρθρικές βλάβες. (9) Η προσβολή του κρανίου από τη νόσο έχει χα ρακτηριστικές ακτινολογικές αλλοιώσεις, περιγεγραμμένη οστεοπόρωση στα αρχικά στάδια και μετωπιαία (frontal bossing), αμφικροταφική και ινιακή παραμόρφωση χρόνια αργότερα (Εικόνα 15). Εικόνα 15: Χαρακτηριστική η προπέτεια του μετώπου (frontal bossing) (δικά μας δεδομένα)

35 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Εικόνα 16: Η τυπική εικόνα κρανίου προχωρημένης νόσου Paget με ισοπέδωση της βάσης του κρανίου (πλατυβασία) (δικά μας δεδομένα) Μόνο ένας στους τρεις ασθενείς αντιλαμβάνε ται την παραμόρφωση του κρανίου ή πάσχει από κεφαλαλγίες, συνήθως συσφυκτικού χαρακτήρα. Ορισμένοι ασθενείς παρουσιάζουν εμβοές. Συχνή είναι και η διάταση των φλεβών του κρανίου. Όταν η συμμετοχή του κρανίου είναι εκτεταμένη, προκα λείται παραμόρφωση και επιπέδωση της βάσης του (πλατυβασία) και εγκολεασμός των ανώτερων αυχενικών σπονδύλων (Εικόνα 16). Η προσβολή του προσωπικού κρανίου μπορεί να επιφέρει παραμορφώσεις του προσώπου, ορθοδοντικές ανωμαλίες, διαταραχές στη μάσηση ή σπανιότερα στένωση των αεραγωγών και έρρινη ομιλία

36 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. Η σπονδυλική στήλη προσβάλλεται συ χνότερα στην οσφυϊκή της μοίρα. Κύφωση και πόνος κατά μήκος της σπονδυλι κής στήλης μπορεί να οφείλονται σε άμεση προσβολή και παραμόρφωση των σπονδύλων, σε συμπιεστικά κατάγματα, σε πίεση νευρικών δομών, σε εκφυλιστική αρθρίτιδα των μεσοσπονδύλιων αρθρώσεων ή καταπόνηση των ραχιαίων μυών. ΚΑΤΑΓΜΑΤΑ ΑΤΕΛΗ Ή ΠΛΗΡΗ Είναι από τις συχνότερες και σοβαρότερες επιπλοκές της νόσου. Μπορεί να είναι τραυματικά ή αυτόματα και συνήθως αφορούν μακρά οστά με ενεργές λυτικές εστίες ή σπανιότερα νεοπλασματική εξαλλαγή. (Εικόνες 17, 18). Συχνότερα είναι τα σπονδυλικά, τα υποτροχαντήρια και τα κατάγ ματα της διάφυσης του μηριαίου και ακολουθούν εκείνα του άνω τριτημορίου της κνήμης. Συνήθως είναι εγκάρσια και επιπλέκονται από σημαντική αιμορραγία. Κατά κανόνα θεραπεύονται φυσιολογικά. Πολύ συχνότερα είναι τα μικρά ρωγμώδη κατάγματα κατά μήκος της κυρτής επιφάνειας των κεκαμμένων οστών, τα οποία μπορεί να είναι σταθε ρά και ασυμπτωματικά για χρόνια

37 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Εικόνα 17: Η προσβολή του βραχιονίου οστού είναι σχετικά σπάνια - (ασθενής με πλήρες κάταγμα) (δικά μας δεδομένα) Εικόνα 18: Κάταγμα βραχιονίου σε ασθενή με ν. Paget (δικά μας δεδομένα)

38 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ Bλέπετε παρακάτω, στο κεφάλαιο «Διάγνωση», «ΝΕΥ- ΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΝΟΣΟΥ PAGET» ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια με υψηλό όγκο παλμού μπορεί να παρατηρηθεί σε περιπτώσεις με εκτεταμένη ενεργό νόσο και προσβολή μεγαλύτερη του 30% του σκελετού. Οφείλεται σε υπερκινητική κυκλοφορία λόγω της πλούσιας αιμάτωσης των προσβεβλημένων οστών και συνήθως εμφανίζεται σε ασθενείς με επιβαρυμένη καρδιακή λειτουργία. Συχνότερες από το γενικό πληθυσμό στη νόσο Paget είναι οι διαταραχές της αγωγιμότητας και η ασβεστοποιός στένωση της αορτής. ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ Τόσο η ασυμπτωματική υπερουριχαιμία, όσο και η επίπτωση της ουρικής αρθρίτιδας είναι μεγαλύτερη στη νόσο Paget. Το ασβέστιο και ο φωσφόρος του ορού είναι φυσιολογικά, αλλά σε ασθενείς που παραμένουν κλινήρεις για μεγάλο χρονικό διάστημα μπορεί να παρατηρηθεί υπερασβεστιαιμία, υπερασβεστιουρία και νεφρολιθίαση. Σε περιόδους αυξημένων αναγκών σε ασβέστιο μπορεί να αναπτυχθεί δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός, ο οποίος ενδέχεται να προκαλέσει μια γενικότερη μεταβολική οστική νόσο

