ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΟΔΟΝΤΙΑΤΡΙΚΗΣ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΟΔΟΝΤΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΣΤΟΜΑΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΓΝΑΘΟΠΡΟΣΩΠΙΚΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑΣ ΤΩΝ ΠΟΛΥΜΕΡΩΝ - ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΙΜΩΝ ΠΛΑΚΩΝ ΟΣΤΕΟΣΥΝΘΕΣΗΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΠΛΑΚΩΝ ΤΙΤΑΝΙΟΥ ΣΕ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΗΜΕΝΕΣ ΓΝΑΘΟΥΣ ΚΟΝΙΚΛΩΝ. ΓΕΩΡΓΙΟΣ Χ. ΚΑΡΑΚΙΝΑΡΗΣ Ιατρός Οδοντίατρος Στοματικός & Γναθοπροσωπικός Χειρουργός Διδακτορική Διατριβή ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΙΟΥΛΙΟΣ 2015

2 2

3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΟΔΟΝΤΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΣΤΟΜΑΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΓΝΑΘΟΠΡΟΣΩΠΙΚΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑΣ ΤΩΝ ΠΟΛΥΜΕΡΩΝ - ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΙΜΩΝ ΠΛΑΚΩΝ ΟΣΤΕΟΣΥΝΘΕΣΗΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΠΛΑΚΩΝ ΤΙΤΑΝΙΟΥ ΣΕ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΗΜΕΝΕΣ ΓΝΑΘΟΥΣ ΚΟΝΙΚΛΩΝ ΓΕΩΡΓΙΟΣ Χ. ΚΑΡΑΚΙΝΑΡΗΣ Ιατρός Οδοντίατρος Στοματικός & Γναθοπροσωπικός Χειρουργός Τριμελής Συμβουλευτική Επιτροπή ΖΟΥΛΟΥΜΗΣ ΛΑΜΠΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΛΑΖΑΡΙΔΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΟΜ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΕΛΟΣ ΙΟΡΔΑΝΙΔΗΣ ΣΑΒΒΑΣ ΑΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΕΛΟΣ Εγκρίθηκε από την Επταμελή Εξεταστική Επιτροπή την 09/7/2015 ΖΟΥΛΟΥΜΗΣ ΛΑΜΠΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΛΑΖΑΡΙΔΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΟΜ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΕΛΟΣ ΙΟΡΔΑΝΙΔΗΣ ΣΑΒΒΑΣ ΑΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΕΛΟΣ ΑΝΤΩΝΙΑΔΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΕΛΟΣ ΔΑΛΑΜΠΙΡΑΣ ΣΤΥΛΙΑΝΟΣ ΑΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΕΛΟΣ ΠΑΠΑΖΟΓΛΟΥ ΛΥΣΙΜΑΧΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΕΛΟΣ ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ ΣΕΡΑΦΕΙΜ ΑΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΕΛΟΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΙΟΥΛΙΟΣ

4 «Η έγκριση της Διδακτορικής Διατριβής από το Τμήμα Οδοντιατρικής του Αριστοτέλειου Πανεπιστήμιου Θεσσαλονίκης δεν υποδηλώνει αποδοχή των γνωμών του συγγραφέα» (Ν. 5343/32, άρθρο 202, παρ. 2). 4

5 ARISTOTLE UNIVERSITY OF THESSALONIKI FACULTY OF HEALTH SCIENCES SCHOOL OF DENTISTRY DEPARTMENT OF ORAL AND MAXILLOFACIAL SURGERY COMPARATIVE STUDY ON THE BIOLOGICAL BEHAVIOR OF POLYMER-RESORBABLE OSTEOSYNTHESIS PLATES AND TITANIUM PLATES IN IRRADIATED RABBIT JAWS GEORGIOS C. KARAKINARIS MD, DDS ORAL AND MAXILLOFACIAL SURGEON PhD Thesis THESSALONIKI JULY

6 6

7 Στους αγαπημένους μου γονείς, Χρήστο και Ευαγγελία Στη σύντροφο της ζωής μου Αλεξάνδρα και στο μικρό θαύμα που μου χάρισε, την κόρη μου Εβελίνα Στους δασκάλους μου και σε όσους πίστεψαν σε εμένα 7

8 8

9 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΕΜΒΡΥΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΣΠΛΑΧΝΙΚΟΥ ΚΡΑΝΙΟΥ 2. ΑΥΞΗΣΗ ΚΑΙ ΑΝΑΚΑΤΑΣΚΕΥΗ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ 3. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΗΣ ΣΤΟΜΑΤΙΚΗΣ ΚΟΙΛΟΤΗΤΑΣ 4. ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ 5. ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ 6. ΟΣΤΕΟΤΟΜΙΑ ΠΡΟΣΠΕΛΑΣΗΣ ΤΗΣ ΚΑΤΩ ΓΝΑΘΟΥ 7. ΜΕΤΑΛΛΙΚΑ ΥΛΙΚΑ ΟΣΤΕΟΣΥΝΘΕΣΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΗΣ ΣΤΟΜΑΤΙΚΗΣ ΚΟΙΛΟΤΗΤΑΣ 8. ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΙΜΑ ΥΛΙΚΑ ΟΣΤΕΟΣΥΝΘΕΣΗΣ ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 2. ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΣΑ ΤΗΣ ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 3. ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΦΡΟΝΤΙΔΑ 4. ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΗΣΗ 5. ΕΥΘΑΝΑΣΙΑ ΠΕΙΡΑΜΑΤΟΖΩΩΝ ΙΣΤΟΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ 9

10 6. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 7. ΣΥΖΗΤΗΣΗ 8. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 10

11 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η έρευνα στο χώρο των υλικών οστεοσύνθεσης έχει να επιδείξει αλματώδη πρόοδο, τόσο με την εξέλιξη και τελειοποίηση των υλικών και μέσων που εδώ και δεκαετίες βρίσκονται στη διάθεση των κλινικών όσο και με την εισαγωγή νέων υλικών που αντιπροσωπεύουν εντελώς νέες τάσεις και νέα φιλοσοφία. Τα απορροφήσιμα υλικά οστεοσύνθεσης, με επιτυχημένη κλινική εφαρμογή πλέον των δεκαπέντε ετών στην οστεοσύνθεση των καταγμάτων και των οστικών δυσπλασιών της κρανιοπροσωπικής περιοχής, είναι από τα καλύτερα δείγματα των επιτευγμάτων της σύγχρονης έρευνας. Οι ασθενείς με καρκίνο της στοματικής κοιλότητας, είναι μια μεγάλη ομάδα ασθενών που δεν έχει ωφεληθεί ακόμη από την εφαρμογή αυτής της κατηγορίας των υλικών. Στους ασθενείς αυτούς πολλές φορές γίνονται χειρουργικές προσπελάσεις που περιλαμβάνουν οστεοτομία και οστεοσύνθεση των οστών του προσωπικού κρανίου. Δεδομένου των υψηλών ποσοστών επιπλοκών που αναφέρονται στη διεθνή βιβλιογραφία και σχετίζονται με τη χρήση των μεταλλικών υλικών οστεοσύνθεσης, αποτελεί πρόκληση η τεκμηρίωση της ασφαλούς χρήσης των απορροφήσιμων υλικών οστεοσύνθεσης σε ασθενείς με καρκίνο της στοματικής κοιλότητας. Τα αρχικά αποτελέσματα από την κλινική τους χρήση είναι θετικά αλλά ελάχιστες αναφορές και μελέτες έχουν δημοσιευθεί έως σήμερα. Ανύπαρκτες είναι και οι αναφορές για δοκιμές σε πειραματόζωα των απορροφήσιμων υλικών οστεοσύνθεσης σε συνδυασμό με τη μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία. Το έλλειμμα αυτό των αναφορών στη διεθνή βιβλιογραφία, ήταν το κίνητρο που ώθησε στην πραγματοποίηση αυτής της πειραματικής μελέτης. 11

12 Ευχαριστώ θερμά τον Καθηγητή Στοματικής & Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής του ΑΠΘ κ. Ζουλούμη Λάμπρο που μου ανέθεσε την εκπόνηση της διδακτορικής διατριβής με θέμα τη «συγκριτική μελέτη της βιολογικής συμπεριφοράς των πολυμερών-απορροφήσιμων πλακών οστεοσύνθεσης και των πλακών τιτανίου σε ακτινοβολημένες γνάθος κονίκλων». Τα μέλη της τριμελούς επιτροπής κκ. Λαζαρίδη Νικόλαο Καθηγητή και Ιορδανίδη Σάββα Αν. Καθηγητή Στοματικής & Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής που ως μέλη της τριμελούς επιτροπής συμμετείχαν ενεργά στην ολοκλήρωση της μελέτης. Ιδιαίτερα οφείλω να ευχαριστήσω τον Αν. Καθηγητή της Κτηνιατρικής Σχολής ΑΠΘ κ. Παπαδημητρίου Σεραφείμ και τη συνεργάτιδα του κ. Κούκη Μαρία, Υπ. διδάκτορα της Κτηνιατρικής Σχολής, χωρίς τη βοήθεια των οποίων η διενέργεια των χειρουργικών πειραματικών παρεμβάσεων θα ήταν αδύνατη. Τον υπεύθυνο για την αναισθητοποίηση των πειραματοζώων, κ Καζάκο Γεώργιο Επ. Καθηγητή της Κτηνιατρικής Σχολής, επίσης τον ευχαριστώ θερμά. Ομοίως οφείλω να ευχαριστήσω τον ογκολόγο ακτινοθεραπευτή κ. Παταπατίου Γεώργιο και τον Επ. Καθηγητή Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας κ. Τζιτζίκα Ιωάννη για την καταλυτική συνδρομή τους στην ακτινοβόληση των πειραματοζώων. Ευχαριστώ ιδιαιτέρως θερμά την παρασκευάστρια του παθολογοανατομικού εργαστηρίου του Ιπποκράτειου ΓΝΘ, κ. Σακελαρίου Ελένη για την εξαιρετική εργασία της πάνω στην προετοιμασία των ιστολογικών παρασκευασμάτων και τον κ. Βενιζέλο Ιωάννη Διευθυντή του παθολογοανατομικού εργαστηρίου του Ιπποκράτειου ΓΝΘ και την 12

13 παθολογοανατόμο κ. Νικολαΐδου Χριστίνα, για την εξέταση των ιστοπαθολογικών τομών και τη λήψη των φωτογραφιών της μελέτης. Ευχαριστώ τον αγαπητό συνάδελφο Στοματικό & Γναθοπροσωπικό Χειρουργό κ. Κυργίδη Αθανάσιο για τη στατιστική επεξεργασία των ιστοπαθολογικών αποτελεσμάτων. Ευχαριστώ τους κκ. Αντωνιάδη Κωνσταντίνο Καθηγητή Στοματικής & Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής, Δαλαμπίρα Στυλιανό Αν. Καθηγητή Στοματικής & Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής και Παπάζογλου Λυσίμαχο Καθηγητή της Κτηνιατρικής Σχολής, για τις εποικοδομητικές παρατηρήσεις και συμβουλές τους στην ολοκλήρωση της παρούσας μελέτης. 13

14 14

15 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Τα απορροφήσιμα υλικά οστεοσύνθεσης χρησιμοποιούνται εδώ και πολλά έτη στην οστεοσύνθεση των καταγμάτων, στην ορθογναθική χειρουργική και στην χειρουργική των κρανιοπροσωπικών δυσπλασιών. Τα πλεονεκτήματα τους τα έχουν καταστήσει πολύτιμα για την εφαρμογή τους ιδιαίτερα στα παιδιά αλλά και σε κάθε περίπτωση που πρέπει να αποφευχθεί δεύτερη χειρουργική επέμβαση όπως ισχύει για τα μεταλλικά υλικά οστεοσύνθεσης. Από την άλλη, στους ασθενείς που πάσχουν από καρκίνο της στοματικής κοιλότητας και στους οποίους απαιτείται χειρουργική προσπέλαση διαμέσου οστεοτομίας των γνάθων, παρατηρείται υψηλό ποσοστό επιπλοκών μετά από οστεοσύνθεση της οστεοτομίας προσπέλασης με τα συνήθως χρησιμοποιούμενα μεταλλικά υλικά οστεοσύνθεσης. Οι επιπλοκές αυτές, όπως η αποκάλυψη των υλικών, η επιμόλυνση, το έλλειμμα δέρματος ή στοματικού βλεννογόνου, η οστική νέκρωση, η αποτυχία της πώρωσης, η εμφάνιση συριγγίων και η έντονη συμπτωματολογία, είναι αρκετά πιο συχνές όταν οι ασθενείς αυτοί υποβάλλονται σε μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία. Επιπλέον τα μεταλλικά υλικά οστεοσύνθεσης έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζουν της κατανομή της δόσης της ακτινοβολίας μέσω των φαινομένων του οπισθοσκεδασμού και της σκίασης της δέσμης της ακτινοβολίας και δυσχεραίνουν την μετεγχειρητική παρακολούθηση με αξονική και μαγνητική τομογραφία. Ελάχιστες αναφορές υπάρχουν έως σήμερα σχετικές με εφαρμογή των απορροφήσιμων υλικών οστεοσύνθεσης σε ογκολογικούς ασθενείς και ανύπαρκτες επίσης είναι οι αναφορές σχετικά με τη μελέτη της συμπεριφοράς των απορροφήσιμων υλικών σε πειραματόζωα που ακτινοβολήθηκαν. Η παρούσα μελέτη συγκρίνει τη βιολογική συμπεριφορά των απορροφήσιμων πλακών οστεοσύνθεσης με τις μεταλλικές πλάκες από τιτάνιο σε δύο ομάδες κονίκλων που ακτινοβολήθηκαν μετεγχειρητικά. Στα 15

16 ζώα πειραματισμού της Α ομάδας (8 συνολικά) τοποθετήθηκαν υπό γενική αναισθησία, πλάκες και βίδες οστεοσύνθεσης από τιτάνιο μετά από κάθετη οστεοτομία στο σώμα της κάτω γνάθου. Στα ζώα πειραματισμού της Β ομάδας (επίσης 8 συνολικά) τοποθετήθηκαν υπό γενική αναισθησία, πλάκες και βίδες οστεοσύνθεσης από απορροφήσιμο συμπολυμερές PLLA/PGA μετά από κάθετη οστεοτομία στο σώμα της κάτω γνάθου. Τα ζώα και των δύο ομάδων υποβλήθηκαν σε μετεγχειρητική ακτινοβόληση συνολικής δόσης 27,5Gy σε 5 κλάσματα των 5,5Gy. Έξι μήνες μετά την αρχική επέμβαση έγινε ο ιστοπαθολογικός έλεγχος της περιοχής των γνάθων που υποβλήθηκε στην οστεοτομία και την μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία. Τα συγκριτικά αποτελέσματα τόσο από την κλινική παρακολούθηση της μετεγχειρητικής πορείας όσο και από την ιστοπαθολογική παρατήρηση κατέδειξαν ότι τα απορροφήσιμα υλικά οστεοσύνθεσης παρουσιάζουν καλή βιολογική συμπεριφορά μετά από την ακτινοβόληση τους, χωρίς κλινικές επιπλοκές τόσο άμεσα μετεγχειρητικά όσο και μετά την ακτινοβόληση τους. Επιπλέον τα ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά της οστικής πώρωσης στην ομάδα των απορροφήσιμων υλικών είναι καλύτερα ποιοτικά από τα υλικά από τιτάνιο ιδιαίτερα στην πληρότητα της οστικής επούλωσης (p=0,033895). Η διαδικασία της υδρολυτικής διάσπασης των απορροφήσιμων υλικών όχι μόνο δεν επηρεάστηκε από την ακτινοβολία αλλά οδήγησε σε σχεδόν πλήρη απορρόφηση των υλικών στο σύνολο των ζώων πειραματισμού της Β ομάδας. Τα ευρήματα αυτής της πειραματικής μελέτης αποτελούν μια ασφαλή βάση εφαρμογής των απορροφήσιμων υλικών οστεοσύνθεσης σε ασθενείς με καρκίνο της στοματικής κοιλότητας που υποβάλλονται σε οστεοτομία προσπέλασης και μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία. 16

17 Λέξεις κλειδιά: 1. Απορροφήσιμες πλάκες 2. Οστεοσύνθεση των γνάθων 3. Μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία 4. Καρκίνος του στόματος 17

18 18

19 ABSTRACT The absorbable osteosynthesis materials are used for many years in the fixation of fractures, in orthognathic surgery and surgery of craniofacial deformities. These advantages have made them valuable for application especially in children and in any case needed to avoid the second surgery as it applies for metallic fixation materials. On the other hand, for patients suffering from cancer of the oral cavity and require surgical access through osteotomy of the jaws, there is a high rate of complications after fixation of the access osteotomy with the commonly used metallic osteosynthesis materials. These complications such as uncover of the materials, local infection, skin or oral mucosa deficit, bone necrosis, failure of bone healing, the appearance of fistulas and high symptoms, are far more common when these patients undergo postoperative radiotherapy. Moreover, the metallic fixation materials have been shown to influence the dose distribution of the radiation through the phenomenon of backscattering and shadow of the radiation beam and also obstruct postoperative monitoring with CT and MRI. Few reports exist to date regarding implementation of absorbable osteosynthesis material in oncology patients and nonexistent also reports on the study of the behavior of absorbable material in animals after irradiation. This study compares the biological behavior of resorbable osteosynthesis plates with the metallic titanium plates in two groups of rabbits which were irradiated postoperatively. In experimental animals of group A (8 in total) were placed under general anesthesia, titanium fixation plates and screws after vertical osteotomy in the body of the mandible. In experimental animals of group B (also 8 in total) were placed under general anesthesia, absorbable fixation plates and screws made of copolymer PLLA/PGA after a vertical osteotomy in the body of the mandible. The 19

20 animals of both groups underwent postoperative irradiation at a total dose of 27,5Gy in 5 fractions 5,5Gy each. Six months after the initial surgery performed the histopathological control of the jaw region where osteotomy and postoperative radiotherapy underwent. The comparative results from both clinical monitoring of postoperative course and the histopathological observation showed that absorbable osteosynthesis materials exhibit good biological behavior after the irradiation, without clinical complications in both periods after surgery, and after the irradiation. Furthermore the histopathologic features of bone healing in the group of resorbable materials are of better quality from the titanium materials particularly at the completeness of bone healing (p=0,033895). The hydrolytic degradation procedure of resorbable materials not only unaffected by radiation, but resulted in nearly complete absorption of the material in all the experimental animals of group B. The findings of this pilot study are a safe basis for application of absorbable osteosynthesis materials in patients with cancer of the oral cavity undergoing access osteotomy and postoperative radiotherapy. Keywords: 1. Resorbable plates 2. Jaw osteosynthesis 3. Postoperative Radiotherapy 4. Oral cancer 20

21 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 21

22 22

23 1. ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΕΜΒΡΥΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΣΠΛΑΧΝΙΚΟΥ ΚΡΑΝΙΟΥ Τα οστά της κεφαλής τα διακρίνουμε σε οστά του εγκεφαλικού κρανίου και σε οστά του προσωπικού ή σπλαχνικού κρανίου. Τα οστά του προσωπικού κρανίου είναι τα δακρυϊκά, τα ρινικά, τα ζυγωματικά, τα υπερώια, οι άνω γνάθοι, οι κάτω ρινικές κόγχες, η ύνιδα και η κάτω γνάθος (Άγιος 2002). Τα τα παραπάνω οστά σχηματίζονται σχεδόν πλήρως από το μεσέγχυμα κατά το τέλος της πρώιμης εμβρυϊκής περιόδου. Το μεσέγχυμα της μελλοντικής κάτω γνάθου το οποίο προέρχεται από την νευρική ακρολοφία σχηματίζει τον χόνδρο του 1ου φαρυγγικού τόξου με αλληλεπίδραση επιθηλίου και μεσεγχύματος. Στο πρώιμο έμβρυο η κάτω γνάθος σχηματίζεται αμφίπλευρα εξωτερικώς του χόνδρου και αρχίζει την προοδευτική οστέωση της την 6-7 η εμβρυϊκή εβδομάδα και προβάλει σε σχέση με την άνω γνάθο. Με τον σχηματισμό της δευτερογενούς υπερώας η κάτω γνάθος δέχεται μια αυξητική ώθηση που σχετίζεται με αύξηση του κυτταρικού πληθυσμού και σχηματισμό εξωκυττάριας διάμεσης ουσίας. Πιστεύεται ότι ο αυξητικός αυτός ρυθμός της κάτω γνάθου σχετίζεται και με την προγεννητική μυϊκή δραστηριότητα (O Rahilly & Muller 2001). Τα δύο ημιμόρια της κάτω γνάθου είναι ενωμένα κατά τη γέννηση στη μέση γραμμή, στη γενειακή σύμφυση μία συγχόδρωση που επιτρέπει την προοδευτική αύξηση του οστού του σώματος της κάτω γνάθου ώσπου να ολοκληρωθεί η συνοστέωση στη ραφή περί το τρίτο έτος μετά τη γέννηση. Επί της σύμφυσης σχηματίζονται γενειακά οστάρια από χόνδρινα οζίδια τα οποία με τη σειρά τους ενώνονται με το οστό της κάτω γνάθου κατά το πρώτο μετά τη γέννηση έτος. Η κατά μήκος κυρίως αύξηση της κάτω γνάθου είναι απαραίτητη και συνεχίζεται έως την εφηβική ζωή ώστε να δημιουργηθεί ο χώρος που θα καταλάβουν τα δόντια του μόνιμου οδοντικού φραγμού. Ο δευτερογενής χόνδρος του κονδύλου της κάτω 23

24 γνάθου, αμφίπλευρα, είναι αυτός που αναλαμβάνει το μεγαλύτερο μέρος της παραπάνω περιγραφόμενης αύξησης της κάτω γνάθου κατά τον επιμήκη κυρίως άξονα (O Rahilly & Muller 2001). ΟΣΤΙΤΗΣ ΙΣΤΟΣ Ο οστίτης ιστός αποτελεί ειδικό τύπο πυκνού συνδετικού ιστού και συνιστάται από κύτταρα (τρεις τύπους κυττάρων) εγκλεισμένα σε άφθονη μεσοκυττάρια ουσία στην οποία εναποτίθενται άλατα ασβεστίου (Junqueira LC.& Carneiro J. 2004). Τα κύτταρα αυτά είναι οι οστεοβλάστες, οι οστεοκλάστες και τα οστεοκύτταρα ή οστικά κύτταρα. Όλα τα οστά επενδύονται τόσο στην εξωτερική όσο και στην εσωτερική τους επιφάνεια από στιβάδες συνδετικού ιστού που φέρει οστεοπαραγωγικά κύτταρα και αποτελούν αντίστοιχα το περιόστεο και το ενδόστεο. Στην ανάπτυξη του οστίτη ιστού διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο ειδικές μορφογενετικές πρωτεΐνες οι οποίες παίζουν εξίσου σημαντικό ρόλο και στην αποκατάσταση των οστικών βλαβών ελλειμμάτων (O Rahilly & Muller 2001). Οι μορφογενετικές πρωτεΐνες υποκινούν μεσεγχυματικά κύτταρα ώστε να διαφοροποιηθούν σε χονδροκύτταρα και οστεοβλάστες τα χονδροκύτταρα εκκρίνουν κολλαγόνο και φωσφορικό ασβέστιο για να σχηματιστεί η μεσοκυττάρια ουσία και οι οστεοβλάστες γεμίζουν τα διάκενα για να παραγάγουν νέο οστίτη ιστό. Η οστεογένεση μπορεί να ξεκινήσει με την επίδραση διαφόρων παραγόντων όπως η αύξηση της αγγείωσης και της τάσεως του οξυγόνου μιας περιοχής και η μηχανική φόρτιση που ασκείται. Η αύξηση του οστίτη ιστού επηρεάζεται από τις μηχανικές επιδράσεις του περιβάλλοντος αλλά 24

25 και από ορμονικούς και μεταβολικούς παράγοντες, ιδιαίτερα αυτούς που σχετίζονται με τη ρύθμιση του ασβεστίου. i) ΟΣΤΕΟΒΛΑΣΤΕΣ Οι οστεοβλάστες είναι τα κύτταρα που συνθέτουν τα οργανικά συστατικά της διάμεσης θεμέλιας ουσίας των οστών και αυτά είναι το κολλαγόνο τύπου I, οι γλυκοπρωτεΐνες και οι πρωτεογλυκάνες. Αλλά και η εναπόθεση των ανόργανων συστατικών των οστών εξαρτάται από την παρουσία και καλή λειτουργία των οστεοβλαστών. Η διάταξη τους είναι σε σειρά επάνω στις επιφάνειες του οστίτη ιστού δίκην επιθηλίου. Όταν συνθέτουν θεμέλια ουσία το σχήμα τους γίνεται κυβοειδές κυλινδρικό και το κυτταρόπλασμα τους βασεόφιλο ενώ όταν η συνθετική τους δραστηριότητα μειώνεται τότε το σχήμα τους επιπεδώνεται και το κυτταρόπλασμα τους γίνεται λιγότερο βασεόφιλο. Όταν οι οστεοβλάστες περιβάλλονται προοδευτικά από θεμέλια ουσία τότε μεταπίπτουν σε οστεοκύτταρα τα οποία και εγκλωβίζονται σε ένα χώρο που καλείται κοιλότητα ή βοθρίο. Μέσα στις κοιλότητες βρίσκονται τα οστεοκύτταρα με τις αποφυάδες τους και γύρω από αυτά ένα μικρό ποσό εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας, μη ασβεστοποιημένης. Κατά τη σύνθεση της θεμέλιας ουσίας οι οστεοβλάστες έχουν την υπερμικροσκοπική δομή κυττάρων που είναι ενεργά στην παραγωγή και έκκριση πρωτεινών. Τα συστατικά της θεμέλιας ουσίας εκκρίνονται στην επιφάνεια της οστεοβλάστης που βρίσκεται σε επαφή με τα παλαιότερα στρώματα θεμέλιας ουσίας (πολικότητα) δημιουργώντας με αυτό τον τρόπο ένα νέο στρώμα θεμέλιας ουσίας (οστεοειδές) μεταξύ του προσχηματισμένου οστού και της στιβάδας των οστεοβλαστών. Η διαδικασία αυτή της αποθετικής οστικής αύξησης ολοκληρώνεται με την 25

26 εναπόθεση αλάτων ασβεστίου εντός της νεοσχηματισμένης θεμέλιας ουσίας. ii) ΟΣΤΕΟΚΛΑΣΤΕΣ Οι οστεοκλάστες είναι πολύ μεγαλύτερα από τις οστεοβλάστες κύτταρα και θεωρείται ότι είναι αποτέλεσμα της ένωσης κυττάρων που προέρχονται από τον μυελό των οστών. Εντός του κυτταροπλάσματος τους είναι δυνατόν να περιέχονται έως και πάνω από 50 πυρήνες (πολυπύρηνα κύτταρα) και φέρουν πτυχωτή παρυφή προς την πλευρά τους που είναι σε επαφή με την θεμέλια ουσία. Σε περιοχές του οστού που λαμβάνει χώρα οστική απορρόφηση, η πτυχωτή παρυφή είναι αρκετά πιο έντονη (ενεργές οστεοκλάστες) και ανάμεσα σε αυτήν και τη θεμέλια ουσία δημιουργείται μια διαυγής ζώνη. Η ζώνη αυτή είναι η θέση προσκόλλησης της οστεοκλάστης στη θεμέλια ουσία του οστού και δημιουργεί ένα μικροπεριβάλλον μέσα στο οποίο λαμβάνει χώρα η οστική απορρόφηση. Οι οστεοκλάστες στις περιοχές αυτές εντοπίζονται σε κοιλώματα της θεμέλιας ουσίας που σχηματίζονται από τη διαβρωτική δράση ενζύμων και καλούνται βοθρία του Howship. Η οστεοκλάστη εκκρίνει κολλαγενάση και άλλα ένζυμα προωθώντας έτσι την εντοπισμένη πέψη του κολλαγόνου και την αποδόμηση των κρυσταλλικών αλάτων ασβεστίου. Η δραστηριότητα των οστεοκλαστών ρυθμίζεται από κυτοκίνες και ορμόνες και διαθέτουν υποδοχείς για την ορμόνη καλσιτονίνη ενώ οι οστεοβλάστες έχουν υποδοχείς για την ορμόνη παραθορμόνη. Διέγερση των οστεοβλαστών από την παραθορμόνη προκαλεί με τη σειρά της παραγωγή μιας κυτοκινης από αυτές που λέγεται παράγοντας διέγερσης των οστεοκλαστών. 26

27 iii) ΟΣΤΕΟΚΥΤΤΑΡΑ Τα οστεοκύτταρα προέρχονται από τις οστεοβλάστες και εντοπίζονται μέσα σε κοιλότητες (βοθρία) που βρίσκονται μεταξύ των πεταλίων της θεμέλιας ουσίας. Σε κάθε μία κοιλότητα αντιστοιχεί ένα μόνο οστεοκύτταρο. Τα λεπτά κυλινδρικά σωληνάρια της θεμέλιας ουσίας φιλοξενούν με τη σειρά τους τις κυτταροπλασματικές αποφυάδες των οστεοκυττάρων. Οι αποφυάδες παρακειμένων όμορων κυττάρων έρχονται σε επαφή μεταξύ τους μέσω χασματικών συνάψεων που κάνουν εφικτή τη ροή μορίων από κύτταρο σε κύτταρο. Ανταλλαγή μορίων μεταξύ οστεοκυττάρων και αιμοφόρων αγγείων λαμβάνει χώρα επίσης διαμέσου της εξωκυττάριας ουσίας που εντοπίζεται μεταξύ των οστεοκυττάρων και των αποφυάδων τους και της θεμέλιας ουσίας που τα περιβάλει. Η ανταλλαγή αυτή ουσιών μπορεί να εξασφαλίσει θρεπτικές ουσίες για μία αλυσίδα 15 περίπου κυττάρων. Συγκρινόμενα με τις οστεοβλάστες, τα οστεοκύτταρα έχουν σαφώς πιο πεπλατυσμένο σχήμα και σημαντικά μειωμένο αδρό ενδοπλασματικό δίκτυο και συσκευή Golgi καθώς και πυκνότερη πυρηνική χρωματίνη. Τα οστεοκύτταρα συμμετέχουν ενεργά στη διατήρηση της θεμέλιας ουσίας του οστού και ο θάνατος τους ακολουθείται από απορρόφηση της θεμέλιας ουσίας. iv) ΘΕΜΕΛΙΑ ΟΥΣΙΑ ΤΟΥ ΟΣΤΟΥ Η θεμέλια ουσία του οστού αποτελείται από ανόργανη και οργανική ύλη. Τα ανόργανα συστατικά αντιστοιχούν στο 50% περίπου του ξηρού βάρους της θεμέλιας ουσίας του οστού. Κυριαρχεί η παρουσία του ασβεστίου και του φωσφόρου ενώ ανευρίσκονται επίσης κιτρικά και διττανθρακικά ιόντα, κάλιο νάτριο και μαγνήσιο. Το ασβέστιο και ο φωσφόρος σχηματίζουν 27

28 κρυστάλλους υδροξυαπατίτη με σύνθεση Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2. Εντοπίζονται ακόμη εντός της θεμέλιας ουσίας σημαντικές ποσότητες άμορφου μη κρυσταλλικού φωσφορικού ασβεστίου. Η διάταξη των κρυστάλλων του υδροξυαπατίτη του οστού έχει μορφή πλακών που στοιβάζονται κατά μήκος των κολλαγόνων ινιδίων και περιβάλλονται από θεμέλια ουσία. Τα επιφανειακά ιόντα του υδροξυαπατίτη είναι ενυδατωμένα και γύρω από τον κρύσταλλο σχηματίζεται ένα στρώμα νερού και ιόντων. Το υδάτινο αυτό στρώμα διευκολύνει την ανταλλαγή ιόντων μεταξύ του κρυστάλλου και των υγρών της θεμέλιας ουσίας και κατά συνέπεια των υγρών του σώματος. Η οργανική ύλη της θεμέλιας ουσίας αποτελείται κυρίως από κολλαγόνο τύπου Ι και συσσωματώματα πρωτεογλυκανών και αρκετών δομικών γλυκοπρωτεΐνών. Οι γλυκοπρωτεΐνες του οστού παίζουν ρόλο στην προώθηση της ασβεστοποίησης της θεμέλιας ουσίας. Είναι χαρακτηριστικό ότι άλλοι ιστοί που περιέχουν κολλαγόνο τύπου Ι αλλά όχι αντίστοιχες γλυκοπρωτείνες, δεν ασβεστοποιούνται υπό φυσιολογικές συνθήκες. Ο συνδυασμός των ανόργανων ουσιών με τις ίνες κολλαγόνου είναι αυτός που αποδίδει στον οστίτη ιστό τη σκληρότητα και την αντοχή του. Αν αφαλατωθεί ένα οστό διατηρεί το σχήμα του αλλά χάνει τη σκληρότητα του και γίνεται εύκαμπτο όπως ο χόνδρος. Η απομάκρυνση των οργανικών συστατικών της θεμέλιας ουσίας από την άλλη, διατηρεί επίσης το αρχικό σχήμα ενός οστού αλλά το κάνει πλέον εύθρυπτο και μη ανθεκτικό. ΤΥΠΟΙ ΟΣΤΙΤΗ ΙΣΤΟΥ Μακροσκοπικά εντός των οστών διακρίνονται συμπαγείς περιοχές χωρίς κοιλότητες που αντιστοιχούν στο λεγόμενο συμπαγές οστούν και 28

29 περιοχές με πολυάριθμες κοιλότητες που επικοινωνούν μεταξύ τους και αντιστοιχούν στο λεγόμενο σπογγώδες οστούν. Μικροσκοπικά, τόσο το συμπαγές οστούν όσο και οι δοκίδες που χωρίζουν τις κοιλότητες του σπογγώδους οστού, έχουν όμοια βασική ιστολογική δομή. Η μικροσκοπική επίσης εξέταση βοηθά στη διάκριση του οστίτη ιστού σε πρωτογενές, ανώριμο ή δικτυωτό οστό και σε δευτερογενές, ώριμο ή πεταλιώδες οστό. Το πρωτογενές οστό είναι το οστό που εμφανίζεται κατά την ανάπτυξη του εμβρύου αλλά και κατά την αποκατάσταση των καταγμάτων και άλλων οστικών ελλειμμάτων. Χαρακτηρίζεται αρχιτεκτονικά από τυχαία διάταξη λεπτών κολλαγόνων ινών σε αντίθεση με την πεταλιώδη διάταξη των κολλαγόνων ινών στο δευτερογενές ώριμο οστό. Επιπλέον έχει χαμηλή περιεκτικότητα σε ανόργανα άλατα (και για αυτό είναι και περισσότερο διαπερατός από τις ακτίνες X και υψηλότερη αναλογία οστεοκυττάρων, συγκρινόμενος με τον δευτερογενή οστίτη ιστό. Ο πρωτογενής οστίτης ιστός είναι συνήθως προσωρινός και αντικαθίσταται σχεδόν πλήρως στον ενήλικα από δευτερογενή οστίτη ιστό εκτός από κάποιες θέσεις όπως στις ραφές των πλατέων οστών του κρανίου, στα φατνία των οδόντων και στις προσφύσεις κάποιων τενόντων. Ο δευτερογενής οστίτης ιστός είναι αυτός που απαντάται σε ενήλικα άτομα. Αρχιτεκτονικά εμφανίζει ίνες κολλαγόνου διατεταγμένες δίκην πεταλίων παράλληλων μεταξύ τους ή συγκεντρικά οργανωμένα γύρω από ένα κεντρικό σωλήνα. Ο σωλήνας (κανάλι του Havers) αυτός περιέχει αιμοφόρα αγγεία, νευρικές ίνες και χαλαρό συνδετικό ιστό και αποτελεί μαζί με το σύμπλεγμα των συγκεντρικών πεταλίων (συνήθως 4-20) το σύστημα του Havers ή οστεώνα (Robling AD & Stout SD 1999). Ο οστεώνας είναι η βασική δομική και λειτουργική μονάδα του δευτερογενούς οστού 29

30 και έχει σχήμα κυλινδρικό με μήκος μερικά χιλιοστά και διάμετρο μόλις 0,2 χιλιοστά, εικ. 1. Εικ 1. Συστήματα του Havers ή οστεώνες Γύρω από κάθε οστεώνα υπάρχει εναπόθεση άμορφης θεμέλιας ουσίας που καλείται συγκολλητική-οστέινη ουσία, η οποία είναι ασβεστοποιημένη θεμέλια ουσία με λίγες κολλαγόνες ίνες. Μεταξύ γειτονικών οστεώνων, υπάρχουν γωνιακά διαστήματα που καταλαμβάνονται από διάμεσα πετάλια. Αυτά τα πετάλια είναι απομεινάρια οστεώνων που έχουν ως επί το πλείστον καταστραφεί ή απορροφηθεί κατά τη διαδικασία της οστικής ανακατασκευής.. Κοντά στην επιφάνεια του συμπαγούς οστού, τα πετάλια διατάσσονται παράλληλα προς την επιφάνεια και ονομάζονται περιφερικά πετάλια. Αυτά που εντοπίζονται γύρω από το μυελό των οστών είναι τα εσωτερικά περιφερικά πετάλια και αυτά που εντοπίζονται αμέσως κάτω από το περιόστεο είναι τα εξωτερικά περιφερικά πετάλια. Οι σωλήνες του Havers επικοινωνούν με την κοιλότητα του μυελού των οστών, με το περιόστεο αλλά και μεταξύ τους μέσω εγκάρσιων ή λοξών καναλιών που 30

31 καλούνται σωλήνες του Volkmann. Οι σωλήνες αυτοί δεν έχουν συγκεντρικά πετάλια ενώ αντίθετα διατρυπούν τα πετάλια. Λόγω της φύσης του οστίτη ιστού, ο οποίος βρίσκεται σε μια φάση συνεχούς ανασχηματισμού, παρατηρείται και μεγάλη ποικιλία στη διάμετρο των σωλήνων του Havers. Κάθε σύστημα σχηματίζεται από διαδοχικές εναποθέσεις πεταλίων, από τα έσω προς την περιφέρεια με τέτοιο τρόπο ώστε νεαρά συστήματα να έχουν ευρύτερους σωλήνες και τα ώριμα συστήματα στενότερους σωλήνες. 31

32 2. ΑΥΞΗΣΗ ΚΑΙ ΑΝΑΚΑΤΑΣΚΕΥΗ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Ο οστικός ανασχηματισμός είναι μια ισόβια διαδικασία όπου ώριμος οστίτης ιστός αφαιρείται από τον σκελετό (απορρόφηση οστού) και σχηματίζεται νέος οστίτης ιστός (οστεοποίηση ή σχηματισμός νέου οστού). Οι διαδικασίες αυτές ελέγχουν επίσης την αναμόρφωση ή την αντικατάσταση των οστών μετά από τραυματισμούς, όπως κατάγματα, αλλά και μικροφθορές ή βλάβες οι οποίες εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής δραστηριότητας. Η αναδιαμόρφωση ανταποκρίνεται επίσης στις λειτουργικές απαιτήσεις των μηχανικών φορτίσεων. Κατά το πρώτο έτος της ζωής, σχεδόν το 100% του σκελετού αντικαθίσταται. Στους ενήλικες, η αναδιαμόρφωση εξελίσσεται συνεχώς με ρυθμό οστικής ανανέωσης περίπου 10% ετησίως. Ο ρυθμός της οστικής ανακατασκευής στα νεαρά παιδιά είναι πολύ υψηλός και μπορεί να ξεπεράσει και 200 φορές αυτόν των ενηλίκων. Κάθε ανισορροπία στη ρύθμιση των δύο υποδιεργασιών αναδιαμόρφωσης του οστού (απορρόφηση και σχηματισμός νέου οστού), οδηγεί σε πολλές μεταβολικές ασθένειες των οστών, όπως η οστεοπόρωση (Raggatt & Partridge 2010). H ομοιόσταση των οστών περιλαμβάνει πολλά αλλά συντονισμένα κυτταρικά και μοριακά γεγονότα. Οι δύο κύριοι τύποι κυττάρων που είναι υπεύθυνα για το μεταβολισμό των οστών είναι οι οστεοβλάστες (που παράγουν νέο οστό), και οι οστεοκλάστες (που διασπούν τον οστίτη ιστό). Η δόμηση των οστών, καθώς και η επαρκής παροχή ασβεστίου απαιτεί στενή συνεργασία μεταξύ των δύο αυτών τύπων κυττάρων και άλλων κυτταρικών πληθυσμών παρόντων στις θέσεις οστικής ανακατασκευής (όπως κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος). Ο μεταβολισμός των οστών βασίζεται σε σύνθετες οδούς σηματοδότησης και μηχανισμούς 32

33 ελέγχου για να επιτευχθεί σωστός ρυθμός ανάπτυξης και διαφοροποίησης. Οι μηχανισμοί αυτοί ελέγχου περιλαμβάνουν τη δράση διαφόρων ορμονών, όπως της παραθορμόνης (ΡΤΗ), της βιταμίνη D, της αυξητικής ορμόνης, στεροειδών ορμονών και της καλσιτονίνης, καθώς και αρκετές προερχόμενες από το μυελό των οστών μεμβρανικές και διαλυτές κυτοκίνες και αυξητικούς παράγοντες (πχ. Μ-CSF, RANKL, VEGF, IL-6). Με τον τρόπο αυτό επιτυγχάνεται μεταξύ άλλων και η δυνατότητα του οργανισμού να διατηρεί τα κατάλληλα επίπεδα ασβεστίου που απαιτούνται για τις φυσιολογικές διεργασίες. Μετά την κατάλληλη σηματοδότηση, οι οστεοκλάστες κινούνται προς απορρόφηση της επιφάνεια του οστού, που ακολουθείται από εναπόθεση οστού από τις οστεοβλάστες. Τα κύτταρα που από κοινού είναι υπεύθυνα για την αναδιαμόρφωση των οστών είναι γνωστά ως η βασική μονάδα πολυκύτταρων (Basic Multicellular Unit - BMU), και η χρονική διάρκεια (π.χ. διάρκεια ζωής) της BMU αναφέρεται ως περίοδος οστικής ανακατασκευής (Sims & Martin 2014), εικ 2. 33

34 Εικ 2. Διακυτταρικές οδοί επικοινωνίας εντός της BMU. (1) Διεγερτικά και ανασταλτικά σήματα από οστεοκύτταρα σε οστεοβλάστες (OSM, ΡΤΗrΡ και σκληροστίνη). (2) Διεγερτικά και ανασταλτικά σήματα από οστεοκλάστες προς οστεοβλάστες (matrix-derived TGFb and IGF-1, secreted CT-1, Sema4D, S1P). (3) Σήματα μεταξύ οστεοβλαστών (ephrinb2 και EphB4, Sema3a, ΡΤΗrΡ, OSM). (4) Διεγερτικά και ανασταλτικά σήματα μεταξύ σειρών οστεοβλαστών και οστεοκλαστών ( RANKL, Sema3B, Wnt5a, OPG). (5) Σήματα κυττάρων του μυελού σε οστεοβλάστες (macrophage-derived OSM, T-cell-derived interleukins and RANKL). Τροποποιημένη απεικόνιση από Sims & Martin 2014 p 7. 34

35 3. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΗΣ ΣΤΟΜΑΤΙΚΗΣ ΚΟΙΛΟΤΗΤΑΣ Καρκίνος του στόματος ορίζεται ως ο καρκίνος του χείλους, της γλώσσας και της στοματικής κοιλότητας (ICD 10: C) και θεωρείται ένα σοβαρό και αυξανόμενο πρόβλημα σε πολλά μέρη του κόσμου, συμπεριλαμβανομένης και της Ευρώπης. Εντάσσεται στις κακοήθεις νεοπλασίες της κεφαλής και του τραχήλου και χαρακτηρίζει κάθε καρκινική ανάπτυξη των ιστών που βρίσκονται στη στοματική κοιλότητα. Ο καρκίνος του στόματος και ο καρκίνος του στοματοφάρυγγα (ICD 10: C01-06, C09-10, C14) από κοινού είναι ο έκτος πιο συχνός καρκίνος στον κόσμο. Οι περιοχές που χαρακτηρίζονται από υψηλή συχνότητα εμφάνισης είναι η Νότια Ασία, περιοχές του Ειρηνικού, η Λατινική Αμερική και περιοχές της κεντρικής και ανατολικής Ευρώπης σύμφωνα με μία μεγάλη επιδημιολογική μελέτη του King s College of London και του παγκόσμιου οργανισμού υγείας WHO (Warnakulasuriya 2009). Ο καρκίνος του στόματος μπορεί να προκύψει ως πρωτοπαθής βλάβη αρχόμενη από οποιονδήποτε από τους ιστούς της στοματικής κοιλότητας, ως μεταστατική βλάβη από απομακρυσμένη εστία προέλευσης ή με επέκταση από παρακείμενες ανατομικές δομές, όπως η ρινική κοιλότητα και η κρανιακή κοιλότητα. Η ιστολογική προέλευση των βλαβών μπορεί να ποικίλει και να πρόκειται για καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο, αδενοκαρκίνωμα που προέρχεται από ένα μείζονα ή από ελάσσονες σιελογόνους αδένες, τεράτωμα, λέμφωμα από τις γλωσσικές αμυγδαλές ή άλλο λεμφοειδή ιστό, ή και μελάνωμα από τα χρωμογόνα κύτταρα του βλεννογόνου του στόματος. Υπάρχουν διάφοροι ιστολογικοί τύποι των στοματικών καρκίνων, αλλά περίπου το 90% είναι καρκινώματα εκ πλακωδών κυττάρων που προέρχονται από το επιθήλιο που επενδύει το στοματικό βλεννογόνο και τα χείλη. Ο καρκίνος της στοματικής κοιλότητας 35

36 συχνά εντοπίζεται στη γλώσσα αλλά μπορεί να προσβάλει και το έδαφος του στόματος, τον παρειακό βλεννογόνο, τις φατνιακές αποφύσεις και τα ούλα, την υπερώα και τα χείλη (Lozano R και συν 2012). ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Στις Ηνωμένες Πολιτείες ο καρκίνος του στόματος και του στοματοφάρυγγα αντιστοιχεί περίπου στο 8% όλων των κακοηθών νεοπλασιών. Οι άνδρες επηρεάζονται δύο φορές συχνότερα από τις γυναίκες, ιδίως οι άνδρες ηλικίας άνω των 40/60. Τα ποσοστά πενταετούς επιβίωσης αντίστοιχα στις Ηνωμένες Πολιτείες αναφέρεται ότι είναι 63,2%. Εκτιμάται το 2015 στις ΗΠΑ θα διαγνωσθούν νέες περιπτώσεις εμφάνισης καρκίνου του στόματος και του στοματοφάρυγγα ενώ αναμένονται και περίπου θάνατοι από τη νόσο αυτή. Η πληθυσμιακή ομάδα με τη μεγαλύτερη συχνότητα καρκίνου είναι αυτή της δεκαετίας ετών με ποσοστό σχεδόν 30% όλων των νέων περιπτώσεων ενώ στις ηλικίες αντιστοιχεί σχεδόν το 73% όλων των νέων περιπτώσεων καρκίνου του στόματος. Επίσης το 66% των νέων περιπτώσεων, θα βρεθούν ως προχωρημένο στάδιο καρκίνου, Stage III και Stage IV (US National Cancer Institute 2015). Παρόμοιες εκτιμήσεις επιβίωσης έχουν αναφερθεί και από άλλες χώρες. Για παράδειγμα, η πενταετής επιβίωση των ασθενών με καρκίνο της στοματικής κοιλότητας στη Γερμανία είναι περίπου 55% (Listl και συν 2013). Στο Ηνωμένο Βασίλειο είναι η δέκατη έκτη πιο συχνή μορφή καρκίνου με 6767 νέες περιπτώσεις το 2011 (2% όλων των καρκίνων), ενώ 2119 ασθενείς πέθαναν από τη νόσο το 2012 (UK Cancer Research 2012). Τα ποσοστά επιβίωσης των ασθενών που έχουν διαγνωστεί με καρκίνο του στόματος δεν έχουν βελτιωθεί σημαντικά εδώ και δεκαετίες. Τα ποσοστά 36

37 θνητότητας από τον καρκίνο του στόματος είναι υψηλότερα από αυτά που αντιστοιχούν στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, το λέμφωμα Hodgkin, τον καρκίνο του λάρυγγα, τον καρκίνο των όρχεων, τον καρκίνο του δέρματος (μελάνωμα). και τους καρκίνους των ενδοκρινών αδένων όπως του θυρεοειδούς. Παγκοσμίως εκτιμάται ότι διαγιγνώσκονται πάνω από νέες περιπτώσεις καρκίνου του στόματος κάθε χρόνο και οι θάνατοι εξαιτίας του καρκίνου αυτού έφτασαν τους το 2013 έναντι το 1990 (Wang και συν 2012, Lozano και συν 2012, Salomon και συν 2012, Vos και συν 2012, Murray και συν 2012). ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Οι παράγοντες κινδύνου που θεωρούνται προδιαθεσικοί στην εμφάνιση του καρκίνου του στόματος έχουν προσδιοριστεί σε επιδημιολογικές μελέτες. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι περίπου το 75 τοις εκατό των καρκίνων του στόματος συνδέονται με έξεις όπως η χρήση καπνού και η υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ. Άλλοι παράγοντες περιλαμβάνουν την κακή στοματική υγιεινή, το χρόνιο ερεθισμό που προκαλείται από κακές προσθετικές αποκαταστάσεις (κυρίως ολικές οδοντοστοιχίες) και άλλες ανώμαλες επιφάνειες των δοντιών, η κακή διατροφή, και κάποιες χρόνιες λοιμώξεις που προκαλούνται από βακτήρια ή ιούς. Η μάσηση φύλλων φυτών όπως καπνού και άλλων ενδημικών διεγερτικών φυτών σε περιοχές της Ασίας είναι γνωστό ότι είναι ένας ισχυρός παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη καρκίνου του στόματος. Στην Ινδία, που η μάσηση καπνού είναι κοινή πρακτική, ο καρκίνος του στόματος αντιπροσωπεύει έως και το 40% όλων των καρκίνων, σε σύγκριση με μόλις το 4% στο Ηνωμένο Βασίλειο (Byakodi και συν 2012). 37

38 ΠΡΟΚΑΡΚΙΝΙΚΕΣ ΒΛΑΒΕΣ Στις προκαρκινικές βλάβες κατατάσσονται καλοήθεις αλλοιώσεις οι οποίες έχουν ποικίλη κλινική και ιστοπαθολογική εικόνα που δυνητικά μπορούν να εξαλλαγούν προς κακοήθειες σε σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό από τους φυσιολογικούς ιστούς ή άλλες παθολογικές καταστάσεις. Η λευκοπλακία του στοματικού βλεννογόνου αναφέρεται ότι ενέχει τον κίνδυνο μετασχηματισμού προς ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα που κυμαίνεται από σχεδόν 0% έως περίπου 20% και που μπορεί να επισυμβεί μέσα σε χρονικό διάστημα 1-30 έτη από την αρχική εμφάνιση της βλάβης (Lodi και συν 2002) Ανάμεσα στις προκαρκινικές βλάβες που μπορεί να εμφανιστούν στη στοματική κοιλότητα και να εξαλλαγούν προς κακοήθεις οι συνηθέστερες είναι η λευκοπλακία, η ερυθροπλακία, η υποβλεννογόνια ίνωση, η ακτινική χειλίτιδα και ο διαβρωτικός τύπος του ομαλού λειχήνα (Neville και συν 2002). Και οι προκαρκινικές αλλοιώσεις είναι δυνατόν να έχουν αυξημένο επιπολασμό σε γεωγραφικά προσδιοριζόμενες πληθυσμιακές ομάδες ή σχετίζονται με τη φυλετική προέλευση, όπως η υποβλεννογόνια ίνωση στον πληθυσμό της Ινδίας και σε κοινότητες ινδών που ζουν εκτός συνόρων, γεγονός που αποδίδεται σε αντίστοιχες έξεις. Ο συνολικός επιπολασμός των προκαρκινικών βλαβών της στοματικής κοιλότητας στην περιοχή της Μέσης Ανατολής χαρακτηριστικά ανέρχεται στο 2,8%. Ομαλός λειχήνας και οι λειχηνοειδείς βλάβες ήταν οι πιο κοινές βλάβες (1,8%), ακολουθούμενες από τη λευκοπλακία (0,48%), τη χρόνια υπερπλαστική μορφή της καντιτίασης (0,38%) και την ερυθροπλακία (0,096%). Το κάπνισμα, το αλκοόλ, και η ηλικία (> 40 χρόνια) ήταν οι κύριοι αναγνωρίσιμοι παράγοντες κινδύνου (Hassona και συν 2014). 38

