Η ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗ ΑΞΙΑ ΤΗΣ 3Δ ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑΣ ΣΤΗΝ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΟΥ ΜΕΓΕΘΟΥΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΣΤΙΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ ΤΟΥ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ

Μέγεθος: px
Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Η ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗ ΑΞΙΑ ΤΗΣ 3Δ ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑΣ ΣΤΗΝ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΟΥ ΜΕΓΕΘΟΥΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΣΤΙΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ ΤΟΥ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ"

Transcript

1 ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ Ά ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ Π.Γ.Ν.Α. ΑΛΕΞΑΝΔΡΑ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΛΟΥΤΡΑΔΗΣ Η ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗ ΑΞΙΑ ΤΗΣ 3Δ ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑΣ ΣΤΗΝ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΟΥ ΜΕΓΕΘΟΥΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΣΤΙΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ ΤΟΥ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΑΡΙΣΤΕΙΔΗΣ ΑΝΤΣΑΚΛΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΑΣ ΔΙΑΜΑΝΤΗΣ Β. ΔΙΑΜΑΝΤΟΠΟΥΛΟΣ ΜΑΙΕΥΤΗΡΑΣ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΣ ΑΘΗΝΑ

2 ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ Ά ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ Π.Γ.Ν.Α. ΑΛΕΞΑΝΔΡΑ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΛΟΥΤΡΑΔΗΣ Η ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗ ΑΞΙΑ ΤΗΣ 3Δ ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑΣ ΣΤΗΝ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΟΥ ΜΕΓΕΘΟΥΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΣΤΙΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ ΤΟΥ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΡΙΣΤΕΙΔΗΣ ΑΝΤΣΑΚΛΗΣ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΕΘΝΙΚΟΥ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΔΙΑΜΑΝΤΗΣ Β. ΔΙΑΜΑΝΤΟΠΟΥΛΟΣ ΜΑΙΕΥΤΗΡΑΣ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΣ ΑΘΗΝΑ

3 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΑΝΤΣΑΚΛΗΣ ΑΡΙΣΤΕΙΔΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗΣ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΑΣ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΡΟΔΟΛΑΚΗΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗΣ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΑΣ ΤΗΣ Α ΜΑΙΕΥΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΜΕΣΟΓΙΤΗΣ ΣΠΥΡΙΔΩΝ ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗΣ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΑΣ ΤΗΣ Α ΜΑΙΕΥΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ 3

4 ΑΦΙΕΡΩΣΕΙΣ 4

5 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ 7 ΑΔΡΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΤΟΜΙΑΣ 9 ΣΥΣΧΕΔΤΙΣΗ ΤΟΥ ΙΟΥ HPV ΜΕ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ 11 Η ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΝΕΣΗ 13 ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ 14 ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΤΡΑΧΗΛΟΥ 17 ΤΡΙΣΔΙΑΣΤΑΤΗ ΥΠΕΡΗΧΟΤΩΜΟΓΡΑΦΙΑ 19 ΜΟΝΤΕΛΑ ΤΡΙΣΔΙΑΣΤΑΤΗΣ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗΣ 23 ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΕΤΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΤΟΥ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ 25 1 ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΡΙΩΝ ΔΙΑΣΤΑΣΕΩΝ ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΟΥ ΜΕ 2D-TVS ΚΑΙ ΧΡΗΣΗ ΜΑΘΗΜΑΤΙΚΩΝ ΤΥΠΩΝ 25 2 ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΜΕ ΤΗΝ ΤΕΧΝΙΚΗ ΤΩΝ ΠΟΛΛΑΠΛΩΝ ΕΠΙΠΕΔΩΝ 26 3 ΜΕΤΡΗΣΗ ΟΓΚΟΥ ΜΕ ΤΗΝ ΤΕΧΝΙΚΗ VOCAL 28 4 ΜΕΤΡΗΣΗ ΟΓΚΟΥ ΜΕ ΤΗΝ ΤΕΧΝΙΚΗ ΧΙ VOCAL 31 ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ 32 Η ΑΞΙΑ ΤΗΣ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗΣ ΣΤΟΥΣ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΟΥΣ ΚΑΡΚΙΝΟΥΣ 35 ΩΦΕΛΗ ΑΠΟ ΤΗΝ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ 36 ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΕΠΙΣΤΡΟΦΗ ΣΤΟ ΜΕΛΛΟΝ 38 ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΚΑΙ MRI 39 ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΣΤΟ ΜΕΛΛΟΝ ( TRIAGE MODELS) 41 ΟΓΚΟΜΕΤΡΗΣΗ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ 43 ΟΓΚΟΜΕΤΡΗΣΗ ΜΕ ΤΗΝ ΧΡΗΣΗ ΥΠΕΡΗΧΟΥ ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ 45 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 49 ΣΚΟΠΟΣ 50 ΥΛΙΚΟ 51 ΜΕΘΟΔΟΣ 54 ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ 62 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 63 5

6 ΣΥΖΗΤΗΣΗ 73 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 81 ΠΕΡΙΛΗΨΗ 86 SUMMARY /ABSTRACT 93 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 95 ΑΝΑΚΟΙΝΩΣΕΙΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΥΝΕΔΡΙΟ ΣΤΟ ΕΞΩΤΕΡΙΚΟ 119 ΣΥΝΕΔΡΙΑ ΣΤΟ ΕΣΩΤΕΡΙΚΟ 119 ΣΥΝΕΔΡΙΑ ΟΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΑΝΑΚΟΙΝΩΘΕΙ ΤΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΕΓΧΡΩΜΗΣ ΦΑΣΜΑΤΙΚΗΣ ΑΝΑΛΥΣΗΣ 121 ΣΥΝΤΟΜΟ ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΟ 122 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΤΑ 27 ΟΓΚΟΜΕΤΡΙΜΕΝΑ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΑ 139 6

