Κεφάλαιο 5. Συνθετική Οργανική Χημεία

Transcript

1 Κεφάλαιο 5 Συνθετική Οργανική Χημεία Σύνοψη Στο κεφάλαιο αυτό αναπτύσσονται θέματα σχετιζόμενα με την οργανική σύνθεση, δηλαδή την Παρασκευή, οργανικών ενώσεων μέσω αντιδράσεων. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ιδιαίτερα όταν πρόκειται για συνθετική παρασκευή φυσικών προϊόντων με βιολογική δραστικότητα, απαιτείται να αναπτυχθεί μια στρατηγική σύνθεσης, η οποία περιλαμβάνει πολύπλοκες και πολλών σταδίων αντιδράσεις. Προαπαιτούμενη γνώση Ο αναγνώστης θα πρέπει να γνωρίζει με επάρκεια και πληρότητα τους μηχανισμούς των οργανικών αντιδράσεων, όπως αυτές αναπτύχθηκαν στο Κεφάλαιο Οργανική σύνθεση πολλών σταδίων Oρισμοί βασικών εννοιών Η οργανική σύνθεση (organic synthesis) είναι ο ειδικός κλάδος της χημικής σύνθεσης που αφορά την παρασκευή οργανικών ενώσεων μέσω επιλεγμένων και κατάλληλων οργανικών αντιδράσεων. Αρκετές φορές είναι απαραίτητη η ύπαρξη πολλών σταδίων σύνθεσης, για την επίτευξη της ένωσης στόχου (multi step synthesis). Ολική σύνθεση (total synthesis) είναι η πλήρης χημική σύνθεση πολύπλοκων οργανικών μορίων από απλές, εμπορικά διαθέσιμες ή φυσικές πρόδρομες ενώσεις. Ασύμμετρη σύνθεση (asymmetric synthesis) είναι η οργανική σύνθεση που εισάγει ένα ή περισσότερα νέα και επιθυμητά στοιχεία εναντιομέρειας. Τούτο είναι σημαντικό στον τομέα των φαρμάκων, επειδή εναντιομερείς ή διαστερεομερείς μορφές του ίδιου μορίου αναπτύσσουν συχνά διαφορετική βιολογική δραστικότητα. Η ασύμμετρη σύνθεση αποκαλείται και εναντιοεκλεκτική (enantioselective) ή στερεοεκλεκτική (stereoselective) σύνθεση. Παράδειγμα σύνθεσης πολλών σταδίων Σύνθεση φαινυτοΐνης Η φαινυτοΐνη ανήκει στην κατηγορία των αντιεπιληπτικών, καθώς και στην κατηγορία των αντιαρρυθμικών φαρμάκων. 90