39 Η ΧΡΗΣΗ ΚΑΠΝΟΥ Σε μια μελέτη σε Ευρωπαϊκό πληθυσμό, το κάπνισμα και άλλα προϊόντα καπνού συνδέθηκαν με περίπου 75 τοις εκατό των περιπτώσεων καρκίνου του στόματος γεγονός αποδίδεται στο ερεθισμό των βλεννογόνων του στόματος που προκαλείται από τον καπνό και τη θερμότητα των τσιγάρων, πούρων και της πίπας. Ο καπνός περιέχει πάνω από 60 γνωστά καρκινογόνα και η καύση του και τα υποπροϊόντα που παράγονται από τη διαδικασία αυτή είναι ο κύριος μηχανισμός της εμπλοκής του στην πρόκληση καρκίνου. Η χρήση καπνού σε οποιαδήποτε μορφή από μόνη της, και ακόμα περισσότερο σε συνδυασμό με βαριά κατανάλωση αλκοόλ, εξακολουθεί να είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για τον καρκίνο του στόματος. Ωστόσο, λόγω των σημερινών τάσεων στην εξάπλωση του HPV16, από τις αρχές του 2011, ο ιός θεωρείται σήμερα ο πρωταρχικός αιτιολογικός παράγοντας σε 63% των νέων διαγνωσθέντων ασθενών εάν συμπεριλάβουμε και τους ασθενείς με καρκίνο του ρινοφάρυγγα (Rodriguez και συν 2004). ΚΑΤΑΝΑΛΩΣΗ ΑΛΚΟΟΛ Στο παρελθόν μελέτες στην Αυστραλία, τη Βραζιλία και τη Γερμανία επεσήμαναν ότι τα στοματικά διαλύματα που περιέχουν αλκοόλη, είναι επίσης δυνητικοί αιτιολογικοί παράγοντες του καρκίνου του στόματος (Mashberg και συν 1985). Ο ισχυρισμός ήταν ότι η συνεχής έκθεση σε αυτά τα διαλύματα που περιέχουν αλκοόλη, ακόμη και εν απουσία του καπνίσματος και της κατανάλωσης οινοπνευματωδών ποτών, οδηγεί σε σημαντική αύξηση στη συχνότητα ανάπτυξης του καρκίνου του στόματος. Ωστόσο, μεταγενέστερες μελέτες που πραγματοποιήθηκαν το 1995, 39

40 (Elmore και συν 1995) και το 2003 (Cole και συν 2003) συνοψίζοντας επιχειρηματολογούν ότι τα στοματικά διαλύματα που περιέχουν αλκοόλη δεν συνδέονται με τον καρκίνο του στόματος. Σε μια επιστημονική σύναξη το Μάρτιο του 2009, η Αμερικανική Οδοντιατρική Ομοσπονδία κατέληξε στο ότι «τα διαθέσιμα στοιχεία δεν τεκμηριώνουν ισχυρή αιτιολογικήπροδιαθεσική σύνδεση μεταξύ του καρκίνου του στόματος και των στοματικών διαλυμάτων που περιέχουν αλκοόλη» (Warnakulasuriya 2009) παρότι υπάρχουν μελέτες που δείχνουν ότι η ακεταλδεΰδη (προϊόν καταβολισμού του οινοπνεύματος) εμπλέκεται στον καρκίνο του στόματος (αλλά αυτή η μελέτη επικεντρώθηκε ειδικά για άτομα που κάνουν κατάχρηση αλκοόλ και δεν έκανε καμία αναφορά στο στοματικό διάλυμα), (Warnakulasuriya και συν 2007). Κάθε σύνδεση μεταξύ του καρκίνου του στόματος και στοματικό διάλυμα είναι αδύναμη, χωρίς περαιτέρω τεκμηριωμένη έρευνα. HPV - ΙΟΣ ΤΩΝ ΑΝΘΡΩΠΙΝΩΝ ΘΗΛΩΜΑΤΩΝ Υπάρχουν αρκετά δεδομένα που βασίζονται σε πρόσφατες μελέτες που κυρίως διεξάγονται στις Ηνωμένες Πολιτείες ότι η μόλυνση από τον ιό HPV (υπότυποι 6 και16) είναι ένας παράγοντας κινδύνου ιδιαίτερα για την περιοχή του στοματοφάρυγγα (βάση της γλώσσας, αμυγδαλές και το ορατό τμήμα του φάρυγγα που βρίσκεται σε συνέχεια με την στοματική κοιλότητα (D Souza και συν 2007, Furniss και συν 2009) Ο αιτιολογικός ρόλος του HPV στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας έχει καλά τεκμηριωθεί και νεώτερα δεδομένα επιβεβαιώνουν ότι ένα σημαντικό ποσοστό του καρκίνου της στοματικής κοιλότητας και του στοματοφάρυγγα μπορεί να αποδοθεί σε HPV επιμόλυνση και οροθετική κατάσταση (ιδίως μεταξύ νεαρών ατόμων 40

41 χωρίς προηγούμενο ιστορικό κατανάλωσης αλκοόλ και χρήσης καπνού. Το πώς ο ιός αυτός μπορεί να εμβολισθεί στη στοματική κοιλότητα και να ενσωματωθεί στο στοματικό βλεννογόνο, παραμένει αμφιλεγόμενο (Scully 2005). Εμβόλια για την πρόληψη της HPV λοίμωξης πλέον είναι διαθέσιμα και κυκλοφορούν και στην εγχώρια συνταγογραφία προσφέροντας ανοσοποίηση έναντι δύο ή περισσοτέρων στελεχών (το Cervarix πρόληψη έναντι των τύπων 16,18 και το Gardasil πρόληψη έναντι των τύπων 6,11,16,18). Ο εμβολιασμός ασφαλώς δεν είναι θεραπευτικός, αλλά αναμένεται να προσφέρει προστασία έναντι του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας όταν χορηγείται σε νέα έφηβα θήλεα άτομα. Αναμένονται επιπλέον θετικά μακροχρόνια αποτελέσματα για να επιβεβαιώσουν τις ενδείξεις που υπάρχουν ως προς την αποτελεσματικότητα τους στον περιορισμό της συχνότητας του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας σε ήδη μολυσμένες με HPV νεαρές γυναίκες, ή τον περιορισμό της προσβολής από τον ενοφθαλμισμό-εγκατάσταση του HPV σε άλλα όργανα εκτός του τραχήλου της μήτρας, όπως στη στοματική κοιλότητα ή το στοματοφάρυγγα (Warnakulasuriya 2009). ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΟΛΗ Καρκίνος των χειλέων έχει αναφερθεί ότι έχει αυξημένη συχνότητα σε ασθενείς οι οποίοι έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρών και συνδέεται αυτή η αύξηση ισχυρά με τη χρήση ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων όπως η αζαθειοπρίνη και η κυκλοσπορίνη (King και συν. 1995, Van Leeuwen 2009). Εκτεταμένη χρήση ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων (αζαθειοπρίνη) κατά την αντιμετώπιση φλεγμονωδών διαταραχών του 41

42 εντέρου, όπως η νόσος του Crohn μπορεί επίσης να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου της γλώσσας (Li και συν 2003). Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (Hematopoietic Stem Cell Transplantation - HSCT) διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο για στοματικό καρκίνωμα εκ πλακωδών κυττάρων. Ο καρκίνος του στόματος που θα εμφανιστεί μετά από μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων μπορεί επίσης να έχει πιο επιθετική συμπεριφορά με χειρότερη πρόγνωση, σε σύγκριση με τον καρκίνο του στόματος σε μη μεταμοσχευμένους ασθενείς. Το αποτέλεσμα αυτό πιστεύεται ότι είναι λόγω της συνεχούς δια βίου ανοσοκαταστολής και της χρόνιας αντίδρασης του ξενιστή εναντίον του (Graft-Versus-Host Disease GVHD), (Elad και συν 2010). ΠΕΔΙΟ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ Ενώ οι αιτιολογικοί παράγοντες που περιγράφονται ανωτέρω μπορούν να επιτρέψουν σε κάποιον να κάνει μια εκτίμηση του κινδύνου εμφάνισης του καρκίνου του στόματος αλλά και ευρύτερα του καρκίνου της κεφαλής και του τραχήλου, ένας από τους ισχυρότερους προγνωστικούς παράγοντες κινδύνου εμφάνισης καρκίνου γενικότερα, είναι αντίστοιχα το ιστορικό προηγούμενων προσβολών με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου. Ασθενείς με καρκινώματα εκ πλακωδών κυττάρων κεφαλής και τραχήλου έχουν από καιρό έχει αποδειχθεί ότι έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης πολλαπλών όγκων της αναπνευστικής οδού. Μετά από πολυετή επανέλεγχο παρακολούθηση ασθενών με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για αυτό τον καρκίνο, διατρέχουν κίνδυνο να αναπτύξουν δεύτερο καρκίνο κεφαλής και τραχήλου, καρκίνο του 42

43 οισοφάγου και των πνευμόνων, σε ποσοστό που προσεγγίζει το 4% ανά έτος από την εμφάνιση της πρώτης κακοήθειας, (Benner και συν 1994) και μπορεί να φτάσει και το 24% μετά από 10 έτη (Day και Blot 1992). Το σημαντικό είναι ότι το ποσοστό αυτό κινδύνου δε φαίνεται να μειώνεται παρά τη μακροχρόνια τακτική παρακολούθηση των ασθενών που σημαίνει και πιθανή πιο έγκαιρη διάγνωση των νέων κακοηθειών. Ο κίνδυνος της δεύτερης εμφάνισης καρκίνου στον ίδιο ασθενή φαίνεται να σχετίζεται με τη χρόνια έκθεση στον καπνό και το αλκοόλ (Schwartz και συν 1994). Η μακροχρόνια έκθεση σε αυτές τις καρκινογόνες ουσίες φαίνεται να εκθέτει μεγάλες περιοχές του βλεννογόνου της αναπνευστικής οδού σε αυξημένο κίνδυνο για καρκινογένεση. Αυτός ο «καταδικασμένος» βλεννογόνος μπορεί να είναι κλινικά και ιστολογικά φυσιολογικός, αλλά να φιλοξενεί ανιχνεύσιμες ανωμαλίες σε ογκοκατασταλτικά γονίδια όπως αυτά που ρυθμίζουν την παραγωγή της p53, (Nees και συν 1993). ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Η χρόνια έκθεση σε καρκινογόνους παράγοντες προκαλεί γενετικές ανωμαλίες στα κύτταρα του βλεννογόνου του στόματος. Όταν αυτές οι γενετικές ανωμαλίες έχουν ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των πρώτοογκογονιδίων και την αδρανοποίηση των κατασταλτικών των όγκων γονιδίων (Tumor-suppressive genes), τα κύτταρα μπορεί να αποκτήσουν μια προτεραιότητα πολλαπλασιασμού. Η κακή ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού λόγω του παρεκκλίνοντος ελέγχου του κυτταρικού κύκλου οδηγεί σε πληθυσμούς (κλώνους) προκαρκινικών και γενετικά μη φυσιολογικών κυττάρων του βλεννογόνου του στόματος. Αυτοί οι κυτταρικοί πληθυσμοί έχουν υψηλή τάση να συσσωρεύουν πρόσθετες 43

44 γενετικές ανωμαλίες που οφείλονται σε συνολική αστάθεια του γονιδιώματος. Η γενωμική αυτή αστάθεια (genomic instability) είναι το αποτέλεσμα του ταχέως κύκλου ζωής των κυττάρων με μειωμένη γονιδιωματική επιτήρηση, μειωμένη ικανότητα για την αποκατάσταση γενετικών ελλειμμάτων και αναποτελεσματική σηματοδότηση της απόπτωσης ή του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου. Σε αυτούς τους πληθυσμούς κυττάρων ο ρυθμός συσσώρευσης των εγκατεστημένων γενετικών ανωμαλιών αυξάνει λογαριθμικά με το χρόνο (Califano και συν 1996). Τελικά αυτά τα μη φυσιολογικά κύτταρα αποκτούν κακοήθη φαινότυπο στο οποίο χάνουν τη φυσιολογική κυτταρική διαφοροποίηση, διηθούν τη βασική μεμβράνη, γίνονται τοπικά καταστρεπτικά και μεθίστανται σε περιοχικό και απομακρυσμένο επίπεδο. Ταυτόχρονα τα κύτταρα αυτά αποφεύγουν την ανοσοποιητική επιτήρηση του οργανισμού, παράγουν αγγειογόνους αυξητικούς παράγοντες που επιτρέπουν την ανάπτυξη νέων αιμοφόρων αγγείων εντός της νεοπλασματικής μάζας και εξελίσσονται στην τελική κλινική εικόνα των καρκινωμάτων της στοματικής κοιλότητας. ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΕΓΚΑΙΡΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Η διαγνωστική προσέγγιση των ασθενών με καρκίνο του στόματος βασίζεται στο ιστορικό, την κλινική εξέταση, την ιστοπαθολογική εξέταση της ύποπτης βλάβης και τις απεικονιστικές εξετάσεις. Η πρόγνωση για τους ασθενείς με ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα του στόματος παραμένει χαμηλή, παρά την πρόοδο των θεραπευτικών προσεγγίσεων σε πολλές άλλες κακοήθειες. Η έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία παραμένει το κλειδί για τη βελτίωση της επιβίωσης των ασθενών. Επειδή η βιοψία με νυστέρι για τη 44

45 διάγνωση μιας κακοήθειας είναι επεμβατική και έχει το δυναμικό της νοσηρότητας, περιορίζεται για την αξιολόγηση εξαιρετικά ύποπτων βλαβών και όχι για την πλειοψηφία των στοματικών αλλοιώσεων που δεν είναι κλινικά ύποπτες. Επιπλέον, η βιοψία με νυστέρι έχει σημαντική μεταβλητότητα μεταξύ των διαφόρων παρατηρητών - εξεταστών στην ιστολογική διάγνωση της δυσπλασίας. Διαγνωστικές εξετάσεις για την έγκαιρη διάγνωση περιλαμβάνουν την απόξεση της βλάβης και λήψη κυτταρολογικού επιχρίσματος, τη χρώση με κυανό της τολουϊδίνης, τις τεχνικές αυτοφθορισμού,την ανίχνευση των πρωτεομικών των σιελογόνων αδένων (πρωτεΐνες και γονιδίωμα), την κυτταρομετρική ανάλυση του DNA και τη φασματοσκοπία. Οι παραπάνω τεχνικές είναι χρήσιμες όχι μόνο για τη διάγνωση του πλακώδους καρκινώματος του στόματος όσο και των πρόδρομων βλαβών (Mehrotra & Gupta 2011). ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Η κλινική εξέταση του στόματος μπορεί να αποκαλύψει μια ορατή ή/και ψηλαφητή αλλοίωση του βλεννογόνου της στοματικής κοιλότητας. Τα πλάγια χείλη της γλώσσας και το έδαφος του στόματος είναι οι πιο κοινές θέσεις εντόπισης του καρκίνου του στόματος. Καθώς ο όγκος μεγαλώνει, μπορεί να γίνει ευμεγέθης ψηλαφητή μάζα και η επιφάνεια του να εξελκωθεί κεντρικά με τάση προς αιμορραγία. Σπανιότερα το ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα είναι δυνατόν να συνεχίσει να εξελίσσεται ως μια υποβλεννογόνια μάζα με ελάχιστη ή καθόλου διήθηση του υπερκειμένου βλεννογόνου. Αντίθετα μορφή υποβλεννογόνιας μάζας λαμβάνουν πολλές φορές τα νεοπλάσματα των ελασσόνων σιελογόνων αδένων. Προοδευτικά εγκαθίσταται δυσκολία στην ομιλία στη μάσηση, ή 45

46 στην κατάποση ή συνδυασμός αυτών. Η εγκατάσταση μόνιμου περιορισμού στη διάνοιξη του στόματος (τρισμός) και συμπτώματα από νευρικά στελέχη όπως (υπαισθησία, πάρεση, δυσαισθησία), είναι χαρακτηριστικά επέκτασης της βλάβης προς μυϊκές ομάδες και νεύρα του προσωπικού κρανίου ενώ κακοσμία και οίδημα αποδίδονται στην επιφανειακή νέκρωση και την επιμόλυνση της βλάβης. Η παρουσία μεταστατικών βλαβών στον τράχηλο είναι πολλές φορές κλινικά παρούσα κατά την αρχική διάγνωση ενώ μπορεί και να εγκατασταθεί στην πορεία και εξέλιξη της νόσου, λόγω των λεμφαδενικών μεταστάσεων του ακανθοκυτταρικού κυρίως καρκίνου. Τα χαρακτηριστικά της βλάβης που πρέπει να καταγραφούν θα πρέπει να είναι η όψη και η χροιά της βλάβης, η θέση, το μέγεθος σε εκατοστά, η κινητικότητα και η σχέση με υποκείμενες και παρακείμενες δομές (ιδίως τα οστά των γνάθων) και μια εκτίμηση του ψηλαφητού πάχους (επιφανειακή προβολή έναντι σε βάθος διήθησης) της μάζας. Τα στοιχεία αυτά σε συνδυασμό με τις απεικονιστικές εξετάσεις (αξονική τομογραφία, μαγνητική τομογραφία, υπερηχοτομογράφημα, τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων- PET) θα βοηθήσουν στην αρχική σταδιοπoίηση της κακοήθειας. ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Η υπολογιστική τομογραφία ή κοινώς αξονική τομογραφία (CT) είναι η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη στην αξιολόγηση της έκτασης του καρκίνου του στόματος. Τα πλεονεκτήματα της περιλαμβάνουν την καλή διάκριση των μαλακών ιστών και αναγνώριση των αγγείων και την εξαιρετική διάκριση της διεπιφάνειας μαλακών ιστών και οστού των γνάθων. Η διάβρωση καταστροφή του συμπαγούς φλοιού των γνάθων, η διήθηση του κάτω 46

47 φατνιακού πόρου και η προσβολή του μυελού των οστών μπορεί να απεικονιστεί στην αξονική τομογραφία. Επιπλέον είναι εύκολα διαθέσιμη και οικονομικά προσιτή. Μειονεκτήματα της αξονικής τομογραφίας είναι η έκθεση σε ακτινοβολία, η πιθανή ευαισθησία στα σκιαγραφικά, οι προβολές (artifacts) από μεταλλικές κατασκευές όπως τα οδοντιατρικά αμαλγάματα, οι προσθετικές εργασίες και οι μεταλλικές πλάκες οστεοσύνθεσης και η δυσκολία λήψεων με στεφανιαία προβολή της κεφαλής. Σε σύγκριση με την αξονική τομογραφία, η απεικόνιση μαγνητικής τομογραφίας ή κοινώς μαγνητική τομογραφία (MRI) προσφέρει βελτιωμένη διάκριση των μαλακών ιστών, εξαιρετική πρόσβαση και απεικόνιση της βάσης του κρανίου του ΚΝΣ, δυνατότητα άμεσων λήψεων και σε οβελιαίο επίπεδο (χωρίς 3D ανασύνθεση) και μη έκθεση σε ακτινοβολία. Τα μειονεκτήματα είναι ότι χρονικά η εξέταση διαρκεί περισσότερο, είναι πιο ακριβή, είναι ελάχιστα ή καθόλου ανεκτή από πολλούς ασθενείς και το μαύρο σήμα που λαμβάνουμε από τους σκληρούς ιστούς κάνει δύσκολη έως αδύνατη τη διάκριση και τον εντοπισμό της οστικής διάβρωσης του συμπαγούς φλοιού των γνάθων από μία κακοήθη βλάβη. Μια απεικονιστική εξέταση πολλά υποσχόμενη είναι η υπόσχεση είναι η Τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (ΡΕΤ) που είναι μια διαδικασία της πυρηνικής ιατρικής που καταδεικνύει τη διαφορά στο μεταβολισμό των ραδιοσημασμένων μορίων γλυκόζης μεταξύ των φυσιολογικών ιστών και των καρκινικών κυττάρων. Ιδιαίτερα ο συνδυασμός της PET με υπολογιστική αξονική τομογραφία (PET-Tomography) παρέχει χρήσιμα στοιχεία υψηλής διακριτικής ικανότητας και στερεοτακτικού εντοπισμού τόσο για τον εντοπισμό μεταστατικών βλαβών όσο και για την τοπική και περιοχική υποτροπή μιας κακοήθους βλάβης (Hanasono και συν 1999). 47

48 ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ Η σταδιοπoίηση του καρκίνου του στόματος είναι πολύ σημαντική τόσο για την εκτίμηση της πρόγνωσης όσο και για την επιλογή της ενδεικνυόμενης θεραπευτικής προσέγγισης. Το σύστημα που έχει επικρατήσει και είναι κοινώς αποδεκτό από την επιστημονική κοινότητα είναι αυτό της ταξινόμησης TNM της Αμερικανικής Κοινής Επιτροπής για τον Καρκίνο (American Joint Committee on Cancer - AJCC) σύμφωνα με το οποίο καταγράφεται το μέγεθος του πρωτοπαθούς όγκου Tumor, η εντόπιση μεταστατικής νόσου στους λεμφαδένες του τραχήλου Nodes και η παρουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων Metastasis. Έτσι ανάλογα με το μέγεθος της πρωτοπαθούς βλάβης (Τ) έχουμε: TX: Ο πρωτοπαθής όγκος δεν μπορεί να αξιολογηθεί T0: Απουσία πρωτοπαθούς βλάβης Tis: Καρκίνωμα in situ T1: Μέγιστη διάμετρος όγκου 2 εκ. T2: Μέγιστη διάμετρος όγκου > 2 εκ. και 4 εκ. T3: Μέγιστη διάμετρος όγκου > 4 εκ. T4: (χείλη) Ο όγκος διηθεί το οστό των γνάθων, το κάτω φατνιακό νεύρο, το έδαφος του στόματος, το δέρμα του προσώπου και άλλες παρακείμενες ανατομικές δομές. T4a: (στοματική κοιλότητα) Ο όγκος διηθεί παρακείμενες ανατομικές δομές (όπως το οστό των γνάθων, τους ετερόχθονες μύες της γλώσσας (γενειογλωσσικός, υογλωσσικός, υπερωιογλωσσικός, βελονογλωσσικός), τα ιγμόρεια άντρα και το δέρμα του προσώπου. T4b: (στοματική κοιλότητα) Ο όγκος διηθεί το υπομασητήριο και πτερυγογναθιαίο διάστημα, τον πτερυγοϋπερώιο βόθρο και τη βάση του κρανίου και/ή το τοίχωμα της έσω καρωτίδας. 48

49 Ανάλογα με την παρουσία διηθημένων λεμφαδένων στον τράχηλο (Ν) έχουμε: NX: Δεν αξιολογούνται διηθημένοι λεμφαδένες N0: Δεν εντοπίζονται διηθημένοι λεμφαδένες N1: Μονήρης μεταστατικός λεμφαδένας σύστοιχος της βλάβης, με μέγιστη διάμετρο 3 εκ. N2: Μονήρης μεταστατικός λεμφαδένας σύστοιχος της βλάβης, με μέγιστη διάμετρο > 3 εκ. αλλά 6 εκ. ή πολλαπλοί μεταστατικοί λεμφαδένες σύστοιχοι της βλάβης με μέγιστη διάμετρο όχι > 6εκ. ή ετερόπλευροι ή αμφίπλευροι μεταστατικοί λεμφαδένες με μέγιστη διάμετρο όχι > 6εκ. N2a: Μονήρης μεταστατικός λεμφαδένας σύστοιχος της βλάβης, με μέγιστη διάμετρο > 3 εκ. αλλά 6 εκ. N2b: Πολλαπλοί μεταστατικοί λεμφαδένες σύστοιχοι της βλάβης με μέγιστη διάμετρο όχι > 6εκ. N2c: Ετερόπλευροι ή αμφίπλευροι μεταστατικοί λεμφαδένες με μέγιστη διάμετρο όχι > 6εκ. N3: Μετάσταση σε λεμφαδένα με μέγεθος > 6 εκ. Η παρουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων (Μ) αξιολογείται ως: MX: Δεν αξιολογείται η παρουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων. M0: Δεν εντοπίζονται απομακρυσμένες μεταστάσεις. M1: Παρουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων. Σύμφωνα με τα παραπάνω χαρακτηριστικά μιας κακοήθους βλάβης ενός ασθενούς με καρκίνο του στόματος, η σταδιοπoίηση της θα γίνει ως εξής: Stage 0: Tis, N0, M0 Stage I: T1, N0, M0 Stage II: T2, N0, M0 49

50 Stage III: T3, N0, M0 & T1, N1, M0 & T2, N1, M0 & T3, N1, M0 Stage IVA: T4a, N0, M0 & T4a, N1, M0 & T1, N2, M0 & T2, N2, M0 T3, N2, M0 & T4a, N2, M0 & Stage IVB: Κάθε T, N3, M0 & T4b, κάθε N, M0 Stage IVC: Κάθε T, κάθε N, M1 Οι λεμφαδένες του τραχήλου είναι περίπου 300 στον αριθμό και έχουν ταξινομηθεί και ομαδοποιηθεί σε επίπεδα λεμφαδένων ανάλογα με την ανατομική τοπογραφία του τραχήλου. Η ταξινόμηση αυτή είναι χρήσιμη γιατί χρησιμοποιείται τόσο κατά τη σταδιοποίηση του καρκίνου του στόματος όσο και για την επιλογή της ενδεικνυόμενης χειρουργικής και ακτινοθεραπευτικής προσέγγισης αλλά και για την εκτίμηση της πρόγνωσης (Som και συν 1999). Τα επίπεδα (Levels) των λεμφαδένων του τραχήλου είναι τα εξής (εικ 3): Level I: Περιέχει το υπογενείδιο και υπογνάθιο τρίγωνο που οριοθετείται από την πρόσθια και οπίσθια γαστέρα του διγάστορα μυός, το υοειδές οστό προς τα κάτω και το σώμα της κάτω γνάθου προς τα άνω. Level ΙΙ: Περιέχει τους ανώτερους σφαγιτιδικούς λεμφαδένες και εκτείνεται από το επίπεδο της βάσης του κρανίου προς τα άνω έως το υοειδές οστό προς τα κάτω. Level III: Περιέχει τους μέσους σφαγιτιδικούς λεμφαδένες, από το υοειδές οστό προς τα άνω έως το επίπεδο του κατώτερου ορίου του κρικοειδούς χόνδρου προς τα κάτω. Level IV: Περιέχει τους κατώτερους σφαγιτιδικούς λεμφαδένες από το επίπεδο του κρικοειδούς χόνδρου προς τα άνω έως την κλείδα προς τα κάτω. 50

51 Level V: Περιέχει τους λεμφαδένες στο οπίσθιο τρίγωνο που ορίζεται από το πρόσθιο όριο του τραπεζοειδούς μυός προς τα πίσω, το οπίσθιο όριο του στερνοκλειδομαστοειδούς προς τα εμπρός, και την κλείδα προς τα κάτω. Level VI: Περιέχει τους λεμφαδένες του πρόσθιου κεντρικού διαμερίσματος από το υοειδές οστό στο άνω μέρος έως το στέρνο προς τα κάτω. Σε κάθε πλευρά, το άπω όριο σχηματίζεται από το μεσο όριο του ελύτρου της καρωτίδας. Level VII: Περιέχει τους λεμφαδένες κάτωθεν του στέρνου, στο ανώτερο μεσοθωράκιο. Εικ 3. Σχεδίαση των επιπέδων του τραχήλου ανάλογα με τα επίπεδα εντοπισμού των τραχηλικών λεμφαδένων. 51

52 52

53 4. ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ Περισσότερο από 90% των κακοηθειών της στοματικής κοιλότητας είναι καρκινώματα εκ πλακωδών κυττάρων και ως εκ τούτου οι χειρουργικές θεραπευτικές προσεγγίσεις αφορούν κυρίως αυτά. Ωστόσο, η θεραπεία και άλλων κακοηθειών του στόματος όπως το σάρκωμα και το καρκίνωμα των ελασσόνων σιελογόνων αδένων, είναι επίσης κατά κύριο λόγο η χειρουργική εκτομή, και οι βασικές χειρουργικές αρχές είναι εφαρμόσιμες για την αντιμετώπιση και αυτών όγκων. Ο στόχος του χειρουργού είναι πλήρης απομάκρυνση όλων των κυττάρων του πρωτοπαθούς όγκου και τυχόν καρκινικών κυττάρων σε περιοχικούς λεμφαδένες, διατηρώντας παράλληλα την ακεραιότητα των παρακειμένων υγιών ανατομικών δομών. Ομοίως, η ακτινοθεραπεία στοχεύει στο να βλάψει ανεπανόρθωτα τα παθολογικά κύτταρα και αντίστοιχα να διαφυλάξει τους φυσιολογικούς ιστούς. Κάθε μια από τις δύο αυτές προσεγγίσεις είναι αποτελεσματική στον έλεγχο των πρώιμων καρκίνων αλλά ο συνδυασμός τους θεωρείται απαραίτητος για την αντιμετώπιση των τοπικά προχωρημένων καρκινικών βλαβών του στόματος. Ο ρόλος της χημειοθεραπείας από μόνη της σε εντοπισμένη νόσο είναι παρηγορητικός. Επί του παρόντος, περιπτώσεις με απομακρυσμένη μεταστατική νόσο θεωρούνται ανίατες αλλά μπορούν να μετριασθούν αποτελεσματικά πολλές φορές με συνδυασμό χημειοθεραπείας και ακτινοθεραπείας. Οι Θεραπευτικές επιλογές είναι καλύτερο να γίνεται με γνώμονα τα χαρακτηριστικά του όγκου, τα χαρακτηριστικά του ασθενούς και τους παρεχόμενους πόρους. Τα χαρακτηριστικά του όγκου αφορούν στην εντόπιση, στα στάδια T και N, στα ιστολογικά χαρακτηριστικά, στην ενδοφυτική ή εξωφυτική ανάπτυξη και την εγγύτητα προς τις οστικές δομές. Τα χαρακτηριστικά του ασθενούς που αξιολογούνται είναι η ηλικία, 53

54 η παρουσία άλλων παθολογικών καταστάσεων, οι δυνατότητες αποκατάστασης και η άποψη του ασθενούς. Οι παρεχόμενοι πόροι αντίστοιχα αφορούν στη διαθεσιμότητα κατάλληλα εκπαιδευμένου ιατρικού προσωπικού και της υλικοτεχνικής υποδομής που είναι απαραίτητη για την παροχή και υποστήριξη της θεραπευτικής διαδικασίας. Ο βασικός πυλώνας της θεραπείας του πρώιμου καρκίνου του στόματος είναι η χειρουργική επέμβαση. Η θεραπεία με εξωτερική ακτινοβολία από μόνη της, μπορεί να είναι αποτελεσματική για μερικές πρώιμες επιφανειακές βλάβες του βλεννογόνου της γλώσσας ή του εδάφους του στόματος, αλλά η επακόλουθη ξηροστομία, η αναπόφευκτη ακτινοβόληση του οστού της κάτω γνάθου (με όποιες επιπλοκές πρώιμες και όψιμες μπορεί να εμφανιστούν) και η μακρά διάρκεια και το κόστος της θεραπείας, την καθιστούν μία κακή επιλογή. Επιπλέον η εμπλοκή των οστών στον καρκίνο του στόματος περιορίζει την αποτελεσματικότητα της εξωτερικής ακτινοβολίας, ενώ αντίθετα οι βλάβες του βλεννογόνου των ούλων και της σκληρής υπερώας αντιμετωπίζονται καλύτερα με χειρουργική προσέγγιση λόγω της στενής εγγύτητας των οστικών επιφανειών και της υψηλής συχνότητας εμφάνισης οστικής διήθησης. Στα πλεονεκτήματα της χειρουργικής παρέμβασης για βλάβες Τ1 και Τ2 σε σύγκριση με την ακτινοθεραπεία, περιλαμβάνεται το μειωμένο κόστος, ο μειωμένος χρόνος της θεραπείας, το ότι λαμβάνεται χειρουργικό παρασκεύασμα για ιστολογική εξέταση (και αξιολόγηση δυνητικών προγνωστικών στοιχείων όπως βάθος διήθησης και όρια εκτομής) και η δυνατότητα δειγματοληπτικού ελέγχου των περιοχικών αρνητικών λεμφαδένων για πιθανότητα ύπαρξης λανθάνουσας (occult) μετάστασης. Στα πλεονεκτήματα της ακτινοθεραπείας για τις πρώιμες βλάβες είναι η διατήρηση των ιστών και η αποφυγή της αναγκαιότητας για γενική 54

55 αναισθησία. Προχωρημένες τοπικά βλάβες Τ3 και Τ4, αντιμετωπίζονται καλύτερα με συνδυασμό χειρουργικής επέμβασης και ακτινοθεραπείας. Η βελτίωση στον τοπικό-περιοχικό έλεγχο του προχωρημένου καρκίνου του στόματος μπορεί να αποδοθεί στην προσθήκη της μετεγχειρητικής ακτινοθεραπείας (Vikram και συν 1984). Η βραχυθεραπεία μπορεί μερικές φορές να χρησιμοποιηθεί για τον καρκίνο του στόματος (ιδίως σε όγκους της γλώσσας) εφαρμόζοντας τοπικά αντίστοιχους καθετήρες ηλεκτρόδια (Rudoltz και συν 1999). Ωστόσο, η εκτομή των μικρών αλλοιώσεων είναι συνήθως απλούστερη και λιγότερο επιβαρυντική για τον ασθενή ενώ η χειρουργική εκτομή σε συνδυασμό με μετεγχειρητική ακτινοβόληση είναι πιο κατάλληλη για το χειρισμό μεγαλύτερων βλαβών Τ3 ή Τ4. Η εγγύτητα του όγκου προς την κάτω γνάθο, η σύνθετη ανατομική περιοχή της στοματικής κοιλότητας και η αβεβαιότητα για τα όρια της βλάβης, είναι από τα χαρακτηριστικά του όγκου που επίσης περιορίζουν τη χρήση της βραχυθεραπείας στον καρκίνο του στόματος. Οι όγκοι της στοματικής κοιλότητας ελάχιστα ανταποκρίνονται στις κλασικές προσεγγίσεις που θέλουν διατήρηση οργάνων (Organ Sparing Approaches) που συνδυάζουν είτε διαδοχική είτε σύγχρονη χημειο-ακτινοθεραπεία. Τα επίπεδα ελέγχου της νόσου με την εφαρμογή τέτοιων θεραπευτικών σχημάτων είναι τα χαμηλότερα για τον καρκίνο της στοματικής κοιλότητας αλλά και τον καρκίνο κεφαλής και τραχήλου γενικότερα (Wolf και συν 1999). Η χημειοθεραπεία από μόνη της για τον καρκίνο του στόματος θεωρείται παρηγορητική. Παρόλο που μπορεί να υπάρξει κλινική ανταπόκριση σε κάποιες περιπτώσεις, η ανταπόκριση αυτή δεν έχει διάρκεια. Η προεγχειρητική χημειοθεραπεία συνήθως δεν είναι χρήσιμη, διότι τα όρια που εξασφαλίζουν μία υγιή εκτομή δεν συρρικνώνονται επαρκώς 55

56 ταυτόχρονα με την κλινική ανταπόκριση του όγκου. Οι μελέτες δείχνουν ότι μικροσκοπικές εστίες καρκινικών κυττάρων παραμένουν πέρα από τα μακροσκοπικά όρια, όταν ο συνολικός όγκος έχει συρρικνωθεί μετά από χημειοθεραπεία. Επομένως, η χημειοθεραπεία δεν είναι συνήθως δυνατόν να μειώσει την έκταση της χειρουργικής εκτομής και τη νοσηρότητα της χειρουργικής παρέμβασης στον καρκίνο του στόματος μετά από συρρίκνωση του όγκου εξαιτίας της προεγχειρητικής χημειοθεραπείας (Schuller και συν 1988). Όλα τα παραπάνω καθιστούν αναγκαιότητα όλοι οι ασθενείς με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου και οι περιπτώσεις τους να αντιμετωπίζονται σε πολυμετοχικό, πολυδύναμο επίπεδο ώστε να εξασφαλίζεται η καλύτερη διαχείριση. ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ Η ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΗΣ ΓΛΩΣΣΑΣ Τα πρόσθια δύο τρίτα της γλώσσας είναι η πιο κοινή θέση εντόπισης των πρωτοπαθών βλαβών που αντιστοιχούν περίπου στο 40% όλων των καρκίνων του στόματος. Οι περισσότερες κακοήθεις βλάβες εμφανίζονται στα πλάγια χείλη και την κοιλιακή επιφάνεια της γλώσσας, αλλά μερικές φορές περιορίζονται στην κορυφή ή τη ράχη της γλώσσας. Ακόμη και μικρές αλλοιώσεις της γλώσσας είναι κλινικά ορατές και συνήθως συμπτωματικές, με αποτέλεσμα στην πλειονότητα τους οι κακοήθεις βλάβες της γλώσσας να εντοπίζονται σε πρώιμα στάδια: το 37% είναι Stage I, το 34% Stage II, το 21% Stage III και το 8% Stage IV (Franceschi και συν 1993). Ο καρκίνο της γλώσσας μπορεί να εξαπλωθεί κατά μήκος της επιφάνειας του βλεννογόνου, να διηθήσει το έδαφος του στόματος και την κάτω γνάθο, να επεκταθεί στο στοματοφάρυγγα, ή να επεκταθεί σε βάθος μεταξύ των 56

57 μυϊκών ινών και των μυοπεριτοναϊκών διαστημάτων που φέρουν μικρή αντίσταση στην εξάπλωση του όγκου. Είναι εύκολο να υποτιμηθεί η σε βάθος επέκταση των όγκων της γλώσσας και απαιτείται μεγάλη προσοχή ώστε να διατηρείται πάνω από 1 εκατοστό όριο υγιών ιστών ως περιθώριο της χειρουργικής εκτομής. Το διάφραγμα της μέσης ραφής της γλώσσας δεν παρέχει καμία ουσιαστική αντίσταση στην επέκταση της εξεργασίας όταν πρόκειται για βλάβες που πλησιάζουν τη μέση γραμμή. Η διαμέσου του στόματος εκτομή είναι η πιο κοινή προσέγγιση για Τ1 και Τ2 βλάβες της γλώσσας. Μια μερική γλωσσεκτομή γίνεται εύκολα χρησιμοποιώντας εκτός από νυστέρι, ηλεκτροδιαθερμία ώστε παράλληλα με την εκτομή να επιτυγχάνεται και αιμόσταση. Ένα εύρος 1 έως 1,5 εκατοστών φυσιολογικού ιστού της γλώσσας διατηρείται περιφερικά σε όλες τις διαστάσεις, ενώ την εκτομή καθοδηγούν τόσο η οπτική εκτίμηση όσο και η ψηλάφηση της γλώσσας. Όταν υπάρχει αμφιβολία είναι υποχρεωτικό να ληφθεί δείγμα ιστών προς ταχεία βιοψία πριν ολοκληρωθεί η εκτομή και η σύγκλειση του ελλείμματος. Όποτε είναι εφικτό, η εκτομή σχεδιάζεται ώστε να έχει σχήμα σφήνας στον εγκάρσιο άξονα. Η συμπλησίαση και συρραφή των χειλέων του ελλείμματος είναι εύκολη και χωρίς να ασκούνται τάσεις στους ιστούς, ωστόσο η προς τα πίσω μετακίνηση του περιφερικού τμήματος της γλώσσας προκαλεί μια σχετική βράχυνση του μήκους της. Αυτό δεν επιφέρει αισθητική δυσμορφία ή περιορισμό στην κινητικότητα της γλώσσας ενώ είναι σαφώς προτιμότερο από μία σύγκλειση προς τον επιμήκη άξονα που οδηγεί σε μία λεπτή και μυτερή γλώσσα. Αυτό που καθορίζει πάντως τη φορά και το εύρος της εκτομής είναι το μέγεθος και η επέκταση του όγκου της γλώσσας (Boyle & Strong 2001). 57

58 Για πολλούς Τ2 και Τ3 όγκους της γλώσσας, καθώς και για όγκους κάθε μεγέθους που εντοπίζονται στο οπίσθιο τμήμα της γλώσσας ή του εδάφους του στόματος, η προσέγγιση διαμέσου πρόσθιας γναθοτομής, παρέχει την απαιτούμενη πρόσβαση που απαιτείται για την εκτέλεση μιας ογκολογικά ασφαλούς εκτομής, εικ 4. Εικ 4. Σχεδιασμός παράμεσης γναθοτομής. Τροποποιημένη αναπαραγωγή από Shah JP, Patel SG. Cancer of the Head and Neck. Ontario: BC Decker Inc p.110. Η χαμηλή νοσηρότητα της παράμεσης ιδιαίτερα γναθοτομής προτιμάται πάντα σε σχέση με τη φτωχή ορατότητα και την ανεπαρκή προσβασιμότητα και αξιολόγηση των εν τω βάθει και οπίσθιων ορίων της βλάβης που προκύπτουν από την ακατάλληλη για αυτό διαστοματική προσπέλαση (Spiro και συν 1985, Spiro και συν 1981). Επιπλέον, η πλειονότητα των ασθενών αυτών επωφελούνται από τον εκλεκτικό υπερωμοϋοειδή λεμφαδενικό τραχηλικό καθαρισμό που κατ επέκτασην παρέχει το 58

59 απαιτούμενο εύρος χειρουργικού πεδίου για την οστεοτομία της κάτω γνάθου, εικ 5. Εικ 5. Σχεδιασμός τομής για συνδυασμένο υπερωμοϋοειδή λεμφαδενικό τραχηλικό καθαρισμό και προσπέλαση για εκτομή στο έδαφος του στόματος και το οπίσθιο τμήμα της γλώσσας. Τροποποιημένη αναπαραγωγή από Shah JP, Patel SG. Cancer of the Head and Neck. Ontario: BC Decker Inc p.110. Η διαδικασία αυτή αρχίζει με εκλεκτικό υπερωμοϋοειδή ή τροποποιημένο ριζικό λεμφαδενικό καθαρισμό κατά τον οποίο ο δερματικός και μυϊκός κρημνός παρασκευάζονται αποκαλύπτοντας το κατώτερο όριο της κάτω γνάθου. Το έδαφος του στόματος αποκαλύπτεται διαμέσου του υπογναθίου τριγώνου. Στη συνέχεια λαμβάνει χώρα η τομή διάσχισης του κάτω χείλους (Lip splitting). Το όριο του ερυθρού κρασπέδου σημειώνεται ώστε να εξασφαλιστεί η ακριβής επαναφορά κατά την συρραφή και το χείλος διατέμνεται στη μέση γραμμή και η τομή συνδέεται με το πρόσθιο όριο της τομής του τραχήλου. Το περιόστεο της κάτω γνάθου αφήνεται 59

60 άθικτο ενώ οι μαλακοί ιστοί των χειλέων και της παρειάς υπεγείρονται ώστε να αναγνωριστεί και παρασκευαστεί το γενειακό νεύρο. Ο βλεννογόνος των ούλων και το περιόστεο διατέμνονται στη θέση της οστεοτομίας, εγγύτερα του γενειακού τρήματος της κάτω γνάθου και πλάγια σε σχέση με την κατάφυση του διγάστορα μυός. Η διατομή του οστού σχεδιάζεται είτε μεταξύ του πλαγίου τομέα και του κυνόδοντα είτε στο ύψος του φατνίου ενός πλάγιου τομέα αφού πρώτα γίνει η εξαγωγή του. Τομές εγγύς των ριζών μπορεί να βλάψουν τα δόντια και να χρειαστεί να γίνει η εξαγωγή τους σε μεταγενέστερο χρόνο ή να προκαλέσει τοπική φλεγμονή και πιθανή επιμόλυνση στη θέση της οστεοσύνθεσης. Πριν από τη διατομή του οστού γίνεται εφαρμογή πλακών οστεοσύνθεσης στην επιφάνεια του οστού της κάτω γνάθου και τρυπανισμός των φρεατίων στα οποία θα τοποθετηθούν οι βίδες που θα σταθεροποιήσουν τις πλάκες οστεοσύνθεσης. Με τον τρόπο αυτό εξασφαλίζεται η ορθή επαναφορά των δύο τμημάτων της κάτω γνάθου μετά την εκτομή του όγκου και η σταθερότερη οστεοσύνθεση λόγω της ανατομικής ανάταξης και της καλής εφαρμογής των υλικών οστεοσύνθεσης. Η διατομή του οστού γίνεται κατακόρυφα στο ύψος της φατνιακής ακρολοφίας και χαμηλότερα υπό γωνία 45 μοιρών προς τα εγγύς, κάτω από τις ρίζες των δοντιών για καλύτερη σταθεροποίηση κατά την οστεοσύνθεση. Προς αποφυγή περιττού τραυματισμού του γλωσσικού νεύρου, ο βλεννογόνος του εδάφους του στόματος και ο γναθοϋοειδής μυς, διατέμνονται οπίσθια έως την πρόσθια παρίσθμια καμάρα και ένα εκατοστό από την έσω πλευρά της κάτω γνάθου. Έτσι παρέχεται ικανοποιητική πρόσβαση προς ευρεία εκτομή του καρκινικού όγκου (Spiro και συν 1985). Η ορθή αποκατάσταση μετά την εκτομή απαιτεί σύγκλειση της τομής στο έδαφος του στόματος κατά στρώματα και οστεοσύνθεση των κολοβωμάτων 60

61 της κάτω γνάθου με τη χρήση των προσχηματισμένων πλακών οστεοσύνθεσης. Το χείλος συρράπτεται σχολαστικά σε τρία στρώματα (μύες, βλεννογόνος και δέρμα) με προσοχή στην αποκατάσταση του σφιγκτήρα μυός του στόματος και την ορθή επαναφορά των ορίων του ερυθρού κρασπέδου. Οι καλύτερες επιλογές για αποκατάσταση του ελλείμματος μετά από τμηματική γλωσσεκτομή ή ημιγλωσσεκτομή είναι η σύγκλειση με συμπλησίαση των άκρων όταν το εύρος του ελλείμματος το επιτρέπει, ή η αποκατάσταση με ελεύθερο αγγειούμενο κρημνό. Άλλες επιλογές περιλαμβάνουν τη σύγκλειση και επούλωση κατά δεύτερο σκοπό, τη χρήση δερματικού μοσχεύματος μερικού πάχους και την εφαρμογή ενός μισχωτού κρημνού. Μετά από μεγάλες εκτομές της γλώσσας, οι ασθενείς χρειάζονται επιπλέον υποστήριξη για λειτουργική αποκατάσταση της ομιλίας και της κατάποσης. Πρέπει να καταβάλλεται κάθε δυνατή προσπάθεια για την επίτευξη αρνητικών ορίων κατά την αρχική εκτομή του όγκου. Οι διεγχειρητικές ταχείες βιοψίες που δίνουν θετικά (διηθημένα) όρια εκτομής μειώνουν σημαντικά τόσο τον τοπικό έλεγχο της νόσου όσο και την συνολική επιβίωση, ακόμη και όταν μετά από ευρύτερη επιπλέον εκτομή επιτυγχάνονται αρνητικά όρια τόσο κατά τις ταχείες βιοψίες όσο και κατά την τελική ιστοπαθολογική εξέταση (Scholl και συν 1986). Όταν διεγχειρητικά λαμβάνονται με ταχείες βιοψίες θετικά όρια εκτομής αυτό αντανακλά σε μια βιολογική συμπεριφορά του όγκου που είναι πιο διηθητική και επιθετική από ότι αρχικά εκτιμήθηκε από τον χειρουργό και ως εκ τούτου απαιτείται να λαμβάνεται επιπλέον μέριμνα για μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία. Η τελική ιστοπαθολογική εξέταση των ορίων εκτομής του όγκου μπορεί να δείξει εστίες προκαρκινικών αλλοιώσεων, καρκίνωμα in situ, στενά χειρουργικά όρια εκτομής (λιγότερο 61

62 από 5 χλστ.) ή την παρουσία μικροσκοπικών εστιών διηθητικού καρκίνου. Η παρουσία οποιουδήποτε από αυτά τα ευρήματα στο χειρουργικά όρια αυξάνει τον κίνδυνο τοπικής υποτροπής στο διπλάσιο και αυξάνει σημαντικά τη θνητότητα του καρκίνου του στόματος (Loree & Strong 1990, Looser και συν 1978). Οι πρώιμοι καρκίνοι της γλώσσας είναι δυνατόν να εμφανίζουν λανθάνουσα μετάσταση στους τραχηλικούς λεμφαδένες σε ποσοστό που φτάνει το 20% έως 30% των περιπτώσεων. Η συχνότητα της μετάστασης σχετίζεται με το στάδιο Τ και το βάθος της διήθησης του καρκίνου της γλώσσας. Αύξηση του σταδίου T σχετίζεται με την αύξηση της συχνότητας εμφάνισης της μεταστατικής νόσου. Το βάθος διήθησης από τον καρκίνο της γλώσσας που είναι μεγαλύτερο από 5 mm, συνδέεται με αυξημένη συχνότητα των λανθανουσών μεταστάσεων (Fukano και συν 1997). Σύμφωνα με άλλους συγγραφείς το βάθος του όγκου όταν είναι μεγαλύτερο από 2 mm συσχετίζεται με σημαντικά χαμηλότερη επιβίωση και έλεγχο της μεταστατικής νόσου στον τράχηλο. Σε μια μελέτη που περιελάμβανε πρώιμους καρκίνους της γλώσσας και του εδάφους του στόματος, η 5ετής επιβίωση των ασθενών με βλάβες μικρού πάχους < 2 χλστ. ήταν μεγαλύτερη από 95%, ενώ η επιβίωση των ασθενών με αλλοιώσεις μεγαλύτερου πάχους > 8 χλστ. ήταν λιγότερο από 65% ανεξάρτητα από το στάδιο Τα (Spiro και συν 1986). Η εκτίμηση του βάθους του όγκου μπορεί να βοηθήσει στην απόφαση για διενέργεια λεμφαδενικού καθαρισμού του τραχήλου. Εκτός από τις καρκινικές βλάβες του στόματος με πάχος < των 2 χλστ. όλοι οι ασθενείς με καρκίνο του στόματος πρώιμου σταδίου θα πρέπει να υποβάλλονται σε εκλεκτικό υπερωμοϋοειδή λεμφαδενικό καθαρισμό τραχήλου (SOHND). Από την άλλη πλευρά, θα πρέπει να λαμβάνει χώρα εκλεκτική ακτινοθεραπεία στον 62

63 τράχηλο όταν η θεραπεία που επιλέγεται για τον πρωτοπαθή όγκο είναι η ακτινοβόληση του. Η επιβίωση μετά από θεραπεία για καρκίνο της γλώσσας έχει σχετικά βελτιωθεί κατά τα τελευταία 30 χρόνια, λόγω της εφαρμογής συνδυασμένης θεραπείας για τις περιπτώσεις προχωρημένης νόσου και της επιθετικής παρέμβασης στον τράχηλο σε περιπτώσεις καρκίνου πρώιμων σταδίων (προφυλακτικός λεμφαδενικός καθαρισμός τραχήλου). Έτσι η πενταετής επιβίωση από τον καρκίνο της στοματικής κοιλότητας και του φάρυγγα στις Ηνωμένες Πολιτείες, από το 52% το 1975 έφτασε στο 62% το Η πενταετής επιβίωση ανά στάδιο της νόσου κατά τη διάγνωση αντιστοιχεί στο 83% για την τοπικά περιορισμένη νόσο, 61.5% για την περιοχική νόσο (διηθημένοι λεμφαδένες) και 37.7% για την μεταστατική νόσο (US National Cancer Institute 2015). Για τον καρκίνο της γλώσσας αντιστοιχούν παρόμοια ποσοστά πενταετούς επιβίωσης με 82% για ασθενείς με stage I και stage II και 49% για ασθενείς με καρκίνο της γλώσσας stage III και stage IV (Franceschi και συν 1993). Η ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΕΔΑΦΟΥΣ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ Το έδαφος του στόματος είναι η δεύτερη πιο συχνή θέση εντόπισης του καρκίνου του στόματος με ποσοστό που ανέρχεται στο 20%. Λόγω του μικρού μεγέθους αυτής της ανατομικής περιοχής, οι βλάβες από το έδαφος του στόματος συχνά επεκτείνονται και εμπλέκουν τη γλώσσα και το βλεννογόνο των φατνιακών αποφύσεων της κάτω γνάθου. Κατά την αρχική διάγνωση το 30% των βλαβών σύμφωνα με το μέγεθος τους είναι Τ1, Το 37% των βλαβών είναι Τ2, το 19% των βλαβών είναι Τ3 και το 14% των 63