7 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Είναι γνωστό ότι ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας είναι δεύτερος σε συχνότητα γυναικολογικός καρκίνος παγκοσμίως. Στην Ευρώπη 40 γυναίκες την μέρα πεθαίνουν από καρκίνο του τραχήλου της μήτρας και είναι η συχνότερη κακοήθεια που εμφανίζεται στην κύηση. Επίσης είναι γνωστό ότι από του μείζονες γυναικολογικούς καρκίνους είναι ο μόνος όπου η κατά FIGO σταδιοποίηση του είναι κλινική. Η ορθή σταδιοποίηση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας είναι σημαντική γιατί από αυτή εξαρτάται και η ορθή αντιμετώπιση της νόσου.o μεγάλος κίνδυνος σε περίπτωση κακής σταδιοποιησης είναι η υποθεραπεία και η κακή αντιμετώπιση από θεραπευτικής άποψης της ασθενούς. Αναφορές από το RCOG του Λονδίνου καταδεικνύουν ότι η κλινική σταδιοποίηση της νόσου είναι προβληματική καθώς σε εσωτερική έρευνα που έκαναν (Audit) διαπιστώθηκε ότι σε ένα ποσοστό μέχρι 30% υπήρχαν γυναίκες στις οποίες η νόσος υποεκτιμήθηκε κλινικά, με αποτέλεσμα η αντιμετώπιση αυτών των γυναικών να ήταν ελλιπής. [1],[2]. Λαμβάνοντας υπόψη ότι πρώτον έχουμε να κάνουμε με νεαρές ηλικίες οι οποίες απαιτούν συντηρητικές αλλά και πιο αποτελεσματικές θεραπείες και δεύτερον τα προβλήματα που παρουσιάζει η κλινική σταδιοποίηση, σήμερα είναι επιτακτική η ανάγκη για πιο ορθή σταδιοποίηση. Αυτή η εργασία είναι μέρος μιας τριλογίας εργασιών που την ίδια εποχή, έκανε χρήση για πρώτη φορά στην Ελλάδα της τρισδιάστατης απεικόνισης στον υπολογισμό του μεγέθους του καρκινικού όγκου στο γενετικό σύστημα της γυναίκας. Η δική μας εργασία μελέτησε τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας,ο συνάδελφος Καλμαντής μελέτησε τον καρκίνο της ωοθήκης και ο συνάδελφος Σκαρτάδος μελέτησε τον καρκίνο του ενδομητρίου. Αυτή η εργασία χρησιμοποίησε την Διακολπική υπερηχογραφία (σε δισδιάστατο και τρισδιάστατο επίπεδο) ως μέσο για την εκτίμηση του μεγέθους του όγκου του καρκίνου του τράχηλου της μήτρας και με σκοπό να χρησιμοποιηθούν αυτά τα στοιχεία στην ορθή σταδιοποίηση της νόσου. Ορθή σταδιοποίηση σημαίνει ορθή θεραπεία και αποφυγή ριζικών και τραυματικών χειρουργείων. Σε αυτό το σημείο θα ήθελα να ευχαριστήσω Θερμά τον Καθηγητή Μαιευτικής και Γυναικολογίας κύριο Α Αντσακλή.Tον ευχαριστώ για την εμπιστοσύνη που έδειξε στο πρόσωπο μου. Ο Καθηγητής Άρις Αντσακλης θεωρείται αυτή την στιγμή ο κορυφαίος Έλληνας καθηγητής Εμβρυομητρικής στην Ελλάδα με Διεθνή αναγνώριση που οι γνώσεις του και η εμπειρία του στην Υπερηχογραφία ήταν πολύτιμες για την δημιουργία και εξέλιξη αυτής της Εργασίας. Θα ήθελα να ευχαριστήσω τον κύριο Αλέξανδρο Ροδολάκη Αναπληρωτή Καθηγητή Μαιευτικής και Γυναικολογίας, έναν από τους πιο σημαντικούς και καταξιωμένους χειρουργούς γυναικολόγους ογκολόγους στην Ελλάδα και με διεθνή αναγνώριση, όπου το υλικό των ασθενών μας ήταν κυρίως ασθενείς του στο 4β τμήμα /ογκολογική κλινική του Νοσοκομείου Αλεξάνδρα. 7

8 Σε αυτό το σημείο θα ήθελα να θυμίσω ότι η Ογκολογική κλινική του Νοσοκομείου Αλεξάνδρα είναι κέντρο αναφοράς και θεραπείας γυναικολογικού ογκολογικού καρκίνου στην Ελλάδα. Επίσης θα ήθελα να ευχαριστήσω τον Αναπληρωτή Καθηγητή κυρ.σπύρο Μεσογίτη για την βοήθεια του πάνω σε τεχνικά θέματα όσον αφορά την χρήση της τρισδιάστατης απεικόνισης. Θα ήθελα να ευχαριστήσω την Αναπληρώτρια Διευθύντρια ΕΣΥ στο στο Παθολογοανατομικο εργαστήριο Του Νοσοκομείου Αλεξάνδρα κυρ Μαρία Σωτηροπουλου για την βοήθεια της στην επεξεργασία των κατασκευασμάτων. Επίσης θα ήθελα να ευχαριστήσω τις Μαίες και τις Νοσηλεύτριες της κλινικής του 4Β με τις οποίες συνεργάστηκα άριστα όλα αυτά τα χρόνια, χωρίς τις οποίες θα ήταν δύσκολη η διενέργεια και η συνεχής ροη των ασθενών για την τέλεση των υπερηχογραφικων εξετάσεων. Θα ήθελα να ευχαριστήσω τον Καθηγητή και Διευθυντή της Ά Μαιευτικής και Γυναικολογικής κλινικής του Πανεπιστήμιου Αθηνών κυρ. Δ. Λουτράδη για την ενθάρρυνση του να παρουσιάσω έστω και τώρα την τελική φάση της εργασίας. Τέλος από βάθη καρδιάς θα ήθελα να ευχαριστήσω τις εκατό περίπου γυναίκες ασθενείς μας που μελετήθηκαν αρχικά και που στο τέλος στρατολογήθηκαν στην τελική φάση αυτής της εργασίας για την υπομονή και την καρτερία που έδειξαν, παρότι το άγχος και την αγωνία που βίωναν λόγο του καρκίνου. 8

