Ιοί βέλος, δηλητήριο virus δηλητήριο Ορισµοί:

Transcript

1 ΙΟΙ

2 Ιοί βέλος, δηλητήριο virus δηλητήριο Ορισµοί: α Lwoff: οντότητες µε πιθανή ενδοκυττάριο δράση που έχουν 1.ένα συγκεκριµένο τύπο νουκλεϊκών οξέων 2.που πολλαπλασιάζονται και σχηµατίζουν πανοµοιότυπο γενετικό υλικό µε το αρχικό τους 3.που δεν αναπτύσσονται και δεν διαιρούνται όπως τα φυσιολογικά κύτταρα και 4.δεν έχουν δικό τους ενεργειακό σύστηµα β. στοιχεία γενετικού υλικού που καθορίζουν µέσα σε άλλα κύτταρα τον αναδιπλασιασµό τους και την βιοσύνθεσή του βιολογικού µηχανισµού που θα τα µεταφέρει σε άλλα κύτταρα

3 γ. Luria 1967 ο πιο γενικά αποδεκτός ορισµός Οι ιοί είναι οντότητες, το γένωµα των οποίων αποτελείται από νουκλεϊνικά οξέα και αναγεννάται µέσα σε ζωντανά κύτταρα, χρησιµοποιώντας τον φυσιολογικό µηχανισµό βιοσύνθεσης του ξενιστή. Προκαλούν την σύνθεση στοιχείων απαραίτητων για την µεταφορά του γενετικού τους υλικού σε άλλα κύτταρα όλοι οι «ορισµοί» είναι περιγραφικοί και αυτό γιατί δεν ξέρουµε τι είναι και ποια είναι τα όρια των ζωντανών οργανισµών

4 Τι είναι ζωντανός οργανισµός; Ζωντανός οργανισµός είναι το µοναδικό στοιχείο µε συνεχόµενη γενεαλογική και χαρακτηριστική εξελικτική πορεία ηλαδή: η µονάδα του οργανισµού θα πρέπει να έχει ιστορική συνέχεια και λειτουργική ανεξαρτησία Τα κύτταρα σε πολυκυττάρια συστήµατα δεν πληρούν τις προϋποθέσεις Οι ιοί;

5 Οι ιοί βρίσκονται το µεγαλύτερο χρονικό διάστηµα αδρανείς χωρίς καµία λειτουργικότητα Μπορούν όµως να ενεργοποιηθούν σε µικρό χρονικό διάστηµα γρίπη 1918 στην Ασία 20 εκατοµµύρια νεκροί Είναι υπεύθυνοι για τους µισούς θανάτους και ασθένειες των ανθρώπων, καθώς επίσης και για εκατοντάδες ασθένειες φυτών και µικροβίων

6 Για το κοµµάτι που αφορά την Φαρµακολογική θεώρηση ιοί θεωρούνται σύµπλοκα ΝΑ/πρωτεϊνών µε υψηλή δοµική οργάνωση Κατηγορίες Ιοί που προσβάλλουν τα Βακτήρια (για κάθε βακτήριο υπάρχει ο αντίστοιχος βακτηριοφάγος) Ιοί που προσβάλουν τα Φυτά (κυρίως ανθοφόρα, πατάτες, φασόλια, καπνό, ζαχαροκάλαµο) Ιοί που προσβάλλουν τα Ζώα και τον Άνθρωπο

7

8

9

10 Πως µοιάζουν οι ιοί οµήτου influenza οµήτου ΗIV

11 Πως µοιάζουν οι ιοί; virions:τέλεια σωµατίδια µε µολυσµατική δράση Επιµόλυνση ιστοκαλλιέργειας καθαρισµός οργανωµένα σωµατίδια µε γενετικό υλικό στη µέση που περιβάλλεται µε πρωτεΐνες που αποτελούν την πρωτεϊνική κάψουλα και έχουν εξωτερική µεµβράνη που είναι γνωστή σαν ιικός φάκελος (λιπίδια +γλυκοπρωτείνες)

12 Ιοί που προσβάλλουν τα ζώα και τον άνθρωπο ιαφορετικοί τύποι διαφορετικοί στόχοι διαφορετικός τρόπος προσβολής

13

14 Ιός Polio Εισέρχεται από το ΓΣ προσβάλλει λεµφαδένες αίµα ΚΝΣ παράλυση

15 AIDS Μεταδίδεται µε:συνουσία, µετάγγιση αίµατος, χρήση σύριγγας

16 Μοριακή Βιολογία Ρετροϊών: RNA DNA * RNA πρωτεΐνη Μεγάλη πρόοδος σε µικρό διάστηµα