64 καρκινικών βλαβών είναι Τ4 (Spiro και συν 1985). Στο 41% των ασθενών με καρκίνο του εδάφους του στόματος εντοπίζονται κατά τη διάγνωση διηθημένοι λεμφαδένες του τραχήλου, ενώ στο 17% των περιπτώσεων με κλινικά αρνητικό τράχηλο ως προς τη διήθηση λεμφαδένων, εντοπίζονται μικρομεταστάσεις στα ιστολογικά παρασκευάσματα που λαμβάνονται σε εκλεκτικό, προφυλακτικό τραχηλικό καθαρισμό. Από όλες τις περιπτώσεις αποτυχίας της θεραπείας του καρκίνου του εδάφους του στόματος, το 21% υποτροπιάζουν τοπικά, το 37% υποτροπιάζουν στον τράχηλο και το 29% και τοπικά και τραχηλικά. Ο εκλεκτικός υπερωμοϋοειδής λεμφαδενικός τραχηλικός καθαρισμός θεωρείται κατάλληλος για όλες τις περιπτώσεις εκτός από πού επιφανειακές Τ1 βλάβες που θεωρείται πλεονασμός, ενώ για βλάβες που εντοπίζονται στη μέση γραμμή απαιτείται αμφίπλευρη χειρουργική παρέμβαση στον τράχηλο. Τα ποσοστά της πενταετούς επιβίωσης των ασθενών με καρκίνο του εδάφους του στόματος ανέρχονται στο 88% για ασθενείς με stage I, 80% για ασθενείς με stage II, 66% για ασθενείς με stage III, και 32% για ασθενείς με stage IV και ελάχιστα έχουν αλλάξει τις τελευταίες τρεις δεκαετίες (Shaha και συν 1984). Η χειρουργική αντιμετώπιση του καρκίνου του εδάφους του στόματος ακολουθεί τις βασικές αρχές που έχουν αναφερθεί και στην αντιμετώπιση των όγκων της γλώσσας, με την πρόσθια οστεοτομία προσπέλασης της κάτω γνάθου να εξασφαλίζει ικανοποιητικό πεδίο για ασφαλή ογκολογική αφαίρεση της βλάβης και ορθή αποκατάσταση του ελλείμματος μετά από την εκτομή. Τίθεται όμως ένα επιπλέον ερώτημα εξαιτίας της συχνής εμπλοκής της κάτω γνάθου στους όγκους του εδάφους του στόματος και αυτό αφορά στον εάν απαιτείται και ταυτόχρονη εκτομή της κάτω γνάθου και σε ποια έκταση: Αποκόλληση του περιοστέου, περιφερική γναθεκτομή ή τμηματική γναθεκτομή; Ο χειρισμός της κάτω γνάθου εξαρτάται από την 64

65 απόσταση της βλάβης από την κάτω γνάθο, από το εάν η κάτω γνάθος φέρει οδόντες ή είναι νωδή, από το βαθμό της ατροφίας της φατνιακής ακρολοφίας, από το εάν η κάτω γνάθος έχει ακτινοβοληθεί και τέλος από την ανίχνευση ή μη διήθησης της κάτω γνάθου από την κακοήθη βλάβη. Καθιερώθηκε, η τμηματική εκτομή της κάτω γνάθου να γίνεται συχνά όχι μόνο λόγω της εμπλοκής των οστών των γνάθων στην πρωτοπαθή κακοήθη βλάβη, αλλά επίσης για να επιτυγχάνεται ενιαία εκτομή της πρωτοπαθούς βλάβης σε συνέχεια με τους λεμφαδένες του τραχήλου. Εσφαλμένα θεωρήθηκε στο παρελθόν ότι τα λεμφαγγεία της στοματική κοιλότητα περνούν μέσα από το περιόστεο της κάτω γνάθου προς τον τράχηλο. Εδώ και πολλά έτη πλέον έχει τεκμηριωθεί με ιστολογική μελέτη ότι η λεμφική παροχέτευση της γλώσσας και του εδάφους του στόματος δεν περνά ούτε από το περιόστεο ούτε από το σώμα της κάτω γνάθου (Marchetta και συν 1964, Marchetta και συν 1971). Ένα επιπλέον πλεονέκτημα υπέρ της συστηματικής εκτομής της κάτω γνάθου ήταν η βελτίωση της πρόσβασης και της άμεσης όρασης της περιοχής των όγκων του εδάφους του στόματος. Ωστόσο, η νοσηρότητα της έκτασης της εκτομής αφενός και η δυσκολία στην αποκατάσταση αφετέρου, οδήγησε τους χειρουργούς να διερευνήσουν τη δυνατότητα για μερικού πάχους εκτομές της κάτω γνάθου. Σε αυτές τις περιπτώσεις εκτέμνεται μόνο η φατνιακή ακρολοφία και/ή το γλωσσικό πέταλο του συμπαγούς φλοιού της κάτω γνάθου (περιφερική γναθεκτομή) ενώ διατηρείται η συνέχεια του οστικού τμήματος της κάτω γνάθου καθώς και το κάτω φατνιακό νεύρο και η ομώνυμη αρτηρία. Για να δικαιολογηθεί η ορθότητα της παρέμβασης αυτής από ογκολογική άποψη, έγιναν μελέτες για να γίνουν κατανοητές οι οδοί εξάπλωσης του καρκίνου στο οστό της κάτω γνάθου. Ο McGregor IA και MacDonald ανέφεραν ότι η κύρια οδός εισβολής του ακανθοκυτταρικού 65

66 καρκίνου στη νωδή κάτω γνάθος είναι μέσω ελλειμμάτων του συμπαγούς φλοιού της μασητικής επιφάνειας του οστού της γνάθου (McGregor & MacDonald 1987). Η οδός εξάπλωσης στην φέρουσα οδόντες κάτω γνάθο είναι μέσω των φατνίων των δοντιών και η παρουσία των δοντιών είναι ένα σχετικό εμπόδιο στη διείσδυση του όγκου. Επίσης, η κάτω γνάθος όταν δεν έχει απωλέσει τα δόντια έχει μεγαλύτερο ύψος από το έδαφος του στόματος σε σχέση με μία απορροφημένη φατνιακή ακρολοφία μετά από απώλεια των οδόντων και ως εκ τούτου, οι όγκοι του εδάφους του στόματος πρέπει να διανύσουν μεγαλύτερη διαδρομή έως τη μασητική επιφάνεια του οστού της κάτω γνάθου. Στον αντίποδα, σε ακτινοβολημένες γνάθους η οδός επέκτασης των όγκων μπορεί να είναι και απευθείας προς τη γλωσσική επιφάνεια του οστού λόγω της απώλειας του φραγμού του περιοστέου μετά από την ακτινοβόληση (McGregor AD & MacDonald DG 1988). Σε αμφότερες τις ακτινοβολημένες και τις μη ακτινοβολημένες γνάθους, η εξάπλωση του πλακώδους καρκινώματος εντός του σπογγώδους οστού κατευθύνεται γενικά χαμηλά προς τον πόρο του κάτω φατνιακού νεύρου. Η πρώιμη φάση της εισβολής του καρκίνου στην κάτω γνάθο είναι διαβρωτική και στη συνέχεια εξελίσσεται σε διεισδυτική όσο αυξάνει το βάθος της διήθησης (Brown & Browne 1995). Το εύρος της εξάπλωσης του όγκου εγγύς και περιφερικά εντός του σπογγώδους οστού της κάτω γνάθου παρατηρήθηκε να είναι όχι μεγαλύτερο από 5 mm πέρα από την περιοχή επαφής με τους υπερκείμενους διηθημένους από τον όγκο μαλακούς ιστούς. Το γεγονός αυτό υποδηλώνει ότι ένα 5 έως 10 χλστ. όρια εκτομής του οστού πέρα από την έκταση των διηθημένων μαλακών ιστών, είναι ογκολογικά ορθή (Brown & Browne 1995). Από την άλλη όταν επισυμβεί διήθηση από τον καρκίνο του στόματος στον πόρο του κάτω φατνιακού νεύρου τότε είναι δυνατή η 66

67 εκτεταμένη περινευρική εξάπλωση του όγκου. Μέσω αυτής της οδού, η νόσος μπορεί να ταξιδέψει περιφερικά ή εγγύς προς τη βάση του κρανίου αλλά δεν έχει την τάση να διηθεί το οστό κατά μήκος της πορεία των νεύρων ή να σχηματίσει λανθάνουσες μικρομεταστάσεις (McGregor & MacDonald 1993). Σύμφωνα με τα παραπάνω είναι δυνατόν να αναπτυχθεί μια ορθολογική προσέγγιση για τη διαχείριση της κάτω γνάθου στον καρκίνο του στόματος. Επειδή η κάτω γνάθος με οδοντικό φραγμό είναι σχετικά ανθεκτική στη διείσδυση του καρκίνου από γειτονικές βλάβες, η περιφερική εκτομή της φατνιακής ακρολοφίας και/ή του γλωσσικού πετάλου με διατήρηση του κάτω φατνιακού νεύρου και της ομώνυμης αρτηρίας, είναι ορθή αντιμετώπιση για βλάβες που είναι σε εγγύτητα με το οστό της κάτω γνάθου. Η εγγύτητα του όγκου αξιολογείται με την παρατήρηση, την ψηλάφηση, καθώς και με την αξονική τομογραφία, ιδιαίτερα εάν η βλάβη είναι καθηλωμένη κοντά στην επιφάνεια του οστού. Εάν ο όγκος είναι σε απόσταση μεγαλύτερη από 1 εκ. μακριά από το οστό, δεν απαιτείται καμία εκτομή στην κάτω γνάθο. Εάν ο όγκος είναι σε απόσταση μικρότερη από 1 εκ από την κάτω γνάθο, τότε η περιφερική εκτομή θα εξασφαλίσει 1 εκ. περιθώριο υγιών ιστών. Εάν ο όγκος διηθεί το βλεννογόνο των ούλων και το περιόστεο χωρίς όμως κλινική ή ακτινολογική ένδειξη συμμετοχής του συμπαγούς ή του σπογγώδους οστού, τότε η περιφερική εκτομή της κάτω γνάθου είναι πάλι επαρκής ογκολογικά, διότι κάθε υποκλινική εμπλοκή του οστού είναι πιθανό να εξαντλείται στη φατνιακή απόφυση. Εάν ο όγκος είναι καθηλωμένος στη μασητική επιφάνεια με την κλινική ή ακτινολογική ένδειξη διήθησης του συμπαγούς ή του σπογγώδους οστού εμπλοκή, τότε εφαρμόζεται τμηματική εκτομή επειδή, όταν ο οστικός φλοιός της μασητικής επιφάνειας παραβιαστεί, δεν υπάρχει κανένα εμπόδιο στην 67

68 κάθετη εξάπλωση του όγκου μέσω του σπογγώδους οστού και προς το κανάλι του κάτω φατνιακού. Μελέτες έδειξαν ότι η περιφερική εκτομή της κάτω γνάθου ήταν ασφαλής για ορισμένους όγκους με ελάχιστη διήθηση των οστών, εάν ο ιστολογικός τύπος επέκτασης του όγκου ήταν "διατατικός" αντί για "διηθητικός". Ωστόσο, αυτό το μοτίβο της επέκτασης δεν ήταν εύκολα προβλέψιμο με βάση τα ακτινογραφικά ευρήματα (Totsuka και συν 1991). Όταν προκύπτει εκτεταμένη εμπλοκή του σπογγώδους οστού της κάτω γνάθου, το κάτω φατνιακό νεύρο πρέπει να αξιολογείται με ταχείες βιοψίες και να εξετάζεται το ενδεχόμενο περαιτέρω εκτομής κατά μήκος της πορείας του νεύρου προς το κάτω φατνιακό τρήμα, το γενειακό τρήμα ή και προς τη βάση του κρανίου. Αντενδείξεις για την περιφερική εκτομή της κάτω γνάθου αποτελούν: το ακαθόριστο βάθος διήθησης του φλοιού ή του σπογγώδους οστού της κάτω γνάθου, η αδυναμία διατήρησης άθικτης της κάτω φατνιακής αρτηρίας, η σημαντική απορρόφηση της κάτω γνάθου (γεγονός που αντιστοιχεί σε λεπτό και αδύναμο εναπομείναν οστό), η προηγούμενη ακτινοβόληση της κάτω γνάθου, και κακοήθης μάζα που εφάπτεται στην κάτω γνάθο σε περισσότερες από δύο επιφάνειες. Εκτομή μικρών βλαβών Τ1 του εδάφους του στόματος μπορεί να χρειαστεί να γίνει σε ενιαίο παρασκεύασμα (en bloc) μαζί με περιφερική εκτομή της κάτω γνάθου (Shaha 1992). Αυτό είναι εφικτό με διαστοματική προσπέλαση μπορεί να επιτευχθεί μέσω μιας από του στόματος προσέγγιση. Εκτέμνεται αρχικά η βλάβη από τους μαλακούς ιστούς, διατέμνεται ο βλεννογόνος των ούλων, εξάγονται τα δόντια και στη συνέχεια γίνεται η οβελιαία και οι κάθετες τομές του οστικού τμήματος και η αφαίρεση του παρασκευάσματος. Όταν σε γνάθο με οδοντικό φραγμό η βλάβη επεκτείνεται χαμηλά μόνο στο γλωσσικό πέταλο τότε εξάγονται τα δόντια 68

69 και εκτέμνεται μόνο το γλωσσικό πέταλο οβελιαία στο επίπεδο των ριζών και διατηρείται το κάτω φατνιακό νεύρο και η ομώνυμη αρτηρία. Το όλο παρασκεύασμα είναι δυνατό να αφαιρεθεί σε συνέχεια με το παρασκεύασμα του τραχηλικού λεμφαδενικού καθαρισμού γεγονός που βελτιώνει και την πρόσβαση στην περιοχή. Το έλλειμμα δε που προκύπτει μπορεί να συγκλεισθεί με μια ποικιλία τοπικών κρημνών (προωθητικός του βλεννογόνου, γλωσσικός, ρινοχειλικός) ή με ελεύθερο δερματικό μόσχευμα μερικού πάχους. Οι περισσότεροι Τ3 και Τ4 καρκίνοι του εδάφους του στόματος απαιτούν εκτεταμένες τοπικές εκτομές συμπεριλαμβανομένης και της μερικής γλωσσεκτομής ή της τμηματικής εκτομής της κάτω γνάθου, η οποία πραγματοποιείται μέσω τομής διάσχισης του κάτω χείλους. Στην περίπτωση αυτή ευνόητο είναι ότι διατέμνεται και το κάτω φατνιακό νεύρο. Η εκτομή αυτή πάντα συνοδεύεται από προφυλακτικό ή θεραπευτικό λεμφαδενικό καθαρισμό του τραχήλου (και εδώ βελτιώνει την πρόσβαση του επεμβαίνοντος στην περιοχή). Για την αποκατάσταση της αισθητικής συνέχειας της κάτω γνάθου και της λειτουργικότητας της, απαιτείται αποκατάσταση της οστικής συνέχειας με πλάκες οστεοσύνθεσης και εάν είναι εφικτό και με οστικό μόσχευμα. Οι πλάκες είναι δυνατό να καμφθούν και να προσαρμοστούν στην παρειακή επιφάνεια της κάτω γνάθου και να διανοιχθούν τα φρεάτια των βιδών. Έτσι εξασφαλίζεται η ορθή και ταχεία ανάταξη και οστεοσύνθεση των οστικών κολοβωμάτων στην ανατομική τους θέση. Η αποκατάσταση των οπισθίων οστικών ελλειμμάτων της κάτω γνάθου με μεγάλες πλάκες αποκατάστασης ή ελεύθερα οστικά μοσχεύματα απαιτεί άριστη κάλυψη της περιοχής με μαλακού ιστούς αν και πάλι τα ποσοστά αποκάλυψης της πλάκας φτάνουν το 50%, εικ 6, 7. Τα αντίστοιχα οστικά ελλείμματα στην πρόσθια περιοχή 69

70 της κάτω γνάθου μπορεί να φτάσουν σε ποσοστό αποκάλυψης και το 100% (Shah & Patel 2001). Η λύση που έχει επέλθει τα τελευταία 15 έτη είναι η αποκατάσταση με ελεύθερους αγγειούμενους οστεομυοδερματικούς κρημνούς με κυρίαρχο τον κρημνό της περόνης. Εικ 6.Τοποθέτη μεγάλης πλάκας αποκατάστασης τιτανίου για αποκατάσταση ελλείμματος μετά από τμηματική εκτομή της κάτω γνάθου και τοποθέτηση ελεύθερου οστικού μοσχεύματος από τη λαγόνια ακρολοφία. 70

71 Εικ 7. Διάσπαση του τραύματος, αποκάλυψη της πλάκας αποκατάστασης, δημιουργία μόνιμης δερματοστοματικής επικοινωνίας και απολυματοποίηση του οστικού μοσχεύματος. Μια εναλλακτική προσέγγιση για την χειρουργική εκτομή των βλαβών Τ3 και Τ4 του εδάφους του στόματος που δεν απαιτούν τμηματική εκτομή της κάτω γνάθου εκτομή είναι η διατραχηλική pull-through εκτομή σε συνέχεια με το τραχηλικό παρασκεύασμα συνοδευόμενο με ή χωρίς περιφερική εκτομή του οστού της κάτω γνάθου (Stanley 1984, Shah & Patel 2001). Στην πλειονότητα των περιπτώσεων αυτών διενεργείται αμφίπλευρος λεμφαδενικός καθαρισμός τραχήλου. Εξαιρετικής σημασίας μετά την εκτομή, εκτός της αποκατάστασης της συνέχειας των μαλακών μορίων του εδάφους του στόματος, είναι και η σύνδεση του μυϊκού συμπλέγματος της γλώσσας με την κάτω γνάθο ώστε να αποκαθίσταται η λειτουργία της κατάποσης. 71

72 5. ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΟΡΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑΣ Η ακτινοβολία είναι ενέργεια που εκπέμπεται από άτομα και μεταδίδεται μέσω διαστήματος (Selman 1976). Η σύλληψη αυτής της ενέργειας που προέρχεται από φυσικές αντιδράσεις που συμβαίνουν σε ατομικό επίπεδο και η εφαρμογή της σε κυτταρικό υλικό που οδηγεί σε βιολογική αλλαγή, αποτελεί την επιστημονική βάση της ειδικότητας της ακτινοθεραπευτικής ογκολογίας. Υπάρχει ένα ευρύ φάσμα από τύπους ακτινοβολίας, ωστόσο αυτή που έχει ιδιαίτερο κλινικό ενδιαφέρον είναι γνωστή ως ιονίζουσα ακτινοβολία. Αυτή ορίζεται ως η ακτινοβολία επαρκούς ενέργειας ώστε όταν εφαρμόζεται σε ένα άτομο είναι ικανή να αποσπάσει ένα ηλεκτρόνιο από την τροχιά του, το οποίο μπορεί στη συνέχεια να προκαλέσει ένα βιολογικό αποτέλεσμα όταν αλληλεπιδρά με κυτταρικά συστατικά όπως H 2 O ή DNA (Lanceford & Chong 2001). ΤΥΠΟΙ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑΣ Υπάρχουν δύο κύριες κατηγορίες ιονίζουσας ακτινοβολίας και κάθε περιέχει αρκετές υποτύπους με κλινική σημασία: (1) Ηλεκτρομαγνητική ακτινοβολία (φωτόνια): ακτίνες Χ, ακτίνες γάμμα και (2) Ακτινοβολία σωματιδίων: ηλεκτρόνια, νετρόνια, πρωτόνια. Οι υπότυποι ηλεκτρομαγνητικής ακτινοβολίας δεν διαφέρουν μεταξύ τους σε οποιοδήποτε φυσικό χαρακτηριστικό ή βιολογική τους δράση. Η μόνη διαφορά είναι στον τρόπο που η κάθε μία μορφή ακτινοβολίας παράγεται. Οι ακτίνες Χ παράγονται από γραμμικούς επιταχυντές που περιλαμβάνουν 72

73 μία πηγή ηλεκτρισμού που προκαλεί θέρμανση ενός νήματος και η οποία χρησιμεύει ως πηγή για τα ηλεκτρόνια. Αυτά τα ηλεκτρόνια στη συνέχεια επιταχύνονται και κατευθύνονται σε έναν ασθενή ως ακτινοβολία σωματιδίων ή κατευθύνονται προς πρόσκρουση σε ένα στόχο βολφραμίου η οποία πρόσκρουση προκαλεί την παραγωγή ακτίνων Χ. Οι ακτίνες γάμμα παράγονται από υλικά όπως το κοβάλτιο 60 που βρίσκονται σε στάδιο ραδιενεργού διάσπασης, με αποτέλεσμα την εκπομπή φωτονίων ακτίνων γάμμα. Τα φωτόνια αλληλεπιδρούν με τα άτομα με τρεις διαδικασίες, που εξαρτώνται από την ενέργεια της προσπίπτουσας ακτινοβολίας φωτονίων και τα χαρακτηριστικά του υλικού το οποίο απορροφά τα φωτόνια και είναι το Φωτοηλεκτρικό φαινόμενο, το Φαινόμενο Compton και η παραγωγή ζεύγους ηλεκτρονίων. Τα φωτόνια που χρησιμοποιούνται στην ακτινοθεραπευτική ογκολογία έχουν ένα ευρύ φάσμα ενεργειών. Η επιλογή ποιας ενέργειας ή ακτινοθεραπευτικής δράσης θα χρησιμοποιηθεί θα εξαρτηθεί από τα κλινικά χαρακτηριστικά της κάθε συγκεκριμένης περίπτωσης, συμπεριλαμβανομένου του βάθους διείσδυσης που απαιτείται. Οι επιφανειακές (40-100KV) και οι Orthovoltage (250KV) ακτίνες Χ δεν είναι πολύ διεισδυτικές και επιλέγονται για περισσότερο επιφανειακές αλλοιώσεις. Οι Supervoltage ακτίνες γάμμα (1.25MV) και οι Megavoltage (4-25MV) ακτίνες Χ (παράγονται με την εφαρμογή υψηλότερης τάσης) είναι εξαιρετικά διεισδυτικές και επιλέγονται για την ακτινοβόληση εν τω βάθει όγκων. Όλες οι μορφές σωματιδιακής ακτινοβολίας προκαλούν ιονισμό και κάθε υπότυπος έχει το δικό του μηχανισμό απορρόφησης. Στην ακτινοθεραπεία της κεφαλής και του τραχήλου, τα ηλεκτρόνια είναι το πιο σημαντικό είδος, ενώ τα νετρόνια και τα πρωτόνια έχουν περιορισμένο ρόλο. Τα ηλεκτρόνια που χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη έχουν ενέργεια από 6 MeV έως 73

74 20 MeV και παράγονται από γραμμικούς επιταχυντές. Ο προσδιορισμός του επιθυμητού βάθος της διείσδυσης θα υπαγορεύσει την επιλογή της κατάλληλης ενέργειας των ηλεκτρονίων. Τα ηλεκτρόνια εξαντλούν την ενέργεια τους σχετικά επιφανειακά, σε αντίθεση με τις Supervoltage ακτίνες γάμμα και Megavoltage ακτίνες Χ που είναι βαθιά διεισδυτικές. Τα ηλεκτρόνια έχουν ένα σχετικά σταθερό βάθος διείσδυσης το οποίο εκτιμάται σε εκατοστόμετρα όσα η ενέργεια των ηλεκτρονίων διαιρούμενη κατά το ήμισυ. Άλλη σημαντική κλινική παράμετρος είναι το βάθος σε εκατοστά όπου το 80% της μέγιστης δόσης εξαντλείται και αυτό είναι περίπου το 1/3 της συνολικής ενέργειας των ηλεκτρονίων. Λόγω των κλινικών αυτών χαρακτηριστικών, τα ηλεκτρόνια είναι ιδιαίτερα χρήσιμα εκτός την ακτινοβόληση όγκων της κεφαλής και του τραχήλου, για κακοήθη νεοπλάσματα του δέρματος και περιοχές πάνω από το νωτιαίο μυελό. Τα νετρόνια που βρίσκονται στον πυρήνα των ατόμων, δεν φέρουν φορτίο και είναι ιδιαίτερα διεισδυτικά στους ιστούς. Τα σωματίδια αυτά παράγονται από Κυκλοτρόνια και μπορούν να έχουν μέγιστη ενέργεια 50 MeV. Δεν έχουν κάποιο πλεονεκτήματα ως προς την κατανομή της δόσης τους σε σχέση με τα ηλεκτρόνια. Ωστόσο, τα νετρόνια έχουν υψηλότερη σχετική βιολογική αποτελεσματικότητα που κυμαίνεται 3 έως 3,3 φορές σε σύγκριση με ένα ισοδύναμο κλάσμα δόσης των ακτίνων γάμμα κοβαλτίου. Τα νετρόνια αυτά είναι πιο αποτελεσματικά στην παραγωγή βιολογικών επιδράσεων ανά μονάδα δόσης, από ότι τα φωτόνια. Ενώ αυτό μπορεί να είναι χρήσιμο στην καταπολέμηση των κακοηθών κυττάρων, κανείς πρέπει να είναι αρκετά σε εγρήγορση σε σχέση με αυτή την αυξημένη βιολογική επίδραση των νετρονίων στους φυσιολογικούς ιστούς, καθώς η αυξημένη αυτή βιολογική δραστικότητα μπορεί δυνητικά να οδηγήσει σε σημαντικές επιπλοκές. Η ακτινοβολία νετρονίων ενδείκνυται ιδιαίτερα στη θεραπεία 74

75 των ανεγχείρητων πρωτοπαθών και υποτροπιαζουσών κακοηθειών των σιελογόνων αδένων λόγω των ανώτερων ποσοστών τοπικού ελέγχου σε σύγκριση με τα φωτόνια. Τα πρωτόνια βρίσκονται επίσης στον πυρήνα των ατόμων, αλλά φέρουν θετικό φορτίο. Παράγονται από Κυκλοτρόνια για θεραπευτική χρήση. Αυτά τα σωματίδια έχουν μια χαρακτηριστική κατανομή της δόσης τους που είναι γνωστή ως κορυφή Bragg που προσδίδει ένα κυρίαρχο πλεονέκτημα στο σχεδιασμό της θεραπείας μέσω σημαντικού ελέγχου του βάθους της διείσδυση των σωματιδίων. Η χρήση τους ενδείκνυται για τη θεραπεία των χορδωμάτων και χονδροσαρκωμάτων της βάσης του κρανίου. Τα πρωτόνια και τα φωτόνια έχουν μια περίπου ισοδύναμη σχετική βιολογική αποτελεσματικότητα. ΜΟΡΙΑΚΗ ΚΑΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΘΑΝΑΤΩΣΗΣ Η πιο σημαντική προκαλούμενη από ακτινοβολία βλάβη που έχει ως αποτέλεσμα το θάνατο του κυττάρου λαμβάνει χώρα στο μόριο του DNA. Ακτίνες Χ ή ακτίνες γάμμα αλληλεπιδρούν με τα ηλεκτρόνια σε τροχιά γύρω από ένα άτομο, προκαλώντας διέγερση και αποβολή τους όσο ταχέως κινούμενα ηλεκτρόνια. Αυτά με τη σειρά τους θα αντιδράσουν με τα μόρια του νερού με σχηματισμό ελεύθερων ριζών υψηλής δραστικότητας, οι οποίες με τη σειρά τους προκαλούν βλάβες στο DNA γνωστές ως έμμεση δράση. Εναλλακτικά τα ταχέως κινούμενα ηλεκτρόνια μπορούν να προκαλέσουν άμεσα βλάβη του DNA και αυτό είναι γνωστό ως άμεση δράση. Πολλές από τις βλάβες αυτές του DNA μπορεί να επιδιορθωθούν, 75

76 ωστόσο ορισμένες αλλοιώσεις μπορεί να μην αποκατασταθούν και αυτό έχει ως αποτέλεσμα το κύτταρο να υποστεί μία ή δύο συνεχόμενες κυτταρικές διαιρέσεις πριν από την είσοδο του σε ένα στάδιο όπου δεν μπορεί να υποβληθεί πλέον σε περαιτέρω μίτωση και ως εκ τούτου δεν μπορεί να αναπαραχθεί, με αποτέλεσμα μια κατάσταση που ορίζεται ως κυτταρικός θάνατος. Μια άλλη αξιοσημείωτη επίδραση της ακτινοβολίας που μπορεί να οδηγήσει σε κυτταρικό θάνατο περιλαμβάνει τις αλλαγές που συμβαίνουν στην κυτταρική μεμβράνη από μόνη της και ίσως και στο πυρηνικό DNA, οι οποίες τελικά οδηγούν σε προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο, γνωστό ως απόπτωση (Fuks και συν 1995). Ακτινοβολημένα κύτταρα που δεν μπορούν να υποστούν μίτωση είναι νεκρά και είτε οδηγούνται σε κυτταρική λύση είτε εισέρχονται σε μια μεταμιτωτική κατάσταση σχηματίζοντας γιγαντιαία κύτταρα τα οποία δεν είναι ικανά να οδηγήσουν σε αναγέννηση του όγκου. ΚΑΜΠΥΛΗ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ ΤΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ Η σχέση μεταξύ της δόσης της ακτινοβολίας που χορηγείται και το ποσοστό των κυττάρων που επιβιώνουν είναι χαρακτηριστική για μια δεδομένη ποιότητα ακτινοβολίας (χαμηλή γραμμική μεταφορά ενέργειας σε σχέση με την υψηλή γραμμική μεταφορά ενέργειας), για το μέγεθος της δόσης, τις περιβαλλοντικές συνθήκες (οξυγονωμένο περιβάλλον έναντι υποξίας) και την κυτταρική γραμμή. Η επιβίωση των κυττάρων είναι εκθετική και εκφράζεται γραφικά στην καμπύλη επιβίωσης των κυττάρων (σχήμα 1) η οποία δείχνει τον λογάριθμο της επιβίωσης των κυττάρων στον ένα άξονα έναντι της δόση της ακτινοβολίας στον άλλο άξονα. Το σχήμα αυτό της καμπύλης που προκύπτει θα ποικίλει ως προς το εύρος του αρχικού 76

77 επιπέδου και την ακολουθούμενη κλίση της καμπύλης ανάλογα με τα χαρακτηριστικά που αναφέρθηκαν παραπάνω. Η επιβίωση των κυττάρων μετά από μία δόση συμβατικής κλασματοποίησης 200cGy μπορεί να ποικίλει από 20% έως 80% ανάλογα με τα ιστολογικά χαρακτηριστικά του όγκου και το εύρος αυτό της διαφοράς μπορεί να εξηγεί ορισμένες από τις διαφορές σε ακτινοευαισθησία μεταξύ των τύπων των νεοπλασμάτων. Σχήμα 1. Οι καμπύλες επιβίωσης των κυττάρων που συγκρίνουν τις διαφορές ανάμεσα στις πρώιμες και απώτερες κυτταρικές αντιδράσεις. ΣΧΕΣΗ ΤΟΥ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΚΥΚΛΟΥ ΚΑΙ ΙΟΝΙΖΟΥΣΑΣ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑΣ Ο κυτταρικός κύκλος έχει τέσσερις φάσεις που είναι διακριτές και διαδοχικές και περιγράφουν τον κύκλο ζωής των κυττάρων και είναι οι 77

78 εξής: η φάση S της Σύνθεσης όπου γίνεται η σύνθεση του DNA, η φάση G 2 που είναι περίοδος της φαινομενικής κυτταρικής αδράνειας, η φάση Μ της Μίτωσης όπου λαμβάνει χώρα κυτταρική διαίρεση σε δύο θυγατρικά κύτταρα και η φάση G 1 επίσης περίοδος κυτταρικής αδράνειας. Η ευαισθησία των κυττάρων στην έκθεση τους σε ιονίζουσα ακτινοβολία ποικίλει και εξαρτάται από τη φάση του κυτταρικού κύκλου στην οποία βρίσκονται κατά τη στιγμή της έκθεσης στην ακτινοβολία, σχήμα 2. Οι πιο ευαίσθητες φάσεις είναι οι G 2 και Μ. Οι φάσεις G 1 και η αρχή της φάσης S είναι μέσης ευαισθησίας και το τέλος της φάσης S έχει τη μικρότερη ευαισθησία Σχήμα 2. Ο κυτταρικός κύκλος και οι φάσεις του. Σε ένα δεδομένο όγκο ενός ιστού, τα κύτταρα του είναι ασύγχρονα κατανεμημένα εντός των διαφόρων φάσεων του κυτταρικού κύκλου και κάθε κύτταρο προχωρά μέσα στον κύκλο με το δικό του ρυθμό. Όταν εκτίθενται σε ιονίζουσα ακτινοβολία, τα επιζώντα κύτταρα θα υποστούν 78

79 μερικό συγχρονισμό. Αυτό συμβαίνει ως συνέπεια της G 2 σύλληψης η οποία καθυστερεί τα κύτταρα σε μία πιο ευαίσθητη στην ακτινοβολία φάση. Επίσης, άλλα κύτταρα που επιβιώνουν μπορεί να προχωρήσουν στην επόμενη φάση, που μπορεί να είναι πιο ευαίσθητη στην ακτινοβολία. Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΟΞΥΓΟΝΟΥ Η δυνατότητα της ιονίζουσας ακτινοβολίας να προκαλέσει βιολογικές αλλαγές εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τα επίπεδα του οξυγόνου στο ιστικό περιβάλλον. Το οξυγόνο είναι ο πιο ισχυρός ακτινοευαισθητοποιητής που είναι γνωστός αυτή τη στιγμή. Τα κύτταρα σε ένα περιβάλλον οξυγόνου 100% είναι 3 φορές περισσότερο ευαίσθητα στην ακτινοβολία από ότι τα κύτταρα σε περιβάλλον ανοξίας. Το οξυγόνο επιδρά στη βλάβη του DNA και αποτρέπει την επισκευή της, γεγονός που οδηγεί τελικά σε κυτταρικό θάνατο (Stewart και συν 2011). Η ΑΚΤΙΝΟΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΒΑΣΗ ΤΗΣ ΚΛΑΣΜΑΤΟΠΟΙΗΣΗΣ Η χρήση ακτινοθεραπείας πολλαπλών κλασμάτων επί πολλές εβδομάδες βασίζεται στην αρχή της βελτίωση της θεραπευτικής αναλογίας μεταξύ φυσιολογικών ιστών και όγκων. Ο στόχος είναι να μεγιστοποιηθεί ο θάνατος των κυττάρων των όγκων και να ελαχιστοποιηθεί η μη αποδεκτή βλάβη στα φυσιολογικά κύτταρα. Οι ακτινοβιολογικοί μηχανισμοί που εμπλέκονται με την πρόκληση κυτταρικού θανάτου είναι παρόμοιοι τόσο για τα κανονικά όσο και για τα κακοήθη κύτταρα. Είναι η διαφορική ικανότητα της ιονίζουσας ακτινοβολίας να αποδομεί τους όγκους, ενώ ταυτόχρονα αποφεύγεται η υπερβολική καταστροφή των φυσιολογικών 79

80 ιστών, που αποτελεί τη βάση της ακτινοθεραπευτικής ογκολογίας. Αυτό επιτυγχάνεται με τη χρήση πολλαπλών συνεδριών (κλασμάτων) και εξηγείται από τέσσερις ακτινοβιολογικές διαδικασίες: την επιδιόρθωση, την εκ νέου οξυγόνωση, την αναδιανομή και την ανασύσταση του πληθυσμού. Επιδιόρθωση Τόσο τα κανονικά όσο και τα κακοήθη κύτταρα υφίστανται ακτινοεπαγώμενη βλάβη του DNA τριών τύπων: θανατηφόρο βλάβη, δυνητικά θανατηφόρο και σχεδόν θανατηφόρο. Κάθε κατηγορία βλάβης έχει το δικό της ξεχωριστό δυναμικό για επιδιόρθωση. Αν και πολλές από τις τροποποιήσεις του DNA μπορούν να επισκευασθούν, κύρια ελλείμματα δεν μπορούν να διορθωθούν και τελικά οδηγούν σε κυτταρικό θάνατο. Επιδιόρθωση μπορεί να συμβεί σε μεγαλύτερο βαθμό σε φυσιολογικό ιστό που διαιρείται και πολλαπλασιάζεται αργά σε σύγκριση με τους όγκους και αυτό μπορεί να συμβάλλει σε μία ευεργετική θεραπευτική αναλογία. Η επιδιόρθωση μειώνεται σε επιλεγμένους όγκους όπως τα λεμφώματα και μπορεί να είναι ελλιπής σε ιστούς που έχουν παλαιότερα ακτινοβοληθεί αφήνοντας τους να έχουν μια μειωμένη ανοχή σε μετέπειτα θεραπείες ακτινοβολίας. Επανα-οξυγόνωση Μεγάλοι σε μέγεθος όγκοι μπορεί να έχουν ένα κέντρο που είναι σχετικά υποξικό, λόγω της θέσης του όταν είναι >150μ μακριά από ένα αγγείο που είναι η μέγιστη απόσταση διάχυσης του οξυγόνου από ένα τριχοειδές (Ang & συν 1990). Τα κύτταρα του όγκου που βρίσκονται σε αυτή την περιοχή θα 80

81 είναι πιο ανθεκτικά στην ακτινοβολία λόγω της χαμηλής τάσης οξυγόνου. Όταν εφαρμόζεται στον όγκο τμηματική ακτινοθεραπεία τα καλύτερα οξυγονωμένα κακοήθη κύτταρα που βρίσκονται στις εξωτερικές περιοχές της μάζας πεθαίνουν κατά προτεραιότητα. Σταδιακά, η διαδικασία αυτή θα έχει ως αποτέλεσμα συρρίκνωση της μάζας του όγκου και να φέρει τα κύτταρα του αρχικά υποξικού κέντρου πιο κοντά στα αιμοφόρα αγγεία επιτρέποντας έτσι την οξυγόνωση τους, την ανάπτυξη της αυξημένης ακτινοευαισθησίας αλλά και αυξημένες δυνατότητες θανάτωσης των κυττάρων τους. Αυτή η εκ νέου οξυγόνωση ορισμένων περιοχών των όγκων μπορεί να συμβεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μπορεί να απαιτήσει διάστημα ωρών έως μερικών ημερών για να επισυμβεί (Phillips 1998). Η επανα-οξυγόνωση των όγκων μπορεί επίσης να συμβεί μέσω διακύμανσης της ροής του αίματος στα τριχοειδή αγγεία του όγκου. Από την άλλη τα κατεστραμμένα από την ακτινοβολία κύτταρα έχουν μειωμένη αξιοποίηση του οξυγόνου. Η επανα-οξυγόνωση είναι πιο εκτεταμένη μετά από μεγάλες δόσεις ακτινοβολίας (> cGy). Ανανέωση του πληθυσμού. Σε αμφότερους τους όγκους και τους φυσιολογικούς ιστούς, υπάρχουν κυτταρικοί κλώνοι που μπορούν να πολλαπλασιάζονται κατά την διάρκεια της κλασματοποιημένης ακτινοθεραπείας. Καθώς επέρχεται ο θάνατος των κυττάρων κατά τις επακόλουθες εβδομάδες της ακτινοθεραπείας, μπορεί να συμβεί ένας επιταχυνόμενος ρυθμός κυτταρικού πολλαπλασιασμού ο οποίος ονομάζεται ανανέωση του πληθυσμού. Όταν πρόκειται για όγκους, αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση του αριθμού των κακοηθών κυττάρων παρά τη συνεχιζόμενη θεραπεία με ακτινοβόληση και έτσι μειώνει το καθαρό αποτέλεσμα της θεραπείας και τελικά θα συμβάλει στην 81

82 τοπική αποτυχία της θεραπείας (Withers και συν 1988). Για έντονα ανταποκρινόμενους φυσιολογικούς ιστούς, αυτό το φαινόμενο εμπλουτισμού των πληθυσμών κατά τη διάρκεια της θεραπείας είναι αποτελεσματικό κατά τη διαδικασία της επούλωσης των οξέων αντιδράσεων στην ακτινοβολία. Ωστόσο, οι αργά ανταποκρινόμενοι φυσιολογικοί ιστοί δεν εμφανίζουν μια πρώιμη πολλαπλασιαστική απόκριση στη θεραπεία λόγω της ελάχιστης κυτταρικής αναπαραγωγή τους. Ανακατανομή Πολλές κυτταρικές σειρές παρουσιάζουν μεγάλη διακύμανση μέχρι ένα συντελεστή του 3 στην διαφορετική ακτινοευαισθησία των διαφόρων φάσεων του κυτταρικού κύκλου. Όταν ένας ιστός ακτινοβολείται, ένα ορισμένο ποσοστό των κυττάρων θανατώνονται και αυτά είναι που βρισκόντουσαν γενικά σε πιο ακτινοευαίσθητες φάσεις, όπως η G 2 και Μ. Τα κύτταρα που επιβιώνουν μπορούν να πάνε σε μια μιτωτική καθυστέρηση, όπως στην G 2 φάση, ή μπορεί να προχωρήσουν στην επόμενη φάση του κυτταρικού κύκλου στη οποία μπορεί να είναι πιο ευαίσθητα στην ακτινοβολία. Το καθαρό αποτέλεσμα είναι ότι θα υπάρξει μια αύξηση στο ποσοστό των κυττάρων που βρίσκονται σε πιο ακτινοευαίσθητη φάση ως μέρος αυτής της μερικής ανταπόκρισης στο συγχρονισμό. 82

83 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Η απόφαση για το εάν ένας ασθενής πρέπει να υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία, ή συνδυασμένη χημειο-ακτινοθεραπεία με θεραπευτική πρόθεση, όπως στην περίπτωση των πρωτοπαθών καρκίνων της κεφαλής και του τραχήλου, εξαρτάται από την ανάλυση διαφόρων κλινικών παραγόντων όπως είναι: Η κατάσταση του ασθενούς. Αξιολόγηση της ηλικίας, της γενικής κατάστασης, του αναπνευστικού συστήματος, συνοδές παθολογικές καταστάσεις, ψυχολογική κατάσταση, τα κίνητρα, η ικανότητα αυτοεξυπηρέτησης, οικογενειακή υποστήριξη και η δυνητική αποκατάσταση. Βασικά χαρακτηριστικά των όγκων. Παράγοντες όπως η ανατομική θέση, η μάζα του όγκου, η μορφολογία (εξωφυτική ή διηθητική), η έκταση του όγκου (π.χ. η διήθηση των οστών) και η ιστοπαθολογική εξέταση, θα συμβάλλουν στον προσδιορισμό της θεραπευτικής διαδικασίας που μπορεί να είναι καταλληλότερη για τη συγκεκριμένη περίπτωση. Παρουσία πεδίου καρκινογένεσης. Για τους ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν εκτεταμένη λευκοπλακία ή/και καρκίνωμα in situ, η χειρουργική επέμβαση είναι προτιμότερη για εγχειρήσιμες πρώιμες τοπικές βλάβες, με την ακτινοθεραπεία να διαφυλάσσεται ίσως για μια αναμενόμενη πιο εκτεταμένη μελλοντική βλάβη. Οι εν λόγω ασθενείς συνήθως μαστίζονται από πολλαπλές αμείλικτες τοπικές υποτροπές του καρκίνου, και η αρχική χρήση της ακτινοβολίας για μια καθαρά εγχειρήσιμη πρώιμη βλάβη μπορεί να εμποδίσει την εφαρμογή της σε μεταγενέστερο χρόνο όπου θα μπορεί να είναι αποτελεσματική για μια πιο εκτεταμένη βλάβη που μπορεί να μην επιδέχεται χειρουργικής παρέμβασης. 83

84 Αναμενόμενες λειτουργικές διαταραχές από τη θεραπεία. Ενώ ο τοπικοπεριοχικός έλεγχος είναι ο πιο σημαντικός στόχος της θεραπείας, αυτό πρέπει να εξισορροπηθεί με οποιοδήποτε συμβιβασμό της λειτουργικότητας που μπορεί να προκύψει από τη θεραπεία, όπως η δυσφαγία, η εισρόφηση, η διαταραχή της ομιλίας και της κατάποσης. Μεταθεραπευτική αισθητική. Με τις σύγχρονες τεχνικές της πλαστικής και επανορθωτικής χειρουργικής, καθώς και τις δυνατότητες που μας προσφέρει η γναθοπροσωπική προσθετική, η παράμετρος αυτή έχει σχετική μόνο σημασία αλλά συνεχίζεται να αξιολογείται. Προηγούμενη θεραπεία. Προηγούμενη υψηλή δόση ακτινοβολίας στην περιοχή ενδιαφέροντος, μπορεί να εμποδίσει την εφαρμογή μεταγενέστερης ακτινοθεραπείας. Μετά από εξαιρετική επιλογή μπορούν κάποιοι ασθενείς να είναι υποψήφιοι για εκ νέου ακτινοβόληση εάν δεν μπορεί να λάβει χώρα χειρουργική επέμβαση. ΠΡΟΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Μια σημαντική ένδειξη για την εφαρμογή προεγχειρητικής ακτινοβολίας είναι να βελτιωθεί η δυνατότητα χειρουργικής παρέμβασης σε μία πρωτοπαθή βλάβη ή ένα καθηλωμένο λεμφαδένα. Μια ακόμη ένδειξη είναι η λεγόμενη δοκιμαστική δόση ακτινοβολίας σε ένα ασθενή στον οποίο η θεραπεία με ακτινοβολία πλήρους δόσης εξετάζεται σοβαρά όταν υπάρχει ανησυχία ότι τα χαρακτηριστικά του όγκου υποδηλώνουν πως αναμένεται μικρότερη από την βέλτιστη ανταπόκριση. Κλασική αναφορά είναι μία από τις πρώτες τυχαιοποιημένες μελέτες στον καρκίνο κεφαλής και τραχήλου, που αξιολόγησαν ασθενείς με κλινικά θετικούς λεμφαδένες του τραχήλου 84

85 οι οποίοι μετά από τυχαία επιλογή είτε ελάμβαναν προεγχειρητική ακτινοβολία (2000cGy) και στη συνέχεια ριζικό λεμφαδενικό καθαρισμό ή μόνο ριζικό λεμφαδενικό καθαρισμό τραχήλου. Σε ασθενείς στους οποίους το ιστοπαθολογικό παρασκεύασμα αποκάλυψε διήθηση λεμφαδένων σε ένα τραχηλικό επίπεδο, το ποσοστό υποτροπής στον τράχηλο ήταν 28% στους ασθενείς με προεγχειρητική ακτινοβολία σε σύγκριση με 37% στους ασθενείς με λεμφαδενικό καθαρισμό μόνο. Όταν εμπλέκονταν περισσότερα επίπεδα τραχηλικών λεμφαδένων, η συχνότητα υποτροπής στον τράχηλο ήταν 37% για τους ασθενείς με προεγχειρητική ακτινοβολία και 71% για εκείνους που υποβλήθηκαν σε λεμφαδενικό καθαρισμό μόνο. Συνεπώς, η συγκεκριμένη μελέτη έδειξε ότι η προεγχειρητική ακτινοβολία ήταν ευεργετική στη μείωση της συχνότητας υποτροπής της νόσου στον τράχηλο σε ασθενείς με κλινικά θετικούς λεμφαδένες (Strong 1969). Τα οφέλη της προεγχειρητικής ακτινοθεραπείας περιλαμβάνουν: Το περιθώριο του χρόνου για τους ασθενείς που υποβάλλονται σε έντονη υποστηρικτική θεραπεία (π.χ. διατροφική, πνευμονική, καρδιακή) για να βελτιστοποιήσουν την κατάστασή τους ενόψει της επερχόμενης χειρουργικής επέμβασης, την πρόληψη των υποτροπών στα περιθώρια της βλάβης, την πρόληψη της μικροεμφύτευσης των καρκινικών κυττάρων κατά τη χειρουργική επέμβαση και τον έλεγχο της υποκλινικής νόσου στην πρωτοπαθή θέση και στους λεμφαδένες. Ακτινοβιολογικά, τα καρκινικά κύτταρα βρίσκονται σε μέγιστη κατάσταση οξυγόνωσης στην προεγχειρητική περίοδο και αυτό μπορεί να προσδώσει ένα θεραπευτικό πλεονέκτημα καθώς τα κακοήθη κύτταρα θα ήταν πιο ακτινοευαίσθητα. Μετεγχειρητικά, με τις ουλές και τη διατάραξη της φυσιολογικής αγγείωσης, τα υπολειπόμενα κακοήθη κύτταρα στο χειρουργικό πεδίο μπορεί να είναι σε ένα περιβάλλον υποβαθμισμένο σε σχέση με την 85

86 οξυγόνωση τους και συνεπώς μπορεί να μην ανταποκρίνονται το ίδιο καλά στην ακτινοβόληση. Μειονεκτήματα της προεγχειρητικής ακτινοθεραπείας είναι η καθυστέρηση της χειρουργικής επέμβασης για 2 1/2 έως 3 μήνες, ο περιορισμός της επιτρεπόμενης δόσης της ακτινοβολίας και το γεγονός ότι η ακτινοβολία μπορεί να επηρεάσει δυσμενώς την μετέπειτα μετεγχειρητική επούλωση. Συνήθως, η προεγχειρητική ακτινοβολία δίνεται σε cGy ανά κλάσμα, ένα κλάσμα ανά ημέρα, για 5 ημέρες την εβδομάδα, σε συνολική δοσολογία των έως 6.000cGy. Μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, υπάρχει ένα διάλειμμα 4 έως 6 εβδομάδων πριν τη χειρουργική επέμβαση για να επιτραπεί στον ασθενή να ανακάμψει, να μειωθούν οι οξείες φλεγμονώδεις αντιδράσεις από την ακτινοθεραπεία και να επισυμβεί η μέγιστη κλινική συρρίκνωση του όγκου. Σε περιπτώσεις όπου η προεγχειρητική ακτινοβολία δίνεται ως "δοκιμαστική δόση", ο όγκος ακτινοβολείται με μία δοσολογία περίπου 5000cGy με ένα συμβατικού μεγέθους κλάσμα 180 έως 200cGy. Στο σημείο αυτό, ο ασθενής επανεξετάζεται τόσο από τον ακτινοθεραπευτή ογκολόγο όσο και από το χειρουργό. Εάν ένα λογικό ποσοστό συρρίκνωσης έχει συμβεί, ο ασθενής θα συνεχίσει να υποβάλλεται σε ακτινοθεραπεία ώσπου να λάβει πλήρη θεραπευτική δόση. Σε εκείνους τους ασθενείς των οποίων η όγκοι είχαν μια φτωχή κλινική ανταπόκριση στην ακτινοβολία, η χειρουργική επέμβαση εκτελείται μετά από ένα διάλειμμα 4 εβδομάδων. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι τα αρχικά όρια του όγκου θα πρέπει οπωσδήποτε να περιλαμβάνονται μέσα στην εκτομή της βλάβης, καθώς βιώσιμα κακοήθη κύτταρα μπορούν να παραμείνουν στους κλινικά εμφανείς υγιείς ιστούς γύρω από τον υπολειπόμενο όγκο. 86

87 ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Η Μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία ενδείκνυται όταν ο εκτιμώμενος κίνδυνος τοπικο-περιοχικής υποτροπής της νόσου είναι μεγαλύτερος από 20% (Million & Cassisi 1984). Η βελτίωση του τοπικού ελέγχου με μετεγχειρητική ακτινοβόληση για επιλεγμένες περιπτώσεις καρκίνου κεφαλής και τραχήλου είναι μια κλινική παρατήρηση που έχει επιβεβαιωθεί σε πολλές αναδρομικές μελέτες. Μία μελέτη από το Memorial Sloan-Kettering Cancer Center του 1984 έδειξε ότι η μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία του καρκίνου κεφαλής και τραχήλου σε ασθενείς με λεμφαδενικές μεταστάσεις σε πολλαπλά τραχηλικά επίπεδα, μείωσε το ποσοστό των υποτροπών από 71% (χειρουργική παρέμβαση μόνο), στο 13% (χειρουργική παρέμβαση και μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία), (Vikram και συν 1984). Ωστόσο, απαιτείται να υπάρξουν τυχαιοποιημένες μελέτες για καλύτερη τεκμηρίωση. Παρά το γεγονός αυτό, η συμβολή της μετεγχειρητικής ακτινοθεραπείας είναι κλινικά καθιερωμένη και αποδεκτή. Ειδικές κλινικές ενδείξεις για μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία στην κλίνη του πρωτοπαθούς όγκου είναι οι ακόλουθες: Τοπικά προχωρημένες βλάβες Τ3 ή Τ4, διηθημένα όρια εκτομής ή εγγύτητα προς αυτά, περινευρική/αγγειακή διήθηση, ιστολογικός τύπος υψηλής κακοήθειας (high-grade), αμφιβολίες του χειρουργού με σεβασμό στην επάρκεια της εκτομής ανεξάρτητα από την καθαρότητα των χειρουργικών ορίων και το τελικό ιστοπαθολογικό πόρισμα. Τα χειρουργικά όρια εκτομής μπορούν να θεωρούνται υψηλού κινδύνου για υποτροπή όταν πρόκειται για διηθητικό καρκίνωμα, για καρκίνωμα in situ, όταν το εύρος εκτομής είναι μικρότερο από 5χλστ., όταν τα χειρουργικά όρια εκτομής είναι αρχικά θετικά αλλά στη συνέχεια καθίστανται αρνητικά με περαιτέρω εκτομή και όταν τα όρια του 87