9 ΑΔΡΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΤΟΜΙΑΣ Leonardo da Vinci Ανατομικη μελετη 1508 Εμβρυολογια Ανατομία του τραχήλου της μήτρας Στα θήλεα έμβρυα η αρχέγονη γανάδα μετατρέπεται σε ωοθήκη, ενώ οι πόροι του Wolf υποστρέφουν και οι πόροι του Muller σχηματίζουν τις σάλπιγγες,τη μήτρα και το άνω τμήμα του κόλπου. Ταυτόχρονα η σύνδεση μεταξύ του σπλαχνικού επιθηλίου και των γεννητικών χονδρών παραμένει, ενώ τα γεννητικά κύτταρα πολλαπλασιάζονται στις γεννητικές χορδές σχηματίζοντας τα ωογονία. Σε ότι αφορά την διάπλαση των έξω γεννητικών οργάνων, το γεννητικό φύμα θα σχηματίσει την κλειτορίδα, οι γεννητικές πτυχές τα μικρά χείλη και τα γεννητικά ογκώματα τα μεγάλα χείλη του αιδοίου. [3] Ο τράχηλος είναι το κατώτερο τμήμα της μήτρας, μέρος του οποίου προβάλει στον κολεό. Έχει μήκος 2.5 εκ περίπου και στην ώριμη γυναίκα αποτελεί το το 1/3 του συνολικού μήκους του οργάνου. Έχει κυλινδρικό σχήμα και διακρίνεται σε δυο μοίρες την υπερκολεική και την ενδοκολεική. Η υπερκολεική μοίρα επικοινωνεί με το σώμα δια του εσω στομίου της μήτρας. Αποτελείται από μια πρόσθια επιφάνεια, η οποία βρίσκεται ακριβώς πάνω από τον πυθμένα της ουροδόχου κύστης και μια οπίσθια, επενδυόμενη από το περιτόναιο του ευθημητρικού κολπώματος. Στα πλάγια της υπερκολεικής μοίρας συναντάμε τα παραμήτρια καλυπτόμενα από τον πλατύ σύνδεσμο της μήτρας και σε απόσταση 2 εκ περίπου τον χιασμό της μητριαίας αρτηρίας με τους ουρητήρες. Η ενδοκολεική μοίρα επικοινωνεί με τον κόλπο δια το έξω στομίου του τραχήλου (στρογγυλό στις άτοκες και σχισμοειδές στις πολύτοκες). Αποτελείται από ένα πρόσθιο βραχύ χείλος, ένα οπίσθιο επίμηκες χείλος, και δυο μεσαίου βάθους πλάγια χείλη. [4] Στην ενήλικη γυναίκα έχει θέση με πρόσθια κλήση. Έχει κυλινδρικό σχήμα, που όμως αλλάζει στην εγκυμοσύνη και μετά την 9

10 εμμηνόπαυση. Περίπου μισό από το μήκος του τραχήλου εισέχει μέσα στο άνω τμήμα του κόλπου. Αιμάτωση τραχήλου Η αιμάτωση της μήτρας (κάτω εικόνα από Grays anatomy Fig 1170 ) επιτυγχάνεται με την μητριαία αρτηρία, η οποία αποτελεί κλάδο της έσω λαγόνιας αρτηρίας. Φέρεται πάνω από τον ανελκτηρα μυ του πρωκτού στην βάση του πλατέως συνδέσμου, όπου διασταυρώνεται με τον ουρητήρα. Κατόπιν και στο ύψος περίπου του ισθμού διαχωρίζεται σέ ανιόντες και κατιόντες κλάδους. (εικόνα από Grays anatomy H. Gray ( ). The Uterus Fig 1170 [5] ). Οι ανιόντες κλάδοι έχουν ανοδική πορεία, κατά μήκος του πλαγίου τοιχώματος της μήτρας και μεταξύ των δυο πετάλων του πλατέως συνδέσμου. Η πορεία αυτή συνεχίζεται μέχρι το ύψος του ωαγωγού στον όποιο χορήγει κλάδους, καθώς και στον στρογγύλο σύνδεσμο της μήτρας, ενώ στην συνέχεια φέρεται κάτω από τον ωαγωγό προς τα έξω, στην περιοχή του μεσωοθηκειίου, όπου αναστομώνεται με κλάδους της ωοθηκικής αρτηρίας. Οι κατιόντες κλάδοι πορεύονται κατά μήκος του πλαγίου χείλους του τραχήλου έχοντας καθοδική πορεία μέχρι που αναστομώνονται με την κολεική αρτηρία. Την αρτηριακή πορεία ακολουθεί η φλεβική.το αίμα απάγεται με την μητριαία φλέβα η οποία εκβάλει στην έσω λαγόνια και μερικώς στην έσω σπερματική. Το λεμφικό πλέγμα της μήτρας πορεύεται από το βάθος του μυομητρίου προς το περιτόναιο και αναλόγως της τοποθεσίας εκβολής διακρίνουμε τα 1) προ και παρά αορτικά λεμφογάγγλια : εκβάλλουν λεμφαγγεία προερχόμενα από τον πυθμένα και το ανώτερο τμήμα του σώματος της μήτρας 2) τα έξω λαγόνια λεμφογάγγλια : εκβάλλουν λεμφαγγεία που προέρχονται από το κατώτερο τμήμα του σώματος της μήτρας και από το κατώτερο τμήμα του τραχήλου 3)τα έσω λαγόνια λεμφογάγγλια εκβάλουν λεμφαγγεία που προέρχονται από τα κατώτερα τμήματα της μήτρας 4)τα αιμμοροιδικά, προιερά,θυρεοειδούς,γλουτιαία λεμφογάγγλια, ομοίως με τα έσω 10