17 AIDS:Aquired ImmunoDeficience Syndrome HIV: Human Immunodeficiency Virus Στόχος: κυρίως τα Τ 4 λεµφοκύτταρα ΘΕΩΡΙΑ

18 ΠΡΑΞΗ Τλεµφοκύτταρα φορές µεγέθυνση

19 1.Είσοδος 2.Μεταγραφή 3.Ενσωµάτωση στον πυρήνα 4.Έκφραση- Βιοσύνθεση 5.Λύση

20

21 Είσοδος του ιού στον ξενιστή *gp41:καταλύτης

22 Σχηµατισµός των ώριµων ιικών σωµατιδίων λαµβάνει χώρα στην κυτταρική µεµβράνη του ξενιστή και λίγο πριν την έξοδο

23

24 Έξοδος του ιού από το κύτταρο

25

26 Φάρµακα εναντίον των ιών Πιο δύσκολα από όλες τις κατηγορίες γιατί ο µεταβολισµός των ιών εξαρτάται από τον µεταβολισµό του ξενιστή Φάρµακα εναντίον των ιών επιδρούν άσχηµα στην φυσιολογική λειτουργία του ξενιστή Μεγάλη ανάγκη για την ανάπτυξη φαρµάκων ( Ιώσεις σε έξαρση µε πρωταγωνιστές τον ιό του έρπητα και τον ιό του AIDS) Σηµείο κλειδί: Κατανόηση του µηχανισµού δράσης Πρόβληµα:Ανάπτυξη αντίστασης από τους ιούς

27 ZIDOVUDINE (Αζιδοθυµιδίνη) θυµίνη ΑΖΤ ή Retrovir Αντικατάσταση του 3 ΟΗ από άζιδο οµάδα Πρωτοσυντέθηκε σαν αντικαρκινικό φάρµακο από τον Horwitz 1964 in vitro αναστέλλει την µολυσµατικότητα του HIV-1 Μικρή τοξικότητα (κατ εξοχήν φάρµακο εναντίον του AIDS) Μηχανισµός δράσης: αναστέλλει την δράση της αντίστροφης µεταγραφάσης (Reverse transcriptase)

28 Χρησιµοποιείται και από ενδογενείς πολυµεράσες τοξικότητα φωσφορυλιώνεται in vivo και χρησιµοποιείται σαν κοινό νουκλετίδιο Σταµατά την σύνθεση DNA Συνέργια δράσης µε: 1.Acyclovir 2.Ιντερφερόνη 3. ιδεοξυαδενοσίνη Ανταγωνισµός: ενδογενή φωσφορυλίωση Χορήγηση: κάψουλες των 100mg απότοστόµα (RETROVIR)

29 Απορρόφηση, Κατανοµή και Απέκκριση: 60-65% της δόσης σε min στο πλάσµα 250mg/4h 0,1µg/ml-1µg/ml 25% δεσµεύεται σε πρωτεΐνες του πλάσµατος Στο σπέρµα εκλεκτικά µέχρι και 20 φορές µεγαλύτερη συγκέντρωση t 1/2 1ώρα (πολύ γρήγορα) Παρενέργειες: Λευχαιµία εβδοµάδες από την έναρξη της θεραπείας Επιδρά στον µυελό των οστών 30% χρειάζονται µετάγγιση αίµατος Πονοκέφαλος, ναυτία, αϋπνία, µυαλγία Θεραπευτική Αξία: Η διάρκεια ζωής αυξάνεται Η συγκέντρωση ιικών πρωτεϊνών στο αίµα πέφτει Βελτίωση νευρολογικών συµπτωµάτων, αύξηση βάρους Μόνο10%πεθαίνουν στο 1οχρόνο(αντί50%)µετά την έναρξη κλινικής φάσης

30 Ακυκλοβίρη-Zovirax Παράγωγο της γουανίνης ACYCLOVIR Συνθετική πουρίνη µε πλευρική αλυσίδα αντί για ζάχαρο Χρησιµοποιείται κυρίως κατά του έρπητα 1 και 2 και σε συνδυασµό µε ΑΖΤ κατά του AIDS Αναστέλλει κυρίως την δράση της ιικής DNA πολυµεράσης Φωσφορυλιώνεται από µια ιική κινάση και από φυσιολογικές κινάσες γίνεται άκυκλο GDP και άκυκλο GTP Χορήγηση: Ενδοφλέβια χορήγηση, 5mg/Kg, t 1/2 =2,5 ώρες ZOVIRAX: capsules 200mg, αλοιφή 5%, σκόνη για ενδοφλέβια έγχυση Παρενέργειες: 1.Τοπικός ερεθισµός 2. Ενδοφλέβια χορήγηση χωρίς προβλήµατα (1% των ασθενών εµφανίζει εγκεφαλοπάθεια)