88 όγκου ιστοπαθολογικά εκτιμώνται ως διηθητικά και όχι ως πιεστικά. Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι ακόμη και με ιστοπαθολογικό πόρισμα αρνητικών ορίων, υπάρχει δυνητικός κίνδυνος υποτροπής έως και 30% (Looser και συν 1978, Scholl και συν 1986, Byrne και συν 1992). Το αποτέλεσμα της προηγουμένως αναφερόμενης μελέτης του Strong (Strong 1969) πάνω στην προεγχειρητική ακτινοβολία παρείχε τη βάση για την κλινική μελέτη της Ομάδας Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας που αξιολόγησε την προεγχειρητική έναντι της μετεγχειρητικής ακτινοθεραπείας για το προχωρημένο ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα της κεφαλής και του τραχήλου. Ο συνολικός τοπικο-περιοχικός έλεγχος βελτιώθηκε σημαντικά σε όλες τις περιοχές με μετεγχειρητική ακτινοβολία (65% έναντι 48% στην ομάδα με προεγχειρητική ακτινοθεραπεία, p = 0.04). Επίσης παρατηρήθηκε μια τάση προς βελτίωση της επιβίωσης στην ομάδα των ασθενών που υποβλήθηκε σε μετεγχειρητική ακτινοβολίας ενώ τα ποσοστά των επιπλοκών ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο προσεγγίσεων (Kramer και συν 1997). Στα οφέλη της μετεγχειρητικής ακτινοθεραπείας εντοπίζεται το γεγονός ότι δεν υπάρχει καθυστέρηση στην επέμβαση, δεν υπάρχει περιορισμός στη δόση της ακτινοβολίας, δεν έχει επίπτωση στην έκταση της αρχικής χειρουργικής επέμβασης, καμία επίδραση στην επούλωση του τραύματος, επιτρέπει την πλήρη χειρουργική και ιστοπαθολογική αξιολόγηση της έκτασης του όγκου και των λεμφαδένων και η αποστείρωση των μικροσκοπικών υπολειμμάτων της νόσου που επιτυγχάνεται και μπορεί έτσι να οδηγήσει σε βελτιωμένο τοπικό έλεγχο. Ένα πιθανό μειονέκτημα αυτής της προσέγγισης θα ήταν η δυνητική καθυστέρηση στην έναρξη της ακτινοθεραπείας λόγω επιπλοκών στην 88

89 επούλωση του τραύματος από τη χειρουργική επέμβαση. Οι ουλές και οι αγγειακές τροποποιήσεις από τη χειρουργική επέμβαση μπορεί να μειώσουν την οξυγόνωση των ιστών και έτσι να επηρεάσουν δυσμενώς την αποτελεσματικότητα της ακτινοβολίας στα καρκινικά κύτταρα. ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΓΙΑ ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΕ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ ΤΩΝ ΛΕΜΦΑΔΕΝΩΝ ΤΟΥ ΤΡΑΧΗΛΟΥ Οι ενδείξεις για μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία στις περιπτώσεις που υφίστανται λεμφαδενικές τραχηλικές μεταστάσεις περιλαμβάνουν την εξωκαψική διασπορά, το μέγεθος των λεμφαδένων όταν ξεπερνούν τα 3εκ. (Ν2Α, Ν3), την προσβολή πολλαπλών, σύστοιχων της βλάβης λεμφαδένων (Ν2Β), την παρουσία αμφίπλευρων ή ετερόπλευρων διηθημένων λεμφαδένων (N2C), την παρουσία ευμεγέθους μάζας λεμφαδένων με μέγεθος >6εκ. (Ν3), το ιστορικό χειρουργικής παρέμβασης (π.χ. εκτομής ή λήψης βιοψίας) πριν από την οριστική χειρουργική επέμβαση και τη διαπίστωση περινευρικής/αγγειακής διήθησης. Ο πιο σημαντικός προγνωστικός δείκτης της υποτροπής της νόσου του τραχήλου είναι η εξωκαψική επέκταση, ιδιαίτερα με μακροσκοπική παρουσία υπολειπόμενης νόσου (Carter και συν 1987). Αξιοσημείωτη είναι και η σχετική διαπίστωση ότι ένα δεσμοπλαστικό πρότυπο ανάπτυξης των λεμφαδένων σχετίζεται σημαντικά με την εξωκαψική διασπορά (Olsen και συν 1994). Εάν βρεθεί μόνο ένας τραχηλικός λεμφαδένας να περιέχει μεταστατική νόσο και είναι σε μέγεθος 3εκ. (Ν1) και χωρίς εξωκαψική επέκταση, ο συνολικός κίνδυνος για υποτροπή στον τράχηλο είναι περίπου 10% (εύρος από 5 έως 15%). Ως εκ τούτου, μη επιπλεγμένη νόσος Ν1 δεν απαιτεί μετεγχειρητική ακτινοβόληση (Barkley και συν 1972). Η χρήση της 89

90 μετεγχειρητικής ακτινοθεραπείας μετά από ριζικό λεμφαδενικό τραχηλικό καθαρισμό έχει ως αποτέλεσμα τα εξής ποσοστά τοπικο-περιοχικού ελέγχου της νόσου: σε N1 νόσο 83 έως 91%, σε N2 νόσο 64 έως 82% και σε Ν3 νόσο 61 έως 66% (Mendenhall και συν 1986, Zelefsky και συν 1996). Η ολοκληρωμένη μετεγχειρητική ακτινοβόληση του τραχήλου θα πρέπει πάντα να περιλαμβάνει τους αυχενικούς και τους υπερκλείδιους λεμφαδένες. Οι οπισθοφαρυγγικοί λεμφαδένες είναι σημαντικοί και πρέπει να συμπεριλαμβάνονται όταν η πρωτοπαθής βλάβη εντοπίζεται στο ρινοφάρυγγα, στη μαλθακή υπερώα, στις αμυγδαλές, στη βάση της γλώσσας, στο οπίσθιο φαρυγγικό τοίχωμα, στους απιοειδείς βόθρους και στο θυρεοειδή. Η σημασία του χρονικού διαστήματος από την χειρουργική επέμβαση έως την έναρξη της ακτινοθεραπείας για τους καρκίνους της κεφαλής και του τραχήλου έχει αξιολογηθεί και αρχικά βρέθηκε ότι μια καθυστέρηση 7 εβδομάδων ή και περισσότερο συσχετίστηκε με αυξημένο ποσοστό τοπικοπεριοχικής αποτυχίας και μειωμένη επιβίωση (Vikram 1979). Αυτό στη συνέχεια αξιολογήθηκε από τον Schiff και τους συνεργάτες του, ο οποίος σημείωσε ότι ασθενείς με καρκίνο της κεφαλής και του τραχήλου οι οποίοι είχαν μια καθυστέρηση 6 εβδομάδων ή περισσότερο από τη χειρουργική επέμβαση έως την έναρξη της ακτινοθεραπείας και στη συνέχεια ανέπτυξαν μια τοπικο-περιοχική υποτροπή, το 73% των ασθενών αυτών είχε λάβει μια υποβαθμισμένη δόση ακτινοβολίας μικρότερη από 5.600cGy (Schiff 1990). Από τους ασθενείς που έλαβαν δόσεις 6000cGy και οι οποίοι είχαν επίσης καθυστέρηση μεγαλύτερη από 6 εβδομάδες πριν από την έναρξη της θεραπείας, μόνο 12% βίωσαν τοπικο-περιοχική υποτροπή, η οποία ήταν παρόμοια σε ασθενείς οι οποίοι ξεκίνησαν θεραπεία με ακτινοβολία εντός των πρώτων 6 εβδομάδες μετά την επέμβαση. Περαιτέρω έρευνα από τον 90

91 Vikram και τους συνεργάτες του αποκάλυψε ότι το ποσοστό υποτροπής στην κλίνη του πρωτοπαθούς όγκου δεν επηρεάστηκε από το χρονικό διάστημα μεταξύ της χειρουργικής επέμβασης και της ακτινοθεραπείας. Ωστόσο, μια ισχυρή χρονική συσχέτιση βρέθηκε ανάμεσα στην καθυστέρηση στην έναρξη της μετεγχειρητικής ακτινοθεραπείας και την επακόλουθη αποτυχία στους αυχενικούς λεμφαδένες. Όμως, η πλειονότητα αυτών των ασθενών έλαβε μόνο 5.000cGy. Σε εκείνους τους ασθενείς που είχαν ξεκινήσει θεραπεία εντός 6 εβδομάδων από τη χειρουργική επέμβαση και επίσης έλαβαν συνολική δόση μόνο 5000cGy στον τράχηλο, επετεύχθη ένα πολύ υψηλό επίπεδο τοπικο-περιοχικού ελέγχου (Vikram και συν 1984). Όλοι οι ασθενείς που υποβάλλονται σε μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία για τις ενδείξεις υψηλού κινδύνου που αναφέρθηκαν προηγουμένως, για την κλίνη του πρωτοπαθούς όγκου ή/και τη νόσο στον τράχηλο, λαμβάνουν υπό συμβατική κλασμάτωση μία δόση cGy ανά κλάσμα, ένα κλάσμα ανά ημέρα, για 5 ημέρες την εβδομάδα έως μία συνολική δόση των 6000 έως 6300cGy στις υψηλού κινδύνου περιοχές και έως 5.400cGy για εκλεκτική ακτινοβόληση των λεμφαδένων. Το σχήμα αυτό βασίζεται σε δημοσιευμένα στοιχεία από μια τυχαιοποιημένη προοπτική μελέτη από τον Peters και τους συνεργάτες του από το M.D.Anderson Cancer Center το 1993 (Peters και συν 1993). 91

92 ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΟΥ ΑΣΘΕΝΟΥΣ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΗΣ ΚΕΦΑΛΗΣ ΚΑΙ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΟΥ ΠΡΩΤΟΠΑΘΟΥΣ ΟΓΚΟΥ Υπάρχουν σημαντικές διαφορές στην ακτινο-ανταπόκριση για ορισμένες ανατομικές περιοχές του καρκίνου της κεφαλής και του τραχήλου. Παρακείμενες ανατομικές περιοχές οι οποίες απέχουν μόλις 1 έως 2εκ. μεταξύ τους μπορεί να εμφανίζουν αξιοσημείωτες αντιθέσεις ως προς την απάντηση τους στη θεραπεία. Δεν υπάρχει καμία γνωστή επιστημονική ή κλινική εξήγηση για αυτή την παρατήρηση. Το καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου στα πρόσθια 2/3 της γλώσσας ανταποκρίνεται πολύ λιγότερο στην εξωτερική ακτινοβόληση εν συγκρίσει με όμοιες βλάβες στη βάση της γλώσσας. Ομοίως πλακώδες καρκίνωμα στις παρίσθμιες καμάρες έχει πολύ φτωχότερο ποσοστό ελέγχου με την εξωτερική ακτινοβόληση από ότι βλάβες στο αμυγδαλικό βόθρο. Η πιθανότητα του ελέγχου ενός πρωτοπαθούς καρκίνου της κεφαλής και του τραχήλου με ακτινοθεραπεία εξαρτάται εν μέρει από τον αριθμό των κυττάρων κλώνων του όγκου, η παρουσία των οποίων είναι συναφής με τον όγκο της μάζας. Από το στιγμή που η θανάτωση των κυττάρων από την ακτινοβολία όπως έχει αναφερθεί είναι εκθετική, κάθε κλάσμα ακτινοβολίας που χορηγείται καταλήγει σε ένα μεγαλύτερο ποσοστό των κυττάρων που θανατώνονται το οποίο είναι σε αντίθεση με τον απόλυτο αριθμό των κυττάρων που σκότωσε μόνο το κλάσμα αυτό. Όσο μεγαλύτερη είναι η μάζα του όγκου, τόσο μεγαλύτερη είναι και η συνολική αθροιστική δόση της ακτινοβολίας που απαιτείται για να επιτευχθεί ο έλεγχος. Η συνολική δοσολογία που χορηγείται είναι με βάση τον αρχικό όγκο του όγκου και δεν θα πρέπει να είναι μειωμένη με βάση το ποσοστό της 92

93 συρρίκνωσης της αλλοίωσης, καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μια υπόδοσολογία της ακτινοβόλησης του όγκου με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής. Για τα καρκινώματα εκ πλακωδών κυττάρων της στοματικής κοιλότητας, ιδιαίτερα αυτά που εντοπίζονται στο έδαφος του στόματος και στα πρόσθια 2/3 της γλώσσας το βάθος της διήθησης του πρωτοπαθούς όγκου έχει συσχετιστεί με τον κίνδυνο μεταστάσεων στους περιοχικούς λεμφαδένες (Spiro και συν 1986). Σύμφωνα με μια γενικευμένη συσχέτιση μεταξύ βάθους διήθησης και κινδύνου τραχηλικών μεταστάσεων, διήθηση μόνο του βλεννογόνου (βάθος < 2χλστ) αντιστοιχεί σε κίνδυνο μετάστασης < 10%, διήθηση βλεννογόνου και υποβλεννογόνια στιβάδας επιφανειακά (βάθος 2 έως 8χλστ.) αντιστοιχεί σε ποσοστό > 25% και διήθηση της εν τω βάθει υποβλεννογόνιας στιβάδας (βάθος > 8χλστ) αντιστοιχεί σε ποσοστό τραχηλικής μετάστασης > 40%. Η αρχική κλινική μορφολογική εμφάνιση του πρωτοπαθούς όγκου της κεφαλής και του τραχήλου μπορεί να περιγραφεί ως εξωφυτική ή ως ενδοφυτική - διηθητική. Αυτός ο χαρακτηρισμός έχει πολύ σημαντικές θεραπευτικές επιπτώσεις. Οι εξωφυτικοί όγκοι συνδέονται με ένα μειωμένο ποσοστό μεταστάσεων στους λεμφαδένες του τραχήλου και ανταποκρίνονται καλύτερα στις χειρουργικές και ακτινοθεραπευτικές παρεμβάσεις. Αντιστρόφως, οι διηθητικές βλάβες οι οποίες συχνά έχουν χαμηλού βαθμού διαφοροποίηση, έχουν αυξημένο ποσοστό λεμφαδενικών μεταστάσεων και δεν ανταποκρίνονται καλά στην ακτινοθεραπεία. Δεν υπάρχει σημαντική διαφορά στα ποσοστά ακτινοευαισθησίας μεταξύ των διαφόρων τύπων κακοηθών επιθηλιακών νεοπλασμάτων συγκρίσιμου μεγέθους της κεφαλής και του τραχήλου. Έτσι βλάβες ομοίου μεγέθους Τ1 και Τ2 από καρκινώματα εκ πλακωδών κυττάρων, βασικοκυτταρικά 93

94 καρκινώματα, βλεννοεπιδερμοειδικά καρκινώματα και αδενοκαρκινώματα έχουν ισοδύναμα ποσοστά ανταπόκρισης στην ακτινοθεραπεία (Fletcher 1979). Η μοναδική εξαίρεση είναι τα λεμφοεπιθηλιώματα τα οποία έχουν καλύτερο τοπικο-περιοχικό έλεγχο και υψηλότερα ποσοστά επιβίωσης όταν αντιμετωπίζονται με ακτινοθεραπεία σε σύγκριση με τα συνήθη στη στοματική κοιλότητα καρκινώματα εκ πλακωδών κυττάρων. Η διαφοροποίηση του όγκου δεν επηρεάζει το συνολικό ακτινοθεραπευτικό αποτέλεσμα, ωστόσο μπορεί να επηρεάσει την κλινική του ανταπόκριση έτσι ώστε καλά διαφοροποιημένες βλάβες να συρρικνώνονται πιο αργά από ότι οι αντίστοιχες τους με χαμηλή διαφοροποίηση. Οι χαμηλής διαφοροποίησης όγκοι έχουν επίσης αυξημένο κίνδυνο για την εμφάνιση περιοχικών και απομακρυσμένων μεταστάσεων. Ανάμεσα στην ποικίλη ομάδα καρκινωμάτων εκ πλακωδών κυττάρων της κεφαλής και του τραχήλου υπάρχουν σημαντικές διαφορές μεταξύ τους ως προς την ακτινοευαισθησία. ΚΛΑΣΜΑΤΟΠΟΙΗΣΗ Το συμβατικό χρονοδιάγραμμα κλασματοποίησης που περιλαμβάνει 180 έως 200cGy ανά συνεδρία, μία συνεδρία ανά ημέρα, για πέντε ημέρες ανά εβδομάδα για 6 1/2 έως 7 1/2 εβδομάδες σε μια συνολική δόση των έως 7.000cGy, είναι το πρότυπο σχήμα των θεραπευτικών σχημάτων ακτινοβόλησης της κεφαλής και του τραχήλου εδώ και πολλά έτη. Σημαντικά κλινικά δεδομένα σχετικά με τις άμεσες και απώτερες δράσεις και επιπλοκές από τη θεραπεία καθώς και τα ποσοστά ελέγχου των όγκων, έχουν βασιστεί στην προσέγγιση αυτή. Ωστόσο, θα πρέπει να αναγνωριστεί ότι το πρότυπο αυτό αναπτύχθηκε εμπειρικά και ενώ η εξοικείωση και η 94

95 σχετική αποτελεσματικότητα του μπορεί να προσφέρει μια άνεσης στους κλινικούς, στον αντίποδα η γενικευμένη χρήση του για όλους τους πρωτοπαθείς όγκους της κεφαλής και του τραχήλου θα πρέπει να τεθεί υπό κριτικό έλεγχο. Με βάση τόσο τα εργαστηριακά όσο και τα κλινικά ευρήματα, είναι τώρα προφανές ότι το σύστημα της συμβατικής κλασματοποίησης μπορεί να μην είναι η καλύτερη προσέγγιση για όλους τους όγκους, ιδιαίτερα εκείνους στην περιοχή της κεφαλής και του τραχήλου. Τρεις σημαντικοί τομείς αποτελούν τη βάση της εξελισσόμενης εφαρμογής τροποποιημένης κλασματοποίησης: η ιστική ανταπόκριση, η διάρκεια της θεραπείας και το μέγεθος και ο αριθμός των κλασμάτων. Υπάρχουν δύο κατηγορίες απαντήσεων των ιστών στην ακτινοβολία: η πρώιμη ή οξεία ανταπόκριση των ιστών (συμπεριλαμβάνει κυρίως του όγκους) και η όψιμη ή απώτερη ιστική ανταπόκριση. Οι οξέως ανταποκρινόμενοι ιστοί είναι περισσότερο δραστηριοποιημένοι στο συνεχή κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Δεδομένου ότι οι περισσότεροι όγκοι (εκτός ίσως του καρκίνου του προστάτη και του μελανώματος) μοιράζονται αυτό το χαρακτηριστικό, είναι αναμενόμενο να ανταποκρίνονται παρόμοια στην ακτινοβολία. Στους φυσιολογικούς ιστούς που θεωρούνται ότι ανταποκρίνονται έντονα, περιλαμβάνεται το δέρμα, οι μεμβράνες των βλεννογόνων και το γαστρεντερικό επιθήλιο. Αυτοί οι ταχέως πολλαπλασιαζόμενοι ιστοί έχουν μια υψηλή αναλογία α/β που εκτιμάται ότι είναι της τάξεως των 800 έως 2000cGy. Ως α ορίζεται η γραμμική συνιστώσα (πρώτης σειράς δοσοεξαρτώμενη) του κυτταρικού θανάτου που προκαλείται από μη επιδιορθώσιμες βλάβες από την ακτινοβολία και β είναι η εκθετική συνιστώσα (δεύτερης σειράς δοσοεξαρτώμενη) κυτταρικής θανάτωσης που σχετίζεται με τη συσσώρευση των επανορθώσιμων βλαβών της ακτινοβολίας. Η αναλογία 95

96 α/β αντιπροσωπεύει την δοσολογία στην οποία οι δύο συνιστώσες της θανάτωσης των κυττάρων είναι ίσες. Κλινικά ο λόγος α/β δίνει την ευαισθησία κλασματοποίησης των ιστών. Τα χαρακτηριστικά της καμπύλης επιβίωσης των κυττάρων των ταχέως ανταποκρινόμενων ιστών είναι διαφορετικά από αυτά των βραδέως ανταποκρινόμενων ιστών. Αυτοί οι ιστοί επηρεάζονται κυρίως από τη συνολική διάρκεια της θεραπείας αντί από το μέγεθος ή τον αριθμό των κλασμάτων που χρησιμοποιήθηκαν. Έτσι, με μείωση της διάρκειας της θεραπείας και κρατώντας τη συνολική δόση σταθερή, υπάρχει ένας μεγαλύτερος κίνδυνος για την αύξηση της σοβαρότητας των οξέων παρενεργειών από την ακτινοβολία όπως η βλεννογονίτιδα, η δυσφαγία και η οδυνοφαγία. Οι ιστοί που ανταποκρίνονται βραδέως έχουν χαμηλό ρυθμό πολλαπλασιασμού. Σε αυτούς περιλαμβάνεται ο εγκέφαλος, ο νωτιαίος μυελός, τα οστά και οι χόνδροι. Η αναλογία α/β για τους ιστούς αυτούς είναι χαμηλή και εκτιμάται ότι είναι της τάξεως των 200 έως 500cGy. Οι αντίστοιχες καμπύλες επιβίωσης των κυττάρων τους είναι σαφώς διαφορετικές από αυτές που αντιπροσωπεύουν τους ταχέως ανταποκρινόμενους ιστούς. Οι ιστοί αυτοί πλήττονται περισσότερο από το μέγεθος και τον αριθμό των κλασμάτων και όχι ανάλογα με τη διάρκεια της θεραπείας. Έτσι, με μείωση της δόσης ανά κλάσμα, θα υπάρξει μια φτωχότερη καθυστερημένη ανταπόκριση αυτών των ιστών και το αντίστροφο θα συμβεί σε αύξηση της δόσης ανά κλάσμα. Επειδή υπάρχει ελάχιστη ή καθόλου αναγέννηση αυτών των κυττάρων κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η μείωση της συνολικής διάρκειας της θεραπείας δεν θα πρέπει να αυξήσει τη σοβαρότητα των απώτερων επιπλοκών, εφόσον υπάρχει επαρκής χρόνος μεταξύ των κλασμάτων (συνεδριών) για να ολοκληρωθεί η επισκευή των υποθανατηφόρων ζημιών. 96

97 Η θεμελιώδης διαφορά μεταξύ των ταχέως ανταποκρινόμενων ιστών και των ιστών που ανταποκρίνονται βραδέως οφείλεται κυρίως σε διαφορές στις ικανότητες επισκευής. Χαρακτηριστικά οι ταχέως ανταποκρινόμενοι ιστοί έχουν μεγαλύτερο επίπεδο στην καμπύλη επιβίωσης των κυττάρων, γεγονός που αντιστοιχεί σε μια αυξημένη επισκευαστική ικανότητα, σε σχέση με τους βραδέως ανταποκρινόμενους ιστούς για τους οποίους ισχύει το ακριβώς αντίθετο. ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Ο τοπικός έλεγχος του όγκου, καθώς και οι αντιδράσεις των ταχέως ανταποκρινόμενων φυσιολογικών ιστών, εξαρτώνται έντονα από τη συνολική διάρκεια της θεραπείας και όχι από το μέγεθος ή τον αριθμό των κλασμάτων. Οι ανθρώπινοι καρκίνοι έχουν ένα σχετικά αργό ρυθμό ανάπτυξης με τη μάζα του όγκου να διπλασιάζεται κάθε 2 μήνες περίπου. Ωστόσο, όταν το πλακώδες καρκίνωμα της κεφαλής και του τραχήλου εκτίθεται σε ακτινοβόληση, τα κύτταρα κλώνοι του όγκου εντός της βλάβης μπορούν να αναπτύξουν μια επιταχυνόμενη ανασύσταση του πληθυσμού περίπου 3-5 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας (Withers και συν 1988). Έχει υπολογιστεί ότι ο χρόνος διπλασιασμού των κυττάρων κλώνων του όγκου (Tpot) είναι περίπου 4 ημέρες (Thames και συν 1983). Αυτή η έκρηξη του τοπική υποτροπή πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων μπορεί να αντισταθμίσει τις συνεχιζόμενες επιπτώσεις της ακτινοθεραπείας και τελικά να οδηγήσει σε τοπική αστοχία. Περαιτέρω κλινικής σημασίας είναι το γεγονός ότι αυτή η επιταχυνόμενη ανάπτυξη των κυττάρων κλώνων του όγκου κατά τη διάρκεια της θεραπείας δεν είναι ανιχνεύσιμη κατά την εξέταση. Έτσι, ακόμη και μετά τη σημαντική προοδευτική συρρίκνωση της 97

98 πρωτογενούς μάζας του όγκου, η υποτροπή μπορεί πάντα να συμβεί. Για το λόγο αυτό, με την αυξημένη επανάκαμψη των κυττάρων κλώνων του όγκου που συμβαίνει μετά από 4 εβδομάδες θεραπευτικής και καλά κλασματοποιημένης ακτινοθεραπείας, είναι απαραίτητο να ολοκληρωθεί η θεραπεία σε όσο το δυνατό συντομότερο χρονικό διάστημα με ένα αποδεκτό επίπεδο της οξείας τοξικότητας. Με τη συντόμευση της διάρκειας της θεραπείας, ελαχιστοποιείται τόσο το χρονικό διάστημα κατά τη διάρκεια του οποίου αυτή η επιταχυνόμενη ανάπτυξη θα μπορούσε να συμβεί όσο και οι επιπτώσεις αυτής της ανάκαμψης, αυξάνοντας έτσι τις δυνατότητες τοπικού ελέγχου της κακοήθειας. ΜΕΓΕΘΟΣ ΚΑΙ ΑΡΙΘΜΟΣ ΚΛΑΣΜΑΤΩΝ Ο βραδέως ανταποκρινόμενοι φυσιολογικοί ιστοί είναι πιο ευαίσθητοι σε θέματα κλασματοποίησης παρά στη συνολική διάρκεια της θεραπείας, σε αντίθεση με τους ταχέως ανταποκρινόμενους φυσιολογικούς ιστούς και τους κακοήθεις όγκους. Μειώνοντας το μέγεθος της δόσης ανά κλάσμα, το αποτέλεσμα είναι η διαφύλαξη των βραδέως ανταποκρινόμενων ιστών. Παρομοίως, εάν η δόση ανά κλάσμα αυξηθεί σημαντικά, η συνολική δοσολογία θα πρέπει να μειωθεί αντίστοιχα ώστε να διατηρηθούν παρόμοια καθυστερημένες επιπτώσεις στους βραδέως ανταποκρινόμενους φυσιολογικούς ιστούς. Ωστόσο, ενώ μπορεί ενδεχομένως να υπάρχει κάποια επίδραση στους ταχέως ανταποκρινόμενους φυσιολογικούς ιστούς και τους όγκους δεν θα έχουν σχεδόν το μέγεθος της αντίδρασης που θα έχουν οι βραδέως ανταποκρινόμενοι ιστοί. 98

99 ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΜΕΝΗ ΚΛΑΣΜΑΤΟΠΟΙΗΣΗ Η εξέλιξη των τροποποιημένων σχημάτων κλασματοποίησης ήρθε σε απάντηση προς την υλοποίηση των σημείων που παρουσιάζονται παραπάνω. Ο στόχος ήταν να βελτιωθεί η θεραπευτική αναλογία με τη μεγιστοποίηση του φαινομένου της θανάτωση των κυττάρων του όγκου και ελαχιστοποίηση της οξείας και καθυστερημένης τοξικότητας κατά τη χρήση άμεσα διαθέσιμης χαμηλής τοξικότητας ακτινοβολίας LET. Η διαδικασία περιλαμβάνει τροποποιήσεις στη συνολική διάρκεια της θεραπείας ή/και στον κλασματικό διαχωρισμό. Τα σημεία διαφοροποίησης μεταξύ των διαφόρων τροποποιημένων σχημάτων κλασματοποίησης περιστρέφονται γύρω από μια λεπτή ισορροπία μεταξύ του τοπικού ελέγχου του όγκου και των οξέων και απώτερων επιπλοκών, μέσω τροποποίησης του σχήματος της κλασματοποίησης ή/και της διάρκειας της θεραπείας. Υπάρχουν δύο μεγάλες κατηγορίες των τροποποιημένων σχημάτων κλασματοποίησης. Η υπερκλασματοποίηση (υπερκερματισμός) και η επιταχυνόμενη κλασματοποίηση (επιταχυνόμενος κερματισμός). Μοιράζονται τις ίδιες βασικές ακτινοβιολογικές αρχές όμως έχουν τα δικά τους ιδιαίτερα χαρακτηριστικά. Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι υπάρχουν πολλά υβριδικά συστήματα που έχουν αναπτυχθεί και τα οποία συνδυάζουν χαρακτηριστικά αυτών των δύο κατηγοριών. Υπάρχει η αίσθηση ότι για τους πολύ ταχέως πολλαπλασιαζόμενους όγκους, η επιτάχυνση της κλασματοποίησης είναι η στρατηγική επιλογή ενώ για τους περισσότερο βραδέως πολλαπλασιαζόμενους όγκους, η υπερκλασματοποίηση μπορεί να δώσει καλύτερα αποτελέσματα (Thames 1983). Ωστόσο, μία τεκμηριωμένη τυχαιοποιημένη μελέτη (RTOG ) έχει παράσχει σημαντικές πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της ακτινοβολίας ως μονοθεραπεία για το πλακώδες καρκίνωμα της κεφαλής 99

100 και του τραχήλου εφαρμόζοντας τροποποιημένη κλασματοποίηση (περιλαμβάνει βλάβες στη στοματική κοιλότητα, το στοματοφάρυγγα, τον υποφάρυγγα και τον υπεργλωττιδικό λάρυγγα σταδίου ΙΙΙ ή IV, τη βάση της γλώσσας και τον υποφάρυγγα με βλάβες σταδίου ΙΙ, χωρίς απομακρυσμένες μεταστάσεις σε κάποια από τις παραπάνω περιπτώσεις). Η μελέτη συνέκρινε τη θεραπεία με τη χρήση συμβατικής κλασματοποίησης, υπερκλασματοποίησης, επιταχυνόμενης κλασματοποίησης με διαχωρισμό και επιταχυνόμενης κλασματοποίησης με ταυτόχρονη ώθηση. Τα αποτελέσματα παρουσιάζουν σημαντικά καλύτερο τοπικο-περιοχικό έλεγχο στα 2 έτη (p=0,035) και στην ελεύθερη νόσου επιβίωση (p=0.042), στους ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν με επιταχυνόμενη κλασματοποίηση με ταυτόχρονη ώθηση σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία με συμβατική κλασματοποίηση. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με υπερκλασματοποίηση είχαν επίσης καλύτερο τοπικο-περιοχικό έλεγχο στα 2 έτη (p=0,07) και καλύτερη την ελεύθερη νόσου επιβίωση (p=0,07) σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία με συμβατική κλασματοποίηση. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με επιταχυνόμενη κλασματοποίηση με διαχωρισμό είχαν αποτελέσματα παρόμοια με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το συμβατικό σχήμα κλασματοποίησης. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, η επιταχυνόμενη κλασματοποίηση με ταυτόχρονη ώθηση θα χρησιμεύσει ως πεδίο ελέγχου για μελλοντικές δοκιμές της ενδεικνυόμενης ακτινοθεραπευτικής κλασμάτωσης για τον τοπικά προχωρημένο καρκίνο της κεφαλής και του τραχήλου (Fu και συν 2000). 100

101 ΥΠΕΡΚΛΑΣΜΑΤΟΠΟΙΗΣΗ Μία βελτίωση στο θεραπευτικό κλάσμα επιτυγχάνεται πρωταρχικά μέσω της ανακατανομής των κυττάρων του όγκου σε περισσότερο ακτινοευαίσθητες φάσεις λόγω των πολλαπλών κλασμάτων, και τη διαφορική διαφύλαξη των βραδέως ανταποκρινόμενων φυσιολογικών ιστών λόγω της μείωσης του μεγέθους της δόσης ανά κλάσμα. Θεωρείται ότι αυτό το σχήμα κλασματοποίησης μπορεί να είναι καλύτερο για τα πιο αργά πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα των όγκων (Thames 1983). Η υπερκλασματοποίηση χαρακτηρίζεται από μειωμένο μέγεθος της δόσης ανά κλάσμα (115 έως 120cGy) σε σύγκριση με τη συμβατική κλασματοποίηση (180 έως 200 cgy), χορήγηση της δόσης 2 με 3 φορές την ημέρα (ανά 12 ή ανά 6 ώρες), αυξημένη συνολική δόση (7.440 με 8.160cGy) έναντι της συμβατικής κλασματοποίησης (7000cGy), και όμοια συνολική διάρκεια της θεραπείας με τη συμβατική κλασματοποίηση. Μια τυχαιοποιημένη μελέτη της EORTC ( European Organization of Radiation Therapy and Chemotherapy) αξιολόγησε ασθενείς με στοματοφαρυγγικό καρκίνο (στάδιο Τ1 - Τ2, N0 - Ν1 και Μ0), οι οποίοι υποβλήθηκαν σε ακτινοθεραπεία είτε με συμβατική κλασματοποίηση είτε με υπερκλασματοποίηση. Στην ομάδα των ασθενών που χορηγήθηκε ακτινοβολία με υπερκλασματοποίηση παρουσιάστηκε 19% βελτίωση (p=0,02) στον 5ετή τοπικο-περιοχικό έλεγχο σε σχέση με την ομάδα που αντιμετωπίσθηκε με τη συμβατική κλασματοποίηση και ένα οριακό προβάδισμα στη συνολική 5ετή επιβίωση. 101

102 ΕΠΙΤΑΧΥΝΟΜΕΝΗ ΚΛΑΣΜΑΤΟΠΟΙΗΣΗ Το κύριο θεραπευτικό όφελος της επιταχυνόμενης κλασματοποίησης βασίζεται στην ιδέα ότι τα κύτταρα κλώνοι του όγκου υποβάλλονται σε επιταχυνόμενο ρυθμό πολλαπλασιασμού 3 έως 5 εβδομάδες μετά την έναρξη της συμβατικά κλασματοποιημένης ακτινοθεραπείας. Με τη συντόμευση της συνολικής διάρκειας της θεραπείας, η ευκαιρία για την επιτάχυνση της ανασύσταση του κυτταρικού πληθυσμού του όγκου θα περιορισθεί (Peters και συν 1988). Εκτιμάται ότι αυτό το θεραπευτικό σχήμα θα ήταν καλύτερο για πολύ ταχέως αναπτυσσόμενους όγκους. Η επιταχυνόμενη κλασματοποίηση χαρακτηρίζεται από μέγεθος δόσης ανά κλάσμα που είναι παρόμοιο με τη δόση της συμβατικής κλασματοποίησης, χορήγηση του κλάσματος 2 με 3 φορές ανά ημέρα, παρόμοια συνολική δοσολογία με τη συμβατική κλασματοποίηση, και σημαντική συντόμευση της συνολικής διάρκειας της θεραπείας σε σύγκριση με τη συμβατική κλασματοποίηση. ΙΣΟΔΥΝΑΜΙΑ ΚΛΑΣΜΑΤΟΠΟΙΗΣΗΣ Οι καμπύλες επιβίωσης των κυττάρων οι οποίες απεικονίζουν την κυτταρική επιβίωση σε σχέση με τη δόση της ακτινοβολίας μπορεί να περιγραφούν μαθηματικά από τη γραμμική-εκθετική εξίσωση: Log e S = αd + βd 2 όπου το S αντιπροσωπεύει την κυτταρική επιβίωση και το D είναι δόσης της ακτινοβολίας. Ως α ορίζεται η γραμμική συνιστώσα (πρώτης σειράς δοσοεξαρτώμενη) του κυτταρικού θανάτου που προκαλείται από μη επιδιορθώσιμες βλάβες από την ακτινοβολία και β είναι η εκθετική 102

103 συνιστώσα (δεύτερης σειράς δοσοεξαρτώμενη) κυτταρικής θανάτωσης που σχετίζεται με τη συσσώρευση των επανορθώσιμων βλαβών της ακτινοβολίας. Το κλάσμα α/β αντιπροσωπεύει την δοσολογία στην οποία οι δύο συνιστώσες της θανάτωσης των κυττάρων είναι ίσες. Για τους ταχέως ανταποκρινόμενους φυσιολογικούς ιστούς και ακτινοευαίσθητους όγκους (όπως τα λεμφώματα), το κλάσμα αυτό υπολογίζεται μεταξύ 800 έως 2.000cGy. Για τους βραδέως ανταποκρινόμενους ιστούς και τους όγκους με φτωχή ακτινοευαισθησία (όπως το μελάνωμα), το κλάσμα αυτό υπολογίζεται μεταξύ 200 έως 500cGy. Κλινικά ο λόγος α/β δίνει την ευαισθησία κλασματοποίησης των ιστών. Με βάση την παραπάνω εξίσωση, έχει αναπτυχθεί μία φόρμουλα η οποία επιτρέπει τον υπολογισμό της βιολογικώς ισοδύναμης δόσης (Biologically Equivalent Dose): BED = D x = D r α/β + dr α/β + dx Όπου D X είναι η νέα συνολική δοσολογία (με διαφορετικό πλάνο κλασματοποίησης), D r είναι η γνωστή συνολική δόση αναφοράς, dr είναι το γνωστό μέγεθος του κλάσματος αναφοράς και dx είναι η νέα δόση κλάσματος. ΧΗΜΕΙΟ-ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Η πρωτογενής χρήση χημειοθεραπείας μαζί με ακτινοθεραπεία στην αντιμετώπιση επιλεγμένων περιπτώσεων καρκίνου κεφαλής και του τραχήλου είναι μια συναρπαστική και ταχέως εξελισσόμενη εφαρμογή της ογκολογικής έρευνας με ουσιαστικά διαθέσιμα στοιχεία από τα ήδη γνωστά προκαταρκτικά κλινικά αποτελέσματα. Στόχος του συνδυασμού αυτών των δύο τρόπων θεραπείας είναι να αυξηθεί ο τοπικο-περιοχικός έλεγχος (η 103

104 χημειοθεραπεία ενεργεί ως ένας ακτινο-ευαισθητοποιητής και έχει άμεσες κυτταροτοξικές επιδράσεις στους όγκους εκτός από την επίδραση της ακτινοβολίας), να ελαττωθούν οι απομακρυσμένες μεταστάσεις (η χημειοθεραπεία εξαλείφει της συστηματική μικροσκοπική νόσο) και να βελτιωθεί η επιβίωση (μέσω αύξησης του τοπικο-περιοχικού ελέγχου και μείωσης των μεταστάσεων). Υπάρχουν 4 κατηγορίες συνδυασμού χημειοθεραπείας και ακτινοθεραπείας: η επαγωγική (ή εισαγωγική) χημειοθεραπεία, η ταυτόχρονη (ή σύγχρονη) χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία, η εναλλασσόμενη χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία και η επικουρική (συμπληρωματική) χημειοθεραπεία. Στην εισαγωγική χημειοθεραπεία χορηγούνται κάποιοι κύκλοι χημειοθεραπευτικών φαρμάκων πριν από την έναρξη της ακτινοθεραπείας. Η χημειοθεραπεία συχνά έχει ως αποτέλεσμα υψηλά ποσοστά ανταπόκρισης. Ωστόσο, δεν υπάρχει καμία σημαντική βελτίωση στην επιβίωση ή στον τοπικο-περιοχικό έλεγχο (Fu 1997). Θεωρείται ότι η εισαγωγική χημειοθεραπεία μπορεί να προκαλέσει έναν όγκο αρχικά να υποχωρήσει αλλά επίσης μπορεί να οδηγήσει τα επιζώντα κύτταρα του όγκου να επιταχύνουν την ανάπτυξη τους ακριβώς μόλις αρχίσει η φάση της ακτινοβόλησης τους. Αυτό θα οδηγήσει σε μια πολύ πιο δύσκολη ομάδα των καρκινικών κυττάρων τα οποία θα πρέπει να αντιμετωπισθούν με την ακτινοθεραπεία. Ένας σημαντικός τομέας της έρευνας σε αυτή την κατηγορία με σημαντική κλινική επίδραση είναι η χρήση της χημειοθεραπείας με την ακτινοθεραπεία για τη διατήρηση των οργάνων. Χαρακτηριστική είναι η τυχαιοποιημένη μελέτη της EORTC για τον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του υποφάρυγγα που υποστηρίζει τη χρήση της εισαγωγικής χημειοθεραπείας και ακτινοθεραπείας ως βασική θεραπεία για τη διατήρηση του λάρυγγα ενώ η ολική λαρυγγεκτομή να προορίζεται 104

105 για τη διάσωση από τη νόσο. Οι ασθενείς οι οποίοι είχαν μια πλήρη απόκριση στην εισαγωγική χημειοθεραπεία είχαν καλύτερη πρόγνωση από εκείνους οι οποίοι δεν είχαν καμία ανταπόκριση (Lefebvre 1996). Όσοι ανταποκρίθηκαν καλά στη χημειοθεραπεία είχαν επίσης την τάση να ανταποκριθούν καλά και στην ακτινοθεραπεία. Ενώ η χημειοθεραπεία είχε ως αποτέλεσμα σοβαρές και μερικές φορές θανατηφόρες τοξικές επιδράσεις το ίδιο δε συνέβη με την ακτινοθεραπεία που ακολούθησε, η οποία δεν αύξησε τη νοσηρότητα (Vokes και συν 1993, Pfister και συν 1992). Η σύγχρονη χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία απαιτεί ότι τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα πρέπει να δοθούν στις ημέρες 1 και 22 (από την έναρξη των κύκλων) μαζί με την ακτινοθεραπεία. Αυτή η προσέγγιση οδήγησε σε αυξημένο τοπικο-περιοχικό έλεγχο, αυξημένη επιβίωση ελεύθερη υποτροπής και υψηλότερα συνολικά ποσοστά επιβίωσης. Ωστόσο, η προσέγγιση αυτή αυξάνει σημαντικά τις άμεσες αντιδράσεις στην ακτινοβολία. Όταν χρησιμοποιούνται περισσότερα από ένα χημειοθεραπευτικά φάρμακα τότε οι οξείες παρενέργειες είναι ακόμα χειρότερες. Θεωρείται ότι τα κύτταρα που έχουν αποκτήσει αντίσταση στην ακτινοβολία μπορεί να γίνουν ευαίσθητα σε αυτή με την παρουσία χημειοθεραπευτικών φαρμάκων (Merlano και συν 1996). Ο Forastiere και οι συνεργάτες του δημοσίευσαν μία τυχαιοποιημένη μελέτη που αξιολόγησε τη διατήρηση του λάρυγγα στη θεραπευτική αντιμετώπιση 510 ασθενών με πλακώδες καρκίνωμα του λάρυγγα σταδίου ΙΙΙ και IV. Οι 3 άξονες της μελέτης αυτής περιελάμβαναν τη διαδοχική χορήγηση σισπλατίνης και 5FU (φθοριοουρακίλη) και ακτινοθεραπείας (ομάδα ελέγχου), την ταυτόχρονη χημειοθεραπεία σισπλατίνης που χορηγείται την ημέρα 1, 22 και 43 μαζί με ακτινοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία μόνη της σε συνολική δοσολογία 105

106 7000cGy (200cGy/κλάσμα). Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, το 12% των ασθενών στην ομάδα της ταυτόχρονης χορήγησης χημειοθεραπείας και ακτινοθεραπείας υποβλήθηκαν τελικά σε λαρυγγεκτομή μετά από 2 χρόνια, έναντι 26% των ασθενών στην ομάδα της διαδοχικής χορήγησης χημειοθεραπείας και ακτινοθεραπείας και έναντι 31% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε ακτινοθεραπεία μόνο. Ο χρόνος για να αποφασισθεί λαρυγγεκτομή βελτιώθηκε σημαντικά με την ταυτόχρονη χορήγηση χημειοθεραπείας και ακτινοθεραπείας και αυτό προτάθηκε ως θεραπευτικό μοντέλο για τη διατήρηση του οργάνου του λάρυγγα (Forastiere και συν 2001). Στην εναλλασσόμενη χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία εναλλάσσεται η χορήγηση των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων με τα διαστήματα της χορήγησης της ακτινοθεραπείας όταν αυτή εφαρμόζεται σε ένα σχήμα κλασματοποίησης με διακοπή χορήγησης. Τα δεδομένα δείχνουν ότι η παράταση της διάρκειας της θεραπείας με ακτινοβολία για διπλάσιο από το κανονικό χρόνο σε σχέση με τη συμβατική κλασματοποίηση δεν επηρεάζει αρνητικά τα ποσοστά ελέγχου της τοπικο-περιοχικής νόσου, όταν όμως χορηγούνται κατά τη διάρκεια των διαστημάτων συγκεκριμένα φάρμακα επιθετικά στον κυτταρικό κύκλο. Τα αποτελέσματα δείχνουν μια βελτιωμένη πλήρη ανταπόκριση και μέση συνολική επιβίωση συγκρίσιμη με την ακτινοθεραπεία από μόνη της (Merlano και συν 1996). Στα επικουρικά χημειοθεραπευτικά σχήματα προγραμματίζεται η έναρξη της χορήγησης των φαρμάκων μετά την ολοκλήρωση της φάσης της ακτινοθεραπείας. Αυτό δεν έχει δείξει καμία βελτίωση στην επιβίωση αλλά υπήρξε μια μειωμένη συχνότητα στην εμφάνιση απομακρυσμένων μεταστάσεων. 106

107 Συνολικά, διάφορες μελέτες δείχνουν ότι η ταυτόχρονη χημειοακτινοθεραπευτική προσέγγιση μπορεί να οδηγήσει σε υψηλότερα επίπεδα τοπικο-περιοχικού ελέγχου καθώς και σε υψηλότερα ποσοστά επιβίωσης σε σύγκριση με τα άλλα συνδυαστικά σχήματα. Η χρήση των τροποποιημένων αντί των συμβατικών σχημάτων κλασματοποίησης σε συνδυασμό με τη χημειοθεραπεία μπορεί επίσης να ενισχύσει τα αποτελέσματα και αυτή η προσέγγιση βρίσκεται ήδη υπό διερεύνηση (Forastiere και συν 2001). Ο ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΚΑΙ Η ΕΚΤΕΛΕΣΗ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ I) Η εντοπιστική διαδικασία Η διαδικασία εντοπισμού της περιοχής που πρόκειται να ακτινοβοληθεί, ξεκινά με τη λήψη εικόνων του αξονικού τομογράφου οι οποίες λαμβάνονται στην περιοχή ενδιαφέροντος με τον ασθενή να βρίσκεται σε θέση όμοια με τη θέση της ακτινοθεραπείας και με τη βοήθεια ειδικών ακτινοσκιερών δεικτών. Οι δείκτες αυτοί τοποθετούνται στα σημεία αναφοράς και μαζί με αυτούς και η ειδική συσκευή ακινητοποίησης (ειδικά στον καρκίνο κεφαλής και τραχήλου είναι απαραίτητη) η οποία κατασκευάζεται πριν την εντοπιστική αξονική τομογραφία. Στους ασθενείς με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου τοποθετείται η μάσκα ακινητοποίησης της κεφαλής μαζί με το ακτινοπροστατευτικό πρόθεμα κατάσπασης της γλώσσας. Η μαγνητική τομογραφία έχει επίσης εφαρμογή στην εντοπιστική διαδικασία όταν πρόκειται για βλάβες του εγκεφάλου, του νωτιαίου μυελού και γενικότερα στα σαρκώματα και όπου αλλού υπερέχει της αξονικής τομογραφίας. Οι εικόνες από την εντοπιστική αξονική τομογραφία μεταφέρονται αυτομάτως ψηφιακά σε ηλεκτρονικό υπολογιστή με ανάλογο 107

108 λογισμικό ώστε να γίνει το σχέδιο της ακτινοθεραπείας (treatment planning), (Παπαδόπουλος και συν 1998). II) Καθορισμός της προς ακτινοβόληση περιοχής Η περιοχή στόχος που θα ακτινοβοληθεί εξαρτάται από τον ιστολογικό τύπο του νεοπλάσματος, το επιθετικό δυναμικό των κυττάρων του, και την έκταση προσβολής των γύρω από τον όγκο ιστών. Η περιοχή στόχος είναι πάντοτε μεγαλύτερη από την έκταση που καταλαμβάνει κλινικά ο όγκος και περιλαμβάνει οπωσδήποτε τις πιθανές μακροσκοπικές και μικροσκοπικές οδούς επέκτασης του. Εκτός της περιοχή στόχο, καθορίζονται και τα δοσοπεριοριστικά όργανα, οι υγιείς παρακείμενοι της βλάβης ιστοί που γίνεται προσπάθεια να μην ακτινοβοληθούν. Επίσης κατά τον καθορισμό της περιοχής ακτινοβόλησης λαμβάνεται υπόψη ο σκοπός της ακτινοθεραπείας (θεραπευτική ή παρηγορητική), η γενική κατάσταση του ασθενούς, άλλα σχήματα θεραπευτικά που έχουν χορηγηθεί (π.χ. χημειοθεραπεία) και το ιστορικό της βλάβης (πρωτοπαθής ή υποτροπή). Ο σχεδιασμός της περιοχής στόχου γίνεται σε τρισδιάστατο επίπεδο με τη βοήθεια των πολλαπλών τομών της εντοπιστικής τομογραφίας και τις δυνατότητες της τρισδιάστατης ανασύνθεσης της περιοχής ενδιαφέροντος. III) Ο σχεδιασμός της ακτινοθεραπείας (treatment planning) Το σχέδιο της ακτινοθεραπείας είναι έργο του ακτινοφυσικού και απεικονίζει τις κατευθύνσεις των δεσμών της ακτινοβολίας, τα σημεία εισόδου αυτών στην περιοχή ενδιαφέροντος και την κατανομή της φυσικής δόσης στα όργανα και τους ιστούς αναφοράς. Γίνεται με τη βοήθεια Η/Υ και 108

109 ειδικού λογισμικού που λαμβάνει τα στοιχεία από την εντοπιστική αξονική τομογραφία. Στο πλάνο της ακτινοθεραπείας απεικονίζεται επακριβώς η κατανομή της δόσης με τις ισοδοσιακές καμπύλες (ή ισοδοσιακά επίπεδα στον τρισδιάστατο σχεδιασμό) που είναι οι γραμμές που συνδέουν τα σημεία που λαμβάνουν ίση δόση ακτινοβολίας και ονομάζονται από το ποσοστό % της δόσης που λαμβάνει κάποιο σημείο αναφοράς (π.χ. 90% ισοδοσιακή). Σκοπός του σχεδιασμού της ακτινοθεραπείας είναι η περιοχή στόχος να περικλείεται ομοιογενώς από την υψηλότερη δυνατή ισοδοσιακή καμπύλη ενώ τα δοσοπεριοριστικά όργανα να περιλαμβάνονται στη χαμηλότερη δυνατή ισοδοσιακή καμπύλη. Έτσι αποφεύγεται η ύπαρξη σημείων εντός της περιοχή στόχου, τα οποία θα λάβουν χαμηλότερη ή υψηλότερη δόση από την επιθυμητή. IV) Επιλογή του ακτινοθεραπευτικού-δοσολογικού σχήματος Το ύψος της ημερήσιας δόσης (κλάσμα), ο αριθμός των συνεδριών (κλασμάτων), ο συνολικός χρόνος διάρκειας της ακτινοθεραπείας και η συνολική δόση της ακτινοβολίας που χορηγείται, αποτελούν το ακτινοθεραπευτικό σχήμα. Η επιλογή του σχήματος γίνεται με κριτήρια το σκοπό της θεραπείας (θεραπευτική ή παρηγορητική), τη φύση του νεοπλάσματος, την έκταση της νόσου, τη γενική κατάσταση του ασθενούς, το προσδόκιμο επιβίωσης και τη παρουσία ή μη άλλων ταυτόχρονων θεραπευτικών παρεμβάσεων (χειρουργική επέμβαση, χημειοθεραπεία). Το σχήμα αυτό όχι συχνά, μπορεί να τροποποιηθεί ανάλογα με την παρουσία τοξικών επιδράσεων και την ανταπόκριση της νόσου. 109