39 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΕΣ ΕΞΕΡΓΑΣΙΕΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΣ ΟΓΚΟΙ Οι νεοπλασματικές εξεργασίες που σχετίζονται με τη νόσο Paget είναι σπάνιες και περικλείουν τις κάτωθι: Σαρκωματώδης εξαλλαγή Γιγαντοκυτταρικοί όγκοι (καλοήθεις και κακοήθεις) Συνυπάρχουσες καταστάσεις: - μεταστάσεις από άλλους όγκους - λευχαιμία - πολλαπλούν μυέλωμα - λέμφωμα Οι πιο κοινές κακοήθεις μορφές είναι: Οστεοσάρκωμα % κακόηθες ινώδες ιστιοκύττωμα ( ινοσάρκωμα) 20% χονδροσάρκωμα 10% Το λέμφωμα και το αγγειοσάρκωμα είναι σπανιότερα και αποτελούν λιγότερο του 1%. Το οστεοσάρκωμα της νόσου Paget απαντά σε ποσοστό λιγότερο από 1% των ασθενών με Paget κυρίως σε ηλικιωμένα άτομα με πολυοστική νόσο. (58) Παρόλα αυτά αποτελεί ένα σημαντικό μέρος (3-18%) του συνολικού αριθμού οστεογενούς σαρκώματος. Οι βλάβες είναι πολύ κακοήθεις και οι ασθενείς όταν πρωτοδιαγιγνώσκονται ήδη έχουν μεταστάσεις κυρίως στους πνεύμονες. Η νόσος προσβάλλει 2 φορές πιο συχνά τους άνδρες από τις γυναίκες. Οι συχνότερο προσβαλλόμενες περιοχές είναι το ισχίο, η πύελος και ο ώμος

40 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. Είναι ενδιαφέρον ότι ο βραχίων έχει πολύ μεγαλύτερη συχνότητα ανάπτυξης οστεοσαρκώματος παρόλο που υπό κανονικές συνθήκες δεν είναι σύνηθες μέρος στο οποίο αναπτύσσεται η ανεπίπλεκτη νόσος. Αντίθετα το κρανίο και η σπονδυλική στήλη έχουν χαμηλότερη συχνότητα ανάπτυξης οστεοσαρκώματος από ό, τι θα περίμενε κανείς από την συχνότητα προσβολής τους σε ανεπίπλεκτη νόσο. (62) Η τυπική εμφάνιση του σαρκώματος σε νόσο Paget είναι ένας ασθενής ετών που έχει μια μακρά ιστορία (15-25 ετών) με πολυοστική νόσο. (59) Τυπικά, υπάρχει επιδείνωση του πόνου ή αδυναμία να ελεγχθεί ο πόνος με αναλγητικά ή ακόμα και αλλαγή στη μορφή του πόνου. Αυτά είναι σημεία που μπορούν να μας κάνουν να υποψιαστούμε την ανάπτυξη οστεοσαρκώματος, το ίδιο και η εμφάνιση: κατάγματος, απώλειας βάρους, ύπαρξη νυχτερινών εφιδρώσεων ή εμφάνιση νευρολογικών επιπλοκών. Βιοχημικά, παρατηρείται μια ταχεία αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης. Η ύπαρξη κληρονομικότητας στην εμφάνιση σαρκώματος στη νόσο Paget έχει συζητηθεί. Περιγράφτηκε ένα περιστατικό όπου ένας πατέρας, ηλικίας 88 ετών και ο γιος του, ηλικίας 60 ετών, ανέπτυξαν οστεοσάρκωμα της νόσου Paget στην κνήμη μετά από μακρά ιστορία της νόσου. Και οι δυο πέθαναν μέσα σε μήνες από τη διάγνωση της νόσου με εκτεταμένες πνευμονικές μεταστάσεις. Σε μια μελέτη σχετικά με την κληρονομικότητα βρέθηκε ότι σε όλα τα παρασκευάσματα που εξετάσθηκαν από τον όγκο ασθενών με οστεοσάρκωμα νόσου Paget όλοι είχαν