11 λαγόνια. 5) τα λεμφογάγγλια της βουβωνικής χώρας : στην οποία καταλήγουν αγγεία που περιβάλλουν τους στρογγύλους μύες. Η μήτρα έχει κινητική και αισθητική νεύρωση από συμπαθητικό και παρασυμπαθητικό αυτόνομο νευρικό σύστημα. Οι συμπαθητικές ίνες προκαλούν αγγειοσυστολή και σύσπαση της μήτρας ενω οι παρασυμπαθητικές έχουν αντίθετη ενέργεια. Το σχήμα του τραχηλικού στομίου ποικίλλει. Στην άτοκο γυναίκα είναι μικρό και κυκλικό. Μετά την εγκυμοσύνη μοιάζει με σχισμή. Μετά την εμμηνόπαυση μπορεί να είναι τόσο στενό όσο η κεφαλή μίας καρφίτσας. Ο ενδοτράχηλος καλύπτεται από βλεννοεκκριτικό κυλινδρικό επιθήλιο του οποίου οι πτυχές και εσοχές μέσα στο υπόστρωμα σχηματίζουν σύνθετους αδένες και κρύπτες. Ο εξωτράχηλος εκτείνεται από τη αδενοπλακώδη συμβολή έως τις καμάρες του κόλπου, και καλύπτεται από μη κερατινοποιημένο πολύστιβο πλακώδες επιθήλιο, το οποίο είναι ορμονοευαίσθητο. Η αδενοπλακώδης συμβολή (ΑΠΣ) βρίσκεται στο σημείο όπου το κυλινδρικό επιθήλιο συναντά το πλακώδες επιθήλιο. Η θέση αυτή, κατά την διάρκεια της ζωής ποικίλει ως αποτέλεσμα των μεταπλαστικών αλλαγών στο κυλινδρικό επιθήλιο του τραχήλου. Πριν την εφηβεία η ΑΠΣ συνήθως βρίσκεται στο έξω στόμιο του τραχήλου. Μετά την εγκυμοσύνη συνήθως βρίσκεται στον εξωτράχηλο. Μετά την εμμηνόπαυση συνήθως βρίσκεται μέσα στον ενδοτραχηλικό σωλήνα.[ 6] Ο εξωτράχηλος της γυναίκας μετά την ήβη καλύπτεται κυρίως από πολύστιβο πλακώδες επιθήλιο ενώ ο ενδοτράχηλος από μονόστιβο κυλινδρικό αδενικό επιθήλιο. Η κυκλική γραμμή που χωρίζει το πλακώδες από το αδενικό επιθήλιο καλείται γραμμή μετάπτωσης. Με τον χρόνο τα οιστρογόνα που εκκρίνονται, οι εγκυμοσύνες και η χρήση ορμονών υπερστρέρφουν το αδενικό επιθήλιο και το μεταφέρουν προς τα έξω με συνέπεια η γραμμή μεταπτώσεως να βρίσκεται σαφώς στον εξωτράχηλο. Ο οργανισμός προσπαθεί να καλύψει το ευαίσθητο και μονόστιβο αδενικό επιθήλιο και να το μετατρέψει πάλι σε πλακώδες από την περιφέρεια προς το κέντρο προεκτείνοντας το προς το τραχηλικό στόμιο. Επίσης στην βασική στιβάδα του αδενικού επιθηλίου υπάρχει μια ειδική κατηγορία κυττάρων,τα εφεδρικά κύτταρα που δημιουργούν νησίδες πλακώδους επιθηλίου μέσα στο αδενικό.τελικά το νέο πλακώδες επιθήλιο αντικαθιστά το αδενικό, που οπισθοχωρεί προς τον ενδοτράχηλο,και και σχηματίζεται μια νέα γραμμή μεταπτώσεως μεταξύ νέου πλακώδες και του αδενικού. Η διαδικασία αυτή καλείται πλακώδης μετάπλαση και η ζωνοειδής περιοχή που περικλείεται μεταξύ της αρχικής και της νέας γραμμής μεταπτώσεως (που έχει γίνει αδενικό και γύρισε πάλι πίσω ) καλείται ζώνη μεταπλάσεως.[7]. Στον τράχηλο, η περιοχή του επιθηλίου η οποία έχει υποστεί μεταπλαστικές αλλαγές ονομάζεται ζώνη μετάπλασης (ΖΜ). Πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει ότι τα ανώριμα μεταπλαστικά επιθηλιακά κύτταρα είναι ευπαθή σε ιούς HPV υψηλού κινδύνου και ότι τα περισσότερα, αν όχι όλα, τα καρκινώματα του τραχήλου αναπτύσσονται εκεί. Συσχέτιση του ιού HPV με τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας Ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας οφείλεται κυρίως στην λοίμωξη από τον ιό των ανθρωπίνων θηλωμάτων ( Human Papilloma Virus).Oι HPV ιοί είναι μια μεγάλη κατηγορία - οικογένεια ιών με 130 περίπου διαφορετικούς γονότυπους με προτίμηση στα πλακώδη επιθήλια και που δυνητικά μπορούν να προκαλέσουν καρκίνο στον άνθρωπο, όχι μόνο στην πρωκτογεννητική περιοχή αλλά και στο δέρμα, στον στοματοφάρυγγα, στον λάρυγγα και ίσως στον πνεύμονα [8]. 11