110 V) Η διαδικασία της εξομοίωσης Η εξομοίωση είναι η διαδικασία που εφαρμόζει και επαληθεύει τα δεδομένα του σχεδίου θεραπείας. Γίνεται σε μία συσκευή που καλείται εξομοιωτής και είναι ένα ακτινολογικό μηχάνημα που αναπαραγάγει τις συνθήκες ακτινοβόλησης. Έχει παραμέτρους πανομοιότυπες με το μηχάνημα της ακτινοθεραπείας και ο ασθενής τοποθετείται με την ίδια διαδικασία (μηχανισμός-μάσκα ακινητοποίησης, ακτινοπροστατευτικά προθέματα, και ακτινοσκιεροί δείκτες). Στη συνέχεια εφαρμόζονται τα πεδία που προέκυψαν από το σχεδιασμό και ελέγχονται ακτινοσκοπικά. Μετά την αποδοχή της εξομοίωσης λαμβάνονται ακτινογραφίες και τοποθετούνται μόνιμα σημάδια στο δέρμα του ασθενούς για την καθημερινή αναπαραγωγή της θέσης της ακτινοθεραπείας. Η εξομοίωση είναι δυνατόν να επαναληφθεί όποτε γίνεται τροποποίηση στο σχήμα της ακτινοθεραπείας. Εκτός από την παραπάνω συμβατική διαδικασία εξομοίωσης υπάρχει και η νεότερη τεχνική με τη χρήση του αξονικού τομογράφου εξομοιωτή. Η τεχνική αυτή εξομοίωσης εφαρμόζεται χρησιμοποιώντας τα δεδομένα από την υπολογιστική τομογραφία εξομοίωσης του αξονικού τομογράφου και με τη βοήθεια δεσμών φωτεινών ακτίνων lazer τρίων κατευθύνσεων από διαφορετικά επίπεδα, τα οποία χρησιμεύουν στο να αναγνωρισθούν και να σημανθούν συγκεκριμένα ανατομικά στοιχεία του ασθενούς. Τα στοιχεία από την σήμανση μεταφέρονται με το σχέδιο της ακτινοθεραπείας στο υπολογιστικό μοντέλο και αναπαράγονται με απόλυτη ακρίβεια στην κλίνη του μηχανήματος της ακτινοθεραπείας πριν από την έναρξη κάθε συνεδρίας ακτινοθεραπείας. Η όλη διαδικασία των ακτινογραφιών ελέγχου δύο διαστάσεων αντικαθίσταται με μια εικονική προσομοίωση της ακτινοβόλησης όπου σε τρισδιάστατο επίπεδο γίνεται ακριβής 110

111 υπολογισμός της δόσης ακτινοβόλησης (με τη βοήθεια των ισοδοσιακών καμπυλών) όχι μόνο στην περιοχή ενδιαφέροντος αλλά και σε κάθε σημείο του τρισδιάστατου αυτού εικονικού χώρου ακτινοβόλησης. Επιπλέον δε είναι δυνατός και ο υπολογισμός των δόσεων ακτινοβόλησης των παρακειμένων υγιών ιστών και η δυνατότητα να τροποποιείται το σχέδιο της ακτινοθεραπείας κάθε στιγμή πριν ή κατά τη διάρκεια της, με τη μέγιστη δυνατή ακρίβεια υπολογισμού πεδίων και δόσεων ακτινοβόλησης. VI) Ακτινοβόληση του ασθενούς Ο ασθενής τοποθετείται στο μηχάνημα της ακτινοθεραπείας, εφαρμόζονται οι ειδικοί μηχανισμοί ακινητοποίησης (μάσκα στην περίπτωση του καρκίνου της κεφαλής και του τραχήλου) και ελέγχεται η ακριβής θέση με τη βοήθεια ακτινογραφιών ή δεσμών ακτίνων lazer, που επιβεβαιώνουν την ορθή αναπαραγωγή της θέσης τους ασθενούς στην κλίνη του μηχανήματος. Η ακριβής επανατοποθέτηση πρέπει να επαναλαμβάνεται σε όλες τις συνεδρίες της ακτινοθεραπείας και είναι κεφαλαιώδους σημασίας τόσο για την ορθή ολοκλήρωση της ακτινοβόλησης της περιοχής στόχου σύμφωνα με το σχέδιο της ακτινοθεραπείας όσο και για την αποφυγή ακτινοβόλησης ζωτικών υγειών ιστών. Στη συνέχεια ακολουθεί η χορήγηση της ακτινοβολίας η οποία ανάλογα με τον αριθμό των πεδίων μπορεί να διαρκέσει από μερικά δευτερόλεπτα έως ελάχιστα λεπτά της ώρας. 111

112 ΔΙΑΜΟΡΦΟΥΜΕΝΗΣ ΕΝΤΑΣΗΣ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Η ακτινοθεραπεία διαμορφούμενης έντασης (IMRT) είναι μια προχωρημένη μορφή τρισδιάστατου σύμμορφου (conformal) σχεδιασμού της θεραπείας η οποία περιλαμβάνει τη χρήση εξελιγμένου λογισμικού Η/Υ και διαθέσιμου σύγχρονου γραμμικού επιταχυντή με έναν δυναμικό κατευθυντήρα πολλαπλών φύλλων (multileaf collimator). Ενδείκνυται ιδιαίτερα για τη θεραπεία των καρκινικών όγκων σε περιοχές με πολύπλοκη ανατομία που είναι δίπλα σε ζωτικές δομές όπως ο νωτιαίος μυελός ή ο εγκέφαλος. Η ακτινοθεραπεία διαμορφούμενης έντασης βελτιώνει τη θεραπευτική αναλογία με τη βελτιστοποίηση της δόσης στον όγκο στόχο και με τη μείωση τόσο της δόσης που δίνεται στον όγκο όσο και στους γύρω φυσιολογικούς ιστούς. Αυτή η προσέγγιση δημιουργεί πολλαπλά ανομοιόμορφα, μη συνεπίπεδα προφίλ δεσμών ακτινοβολίας, μέσω εμποδίων και φυσικών ισοσταθμιστών που μπορούν να ρυθμίζουν την ένταση της δέσμης της ακτινοβολίας για κάθε μοναδική θύρα εξόδου. Δημιουργούνται έτσι πολλές μικρές δέσμες με διαφορετική ένταση, με αποτέλεσμα μια τελική ένταση της δέσμης που θα ποικίλλει κατά μήκος του θεραπευτικού πεδίου. Αντίστοιχα τα πεδία ακτινοβόλησης πολλαπλασιάζονται και από 2-3 που είναι συμβατικά φθάνουν τα 7-14 με την τεχνική αυτή. Η εφαρμογή αυτής της μεθόδου περιλαμβάνει τη χρήση της τεχνικής του αντιστρόφου προγραμματισμού όπου πρώτα υπολογίζεται η δόση του όγκου - στόχου και των παρακειμένων υγιών ιστών. Στη συνέχεια, η διαδικασία παλινδρομεί στο να δημιουργήσει τις κατάλληλες παραμέτρους ακτινοβόλησης που θα έχουν ως αποτέλεσμα την προκαθορισμένη, ιδανική κατανομή της δόσης. Υπάρχουν κλινικές μελέτες σε σειρές ασθενών με καρκίνο του ρινοφάρυγγα, που δείχνουν καλύτερη κάλυψη του όγκου στόχου και χαμηλότερη κανονική δόση των υγιών 112

113 ιστών ιστού με τη χρήση IMRT σε σύγκριση με τα συμβατικά δύο και τριών διαστάσεων σχέδια ακτινοθεραπείας, ωστόσο ακόμη είναι ένα πεδίο μελέτης για τη συνολική βελτίωση των θετικών αποτελεσμάτων όπως της επιβίωσης και του τοπικο-περιοχικού ελέγχου ( Hunt και συν 1999). 113

114 114

115 6. ΟΣΤΕΟΤΟΜΙΑ ΠΡΟΣΠΕΛΑΣΗΣ ΤΗΣ ΚΑΤΩ ΓΝΑΘΟΥ Η πρόσθια γναθοτομή ή οστεοτομία προσπέλασης (mandibular split osteotomy, midline osteotomy, swing osteotomy) στην κάτω γνάθο είναι συνήθης πρακτική για την ικανοποιητική προσπέλαση σε όγκους που εντοπίζονται στο έδαφος του στόματος, στη βάση της γλώσσας, στις παρίσθμιες καμάρες και την αμυγδαλή και στο άνω τμήμα του υποφάρυγγα. Η μέθοδος περιγράφηκε πρώτη φορά από τον Butlin το 1885 αλλά έγινε περισσότερο δημοφιλής μετά το 1971 όταν ο Marchetta πρότεινε ότι η μερική γναθεκτομή δεν είναι πάντοτε απαραίτητη σε όλες τις εκτομές κακοηθών βλαβών του εδάφους του στόματος. Η πρόσθια γναθοτομή, χωρίς άλλη εκτομή οστού των γνάθων (περιφερική ή τμηματική) μπορεί να εφαρμοσθεί όταν δεν υπάρχει διήθηση του οστού και υπάρχει ικανοποιητικός, ελεύθερος καρκίνου ιστός διαθέσιμος ανάμεσα στον όγκο και το οστό (στις περισσότερες περιπτώσεις όγκων Τ1 και Τ2 η απόσταση 1εκ. από την οστική επιφάνεια είναι ασφαλής). Μπορεί επίσης με ασφάλεια να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία (Butlin 1885, Marchetta και συν 1971, Eisen και συν2000, McGregor & MacDonald 1993) Η θέση της πρόσθιας οστεοτομίας μπορεί να γίνει στη μέση γραμμή (μεταξύ των κεντρικών τομέων), ή παράμεσα (μεταξύ του κυνόδοντα και του πλαγίου τομέα) σε αντίθεση με την οπίσθια γναθοτομή η οποία γίνεται σε θέση άπω του γενειακού τρήματος. Οι δύο πρώτες θέσεις είναι προτιμώμενες από πολλούς συγγραφείς γιατί δεν παραβλάπτουν τα αγγεία και τα νεύρα της περιοχής της κάτω γνάθου σε αντίθεση με την οπίσθια προσπέλαση η οποία συνοδεύεται από υψηλότερη νοσηρότητα χωρίς να προσφέρει απαραίτητα καλύτερη πρόσβαση διεγχειρητικά. Η προσπέλαση στην πρόσθια περιοχή της κάτω γνάθου γίνεται όπως έχει ήδη περιγραφεί, 115

116 ως συνέχεια της επέμβασης στον τράχηλο για εκλεκτικό ή ριζικό τραχηλικό λεμφαδενικό καθαρισμό. Το υπογνάθιο τμήμα της τομής στον τράχηλο επεκτείνεται προς τα εμπρός και φέρεται προς το κάτω χείλος. Η τομή διάσχισης στο κάτω χείλος (lip splitting) γίνεται στη μεσότητα του αντίστοιχα προς το ερυθρό κράσπεδο και κατεβαίνοντας προς το γένειο περικάμπτει το γενειακό όγκωμα για να ακολουθήσει στη συνέχεια την υπογνάθιο πορεία της. Η πορεία αυτή στο κάτω τριτημόριο του προσώπου ακολουθεί τη φυσιολογική ρυτίδωση του δέρματος του προσώπου και εξασφαλίζει ορθή επαναφορά και συρραφή των μυοδερματικών κρημνών με το καλύτερο δυνατό αισθητικό αποτέλεσμα. Στη συνέχεια διατέμνεται και παρασκευάζεται το βλεννογονοπεριόστεο που καλύπτει τη φατνιακή ακρολοφία της κάτω γνάθου (προστομιακά και γλωσσικά) αντίστοιχα προς τη γραμμή της οστεοτομίας. Η διατομή του βλεννογονοπεριοστέου προστομιακά γίνεται εγγύς του γενειακού τρήματος και στη συνέχεια αναγνωρίζεται και παρασκευάζεται το ομώνυμο νεύρο, ενώ από τη γλωσσική πλευρά η τομή γίνεται άπω της κατάφυσης της πρόσθιας γαστέρας του διγάστορα μυός και αποκολλώνται μερικώς οι καταφύσεις του γναθοϋοειδούς μυός και απωθούνται από τη γραμμή της οστετομίας (παράμεση οστεοτομία). Όταν η οστεοτομία γίνει στη μέση γραμμή τότε πρέπει να αποκολληθούν ή να διαταμούν και οι καταφυτικές μυϊκές ίνες του γενειοϋοειδούς μυός και του γενειογλωσσικού μυός με πιθανές συνέπειες στην ομαλή λειτουργικότητα της γλώσσας (διαταραχές ομιλίας, κατάποσης και κίνδυνος πνιγμονής) σε περίπτωση που δεν γίνει ορθή αποκατάσταση τους μετά το πέρας της εκτομής του όγκου. Η διατομή του οστού στην παράμεση οστεοτομία σχεδιάζεται είτε μεταξύ του πλαγίου τομέα και του κυνόδοντα είτε στο ύψος του φατνίου ενός πλάγιου τομέα αφού πρώτα γίνει η εξαγωγή του. Στην περίπτωση νωδής 116

117 φατνιακής ακρολοφίας, το ύψος της γνάθου είναι μειωμένο αισθητά και ως οδηγά σημεία για την οστεοτομία χρησιμεύουν η γενειακή σύμφυση και το γενειακό τρήμα. Το τμήμα της οστεοτομίας που αντιστοιχεί στο μεταξύ των ριζών διάστημα απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή λόγω της εγγύτητας των ριζών. Ενδεχόμενη διατομή τους μπορεί να προκαλέσει από έντονα συμπτώματα που θα επιβάλουν να γίνει η εξαγωγή τους σε μεταγενέστερο χρόνο έως επιμόλυνση σε μία περιοχή της κάτω γνάθου όπου είναι τοποθετημένα υλικά οστεοσύνθεσης και πρόκειται στη συνέχεια να ακτινοβοληθεί με κίνδυνο να εξελιχθεί σε οστεοακτινονεκρωτική βλάβη. Το τμήμα της οστεοτομίας που ακολουθεί μετά το πέρας των ακρορριζίων, έως το κάτω χείλος του οστού της κάτω γνάθου είναι και αυτό που κυρίως διαφοροποιείται μεταξύ των διαφόρων προτεινόμενων τεχνικών από τους συγγραφείς. Έτσι μπορεί να ακολουθήσει προς τα κάτω με τη μορφή ευθείας γραμμής, λοξοτομής προς τα εγγύς και συνηθέστερα προς τα άπω (με γωνία της λοξοτόμησης από ), να πάρει σχήμα σφήνας ή εγκοπής καθώς και να ακολουθήσει σε σχήμα κλίμακας διαγράφοντας αρχικά οριζόντια και στη συνέχεια κάθετη πορεία, εικ 8. Η διατομή των οστικών τμημάτων γίνεται με ηλεκτροκίνητο παλμικής κίνησης πριόνι ενώ στο παρελθόν έχουν χρησιμοποιηθεί και περιστροφικά εργαλεία καθώς και οστεοτόμοι χειρός. Το επιθυμητό από κάθε μέσο οστικής διατομής είναι να καταλείπει το μικρότερο δυνατό χάσμα μεταξύ των δύο οστικών κολοβωμάτων και το χάσμα αυτό είναι αντίστοιχο του πάχους που έχει το μέσο της διατομής. Έτσι εξασφαλίζεται και η ορθότερη ανατομική επαναφορά τους και η ταχύτερη πώρωση του οστικού ελλείμματος. Τεχνικές που εναλλάσσουν τη χρήση παλμικών ηλεκτροκίνητων λεπίδων και οστεοτόμων χειρός φαίνεται ότι συνδυάζουν τα πλεονεκτήματα και των δύο αυτών μεθόδων (Kolokythas και συν 2009, Na και συν 2013). 117

118 Εικ 8. Πρόσθια παράμεση οστεοτομία προσπέλασης δίκην κλίμακας. Οι διαφοροποιήσεις δεν εξαντλούνται μόνο στο σχήμα της οστεοτομίας αλλά αφορούν και στην τεχνική οστεοσύνθεσης. Έτσι από τις αρχικές τεχνικές οστεοσύνθεσης με συρμάτωση και με βελόνες Kirschner ακολουθώντας τις εξελίξεις στην ανάταξη και ακινητοποίηση των καταγμάτων, ήρθε η εποχή των βιδών και πλακών οστεοσύνθεσης περιλαμβάνοντας μία ποικιλία επιλογών από απλή οστεοσύνθεση με διαφλοιϊκές βίδες συμπιεστικής ή μη οστεοσύνθεσης, στις μεγάλες πλάκες αποκατάστασης (reconstruction plates), στις μικρότερες πλάκες συμπιεστικής ή μη οστεοσύνθεσης, (mini plates) και τα πολύ πρόσφατα έτη στις απορροφήσιμες πλάκες οστεοσύνθεσης, εικ 9-11 (Carraway & McGregor 1981, Cohen και συν 1988, Sardi & Walters 1991, Hale και συν 1991, Flood & Hislop 1991, Amin και συν 1999, Aslan και συν 2001, Engroff και συν 2003, Jungehuelsing και συν 2010). 118

119 Εικ 9. Οστεοσύνθεση με βίδες οστεοσύνθεσης τύπου lag screws. Εικ 10. Οστεοσύνθεση με λεπτές πλάκες οστεοσύνθεσης τιτανίου τύπου mini plates. 119

120 Εικ 11. Οστεοσύνθεση με μεγάλη πλάκα οστεοσύνθεσης τιτανίου τύπου reconstruction plate. Εκεί που υπάρχει σχεδόν ομοφωνία μεταξύ των περισσοτέρων συγγραφέων παλαιότερων και σύγχρονων, είναι ότι πριν από τη διατομή του οστού ωφελεί να γίνεται προσαρμογή των πλακών οστεοσύνθεσης στην επιφάνεια του οστού της κάτω γνάθου και τρυπανισμός των φρεατίων στα οποία θα τοποθετηθούν οι βίδες που θα σταθεροποιήσουν τις πλάκες οστεοσύνθεσης. Με τον τρόπο αυτό εξασφαλίζεται η ορθή επαναφορά των δύο τμημάτων της κάτω γνάθου μετά την εκτομή του όγκου και η σταθερότερη οστεοσύνθεση λόγω της ανατομικής ανάταξης και της καλής εφαρμογής των υλικών οστεοσύνθεσης (Von Domarus 1981, McGregor & MacDonald 1983, Spiro και συν 1985, Ardary 1989, Sullivan και συν 1992, McCann και συν 1994). Η ορθή αποκατάσταση μετά την εκτομή απαιτεί σύγκλειση της τομής στο έδαφος του στόματος κατά στρώματα και οστεοσύνθεση των κολοβωμάτων της κάτω γνάθου με τη χρήση των 120

121 προσχηματισμένων πλακών οστεοσύνθεσης. Το χείλος συρράπτεται σχολαστικά σε τρία στρώματα (μύες, βλεννογόνος και δέρμα) με προσοχή στην αποκατάσταση του σφιγκτήρα μυός του στόματος και την ορθή επαναφορά των ορίων του ερυθρού κρασπέδου. Οι στόχοι των παραπάνω προτεινόμενων τεχνικών οστεοτομίας και οστεοσύνθεσης περιλαμβάνουν την μικρότερη δυνατή κάκωση στους ιστούς και την καλύτερη δυνατή προσπέλαση προς την περιοχή της εκτομής, την ορθή ανατομική ανάταξη των δύο οστικών κολοβωμάτων με τη μέγιστη σταθερότητα, την αποφυγή της αναγκαιότητας για χρήση διαγναθικής ακινητοποίησης, την ορθή αποκατάσταση της οδοντικής σύγκλεισης και της λειτουργίας της ομιλίας, της μάσησης και της κατάποσης καθώς και τις μικρότερες άμεσες και απώτερες (λόγω της ακτινοβόλησης) επιπλοκές. ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΤΗΣ ΠΡΟΣΘΙΑΣ ΟΣΤΕΟΤΟΜΙΑΣ ΠΡΟΣΠΕΛΑΣΗΣ Η χρήση των μεταλλικών πλακών και βιδών τιτανίου στη σύγχρονη στοματική και γναθοπροσωπική χειρουργική, έχει καλά τεκμηριωθεί ως ασφαλής και επιτυχής μέθοδος στην οστεοσύνθεση των καταγμάτων, στις οστεοτομίες της ορθογναθικής χειρουργικής της άνω και κάτω γνάθου αλλά και στις οστεοτομίες προσπέλασης στην ογκολογική χειρουργική και για το λόγο αυτό αποτελεί την κυρίαρχη μέθοδο οστεοσύνθεσης στις παραπάνω εφαρμογές. Στα μειονεκτήματα και τις αδυναμίες που παρουσιάζει η συμβατική οστεοσύνθεση, έρχονται να προστεθούν οι ιδιαιτερότητες του ογκολογικού ασθενή με την επιβαρυμένη πολλές φορές γενική κατάσταση της υγείας αλλά και τη χορήγηση χημειοθεραπευτικών φαρμάκων και/ή την εφαρμογή ακτινοβόλησης στην περιοχή της οστεοτομίας. Οι μυϊκές και συγκλεισιακές δυνάμεις που ασκούνται στην περιοχή της οστεοτομίας 121

122 τείνουν να παραβλάψουν τη σταθερότητα της οστεοσύνθεσης. Η διαταραχή της ομαλής αγγειακής ροής (τόσο λόγω της επέμβασης όσο και λόγω της ακτινοβολίας), η κακή πολλές φορές γενική κατάσταση του ασθενούς, η υποθρεψία, το ιστορικό του χρόνιου καπνιστή (σε μεγάλη ομάδα ασθενών με καρκίνο του στόματος), είναι επίσης παράγοντες που μειώνουν την ικανότητα επούλωσης τόσο του οστού όσο και των ιστών που το περιβάλλουν. Η πρόσθια οστεοτομία προσπέλασης έχει συσχετισθεί με μία κυμαινόμενη συχνότητα επιπλοκών από 5% έως και 100% (Sullivan και συν 1992, Altman & Bailey 1996). Ο Dai και οι συνεργάτες του ανέφεραν ποσοστά επιπλοκών μετά από πρόσθια οστεοτομία σε 20 από τους 42 ασθενείς (47,6%), συμπεριλαμβανομένων 9 (21,4%) με ελάσσονες επιπλοκές και 11 (26,2%) με μείζονες επιπλοκές. Από αυτούς οι 19 ασθενείς υποβλήθηκαν σε μέση οστεοτομία και οι 23 σε παράμεση οστεοτομία. Οι επιπλοκές ήταν σχεδόν εξίσου κατανεμημένες μεταξύ των δύο ομάδων. Στην ομάδα με τη μέση οστεοτομία υπήρχαν 6 περιπτώσεις ασθενών με μείζονες επιπλοκές (οστεοακτινονέκρωση, μη πώρωση με οστεοακτινονέκρωση, αποκάλυψη πλάκας οστεοσύνθεσης, έλλειμμα μαλακών ιστών και παρουσία συριγγίου) και 4 ασθενείς με ελάσσονες επιπλοκές (9 στους 19 ασθενείς, 52,7% με επιπλοκές). Στην ομάδα με την παράμεση οστεοτομία εμφανίστηκαν 5 ασθενείς με μείζονες και 5 ασθενείς με ελάσσονες επιπλοκές (10 στους 23 ασθενείς, 43,4% με επιπλοκές). Η διαφορά στο ποσοστό επιπλοκών μεταξύ των 2 ομάδων δεν ήταν σημαντική (p=0,5656), (Dai και συν 2003). Οι Dubner και Spiro έχουν αναφέρει μία σειρά 313 ασθενών οι οποίοι υποβλήθηκαν σε μέση γναθοτομή κατά το χρονικό διάστημα 30 ετών ( ). Από αυτούς οι 104 ασθενείς (33,2%) εμφάνισαν επιπλοκές όμως παρόλο που σε ένα αρκετά υψηλό ποσοστό οι συγγραφείς είχαν εφαρμόσει 122

123 και ναρθηκοποίηση των οδόντων με συρμάτωση ή με μεταλλικούς νάρθηκες (με ή χωρίς διαγναθική ακινητοποίηση) αυξάνοντας έτσι τη σταθερότητα μεταξύ των οστικών τμημάτων της οστεοτομίας (Dubner & Spiro 1991). Ο Shah και οι συνεργάτες του ανέφεραν 56 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε παράμεση γναθοτομή και από αυτούς οι 13 ασθενείς (23,2%), είχαν επιπλοκές που σχετίζονται με την οστεοτομία (Shah και συν 1993). Ο McCann και οι συνεργάτες του ανέφεραν 31 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε πρόσθια γναθοτομή από τους οποίους οι 11 (35,5%) είχαν επιπλοκές που σχετίζονται με την οστεοτομία (McCann και συν 1994). Ο Amin και οι συνεργάτες του ανέφεραν 17 ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε ευθεία πρόσθια γναθοτομή στη μέση γραμμή της κάτω γνάθου με λεπτό παλμικό πριόνι. Κανένας ασθενής από τους 17 δεν ανέπτυξε επιπλοκές που σχετίζονται με την οστεοτομία (Amin και συν 1999). Ο Eisen και οι συνεργάτες του ανέφεραν 30 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε πρόσθια γναθοτομή στη μέση γραμμή από τους οποίους οι 6 ασθενείς (20%) είχαν επιπλοκές που σχετίζονται με την οστεοτομία (Eisen και συν 2000). Η επιλογή για οριοθέτηση της γναθοτομής στη μέση γραμμή δεν προκρίνεται από τους περισσότερους συγγραφείς όχι μόνο για λόγους που σχετίζονται με τη θέση κατάφυσης μυών του τραχήλου και της γλώσσας αλλά και για το γεγονός ότι το οστικό διάκενο μεταξύ των ριζών του πλαγίου τομέα και του κυνόδοντα είναι μεγαλύτερο σε σχέση με το διάκενο μεταξύ των ριζών των κεντρικών τομέων. Επιπλέον δε στην επιλογή της μέσης γραμμής αυξάνει η πιθανότητα να προηγηθεί εξαγωγή ενός κεντρικού τομέα (πολλές φορές ο συνωστισμός και μόνο των κάτω τομέων το επιβάλει) με κίνδυνο να παραμείνει εκτεθειμένο το μετεξακτικό φατνίο ή και το οστό της κάτω γνάθου και να επισυμβεί επιμόλυνση ή νέκρωση της γνάθου. Ο κίνδυνος μιας κάκωσης των ριζών που θα διαλάθει της προσοχής 123

124 του επεμβαίνοντος και θα αποκαλυφθεί κατά την περίοδο της ακτινοβόλησης είναι μεγαλύτερος από τον κίνδυνο των επιπλοκών που ακολουθεί την διεγχειρητική εξαγωγή ενός δοντιού στη γραμμή της οστεοτομίας. Από την άλλη, κάποιοι συγγραφείς εκτιμούν ότι η οριοθέτηση της παράμεσης γναθοτομής, φέρει την ευάλωτη γραμμή της οστεοσύνθεσης εγγύτερα στην περιοχή του όγκου που εκτέμνεται και εγγύτερα στο πεδίο της περιοχής στόχου της μετεγχειρητικής ακτινοβόλησης πολλαπλασιάζοντας έτσι τον κίνδυνο οστεοακτινονέκρωσης (Pan και συν 2003, Dai και συν 2003). Οι επιπλοκές που σχετίζονται με τη διαταραχή της κινητικότητας της γλώσσας, διαταραχές της ομιλίας, της κατάποσης και της μάσησης και σχετίζονται με την κάκωση ή διατομή των μυϊκών ινών του γενειογλωσσικού, του γενειοϋοειδούς και του διγάστορα μυός, μπορεί να αποφευχθούν ή να ελαχιστοποιηθούν με προσεκτική οριοθέτηση της γναθοτομής και ορθή χειρουργική τεχνική. Οι επιπλοκές που σχετίζονται με την διαταραχή της σύγκλεισης (κατά συνέπεια και της μάσησης), με τη μη ορθή ανατομική ανάταξη των οστικών κολοβωμάτων και διαταραχή του οστικού περιγράμματος καθώς και μικρά ή μεγάλα κατάγματα στην περιοχή της οστεοτομίας ή πιθανή θραύση των υλικών οστεοσύνθεσης, είναι επιπλοκές που σχετίζονται με τη επιλογή των υλικών και μέσων και τη μη ορθή εκτέλεση της οστεοτομίας και της οστεοσύνθεσης. Η κατάλληλη προετοιμασία των πλακών οστεοσύνθεσης και η δοκιμαστική προσαρμογή τους χωρίς τάση επάνω στις οστικές επιφάνειες πριν τη διατομή του οστού, ελαχιστοποιεί τις παραπάνω επιπλοκές και προτείνεται από όλους τους συγγραφείς (Dubner & Spiro 1991, Eisen και συν 2000, Nam και συν 2006, Nam και συν 2007). 124

125 Οι επιπλοκές που απασχολούν περισσότερο ασθενείς και κλινικούς σχετίζονται με τη συμπεριφορά των υλικών οστεοσύνθεσης και της νοσηρότητας της όλης χειρουργικής παρέμβασης σε ένα περιβάλλον που πρόκειται να υποβληθεί σε μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία. Κάποιες φορές ο ίδιος ασθενής θα υποβληθεί και/ή σε μετεγχειρητική χημειοθεραπεία ενώ ορισμένοι ασθενείς έχουν ήδη υποβληθεί σε προεγχειρητική ακτινοθεραπεία, δημιουργώντας προϋποθέσεις για κακή πρόγνωση της οστεοτομίας-οστεοσύνθεσης. Οι επιπλοκές αυτές ανάλογα με τη βαρύτητα τους συνίστανται στην εμφάνιση καθυστερημένης οστικής πώρωσης, οστεοακτινονέκρωσης, οστικού απολύματος, κατάγματος, δερματικού ελλείμματος, δερματικού ή ενδοστοματικού συριγγίου, αποστήματος, κυτταρίτιδας και αποκάλυψης της πλάκας οστεοσύνθεσης. ΟΣΤΕΟΑΚΤΙΝΟΝΕΚΡΩΣΗ ΤΩΝ ΓΝΑΘΩΝ Ως οστεοακτινονέκρωση ορίζεται η νέκρωση του οστού που προκαλείται από τις επιβλαβείς επιδράσεις της ακτινοβολίας. Δεν είναι η μόλυνση ενός οστού που έχει λειτουργικές διαταραχές εξαιτίας της ακτινοβολίας, όπως αρχικά είχε θεωρηθεί αλλά η ανάγγειος νέκρωση του οστού που προκαλείται από τις επιδράσεις τις ακτινοβολίας στους ιστούς που έχουν περιγραφεί ως φαινόμενο 3-H των ιστών (Hypovascular, Hypoxic, Hypocellular). Οι λοιμώξεις που σχετίζονται με την οστεοακτινονέκρωση είναι δευτερογενείς μολύνσεις που οφείλονται στην έκθεση του οστού και των εν τω βάθει ιστών. Υπάρχουν 3 τύποι οστεοακτινονέκρωσης: η πρώιμη οφειλόμενη σε τραύμα (χειρουργικό και ακτινολογικό) οστεοακτινονέκρωση, η αυτόματη οστεοακτινονέκρωση και η όψιμη οφειλόμενη σε τραύμα (χειρουργικό και ακτινολογικό) 125

126 οστεοακτινονέκρωση. Η επιβλαβής επίδραση (τραύμα) της ακτινοβολίας προορίζεται να παραμένει χαμηλότερα από τον κλινικό ουδό εμφάνισης της. Χαμηλότερα από το επίπεδο αυτό παραμένει ως υποκλινική βλάβη τύπου 3-H ενώ υψηλότερα από το επίπεδο αυτό επισυμβαίνει νέκρωση μαλακών ιστών, οστού ή και των δύο. Η υψηλής συνολικής δόσης ακτινοθεραπεία (>7.200cGy) φέρνει τους ιστούς σε κατάσταση εγγύτερα στον κλινικό ουδό της νέκρωσης από ότι μιας ενδιάμεσης δοσολογίας (6.000cGy 6.400cGy) ακτινοθεραπεία. Εάν τα επίπεδα της ακτινοβολίας συνεχίζουν να αυξάνονται ατελέσφορα τότε θα επισυμβεί οξεία οστεοακτινονέκρωση μόλις αυτά φθάσουν στα επίπεδα των (10.000cGy cGy). Αυτή η εξέλιξη, αν και σπάνια, έχει αναφερθεί σε περιπτώσεις κακών σχεδιασμών των ακτινοθεραπευτικών σχημάτων και σε περιπτώσεις όπου δύσκολες κλινικές περιπτώσεις επέβαλαν την ανάγκη εφαρμογής τόσο υψηλών δόσεων (Marx 1970, Marx 1983). Η οστεοακτινονέκρωση της κάτω γνάθου, μετά την εγκατάσταση της είναι μια δύσκολη κατάσταση για να διαχειρισθεί κανείς, είναι ουσιαστικά ένα πρόβλημα της επούλωσης του τραύματος και όχι της μόλυνσης του οστού. Σε ιστολογικό επίπεδο, οι οστεοβλάστες και τα οστεοκύτταρα μειώνονται σε αριθμό παράλληλα με την εκφύλιση του μυελού των οστών, την περιοστική ίνωση και τη δραστική μείωση των στοιχείων αναδιαμόρφωσης των οστών. Σε επίπεδο αγγείων οι αλλαγές περιλαμβάνουν ενδοαρτηρίτιδα, υαλοειδοποίηση και θρομβώσεις. Αν και η μόλυνση δεν αποτελεί προϋπόθεση για την ανάπτυξη της οστεοακτινονέκρωσης, οι μικροοργανισμοί που επιμολύνουν το νεκρωτικό οστό όπως ο χρυσίζων σταφυλόκοκκος, ο αιμολυτικός στρεπτόκοκκος, ο στρεπτόκοκκος viridans, ο πνευμονιόκοκκος, η ψευδομονάδα και το κολοβακτηρίδιο E. Coli, μπορούν 126

127 να συνεισφέρουν όλα στη χρόνια σήψη του μη βιώσιμου οστού και τη γνωστή κλινική εικόνα (Meyer 1970, Marx 1983, Altman & Bailey 1996). Η συχνότητα εμφάνισης της οστεοακτινονέκρωσης είναι μεταβλητή και εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τις ομάδες των ασθενών που μελετήθηκαν. Ο Bedwinek και οι συνεργάτες του ανέλυσαν μία σειρά 381 ασθενών με πλακώδες καρκίνωμα της στοματικής κοιλότητας, του ρινοφάρυγγα και του στοματοφάρυγγα, που αντιμετωπίσθηκαν με ριζική ακτινοθεραπεία και διαπίστωσαν ότι το 14% ανέπτυξε οστεοακτινονέκρωση των γνάθων, ενώ ο Beumer και οι συνεργάτες του ανέφεραν μια διακύμανση στη συχνότητα εμφάνισης οστεοακτινονέκρωσης από 3,6% έως 37% σε εννέα μελέτες ακτινοβολημένων ασθενών (Bedwinek και συν 1976, Beumer και συν 1972, Beumer και συν 1984). Στον αντίποδα οι Dubner και Spiro με τη μεγάλη σειρά 313 ασθενών (104 από αυτούς εμφάνισαν επιπλοκές που σχετίζονται με την οστεοτομία) ανέφεραν ότι η περιεγχειρητική ακτινοθεραπεία δεν επηρέασε την διαδικασία επούλωσης του οστού ενώ ο Davidson και οι συνεργάτες του ανέφεραν επίσης ότι δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης της ψευδάρθρωσης ή της πώρωσης σε πλημμελή θέση, μεταξύ των ασθενών που υποβλήθηκαν σε προεγχειρητική ακτινοθεραπεία και εκείνων που δεν έκαναν προεγχειρητική ακτινοθεραπεία (Dubner & Spiro 1991, Davidson και συν 1988, Davidson και συν 1989). Οι παραπάνω συγγραφείς καταλήγουν ότι ασχέτως εάν ο ασθενής έχει λάβει ακτινοθεραπεία ή όχι, η οστεοτομία της κάτω γνάθου είναι μια κατάλληλη μέθοδος η οποία δεν αυξάνει τον κίνδυνο οστεοακτινονέκρωσης. Σε αντίθεση, ο McCann και οι συνεργάτες του, που ανέφεραν συνολικά ποσοστά επιπλοκών 35%, σημείωσαν ότι ανεπαρκής οστική πώρωση και 127

128 οστεοακτινονέκρωση εμφανίστηκαν στους ασθενείς που έλαβαν προεγχειρητική ακτινοθεραπεία, και οι Altman και Bailey ανέφεραν ότι δεν επετεύχθη οστική πώρωση της κάτω γνάθου σε ασθενείς που έλαβαν περιεγχειρητική ακτινοθεραπεία και συνέστησαν να μη γίνεται οστεοτομία σε ασθενείς που είχαν λάβει προεγχειρητική ακτινοθεραπεία στην περιοχή της κάτω γνάθου. Ο Nam και οι συνεργάτες του σε μια σειρά 103 ασθενών, από τους οποίους οι 19 εμφάνισαν επιπλοκές που σχετίζονται με την οστεοτομία (18,4%), ανέφεραν ότι 5 από τους 7 ασθενείς (71,4%) που έλαβαν προεγχειρητική ακτινοθεραπεία και είχαν λάβει συνολική δόση (4.500 έως 7020cGy) εμφάνισαν επιπλοκές, ενώ 8 από τους 72 ασθενείς (11,1%) που έλαβαν μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία εμφάνισαν επιπλοκές, γεγονός που δείχνει μια σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών. Προκύπτει το συμπέρασμα ότι η προεγχειρητική ακτινοθεραπεία εκθέτει σε πολύ υψηλότερο κίνδυνο επιπλοκών σε σχέση με την μετεγχειρητική (McCann και συν 1994, Altman K, Bailey 1996, Nam και συν 2006). Πιστεύεται ότι αυτές οι διαφορές προέρχονται από το εάν μια χειρουργική προσέγγιση έχει ληφθεί υπόψη ή όχι. Στην προεγχειρητική ακτινοθεραπεία που δε λαμβάνει υπόψη την χειρουργική προσέγγιση, η κύρια βλάβη στόχος ακτινοβολείται προκαλώντας μεταξύ άλλων υποαγγειακή ίνωση των ιστών. Ως εκ τούτου, διάφορες επιπλοκές μπορεί να αναπτυχθούν ως αποτέλεσμα του πρόσθετου χειρουργικού τραύματος. Από την άλλη, στη μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία, επειδή η δόση ακτινοβολίας, η περιοχή στόχος και τα πεδία ακτινοβόλησης καθορίζονται με γνώμονα την ήδη χειρουργηθείσα περιοχή, είναι εφικτό να ακτινοβοληθεί η κύρια βλάβη στόχος αποφεύγοντας την ανατομική τοποθεσία της οστεοτομίας, μειώνοντας έτσι τη συχνότητα εμφάνισης επιπλοκών. 128

129 Στη σειρά των 103 ασθενών του Nam και των συνεργατών του, από τους 72 μετεγχειρητικά ακτινοβολημένους ασθενείς, οστεοακτινονέκρωση αναπτύχθηκε σε 4 ασθενείς (5,5%). Και στους 4 που ανέπτυξαν την επιπλοκή αυτή είχε γίνει οστεοσύνθεση είτε με συρμάτωση είτε με μονοφλοιϊκές βίδες και πλάκες οστεοσύνθεσης. Ως εκ τούτου, η επιπλοκή αυτή αποδόθηκε στην επιβαρυντική δράση της πλημμελούς σταθεροποίησης των δύο οστικών κολοβωμάτων της κάτω γνάθου. Από τους 4 ασθενείς με οστεονέκρωση, στις 2 περιπτώσεις συνέβη με συνολική δόση ακτινοβολίας κάτω από 5.000cGy και στις άλλες 2 περιπτώσεις με συνολική δόση μεταξύ 5000 και 6.100cGy. Αν και ο αριθμός των ασθενών δεν είναι μεγάλος, φαίνεται ότι δεν προκύπτει σχέση δοσο-εξάρτησης ανάμεσα στην μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία και την εμφάνιση οστεοακτινονέκρωσης (Nam και συν 2006). Αν και η ακτινοβολία, το τραύμα και η μόλυνση έχουν ενοχοποιηθεί στο παρελθόν ως οι κύριοι αλληλοεπιδρώντες παράγοντες ως αίτια της οστεοακτινονέκρωσης, η αναφερόμενη επίπτωση της παρουσιάζει μεγάλες διακυμάνσεις, που κυμαίνονται από 3,6% έως και 37% (το υψηλότερο αυτό ποσοστό αφορά σε προεγχειρητικά ακτινοβολημένους ασθενείς). Ωστόσο το γεγονός αυτό δεν μπορεί να αναιρέσει την αναγκαιότητα και τη συμβολή της ακτινοθεραπείας στην αντιμετώπιση των καρκινικών βλαβών της κεφαλής και του τραχήλου. Απαιτείται ορθός σχεδιασμός των πλάνων και των πεδίων ακτινοβόλησης ώστε να αποφεύγεται άσκοπη επιβάρυνση των οστών ιδιαίτερα στην περιοχή της οστεοτομίας. Όταν μια οστεοακτινονέκρωση εγκατασταθεί μπορεί να παραμείνει υποκλινική για μεγάλο χρονικό διάστημα ώσπου εξωγενείς παράγοντες όπως τραύμα και μικροβιακή επιμόλυνση, οδηγήσουν σε εμφάνιση συμπτωματολογίας, επιτάχυνση της οστικής καταστροφής και αντοχή στις θεραπευτικές 129

130 παρεμβάσεις, εικ 12,13. Για το λόγο αυτό, είναι αναγκαίος ο ενεργός έλεγχος των λοιμώξεων που μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης των επιπλοκών (Marx 1970, Beumer και συν 1972, Bedwinek και συν 1976, Marx 1983, Singh και συν 1993). Εικ 12. Οστεοακτινονέκρωση, διάσπαση τραύματος και ενδοστοματικό συρίγγιο σε ασθενή με παράμεση γναθοτομή στην κάτω γνάθο. 130

131 Εικ 13. Οστικό νεκρωτικό απόλυμα που αφαιρέθηκε από την κάτω γνάθου του παραπάνω ασθενούς ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΙ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΤΗΣ ΟΣΤΕΟΤΟΜΙΑΣ ΠΡΟΣΠΕΛΑΣΗΣ Δεν υπάρχουν επαρκείς αναφορές σχετικά με τη σχέση μεταξύ της χημειοθεραπείας και την εμφάνιση επιπλοκών της οστεοτομίας προσπέλασης στην κάτω γνάθο. Στη μελέτη του Nam και των συνεργατών του αναφέρεται ότι 3 από τους 5 ασθενείς (60%) που έλαβαν χημειοθεραπεία ανέπτυξαν επιπλοκές ενώ 8 από τους 97 ασθενείς (8,2%) που δεν έλαβαν χημειοθεραπεία εμφάνισαν επιπλοκές καταγράφοντας έτσι μια σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων. Ωστόσο, επειδή όλοι οι ασθενείς οι οποίοι έλαβαν χημειοθεραπεία έλαβαν επίσης και ακτινοθεραπεία, είναι ασαφές αν το υψηλό ποσοστό επιπλοκών σε ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία προέκυψε από την ακτινοβολία μόνο ή από τις σύμπλοκες αλληλεπιδράσεις της ακτινοβολίας και της χημειοθεραπείας. Ως εκ τούτου, μια περαιτέρω μελέτη πάνω στο θέμα αυτό είναι απαραίτητη. 131

132 132

133 7. ΜΕΤΑΛΛΙΚΑ ΥΛΙΚΑ ΟΣΤΕΟΣΥΝΘΕΣΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΗΣ ΣΤΟΜΑΤΙΚΗΣ ΚΟΙΛΟΤΗΤΑΣ Έχουν αναφερθεί από πολλούς συγγραφείς, διάφορες τεχνικές και μέσα οστεοσύνθεσης στην οστεοτομία προσπέλασης της κάτω γνάθου, σε ασθενείς που πάσχουν από καρκίνο του εδάφους του στόματος, της βάσης της γλώσσας, των αμυγδαλών και των παρίσθμιων. Από τις μεθόδους οστεοσύνθεσης που έχουν εξελιχθεί στο πέρασμα των ετών, έχουν επικρατήσει οι τεχνικές που χρησιμοποιούν πλάκες και βίδες οστεοσύνθεσης. Οι επιλογές και εδώ ποικίλουν και περιλαμβάνουν την εφαρμογή μεγάλων πλακών αποκατάστασης (reconstruction plates), μικρότερων πλακών συμπιεστικής ή μη οστεοσύνθεσης (mini plates) και χρήση μονοφλοιϊκών ή διαφλοιϊκών βιδών ή συνδυασμός αυτών. Τα τιτάνιο ως υλικό έχει επικρατήσει με τη σειρά του έναντι των υλικών οστεοσύνθεσης από ανοξείδωτο χάλυβα και από Vitallium, που είναι κράμα κοβαλτίου, χρωμίου και μολυβδαινίου, (Carraway & McGregor 1981, Schilli & Luhr 1982, Champy και συν 1983, Cohen και συν 1988, Dawson και συν 1990, Sardi & Walters 1991, Hale και συν 1991, Flood & Hislop 1991, Amin και συν 1999, Aslan και συν 2001, Engroff και συν 2003, Jungehuelsing και συν 2010). Πολλές φορές όμως τα παραπάνω υλικά προκαλούν ή σχετίζονται με επιπλοκές που εμφανίζονται μετά την εφαρμογή τους σε ασθενείς με καρκίνο της στοματικής κοιλότητας. Οι επιπλοκές αυτές διακρίνονται σε δύο κατηγορίες. Η πρώτη κατηγορία αφορά γενικότερα στα μειονεκτήματα των μεταλλικών υλικών οστεοσύνθεσης, που αντίστοιχα παρουσιάζει κάθε υλικό και σχετίζονται με τη φύση του υλικού, το μέγεθος του, την αντοχή του στις ασκούμενες δυνάμεις, τις ηλεκτρολυτικές μεταβολές που επισυμβαίνουν όταν έρχεται σε επαφή με βιολογικούς ιστούς και την κακή 133

134 εφαρμογή και χρήση. Η δεύτερη κατηγορία αφορά στη συμπεριφορά των μεταλλικών υλικών υπό την επίδραση της ακτινοβολίας ή/και χημειοθεραπείας στην οποία υποβάλλεται ένας ασθενής πολλές φορές ήδη επιβαρυμένος όπως οι ασθενείς με καρκίνο της στοματικής κοιλότητας. Οι παραπάνω επιπλοκές πολλές φορές αντιμετωπίζονται συντηρητικά με παρακολούθηση χωρίς αντικατάσταση των υλικών οστεοσύνθεσης, άλλες φορές απαιτούν αντικατάσταση ή αφαίρεση και πολλές φορές προκαλούν δυσεπίλυτα προβλήματα σε ασθενείς και κλινικούς. Στα πλαίσια των παραπάνω επιπλοκών, έχουν αναφερθεί θραύση των πλακών και βιδών οστεοσύνθεσης, μικροκατάγματα του συμπαγούς φλοιού της κάτω γνάθου ή μεγαλύτερα κατάγματα, χαλάρωση της οστεοσύνθεσης και σχηματισμό ψευδάρθρωσης ή ατελούς πώρωσης, διάβρωση και αλλοίωση της επιφάνειας των υλικών, φλεγμονώδης αντίδραση και αντίδραση τύπου ξένου σώματος, απόρριψη των υλικών οστεοσύνθεσης και εμφάνιση ιστικής νέκρωσης (Kennady και συν 1988, Uhthoff & Finnegan 1983, Winter 1974, French και συν 1984). Όταν οι επιπλοκές αφορούν ασθενείς με καρκίνο της στοματικής κοιλότητας, έρχονται να προστεθούν στις παραπάνω η οστεοακτινονέκρωση, τα ενδοστοματικά ή εξωστοματικά συρίγγια, η αποκάλυψη των υλικών οστεοσύνθεσης, η δημιουργία οστικών απολυμάτων και τα δερματικά ή βλεννογονοπεριοστικά ελλείμματα. Εκτός από την απευθείας επίδραση της ακτινοβολίας στους ιστούς και την πρόκληση του φαινομένου των 3-H ιστών, εκτιμάται ως περαιτέρω επιβλαβής ο σκεδασμός της ακτινοβολίας επάνω στις μεταλλικές επιφάνειες με αποτέλεσμα την ανισοκατανομή της δοσολογίας της ακτινοβολίας. Έτσι ανάλογα με το πεδίο ακτινοβόλησης, λαμβάνει χώρα υπερ-ακτινοβόληση των ιστών μπροστά από τις μεταλλικές πλάκες 134

135 οστεοσύνθεσης και υπο-ακτινοβόληση των ιστών πίσω από αυτές (Castillo και συν 1988, Postlethwaite και συν 1989, Scher και συν 1988, Stoll και συν 1990). Μικρότερης σημασίας, αλλά αξιολογήσιμα είναι και τα προβλήματα που δημιουργούν οι μεταλλικές προθέσεις του σπλαχνικού κρανίου γενικότερα, κατά τον απεικονιστικό έλεγχο με υπολογιστική τομογραφία CT (ή αξονική τομογραφία) και με απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού MRI (ή μαγνητική τομογραφία). Ο σχηματισμός αντικειμένων, η απεικονιστική ασάφεια και οι ακτινογραφικές αντανακλάσεις που σχηματίζονται εγγύς των μεταλλικών υλικών οστεοσύνθεσης κατά τον έλεγχο με αξονική τομογραφία σε έναν ασθενή με χειρουργηθέντα κακοήθη όγκο της στοματικής κοιλότητας, δημιουργούν διαγνωστικά προβλήματα και φέρουν υπό αμφισβήτηση την αξιοπιστία της εξέτασης. Πιθανές υποτροπές της κακοήθους βλάβης είναι δυνατόν να διαλάθουν της προσοχής του εξετάζοντος όταν είναι σε αρχόμενο στάδιο και σε εγγύτητα με τα υλικά οστεοσύνθεσης. Αντιστρόφως, ασαφή ευρήματα από την αξονική τομογραφία μπορεί να δημιουργήσουν την ψευδή εντύπωση υποτροπής και να απαιτήσουν τη λήψη βιοψίας προς διευκρίνιση της ασάφειας. Ομοίως κατά τον έλεγχο με μαγνητική τομογραφία μπορεί να δημιουργηθούν διαγνωστικά προβλήματα αλλά και κίνδυνοι στους παρακείμενους της οστεοτομίας υγιείς ιστούς λόγω αύξησης της θερμοκρασίας των υλικών κατά τη διενέργεια της εξέτασης. Η ένταση των παραπάνω περιγραφέντων διαγνωστικών προβλημάτων ποικίλει ανάλογα με το υλικό της οστεοσύνθεσης (τιτάνιο, ανοξείδωτος χάλυβας, ή vitallium) και ανάλογα με τον όγκο και τη γεωμετρία των υλικών που χρησιμοποιούνται σε κάθε οστεοσύνθεση (Anastakis και συν 1996, Fiala και συν 1993, Fiala και συν 1994). 135