41 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ απώλεια της ετεροζυγωτίας στην περιοχή 18q Από ακτινολογικής απόψεως τα χαρακτηριστικά είναι: επιθετική λυτική αλλοίωση του οστού καταστροφή του φλοιού και παρουσία μιας μάζας μαλακών μορίων Το περιόστεο στο σάρκωμα της νόσου Paget συνήθως δεν εμφανίζει έντονη απάντηση (60) αντίθετα με ό, τι παρατηρείται σε νεότερα άτομα με σάρκωμα του οστού χωρίς τη νόσο Paget. Η έλλειψη της περιοστικής απάντησης στο σάρκωμα της νόσου Paget πιθανόν οφείλεται στο ότι η καταστροφή του οστού γίνεται πολύ γρήγορα. Ένας τρόπος για να ξεχωρίσει κανείς την σαρκωματώδη εξαλλαγή από μια ανεπίπλεκτη λυτικη μορφή της νόσου Paget είναι να συγκρίνει με προηγούμενες ακτινογραφίες οπότε φαίνεται η διαφορά της σαρκωματώδους εξαλλαγής. Τόσο η αξονική τομογραφία όσο και η μαγνητική τομογραφία είναι πολύ καλές μέθοδοι για τη διερεύνηση της σαρκωματώδους εξεργασίας. Η μαγνητική τομογραφία συνήθως είναι ανώτερη από την αξονική τομογραφία λόγω του ότι οι αντιθέσεις είναι καλύτερες και λόγω των δυνατοτήτων λήψης εικόνων σε πολλά επίπεδα. Επίσης βοηθάει και στη σταδιοποίηση των αλλοιώσεων και στην κατευθυνόμενη βιοψία ώστε να μη ληφθεί υλικό από νεκρωτικές ή αιμορραγικές περιοχές. Η επιβίωση είναι γενικά πολύ χαμηλή απ ό, τι φαίνεται από τη διεθνή βιβλιογραφία. Στο βιβλίο του Jaffe αναφέρονται 16 ασθενείς με σαρκωματώδη νόσο Paget στην χρονική περίοδο από

42 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. Αυτή η ομάδα συγκρίθηκε με μια άλλη ομάδα από το Harvard Orthopaedic Oncology Group από 27 ασθενείς, που θεραπεύθηκαν για τη σαρκωματώδη νόσο Paget από το (3 άτομα είχαν γιγαντοκυτταρικούς όγκους οι οποίοι δεν ήταν κακοήθεις). Η επιβίωση στα δυόμισι χρόνια ήταν πολύ μικρή (14%) και δεν υπήρχαν διαφορές στις σειρές αυτές. Λόγω της ομοιότητας της επιβίωσης σε ασθενείς που θεραπεύτηκαν μεταξύ των ετών και των ετών φαίνεται ότι δεν υπάρχει πρόοδος στη θεραπεία του σαρκώματος της νόσου Paget, σε αντίθεση με τις επιτυχίες που αναφέρονται στο σύνηθες σάρκωμα (σε άτομα δηλ. χωρίς νόσο Paget.) (61) Η κακή αυτή πρόγνωση σε άτομα με σάρκωμα της νόσου Paget οφείλεται στον μεγάλο βαθμό ανάπλασης γι αυτό και δεν διαφέρουν οι ιστολογικοί τύποι του σαρκώματος στην κλινική τους εξέλιξη και την επιτυχία ή μη της θεραπευτικής αντιμετώπισης. Δεν είναι βέβαιο μέχρι στιγμής αν ασθενείς με ν. Paget που είναι υπό αγωγή (καλσιτονίνη, διφωσφονικά) εμφανίζουν χαμηλότερο κίνδυνο εμφάνισης οστεοσαρκώματος συγκριτικά με τους ασθενείς χωρίς αγωγή (μάλλον όχι). Θα ήταν ευχής έργον αν τα δεδομένα αυτά αλλάξουν με την εισαγωγή στην θεραπεία της ν. Paget του ζολενδρονικού οξέως που σαφώς πλεονεκτεί των άλλων θεραπειών γιατί έχει τη δυνατότητα να καταστέλλει πιο αποτελεσματικά και για πιο παρατεταμένο χρόνο την δραστικότητα της νόσου. Πολλές φορές μπορεί να βρεθούν τυχαία και άλλες αλλοιώσεις στα οστά όπως: μεταστατικές αλλοιώσεις από άλλα όργανα, λευχαιμία, ή