12 Σύμφωνα με την ετήσια έκθεση του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου των ΗΠΑ που μόλις δημοσιεύθηκε JNCI, [ 9] κατά τη διάρκεια των ετών , ενώ παρατηρήθηκε ελάττωση της εμφάνισης των καρκίνων του μαστού, του παχέως εντέρου, των πνευμόνων και του προστάτη,αυξήθηκε η συχνότητα εμφάνισης των καρκίνων που σχετίζονται με τον ιό HPV, δηλαδή του καρκίνου του πρωκτού και κυρίως της στοματοφαρυγγικής κοιλότητας σε άνδρες και σε γυναίκες.το αποτέλεσμα είναι κατά το έτος 2009 τα περιστατικά στοματοφαρυγγικού καρκίνου σε απόλυτους αριθμούς (12.989) να υπερβαίνουν αυτά του τραχηλικού καρκίνου (11.388), η συχνότητα του οποίου δείχνει τάση ελάττωσης, προφανώς λόγω του προληπτικού ελέγχου με το τεστ Παπανικολάου. [10] Ο ιός των θηλωμάτων προκαλεί δημιουργία λοιμώξεων μόνο στο στρωματοποιημένο - πλακώδες επιθήλιο που μπορεί με την σειρά του να οδηγήσει σε καρκίνο του τραχήλου, του αιδοίου, του κόλπου, του πρωκτού και του στοματοφάρυγγα σε γυναίκες ή καρκίνο του πρωκτού, του πέους και του στοματοφάρυγγα στους άνδρες. [11],[12], [13]. Οι περισσότερες λοιμώξεις είναι προσωρινές δεν προκαλούν βλάβες, είναι ασυπτωματικές, υποκλινικές και δεν έχουν κλινική σημασία. Υπάρχει μια τρομακτική τοπική αυτοίαση όσο περνούν τα χρόνια.το 60 %των λοιμώξεων συνήθως αυτοιώνται τον πρώτο χρόνο και το 90 % αυτών τα επόμενα δυο χρόνια.ο HPV πιθανότατα να παραμένει στα κύτταρα του μολυσμένου άτομου σε λανθάνουσα φάση για αόριστο χρονικό διάστημα. Πάραυτα σε περιπτώσεις ανοσολογικής εξασθένισης του οργανισμού, βλέπουμε να επανεμφανίζονται παλιές λοιμώξεις και να προκαλούν αλλοιώσεις. Θεωρητικά οι τύποι των ιών που δεν εξασθενούν και η εμφάνιση τους προκαλεί βλάβη είναι οι ογκογόνοι τύποι υψηλού κινδύνου. Συνολικά πιστεύεται ότι το 1/3 όλων ενδοεπιθηλιακών βλαβών SIL(Squamous Intraepithelial Lesion) θα υποστρέψει αυτόματα.. Ο βαθμός υποστροφής είναι υψηλότερος για χαμηλόβαθμες αλλοιώσεις, με άνω το 60% του συνόλου των αλλοιώσεων να υποστρέφουν.υπολογίζεται ότι το 40 % όλων των ενδοεπιθηλιακών SIL βλαβών θα επιμείνουν και % θα εξελιχτούν. [14] Η σύνδεση του ιού με τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας οφείλεται στο ότι προκαλεί αλλοιώσεις στα κύτταρα του τραχήλου.όταν η λοίμωξη εξακολουθεί να υφίσταται (5-15% των αρχικά μολυσμένων γυναικών), τότε υπάρχει υψηλός κίνδυνος ανάπτυξης τραχηλικής ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας, που αποτελεί το προκαρκινικό στάδιο και μπορεί να οδηγήσει σε διηθητικό καρκίνο. Η διαδικασία αυτή διαρκεί συνήθως χρόνια οπότε συγκυριακά δίνονται πολλές ευκαιρίες σε μια γυναίκα για ανίχνευση και θεραπεία των προκαρκινικών αλλοιώσεων. Επιδημιολογικά γυναίκες με πολλούς σεξουαλικούς συντρόφους έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο στο να νοσήσουν. [15],[16] Α, Β. Έχουν αναγνωριστεί περισσότεροι από 100 τύποι του HPV [17].Περίπου 30 τύποι μολύνουν το κατώτερο γεννητικό σύστημα και ταξινομούνται σε τρεις κατηγορίες Δεκαπέντε έχουν χαρακτηριστεί ως υψηλού κινδύνου τύποι (16, ) τρεις ως πιθανοί υψηλού κινδύνου( ), και δώδεκα ως χαμηλού κινδύνου (6,11,40,42,43,44,54,61,70,72,81) Μερικοί ταξινομούν τους τύπους 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, και 68 ως ενδιάμεσους. [18], [19]. Επιδημιολογικές μελέτες στον Ελληνικό πληθυσμό έχουν γίνει μόνο τρεις : 1 Agorastos [20].2 Agorastos [21] 3 Panotopoulou [22]. Από αυτές τις μελέτες φάνηκε ότι περίπου 5,7% των Ελληνίδων είναι θετικές σε υψηλού κινδύνου τύπους HPV.Το ποσοστό των θετικών σε υψηλού κινδύνου τύπους του ιού των ανθρωπίνων 12