136 ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΗ ΜΕΤΑΛΛΙΚΩΝ ΠΡΟΘΕΣΕΩΝ ΚΑΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΙΣΤΩΝ Ένα υλικό για να χρησιμοποιηθεί ως υλικό οστεοσύνθεσης στον ανθρώπινο οργανισμό πρέπει απαραιτήτως να πληροί ορισμένες προϋποθέσεις, η πρωταρχική από τις οποίες είναι η βιοσυμβατότητα. Εάν δεν είναι βιοσυμβατό τότε κάθε άλλο πλεονέκτημα του το κάνει ακατάλληλο προς χρήση ως υλικό εσωτερικής οστεοσύνθεσης. Η έννοια της βιοσυμβατότητας ορίζεται ως η ικανότητα ενός υλικού να προκαλέσει σε συνδυασμό με έναν κατάλληλο ξενιστή μια απόκριση σε μια συγκεκριμένη κατάσταση (Williams 2003). Η ασάφεια του όρου αντικατοπτρίζει τη συνεχιζόμενη ανάπτυξη του προβληματισμού για το πώς διάφορα βιοϋλικά αλληλεπιδρούν με το ανθρώπινο σώμα και τελικά πώς αυτές οι αλληλεπιδράσεις καθορίζουν την κλινική επιτυχία μιας ιατρικής παρέμβασης. Οι σύγχρονες ιατρικές προθέσεις μεταξύ αυτών και οι μεταλλικές προθέσεις οστεοσύνθεσης, αποτελούνται συχνά από περισσότερα από ένα υλικά, ώστε να μην είναι πάντοτε αρκετό να γίνεται λόγος για την βιοσυμβατότητα ενός συγκεκριμένου υλικού. Την τοποθέτηση ενός βιοσυμβατού υλικού εντός του ανθρώπινου οργανισμού ακολουθεί μια αλληλουχία αντιδράσεων σε επίπεδο ιστικό, κυτταρικό και μοριακό, που όλες μαζί συνθέτουν την αντίδραση των ιστών έναντι ξένων σωμάτων. Το είδος της αντίδρασης αυτής εξαρτάται από τη χημική σύνθεση του υλικού, τις φυσικές του ιδιότητες, την κυτταροτοξικότητα του, την αντιγονικότητα του, τη μορφολογία της επιφάνειας του και την αδρότητα της καθώς και τις μηχανικές ιδιότητες του υλικού (όπως αντοχή και ελαστικότητα). Μεγάλη σημασία έχει εάν το υλικό διατηρεί τα χαρακτηριστικά του αυτά αμετάβλητα ή μεταβάλλονται με το χρόνο μετά την εμφύτευση του εντός του οργανισμού. Από την άλλη πλευρά, το είδος της ιστικής αντίδραση επηρεάζεται εξίσου και από τον 136

137 ξενιστή. Η θέση τοποθέτησης, η αγγείωση της περιοχής, η ανοσολογική κατάσταση του ξενιστή, η παρουσία τοπικής ή γενικευμένης λοίμωξης, τα χρόνια νοσήματα, η λήψη φαρμάκων και η γενικότερη κατάσταση του ασθενούς, παίζουν βαρύνοντα ρόλο (Neumann & Kevenhoerster 2009). Οι φυσιολογικοί ιστοί που υποδέχονται ένα υλικό οστεοσύνθεσης αντιδρούν αρχικά με τη μορφή μιας ήπιας οξείας φλεγμονώδους αντίδρασης, ως μια μορφή άμυνας του οργανισμού απέναντι στη ξένη επιφάνεια και η οποία συνοδεύεται από ήπια ή εντονότερη συμπτωματολογία. Η τοπική αύξηση της αιματικής κυκλοφορίας, η χημειοταξία πρωτεϊνών και μακρομορίων, η προσκόλληση μορίων επάνω στην επιφάνεια του υλικού και η ανταλλαγή ιόντων ανάμεσα στην επιφάνεια του υλικού και τους ιστούς, συνθέτουν ένα μεταβαλλόμενο μοτίβο που στην περίπτωση των οστεοσυνθετικών υλικών μπορεί να εξελιχθεί προς τρεις κατευθύνσεις. Στην πρώτη από αυτές δημιουργείται μία στενή σχέση ανάμεσα στις δύο επιφάνειες (οστική και μεταλλική) που χαρακτηρίζεται από την άφθονη παρουσία νεόπλαστου οστίτη ιστού, οστεοβλαστών και οστικών κυττάρων σε άμεση γειτονία με την μεταλλική επιφάνεια του υλικού οστεοσύνθεσης. Στη δεύτερη περίπτωση παρεμβάλλεται μεταξύ οστού και μεταλλικής επιφάνειας, στρώμα ινώδους πυκνού συνδετικού ιστού με παρουσία φλεγμονωδών κυττάρων ποικίλης προελεύσεως (μακροφάγα, λεμφοκύτταρα). Η τρίτη επιλογή του ξενιστή είναι η αντίδραση απόρριψης που αρχικά είναι άσηπτη και στη συνέχεια μπορεί να εξελιχθεί σε σηπτική με επιμόλυνση της περιοχής (Okumura και συν 2001). 137

138 ΑΝΟΞΕΙΔΩΤΟΣ ΧΑΛΥΒΑΣ Τα κράματα του ανοξείδωτου χάλυβα περιέχουν διάφορες ποσότητες από νικέλιο, χρώμιο, μαγγάνιο, βανάδιο και/ή μολυβδαίνιο. Η in vivo αντίσταση στη διάβρωση των υλικών οστεοσύνθεσης από ανοξείδωτο χάλυβα μπορεί να επηρεαστεί από ορισμένες συνθήκες του ιστικού περιβάλλοντος οι οποίες μπορούν να οδηγήσουν σε ρωγμώδη διάβρωση. Κλινικά, τα προϊόντα της διάβρωσης μπορούν να οδηγήσουν στο σχηματισμό κοκκιώδους ιστού στην επιφάνεια των υλικών προκαλώντας έτσι ευαισθητοποίηση. Καθώς ο χάλυβας παρουσιάζει υψηλότερο μέτρο ελαστικότητας σε σχέση με τον οστίτη ιστό είναι δυνατόν να αναπτύσσεται υπερπίεση σε περιοχές και να οδηγεί σε οστική απορρόφηση, ιδιαίτερα σε οστεοτομίες με μεγάλα οστικά κολοβώματα όπου το βάρος της φόρτισης μεταφέρεται κυρίως στα υλικά οστεοσύνθεσης. Ο ανοξείδωτος χάλυβας χρησιμοποιείται σπάνια πλέον ως υλικό οστεοσύνθεσης γενικότερα στη γναθοπροσωπική χειρουργική (Neumann & Kevenhoerster 2009). ΚΡΑΜΑΤΑ ΜΕ ΒΑΣΗ ΤΟ ΚΟΒΑΛΤΙΟ Στον 20ο αιώνα, οι νέες εξελίξεις στον τομέα της μεταλλουργικής βιομηχανίας οδήγησαν στην παραγωγή ενός ελεύθερου-σιδήρου κράματος μολυβδαινίου με βάση το χρώμιο και το κοβάλτιο. Το κράμα αυτό εισήχθη στην αγορά με την ονομασία Vitallium από τους Dres Reiner Erdle και Charles Prange (Stryker Howmedica, πρώην AUSTENAL Laboratories), στην αρχή μόνο για οδοντιατρική χρήση. Στη συνέχεια το Vitallium χρησιμοποιήθηκε ως ένα πολύ ανθεκτικό στη διάβρωση υλικό σε αρκετές εφαρμογές στο πεδίο των ενδοπροθέσεων και της οστεοσύνθεσης. Ο Luhr ήταν ο πρωτοπόρος των συστημάτων κρανιοπροσωπικής οστεοσύνθεσης 138

139 με mini πλάκες κατασκευασμένες από Vitallium (Luhr σύστημα κρανιογναθοπροσωπικής οστεοσύνθεσης, Leibinger Co.), (Luhr 1968, Luhr 1988, Luhr 1990). Παρόμοια με τον ανοξείδωτο χάλυβα, τα κράματα κοβαλτίου μπορούν επίσης να προκαλέσουν ανεπιθύμητα δευτερογενή φαινόμενα λόγω της διάβρωσης των υλικών. Μεταξύ αυτών περιλαμβάνεται η ανταλλαγή ιόντων αλλά και η συσσώρευση μεταλλικών ιόντων στο αίμα. (Woodman και συν 1983, Black 1988). Λαμβάνοντας υπόψη το μεγάλο αριθμό προθέσεων από Vitallium ανά τον κόσμο, οι σποραδικές περιπτώσεις τέτοιων δευτερογενών δράσεων, είναι περισσότερο ή λιγότερο αμελητέες και αυτός είναι ο λόγος για την επιτυχή χρήση τέτοιων συστημάτων έως και σήμερα. (Rubin & Yaremchuk 1997, Siegert 1992). ΤΙΤΑΝΙΟ Το τιτάνιο είναι το πλέον βιοσυμβατό και ανθεκτικό στη διάβρωση μέταλλο και το μέτρο ελαστικότητας του αντιστοιχεί στο μέτρο ελαστικότητας του οστού περισσότερο από οποιοδήποτε άλλο μέταλλο και για τους λόγους αυτού τα τελευταία χρόνια έχει εκτοπίσει τα υπόλοιπα υλικά από τη χρήση τους στη κρανιογναθοπροσωπική οστεοσύνθεση (Rae 1986, Alpert & Seligson 1996, Haug 1996, Katou και συν 1996). Χημικές και μηχανικές ιδιότητες Το τιτάνιο είναι ένα λευκό μεταλλικό μεταβατικό στοιχείο με ατομικό αριθμό 22. Αν και το τιτάνιο συνήθως βρίσκεται εύκολα στη λιθόσφαιρα η βιομηχανική παραγωγή "καθαρού" τιτανίου είναι πολύπλοκη και επομένως 139

140 δαπανηρή, καθώς θα πρέπει να εξαχθεί από σιδηρομετάλλευμα με μεθόδους υψηλής ενεργειακής κατανάλωσης. Το "καθαρό" τιτάνιο που προορίζεται για εμπορική χρήση κατατάσσεται ποιοτικά σε τέσσερις κατηγορίες. Το "καθαρό" τιτάνιο περιέχει μια ποσότητα μικρότερη από 1% προσθέτων ουσιών, όπως άζωτο, άνθρακα, υδρογόνο, οξυγόνο ή σίδηρο. Τα υλικά οστεοσύνθεσης από τιτάνιο αποτελούνται από κράματα όπως το Ti-6Al-4V (6% αλουμίνιο, 4% βανάδιο) ή Ti-6ΑΙ-7Nb (6% αργίλιο, 7% νιόβιο). Το μέτρο ελαστικότητας το τιτανίου (105 kn/mm 2 ) είναι πολύ πάνω από το μέτρο ελαστικότητας του ανθρώπινου οστού ( 20 kn/mm 2 ), αλλά μισό σε σχέση με τον ανοξείδωτο χάλυβα ή τα κράματα κοβαλτίου με αποτέλεσμα οι συνέπειες από τις πιέσεις καταπονήσεις στους ιστούς να είναι μικρότερες. Ένα επιφανειακό στρώμα από οξείδιο του τιτανίου πάχους 10μm που αναπτύσσεται αυθόρμητα είναι υπεύθυνο για την αντίσταση στη διάβρωση, αλλά επίσης και για την προσκόλληση των γλυκοπρωτεϊνών in vivo και ως εκ τούτου έχει πολύ μεγάλη σημασία για την βιοσυμβατότητα. Παρά το προστατευτικό αυτό στρώμα, μικρού βαθμού διάβρωση εμφανίζεται ως αποτέλεσμα της κάμψης υπό μηχανική καταπόνηση και της τριβής μεταξύ των βιδών και πλακών οστεοσύνθεσης. Το φαινόμενο αυτό μπορεί να ενταθεί με την παρουσία των μακροφάγων μέσω της παραγωγής H 2 O 2 (Montague και συν 1996, Solar και συν 1979). Τοξικότητα Το τιτάνιο παρουσιάζει πολύ χαμηλή τοξικότητα τόσο σε ιοντική όσο και σε σωματιδιακή μορφή, ενώ τα ιόντα τιτανίου αποβάλλονται με νεφρική απέκκριση (Jacobs και συν 1991). Ο ρουλίτης, ένα προϊόν της διάβρωσης του τιτανίου, συσσωρεύεται στους λεμφαδένες, το ήπαρ, τον σπλήνα, τον 140

141 μυελό των οστών και τον εγκέφαλο (Case και συν 1994). Υψηλότερη πιθανή τοξικότητα προκύπτει από τα πρόσθετα του κράματος όπως το Αλουμίνιο και το Βανάδιο. Τα ιόντα αλουμινίου, τα οποία υπόκεινται επίσης σε νεφρική απέκκριση, μπορούν να συσσωρευτούν σε περιπτώσεις νεφρικής δυσλειτουργίας και να δράσουν νευροτοξικά (Merritt και συν 1992, Exley και συν 1996). Ωστόσο, όλες οι αναφερθείσες περιπτώσεις συσσώρευσης αλουμινίου ανιχνεύσιμου στον ορό και στα μαλλιά αφορούν εμφυτεύματα ισχίου και όχι την κρανιοπροσωπική εφαρμογή του τιτανίου (Trinchi και συν 1992, Dittert και συν 1995). Έως σήμερα δεν έχουν συσχετιστεί κλινικά τοξικές συγκεντρώσεις και για το λόγο αυτό η συστηματική τοξικότητα μπορεί να θεωρηθεί αμελητέα. Το Βανάδιο θεωρείται ως μικροθρεπτικό ιχνοστοιχείο με ακόμη άγνωστη λειτουργία ενώ συστηματικές τοξικές επιδράσεις προκαλεί μόνο σε υψηλές συγκεντρώσεις (Dafnis & Sabatini 1994, Domingo 1996). Σε μια σύνοψη της βιβλιογραφίας δεν υπάρχει επί του παρόντος καμία ένδειξη για κλινικά σχετική τοξικότητα που προκαλείται από κράματα τιτανίου των κρανιοπροσωπικών συστημάτων οστεοσύνθεσης. Ενδεχόμενη τοξικότητα προς τους ιστούς που περιβάλλουν τα εμφυτεύματα είναι επίσης αμελητέα. Σε δοκιμές σε ζώα, επίσης, δεν έχουν παρατηρηθεί επιδράσεις στους σκελετικούς μύες (Pennekamp και συν 2006). Ενώ η τοπική αντίδραση των βλεννογόνιων μεμβρανών περιγράφεται εκτενώς στην οδοντιατρική εμφυτευματολογία, μόνο πολύ λίγες αναφορές υπάρχουν σχετικά με τις τοπικές αντιδράσεις που προκαλούνται από τις βίδες που προεξέχουν στις παραρρινικούς κόλπους και με τον τρόπο αυτό αποκτούν επαφή με το βλεννογόνο (Myshin & Wiens 2005). Σύμφωνα με τον Brunner αυτή η επαφή του βλεννογόνου με τα υλικά από τιτάνιο μπορεί να δώσει το έναυσμα για φλεγμονώδεις επιπλοκές. Ωστόσο τεκμηριωμένα, η άμεση επαφή του βλεννογόνου και του τιτανίου δεν προκαλεί απτά κλινικά προβλήματα, 141

142 όπως έχει αποδειχθεί στην ανοικοδόμηση του μετωπιαίου και των γναθιαίων κόλπων με μεταλλικά πλέγματα τιτανίου (Kessler & Hardt 1996, Kuttenberger & Hardt 2001, Brunner 2006). Ευαισθητοποίηση Σε αντίθεση με ότι ισχύει για το νικέλιο, το κοβάλτιο και το χρώμιο, η ευαισθητοποίηση του οργανισμού μέσω του τιτανίου είναι σπάνια. Αν και μεμονωμένες περιπτώσεις έχουν περιγραφεί σε ορθοπεδικές εφαρμογές και βηματοδότες, καμία τύπου IV αλλεργική αντίδραση δεν έχει περιγραφεί σε κρανιοπροσωπικές εφαρμογές μέχρι σήμερα. Αυτό ισχύει επίσης για το αλουμίνιο και το βανάδιο. Συνολικά, οι αλλεργικές αντιδράσεις δεν φαίνεται να παίζουν κάποιο ρόλο όσον αφορά τις κρανιοπροσωπικές εφαρμογές των κραμάτων τιτανίου (Thomas και συν 2008). ΣΚΕΔΑΣΜΟΣ ΤΗΣ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑΣ ΣΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΗΣ ΣΤΟΜΑΤΙΚΗΣ ΚΟΙΛΟΤΗΤΑΣ. ΥΠΕΡΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΥΠΟΔΟΣΟΛΟΓΙΑ Αρκετές μελέτες έχουν δείξει μια ανισοκατανομή της δόσης της ακτινοβολίας γύρω από τα μεταλλικά εμφυτεύσιμα υλικά, με περιοχές που υπερ-ακτινοβολούνται, περιοχές που υπο-ακτινοβολούνται και περιοχές που υπόκεινται σε τραύμα από τη μετεγχειρητική ακτινοβολία στην οποία υποβάλλονται ασθενείς με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου (Dutreix & Bernard 1966, Mian και συν 1987, Castillo και συν 1988, Farahani και συν 1990,). Όταν ακτινοβολούνται με δέσμες ηλεκτρονίων και φωτονίων, τα συνήθως χρησιμοποιούμενα υλικά οστεοσύνθεσης όπως, mini πλάκες από τιτάνιο ή ανοξείδωτο χάλυβα, μεγάλες πλάκες αποκατάστασης της κάτω 142

143 γνάθου από τιτάνιο ή ανοξείδωτο χάλυβα καθώς και πλάκες από vitallium, τότε μπορούν να προκληθούν αλλαγές στην κατανομή της δόσης στην περιοχή εγγύς της κάτω γνάθου (Tatcher και συν 1984). Οι πλάκες οστεοσύνθεσης υψηλής πυκνότητας, με μεγάλο ατομικό αριθμό μπορεί να προκαλέσουν αύξηση της δόσης της ακτινοβολίας μπροστά από την πλάκα λόγω των οπισθο-σκεδαζόμενων ηλεκτρονίων και μείωση της δόσης (σκίαση) πέρα από την πλάκα που προκαλείται από τον σκεδασμό αλλά και την απορρόφηση της ακτινοβολίας. Το πάχος της περιοχής που επηρεάζεται από το φαινόμενο αυτό της ανισοκατανομής, εκτιμάται σε 2-3χλστ. εμπρός και πίσω από την μεταλλική πλάκα (Scher και συν 1988). Οι Dutreix και Bernard αναφέρουν για τις διαφορετικές επιδράσεις στους ιστούς των διαφόρων μεταλλικών υλικών που ακτινοβολούνται και φαίνεται να είναι περισσότερο ή λιγότερο αναλογικά συνεπείς με τις διαφορές στους ατομικούς τους αριθμούς. Οι ιδιότητες των υλικών και η ενέργεια της δέσμης της ακτινοβολίας, είναι οι δύο παράμετροι που από κοινού ευθύνονται για την ένταση και την έκταση στο χώρο της μεταβολής της κατανομής της δόσης (Dutreix και Bernard 1966). Σε κάθε περίπτωση αυτό που απασχολεί περισσότερο είναι η κλινική επίπτωση του φαινομένου του οπισθο-σκεδασμού και η υποακτινοβόληση των καρκινικών κυττάρων ή/και η υπερακτινοβόληση των παρακειμένων υγιών ιστών. Μία από τις αξιόλογες μελέτες του φαινομένου του σκεδασμού της ακτινοβολίας και της σκίασης, είναι αυτή του Melian και των συνεργατών του, που μελέτησαν σε πειραματικό μοντέλο τη συμπεριφορά των συνηθέστερα χρησιμοποιούμενων υλικών οστεοσύνθεσης και τα συνέκριναν μεταξύ τους καθώς και με άλλα γνωστά μεταλλικά υλικά (Melian και συν 1999). Στη μελέτη αυτή επιβεβαιώνεται η σχέση του 143

144 ατομικού αριθμού του στοιχείου ή του υλικού με το βαθμό αντανάκλασης της ακτινοβολίας, η εξάντληση του φαινομένου σε περιοχές εγγύς των μεταλλικών επιφανειών, καθώς και η υπεροχή του τιτανίου ως υλικό εκλογής προς περιορισμό του φαινομένου, πιν 1. Υλικό 1mm έμπροσθεν Στην επιφάνεια της πλάκας Όπισθεν της πλάκας 1mm βαθύτερα από την πλάκα Vitallium + 10% + 40% - 29% - 10% Τιτάνιο + 5% + 25% - 20% -5% Πλάκα αλουμινίου Πλάκα Σιδήρου Πλάκα κασσιτέρου Πλάκα μολύβδου NA + 6% - 8% NA NA + 35% - 16% NA NA + 60% - 24% NA NA + 85% - 13% NA Πίνακας 1. Συγκριτική καταγραφή της εκατοστιαίας μεταβολής της δόσης της ακτινοβολίας σε σχέση με το ακτινοβολούμενο υλικό, (οι τιμές καταγραφής από Melian και συν 1999). Το φαινόμενο του σκεδασμού της ακτινοβολίας όπως έχει μελετηθεί από πολλούς συγγραφείς, για τα υλικά οστεοσύνθεσης από τιτάνιο αντιστοιχεί σε ένα ποσοστό από 114% έως 135% της αρχικής ενέργειας της δέσμης της ακτινοβολίας. Αντίστοιχα η σκίαση της δέσμης της ακτινοβολίας πίσω από τα υλικά οστεοσύνθεσης κυμαίνεται από το 88% έως το 83% της αρχικής ενέργειας της δέσμης (Gullane 1991, Ryu και συν 1995). Οι διαφορές του φαινομένου του σκεδασμού και της σκίασης ανάλογα με την πηγή της 144

145 ακτινοβολίας ( 60 Co ή επιταχυντής ηλεκτρονίων 6MV) είναι πολύ μικρές και δεν φαίνεται ότι μεταβάλλονται ιδιαίτερα. Αυτό που έχει σημασία είναι το γεγονός ότι στην κλινική πράξη υπάρχει η δυνατότητα περιορισμού του φαινομένου της ανισοκατανομής της δόσης. Αυτό επιτυγχάνεται με την επιλογή περισσότερων από μία πηγής εισόδου της ακτινοβολίας, υπό διαφορετικές γωνίες. Έτσι την περιοχή σκίασης που καταλείπει η δέσμη των παράλληλων ακτίνων της μίας πηγής εισόδου, έρχεται και υπερκαλύπτει η δέσμη των ακτίνων της άλλης ή των άλλων πηγών εισόδου. Ωστόσο επειδή η πλάκα οστεοσύνθεσης τις περισσότερες φορές δεν είναι στο κέντρο του πεδίου, περιορίζεται η δυνατότητα αλληλοεπικάλυψης της περιοχής σκίασης. Ακόμη όμως και εάν το εμπόδιο αυτό ξεπεραστεί στο μέγιστο με εφαρμογή σύγχρονων μεθόδων IMRT από επιταχυντές ηλεκτρονίων νέας γενιάς που παρέχουν τη δυνατότητα για χρήση 7 έως 14 διαφορετικών πεδίων ακτινοβόλησης, παραμένει το θέμα της υπερδοσολογίας από την αντανάκλαση της ακτινοβολίας. Και όσο η πλάκα οστεοσύνθεσης δεν είναι στο κέντρο της περιοχής στόχου, το φαινόμενο είναι εντονότερο (Gullane 1991, Melian και συν 1999). Τα κλινικά συμπεράσματα που προκύπτουν είναι ότι: τεχνικές που χρησιμοποιούν ένα μονόπλευρο πεδίο ακτινοβόλησης (πολλές φορές για προστασία των σιελογόνων όπως η παρωτίδα) οδηγούν σε περιοχές εντός του στόχου που υπο-ακτινοβολούνται όταν στην περιοχή στόχο περιλαμβάνεται και η πλάκα οστεοσύνθεσης. Το βάθος του φαινομένου αυτού εκτιμάται ότι δεν ξεπερνά τα 2-3χλστ. και πολλοί θεωρούν ότι είναι άνευ κλινικής σημασίας. Ωστόσο παραμένει μεγαλύτερο από τη διάμετρο ενός φυσιολογικού ή καρκινικού κυττάρου (0,015-0,030χλστ). Αν υποτεθεί ότι μία πλάκα έχει διαστάσεις 4 x 1εκ. τότε υπάρχει ένας δυνητικός όγκος 0,4cm 2 ή 2,2 x 10 5 κύτταρα, που μπορούν να υπό ή υπέρ-ακτινοβοληθούν 145

146 κατά την ακτινοβόληση της περιοχής της πλάκας τιτανίου. Εκτός αυτού τα ποσοστά επιπλοκών των πλακών οστεοσύνθεσης παραμένουν υψηλά (πάνω από 20% και φαίνονται να αυξάνονται σε ασθενείς που λαμβάνουν μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία (Davidson και συν 1991, Gullane 1991, Melian και συν 1999). ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ ΣΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΜΕΤΑΛΛΙΚΕΣ ΠΡΟΘΕΣΕΙΣ Για την αντιμετώπιση ενός κλινικού προβλήματος, όπως η αλλοίωση της απεικονιστικής ευκρίνειας της αξονικής τομογραφίας σε ασθενείς που φέρουν μεταλλικές προθέσεις, λίγα βήματα έχουν πραγματοποιηθεί. Οι ογκολογικοί ασθενείς που έχουν οστεοσύνθεση της κάτω γνάθου μετά από οστεοτομία προσπέλασης, όπως και αυτοί που έχουν μεγάλες μεταλλικές πλάκες αποκατάστασης μετά από τμηματική οστεοτομία, αποτελούν την κατεξοχήν ομάδα στόχο αυτού του προβληματισμού. Μελέτες που έχουν γίνει για τη διερεύνηση του προβλήματος έχουν καταλήξει ότι ο βαθμός της απεικονιστικής αλλοίωσης, η εμφάνιση ραβδόμορφων αντικειμένων (streak artifacts) και οι φωτεινές αντανακλάσεις τύπου αστρικής έκρηξης (starburst effects) σχετίζονται τόσο με τη φύση του υλικού, το μέγεθος και το σχήμα του, όσο και με την απόσταση από αυτό (Fiala και συν 1993). Ο Fiala και οι συνεργάτες του, σε ένα πειραματικό μοντέλο συνέκριναν τη δημιουργία απεικονιστικών αλλοιώσεων σε μια ομάδα από τα συχνότερα χρησιμοποιούμενα υλικά στην κρανιοπροσωπική οστεοσύνθεση όπως ο ανοξείδωτος χάλυβας, το vitallium και το τιτάνιο και σε πολλές διαμορφώσεις όπως πλάκες αποκατάστασης, mini πλάκες και micro πλάκες. Σύμφωνα με τις παρατηρήσεις τους, όσο μεγαλύτερη η μάζα του υλικού 146

147 τόσο πιο έντονη η εμφάνιση αλλοιώσεων, ενώ όσο πιο συμπαγές το σχήμα για την ίδια μάζα τόσο μικρότερες οι αλλοιώσεις. Για υλικά με την ίδια μάζα και σχήμα, δε βρέθηκαν διαφορές μεταξύ του vitallium και του ανοξείδωτου χάλυβα, αλλά στην περίπτωση των πλακών οστεοσύνθεσης τιτανίου προκλήθηκαν οι μικρότερες αλλοιώσεις τύπου starburst και streak artifacts. Το εύρος των αλλοιώσεων κυμαινόταν από 3-10χλστ από την επιφάνεια της πλάκας τιτανίου και από 5-25χλστ από τις επιφάνειες των πλακών ανοξείδωτου χάλυβα και vitallium. Η απόσταση αυτή ακόμη και των 3-10χλστ για την περίπτωση του τιτανίου, είναι αρκετά μεγάλη για να καταστήσει μη αξιόπιστη την απεικονιστική διερεύνηση μιας υποτροπής σε αρχικά στάδια σε ασθενή με καρκίνο της στοματικής κοιλότητας. Επειδή το παραπάνω πρόβλημα είναι δισεπίλυτο, προτείνεται να γίνεται χρήση των μικρότερων σε όγκο υλικών οστεοσύνθεσης που παρέχουν σταθερή ακινητοποίηση, να οριοθετείται η οστεοτομία και άρα και η οστεοσύνθεση όσο το δυνατόν μακρύτερα από την περιοχή του κακοήθους όγκου και να προτιμώνται υλικά αποκατάστασης από τιτάνιο έναντι των άλλων μεταλλικών υλικών (Anastakis και συν 1996, Fiala και συν 1993). Αντίστοιχο πειραματικό μοντέλο έγινε για τη διερεύνηση των αλλοιώσεων της μαγνητικής τομογραφίας. Η μαγνητική τομογραφία παρά τις επιφυλάξεις, μπορεί με ασφάλεια να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς που φέρουν μεταλλικές κρανιοπροσωπικές προθέσεις, με κάποιες σημαντικές εξαιρέσεις (Kanal και συν 1990, Laakman και συν 1985). Οι ανεπιθύμητες δράσεις έχουν να κάνουν σε αυτές τις περιπτώσεις με την τοπική αύξηση της θερμοκρασίας, με την εμφάνιση αντικειμένων τύπου artifacts και με την εμφάνιση σκοτεινών περιοχών τύπου black holes. Τα αποτελέσματα έδειξαν μη αξιολογήσιμη αύξηση της θερμοκρασίας (<0,1 C) στην παρακείμενη περιοχή αλλά και στην επιφάνεια των ελεγχόμενων υλικών 147

148 οστεοσύνθεσης (το τιτάνιο, το vitallium και ο ανοξείδωτος χάλυβας). Από την πλευρά των απεικονιστικών παραμορφώσεων, το τιτάνιο είχε τη μικρότερη δυνατή, το vitallium ενδιάμεση και ο ανοξείδωτος χάλυβας τις μεγαλύτερες παραμορφώσεις. Και εδώ το μέγεθος των παραμορφώσεων ήταν ανάλογο της μάζας και του όγκου των χρησιμοποιούμενων υλικών. Οι αντανακλάσεις και οι διαταραχές του μαγνητικού πεδίου που παρατηρήθηκαν ήταν αμελητέες για το σύνηθες μέγεθος των υλικών οστεοσύνθεσης. Αντίστοιχα αμελητέα ήταν και τα φαινόμενα μαγνητικού συντονισμού των υλικών και εμφάνισης τάσεων στην επιφάνεια οστεοενσωμάτωσης που θα προκαλέσουν χαλάρωση ή μετακίνηση τους σε σχέση με τη σταθερή οστεοσύνθεση. Συνολικά με όρους μαγνητικών ιδιοτήτων το τιτάνιο είχε 4 φορές καλύτερη συμπεριφορά από τα άλλα υλικά οστεοσύνθεσης και σε σχέση με αυτά παραμένει το υλικό εκλογής (Fiala και συν 1994). 148

149 8. ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΙΜΑ ΥΛΙΚΑ ΟΣΤΕΟΣΥΝΘΕΣΗΣ ΙΣΤΟΡΙΚΟ Η ζήτηση για απορροφήσιμα συστήματα οστεοσύνθεσης για τα κατάγματα του προσώπου και τη σταθεροποίηση των οστεοτομιών, προκύπτει από τα προαναφερθέντα μειονεκτήματα των μεταλλικών εμφυτεύσιμων υλικών, όπως είναι η ανάγκη δεύτερης επέμβασης για την απομάκρυνση των υλικών εξαιτίας χαλάρωσης των βιδών, ενόχλησης λόγω ψηλάφησης ή αποκάλυψης τους, η θερμική τους ευαισθησία και τα ακτινολογικά artifacts. Στα παιδιά προκύπτει ακόμη ένας λόγος απομάκρυνσης τους από τις οστικές κρανιοπροσωπικές δομές μετά την οστική πώρωση, λόγω προοδευτικής μετανάστευσης τους κατά την ανάπτυξη του σκελετού του κρανίου. Η αποφυγή της τοπικής οστεοπόρωσης εξαιτίας της ακινητοποίησης δύο οστικών κολοβωμάτων, μπορεί να θεωρηθεί ως ένα βιολογικό επιχείρημα για τη χρήση των απορροφήσιμων υλικών. Μελέτες έχουν δείξει ότι λόγω της προοδευτικής απορρόφησης τους, η αποδυνάμωση απορροφήσιμων υλικών οστεοσύνθεσης οδηγεί σε μια πρωιμότερη λειτουργική έκθεση και ως εκ τούτου ταχύτερη αποκατάσταση του οστικού χάσματος του κατάγματος (Gerlach 2000). Ακόμη και αν τα απορροφήσιμα χαρακτηριστικά ήταν ήδη καλά γνωστά από τα υλικά συρραφής των μαλακών ιστών (Dexon, Maxon, Vicryl, PDS ), η εποχή των συνθετικών απορροφήσιμων εμφυτευμάτων από γαλακτικό οξύ και γλυκολικό οξύ (πολυγαλακτικό οξύ - PLA, πολυγλυκολικό οξύ - PGA) ξεκίνησε στη δεκαετία του 1960 με τις μελέτες του Kulkarni και των συνεργατών του (Kulkarni και συν 1966, Kulkarni και συν 1971). Στα μέσα της δεκαετίας του 1990 οι απορροφήσιμες mini πλάκες και βίδες είχαν πια εισαχθεί ευρέως στην 149

150 κλινική πράξη. Εκτός από τα προαναφερθέντα υλικά και τα συμπολυμερή τους, υπάρχουν και άλλοι γνωστοί απορροφήσιμοι πολυεστέρες όπως η πολυκαπρολακτόνη, το πολυυδροξυβουτυρικό, το πολυμεθυλκαρβονικό και η πολυουρεθάνη. ΔΟΜΗ ΤΩΝ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΙΜΩΝ ΠΟΛΥΜΕΡΩΝ Τα βασικά στοιχεία του πολυγαλακτικού οξέος (PLA) και του πολυγλυκολικού οξέος (PGA) είναι μονάδες του γαλακτικού οξέως ή του γλυκολικού οξέος. Το γαλακτικό οξύ είναι ένα εναντιομερές μόριο (δύο οπτικές ενεργές μορφές) και μπορεί να είναι παρόν με την L- ή D- διαμόρφωση του. Έτσι τα πολυλακτίδια αποτελούνται μόνο από τα μόρια της ίδιας διαμόρφωσης, όπως το πολυ-l-γαλακτικό (PLLA), ή από στερεοχημικά διαφορετικά βασικά μόρια, όπως το πολυ-d-l-γαλακτικό (PDLLA). Ο με καταλυτική μεσολάβηση πολυμερισμός οδηγεί σε υψηλού μοριακού βάρους πολυμερή που συντίθενται από τα βασικά μόρια. Οι φυσικές ιδιότητες των υψηλού μοριακού βάρους πολυμερών εξαρτώνται από το μοριακό τους βάρος, τη γραμμική ή διακλαδισμένη αρχιτεκτονική τους και την άμορφη ή κρυσταλλική δομή των αλυσίδων του πολυμερούς. Με μεταβολή των συστατικών τους, πολυμερή και συμπολυμερή (π.χ. PLLA/PDLLA) με ποικίλες διαφορετικές ιδιότητες όπως αντοχή σε εφελκυσμό, αντοχή σε κάμψη κλπ μπορούν να συντεθούν εργαστηριακά. (Vert και συν 1981, Vainionpaa και συν 1987, Daniels και συν 1990, Tormala 1992, Pietrzak και συν 1997, Haers και συν 1998) 150

151 ΑΠΟΔΟΜΗΣΗ ΚΑΙ ΧΡΟΝΟΣ ΤΗΣ ΑΠΟΔΟΜΗΣΗΣ Απορρόφηση των πολυμερών υλικών συνήθως συμβαίνει είτε με φώτο, θέρμο-μηχανική αποδόμηση είτε με χημική αποδόμηση. Η in vivo χημική αποδόμηση παίζει τον πιο σημαντικό ρόλο και για το λόγο αυτό ένα υδατικό περιβάλλον είναι αναγκαίο για να μπορέσει η διαδικασία της χημικής υδρόλυση να υποβαθμίσει τα πολυμερή σε βραχείας αλυσίδας θραύσματα. Αυτά τα χαμηλού μοριακού βάρους θραύσματα φαγοκυτταρώνονται και μεταβολίζονται από τα μακροφάγα και τα πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα. Τα προκύπτοντα μονομερή είναι φυσικά υποπροϊόντα του αναερόβιου μεταβολισμού. Το γαλακτικό μετατρέπεται σε πυρουβικό με τη δράση της γαλακτικής αφυδρογονάσης και στη συνέχεια είτε χρησιμοποιείται για γλυκονεογένεση είτε αποδομείται σε διοξείδιο του άνθρακα και νερό μέσω του κύκλου του κιτρικού οξέος. Αυτά τα τελικά προϊόντα είτε εκπνέονται είτε απεκκρίνονται (Brady και συν 1973). Η χρονική διάρκεια του υδρολυτικού κατακερματισμού εξαρτάται από τη θερμοκρασία, την τιμή του ph, τη διαθεσιμότητα του νερού, τις μηχανικές καταπονήσεις και επίσης τη διαμόρφωση των πολυμερών (σύνθεση, παράγωγα, μοριακό βάρος, κρυσταλλική δομή κ.λπ.). Χαμηλές τιμές του ph όπως στην περίπτωση φλεγμονής των ιστών, επιταχύνουν την αποδόμηση από την άποψη μιας διαδικασίας αυτοκατάλυσης μέσω της κυκλοφορίας όξινων μονομερών. Πολυμερή με περιοχές εξαιρετικής κρυσταλλικής δομής, αποδομούνται πιο αργά λόγω του ότι η υδρολυτική αποδόμηση αρχίζει από τις άμορφες περιοχές. Καθώς η ταχύτητα της αποδόμησης εξαρτάται κυρίως από την υδρολυτική αποδόμηση και όχι τόσο από τη φαγοκυττάρωση και τον μεταβολισμό, μπορεί να κατευθύνεται από τη διαμόρφωση του πολυμερούς. 151

152 Οι απόλυτοι χρόνοι αποδόμησης που αναφέρονται στη βιβλιογραφία διαφέρουν σημαντικά, ανάλογα με τη διαμόρφωση των μεμονωμένων πολυμερών και επίσης λόγω των διαφορετικών τύπων των μελετών (δοκιμές σε ζώα - κλινικές δοκιμές). Τα πολυμερή υψηλής κρυσταλλικής δομής που γίνονται από PGA μπορούν να απορροφηθούν εξ ολοκλήρου μετά από χρονικό διάστημα 6 μηνών, ενώ τα κατάλοιπα των υψηλής κρυσταλλικής δομής PLLA-εμφυτευμάτων μπορούν να ανιχνευθούν μετά από περισσότερο από χρονικό διάστημα 5 ετών (Vert και συν 1984, Bergsma και συν 1995). Ανασκοπώντας την αφθονία των δημοσιεύσεων για το θέμα αυτό ένα πρότυπο χρονικό διάστημα αναφοράς της διάσπασης περίπου 12 μηνών μπορεί να θεωρηθεί αναμενόμενο για τα ευρέως διαθέσιμα PLLA και PGA συμπολυμερή. ΜΗΧΑΝΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΤΩΝ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΙΜΩΝ ΠΟΛΥΜΕΡΩΝ Σε σύγκριση με τα μεταλλικά συστήματα τα απορροφήσιμα υλικά παρουσιάζουν μικρότερη αντοχή στον εφελκυσμό. Αυτό ωστόσο, έχει λιγότερη βαρύτητα για την ακινητοποίηση των καταγμάτων και ακόμη μεγαλύτερη για το χειρισμό των απορροφήσιμων πλακών και βιδών οστεοσύνθεσης. Για παράδειγμα η χρήση εργαλείων δημιουργίας σπειράματος είναι απαραίτητη για την κοχλίωση των βιδών διότι δεν έχουν τη μηχανική αντοχή να λειτουργήσουν ως αυτοκοχλιούμενες βίδες. Σε περίπτωση που οι βίδες δεν περάσουν επακριβώς μέσα από το οστικό σπείραμα, η δύναμη τριβής μπορεί να προκαλέσει το σπάσιμο της βίδας. Αυτή η παράμετρος έχει ληφθεί υπόψη και αξιοποιείται σε κάποια συστήματα για το σπάσιμο της κεφαλής της βίδας μετά την κοχλίωση της στο προκαθορισμένο βάθος. Λόγω του ίδιου προβλήματος δεν υπάρχουν συστήματα με απορροφήσιμες πλάκες συμπιεστικής οστεοσύνθεσης. Μία 152

153 άλλη βασική διαφορά με τα μεταλλικά συστήματα οστεοσύνθεσης είναι η προσαρμογή της πλάκας στο περίγραμμα της θέσης έδρασης. Κάμψη των πλακών είναι δυνατή μόνο σε μια θερμοκρασία πάνω από την ειδική θερμοκρασία υαλώδους μετάπτωσης (Tg) και είναι περίπου 60 C. Σήμερα οι κατασκευαστικές εταιρείες προσφέρουν αρκετές μεθόδους για βραχεία θέρμανση των πλακών όπως θερμαντικοί ασκοί, ηλεκτρικοί θερμαντικοί στυλεοί και τοποθέτηση σε θερμό υδατόλουτρο. Πάντα όμως πρέπει να έχει κανείς κατά νου ότι η άναρχη θέρμανση μπορεί να μεταβάλλει τη μοριακή δομή και να επηρεάσει έτσι τη σταθερότητα και τις ιδιότητες της αποδόμησης. Η όλη διαδικασία μάλιστα οφείλει να γίνεται και υπό άσηπτες συνθήκες γιατί δεν υπάρχει η δυνατότητα επαναποστείρωσης των υλικών. Ακριβώς όπως τα χαρακτηριστικά της αποδόμησης, έτσι και οι μηχανικές ιδιότητες εξαρτώνται επίσης από τη διαμόρφωση του πολυμερούς, την κρυσταλλικότητα, το μοριακό βάρος και ως εκ τούτου και από το χρόνο της διάσπασης. Η διαδικασία κατασκευής των απορροφήσιμων υλικών, (χύτευση) και η διαδικασία αποστείρωσης μπορούν επίσης να οδηγήσουν σε αλλοίωση της σταθερότητας (Gogolewski 2000). Κατά τη στιγμή της εμφύτευσης τους, οι απορροφήσιμες πλάκες και βίδες είναι εξίσου σταθερές όπως και οι πλάκες τιτανίου. Η απώλεια της συμπαγούς στερεάς δομής λόγω υδρόλυσης ποικίλλει σε μεγάλο βαθμό και καθορίζεται από τη σύνθεσή του υλικού. Ένα σύστημα απορροφήσιμων mini πλακών οστεοσύνθεσης για κρανιοπροσωπικές εφαρμογές από συμπολυμερές PLLA/PGA σε αναλογία 82/18 (Lactosorb ) περιγράφηκε το 1996 από τον Eppley και τους συνεργάτες του και απέδειξε την διατήρηση του 70% της αρχικής σταθερότητας του μετά από διάστημα 2 μηνών (Eppley και συν 1996, Pietrzak και συν 1997). Οι δοκιμές σε ζώα και οι κλινικές μελέτες που ακολούθησαν έδειξαν επίσης ότι το υλικό παρουσίασε επαρκή 153

154 σταθερότητα ενώ περιπτώσεις θραύσεως σπανίως αναφέρθηκαν (Eppley & Reilly 1997, Wiltfang και συν 1999, Ashammakhi και συν 2004, Turvey και συν 2006, Haers PE, Sailer 1998, Kosaka και συν 2003). ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΙΜΩΝ ΥΛΙΚΩΝ ΟΣΤΕΟΣΥΝΘΕΣΗΣ Το κυρίαρχο πλεονέκτημα των απορροφήσιμων συστημάτων πλακών και βιδών οστεοσύνθεσης είναι το γεγονός ότι αποδομούνται εντός των ιστών και δεν απαιτείται δεύτερη επέμβαση για αφαίρεση τους. Αυτό τα έχει κάνει ιδιαίτερα δημοφιλή μεταξύ των κλινικών που ασχολούνται με τις κρανιοπροσωπικές διαταραχές (συγγενείς και επίκτητες) των παιδιών και εφήβων (Eppley και συν 2004). θεωρούνται σήμερα αρκετά εύχρηστα και παρέχουν πολλές λύσεις καθώς κατασκευάζονται σε όλες τις επιθυμητές διαστάσεις και σχήματα και εάν προκύψει ανάγκη, διεγχειρητικά μπορούν εύκολα να κοπούν στο επιθυμητό μήκος και σχήμα. Επιπλέον με θέρμανση τους οι πλάκες μπορούν να καμφθούν και να προσαρμοστούν επάνω στις οστικές επιφάνειες με μέγιστη ακρίβεια. Συμβάματα όπως θραύση της βίδας, αντιμετωπίζονται εύκολα με εκ νέου τρυπανισμό και σπειροτομή στο ίδιο φρεάτιο διαμέσου του θραύσματος χωρίς να είναι αναγκαία η τοποθέτηση της πλάκας σε άλλη από την επιθυμητή θέση. Ο ακτινογραφικός επανέλεγχος καθίσταται ευχερέστατος, όχι μόνο γιατί δεν παρεμποδίζουν την απεικόνιση προκαλώντας αλλοιώσεις τύπου artifacts και starburst αλλά πρακτικά τα υλικά είναι τελείως ακτινοδιαπερατά. Η όποια ψηλαφητή μεταβολή παρατηρείται αρχικά στο οστικό περίγραμμα της περιοχής οστεοσύνθεσης λόγω του όγκου τους (όπως ισχύει και για τα μεταλλικά υλικά οστεοσύνθεσης), είναι παροδική με την προοδευτική τους 154

155 απορρόφηση, επιτρέποντας έτσι την τοποθέτηση μερικών ή ολικών οδοντοστοιχιών. Ακόμη και η ενδεχόμενη τοποθέτηση οδοντικών εμφυτευμάτων δεν επηρεάζεται από τη θέση της πλάκας και των βιδών οστεοσύνθεσης. Οι τάσεις προς τις οστικές επιφάνειες που παρουσιάζουν τα διαθέσιμα συστήματα απορροφήσιμων υλικών οστεοσύνθεσης είναι παρόμοιες με εκείνες των μεταλλικών συστημάτων. Ο Wiltfang και οι συνεργάτες του διερεύνησαν το πρόβλημα της παθητικής ενδοοστικής μετατόπισης σε σχέση με το τιτάνιο σε αυξανόμενο κρανίο ινδικού χοιριδίου. Παθητική μετατόπιση ορίστηκε η ενδοκρανιακή μετατόπιση των πλακών λόγω της ανάπτυξης του κρανίου (Wiltfang και συν 1999). Η μελέτη έδειξε επίσης μετατόπιση απορροφήσιμων πλακών όπως και του τιτανίου, ποτέ όμως αυτή δεν υπερέβη το έσω πέταλο του οστού του κρανίου και σε ρυθμό όχι ταχύτερο από το ρυθμό απορρόφησης τους. Στην καθημερινή κλινική πρακτική τα απορροφήσιμα συστήματα οστεοσύνθεσης έχουν αποδείξει τη χρησιμότητα τους για τις περιπτώσεις οστεοσύνθεσης στην παιδική και εφηβική ηλικία (Eppley και συν 2004, Imola και συν 2001). Μεγαλύτερες πλάκες επίσης πληρούν τις προϋποθέσεις για την αποκατάσταση του εδάφους του οφθαλμικού κόγχου σε κατάγματα τύπου blow-out (Al-Sukhun και συν 2006). Απορροφήσιμα συστήματα έχουν ακόμη επιτυχώς χρησιμοποιηθεί για αποκατάσταση των καταγμάτων του θυρεοειδούς χόνδρου αλλά και μετά από χονδροτομή (Bhanot και συν 2002). ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΙΜΩΝ ΥΛΙΚΩΝ Τα πολυμερή θεωρούνται πρωτίστως βιοσυμβατά, καθώς τα προϊόντα της διάσπασής τους μεταβολίζονται εξ ολοκλήρου. Ωστόσο η απορρόφηση τους 155

156 μοιάζει με αντίδραση τύπου ξένου σώματος με τη συσσώρευση μακροφάγων και κοκκιοκυττάρων. Περιπτώσεις συριγγίων, οστεολυτικών βλαβών και μαλακό οίδημα των περιβάλλοντων ιστών έχουν περιγραφεί (Eppley και συν 2004). Από την άλλη η πρακτική ιδιαιτερότητα να χρησιμοποιηθεί σπειροτόμος μετά τη διάτρηση και να ταιριάζει ακριβώς η βίδα στο δημιουργούμενο οστικό σπείραμα, απαιτεί χρόνο και μπορεί να οδηγήσει σε θραύση της βίδας και μια αυξημένη σπατάλη υλικών. Για την επίλυση αυτού του προβλήματος αναπτύσσονται νεότερες τεχνολογίες που αποσκοπούν στην παραγωγή αυτοκοχλιούμενων βιδών (π.χ. TACKER - System, Inion Ltd. Τάμπερε, Φινλανδία). Μια άλλη εναλλακτική λύση εξοικονόμησης χρόνου μπορεί να είναι η τεχνική συγκόλλησης των οστών δια υπερήχων" στην οποία απορροφήσιμες καρφίδες εφαρμόζονται στη θέση των βιδών. Στη συνέχεια τα πολυμερή υγροποιούνται μέσω της ενέργειας υπερήχων και συμπιέζονται στα κανάλια του Havers όπου μπορούν να επανα-στερεοποιηθούν. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα μια ισχυρή σύνδεση βιολογικών ιστών και συμπλόκου καλούμενη ως οστεοσύμπλοκος σύνδεση και είναι μια τεχνολογία που έχει περάσει στο στάδιο των κλινικών δοκιμών με θετικά αποτελέσματα (Eckelt και συν 2007). ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΙΜΑ ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΜΠΕΙΡΙΑ Παρόλο που τα απορροφήσιμα υλικά οστεοσύνθεσης έχουν τύχει εδώ και 15 έτη ευρείας αποδοχής στην κρανιοπροσωπική χειρουργική, ιδιαίτερα για εφαρμογή σε ασθενείς παιδικής και εφηβικής ηλικίας, ελάχιστες είναι οι αναφορές για χρήση τους σε ασθενείς που πάσχουν από καρκίνο κεφαλής και τραχήλου. Δύο μόνο αναφορές στη διεθνή βιβλιογραφία υπάρχουν 156

157 σχετικά με την εφαρμογή τους σε ασθενείς που έπασχαν από καρκίνο της στοματικής κοιλότητας και υποβλήθηκαν σε πρόσθια οστεοτομία προσπέλασης της κάτω γνάθου. Η πρώτη αναφορά έγινε από τον Tams και τους συνεργάτες του το 1996 οι οποίοι τοποθέτησαν απορροφήσιμες πλάκες οστεοσύνθεσης από πολύ-lγαλακτικό (PLLA) σε 4 ασθενείς με καρκίνο της στοματικής κοιλότητας σταδίου T3N1M0 και οι οποίοι υποβλήθηκαν σε οστεοτομία προσπέλασης της κάτω γνάθου (Tams και συν 1996). Σε 3 από τους ασθενείς έγιναν βαθμιδωτές οστεοτομίες τύπου κλίμακας και τοποθετήθηκαν δύο παράλληλες μεταξύ του πλάκες οστεοσύνθεσης και σε έναν ασθενή έγινε ευθεία παρασυμφυσιακή οστεοτομία και τοποθετήθηκε μία πλάκα οστεοσύνθεσης. Οι διαστάσεις των απορροφήσιμων πλακών που χρησιμοποιήθηκαν ήταν 37x8x2χλστ. και στερεώθηκαν με 4 μονοφλοιϊκές βίδες η κάθε μία. Δύο από τους ασθενείς υποβλήθηκαν σε μετεγχειρητική εξωτερική ακτινοθεραπεία ( 60 Co) 6 εβδομάδες μετά την επέμβαση και έλαβαν συνολική δόση 66Gy και 70Gy με την περιοχή της οστεοτομίας να περιλαμβάνεται στην περιοχή στόχο της ακτινοθεραπείας. Και οι 4 ασθενείς είχαν ομαλή μετεγχειρητική περίοδο χωρίς επιπλοκές και προοδευτική πώρωση του οστικού χάσματος της οστεοτομίας ενώ ο ασθενής με την ευθεία οστεοτομία εμφάνισε προέχοντα υπερπλαστικό οστικό πώρο. Οι 3 ασθενείς με την οστεοτομία τύπου κλίμακας κατέληξαν 12, 18 και 48 μήνες μετά την επέμβαση, ενώ στο ασθενή με την ευθεία οστεοτομία 5,5 έτη μετά σε ακτινογραφικό έλεγχο διαπιστώθηκαν οστεολυτικές εξεργασίες στην περιοχή της οστεοτομίας. Μετά από χειρουργική παρέμβαση αφαιρέθηκαν τα υπολείμματα των υλικών οστεοσύνθεσης που δεν είχαν ακόμη απορροφηθεί και διαπιστώθηκε ιστολογικά μη ειδική αντίδραση τύπου ξένου σώματος με συσσώρευση μακροφάγων και παρουσία σωματιδίων 157