43 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ πολλαπλούν μυέλωμα. Το ιστορικό μπορεί να βοηθήσει στη διαφοροδιάγνωση καθώς επίσης και η παρουσία πολλαπλών άλλων αλλοιώσεων σε οστά που δεν έχουν προσβληθεί από την νόσο Paget. Υπάρχει το ερώτημα κατά πόσον οι μεταστάσεις αφορούν περισσότερο οστούν που έχει προσβληθεί από τη νόσο Paget (ίσως η αιματογενής διασπορά να είναι ευκολότερη σε περιοχές όπου υπάρχει υπεραιμία), αν και υπάρχουν ερευνητές που πιστεύουν ότι οι μεταστάσεις της νόσου είναι περισσότερο συχνές σε οστά που δεν έχουν προσβληθεί από τη νόσο Paget. ΚΑΛΟΗΘΕΙΣ ΟΓΚΟΙ Οι γιγαντοκυτταρικοί όγκοι (Giant cell tumors, GCT) είναι ένα άλλο νεόπλασμα που παρατηρείται στη νόσο Paget και μπορεί να είναι μονήρεις ή πολλαπλοί. Είναι πολύ σπάνιοι στη νόσο Paget, περίπου 100 φορές λιγότερο συχνοί από ότι σε άτομα που δεν έχουν νόσο Paget. Ενδιαφέρον είναι ότι η εμφάνιση των γιγαντοκυτταρικών όγκων στα οστά του κρανίου ή του προσώπου σχεδόν πάντα οφείλεται στη νόσο Paget σε αντίθεση με γιγαντοκυτταρικούς όγκους που συνήθως παρατηρούνται σε άλλα οστά, σε άτομα που δεν έχουν νόσο Paget. Άλλες διαφορές είναι ότι : εμφανίζονται σε μεγαλύτερη ηλικία είναι πιο συχνά στους άνδρες 1,6Α:1Γ και συνήθως εμφανίζονται σε πολυοστικές μορφές της νόσου Paget

44 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. Οι γιγαντοκυτταρικοί όγκοι είναι συνήθως καλοήθεις και έχουν καλή κλινική εξέλιξη. Θεραπευτικά απαντούν στη συστηματική χορήγηση κορτικοστεροειδών. Η διάκρισή τους από σαρκωματώδη εξαλλαγή ακτινολογικά υποβοηθείται από το ότι εμφανίζονται χωρίς περιοστική αντίδραση και χωρίς να υπάρχει και εξωοστική μάζα των μαλακών μορίων. Άλλες καλοήθεις καταστάσεις είναι όγκοι μαλακών ιστών γύρω από το οστούν (63) οι οποίοι κλινικά και ακτινολογικά μοιάζουν με σάρκωμα άλλα ιστολογικά δεν είναι τίποτε άλλο παρά υπερβολική δημιουργία περιοστέου (ψευδοσάρκωμα). Αυτές οι καταστάσεις όπως είπαμε είναι καλοήθεις και πρέπει να διαφοροποιούνται με βιοψία από το σάρκωμα της νόσου Paget, γιατί και η πρόγνωση και η θεραπεία είναι διαφορετική

45 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ PAGET Οι περισσότεροι ασθενείς με τη νόσο Paget είναι ασυμπτωματικοί και η διάγνωση τίθεται τυχαία με την ανεύρεση των χαρακτηριστικών βιοχημικών και ακτινολογικών ευρημάτων. Ένας κατά τα άλλα υγιής ηλικιωμένος ασθενής με φυσιολογικό ασβέστιο ορού και αυξημένες τιμές αλκαλικής φωσφατάσης, χωρίς άλλες ενδείξεις ηπατικής νόσου, έχει πολλές πιθανότητες να πάσχει από τη νόσο Ρaget. (9) Για να τεθεί με ασφάλεια η διάγνωση πρέπει σε κάθε περίπτωση να αποκλειστεί το ενδεχόμενο άλλης νόσου, κυρίως πρωτοπαθών ή μεταστατι κών καρκινικών βλαβών. Κατά την κλινική εξέταση μπορεί να βρεθούν διογκωμένα και ευαίσθητα οστά με επικείμενο ερύθημα, χαρακτηριστική παραμόρφωση ή ασυμμε τρία των κάτω άκρων και του κρανίου, απώλεια ύψους, κύφωση ή βαρηκοΐα. Πολλές φορές το δέρμα πάνω από την προσβεβλημένη περιοχή είναι θερμό λόγω της αυξημένης ροής του αίματος. Η γενικευμένη προσβολή του σκελετού προσδίδει πιθηκοειδή στάση στον ασθενή