2 Αιτιολόγηση σύνθεσης οργανικών ενώσεων Οι οργανικές ενώσεις μπορούν να απομονωθούν, σε αρκετές περιπτώσεις, από τα φυσικά προϊόντα στα οποία ενυπάρχουν με φυσικές και χημικές μεθόδους, όμως η εργαστηριακή ή βιομηχανική σύνθεσή τους καθίσταται αναγκαία για τους εξής λόγους: 1.Απόδειξη δομής φυσικών προϊόντων μέσω της σύνθεσής τους από απλούστερα μόρια. 2. Σύνθεση ενώσεων με αξιοποιήσιμες ιδιότητες, όπως φάρμακα, πολυμερή, χρώματα κτλ. 3. Σύνθεση επιλεγμένων ειδικών ενώσεων (labelled compounds) χρήσιμων για τη μελέτη μηχανισμών αντιδράσεων ή βιολογικής δράσης. 4. Προαγωγή της έρευνας και της γνώσης, καθώς νέα προβλήματα απαιτούν σύγχρονες λύσεις και οδηγούν στην ανάπτυξη νέας χημείας. 5.2 Ρετροσύνθεση (retrosynthesis) και ολική σύνθεση (total synthesis) Ρετροσύνθεση ή ρετροσυνθετική ανάλυση είναι μια στρατηγική σχεδιασμού οργανικής σύνθεσης μέσω διαδοχικών αποδομήσεων του μορίου-στόχου σε πρόδρομα συστατικά, έως ότου εντοπιστούν οι απλές αρχικές ενώσεις από τις οποίες μπορεί να συντεθεί. Με άλλα λόγια, κατά τη ρετροσύνθεση ακολουθείται η αντίστροφη πορεία μιας οργανικής σύνθεσης, από το επιθυμητό τελικό προϊόν προς τις πρώτες ύλες, ώστε να ανιχνευθεί και να προσδιοριστεί μια συνθετική πορεία, δηλαδή μια αλληλοδιαδοχή, αντιδράσεων: Μόριο-στόχος (ΤΜ) ==> πρόδρομη ένωση 1 ==> πρόδρομη ένωση 2 ==> εμπορικά διαθέσιμες πρώτες ύλες Συνεπώς, σε μια ρετροσύνθεση ο στρατηγικός σχεδιασμός συνίσταται στην επιλογή της κατάλληλης συνθετικής πορείας, ενώ η τακτική επικεντρώνεται στον τρόπο με τον οποίο συγκεκριμένος δεσμός ή δεσμοί μπορούν να αναπτυχθούν αποτελεσματικά. Διαπιστώσεις Οι περισσότερες αντιδράσεις πραγματοποιούνται επί των λειτουργικών ομάδων ή σε γειτονικές θέσεις. Οι λειτουργικές ομάδες χαρακτηρίζουν τη δραστικότητα των μορίων. Οι λειτουργικές ομάδες μπορεί να αλληλομετατρέπονται (π.χ. R Χ ROH αλλά και ROH R Χ, X= Br, Cl). Υπάρχουν απλές αντιδράσεις σχηματισμού δεσμού άνθρακα-άνθρακα (π.χ. χρήση αντιδραστηρίων Grignard). Ανάλυση Προσδιορισμός λειτουργικής ομάδας στο μόριο-στόχο. Προσδιορισμός μεθόδου σύνθεσης της συγκεκριμένης λειτουργικής ομάδας. Η προτεινόμενη ρήξη δεσμών στο μόριο πρέπει να αντιστοιχεί σε γνωστές και αξιόπιστες αντιδράσεις. 91

3 Επανάληψη των προηγούμενων βημάτων, μέχρι τον προσδιορισμό των πρώτων υλών. Σύνθεση Καταγραφή σχεδίου σύμφωνα με την ανάλυση και προσθήκη αντιδραστηρίων και συνθηκών. Εφαρμογή σχεδίου με βάση τα αποτελέσματα και τη λογική σειρά. Συμπεράσματα Η σύνθεση πρέπει να είναι όσο το δυνατόν πιο σύντομη. Οι προτεινόμενες ρήξεις δεσμών πρέπει να αντιστοιχούν σε αξιόπιστες γνωστές αντιδράσεις. Οι δεσμοί που προσφέρονται για ρήξη είναι συνήθως οιc X (X = Br, Cl) και ο C OH, αλλά και ο C C. Οι αντιδράσεις αλκοολών, αλδεϋδών/κετονών και καρβοξυλικών οξέων είναι από τις σημαντικότερες και ευρύτερα χρησιμοποιούμενες. Πρέπει να επιδιώκεται, όταν είναι δυνατόν, η πραγματοποίηση της σχάσης στο μέσον του μορίου και στα σημεία συναρμογής (διακλαδώσεις) αλυσίδων ή δακτυλίων. Υπάρχουν σπάνια μοναδικές λύσεις, συχνά όμως κάποιες είναι καλύτερες από τις άλλες. Μετά την ολοκλήρωση, πρέπει να γίνεται καταμέτρηση του αριθμού των ανθράκων, για επαλήθευση. Ορολογία, παραδείγματα και εφαρμογές Μόριο-στόχος (Target Molecule/TM): Το μόριο του οποίου η σύνθεση είναι επιθυμητή. Π.χ.: Εύκολα διαθέσιμα αρχικά υλικά (Readily Available Starting Materials/RASM): Πρέπει να είναι χαμηλού κόστους και εμπορικά διαθέσιμα. Αποσύνδεση (disconnection): Η αντίστροφη πορεία της αντίδρασης σύνθεσης, που περιλαμβάνει την υποθετική ρήξη ενός δεσμού για το σχηματισμό «συνθονίων». Η διαδικασία αποβλέπει στον προσδιορισμό των κατάλληλων πρώτων υλών, για το σχηματισμό του συγκεκριμένου δεσμού εντός του πλαισίου της συνολικής σύνθεσης του μορίου: Συνθόνιο (synthon): Ιδεατό θραύσμα, συνήθως το κατιόν ή το ανιόν, που προκύπτει από συγκεκριμένη ρήξη δεσμού. Στις περισσότερες περιπτώσεις, δεν έχει πραγματική υπόσταση, όμως βοηθά στην ορθή επιλογή των αντιδρώντων. Στο παράδειγμά μας: Αναγραφή πιθανών πορειών και εκτίμηση της οδού που πρέπει να ακολουθηθεί. 92