31 Γκανσικλοβίρη Παρόµοιο µε το Acyclovir Περισσότερο δραστικό αλλά και περισσότερο τοξικό Κυρίως εναντίον του Κυτοµεγαλοιού (100 φορές δραστικότερο του Acyclovir)

32 Βιδαραβίνη, VIRA-A Παράγωγο αδενίνης ράση: φωσφορυλιώνεται και δρα αναστέλλοντας την DNA πολυµεράση των ιών. Η σύνθεση του φυσιολογικού DNA του ξενιστή δεν επηρεάζεται. Μεταβολίζεται γρήγορα από την δεαµινάση της αδενοσίνης στην λιγότερο δραστική αραβινοσινο-υποξανθίνη VIDARABINE Απορρόφηση: Σταθερή έγχυση 12 ώρες 10mg/Kg δεν είναι ανιχνεύσιµη στο πλάσµα. Ενώ η αραβινοσινο-υποξανθίνη φτάνει στη µέγιστη συγκέντρωση σε 3-6µg/ml. t 1/2 =3-5 ώρες Χορήγηση: VIRA-A ενέσιµο των5ml 200mg/ml αδιάλυτη στο νερό, σταθερή χορήγηση ώρες Θεραπευτική Αξία: Χορηγείται για την θεραπεία εγκεφαλίτιδας από έρπητα

33 IDOXURIDINE 5 ιωδο-2 δεοξυουριδίνη ενσωµατώνεται σε ιικό και φυσιολογικό DNA και τα µόρια αυτά σπάζουν πολύ ευκολότερα χρησιµοποιείται ενάντια στους DNA ιούς (έρπητα, εξανθηµατώδεις ιώσεις) Χορηγείται κυρίως για την καταπολέµηση κερατίτιδας που προκαλείται από έρπητα ERPLEX, STOXIL. Οφθαλµική αλοιφή 0,5% και οφθαλµικό δ/µα 0,1%

34 Τριφλουριδίνη 5-τρι-φλουοροµέθυλ-2 -δεοξυουριδίνη παράγωγο πυριµιδίνης Ενσωµατώνεται σε ιικό και σε µικρότερο βαθµό σεφυσιολογικόdna Χρησιµοποιείται κυρίως ενάντια στους ιούς έρπητα 1&2 και ενάντια σε αδενοιούς έχει τερατογόνες και αντινεοπλασµατικές ιδιότητες σε πειραµατικά µοντέλα ζώων TRIFLURIDINE Χρησιµοποιείται τοπικά όπως η idoxuridine VIROPTIC, 1% υδατικό οφθαλµικό διάλυµα

35 FOSCARNET Το µετά νατρίου άλας του φωσφονοφορµικού οξέος Αναστέλλει την δράση ιικών DNA πολυµερασών και της RT λόγω αντίδρασης µεπυροφωσφορικέςοµάδες οι οποίες χρειάζονται για την δράση αυτών των ενζύµων Είναι δραστικό τόσο ένατνι του έρπητα, όσο και έναντι του HIV Χορήγηση:χορηγείται ενδοφλέβια, αρχικά 20mg/Kg για 30min, και µετά συνεχής χορήγηση 230mg/Kg/ηµέρα για 2-3 εβδοµάδες Χρησιµοποιείται µαζί ή ως εναλλακτικό φάρµακο του AZT Παρενέργειες:παρόµοιες µε αυτέςτουazt

36 ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΕΣ Γλυκοπρωτεΐνες Εκκρίνονται από τον οργανισµό µετά από επαγωγή από ίωση (RNΑ ιοί κυρίως), τοξίνες από βακτήρια Τρεις τύποι alfa, beta, gamma a, b, σε όλα τα κύτταρα µετά από µόλυνση από ιό γστατλεµφοκύτταρα alfa 2a beta 2b MW 19Kda 165aa βιοτεχνολογία ανασυνδιασµένο DNA E.coli Βρίσκονται στην περιοχή της µόλυνσης και µικραίνει ο αριθµός των ιικών σωµατιδίων Χορήγηση ιντερφερόνης µπορεί να προλάβει την ίωση, όχι όµως και να την θεραπεύσει