46 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ Οι ασθενείς με εκτεταμένη νόσο Paget έχουν παθολογικά αυξημένους οστικούς βιοχημικούς δείκτες, που αντανακλούν την αυξημένη οστεοβλαστική (αλκαλική φωσφατάση, οστεοκαλσίνη) και οστεοκλαστική δραστηριότητα (υδροξυπρολίνη, πυριδινολίνη, δεοξυπυριδινολίνη, τελοπεπτίδια του κολλαγόνου). Οι δείκτες αυτοί μπορεί να βρεθούν πολύ πάνω από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια επί πολυοστικής προσβολής ή συμμετοχής του κρανίου. Οι βιοχημικοί δείκτες και κυρίως η αλκαλική φωσφατάση, είναι χρήσιμοι στην εκτίμηση της ενεργότητας και της έκτασης της νόσου, αλλά και της αποτελεσματικότητας της θεραπευτικής αγωγής. Νεότεροι δείκτες δε φαίνεται να πλεονεκτούν έναντι της αλκαλικής φωσφατάσης. Οι οστικοί - βιοχημικοί δείκτες είναι φυσιολογικοί στους περισσότερους ασθενείς με μονοοστική νόσο και σε εκείνους με «εξαντλημένη» νόσο Paget. Η επιτυχής θεραπευτική αγωγή έχει ως συνέ πεια τη μείωση των βιοχημικών δεικτών, αρχικά εκείνων της οστικής απορρόφησης και στη συνέχεια και αυτών που αντανακλούν την δραστηριότητα των οστεοβλαστών. Στην κλινική πράξη η μέτρηση της ολικής αλκαλικής φωσφατάσης είναι συχνά η μόνη προσιτή εξέτα ση, αλλά είναι επαρκής για τη διάγνωση και τη μακροχρόνια παρακολούθηση των ασθενών με τη νόσο. Σε συνύπαρξη ηπατοπάθειας ή σε μονοοστικές μορφές της νόσου είναι αναγκαία η μέτρηση του οστικού κλά

47 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ σματος της αλκαλικής φωσφατάσης. Σε συγγενείς των ασθενών προτείνεται η περιοδική μέτρηση της αλκαλικής φωσφατάσης κάθε 2-3 έτη μετά την ηλικία των 40 ετών για την πρώιμη διάγνωση της νόσου. Η οστεοκαλσίνη υπολείπεται σε ευαισθησία της αλκαλικής φωσφατάσης, δηλαδή αυξάνεται λιγότερο συγκριτικά με την τελευταία. Η πυριδινολίνη, η δεοξυπυριδινολίνη, το Ν-τελοπεπτίδιο και το C-τελοπεπτίδιο του κολλαγόνου είναι πιο ευαίσθητοι δείκτες και ελαττώνονται πρώιμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η μέτρησή τους δε θεωρείται αναγκαία, ούτε προσφέρει περισσότερες πληροφορίες από την αλκαλική φωσφατάση. (9,35) Τα επίπεδα ασβεστίου και φωσφόρου του αίματος είναι φυσιολο γικά στους ασθενείς με νόσο Ρaget. Υπερασβεστιαιμία μπορεί να παρατηρηθεί σε δυο κυρίως καταστάσεις: σε κατακεκλιμμένους ασθενείς με ενεργό νόσο ή κάταγμα και σε συνυπάρχοντα πρωποπαθή υπερπαραθυρεοει δισμό. (36,37) Σύμφωνα με παλιότερες παρατηρήσεις, ο πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός στους ασθενείς με ν. Paget είναι συχνότερος από ότι στο γενικό πλη θυσμό. Νεότερες μελέτες φαίνεται να το αμφισβητούν. Ένα ποσοστό 15-20% των ασθενών παρουσιά ζει δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό εξαιτίας, είτε των αυξημένων αναγκών σε ασβέστιο σε φά σεις έντονου οστικού σχηματισμού, είτε της μονο μερούς αναστολής της οστεοκλαστικής δραστηριό τητας κατά τη θεραπεία με διφωσφονικά και της επακόλουθης υπασβεστιαιμίας

48 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Οι απλές ακτινογραφίες των οστών παρέχουν ευρήματα χαρακτηριστικά και συχνά παθογνωμονικά της νόσου, όπως: διόγκωση και παραμόρφωση των οστών πάχυνση του φλοιού με έντονη δοκίδωση (Εικόνα 19) παρουσία μικροκαταγμάτων συνύπαρξη λυτικών και σκληρυντικών εστιών με σαφή διαχωριστικά όρια. Εικόνα 19: Α/α ισχίου με νόσο Paget (δικά μας δεδομένα)

49 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Στα αρχικά στάδια διακρίνονται λυτικές βλάβες περιγεγραμμένης οστεοπόρωσης, ενώ με την πάροδο των ετών οι οστεολυτικές περιοχές εναλλάσσονται με περιοχές άναρχης οστεοπαραγωγής και ίνωσης, που απεικονίζονται ως μικτές ή έντονα σκληρυντικές βλάβες. Συχνά στις γειτονικές αρθρώσεις παρατηρούνται αλλοιώσεις οστεοαρθρίτιδας. Χαρακτηριστικά για τη νόσο Paget είναι τα παρακάτω ευρήματα: διάχυτη προσβολή της λεκάνης πάχυνση - σκλήρυνση της λαγονοκτενιαίας γραμμής (brim sign) (Εικόνα 20). πάχυνση του τόξου της κοτύλης διόγκωση του φλοιού και έντονη δοκίδωση των σπονδυλικών σωμάτων (picture frame) ύπαρξη λυτικών βλαβών σχήματος V στη διάφυση των μακρών οστών (flame sign) Εικόνα 20: Έντονη λαγονοκτενιαία γραμμή, πρώιμο χαρακτηριστικό ακτινολογικό εύρημα της ν. Paget (δικά μας δεδομένα)