158 PLLA ενδοκυτταρικά (Bergsma και συν 1993, Bergsma και συν 1995). Δεν αναφέρεται εάν ο ασθενής αυτός ήταν ένα από τους δύο οι οποίοι υποβλήθηκαν σε μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία και ποια ενδεχομένως δόση έλαβε. Η μακρά διάρκεια αποδόμησης του πολύ-l-γαλακτικού που χρησιμοποιήθηκε αποδίδεται στη αρτιότητα και πληρότητα της κρυσταλλικής του δομής ενώ η επιλογή της ευθείας οστεοτομίας και της χρήσης μίας πλάκας οστεοσύνθεσης εκτιμάται ότι οδήγησε σε ατελή σταθεροποίηση επιπλέον του γεγονότος της νωδής κάτω γνάθου. Η δεύτερη αναφορά κλινικής εφαρμογής των απορροφήσιμων πλακών οστεοσύνθεσης σε πρόσθια οστεοτομία προσπέλασης της κάτω γνάθου έγινε από την Ketola-Kinnula και τους συνεργάτες το 2010, οι οποίοι τοποθέτησαν πλάκες από πολυ-l-dl-γαλακτικό 70/30 (SR-PLDLA) σε 15 ασθενείς με καρκίνο της στοματικής κοιλότητας (Ketola-Kinnula και συν 2010). Όλες οι οστεοτομίες έγιναν με τη μορφή ευθείας γραμμής, σε 10 από τους ασθενείς στη μέση γραμμή, σε έναν παρασυμφυσιακή και σε 4 ασθενείς παρακυνοδοντικές, ενώ σε 7 από τους 15 ασθενείς η οστεοτομία συνδυάστηκε με περιφερική γναθεκτομή. Οι οστεοσυνθέσεις έγιναν με την εφαρμογή δύο παράλληλων πλακών σε 12 ασθενείς, μίας μόνο πλάκας σε δύο ασθενείς και τριών πλακών οστεοσύνθεσης σε έναν ασθενή, με συνδυασμό μονοφλοιϊκών και διαφλοιϊκών βιδών στους περισσότερους από αυτούς. Από τους ασθενείς αυτούς, 9 άτομα υποβλήθηκαν σε μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία ενώ 2 είχαν υποβληθεί προεγχειρητικά σε προηγούμενο χρόνο. Από την καταγραφή των αποτελεσμάτων της συγκεκριμένης μελέτης προέκυψε ότι σε έναν μόνο από τους 15 ασθενείς παρουσιάστηκε κλινικά ασταθής οστεοσύνθεση και εξελίχθηκε τελικά σε οστεονέκρωση της κάτω γνάθου με παρουσία συριγγίου και αποκάλυψη της πλάκας, οδηγώντας έτσι σε επανεπέμβαση προς απομάκρυνση των 158

159 υλικών. Σε έναν ακόμη ασθενή παρουσιάστηκε κλινικά ασταθής οστεοσύνθεση που αντιμετωπίσθηκε επιτυχώς με διαγναθική ακινητοποίηση για 4 εβδομάδες. Από τον ακτινογραφικό έλεγχο προέκυψε συνολικά εικόνα ικανοποιητικής οστικής πώρωσης σε 12 ασθενείς. Η αναδρομική μελέτη αυτή αποτελεί και τη μεγαλύτερη κλινική σειρά ασθενών και παρόλο που ο αριθμός των ασθενών είναι μικρός, προκύπτει μια ικανοποιητική συμπεριφορά των απορροφήσιμων υλικών οστεοσύνθεσης. Ο ασθενής που υποβλήθηκε σε επέμβαση αφαίρεσης των υλικών ήταν ασθενής που είχε υποβληθεί σε προεγχειρητική ακτινοθεραπεία λίγους μήνες νωρίτερα και δεν ελήφθη μέριμνα προς αποφυγή της οστεοακτινονέκρωσης (υπερβαρική οξυγονοθεραπεία), όπως θα όφειλε ίσως να γίνει. Από την άλλη η ευθεία οστεοτομία που επελέγη δε φαίνεται να πλεονεκτεί έναντι της βαθμιδωτής ή άλλων τεχνικών και εξέθεσε τα υλικά οστεοσύνθεσης σε ακραία μηχανική καταπόνηση. Σε κάθε περίπτωση η κλινική έρευνα στερείται ακόμη επαρκούς τεκμηρίωσης με τυχαιοποιημένες μελέτες που θα συγκρίνουν υπό όμοιες συνθήκες τα συμβατικά μεταλλικά συστήματα οστεοσύνθεσης με τα σύγχρονα απορροφήσιμα σε ογκολογικούς ασθενείς που υποβάλλονται σε οστεοτομία προσπέλασης. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΜΕΛΕΤΗΣ ΤΗΣ ΕΠΙΔΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΙΜΩΝ ΥΛΙΚΩΝ ΣΤΗΝ ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΗΣ ΔΟΣΗΣ Ο Rozema και οι συνεργάτες του μελέτησαν σε ένα πειραματικό μοντέλο την επίδραση των απορροφήσιμων πλακών και βιδών οστεοσύνθεσης στην κατανομή της δόσης της ακτινοθεραπείας (Rozema και συν 1990). Το πειραματικό μοντέλο αυτό σχεδιάστηκε για να μελετηθεί τόσο το 159

160 φαινόμενο του οπισθο-σκεδασμού της ακτινοβολίας όσο και το φαινόμενο της σκίασης πίσω από τα υλικά οστεοσύνθεσης. Χρησιμοποίησαν πλάκες από πολύ-l-γαλακτικό (PLLA) διαστάσεων 37x8x2χλστ και συνέκριναν τη συμπεριφορά τους σε δύο διαφορετικά μοντέλα ακτινοβολίας που χρησιμοποιούνται συχνά στον καρκίνο κεφαλής και τραχήλου, ακτινοβολία φωτονίων 4MV και ηλεκτρονίων 16MeV που παράγονται από επιταχυντή ηλεκτρονίων (Almond 1987). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η αντανάκλαση της δέσμης της ακτινοβολίας είναι μηδαμινή τόσο κατά την πρόσκρουση στην επιφάνεια της πλάκας όσο και κατά την πρόσκρουση στις βίδες οστεοσύνθεσης και εντός των ορίων του πειραματικού σφάλματος. Λόγω του χαμηλού ατομικού αριθμού (αλλά υψηλού μοριακού βάρους - ΜΒ 1x10 6 ) και της χαμηλής πυκνότητας των υλικών οστεοσύνθεσης από πολύ-l-γαλακτικό (d=1,2gcm -3 ), η συμπεριφορά τους ήταν ισοδύναμη αυτής των βιολογικών ιστών και η κατανομή της δόσης της ακτινοβολίας δεν επηρεάζεται από την παρουσία τους σε οποιαδήποτε θέση εντός της περιοχής στόχου της ακτινοθεραπείας. Επιπλέον δε, ο Bos και οι συνεργάτες του, σε δοκιμή σε ζώα της συμπεριφοράς των απορροφήσιμων υλικών οστεοσύνθεσης από πολύ-l-γαλακτικό (PLLA), έδειξαν ότι τα υλικά οστεοσύνθεσης όχι μόνο δεν προκαλούν κατά τον επανέλεγχο αλλοιώσεις της ακτινογραφικής εικόνας αλλά πρακτικά είναι μη ανιχνεύσιμα (Bos και συν 1989). 160

161 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 161

162 162

163 1. ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Οι θεραπευτικές προσεγγίσεις στον καρκίνο της στοματικής κοιλότητας και τις επεκτάσεις του στον τράχηλο, απασχόλησαν και απασχολούν τους κλινικούς πολλών ιατρικών ειδικοτήτων εδώ και πάρα πολλά έτη. Η χειρουργική επέμβαση ποτέ δεν έπαψε να κατέχει κυρίαρχο ρόλο στις προσεγγίσεις και δε διαφαίνεται στο άμεσο μέλλον ότι θα χάσει το ρόλο αυτό. Η έρευνα και η μελέτη γύρω από τις χειρουργικές επεμβάσεις εστιάζεται στο να γίνουν πιο αποτελεσματικές ριζικές, να καταλείπουν τη μικρότερη δυνατή νοσηρότητα και να συνδυάζονται επιτυχώς με άλλες προσεγγίσεις όπως είναι η χημειοθεραπεία και η ακτινοθεραπεία. Η οστεοτομία προσπέλασης της κάτω γνάθου, είναι μία καλά τεκμηριωμένη χειρουργική προσέγγιση που προσφέρει πρόσβαση σε κακοήθεις βλάβες του εδάφους του στόματος, του οπισθίου τριτημορίου της γλώσσας, της παρίσθμιας αμυγδαλής, των παρίσθμιων καμάρων και του ανώτερου τμήματος του υποφάρυγγα. Οι χειρουργικές τεχνικές τόσο της οστεοτομίας, όσο και της οστεοσύνθεσης έχουν μελετηθεί και εξελιχθεί σημαντικά τα τελευταία χρόνια. Μαζί με αυτές έχουν εξελιχθεί και τα υλικά και μέσα που έχουμε στη διάθεση μας για τη σταθεροποίηση των οστικών κολοβωμάτων. Τα μεταλλικά υλικά οστεοσύνθεσης από τιτάνιο φαίνεται ότι πλεονεκτούν έναντι άλλων μεταλλικών υλικών οστεοσύνθεσης που είχαν εκτεταμένη χρήση στο παρελθόν όπως τα υλικά από ανοξείδωτο χάλυβα και από Vitallium. Ωστόσο όπως έχει ήδη αναφερθεί, σε ένα μεγάλο ποσοστό οι παρεμβάσεις αυτές συνοδεύονται από μείζονες και ελάσσονες επιπλοκές που αποδίδονται τόσο στη φύση των υλικών και τον τρόπο χρήσης τους όσο και στις μετεγχειρητικές θεραπευτικές παρεμβάσεις, όπως η ακτινοθεραπεία, στις οποίες υποβάλλονται οι ασθενείς με καρκίνο της στοματικής κοιλότητας. 163

164 Από την άλλη τα τελευταία 15 έτη, τα απορροφήσιμα υλικά οστεοσύνθεσης, έχουν τύχει ευρείας αποδοχής από τους κλινικούς που ασχολούνται με τις συγγενείς και αναπτυξιακές κρανιοπροσωπικές διαταραχές αλλά και με την αντιμετώπιση των καταγμάτων του προσωπικού κρανίου σε παιδιά και εφήβους, λόγω κυρίως της αποφυγής της δεύτερης επέμβασης προς αφαίρεση τους. Τα θετικά αποτελέσματα από την εμπειρία της χρήσης των απορροφήσιμων υλικών οστεοσύνθεσης και η τεκμηριωμένα καλή βιολογική τους συμπεριφορά, ώθησε στην εφαρμογή τους και σε ασθενείς με καρκίνο της στοματικής κοιλότητας. Τα αρχικά αποτελέσματα από την κλινική τους χρήση είναι θετικά αλλά ελάχιστες αναφορές και μελέτες έχουν δημοσιευθεί έως σήμερα. Ανύπαρκτες είναι και οι αναφορές για δοκιμές σε πειραματόζωα των απορροφήσιμων υλικών οστεοσύνθεσης σε συνδυασμό με τη μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία. Στο έλλειμμα αυτό των αναφορών, έρχεται να συμβάλει η παρούσα μελέτη και να καταγράψει σε πειραματόζωα τη συγκριτική βιολογική συμπεριφορά των απορροφήσιμων υλικών οστεοσύνθεσης και των μεταλλικών υλικών από τιτάνιο, μετά από οστεοτομία οστεοσύνθεση και μετεγχειρητική ακτινοβόληση. Να αναδείξει πιθανές επιπλοκές που θα παρουσιάσουν τα απορροφήσιμα υλικά οστεοσύνθεσης μετά την ακτινοβόληση αυτών και των περιβάλλοντων ιστών και να τις μελετήσει σε ιστοπαθολογικό επίπεδο. Και τέλος να καταλήξει μέσα από αυτή τη συγκριτική μελέτη εάν πρέπει να ενθαρρυνθεί ή όχι η χρήση τους έναντι των μεταλλικών υλικών οστεοσύνθεσης, σε ασθενείς που πρόκειται ενδεχομένως να υποβληθούν σε μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία. Έγινε προσπάθεια η παρούσα μελέτη να είναι αξιόπιστη και τεκμηριωμένη και να δώσει χρήσιμες πληροφορίες για τη συμπεριφορά τόσο των υλικών 164

165 οστεοσύνθεσης όσο και των βιολογικών ιστών που τα υποδέχονται και να καταγραφούν όλες οι ενδεχόμενες επιπλοκές τόσο σε κλινικό όσο και σε ιστοπαθολογικό επίπεδο. 165

166 166

167 2. ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΤΗΣ ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Για τη διενέργεια της παρούσας συγκριτικής μελέτης απαιτήθηκε η χρήση ζώων πειραματισμού και υλικών και μέσων οστεοσύνθεσης. Τα κριτήρια επιλογής των πειραματοζώων ήταν τέτοια που να παρέχουν τη δυνατότητα ευχερούς διενέργειας οστεοτομίας στην κάτω γνάθο και τοποθέτησης των υλικών οστεοσύνθεσης και των δύο κατηγοριών. Επιπλέον θα έπρεπε να υπάρχει η δυνατότητα θανάτωσης των πειραματοζώων ώστε να γίνει καταγραφή και μελέτη των ιστοπαθολογικών αλλοιώσεων της δέκτριας περιοχής. Η επιλογή των υλικών έγινε με κριτήριο την αντιπροσωπευτικότητα της κάθε κατηγορίας και της δυνατότητας ευχερούς τοποθέτησης τους στα πειραματόζωα και ανοχής τους από αυτά. Χρησιμοποιήθηκαν δύο ομάδες πειραματοζώων, Α και Β, αποτελούμενες από 9 ζώα η κάθε ομάδα. Στα πειραματόζωα της ομάδος Α, μετά από κάθετη οστεοτομία της κάτω γνάθου, τοποθετήθηκαν μεταλλικές πλάκες και βίδες οστεοσύνθεσης από τιτάνιο, ενώ στα πειραματόζωα της Β ομάδος μετά από επίσης κάθετη οστεοτομία της κάτω γνάθου, τοποθετήθηκαν απορροφήσιμες πλάκες και βίδες οστεοσύνθεσης από συμπολυμερές PLLA/PGA. Μετά την μετεγχειρητική επούλωση, τα μέλη και των δύο ομάδων πειραματοζώων υποβλήθηκαν σε μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία με γραμμικό επιταχυντή, συνολικής δόσης 27,5Gy. Η συνολική δόση αυτή δόθηκε σε 5 κλάσματα (συνεδρίες) των 5,5Gy ακολουθώντας τη μέθοδο υποκερματισμού της δόσης της ακτινοθεραπείας. Το πρότυπο αυτό επελέγη ώστε η δόση αυτή να είναι θεωρητικά ισοδραστική των 5.040cGy στον άνθρωπο με κλασική κλασματοποίηση (180cGy/συνεδρία), σε 28 συνεδρίες. Ακολούθησε η ευθανασία των πειραματοζώων εβδομάδες μετά την επέμβαση της οστεοτομίας οστεοσύνθεσης και λήψη των ανατομικών παρασκευασμάτων της κάτω γνάθου. Παρασκευάστηκαν τα 167

168 τμήματα της κάτω γνάθου που έφεραν τα υλικά οστεοσύνθεσης και έγινε συγκριτική ιστοπαθολογική παρατήρηση για εξαγωγή συμπερασμάτων. ΠΕΙΡΑΜΑΤΟΖΩΑ Ως ζώα πειραματισμού επελέγησαν ενήλικοι κόνικλοι Νέας Ζηλανδίας (New Zealand Rabbit) λόγω πολλών θετικών χαρακτηριστικών. Το μέγεθος των ενήλικων κονίκλων (βάρος >2,5 κιλά ) και η ανατομία της κεφαλής τους, είναι τέτοια που επιτρέπουν χειρουργικές επεμβάσεις στην περιοχή της κάτω γνάθου αντίστοιχες με τις οστεοτομίες προσπέλασης. Η ενηλικίωση είναι απαραίτητη για να έχει ολοκληρωθεί η ανάπτυξη των οστών του προσώπου των κονίκλων και να έχουν ολοκληρώσει την ιστολογική ωρίμανση του οστίτη ιστού. Η τοπογραφική ανατομική της κάτω γνάθου επιτρέπει τη διενέργεια ευθείας οστεοτομίας στην περιοχή μεταξύ των τομέων και των προγομφίων, όπου υπάρχει ικανοποιητικού πάχους και εύρους οστό για ασφαλή διατομή των οστικών κολοβωμάτων. Οι κόνικλοι ως πειραματόζωα είναι εύκολα διαχειρισίμα, με καλό χαρακτήρα συμπεριφοράς και με σχετικά χαμηλό κόστος προμήθειας και διατήρησης. Η προμήθεια τους έγινε από πιστοποιημένη μονάδα εκτροφής (GRP Rabbit 1) κατόπιν υποδείξεως του υπεύθυνου για τον πειραματισμό κτηνιάτρου. Η φύλαξη των κονίκλων έγινε σε αδειοδοτημένη εγκατάσταση σε χώρους του εργαστηρίου ζωοτεχνίας της Κτηνιατρικής σχολής Θεσσαλονίκης, σε ατομικούς κλωβούς φύλαξης με αυτόματο σύστημα παροχής τροφής και νερού. Η μεταφορά τους από και προς τους χώρους πειραματισμού (χειρουργείο, ακτινοθεραπεία) γινόταν με ατομικούς κλωβούς και με προσπάθεια να υποβάλλονται στη μικρότερη δυνατή καταπόνηση. 168

169 Μειονέκτημα των κονίκλων είναι η μειωμένη αντοχή τους στο στρες και τα επώδυνα ερεθίσματα, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε αιφνίδιο διεγχειρητικό και μετεγχειρητικό θάνατο. Για το λόγο αυτό επελέγη η εις βάθος γενική αναισθησία με στοματοτραχειακή διασωλήνωση και η διεγχειρητική και μετεγχειρητική κάλυψη των πειραματοζώων με επαρκείς δόσεις αναλγητικών φαρμάκων. ΜΕΤΑΛΛΙΚΑ ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΣΑ ΟΣΤΕΟΣΥΝΘΕΣΗΣ Το σύστημα των μεταλλικών πλακών και βιδών τιτανίου που επελέγη για την Α ομάδα ήταν το Lorenz Titanium Plating system της εταιρίας Biomet το οποίο αποτελείται από mini πλάκες και βίδες τιτανίου. Ο τύπος των πλακών και βιδών οστεοσύνθεσης που επελέγη ήταν με βάση τη διάμετρο των βιδών, αυτός των 1,5χλστ. Η πλάκα οστεοσύνθεσης ήταν ίδιου μεγέθους σε όλα τα πειραματόζωα, ευθεία, τεσσάρων οπών (Type ) χωρίς διάκενο και οι βίδες ήταν μήκους 5χλστ μονοφλοιϊκές. Το προφίλ των πλακών τιτανίου ήταν 0,6χλστ και οι βίδες που χρησιμοποιήθηκαν ήταν αυτοκοχλιούμενες αλλά όχι αυτοδιατρητικές προς αποφυγή μικροκαταγμάτων στη λεπτή περιοχή παρέμβασης της κάτω γνάθου. Το πάχος των πλακών 0,6χλστ είναι τέτοιο που αφενός παρέχει ικανοποιητική αντοχή, αφετέρου δε επιτρέπει την κάμψη και προσαρμογή της πλάκας στη δέκτρια επιφάνεια της κάτω γνάθου παρέχοντας ταυτόχρονα τη μικρότερη δυνατή ενόχληση. 169

170 ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΙΜΑ ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΣΑ ΟΣΤΕΟΣΥΝΘΕΣΗΣ Το σύστημα των απορροφήσιμων πλακών και βιδών οστεοσύνθεσης που προτιμήθηκε για την Β ομάδα ήταν το σύστημα Lorenz Plating system Lactosorb της εταιρίας Biomet το οποίο αποτελείται από συμπολυμερές πολύ-l-γαλακτικού οξέος (PLLA) και πολυγλυκολικού οξέος (PGA) σε αναλογία PLLA/PGA = 82/18. Ο τύπος των πλακών και βιδών οστεοσύνθεσης που επιλέχθηκαν ήταν, με βάση τη διάμετρο των βιδών, αυτός των 1,5χλστ. Επιλέχθηκαν ευθείες πλάκες τεσσάρων οπών (Type ) χωρίς διάκενο και βίδες μονοφλοιϊκές μήκους 5χλστ. Όπως όλες οι πλάκες του συστήματος αυτού, έτσι και αυτές που επιλέχθηκαν φέρουν κατά μήκος της διαδρομής της πλάκας, από τη μία επιφάνεια μόνο, δύο επιμήκεις αντηρίδες σαν ράγες εκατέρωθεν των οπών, οι οποίες αυξάνουν τη μηχανική αντοχή της πλάκας. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα η κάθε πλάκα οστεοσύνθεσης να έχει προφίλ με δύο διαφορετικά μεγέθη. Αντίστοιχα προς τις αντηρίδες το πάχος των πλακών είναι 0,9χλστ και ανάμεσα σε αυτές και σε όλο το μήκος της πλάκας, το πάχος είναι 0,5χλστ. Ευνόητο είναι ότι η επιφάνεια της πλάκας που φέρει τις αντηρίδες τοποθετείται από την εξωτερική πλευρά. Από τα χαρακτηριστικά του σχήματος και των διαστάσεων των πλακών και των βιδών προκύπτει ότι έγινε προσπάθεια να υπάρχει αντιστοιχία ανάμεσα στα υλικά από τιτάνιο και στα απορροφήσιμα υλικά τόσο σε θέματα μηχανικής συμπεριφοράς όσο και σε θέματα ανεκτικότητας από τον ξενιστή. Η σύσταση του συμπολυμερούς από πολύ-l-γαλακτικό οξύ (PLLA) και πολυγλυκολικό οξύ (PGA) σε αναλογία PLLA/PGA = 82/18 έχει καταγραφεί κλινικά και εργαστηριακά ότι δίνει στα υλικά του συστήματος τη δυνατότητα να διατηρούν το 70% της σταθερότητας τους (Eppley και συν 1996, Pietrzak και συν 1997) για διάστημα 8 εβδομάδων που είναι ο μέσος 170

171 χρόνος της οστικής πώρωσης στον άνθρωπο. Αντίστοιχα η υδρολυτική τους διάσπαση, οδηγεί σε αναμενόμενο χρόνο περίπου 12 μηνών έως την απορρόφηση τους. ΟΣΤΕΟΤΟΜΙΑ ΠΡΟΣΠΕΛΑΣΗΣ Η οστεοτομία που επιλέχθηκε να γίνει σε όλα τα πειραματόζωα και των δύο ομάδων ήταν ευθεία, με το μικρότερο δυνατό πάχος κοπτικού μέσου, στην ανατομική περιοχή μεταξύ των τομέων και των προγομφίων. Στη θέση αυτή υπάρχει ικανοποιητικού πάχους και εύρους οστό για ασφαλή διατομή των οστικών κολοβωμάτων και επιτρέπει την τοποθέτηση των πλακών και των βιδών οστεοσύνθεσης αντίστοιχα προς το κάτω χείλος της εξωτερικής επιφάνειας της κάτω γνάθου. Η επιλογή της συγκεκριμένης περιοχής έγινε αφενός γιατί παρέχει αντιστοιχία με την οστεοτομία προσπέλασης στην κάτω γνάθο του ανθρώπου, αφετέρου εκθέτει τα υλικά οστεοσύνθεσης στις ακραίες συνθήκες καταπόνησης της συνεχώς κινούμενης κατά τη μάσηση κάτω γνάθου. Επιπλέον δε αποτυχία της οστεοσύνθεσης ή άλλη επιπλοκή μπορεί εύκολα να αποκαλυφθεί και να εκδηλωθεί με μια ποικιλία κλινικών σημείων, τόσο ενδοστοματικών όσο και εξωστοματικών. Επιλέχθηκε η κάθετη ευθεία οστεοτομία έναντι άλλης (βαθμιδωτή ή σφηνοειδής) λόγω ανατομικών περιορισμών από τη θέση των παρακειμένων προγομφίων οδόντων και των ριζών των τομέων οδόντων της κάτω γνάθου του κονίκλου, που οριακά επέτρεπαν ακόμη και την επιλογή της ευθείας οστεοτομίας. Υπήρξαν σκέψεις για επιτάχυνση της πειραματικής διαδικασίας και περιορισμό του κόστους, με διενέργεια οστεοτομίας αμφίπλευρα στην κάτω γνάθο και τοποθέτηση από τη μία πλευρά πλάκας τιτανίου και από την άλλη πλευρά απορροφήσιμης πλάκας. 171

172 Ωστόσο απορρίφθηκαν, αφενός λόγω του κινδύνου της πρόκλησης μεγαλύτερης καταπόνησης στα πειραματόζωα και αφετέρου του κινδύνου η αποτυχία οστεοσύνθεσης σε μία από τις πλευρές να συμπαρασύρει σε κινητοποίηση επιπλοκές και την άλλη πλευρά. Πριν την έναρξη του χειρουργικού μέρους του πειράματος έγινε μία χειρουργική επέμβαση εξομοίωσης και τυποποίησης της χειρουργικής διαδικασίας σε ένα κόνικλο (το 10ο) από κάθε ομάδα. Έτσι υπήρξε εξοικείωση με το χειρουργικό πεδίο και τη διαδικασία αλλά και με τα μέσα και τα υλικά οστεοσύνθεσης και εντοπίσθηκαν αδυναμίες και ατέλειες πριν αυτές επηρεάσουν τη μέθοδο που ακολουθήθηκε. ΧΩΡΟΣ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΣΜΟΥ Η όλη διαδικασία του πειραματισμού έλαβε χώρα υπό την έγκριση της Διεύθυνσης Κτηνιατρικής της περιφέρειας Κεντρικής Μακεδονίας με Αριθμ. Πρωτ /4082 μετά από επαρκώς αιτιολογημένο αίτημα που υποβλήθηκε. Επίσης δόθηκε έγκριση από την επιτροπή βιοηθικής της Οδοντιατρικής Σχολής του Α.Π.Θ. με Αριθμ. Πρωτ. 110/08. Οι χειρουργικές επεμβάσεις έγιναν στα χειρουργεία της κλινικής ζώων συντροφιάς της Κτηνιατρικής Σχολής του Α.Π.Θ., η ακτινοβόληση των πειραματοζώων έγινε στο τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας του Γ.Π.Ν. ΑΧΕΠΑ της Θεσσαλονίκης και η προετοιμασία και ιστοπαθολογική εξέταση των παρασκευασμάτων έγινε στο παθολογοανατομικό εργαστήριο του Γ.Ν. Ιπποκράτειο της Θεσσαλονίκης. 172

173 3. ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΕΠΕΜΒΑΣΗ ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΦΡΟΝΤΙΔΑ Το χειρουργικό μέρος της παρούσας μελέτης περιλαμβάνει την αναισθητοποίηση των πειραματοζώων, την προετοιμασία της περιοχής επέμβασης και τη χειρουργική επέμβαση στα πειραματόζωα με τη διενέργεια της οστεοτομίας και της οστεοσύνθεσης. Στο μέρος αυτό της μελέτης γίνεται καταγραφή και της μετεγχειρητικής παρακολούθησης των πειραματοζώων τόσο κλινικά όσο και ακτινογραφικά. Τα πειραματόζωα χωρίστηκαν σε δύο ομάδες. Την ομάδα Α αποτελούμενη από 9 πειραματόζωα (κόνικλοι νέας Ζηλανδίας ενήλικες), τα οποία υποβλήθηκαν σε κάθετη οστεοτομία της κάτω γνάθου και στη συνέχεια τοποθέτηση μεταλλικών πλακών τιτανίου για την οστεοσύνθεση τους. Την ομάδα Β αποτελούμενη από επίσης 9 πειραματόζωα τα οποία υποβλήθηκαν σε οστεοτομία και στη συνέχεια τοποθέτηση απορροφήσιμων πλακών οστεοσύνθεσης. Από τα πειραματόζωα της Α ομάδας ένα πειραματόζωο απεβίωσε λίγες ώρες μετά την επέμβαση και από τα αυτά της Β ομάδας ένα πειραματόζωο απεβίωσε ένα εικοσιτετράωρο μετά την επέμβαση. Η πρώτη απώλεια αποδόθηκε στην πρόωρη απομάκρυνση του κονίκλου από το χώρο πειραματισμού πριν ολοκληρωθεί η ανάνηψη του και η δεύτερη απώλεια αποδόθηκε στο μετεγχειρητικό στρες. Λόγω της πρόωρης απώλειας των πειραματοζώων που δεν οφειλόταν σε επιπλοκές άμεσες ή απώτερες από τη χειρουργική παρέμβαση (όπως αιμορραγία, διάσπαση του τραύματος, επιμόλυνση, ασταθής οστεοτομία, απουσία αναλγητικής φαρμακευτικής αγωγής), οι δύο κόνικλοι εξαιρέθηκαν από τη μελέτη και η μελέτη συνεχίστηκε με οχτώ πειραματόζωα από κάθε ομάδα. 173

174 Καμία άλλη απώλεια δεν υπήρξε κατά την περίοδο της επούλωσης, κατά την μετεγχειρητική ακτινοβόληση ή κατά την περίοδο παρακολούθησης. ΑΝΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ Η χειρουργικές παρεμβάσεις και στις δύο ομάδες κονίκλων επιλέχθηκε να γίνουν υπό γενική αναισθησία. Οι κόνικλοι είναι ζώα τα οποία είναι ευπαθή στο μετεγχειρητικό στρες και τον να υποβληθούν σε οποιαδήποτε χειρουργική παρέμβαση υπό τοπική αναισθησία θα τα εξέθετε σε υψηλό κίνδυνο απώλειας τόσο κατά την επέμβαση όσο και μετεγχειρητικά. Σε κάθε κόνικλο αρχικά έγινε ενδομυϊκή έγχυση για προνάρκωση με: Dexmedetomidine 50μg/kg im + butorphanol 0,2 mg/kg im και στη συνέχεια καθετηριασμός με φλεβοκαθετήρα και εγκατάσταση στην αναισθησία με ενδοφλέβια έγχυση : propofol 2-3 mg/kg iv (to effect). Ακολούθως έγινε στοματοτραχειακή διασωλήνωση και διατήρηση στην αναισθησία με αέριο Isoflurane ET (end tidal) 2% ενώ ο κόνικλος υποστηριζόταν σε όλη τη διάρκεια της επέμβασης με συσκευή παροχής οξυγόνου και γινόταν ενδοφλέβια χορήγηση υγρών 0,9% NaCl 5ml/kg/h. 174

175 Εικ 1.Στοματοτραχειακή διασωλήνωση του κονίκλου ΠΡΟΕΤΟΙΜΑΣΙΑ Μετά την αναισθητοποίηση του κονίκλου έγινε σχολαστικό κούρεμα του τριχώματος της περιοχής της επέμβασης (αριστερή πλευρά της κάτω γνάθου) και στη συνέχεια τοπική αντισηψία με αντισηπτικό διάλυμα γλυκονικής χλωρεξιδίνης 5% Hibitane. Ο κόνικλος τοποθετήθηκε σε δεξιά πλάγια θέση με την αριστερή πλευρά της κάτω γνάθου προτεταμένη. Το χειρουργικό πεδίο καλύφθηκε με αποστειρωμένα οθόνια μιας χρήσεως και δημιουργήθηκε μία οπή στο κέντρο για την προσπέλαση στην αριστερή πλευρά της κάτω γνάθου. Σε κάθε κόνικλο πριν την τομή έγινε υποδόρια έγχυση τοπικού αναισθητικού λιδοκαίνης 2% με περιεχόμενο αγγειοσυσπαστικό επινεφρίνη 1/ Lignospan special, η οποία εξασφάλιζε αναίμακτη το δυνατόν προσπέλαση στην περιοχή του κάτω χείλους του σώματος της κάτω γνάθου, εικ

176 Εικ 2. Απομόνωση του χειρουργικού πεδίου και έγχυση τοπικού αναισθητικού στην περιοχή της τομής. ΟΣΤΕΟΤΟΜΙΑ ΟΣΤΕΟΣΥΝΘΕΣΗ Η προσπέλαση στην περιοχή της αριστερής κάτω γνάθου έγινε με επιμήκη υπογνάθια τομή λίγα μόλις χιλιοστά από το κάτω χείλος της κάτω γνάθου και παράλληλα με αυτό. Το μήκος της τομής ήταν περίπου τρία εκατοστά και το βάθος αυτής έως το περιόστεο της κάτω γνάθου αντίστοιχα προς το κάτω χείλος. Στη συνέχεια έγινε αποκόλληση του περιοστέου και αποκάλυψη της παρειακής κυρίως οστικής επιφάνειας του σώματος της κάτω γνάθου από την περιοχή των τομέων έως την περιοχή των γομφίων οδόντων, αλλά και της γλωσσικής οστικής επιφάνειας της κάτω γνάθου αντίστοιχα προς το ύψος της οστεοτομίας ώστε να αποφευχθεί κάκωση των μαλακών ιστών του εδάφους του στόματος εικ 3,4. 176

177 Εικ 3. Υπογνάθια τομή Εικ 4. Αποκάλυψη οστικών επιφανειών Η οστεοτομία της κάτω γνάθου έγινε κάθετα ως προς το σώμα της και στο κενό διάστημα μεταξύ του άκρου των ριζών των τομέων και των προγομφίων οδόντων. Για την αποκοπή του οστού χρησιμοποιήθηκε περιστροφικός δίσκος κοπής πάχους 0,8 χιλιοστών υπό καταιονισμό φυσιολογικού όρου. Πριν την οστεοτομία και αφού είχε αρχικά καθοριστεί η θέση της, έγινε σε όλα τα πειραματόζωα τόσο σε αυτά της Α ομάδας όσο και σε αυτά της Β ομάδας, προσαρμογή της πλάκας οστεοσύνθεσης επάνω στην παρειακή επιφάνεια της κάτω γνάθου αντίστοιχα προς το κάτω χείλος αυτής εικ 5,6,7. Εικ 5,6. Προσαρμογή της πλάκας οστεοσύνθεσης πριν την οστεοτομία. 177

178 Εικ 7. Κάθετη οστεοτομία της αριστερής κάτω γνάθου του κονίκλου. Η προσαρμογή των μεταλλικών πλακών τιτανίου έγινε με την κάμψη αυτών με τη χρήση μεταλλικών ισχυρών λαβίδων ώστε αυτές να έχουν σχήμα αντίστοιχο με αυτό της παρειακής οστικής επιφάνειας και η τοποθέτησή τους μετά την οστεοτομία να είναι ουδέτερη χωρίς τάσεις προς τα οστεοτομηθέντα άκρα. Επιπλέον έγινε και αρχική κοχλίωση των βιδών ώστε μετά την οστεοτομία να είναι ευχερής η επαναφορά των δύο οστικών κολοβωμάτων (κεντρικό και περιφερικό) στην αρχική τους θέση και η σταθεροποίησή τους σε αυτήν με την πλάκα και τις βίδες οστεοσύνθεσης. Οι μονοφλοιϊκές βίδες οστεοσύνθεσης μήκους 5χλστ που 178

179 χρησιμοποιήθηκαν στη λεπτή περιοχή της κάτω γνάθου των κονίκλων, είχαν λόγω της ανατομίας της περιοχής, ιδιότητες σχεδόν διαφλοιϊκής διάτρησης. Η προσαρμογή των απορροφήσιμων πλακών γίνεται με διαφορετικό τρόπο διότι δεν είναι δυνατή η κάμψη τους σε θερμοκρασία περιβάλλοντος. Αν επιχειρηθεί μπορεί να οδηγήσει σε θραύση ή σε δομική καταπόνηση αυτής με κίνδυνο θραύσης μετά την τοποθέτησης της. Για να γίνει η προσαρμογή τους πρέπει πρώτα να θερμανθούν με τη χρήση ειδικού θερμοφόρου ασκού σε θερμοκρασία πάνω από τους 60 C και όχι μεγαλύτερη από τους 85 C, υπό άσηπτες συνθήκες για μερικά δευτερόλεπτα. Στη συνέχεια είναι δυνατή η κάμψη τους και η προσαρμογή του σχήματος τους στο σχήμα της παρειακής οστικής επιφάνειας του σώματος της κάτω γνάθου του κονίκλου και η διαδικασία αυτή είναι επαναλήψιμη ώσπου να επιτευχθεί το επιθυμητό σχήμα. Αντίστοιχα και η κοχλίωση των βιδών αποφεύγεται πριν την οστεοτομία λόγω πιθανού κινδύνου θραύσης της κεφαλής μεταφοράς και γίνεται μόνο τρυπανισμός των φρεατίων στα οποία θα τοποθετηθούν οι βίδες μετά την οστεοτομία, ώστε η επαναφορά των οστικών κολοβωμάτων να γίνεται αντίστοιχα με την αρχική τους θέση και σταθεροποίηση τους σε αυτή. Η τελική τοποθέτηση της πλάκας οστεοσύνθεσης έγινε με τέσσερις βίδες, από δύο εκατέρωθεν της οστεοτομίας οι οποίες κοχλιώθηκαν έως το τέρμα της διαδρομής τους. Σε περιπτώσεις που με τις μεταλλικές βίδες κατά την κοχλίωση τους διαπιστώθηκε χαλαρή εφαρμογή τους στη θέση κοχλίωσης, υπήρχε η δυνατότητα είτε να κοχλιωθούν υπό διαφορετική γωνία με την πλάκα στην ίδια όμως θέση, είτε να χρησιμοποιηθεί βίδας οστεοσύνθεσης μεγαλύτερης διαμέτρου τύπου emergency, ωστόσο για λόγους ομοιοτυπίας όποτε υπήρξε αντίστοιχη ανάγκη προτιμήθηκε η πρώτη επιλογή. 179

180 Στην περίπτωση των απορροφήσιμων βιδών η διαδικασία μετά τη διάνοιξη του φρεατίου, απαιτούσε και τη χρήση ειδικού σπειροτόμου που δημιουργούσε στο οστικό φρεάτιο σπείραμα ίδιας διαμέτρου και σχήματος με αυτό της βίδας, δεδομένου ότι οι απορροφήσιμες βίδες δεν έχουν τη δυνατότητα διάτρησης και δημιουργίας σπειράματος από μόνες τους. Η δε σχεδίαση τους είναι τέτοια ώστε μόλις κοχλιωθούν στο τέρμα της διαδρομής του οστικού φρεατίου, να σπάει το τμήμα της κεφαλής που χρησιμοποιείται για τη μεταφορά και κοχλίωση τους. Και στην περίπτωση των απορροφήσιμων βιδών υπήρξε αντίστοιχη πρόβλεψη για βίδα μεγαλύτερης διαμέτρου τύπου emergency. Έτσι σε περιπτώσεις που διαπιστώθηκε χαλαρή εφαρμογή της βίδας στη θέση κοχλίωσης οι διαθέσιμες επιλογές ήταν είτε να τοποθετηθεί βίδα μεγαλύτερης διαμέτρου είτε να γίνει νέο φρεάτιο υπό διαφορετική γωνία ώστε να επιτευχθεί η απαιτούμενη σταθερότητα χωρίς να χρειαστεί αλλαγή της θέσης της πλάκας. Υπήρχε όμως και μία τρίτη επιλογή, να γίνει εκ νέου διάτρηση διαμέσου της προηγούμενης βίδας ώστε να είναι δυνατή η εφαρμογή της νέας σταθερά επάνω στις οστικές επιφάνειες. Σε δύο περιπτώσεις όπου το φρεάτιο της βίδας ήταν πολύ κοντά στο οστικό άκρο και η αλλαγή της γωνίας ήταν αδύνατη, αφέθηκαν οι βίδες στη θέση τους αν και χαλαρά κοχλιωμένες. Μετά την ολοκλήρωση της οστεοσύνθεσης και τη διαπίστωση ότι τα δύο οστικά κολοβώματα ήταν στερεά συνδεδεμένα το ένα με το άλλο, έγινε σύγκλειση του τραύματος με συρραφή σε δύο στρώματα. Πριν την συρραφή του τραύματος, σε κάθε πειραματόζωο και των δύο ομάδων, έγινε μια ψηφιακή ακτινογραφία στο χώρο του χειρουργείου με την οποία επιβεβαιώθηκε η ορθή ανάταξη των οστικών κολοβωμάτων και η θέση των υλικών οστεοσύνθεσης. Τόσο στο μυοπεριοστικό κρημνό όσο και στη 180

181 δερματική τομή έγινε συρραφή με απορροφήσιμα ράμματα πολυγλακτίνης 910 vicryl μεγέθους 4-0 εσωτερικά και 3-0 εξωτερικά. Η επιλογή των απορροφήσιμων ραμμάτων για τη δερματική τομή έγινε για να αποφευχθεί η ενδεχόμενη ταλαιπωρία των πειραματοζώων από την υποχρεωτική αφαίρεση μη απορροφήσιμων ραμμάτων, εικ 8,9. Εικ 8,9. Συρραφή κατά στρώματα με απορροφήσιμα ράμματα vicryl. Η διεγχειρητική ακτινογραφία που γίνεται για να επιβεβαιώσει την ορθή θέση ανάταξης και οστεοσύνθεσης των οστικών κολοβωμάτων της κάτω γνάθου του κονίκλου χρησιμεύει επίσης για τον έλεγχο της θέσης των υλικών οστεοσύνθεσης (πλάκες και βίδες) αλλά και του αριθμού αυτών. Ωστόσο τα ευρήματα είναι τελείως διαφορετικά μεταξύ των δύο υλικών. Οι μεταλλικές πλάκες και βίδες τιτανίου ως ακτινοσκιερά υλικά απεικονίζονται ευκρινώς και είναι δυνατός ο ακριβής έλεγχος τόσο του αριθμού τους όσο και της θέσεως αυτών σε σχέση με το οστό των γνάθων, εικ 10. Από την άλλη οι απορροφήσιμες πλάκες και βίδες από μείγμα πολυγαλακτικού και πολυγλυκολικού οξέως PLLA/PGA δεν είναι ακτινοσκιερές με αποτέλεσμα στις ακτινογραφίες να μην είναι δυνατός ο 181

182 εντοπισμός του αριθμού, της θέσεως και της μορφής των υλικών οστεοσύνθεσης. Το μόνο που μπορεί να ελεγχθεί στη διεγχειρητική ακτινογραφία είναι η ορθή ανάταξη των τμημάτων του οστού που είχαν διαχωριστεί μεταξύ τους, εικ 11. Εικ 10. Διεγχειρητική ακτινογραφία, πειραματόζωο Α ομάδος. Ελέγχεται η ορθή ανάταξη των οστικών άκρων, η θέση των υλικών οστεοσύνθεσης και η σχέση τους με τα ανατομικά μέρη της γνάθου του κονίκλου. 182

183 Εικ 11. Διεγχειρητική ακτινογραφία, πειραματόζωο Β ομάδος. Ελέγχεται η ορθή ανάταξη των οστικών άκρων. Η γραμμή της οστεοτομίας μόλις που διακρίνεται (βέλη) ενώ τα υλικά οστεοσύνθεσης δεν απεικονίζονται. Στη συνέχεια παρατίθενται οι διεγχειρητικές εικόνες όλων των κονίκλων τόσο της Α ομάδας (εικ 12-19) όσο και της Β ομάδας (εικ 20-27). Η πρώτη φωτογραφία (αριστερή) κάθε πειραματοζώου λήφθηκε μόλις έγινε η ευθεία οστεοτομία και ο διαχωρισμός των οστικών κολοβωμάτων της κάτω γνάθου. Η δεύτερη φωτογραφία (δεξιά) λήφθηκε αμέσως μόλις ολοκληρώθηκε η οστεοσύνθεση με τη χρήση των μεταλλικών πλακών και βιδών τιτανίου για την Α ομάδα και των απορροφήσιμων πλακών και βιδών PLLA/PGA για τη Β ομάδα πειραματοζώων. 183

184 Ομάδα Α Εικ 12α,β. Πειραματόζωο Νο 1 Εικ 13α,β. Πειραματόζωο Νο 2 Εικ 14α,β. Πειραματόζωο Νο 3 184

185 Εικ 15α,β. Πειραματόζωο Νο 4 Εικ 16α,β. Πειραματόζωο Νο 5 Εικ 17α,β. Πειραματόζωο Νο 6 185

186 Εικ 18α,β. Πειραματόζωο Νο 7 Εικ 19α,β. Πειραματόζωο Νο 8 186

187 Ομάδα B Εικ 20α,β. Πειραματόζωο Νο 1 Εικ 21α,β. Πειραματόζωο Νο 2 Εικ 22α,β. Πειραματόζωο Νο 3 187

188 Εικ 23α,β. Πειραματόζωο Νο 4 Εικ 24α,β. Πειραματόζωο Νο 5 Εικ 25α,β. Πειραματόζωο Νο 6 188

189 Εικ 26α,β. Πειραματόζωο Νο 7 Εικ 27α,β. Πειραματόζωο Νο 8 189

190 ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΦΡΟΝΤΙΔΑ Το διάστημα της μετεγχειρητικής παρακολούθησης των πειραματοζώων διαχωρίστηκε σε δύο περιόδους, στην άμεση μετεγχειρητική περίοδο από την ημέρα επέμβασης έως την έναρξη των συνεδριών ακτινοβόλησης διάρκειας 2 έως 3 εβδομάδων περίπου και στην απώτερη μετεγχειρητική περίοδο από την ακτινοβόληση έως την ευθανασία των πειραματοζώων. Όλα τα πειραματόζωα και των δύο ομάδων υποβλήθηκαν στην ίδια φαρμακευτική αγωγή, μετεγχειρητική φροντίδα και στις ίδιες συνθήκες σίτισης και φύλαξης. Κατά το διάστημα αυτό γινόταν καθημερινή παρακολούθηση της φυσιολογικής κατάστασης των κονίκλων, της συμπεριφοράς τους, της πορείας της επούλωσης του εγχειρητικού τραύματος και του ρυθμού πρόσληψης τροφής. Μετά από χρονικό διάστημα μίας ώρας περίπου στην αίθουσα ανάνηψης, τα πειραματόζωα μεταφέρονταν την ίδια ημέρα στην εγκατάσταση φύλαξης όπου παρέμεναν σε αυτόνομους μεταλλικούς κλωβούς για όλο το επόμενο διάστημα. Είχε προηγηθεί χρονικό διάστημα προσαρμογής τους δύο εβδομάδων στην εγκατάσταση φύλαξης ώστε να είναι ομαλή η ένταξη τους μετά τη χειρουργική παρέμβαση. Λίγα λεπτά πριν την ανάνηψη των πειραματοζώων γινόταν ενδοφλέβια έγχυση αναλγητικού, μη στεροειδούς αντιφλεγμονώδους φαρμάκου, μελοξικάμης metacam. H χορηγούμενη δόση διαλύματος μελοξικάμης 5mg/ml αντιστοιχούσε σε εφάπαξ έγχυση 0,2mg/kg βάρους σώματος του κονίκλου και η χορήγηση της συνεχίστηκε υποδορίως και για τις επόμενες 4 μετεγχειρητικές ημέρες. Η περίοδος μείωσης του μετεγχειρητικού πόνου εκτιμάται ότι υπερβαίνει τις 24 ώρες μετά από εφάπαξ υποδόρια έγχυση. Η μετεγχειρητική φαρμακευτική αγωγή περιελάμβανε και υποδόρια έγχυση αντιβιοτικού φαρμάκου, ενροφλοξασίνης baytril 5%. H χορηγούμενη δόση διαλύματος 190

191 ενροφλοξασίνης 50mg/ml αντιστοιχούσε σε εφάπαξ έγχυση 5mg/kg βάρους σώματος του κονίκλου και η χορήγηση της συνεχίστηκε υποδορίως για τις επόμενες 5 μετεγχειρητικές ημέρες. Επειδή οποιαδήποτε άλλη προσπάθεια περιποίησης του χειρουργικού τραύματος ήταν πρακτικά αδύνατη, γινόταν τοπικά επάλειψη για 5 μετεγχειρητικές ημέρες, αντιβιοτικής αλοιφής μουπιροσίνης bactroban 2%. Η επούλωση του εγχειρητικού τραύματος εξελίχθηκε ομαλά στην πλειονότητα των περιπτώσεων. Σε ένα μόνο πειραματόζωο της ομάδος Α, το Νο 7, διαπιστώθηκε πρόωρη διάσπαση στο άπω τμήμα της τομής, τη 2 η μετεγχειρητική ημέρα. Η διάσπαση εύρους αντίστοιχου με τα 2/3 της τομής, ήταν επιφανειακή και δεν εκτέθηκε η περιοχή της οστεοσύνθεσης και η πλάκα οστεοσύνθεσης στην εξωτερική επιφάνεια λόγω της συρραφής σε δύο στρώματα. Δεν παρουσιάστηκε ιδιαίτερη αιμορραγία και προοδευτικά το δερματικό έλλειμμα έκλεισε με κατά δεύτερο σκοπό επούλωση. Στα υπόλοιπα πειραματόζωα της Α ομάδος όπως και σε όλα της Β ομάδος το εγχειρητικό τραύμα επουλώθηκε ομαλά με προοδευτική απόπτωση των απορροφήσιμων ραμμάτων μετά τη 2 η μετεγχειρητική εβδομάδα, εικ 28,

192 Εικ 28. Ομαλή επούλωση, προοδευτική απόπτωση των ραμμάτων. Εικ 29. Διάσπαση του εγχειρητικού τραύματος στο πειραματόζωο Α7 (βέλος). Η διάσπαση περιορίστηκε στο επίπεδο του δέρματος και δεν εκτέθηκαν στην εξωτερική επιφάνεια τα υλικά και η θέση της οστεοτομίας. 192

193 Η σίτιση των κονίκλων γινόταν με αυτόματο σύστημα ταΐσματος όπως και η ύδρευση, και αποτελούνταν από στερεά τροφή με τη μορφή κύβων. Επελέγη ένα μίγμα ισορροπημένο πλούσιο σε πρωτεΐνες, βιταμίνες και ιχνοστοιχεία το οποίο προτιμάται για θηλυκά ζώα σε όλη τη διάρκεια του βιολογικού τους κύκλου και νεαρά ζώα πριν και μετά τον απογαλακτισμό τους και την ομαλή μετάβαση σε μίγμα πάχυνσης, πιν 1. Η σχετικά σκληρή σύσταση των κύβων σε συνδυασμό με τη διάθεση των κονίκλων για σίτιση μετά την επέμβαση της οστεοτομίας, αποτέλεσε μία δοκιμασία της επιτυχούς οστεοσύνθεσης και για τις δύο ομάδες των πειραματοζώων. Πίνακας 1. Μίγμα κυοφορίας και γαλουχίας κονίκλων Νο 52 Βιοζωκάτ ΣΥΝΘΕΣΗ Μηδικάλευρο, δημητριακοί καρποί (κριθάρι), σογιάλευρο γενετικά τροποποιημένο, υποπροϊόντα δημητριακών (πίτυρα), ηλιάλευρο, ζαχαρόπιτα, μελάσα, μαγιά, ανθρακικό ασβέστιο, φωσφορικό μονο-ασβέστιο, αλάτι, αμινοξέα, βιταμίνες και ιχνοστοιχεία. ΧΗΜΙΚΗ ΣΥΣΤΑΣΗ % Ολ. αζωτούχες ουσίες 17,00 Ολ. τέφρα 9,00 Ολ. λιπαρές ουσίες 3,50 Ασβέστιο (Ca) 1,25 Ολ. ινώδεις ουσίες 16,50 Φωσφόρος (P) 0,60 Υγρασία 12,00 Νάτριο (Na) 0,24 193

194 ΠΡΟΣΘΕΤΕΣ ΥΛΕΣ ΑΝΑ Kg Βιταμίνη A (Ρετινόλη) I.U. Βιταμίνη D3 (Χολοκαλσιφερόλη) I.U. Βιταμίνη E (α-τοκοφερόλη) 75 mg Βιταμίνη Κ3 (Μεναδιόνη) 3 mg Βιταμίνη B1 (Θειαμίνη) 2 mg Βιταμίνη B2 (Ριβοφλαβίνη) 6 mg Βιταμίνη B6 (Πυριδοξίνη) 3 mg Βιταμίνη B12 (Κυανοκοβαλαμίνη) 20 mcg ΝΙΚΟΤΙΝΙΚΟ ΟΞΥ 60 mg ΠΑΝΤΟΘΕΝΙΚΟ ΟΞΥ 15 mg ΦΟΛΙΚΟ ΟΞΥ 1,50 mg ΒΙΟΤΙΝΗ 200 mcg ΧΟΛΙΝΗ mg ΜΟΡΦΗ : Κύβος (pellets) Mn ΜΑΓΓΑΝΙΟ : Mn(II)Oxide 65 mg Zn ΨΕΥΔΑΡΓΥΡΟΣ : ZnOxide 80 mg Fe ΣΙΔΗΡΟΣ : Fe(II)Sulphate 80 mg Cu ΧΑΛΚΟΣ : CuSO4.5H2O 15 mg I ΙΩΔΙΟ : K-Iodide 1,10 mg Co ΚΟΒΑΛΤΙΟ:Co(II)Carbonate 1 mg Se ΣΕΛΗΝΙΟ : Na-Selenite 0,08 mg ΑΝΤΙΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ +++ ΚΟΚΚΙΔΙΟΣΤΑΤΙΚΟ