13 θηλωμάτων (HPV) Ελληνίδων, ηλικίας ετών, σύμφωνα με το Πρόγραμμα «Λυσιστράτη», που μελέτησε το μεγαλύτερο μέχρι σήμερα δείγμα πληθυσμού (5.107 γυναίκες), ανήλθε σε 5,78% (295 γυναίκες). Ο τύπος 16 του ιού είναι ο πιο συχνά ανιχνευόμενος τύπος του ιού στις Ελληνίδες (24,81% μεταξύ θετικών γυναικών και 1,43% στο σύνολο των γυναικών), ακολουθούμενος σε σειρά συχνότητας από τους τύπους 31,33,53,18,51,56,58 κ.ά. Οι τύποι 16,18,31 και 45 αποτελούν τους πρωταρχικούς παράγοντες καρκινογένεσης διεθνώς [23]. Λοιμώξεις με ονγκογονικούς HVP τύπους έχουν την τάση να διαρκούν πιο πολύ (μέσος όρος 13,5 μήνες ) σε σχέση με λοιμώξεις που έχουν προκληθεί από μη ογκογονικούς τύπους (μέσος όρος διάρκειας 8,2 μήνες) [24]. Σήμερα έχει πλέον αποσαφηνιστεί ότι λοίμωξη με υψηλού κινδύνου HPV τύπους είναι ο κεντρικός και αιτιολογικός παράγοντας καρκινογένεσης στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας [25],[26]. Τόσο προοπτικές όσο και επιδημιολογικές μελέτες έχουν αποδείξει την άνευ προηγούμενου ισχυρή σχέση ανάμεσα στην ιογενή λοίμωξη και τον κίνδυνο κακοηθείας τόσο για το CIN όσο και για την διηθητική νόσο [27]. Είναι, ίσως, η μοναδική περίπτωση καρκίνου, όπου γνωρίζουμε με σαφήνεια την αιτία [28],[29]. Επομένως, είναι γενικά αποδεκτό ότι δεν υπάρχει καρκίνος του τραχήλου της μήτρας χωρίς προηγούμενη μόλυνση της γυναίκας από τον ιό HPV, ενώ είναι βέβαιο ότι μόλυνση μίας γυναίκας από τον HPV δεν οδηγεί υποχρεωτικά σε καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Έχει βρεθεί ότι 7-8 στις 10 σεξουαλικά ενεργές γυναίκες έρχονται σε επαφή με τον ιό HPV κάποια στιγμή κατά τη διάρκεια της ζωής τους [30]. Η λοίμωξη από τον ιό είναι συνήθως σιωπηλή και υποχωρεί μόνη της χωρίς καμία θεραπεία [31]. Πάραυτα όχι όλες οι λοιμώξεις με υψηλού κινδύνου τύπους HPV εμμένουν ή εξελίσσονται σε καρκίνο. Αν και αποτελει την ιδανική συνθήκη, ο ιός HPV δεν είναι επαρκής από μόνος του στο να προκαλέσει νόσο. Υπάρχουν και αλλοι παράγοντες επιδημιολογικοί, σχετιζόμενοι με τον καρκίνο του τράχηλου της μήτρας. Αναμεσα σε αυτούς τους παράγοντες είναι το κάπνισμα [32], η πολυτοκία [33], η χρήση αντισυλληπτικού [34], δίαιτες πτωχές σε βιταμίνες A [35], και γενετικοί προδιαθεσικοί παράγοντες όπως HLA αλληλόμορφα και αλλότυποι [36] και ο γενετικός πολυμορφισμός στο p53 γονίδιο[37]. Η καρκινογένεση ακολουθημένης μιας HPV λοίμωξης εμπλέκει την έκφραση δυο κυρίων ιικών ογκογόνων των Ε6 και Ε7, οι όποιοι παράγουν πρωτεΐνες που εμπλέκονται με τα φυσιολογικά ογκοκατασταλτικά γονίδια που ελέγχουν τον κυτταρικό κυκλο. Με μιας όταν το ιικό DNA ενσωματωθεί στο υγιές γονιδίωμα του ξενιστή οι Ε6 και Ε7 αρχίζουν και υπερεκφράζονται.. Καθώς η Ε7 συνδέεται με την cell growth regulator Rb protein, προκαλώντας μια ανεξέλεγκτη κυτταρική διαίρεση [38], η σύνδεση της E6 στην p53 πρωτεΐνη προωθεί την αποδόμηση της τελευταίας με αποτέλεσμα το απορυθμισμένο κύτταρο να χάνει τον κυτταρικό έλεγχο που του προσφέρει η ρ53 πρωτείνη. [39]. Η απόπτωση της ρ53 από την Ε6 έχει σαν αποτέλεσμα να εμποδίζει το κύτταρο να οδηγηθεί σε απόπτωση - κυτταρικό θάνατο και αυτό γιατί φυσιολογικά η πρωτεΐνη ρ53 αποτρέπει την κυτταρική ανάπτυξη και οδηγεί το κύτταρο σε απόπτωση εάν διαπιστωθεί βλάβη στο DNA. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα το μολυσμένο κύτταρο να μην μπορεί να διορθώσει από μονό του άλλες βλάβες που προκαλεί ο HPV και γίνεται πλέον επιρρεπής σε επιπρόσθετες μεταλλάξεις και αστάθεια του γονιδιωματός του [40],[41].Το ενδιαφέρον είναι ότι η δράση των Ε6 και Ε7 στην ρ53 και στο Rb επισυμβαίνει μόνο με τους υψηλού κινδύνου HPV και όχι με τους χαμηλού κινδύνου [42]. Από την δεκαετία του 1970 και εδώ παρατηρείται μια αύξηση της συχνότητας των αδενοκαρκινομάτων και 13

14 ιδιαίτερα μεταξύ γυναικών νεαρής ηλικίας < 35 έτη. Το γεγονός αυτό αντικατοπτρίζει μια απόλυτη αύξηση της συχνότητας της νόσου και όχι σχετική, λόγο μείωσης της συχνότητας των πλακωδών καρκινωμάτων ως απόρροια του αποτελεσματικού πληθυσμιακού ελέγχου. Η HPV λοίμωξη αποτελεί την πιθανότερη αιτία αυτής της αύξησης στην εμφάνιση των αδενοκαρκινομάτων [43], [44]. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας αποτελεί την 5 η σε συχνότητα εμφάνισης και 7 η σε θνησιμότητα νεοπλασία που απαντάται στον άνθρωπο.ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας κατέχει τη δεύτερη θέση σε συχνότητα εμφάνισης, κακοήθη νόσο, των γυναικών παγκοσμίως μετά τον καρκίνο του μαστού. Επίσης ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας αποτελεί τον πρώτο σε συχνότητα γυναικολογικό καρκίνο σε ασθενείς ηλικίας ετών στην Ευρώπη και την υπ αριθμόν ένα αιτία νόσου και θανάτου από καρκίνο των γυναικών στον τρίτο κόσμο ( νέα κρούσματα και θανάτους ετησίως). Η σταθμισμένη για την ηλικία θνησιμότητα από καρκίνο τραχήλου μήτρας παγκοσμίως φαίνεται στο παρακάτω χάρτη Νο 1. Χάρτης Νο 1. Σταθμισμένη για την ηλικία θνησιμότητα από καρκίνο τραχήλου μήτρας ανά παγκοσμίως (Χαρτης από IARC [45]). Ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας εμφανίζει τον υψηλότερο σταθμισμένο για την ηλικία δείκτη επίπτωσης (33,5/ ) στη Λατινική Αμερική, στις χώρες της Καραϊβικής, στην Υποσαχάρια Αφρική, στη νότια και νοτιοανατολική Ασία [46].Ο καρκίνος είναι μετά τα καρδιοαγγειακά νοσήματα η δεύτερη πιο συχνή αιτία θανάτου στην Ευρωπαϊκή ένωση και είναι υπεύθυνος για έναν στους τέσσερις θανάτους. Ο 14