50 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. Τα ακτινολογικά ευρήματα επί προσβολής του κρανίου είναι χαρακτηριστικά: περιγεγραμμένη οστεοπόρωση στα αρχικά στά δια εικόνα τολυπίων βάμβακος (Εικόνες 11, 21). πάχυνση της διπλόης μετωπιαία διόγκωση πλατυβασία Η αξονική και η μαγνητική τομογραφία είναι κυρίως αναγκαίες για τη λήψη θεραπευτικών αποφάσεων όταν υπάρχουν νευρολογικές ή άλλες επιπλοκές. Εικόνα 21: Η τυπική εικόνα κρανίου προχωρημένης νόσου Paget (εικόνα τολυπίων βάμβακος) με ισοπέδωση της βάσης του κρανίου (πλατυβασία) (δικά μας δεδομένα)

51 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ ΣΠΙΝΘΗΡΟΓΡΑΦΗΜΑ Το σπινθηρογράφημα είναι η πλέον ευαίσθητη μέθοδος για την εντόπιση των οστικών βλαβών και την αξιολόγηση της έκτασης της νόσου Paget, αλλά δεν είναι ειδική. Τα προσβεβλημένα οστά εμφανίζονται ως θερμές εστίες. (Εικόνες 22, 23, 24, 25). Εικόνα 22: Σπινθηρογράφημα οστών σε ασθενή με γενικευμένη νόσο Paget (δικά μας δεδομένα)

52 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. Εικόνα 23: Σπινθηρογράφημα οστών με νόσο Paget (δικά μας δεδομένα) Εικόνα 24: Σπινθηρογράφημα οστών με νόσο Paget (δικά μας δεδομένα

53 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Εικόνα 25: Σπινθηρογράφημα οστών με γενικευμένη νόσο Paget (δικά μας δεδομένα) Η αυξημένη αιμάτωση και ο υψηλός ρυθμός οστικής ανακατασκευής στις κατά τόπους βλάβες προκαλούν έντονη καθήλωση του ραδιοφαρμάκου (επισημασμένα διφωσφονικά). Ωστόσο, παρόμοια εικόνα μπορεί να δώσουν εκφυλιστικές, φλεγμονώδεις ή μεταστατικές βλάβες. Το σπινθηρογράφημα μπορεί να εντοπίσει τη νόσο σε πρώιμα στάδια, προ της εμφάνισης ακτινολογικών ευρημάτων. Η εικόνα που λαμβάνεται αντικατοπτρίζει τη δραστηριότητα της νόσου και μπορεί να χρησιμοποιηθεί και ως δείκτης παρακολούθησης

54 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. Ταυτόχρονα με το σπινθηρογράφημα πρέπει να διενεργούνται πάντα και συμβατικές ακτινογραφίες, για την καλύτερη ερμηνεία των ευρημάτων. Στα τελικά στάδια της νόσου ορισμένες βλάβες απεικονίζονται μόνο ακτινολογικά. Η νόσος πρέπει να διαφοροδιαγνωσθεί από άλλες παθήσεις που προκαλούν αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης ή δίνουν ακτινολογική εικόνα παρό μοια με τη νόσο Paget, όπως: σχετικά συχνά νοσήματα: μεταστάσεις από καρκίνο του προστάτη ή του μαστού υπερπαραθυρεοειδισμός με κυστική ινώδη οστεΐτιδα νεφρική οστεοδυστροφία ή λιγότερο συχνά νοσήματα όπως: ινώδης δυσπλασία των οστών αιμαγγειώματα χρόνια οστεομυελίτιδα οστεομαλακία της σπονδυλικής στήλης ατελής οστεογένεση οικογενής υπερφωσφατασία Παλιές ακτινογραφίες ή εργαστηριακές εξετά σεις είναι ιδιαίτερα χρήσιμες, καθώς όταν είναι φυσιολογικές στο σχετικά πρόσφατο παρελθόν κάνουν απίθανη την ύπαρξη της νόσου Paget. Διαγνωστικά προβλήματα προκύπτουν συνή θως επί κακοήθους βλάβης, πρωτοπαθούς ή μεταστατι κής. Το σπινθηρογράφημα δε βοηθά ιδιαίτερα στις περιπτώσεις αυτές