195 4. ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΗΣΗ ΚΛΙΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Η μετεγχειρητική ακτινοβόληση των πειραματοζώων έγινε μετά την επούλωση του εγχειρητικού τραύματος προσπέλασης των μαλακών ιστών και στο στάδιο της οστικής επούλωσης με το σχηματισμό του οστικού πώρου. Η διαδικασία της οστικής ανάπλασης στους κονίκλους είναι περίπου τρεις φορές ταχύτερη σε σχέση με τον οστικό μεταβολισμό του ανθρώπου και το χρονικό διάστημα κατά οποίο ακτινοβολήθηκαν τα πειραματόζωα ήταν μεταξύ της 3 ης και της 4 ης μετεγχειρητικής εβδομάδος. Έτσι συνέπεσε χρονικά η ακτινοβόληση με την περίοδο της οστικής πώρωσης των οστεοτομηθέντων γνάθων και δοκιμάσθηκαν τα υλικά οστεοσύνθεσης σε συνθήκες που δυνητικά μπορεί να επηρεάσουν τη συμπεριφορά τους και την οστική ανάπλαση γενικότερα. Πριν γίνει η ακτινοβόληση των πειραματοζώων σχεδιάστηκε με προσοχή όλη η διαδικασία ώστε να γίνει υπό σταθερές συνθήκες για κάθε κόνικλο και να αντικατοπτρίζει τη συμπεριφορά των υλικών οστεοσύνθεσης στον ανθρώπινο οργανισμό που υφίσταται μετεγχειρητική ακτινοβόληση. Τα στάδια της όλης διαδικασίας ήταν, αρχικά λήψη Υπολογιστικής εντοπιστικής Τομογραφίας (Αξονικός Εξομοιωτής) της προς ακτινοβόληση περιοχής του κονίκλου, καθορισμός της προς ακτινοβόληση περιοχής, ο σχεδιασμός της ακτινοβόλησης, η επιλογή του ακτινοθεραπευτικού σχήματος, η εξομοίωση και η ακτινοβόληση. Τα πειραματόζωα προκειμένου να υποβληθούν σε αξονική τομογραφία και ακτινοβόληση, αν και είναι διαδικασίες που διαρκούν χρονικά λίγα μόνο λεπτά, έπρεπε να είναι ήρεμα και να υφίστανται το λιγότερο δυνατό στρες κατά τη διαδικασία αυτή. Για το λόγο αυτό γινόταν ενδομυϊκή έγχυση 195

196 συνδυασμού αναισθητικών διαλυμάτων ξυλαζίνης Sedaxylan και υδροχλωρικής κεταμίνης Imalgene, δέκα λεπτά πριν την έναρξη της διαδικασίας. Το δοσολογικό σχήμα των αναισθητικών φαρμάκων ήταν: 5mg/kg βάρους του κονίκλου ξυλαζίνης 20mg/ml και 25mg/kg κεταμίνης 100mg/ml. Η ενδομυϊκή έγχυση εξασφάλιζε ένα χρονικό διάστημα λεπτών που το πειραματόζωο ήταν σε καταστολή της κινητικότητας του, ανέπνεε χωρίς υποβοήθηση, με τα μάτια ανοιχτά και δεν αντιδρούσε στους χειρισμούς μεταφοράς και ακινητοποίησης του. ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΕΝΤΟΠΙΣΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ (ΑΞΟΝΙΚΟΣ ΕΞΟΜΟΙΩΤΗΣ) Για να γίνει εφικτή η λήψη της αξονικής τομογραφίας του κρανίου του κονίκλου αλλά και μετέπειτα η ακτινοβόληση του έπρεπε να κατασκευαστεί μια ειδική βάση παγίδευσης και ακινητοποίησης του κατά τη διάρκεια της λήψεως. Η βάση αυτή είναι στην ουσία ένας ξύλινος κλωβός ο οποίος φέρει άνοιγμα στο πρόσθιο μέρος του για την κεφαλή του κονίκλου ενώ το υπόλοιπο σώμα παραμένει εγκλωβισμένο και ακινητοποιημένο εντός αυτού. Η ακινητοποίηση της κεφαλής σταθερά στη μέση γραμμή σε ελαφρώς ύπτια θέση έγινε με σταθεροποίηση των ώτων του κονίκλου στο πάνω μέρος του κλωβού. Το άνω άκρο του πτερυγίου των ώτων σημαδεύτηκε επάνω στον ξύλινο κλωβό ώστε να είναι δυνατή η αναπαραγωγή της ακριβούς θέσης του κονίκλου κάθε φορά που ξανατοποθετούνταν στον κλωβό. Στη συνέχεια αποτυπώθηκε το οριζόντιο και το κάθετο επίπεδο στις δύο πλευρές του εξωτερικού τοιχώματος του κλωβού με τη βοήθεια του συστήματος των εξωτερικών δεσμών lazer στις 3 διαστάσεις. Τα σταθερά αυτά σημεία χρησιμοποιήθηκαν για την επανατοποθέτηση του πειραματοζώου στην κλίνη του γραμμικού 196

197 επιταχυντή ηλεκτρονίων, με τη βοήθεια και πάλι φωτεινής δέσμης ακτίνων lazer σε τρία επίπεδα (οριζόντιο, κάθετο και οβελιαίο) κάθε φορά που επρόκειτο το πειραματόζωο να ακτινοβοληθεί, εικ Κατά τη διαδικασία της εντοπιστικής τομογραφίας ελήφθησαν αξονικές τομές από τους εντός του ξύλινου κλωβού ακινητοποιημένους κονίκλους, από την περιοχή της κεφαλής. Τα ψηφιακά δεδομένα των λήψεων μεταφέρθηκαν αυτόματα στο πρόγραμμα πληροφορικής (Eclipse ) όπου εκπονήθηκε το σχέδιο της ακτινοθεραπείας (treatment plan), εικ 33. Εικ 30. Ακινητοποίηση του κονίκλου εντός του ξύλινου κλωβού, αποτύπωση των σταθερών σημείων αναφοράς στο εξωτερικό τοίχωμα του κλωβού. 197

198 Εικ 31. Τοποθέτηση στην κλίνη του αξονικού τομογράφου. Εικ 32. Αναπαραγωγή της σταθερούς θέσεως στην κλίνη του επιταχυντή ηλεκτρονίων με τη βοήθεια του κλωβού και της φωτεινής δέσμης lazer. 198

199 Εικ 33. Ψηφιακές εικόνες της υπολογιστικής αξονικής τομογραφίας. ΚΑΘΟΡΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΠΡΟΣ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΗΣΗ ΠΕΡΙΟΧΗΣ Με τη χρήση των ψηφιακών εικόνων-δεδομένων από τον αξονικό τομογράφο έγινε η τρισδιάστατη ανασύνθεση του κρανίου του κονίκλου. Στο τρισδιάστατο αυτό μοντέλο θεωρήθηκε ως περιοχή που έπρεπε να ακτινοβοληθεί, το έδαφος του στόματος μαζί με τις παρακείμενες οστικές δομές του κρανίου του κονίκλου. Έτσι στην περιοχή στόχο (target volume) περιελήφθησαν όλες οι ανατομικές δομές από την περιοχή των χειλέων έως το οπίσθιο τοίχωμα του φάρυγγα, από το κάτω χείλος του οστού της κάτω γνάθου έως την υπερώα και το έδαφος της ρινικής κοιλότητας και από την αριστερή έως τη δεξιά παρειακή επιφάνεια της κάτω γνάθου. Τα όρια της περιοχής αυτής σχεδιάστηκαν όπως είναι κατανοητό ευρύτερα από εκείνα μιας δυνητικά πάσχουσας από νεόπλασμα περιοχής ώστε να καλύπτονται πιθανές υποκλινικές επεκτάσεις. Για τον ίδιο λόγο και ανάλογα εάν 199

200 πρόκειται για μετεγχειρητική ή προεγχειρητική ακτινοθεραπεία, τον τύπο του νεοπλάσματος και την τάση επέκτασης του καθώς και πολλούς άλλους παράγοντες, σχεδιάζονται και στον άνθρωπο όρια ακτινοβόλησης ευρύτερα από τα κλινικά ορατά όρια του νεοπλάσματος. Η χρήση ευρύτερων ορίων επίσης λαμβάνει υπ όψιν της και την κίνηση των ζώντων ιστών κατά την ακτινοβόληση. Στο τρισδιάστατο μοντέλο καθορισμού της περιοχής ακτινοβόλησης που απεικονίζεται στην εικόνα 5, σχεδιάστηκε η περιοχή που θέλουμε να ακτινοβοληθεί με κόκκινη γραμμή (Gross Tumor Volume) GTV και υπολογίστηκε από τους αλγόριθμους ακτινοβόλησης (treatment planning) η περιοχή που θα ακτινοβοληθεί με το 95% (μπλε χρωματισμός) έως 104,9% (κόκκινος χρωματισμός) της θεραπευτικής δόσης. Από τη χρωματική κάλυψη βλέπουμε ότι ο σχεδιασμός μας ήταν ορθός και κάλυπτε την επιθυμητή περιοχή με δόσεις ακτινοβολίας που ξεπερνούν οριακά το 100% της θεραπευτικής δόσης χωρίς να παραβλάπτονται παρακείμενοι υγιείς ιστοί. Το μοντέλο δε αυτό είναι τόσο ακριβές που μπορούμε να κινηθούμε σε τρισδιάστατο χώρο και να υπολογίσουμε με βάση το σχεδιασμό μας τι ποσοστό ακριβώς της θεραπευτικής δόσης της ακτινοβολίας θα λάβει το κάθε σημείο εντός της περιοχής του στόχου, (ισοδοσιακά επίπεδα) εικ

201 Εικ 34. Τρισδιάστατος σχεδιασμός της περιοχής στόχου (target volume) και ισοδοσιακά επίπεδα. ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΤΗΣ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΗΣΗΣ-ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Στο 3D υπολογιστικό πρόγραμμα όπου γίνεται ο καθορισμός της περιοχής ακτινοβόλησης γίνεται και ο σχεδιασμός (πλάνο) της ακτινοβόλησης και περιλαμβάνει τον καθορισμό των κατευθύνσεων που θα έχουν οι δέσμες της ακτινοβολίας, οι πύλες εισόδου των δεσμών ακτινοβολίας και η κατανομή της δόσης στους ιστούς (νεόπλασμα και υγιείς ιστοί). Όπως αναφέρθηκε και παραπάνω, με τη βοήθεια Η.Υ. και ειδικού προγράμματος που αντιστοιχεί στο συγκεκριμένο γραμμικό επιταχυντή που χρησιμοποιήθηκε ως πηγή ακτινοβόλησης, έγινε ο σχεδιασμός της ακτινοθεραπείας, το λεγόμενο Treatment Planning. Το Treatment plan σχεδιάστηκε με βάση τα δεδομένα από την αξονική τομογραφία, τα χαρακτηριστικά της ανατομίας και της ιστικής μάζας του κονίκλου σύμφωνα με τον σχεδιασμό του πειραματικού πρωτοκόλλου. Τα στοιχεία 201

202 αυτά συμπληρώθηκαν με την επιλογή του ακτινοθεραπευτικούδοσολογικού σχήματος που επελέγη και σχηματίστηκε ένας πίνακας δεδομένων που χρησιμοποιήθηκε και στις δύο ομάδες κονίκλων, πιν 2. Πίνακας 2. Σχέδιο ακτινοβόλησης των κονίκλων External Beam Planning TREATMENT PLAN REPORT Patient Name: kouneli 1 IDs: Birthdate: - Sex: unknown Primary oncologist: - Plan Plan ID: kouneli 1 Course ID: C1 Course Intent: Unknown Image ID: CT-1 Image Comment: RAD HEAD AND NECK Structure Set ID: CT-1 Treatment Orientation: Head First-Prone Image Origin: User origin DICOM offset =0.00 Dose Prescription Target Volume: gtv Primary Reference Point: g1 (100%) Prescribed Dose Percentage: 100% Plan Normalization Value: 196.0% Fractionation: F1 Prescribed Dose: Gy (5.500 Gy / fraction) Dose at primary reference point:: Gy (5.500 Gy / fraction) Number of Fractions: 5 Fields F1 Id Machine Energy Scale Weight Size Gantry Right CLINAC-DHX 6X Varian cm X 7.9cm deg Left CLINAC-DHX 6X IEC cm X 7.7cm 90.0 deg Id Collimator Table X Y Z SSD MU Right 0.0 deg deg -0.0cm - 0.0cm 9.0cm 96.4cm 293 MU 293 Left deg 0.0 deg 0.0cm 0.0cm 9.0cm 97.6cm MU Reference Points 202

203 Fractionation Point 3D-coordinates Fraction Total Dose Volume ID ID X Y Z Dose ID F1 gtv gtv gtv g1 0.00cm 0.00cm 9.00cm Gy Gy Patient: TEST, KOUNELI 1 ( ) Course: C1 Plan: kouneli 1 Treatment Approved Όπως προκύπτει από το παραπάνω Treatment Plan, για την ακτινοβόληση της περιοχής ενδιαφέροντος του κονίκλου επιλέχθηκαν δύο αντίθετα πλάγια πεδία, αριστερό και δεξιό πλάγιο με και 90 0 σε σχέση με το οβελιαίο επίπεδο. Οι διαστάσεις του ασύμμετρου πεδίου ακτινοβόλησης όσον αφορά στα δύο πλάγια πεδία, ήταν 6,9cm x 7,9cm, εικ 35. Εικ 35. Τα δύο πλάγια, αντίθετα πεδία των δεσμών της ακτινοβόλησης και τρισδιάστατο μοντέλο της περιοχής στόχου με χρωματική κατάδειξη της κατανομής της δόσης σε σχέση με το 100% της θεραπευτικής δόσης. 203

204 ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΟΥ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΥ ΣΧΗΜΑΤΟΣ Η μέγιστη συνολική δόση που σχεδιάστηκε να λάβουν τα πειραματόζωα ήταν 27,5Gy. Η συνολική δόση αυτή κατανεμήθηκε (κλασματοποίηση) σε πέντε συνεχόμενες ημερήσιες συνεδρίες, με ύψος δόσης ανά συνεδρία τα 5,5Gy. Ο υποκερματισμός αυτός της δόσης (hypofractionation) έδωσε μεν υψηλές ημερήσιες δόσεις, βοήθησε όμως στη γρήγορη ολοκλήρωση του συνολικού θεραπευτικού σχήματος για κάθε κόνικλο και εξέθεσε στη ακτινοβόληση την περίοδο της επούλωσης και της οστικής ανάπλασης των οστεοτομηθέντων γνάθων με δεδομένο ότι η οστική ανάπλαση των κονίκλων είναι ίσως και τρείς φορές ταχύτερη αυτής του ανθρώπου. Το ακτινοθεραπευτικό σχήμα αυτό, εφαρμόστηκε σε όλα τα πειραματόζωα και των δύο ομάδων και είναι θεωρητικά ισοδραστικό των 5.040cGy στον άνθρωπο με κλασική κλασματοποίηση (180cGy/συνεδρία), σε 28 συνεδρίες, εφαρμόζοντας το γραμμικό τετραγωνικό πρότυπο με τιμή α/β:3 Gy για τις όψιμες αντιδράσεις των ιστών. ΕΞΟΜΟΙΩΣΗ - ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΗΣΗ Η ακτινοβόληση των κονίκλων έγινε με μεταφορά όλων αυτών των στοιχείων του σχεδίου θεραπείας δια του δικτύου μεταφοράς δεδομένων και εικόνων (ARIA) στο γραμμικό επιταχυντή. Ο επιταχυντής που χρησιμοποιήθηκε είναι το μοντέλο DHX Clinac της Varian Medical Systems, Palo Alto, USA. με χαρακτηριστικά εκπομπής φωτονίων διπλής ενέργειας 6/16 MV. Για την ακτινοβόληση των κονίκλων επελέγη ακτινοβολία 6 MV και η ακτινοβόληση έγινε με τη χρήση εξελιγμένου κατευθυντήρα πολλαπλών φύλλων (multileaf collimator). Αυτός αποτελείται από ειδικά φύλλα μολύβδου που παρεμβάλλονται στην πορεία 204

205 της δέσμης με το μήκος τους να αυξομειώνεται ανάλογα. Επιτυγχάνεται έτσι η διαμόρφωση του πεδίου της ακτινοβόλησης σε τρεις διαστάσεις αντίστοιχα με το σχήμα της προς ακτινοβόληση περιοχής ( 3D σύμμορφη ακτινοθεραπεία 3D conformal radiation therapy), εικ Εικ 36. Γραμμικός επιταχυντής ηλεκτρονίων. 205

206 Εικ 37. Το πειραματόζωο σε θέση ακτινοβόλησης. Διακρίνεται η πηγή της ακτινοβολίας και ο κατευθυντήρας πολλαπλών φύλλων (multileaf collimator). Εικ 38. Η διαδικασία της ακτινοβόλησης και ο σταθμός ελέγχου-εργασίας. 206

207 5. ΕΥΘΑΝΑΣΙΑ ΠΕΙΡΑΜΑΤΟΖΩΩΝ - ΙΣΤΟΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ΕΥΘΑΝΑΣΙΑ ΤΩΝ ΠΕΙΡΑΜΑΤΟΖΩΩΝ ΚΑΙ ΠΡΟΕΤΟΙΜΑΣΙΑ ΤΩΝ ΙΣΤΟΤΕΜΑΧΙΩΝ Τα πειραματόζωα και των δύο ομάδων θανατώθηκαν εβδομάδες μετά από την επέμβαση της οστεοτομίας και οστεοσύνθεσης της κάτω γνάθου. Η ευθανασία τους έγινε με ενδοφλέβια έγχυση υπερβολικής δόσης νατριούχου θειοπεντόνης (Pentothal /Hospira The Netherlands:dr.pd.inj 1g/vial). Η τεχνική της προετοιμασίας των παρασκευασμάτων περιελάμβανε την χειρουργική παρασκευή των γνάθων ώστε να προκύψουν ενιαία ανατομικά παρασκευάσματα του οστού των γνάθων των κονίκλων που θα περιλαμβάνουν κατά το δυνατό ολόκληρη την κάτω γνάθο των ζώων, με την χειρουργημένη αλλά και την υγιή πλευρά της γνάθου εικ 39,

208 Εικ 39. Παρασκεύασμα της κάτω γνάθου κονίκλου της ομάδος Α. Διακρίνεται η αριστερή πλευρά (οστεοτομία - οστεοσύνθεση) όπου η πλάκα οστεοσύνθεσης τιτανίου έχει σχεδόν πλήρως καλυφθεί από νεοσχηματισμένο οστό. Εικ 40. Παρασκεύασμα της κάτω γνάθου κονίκλου της ομάδος Β. Διακρίνεται η αριστερή πλευρά (οστεοτομία-οστεοσύνθεση) χωρίς ορατά υπολείμματα της απορροφήσιμης πλάκας οστεοσύνθεσης. Τα παρασκευάσματα των γνάθων και των δύο ομάδων τοποθετήθηκαν σε μονιμοποιητικό διάλυμα neutral buffered formalin για 15 ημέρες (formaldehyde 3,7-4% buffered to ph=7 and stabilized with methanol). Η διαδικασία προετοιμασίας των ιστολογικών παρασκευασμάτων περιελάμβανε την τοποθέτηση των γνάθων μετά από το μονιμοποιητικό διάλυμα, σε διάλυμα αφαλάτωσης Schmolrz (μυρμηγκικό, φορμόλη 40%, 208

209 απεσταγμένο νερό) όπου παρέμειναν για χρονικό διάστημα 2-3 εβδομάδων. Στη συνέχεια έγινε αμφίπλευρα διατομή της κάτω γνάθου στην περιοχή του σώματος της από το ύψος της γωνίας έως όπισθεν των ριζών των τομέων οδόντων, ώστε να προκύψουν 2 ιστοτεμάχια οστού από τα οποία τα ένα αντιστοιχούσε στην περιοχή της οστεοτομίας και οστεοσύνθεσης της κάτω γνάθου και το άλλο στην αντίστοιχη περιοχή της γνάθου ετερόπλευρα της οστεοτομίας, εικ 41,42. Εικ 41. Ιστοτεμάχιο από πειραματόζωο της Α ομάδος. Διακρίνεται η πλάκα τιτανίου που μόλις αφαιρέθηκε και η θέση στην οποία αντιστοιχεί στη γνάθο. 209

210 Εικ 42. Ιστοτεμάχιο από πειραματόζωο της Β ομάδος. Μόλις που διακρίνεται η θέση της μίας απορροφήσιμης βίδας οστεοσύνθεσης (βέλος). Από τις γνάθους των κονίκλων της Α ομάδας αφαιρέθηκαν στη συνέχεια διαδοχικά με αποκοχλίωση οι βίδες οστεοσύνθεσης και οι πλάκες οστεοσύνθεσης. Μια πρώτη παρατήρηση ήταν ότι οι βίδες στο σύνολο τους ήταν στερεά κοχλιωμένες εντός του οστού της γνάθου και οι πλάκες οστεοσύνθεσης σε στερεή πρόσφυση με το υποκείμενο οστό της γνάθου του κονίκλου. Μία μάλιστα από τις μεταλλικές πλάκες οστεοσύνθεσης είχε σχεδόν πλήρως καλυφθεί από νεοσχηματισμένο οστό, εικ 39. Στον αντίποδα δεν προέκυψε τέτοια αναγκαιότητα για τα παρασκευάσματα των γνάθων της ομάδας Β (απορροφήσιμες πλάκες και βίδες οστεοσύνθεσης). Από τα παραπάνω ιστοτεμάχια ελήφθησαν τομές σε οριζόντιο επίπεδο ως προς το επίπεδο της κάτω γνάθου και σε ύψος αντίστοιχα προς το ύψος τοποθέτησης της πλάκας οστεοσύνθεσης και με προσπάθεια να αντιστοιχεί 210

211 στο μέσον του πλάτους της πλάκας οστεοσύνθεσης. Στη συνέχεια έγινε χρώση των ιστοτεμαχίων με χρώση αιματοξυλίνης-εωσίνης Clark-Dodd και μικροσκοπική εξέταση. Η επιλογή του τρόπου διατομής των οστικών παρασκευασμάτων έγινε για να προκύψουν τομές που θα καταδεικνύουν την επίτευξη οστικής πώρωσης ή μη στην θέση της οστεοτομίας και την παρουσία ή μη υπολειμμάτων των υλικών οστεοσύνθεσης που χρησιμοποιήθηκαν. ΙΣΤΟΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΜΑΤΩΝ Η λεπτομερής εξέταση των ιστολογικών τομών που ακολούθησε την προετοιμασία των παρασκευασμάτων, έγινε για να διαπιστωθεί η επίτευξη ή μη οστικής πώρωσης στα οστεοτομηθέντα τμήματα των γνάθων των πειραματοζώων και των δύο ομάδων (Ομάδα Α πειραματόζωα με τοποθέτηση υλικών οστεοσύνθεσης τιτανίου και Ομάδα Β πειραματόζωα με τοποθέτηση απορροφήσιμων υλικών οστεοσύνθεσης). Επιπλέον διερευνήθηκε η ποιότητα και πυκνότητα της οστικής πώρωσης, το είδος του νεοσχηματιζόμενου οστού, η αντίδραση ξένου σώματος από τους ιστούς προς τα υλικά οστεοσύνθεσης και η τάση προς απόρριψη τους και η παρουσία ευρημάτων συμβατά με οστεοακτινονέκρωση (λόγω της ακτινοβόλησης των γνάθων) όπως παρουσία οστικών απολυμάτων ή παρουσία ανάγγειου οστού. Τα ερωτήματα τα οποία τέθηκαν κατά την εξέταση των ιστολογικών τομών και απαντήθηκαν για κάθε ένα από τα παρασκευάσματα και των δύο ομάδων, σχηματοποιήθηκαν στη μορφή του παρακάτω πίνακα, πιν 3. Η ιστοπαθολογική εξέταση των παρασκευασμάτων από την περιοχή των οστεοτομηθέντων γνάθων έγινε με τη βοήθεια κοινού μικροσκοπίου σε 211

212 μεγεθύνσεις x40, x100, x200 και x400 και ελήφθησαν αντιπροσωπευτικές φωτογραφίες. Πίνακας 3. Ταυτότητα παρασκευάσματος... (Ομάδα και Αριθμός) Ερωτήματα και ευρήματα που καταγράφηκαν. Διαπίστωση οστικής πώρωσης ή ψευδάρθρωσης (συνέχεια οστού, ή διακοπή αυτής). Πλήρης ή μερική διακοπή Παρουσία παρεμβαλλόμενου ιστού και είδος αυτού. Ποιότητα οστικής πώρωσης (είδος οστίτη ιστού) Εντοπισμός υπολειμμάτων στην περιοχή της πόρωσης από τα υλικά οστεοσύνθεσης και σε ποια έκταση σε σχέση με την επιφάνεια εξέτασης Διαπίστωση αντίδρασης ξένου σώματος από τους ιστούς προς τα υλικά οστεοσύνθεσης και τάση προς απόρριψη τους Παρουσία ευρημάτων συμβατά με οστεοακτινονέκρωση (λόγω της ακτινοβόλησης των γνάθων) όπως παρουσία οστικών απολυμάτων ή παρουσία ανάγγειου οστού Ευρήματα Παρατηρήσεις 212

213 6. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Ομάδα Α πειραματόζωα με τοποθέτηση υλικών οστεοσύνθεσης τιτανίου Ως προς το πρώτο ερώτημα κατά την εξέταση των ιστολογικών τομών παρατηρήθηκε στο σύνολο των παρασκευασμάτων της ομάδας Α οστική πώρωση με σχηματισμό νεόπλαστου οστίτη ιστού και σε κανένα από τα παρασκευάσματα δεν διαπιστώθηκε παρουσία ψευδάρθρωσης. Τα χαρακτηριστικά του νεοσχηματιζόμενου οστού ήταν η παρουσία γραμμών εναπόθεσης οστεοειδούς woven bone και η νεοαγγειογένεση που συνοδεύει το σχηματισμό του οστού (εικόνες 43-45). Επίσης διαπιστώθηκε αντικατάσταση του λιπώδους ιστού του μυελού των οστών κατά θέσεις από χαλαρό ινώδη συνδετικό ιστό και η οστική συνέχεια από το ένα έως το άλλο άκρο του οστικού πώρου παρατηρήθηκε να διακόπτεται μερικώς μόνο, στην πλειονότητα όμως των παρασκευασμάτων (7/8), σε βαθμό όμως πολύ μικρό ώστε να θεωρηθεί ότι δεν έχει επιτευχθεί πώρωση (εικόνες 46α, 46β). Σε επίπεδο κυττάρων παρατηρήθηκε έντονη οστεοβλαστική δραστηριότητα ιδίως στην περιφέρεια των οστέινων δοκίδων του νεόπλαστου οστού (εικόνες 47α, 47β). Σε περιοχές διαπιστώθηκε η παρουσία υπολειμμάτων ξένου σώματος με ήπια ή καθόλου αντίδραση τύπου ξένου σώματος, παρουσία πυκνού συνδετικού ιστού και εντονότερη αγγειογένεση (εικόνα 48). Η παρουσία του πυκνού αυτού συνδετικού ιστού αν και περιορισμένη, ήταν μεγαλύτερη σε συχνότητα και εντόπιση από την παρουσία των υπολειμμάτων από το υλικό της οστεοσύνθεσης (βίδες και πλάκες τιτανίου). Η τοπογραφική εντόπιση των περιοχών του πυκνού συνδετικού ιστού αντιστοιχεί στη θέση των βιδών οστεοσύνθεσης χωρίς να ισχύει και το αντίστροφο, να υπάρχει 213

214 δηλαδή σε κάθε θέση που υπήρχε βίδα οστεοσύνθεσης και παρουσία πυκνού συνδετικού ιστού. Υπολείμματα από τα υλικά οστεοσύνθεσης εντοπίσθηκαν στο 25% (2/8) των ιστολογικών παρασκευασμάτων της Α ομάδας (εικόνες 49α, 49β) ενώ περιοχές με παρουσία πυκνού συνδετικού ιστού και αυξημένη αγγειογένεση σε όλα τα παρασκευάσματα. Στις περιπτώσεις εντόπισης ξένων σωμάτων η παρουσία του πυκνού συνδετικού ιστού ήταν αντίστοιχα πιο έντονη. Σε ένα τέλος από τα παρασκευάσματα (1/8) διαπιστώθηκε και η παρουσία νεκρωτικών στοιχείων εντός του ιστοτεμαχίου (εικόνες 50α-50γ). τα στοιχεία αυτά ήταν σε περιοχή του οστού εγγύς του οστικού πώρου αλλά όχι στο χώρο που αντιστοιχούσε ακριβώς στην οστεοτομία. Στα υπόλοιπα ιστολογικά παρασκευάσματα απουσίαζαν παντελώς οι νεκρωτικές περιοχές (σηπτικές και άσηπτες), τα οστικά απολύματα ακόμη και περιοχές ανάγγειου οστού, στοιχεία δηλωτικά οστεοακτινονέκρωσης ή οστεομυελίτιδας. 214

215 Εικόνες ιστολογικών παρασκευασμάτων ομάδας Α Εικ 43. Σχηματισμός οστεοειδούς στην περιοχή του πώρου (χρώση Η/Ε μεγέθυνση x40). Εικ 44. Σχηματισμός οστεοειδούς στην περιοχή του πώρου (χρώση Η/Ε μεγέθυνση x100). 215

216 Εικ 45. Σχηματισμός οστεοειδούς στην περιοχή του πώρου (χρώση Η/Ε μεγέθυνση x100). Εικ 46α. Διακοπή της οστικής συνέχειας του οστίτη ιστού κατά θέσεις και παρουσία χαλαρού συνδετικού ιστού πώρου (χρώση Η/Ε μεγέθυνση x100). 216

217 Εικ 46β. Διακοπή της οστικής συνέχειας του οστίτη ιστού κατά θέσεις και παρουσία χαλαρού συνδετικού ιστού πώρου (χρώση Η/Ε μεγέθυνση x200). Εικ 47α. Έντονη παρουσία οστεοβλαστών στην περιφέρεια των οστέινων δοκίδων (χρώση Η/Ε μεγέθυνση x100). 217

218 Εικ 47β. Έντονη παρουσία οστεοβλαστών στην περιφέρεια των οστέινων δοκίδων (χρώση Η/Ε μεγέθυνση x200). Εικ 48. Πυκνός συνδετικός ιστός και εντονότερη αγγειογένεση (χρώση Η/Ε μεγέθυνση x100). 218

219 Εικ 49α. Υπολείμματα από το υλικό οστεοσύνθεσης εντός του οστικού πώρου (χρώση Η/Ε μεγέθυνση x100). Εικ 49β. Υπολείμματα από το υλικό οστεοσύνθεσης εντός του οστικού πώρου (χρώση Η/Ε μεγέθυνση x200). 219

220 Εικ 50α. Παρουσία νεκρωτικών στοιχείων (χρώση Η/Ε μεγέθυνση x40). Εικ 50β. Παρουσία νεκρωτικών στοιχείων (χρώση Η/Ε μεγέθυνση x100). 220

221 Εικ 50γ. Παρουσία νεκρωτικών στοιχείων (χρώση Η/Ε μεγέθυνση x400). Ομάδα Β πειραματόζωα με τοποθέτηση απορροφήσιμων υλικών οστεοσύνθεσης. Αντίστοιχα με τα παρασκευάσματα της ομάδας Α, έγινε και η μελέτη των παρασκευασμάτων της Β ομάδας που αποτελείται από ιστοτεμάχια γνάθων κονίκλων στις οποίες η οστεοσύνθεση έγινε με απορροφήσιμες πλάκες και βίδες οστεοσύνθεσης. Στο σύνολο των παρασκευασμάτων διαπιστώθηκε οστική πώρωση με σχηματισμό νεόπλαστου οστίτη ιστού και σε κανένα από τα παρασκευάσματα δεν διαπιστώθηκε παρουσία ψευδάρθρωσης (εικόνες 51-53). Μεταξύ των περιοχών που καταλάμβανε το άωρο οστό διαπιστώθηκε και παρουσία περιοχών με πεταλιώδες οστό, στοιχείο δηλωτικό της καλής οστικής ανάπλασης (εικόνες 54α, 54β). Παρουσία υπολειμμάτων από το 221

222 υλικό οστεοσύνθεσης διαπιστώθηκε μόνο σε ένα από τα παρασκευάσματα (1/8), ενώ παρουσία διάκενων εντός του νεοσχηματισμένου οστού σποραδικά σε δύο παρασκευάσματα (2/8), δηλωτικών της θέσης στην οποία είχε τοποθετηθεί απορροφήσιμη βίδα οστεοσύνθεσης (εικόνα 55). Σε όλα τα υπόλοιπα παρασκευάσματα διαπιστώθηκε οστική συνέχεια χωρίς παρουσία ούτε ξένων σωμάτων αλλά ούτε και υπολειμμάτων από τα υλικά οστεοσύνθεσης (βίδες και πλάκες). Ένα στοιχείο που δεν παρατηρήθηκε στην ομάδα Α και ανευρέθη στα παρασκευάσματα της Β ομάδας ήταν η παρουσία στοιχείων φλεγμονώδους διήθησης, τόσο οξείας όσο και χρόνιας εντός του οστού των γνάθων των κονίκλων. Έτσι παρατηρήθηκαν αθροίσεις λεμφοκυττάρων (χρόνια φλεγμονώδης αντίδραση) και ουδετερόφιλων πολυμορφοπύρηνων (οξεία φλεγμονώδης αντίδραση) αλλά και μακροφάγων (εικόνες 56, 57α-57γ, 58). Η φλεγμονώδης αντίδραση αυτή των ιστών και των κυττάρων εντός του νεοσχηματισμένου οστίτη ιστού, διαπιστώθηκε τοπογραφικά γύρω και εντός των περιοχών που ομοιάζουν με διάκενα από την απορρόφηση του υλικού οστεοσύνθεσης που είχε τοποθετηθεί και στις περισσότερες των περιπτώσεων χαρακτηρίζεται ήπια. 222

223 Εικόνες ιστολογικών παρασκευασμάτων ομάδας Β Εικ 51. Σχηματισμός οστεοειδούς στην περιοχή του πώρου (χρώση Η/Ε μεγέθυνση x40). Εικ 52. Σχηματισμός οστεοειδούς στην περιοχή του πώρου (χρώση Η/Ε μεγέθυνση x100). 223

224 Εικ 53. Νεοαγγειογένεση στο οστεοειδές (χρώση Η/Ε μεγέθυνση x100). Εικ 54α. Περιοχές πεταλιώδους οστού (χρώση Η/Ε μεγέθυνση x100). 224

225 Εικ 54β. Περιοχές πεταλιώδους οστού (χρώση Η/Ε μεγέθυνση x200). Εικ 55. Διάκενο με εστία φλεγμονώδους διήθησης (χρώση Η/Ε μεγέθυνση x100). 225

226 Εικ 56. Φλεγμονώδης διήθηση με παρουσία λεμφοκυττάρων (χρώση Η/Ε μεγέθυνση x200). Εικ 57α. Φλεγμονώδης διήθηση με παρουσία ουδετερόφιλων πολυμορφοπύρηνων (χρώση Η/Ε μεγέθυνση x100). 226

227 Εικ 57β. Φλεγμονώδης διήθηση με παρουσία ουδετερόφιλων πολυμορφοπύρηνων (χρώση Η/Ε μεγέθυνση x200). Εικ 57γ. Φλεγμονώδης διήθηση με παρουσία ουδετερόφιλων πολυμορφοπύρηνων (χρώση Η/Ε μεγέθυνση x400). 227

228 Εικ 58. Μακροφάγα, αντίδραση ξένου σώματος (χρώση Η/Ε μεγέθυνση x100). 228

229 7. ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΕΠΙ ΤΩΝ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΩΝ ΤΟΥ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΥ ΜΕΡΟΥΣ Έγινε προσπάθεια όλη η διαδικασία της χειρουργικής παρέμβασης στις δύο ομάδες των κονίκλων να είναι όσο το δυνατόν ταυτόσημη με τις λιγότερες διαφορές. Επιλέχθηκαν και στις δύο ομάδες πλάκες τεσσάρων οπών χωρίς διάκενο και μονοφλοιϊκές βίδες μη συμπιεστικής οστεοσύνθεσης με το ελάχιστο δυνατό πάχος. Τα δύο υλικά τα οποία χρησιμοποιήθηκαν έχουν εντελώς διαφορετικό τρόπο προσαρμογής όσον αφορά την προετοιμασία της πλάκας οστεοσύνθεσης πριν την τοποθέτηση της επάνω στις οστικές επιφάνειες, αλλά και διάφορες κατά τους χειρισμούς τοποθέτησης και κοχλίωσης των βιδών οστεοσύνθεσης. Οι μεταλλικές πλάκες τιτανίου μπορούν να καμφθούν εύκολα με τη χρήση ισχυρών λαβίδων χωρίς να υπάρχει ο φόβος θραύσης τους από την καταπόνηση. Οι δε βίδες τιτανίου μπορούν να κοχλιωθούν και να αποκοχλιωθούν εάν χρειαστεί ώστε να επιτευχθεί σταθερή εφαρμογή αυτών αλλά και της πλάκας οστεοσύνθεσης, χωρίς να υπάρχει ο κίνδυνος να θραυσθούν εύκολα ή να καταστραφεί το σπείραμα τους. Υπάρχει πάντοτε η εφεδρεία βίδας μεγαλύτερης διαμέτρου η οποία μπορεί να τοποθετηθεί και να δώσει σταθερότητα σε ένα φρεάτιο όπου η αρχική βίδα περιστρέφεται στο τέρμα της διαδρομής της. Επιπλέον η βίδα τιτανίου μπορεί σε περιοχές όπου το οστό των γνάθων είναι σχετικά μαλακό, να τοποθετηθεί υπό διαφορετική γωνία στην ίδια αρχική θέση χωρίς να είναι απαραίτητος ο τρυπανισμός με ειδικό τρυπάνι αντίστοιχο με τη διάμετρο της βίδας. Αυτό το χαρακτηριστικό της αυτοδιάτρησης και αυτοκοχλίωσης παρέχει ιδιαίτερη ευελιξία υπό την προϋπόθεση ότι υπάρχει ικανοποιητική απόσταση του φρεατίου από το οστικό χάσμα. Εάν δεν υπάρχει 229

230 ικανοποιητική απόσταση και η θέση του φρεατίου είναι πολύ κοντά στο άκρο του οστικού κολοβώματος, τότε η προσπάθεια αυτοδιάτρησης θα προκαλέσει μικροκατάγματα στο οστικό κολόβωμα, θα αυξήσει την κάκωση στους ιστούς και δεν θα επιτευχθεί σταθερή κοχλίωση. Στην περίπτωση αυτή η μόνη εναλλακτική επιλογή, όπως και στην περίπτωση θραύσης μιας βίδας, είναι η τοποθέτηση της πλάκας σε άλλη θέση από την επιθυμητή. Οι απορροφήσιμες πλάκες και βίδες από συμπολυμερές πολύ-l-γαλακτικό οξύ (PLLA) και πολυγλυκολικό οξύ (PGA) ακολουθούν την ίδια φιλοσοφία εφαρμογής με τις μεταλλικές πλάκες και βίδες, δηλαδή προσαρμογή της πλάκας επάνω στις οστικές επιφάνειες, σήμανση και τρυπανισμός των οστικών φρεατίων στα οποία θα τοποθετηθούν οι βίδες οστεοσύνθεσης, δοκιμή της εφαρμογής της πλάκας και στη συνέχεια οστεοτομία και οστεοσύνθεση με τοποθέτηση της πλάκας και κοχλίωση των βιδών. Έχουν όμως κάποιες ουσιώδεις διαφορές οι οποίες τις διαφοροποιούν σε σχέση με τις μεταλλικές πλάκες και βίδες και αυτές σχετίζονται όχι τόσο με τη γεωμετρία των υλικών (σχήμα και πάχος για τις πλάκες και διάμετρος και βήμα-σχήμα σπειράματος για τις βίδες) αλλά με τη δομική τους σύσταση. Για την προσαρμογή τους απαιτείται να θερμανθούν με τη χρήση ειδικού θερμοφόρου ασκού σε θερμοκρασία πάνω από τους 60 C και όχι μεγαλύτερη από τους 85 C, υπό άσηπτες συνθήκες για μερικά δευτερόλεπτα. Η θέρμανση των πλακών τις καθιστά εύπλαστες για δευτερόλεπτα μέχρι να ολοκληρωθεί η διαδικασία κάμψης της πλάκας και εφαρμογής της στο ακριβές οστικό περίγραμμα της εξωτερικής επιφάνειας του οστού της κάτω γνάθου του κονίκλου. Αν στο χρονικό διάστημα αυτό δεν έχει ολοκληρωθεί η προσαρμογή της πλάκας τότε απαιτείται εκ νέου θέρμανση της ώστε να αποκτήσει πάλι την απαιτούμενη ελαστικότητα και πλαστικότητα που επιτρέπει να γίνονται χειρισμοί χωρίς τον κίνδυνο 230

231 θραύσης. Από την άλλη λόγω ακριβώς αυτής της ιδιότητας τους να γίνονται πλαστικές μετά από εφαρμογή θερμότητας επιτρέπουν την προσαρμογή τους στις οστικές επιφάνειες με εξαιρετική ακρίβεια που στη συνέχεια εξασφαλίζει την επαναφορά των οστικών κολοβωμάτων στη σωστή θέση (ανατομική ανάταξη) και οστεοσύνθεση χωρίς τάσεις μεταξύ πλάκας, βιδών και οστικών επιφανειών. Για τις μεταλλικές βίδες υπάρχει η δυνατότητα αρχικής, μερικής κοχλίωσης τους και δοκιμή της εφαρμογής τους πριν την οστεοτομία ώστε μετά από την ολοκλήρωση της οστεοτομίας να μπορεί να γίνει γρήγορα και με ακρίβεια η οστεοσύνθεση. Η δυνατότητα αυτή δεν υφίσταται για τις απορροφήσιμες βίδες διότι η αρχική κοχλίωση τους μπορεί να δημιουργήσει αδυναμία αποκοχλίωσης και κίνδυνο θραύσης της κεφαλής μεταφοράς, αν και στην πράξη αποδεικνύονται πολύ πιο ανθεκτικές από την αίσθηση που παρέχουν στο χειρουργό λόγω της φύσης του υλικού. Οι απορροφήσιμες βίδες λόγω μικρότερης μηχανικής αντοχής και πιο «αδρής» γεωμετρίας με λιγότερο οξύαιχμες σπείρες είναι αδύνατο να χρησιμοποιηθούν ως αυτοδιατρητικές βίδες αλλά και δύσκολο να επιτύχουν αυτοκοχλίωση. Για το λόγο αυτό απαιτείται τρυπανισμός του οστικού φρεατίου με τη μέγιστη δυνατή ακρίβεια και πάντοτε έως το τέρμα της διαδρομής της βίδας και στη συνέχεια διαμόρφωση του εσωτερικού οστικού σπειράματος με τη βοήθεια ειδικού σπειροτόμου. Φρεάτιο ατελές και μικρότερο σε βάθος μπορεί να παγιδεύσει τη βίδα πριν την πλήρη κοχλίωση της και να οδηγήσει σε θραύση αυτής ή σε ασταθή οστεοσύνθεση, ενώ φρεάτιο μεγαλύτερης διαμέτρου λόγω λάθους στον τρυπανισμό οδηγεί σε χαλαρή σύσφιξη και μπορεί να υποχρεώσει σε συνολική μετακίνηση της πλάκας σε άλλη θέση εάν όλες οι άλλες βίδες δεν έχουν τέλεια εφαρμογή που να αντισταθμίζει τη χαλάρωση της μίας. 231

232 Σε περίπτωση θραύσης της απορροφήσιμης βίδας υπάρχει η δυνατότητα να αφεθεί το θραύσμα διότι θα απορροφηθεί, αλλά και να γίνει νέα διάτρηση διαμέσου του θραύσματος το οποίο μπορεί να τρυπανισθεί και να τοποθετηθεί νέα βίδα. Το μέγεθος και το σχήμα της κάτω γνάθου του κονίκλου είναι τέτοια που λίγα περιθώρια υπάρχουν για τοποθέτηση της πλάκας οστεοσύνθεσης σε άλλη θέση με παράλληλη μετακίνηση, δεδομένου ότι όποια αστάθεια διαπιστώνεται αφού έχει γίνει ήδη η κάθετη οστεοτομία. Ο ελαφρώς αυξημένος συνολικός όγκος των απορροφήσιμων πλακών οστεοσύνθεσης σε σχέση με τις αντίστοιχες τους πλάκες τιτανίου, δεν φάνηκε να δημιουργεί πρόβλημα ούτε για την εφαρμογή τους αλλά ούτε και για τη σύγκλειση του χειρουργικού τραύματος. Οι χειρισμοί που απαιτήθηκαν για την ολοκλήρωση της επέμβασης σε κάθε ομάδα επηρεάστηκαν από όλα τα παραπάνω χαρακτηριστικά. Το συνολικό χρονικό διάστημα για την ολοκλήρωση της χειρουργικής επέμβασης σε κάθε κόνικλο δε διέφερε ανάμεσα στις δύο ομάδες. Ο ίδιος χειρουργός διενήργησε τις επεμβάσεις σε όλα τα πειραματόζωα με τη βοήθεια του ίδιου βοηθού. Για να αποφευχθούν αλλαγές και να προβλεφθούν οι όποιες δυσκολίες και αδυναμίες της χειρουργικής τεχνικής, πριν την έναρξη του κυρίως μέρους του πειράματος έγινε ένα χειρουργείο σε ένα πειραματόζωο με τη χρήση μεταλλικών πλακών οστεοσύνθεσης και ένα με τη χρήση απορροφήσιμων πλακών ώστε να καθορισθεί επακριβώς η χειρουργική τεχνική και οι επιμέρους χρόνοι σε όλα τα βήματα της επεμβατικής διαδικασίας. Επιπλέον δε η ανατομική της κάτω γνάθου του κονίκλου απαιτούσε λεπτούς χειρισμούς για την ασφαλή προσπέλαση στην παρειακή οστική επιφάνεια του σώματος της κάτω γνάθου, και την αποφυγή κάκωσης αγγείων και μαλακών ιστών που πορεύονται υπογνάθια αλλά και στο έδαφος του στόματος. 232

233 Αυτό που παρατηρήθηκε είναι ότι η εξοικείωση του χειρουργού με τα χρησιμοποιούμενα υλικά και με τη χειρουργική τεχνική παίζει καθοριστικό ρόλο και όχι η φύση των υλικών. Έτσι παρατηρήθηκε ότι ο καθαρός χειρουργικός χρόνος (χωρίς την αναισθητοποίηση και την προετοιμασία) για την Α ομάδα κονίκλων, από τα 50 λεπτά που διήρκησε η πρώτη επέμβαση, ο χρόνος μειώθηκε σταθερά στα 30 λεπτά για τα τελευταία 4 πειραματόζωα. Αντίστοιχα για τη Β ομάδα ο χειρουργικός χρόνος από τα 60 λεπτά για το πρώτο πειραματόζωο μειώθηκε επίσης σταθερά στα 30 λεπτά για τα τελευταία 4 πειραματόζωα. Προφανώς για τα απορροφήσιμα υλικά η ελαφρώς μεγαλύτερη χρονική διάρκεια που απαιτείται κατά τον τρυπανισμό με προσοχή του οστού για τη δημιουργία των κατάλληλων οστικών φρεατίων για τις βίδες, αντισταθμίζεται με το μικρότερο χρόνο που απαιτεί η πριν την οστεοτομία προσαρμογή της πλάκας επάνω στις οστικές επιφάνειες. Πριν την ολοκλήρωση της χειρουργικής διαδικασίας έγινε σε κάθε πειραματόζωο μία διεγχειρητική ακτινογραφία. Η ακτινογραφία αυτή γίνεται προς επιβεβαίωση της ορθή θέσης ανάταξης και οστεοσύνθεσης των οστικών κολοβωμάτων της κάτω γνάθου του κονίκλου. Μπορούμε ακόμη να ελέγξουμε τη θέση των υλικών οστεοσύνθεσης (πλάκες και βίδες) και την εφαρμογή τους με το οστό των γνάθων και μεταξύ τους. Ο ακτινογραφικός έλεγχος που έγινε με τη χρήση συστήματος ψηφιακής ενδοστοματικής ακτινογραφίας έδωσε μια λεπτομερή απεικόνιση της περιοχής της οστετομίας. Στις ακτινογραφίες των πειραματοζώων της Α ομάδος έγινε απεικόνιση της ορθής ανάταξης των οστικών κολοβωμάτων στην πλειονότητα των κονίκλων με εξαίρεση το πειραματόζωο Νο2, όπου διαπιστώθηκε ότι αν και το οστικό περίγραμμα του κάτω χείλους της γνάθου είχε ομαλή συνέχεια, ωστόσο υπήρχε σημαντικό για το μέγεθος της 233

234 γνάθου διάκενο μεταξύ των οστικών κολοβωμάτων περίπου 2 χιλιοστών, εικ 59. Επειδή η επαφή της πλάκας με τις οστικές επιφάνειες ήταν καλή, οι βίδες ορθά κοχλιωμένες και η οστεοσύνθεση σταθερή, αποφασίσθηκε να μη γίνει προσπάθεια μείωσης του διάκενου για να αποφευχθεί άσκοπη κάκωση των ιστών. Σε περιπτώσεις που διαπιστώθηκε πλημμελής κοχλίωση των βιδών στην διεγχειρητική ακτινογραφία, υπήρχε η δυνατότητα να κοχλιωθούν αυτές έως το τέρμα της διαδρομής τους ώστε να εξασφαλίζεται καλύτερη επαφή της πλάκας με το οστό και σταθερότερη οστεοσύνθεση, εικ 60. Εικ 59. Οστεοσύνθεση στο πειραματόζωο Νο Α2. Η πλάκα τιτανίου φαίνεται να έχει καλή επαφή και οι βίδες ορθά κοχλιωμένες, ωστόσο παρατηρείται διάκενο 2 χιλιοστών περίπου (διάμετρος βίδας 1,5 χλστ). 234

235 Εικ 60. Οστεοσύνθεση στο πειραματόζωο Νο Α8. Οι 2 βίδες αριστερά φαίνεται να μην είναι ορθά κοχλιωμένες. Από την άλλη οι απορροφήσιμες πλάκες και βίδες από μείγμα πολυγαλακτικού και πολυγλυκολικού οξέως PLLA/PGA δεν είναι ακτινοσκιερές με αποτέλεσμα στις ακτινογραφίες να μην είναι δυνατός ο εντοπισμός του αριθμού, της θέσεως και της μορφής των υλικών οστεοσύνθεσης. Ομοίως δεν μπορεί με τη βοήθεια της ακτινογραφίας να ελεγχθεί στη πορεία της επούλωσης και ο ρυθμός αποδόμησης της απορροφήσιμης πλάκας οστεοσύνθεσης. Το μόνο που μπορεί να ελεγχθεί στη διεγχειρητική ακτινογραφία είναι η ορθή ανάταξη των τμημάτων του οστού που είχαν διαχωριστεί μεταξύ τους, εικ 61. Αντίστοιχα με τα πειραματόζωα της Α ομάδας, έτσι και στις ακτινογραφίες των μελών της Β ομάδας έγινε απεικόνιση της ορθής ανάταξης των οστικών κολοβωμάτων στην πλειονότητα των κονίκλων με εξαίρεση το πειραματόζωο Νο 6, όπου διαπιστώθηκε ότι αν και το οστικό περίγραμμα του κάτω χείλους της γνάθου είχε ομαλή συνέχεια ωστόσο υπήρχε μικρό διάκενο μεταξύ των 235