15 καρκίνος γενικά είναι συχνός σε μεγαλύτερους ανθρώπους, αλλά ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας κυρίαρχα προσβάλλει νεαρότερες γυναίκες με την πλειοψηφία των περιστατικών να εμφανίζονται ανάμεσα στα 35 και 50 έτη. Σε αυτή την ηλικία ήδη πολλές γυναίκες κάνουν την καριέρα τους ή ασχολούνται αποκλειστικά με την φροντίδα των οικογενειών τους [47]. Για το έτος 2004 η International Agency for Research on Cancer υπολόγισε ότι διαγνώστηκαν περίπου νέες περιπτώσεις γυναικών με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας στην Ευρώπη των 27 και την ιδία χρονική περίοδο γυναίκες πέθαναν από την νόσο [48],[49]. Σήμερα, λοιπόν, στην Ευρώπη πεθαίνουν κάθε μέρα 40 γυναίκες από καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, ενώ μια γυναίκα πεθαίνει κάθε 2 λεπτά σε παγκόσμιο επίπεδο παρά την εφαρμογή προγραμμάτων ενημέρωσης και την σύσταση για ετήσιο γυναικολογικό έλεγχο, με τη λήψη του τεστ Παπανικολαου.[50] Στην Ευρώπη των 27 χωρών έχει παρατηρηθεί μεγάλη διακύμανση ανάμεσα σε χώρες με μικρή και μεγάλη θνησιμότητα.η θνησιμότητα ήταν μέγιστη στην Ρουμανία και στην Λιθουανία με σταθμισμένο παγκόσμιο όριο 13,7 και 10,0 / θανάτους γυναικών το χρόνο αντίστοιχα και ελάχιστη στην Φιλανδία με 1,1/ θανάτους γυναικών το χρόνο. Ο παγκόσμια σταθμισμένος κατά ηλικία δείκτης θνησιμότητας είναι 10,7/ θάνατοι γυναικών το χρόνο και ο σταθμισμένος κατά ηλικία δείκτης θνησιμότητας για την Ευρώπη των 25 είναι 3,5/ θάνατοι γυναικών το χρόνο [51]. Η επιβάρυνση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας είναι ιδιαίτερα υψηλή για τα νέα μελή κράτη. Με εξαίρεση την Μάλτα όλα τα αλλά 11 νέα κράτη έχουν υψηλότερη νοσηρότητα και θνησιμότητα καρκίνου του τραχήλου της μήτρας από ότι τα αλλα 15 κράτη που ανήκαν στην ένωση, πριν την διεύρυνση της Ευρωζώνης ανάμεσα στο 2004 και το Αυτη η διαφορά ανάμεσα στα κράτη της δυτικής και ανατολικής Ευρώπης είναι προφανής στον χάρτη Νο 2 ο οποίος δείχνει την γεωγραφική κατανομή της θνησιμότητας για το Fig. Χάρτης Νο 2.Σταθμισμένη για την ηλικία θνησιμότητα από καρκίνο τραχήλου μήτρας στην Ευρώπη των 27 για το (Χαρτης από Arbyn [52] ). 15

16 Ο συντελεστής θνησιμότητας (αριθμός θανάτων /εκατό χιλιάδες πλυθησμού /έτος) από το συγκεκριμένο καρκίνο παρουσιάζει πτωτική τάση στην Ευρωπαϊκή Ένωση των 27 χωρών για το διάστημα (κάτω γράφημα Νο 1). Γράφημα Νο 1 (.Σταθμισμένη για την ηλικία θνησιμότητα από καρκίνο τραχήλου μήτρας στην Ευρώπη των 27 απο Στοιχεία από International Agency For Research on Cancer IARC [53] ). Στην Ελλάδα, από στατιστικά στοιχεία του 2007, παρατηρήθηκαν 600 νέα κρούσματα και 250 θάνατοι ετησίως. Στην Ελλάδα παρατηρείται αύξηση της θνησιμότητας (αριθμός θανάτων /εκατό χιλιάδες πλυθησμού /έτος) μετά το 1960 και σταθεροποίηση, χωρίς πτωτική τάση, το διάστημα ( κάτω γράφημα Νο 2). Γράφημα Νο 2 (Σταθμισμένη για την ηλικία θνησιμότητα από καρκίνο τραχήλου μήτρας στην Ελλάδα απο Στοιχεία από International Agency For Research on Cancer IARC (IARC) [54] ) 16