55 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Αντίθετα, στη διαφορική διάγνωση μπορούν να χρησιμεύσουν: η ύπαρξη αναιμίας, υψηλής ΤΚΕ, υπερασβεστιαιμίας ή η ανεύρεση τυχόν πρωτοπαθούς εστίας Η νόσος Paget έχει συνήθως μικτό σήμα στις Τ1 και Τ2 ακολουθίες (ΜRΙ) ενώ τα νεοπλάσματα υψηλό στην Τ2 και χαμηλό στην Τ1. Σε περίπτωση αμ φιβολιών την οριστική απάντηση θα δώσει η βιοψία: Οστεοσκληρυντικών σπονδύλων. (Η νόσος Paget χαρακτηριστικά προσβάλλει το τόξο και τις αποφύσεις. Οι σπόνδυλοι γίνονται μεγαλύτεροι του φυσιολογικού.) Αιμαγγειώματος σπονδυλικού σώματος. (Εικόνα 26). Εικόνα 26: Σπόνδυλος με αιμαγγείωμα (δικά μας δεδομένα)

56 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. Στην περίπτωση αυτή το μέγεθος του σπονδύλου και το πάχος του φλοιού παραμένει φυσιολογικό. Τα αιμαγγειώματα συνήθως είναι μονήρεις βλάβες και οι βιοχημικοί οστικοί δείκτες είναι φυσιολογικοί. Η εμφάνιση νέων βλαβών χρόνια μετά τη διάγνωση της νόσου Paget είναι εξαιρετικά ασυνήθης. Επομένως, κάθε πρωτοεμφανιζόμενη οστική βλάβη σε γνωστό ασθενή πρέπει να εγείρει υπόνοιες για συνύπαρξη άλλης νόσου ή για νεοπλασματική εξαλλαγή και ενδεχομένως να διερευνηθεί με βιοψία. Η οστική βιοψία δε συνιστάται διαγνωστικά στα αρχικά στάδια της νόσου Paget, δηλαδή σε λυτικές βλάβες, παρά μόνο εάν υπάρχει ισχυρή υποψία κακοήθειας. ΧΡΟΝΙΑ ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΥΠΕΡΦΩΣΦΑΤΑΣΙΑ (νεανική ν. Paget) Είναι μια γενικευμένη οστική νόσος, την οποίαν ο Caffey χαρακτηρίζει ως διαταραχή σχηματισμού των μεμβρανωδών οστών, στην οποία το πρωτόγονο ινώδες οστό δεν εξελίσσεται κανονικά σε συ μπαγές Αβερσιανό οστό. Η χρόνια ιδιοπαθής υπερφωσφατασία δίνει εκδηλώσεις από την βρεφική ή παιδική ηλικία με κύρια χαρακτηρι στικά: τις βαριές παραμορφώσεις των μακρών οστών

57 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ το κοντό ανάστημα τις σκληρυντικές αλλοιώσεις του κρανίου την αυξημένη αλκαλική και όξινη φωσφατάση Το ασβέστιο, ο φωσφόρος και το μαγνήσιο του ορού εί ναι φυσιολογικά. Μορφολογικά, η νόσος μοιάζει με την ραχίτιδα ενώ άλ λοι την μπερδεύουν με τη νόσο Paget και την ονομάζουν «νεανική νόσο Paget». (Εικόνες 27, 28, 29). Εικόνα 27: Α/α θώρακος νεανικής ν. Paget (δικά μας δεδομένα)

58 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. Εικόνα 28: Νεανική ν. Paget (δικά μας δεδομένα) Εικόνα 29: Νεανική ν. Paget (δικά μας δεδομένα)

59 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Άλλες ονομασίες της νό σου είναι hyperostosis corticalis deformans juvenilis, osteochalasia desmalis familiaris, οικογενής οστεοεκτασία, συγγενής ή κληρονομική υπερφωσφατασία, χρόνια εξελικτική οστεοπάθεια με υπερφωσφατασία. Στις περισσότερες περιπτώσεις η νόσος κληρονομείται με τον σωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Η αιτιολογία της είναι άγνωστη. Ένα μοντέλο το οποίο πολλοί ερευνητές έχουν υιοθετήσει είναι η έλλειψη οστεοπροτεγερίνης (OPG), η οποία φυσιολογικά ελαττώνει το ρυθμό της οστικής ανακατασκευής