4 Συνθετική αντιστοίχιση / Συνθετικό ισοδύναμο (synthetic equivalent): Οι υπαρκτές ενώσεις που αντιστοιχούν στα συνθόνια. Αλληλομετατροπή λειτουργικών ομάδων (Functional Group Interconversion/FGI): Η πορεία μετατροπής μιας λειτουργικής ομάδας σε μια άλλη μέσω αντιδράσεων υποκατάστασης, προσθήκης, απόσπασης, αναγωγής ή οξείδωσης. Προδήλως, θα πρέπει να είναι πραγματοποιήσιμη και η αντίστροφη αντίδραση. Για το παράδειγμά μας: Εναλλακτική σύνθεση μέσω αντιδραστηρίου Grignard αντί της Friedel Crafts: Παράγοντες που πρέπει να συνεκτιμηθούν κατά το σχεδιασμό της στρατηγικής της σύνθεσης: 93

5 94 Συμπεράσματα για το σχεδιασμό της οργανικής σύνθεσης Η χρησιμοποίηση της ρετροσυνθετικής ανάλυσης είναι μια χρήσιμη πορεία από το μόριο-στόχο σε πρόδρομες ενώσεις και, τελικά, στις εμπορικά διαθέσιμες, χαμηλού κόστους πρώτες ύλες. Ο εντοπισμός των λειτουργικών ομάδων στο μόριο-στόχο και ο προσδιορισμός του τρόπου αποσύνδεσης ή/και αλληλομετατροπής τους σε άλλες χρήσιμες λειτουργικές ομάδες είναι πρωταρχικής σημασίας. Πολλές λειτουργικές ομάδες μπορούν να αποσυνδεθούν με σχετική ευκολία και να μετατραπούν σε άλλες, με αντιδράσεις που μπορούν να αντιστραφούν, επανασχηματίζοντας την αρχική λειτουργική ομάδα. Χρήσιμες αλληλομετατροπές λειτουργικών ομάδων είναι οι NO 2 /NH 2, CH 3 / COOH, C Br/C OH, CHO/CH 2 OH. Η εξέταση όλων των πιθανών αποσυνδέσεων και μετατροπών πρέπει να γίνεται υπό το πρίσμα των χημικώς επιτρεπτών αντιδράσεων. Η επιτυχής εφαρμογή των ανωτέρω απαιτεί καλή γνώση της Βασικής Οργανικής Χημείας και των μηχανισμών των αντιδράσεων.