37 ηχανισµός δράσης: ιθανόν συνδέονται σε υποδοχείς µεµβρανών και αναστέλλουν α. την είσοδο β. την σύνθεση γ. την µεθυλίωση του mrna δ. την µετάφραση ιικών πρωτεϊνών ε. τον σχηµατισµό και την απέκκριση ιικών σωµατιδίων ο πιο κοινό χαρακτηριστικό: ναστολή πρωτεϊνικής σύνθεσης ντερφερόνη enzyme synthase 2-5 oligoadenylates RNase καταστροφή του mrna πορρόφηση: δεν απορροφούνται από το στόµα ενδοµυϊκά ενδοπεριτοναϊκά 4-8 ώρες t 1/2 =40min ορήγηση: alfa 2a (ROFERON-A) διάλυµα ή σκόνη

38 (ΙNTRON A) έχει την ίδια δράση 36 x 10 6 IU per day: έρπητας 20 x 10 6 IU per day: ηπατίτιδα Β-3 1 x 10 6 IU per day: κονδυλώµατα (papilloma virus) Παρενέργειες: συµπτώµατα όπως στο κρύωµα, πυρετός 40 C, πονοκέφαλος,διάρροια, εµετός, ναυτία, νευροτοξικότητα µετά από χορήγηση για 2 βδοµάδες Θεραπευτική χρήση: σε AIDS Sarcoma Kaposi, κονδυλώµατα, σε καρκινοπαθείς τοπικά µαζί µε Acyclovir Trifluridine Ηπατίτιδα Β:ελάττωση ιικών πρωτεϊνών 36-62% πλήρη θεραπεία κονδυλωµάτων όταν δεν είναι δυνατή η κλασσική αντιµετώπιση µε κρυοχειρουργική ή ποδοφυλίνη

39 ΑΜΑΝΤΙ ΙΝΗ Υδατοδιαλυτή τρικυκλική αµίνη Αναστέλλει µε άγνωστο µηχανισµό το τελικό στάδιο δηµιουργίας ιικών σωµατιδίων του ιού της influenza A και άλλων Απορρόφηση: εύκολη από την γαστρεντερική οδό t 1/2 =16ώρες Χορήγηση: (SYMADINE,SYMMETREL) κάψουλες 100mg σιρόπι 10mg/ml σε παιδιά 1-9 χρονών mg/Kg σε ενήλικες 200mg/ηµέρα Παρενέργειες: νευροτοξικότητα σε ψηλές συγκεντρώσεις δεν χορηγείται σε άτοµα που πάσχουν από επιληψία

40 Θεραπευτική χρήση: προλαµβάνει µόλυνση από influenza 50-90% αποτελεσµατικότητα παρόµοια αποτελέσµατα µε τον εµβολιασµό προτιµούνται τα εµβόλια χορηγείται προληπτικά όταν υπάρχει επιδηµία

41 Ριµανταδίνη Ανάλογο µε την αµαντιδίνη µεταβολίζεται όµως ευκολότερα FLUMADINE mg influenza A λιγότερο τοξική στο ΚΝΣ

42 RIBAVIRIN (VIRAZOLE) Αναστέλλει τον πολλαπλασιασµό RNA και DNA ιών Influenza A, B. εν δρα σε µονόκλωνους RNA ιούς

43

44

45 Κοινές ιώσεις και θεραπεία 1. Θεραπείες-Φάρµακα για AIDS Θετικοί σε AIDS αντισώµατα, CD4 κάτω από200 κύτταρα/mm3, 50%θάνατοι κάτω από 12 µήνες, µετά το ziduvudine ~24µήνες Antibodies against gp120

46 2. Έρπητας Herpex simplex 1:ασθένεια σε στόµα, δέρµα, οισοφάγο, εγκέφαλο Herpex simplex 2:έχει σαν στόχο τα γεννητικά όργανα, το δέρµα του κάτω µέρους του σώµατος και τις µήνιγγες 7. Influenza γρίππη Amantadine, εµβόλιο 3. Varicella-Zoster Virus Chickenpox-ανεµοβλογιά. εν χρειάζεται φάρµακο Vidarabine, Acyclovir σε ακραίες περιπτώσεις 4. Epstein Barr Virus µονοπυρηνώση δεν χρειάζεται φάρµακο (Acyclovir, Vidarabine, Ganciclovir σε ακραίες περιπτώσεις) 5. Hepatitis β χρόνια κύρωση Acyclovir, Vidarabine, Cortocosteroids, ιντερφερόνη α 6. Papilloma virus Λάρυγγας κονδυλώµατα και στην γενετική ζώνη ιντερφερόνη α, 2b, τοπικά κρυοχειρουργική, ποδοφυλίνη

47 8. Αιµορραγικός πυρετός viremia Ribavirin τύποι ιών που προκαλούν το κοινό κρυολόγηµα (RNA picorna viruses) Rhinoviruses δεν υπάρχουν φάρµακα