60 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΝΟΣΟΥ PAGET Πολύζος Σ., Αβραμίδης Α. Οι νευρολογικές επιπλοκές της νόσου Paget είναι σχετικά σπάνιες, αλλά συνήθως σοβαρές και μπορεί να αφορούν το κεντρικό ή το περιφερικό νευρικό σύστημα. Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση του ορού και υδροξυπρολίνη των ούρων παρατηρούνται συχνά σε συνδυασμό με τις νευρολογικές επιπλοκές, αλλά τα φυσιολογικά επίπεδα της αλκαλικής φωσφατάσης δεν αποκλείουν τη νόσο Paget ως πιθανή αιτία νευρολογικών επιπλοκών σε κάθε προσβεβλημένο ασθενή. Οι απεικονιστικές τεχνικές, όπως η αξονική τομογραφία (CT) και η μαγνητική τομογραφία (MRI), έχουν βελτιώσει κατά τις τελευταίες δεκαετίες την ικανότητα των κλινικών ιατρών για εντόπιση και εκτίμηση των νευρολογικών επιπλοκών της νόσου Paget, ενώ η θεραπεία της θα πρέπει να είναι, κατά το δυνατόν, εξατομικευμένη

61 Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Οι νευρολογικές επιπλοκές στη νόσο Paget συμβαίνουν ως αποτέλεσμα συμπίεσης νευρικού ιστού ή ως (38, 39, 40) αποτέλεσμα ισχαιμίας του. Για τη συμπίεση συνήθως ευθύνεται η αύξηση του μεγέθους των οστών, τα οποία βρίσκονται σε στενή ανατομική συνάφεια με νευρικό ιστό, τον οποίο και συμπιέζουν. Επίσης το προσβεβλημένο οστό είναι επιρρεπές σε κατάγματα, τα οποία μπορούν επίσης να (41, 42, 43) οδηγήσουν σε συμπίεση νευρικών δομών. Τέλος, σπάνιες αιτίες συμπίεσης μπορεί να είναι η οστεοποίηση εξωσκληρίδιων δομών, το οστεοσάρκωμα της νόσου Paget και το επισκληρίδιο αιμάτωμα. Ειδικότερα το οστεοσάρκωμα μπορεί να προκαλέσει ταχεία επιδείνωση της νευρολογικής συμπτωματολογίας, όχι μόνο λόγω συμπίεσης από την ταχεία αύξηση του μεγέθους του, αλλά και λόγω των συχνότερων καταγμάτων στο σημείο προσβολής, της επίτασης των φαινομένων υποκλοπής και της πίεσης από τα επισκληρίδια αιματώματα, με τα οποία συχνά επιπλέκεται. (44) Η ισχαιμία του νευρικού συστήματος στη νόσο Paget μπορεί να είναι αποτέλεσμα συμπίεσης αγγειακών δομών λόγω της αύξησης του μεγέθους των οστών ή αποτέλεσμα φαινομένων υποκλοπής (vascular steal phenomena) από το υπεραιματούμενο οστό. Έχουν περιγραφεί περιπτώσεις μυελοπάθειας και συνδρόμου ιππουριδικής συνδρομής στη νόσο Paget, χωρίς την ύπαρξη οστικής συμπίεσης, αλλά οφειλόμενες σε τέτοιου είδους φαινόμενα υποκλοπής

62 ABΡΑΜΙΔΗΣ Α. Μελέτες οστικής αιματικής ροής (με 18 F-clearance) έχουν αποδείξει ότι η αιματική ροή στα οστά μπορεί να φθάσει έως και 18% της συνολικής καρδιακής εξόδου αίματος, ενώ σε φυσιολογικά άτομα δεν ξεπερνά το 5%. Η χρήση της καλσιτονίνης ελαττώνει δραστικά τέτοια φαινόμενα υποκλοπής, με αποτέλεσμα, συχνά, τη βελτίωση της νευρολογικής συμπτωματολογίας. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Νευρολογικές επιπλοκές εντοπιζόμενες στην ή παρά τη σπονδυλική στήλη θα εμφανίσει το 4-10% του συνόλου των ασθενών με νόσο Paget. Οι εντοπιζόμενες στο κρανίο νευρολογικές επιπλοκές είναι σπάνιες με εξαίρεση την προσβολή του ακουστικού νεύρου, που θα εμφανισθεί στο 13% του συνόλου των ασθενών. Παρακάτω, για λόγους ταξινόμησης, οι νευρολογικές επιπλοκές θα χωρισθούν στις σχετιζόμενες με εντόπιση της νόσου Paget στο κρανίο και στις σχετιζόμενες με εντόπιση στη σπονδυλική στήλη. ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΤΟΥ ΚΡΑΝΙΟΥ: ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΕΣ ΚΡΑΝΙΑΚΩΝ ΝΕΥΡΩΝ Παρά το γεγονός ότι μπορεί να προσβληθεί οποιοδήποτε από τα κρανιακά νεύρα (45, 46, 47, 48, 49) το ακουστικό νεύρο (45) είναι το συχνότερα προσβαλλόμενο στην κρανιακή εντόπιση της νόσου Paget. Πιστεύεται ότι η κώφωση του μεγάλου μουσουργού Beethoven οφείλονταν στη νόσο Paget. (Εικόνες 30, 31)