17 Καλά και οργανωμένα συστήματα ελέγχου για όλον τον πληθυσμό όπως αυτά που εφαρμόστηκαν στις Σκανδιναβικές χώρες,κάθε τρία με πέντε χρόνια, μπορούν να μειώσουν την συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας μέχρι και 80 % [55]. Στις βιομηχανοποιημένες χώρες η συχνότητα εμφάνισης και η θνησιμότητα από τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας έχει μειωθεί δραματικά,πολύ πιθανών ως συνέπεια του πληθυσμιακού ελέγχου [56]. Πάραυτα ο ευρύς και καλά οργανωμένος πληθυσμιακός έλεγχος υπάρχει μόνο σε μερικές χώρες όπως οι Σκανδιναβικές, το Ηνωμένο Βασίλειο, η Ολλανδία, η Γερμανία, η Αυστρία και μερικά τμήματα της κεντρικής και βόρειας Ιταλίας [57]. Στις περισσότερες από τις άλλες χώρες όπως και στην Ελλάδα ο έλεγχος των γυναικών είναι ευκαιριακός και εξαρτάται από τις πρωτοβουλίες των ιδίων των γυναικών ή των Γιατρών τους. Τέτοιοι ευκαιριακοί έλεγχοι τις περισσότερες φορές χαρακτηρίζονται από υψηλή κάλυψη σε επιλεγμένα τμήματα του πληθυσμού τα οποία ελέγχονται πολύ συχνά και συνυπάρχουν με πληθυσμούς χαμηλού κοινωνικοοικονομικού επιπέδου και ετερογενής ποιότητας, ο οποίος έχει πολύ χαμηλή κάλυψη. Το αποτέλεσμα αυτής της πολιτικής είναι αυτό που στην Οικονομία της Ιατρικής αποκαλείται αποτελεσματικότητα χαμηλού κόστους [58]. Κατά την μελέτη Screening survival and mortality for cervical cancer τα ποσοστά θνησιμότητας του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας έχουν μειωθεί για τις περισσότερες ευρωπαϊκές χώρες εκτός από την Βουλγαρία, την FYROM,την Ελλάδα και την Ιρλανδία. Για τη Λιθουανία και την Ρουμάνια η θνησιμότητα παραμένει πολύ υψηλή για τον μέσο ευρωπαϊκό όρο δηλαδή 9/ και 14,5 / θάνατοι γυναικών το χρόνο αντίστοιχα. Για την Ελλάδα η αύξηση στην δεκαετία ( ) ήταν από 1,5 / σε 1,7/ πληθυσμού [59]. Τα αίτια για αυτό το φαινόμενο είναι ποικίλα και τα εμπόδια που πρέπει να ξεπεραστούν πολλαπλά.. Ακόμα και στις χώρες του Δυτικού κόσμου, δεν έχει καθιερωθεί ως πεποίθηση των γυναικών ο τακτικός ετήσιος έλεγχος με τεστ Παπανικολάου, με αποτέλεσμα μόνο ένα ποσοστό των γυναικών να ακολουθεί αυτή την οδηγία (80% στις Σκανδιναβικές χώρες, 81% στην Αυστρία,70% στη Γαλλία, 60% στην Ισπανία, 40% στην Ιταλία, 23% στην Ουγγαρία 22% στην Σλοβακία.) με μέσο Ευρωπαϊκό όρο στην Ευρώπη των %.Στον πίνακα που έχουν δώσει δεν υπάρχουν στοιχειά για Λιθουανία και Ρουμανία.Για την Ελλάδα δίνεται ποσοστό 69%.Για λεπτομέρειες δές στον ισότοπο ( πίνακας 4,7,1, σελ 107). Στην Ελλάδα η μόνη επίσημη έρευνα που υπάρχει είναι αυτή που σε 2ετία μελέτησε 7000 γυναίκες [60]. Από αυτή την μελέτη φάνηκε όσον αφορά κοινές μορφές καρκίνου ότι μόνο τέσσερις στις δέκα γυναίκες (39,6%) αναφέρουν ότι υποβλήθηκαν σε προληπτική εξέταση για καρκίνο του τραχήλου της μήτρας (τεστ Παπ). Ακόμη χειρότερα ήταν τα ποσοστά σχετικά με τη μαστογραφία (22,8%) και την κλινική εξέταση των μαστών (27,9%). ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΤΡΑΧΗΛΟΥ Η έγκαιρη και έγκυρη διάγνωση του καρκίνου του τραχήλου είναι πολύ σημαντική. Όσο νωρίτερα ανιχνευτούν οι τραχηλικές αλλοιώσεις τόσο μεγαλύτερες είναι και οι πιθανότητες επιτυχούς θεραπείας.όσο καθυστερεί η διάγνωση τόσο οι θεραπείες γίνονται πιο πολύπλοκες και η πρόγνωση δυσχεραίνει.σε αυτή την φάση θα πρέπει να γίνει διαχωρισμός μεταξύ προληπτικού πληθυσμιακού ελέγχου και διάγνωσης, δηλαδή πρωτογενούς και δευτερογενούς ελέγχου. Η διάγνωση περιλαμβάνει όλες 17

18 εκείνες τις κλασικές μεθόδους (οπτική -μακροσκοπική εξέταση και βιοψία τραχήλου μέσω κολποσκόπησης ) προκειμένου να ανιχνευτούν προκαρκινικές ή καρκινικές αλλοιώσεις. Η διάγνωση βασίζεται στην ιστοπαθολογία και αποδίδεται για τις προκαρκινικές αλλοιώσεις ως CIN (Cervical intraepithelial neoplasia) βλάβες.ο προληπτικός πληθυσμιακός έλεγχος είναι η συστηματική παρακολούθηση των γυναικών ανά τακτά χρονικά διαστήματα ως ένα είδος δευτερογενούς πρόληψης της νόσου και τα αποτελέσματα της εκφράζονται μέσα από την κυτταρολογία.οι προκαρκινικές αλλοιώσεις εδώ αποδίδονται ως βλάβες LowSIL και HighSIL συμφωνα με το συστημα Bethesda. Πρωτογεννής πρόληψη θεωρείται ο προγραμματισμένος μαζικός εμβολιασμός του πληθυσμού νεαρών γυναικών και αγοριών, που σήμερα διενεργείται από πολλά κράτη. 18

19 ΤΡΙΣΔΙΑΣΤΑΤΗ ΥΠΕΡΗΧΟΤΩΜΟΓΡΑΦΙΑ Η τρισδιάστατη υπερηχοτομογραφία είναι η εξέλιξη των υπερήχων της τελευταίας δεκαετίας.αρχικά η πρώτη της εφαρμογή ήταν στην ανακατασκευή οστέινων δομών και βασίστηκε σε πληροφορίες υπολογιστικής τομογραφίας ( έτοιμα software που υπήρχαν σε μαγνητικούς τομογράφους). Αρχικά η τεχνολογία αυτή εφαρμόστηκε σε επεμβάσεις γναθοπροσωπικής και στον σχεδιασμό ακτινοθεραπειών σε ογκολογικά τμήματα.το 1989 για πρώτη φορά εμφανίζονται οι τρισδιάστατες υπερηχογραφικές κεφαλές με προσανατολισμό την μελέτη της πυέλου αλλά και για την πληρέστερη μελέτη της ανατομίας του εμβρύου. Αρχικά ο τρόπος μετακίνησης του ηχοβολέα στην περιοχή ενδιαφέροντος γινόταν χειροκίνητα.σήμερα τα περισσότερα και πιο εξελιγμένα συστήματα έχουν αυτόματο τρόπο σάρωσης στην κεφαλή. Όπως φαίνεται στην κάτω εικόνα. (Εικονα από Kazunori Baba [61] ) Το αυτοματοποιημένο σύστημα επιτρέπει μεν την πλήρη σάρωση της περιοχής ενδιαφέροντος ώστε να μην παραληφτεί κανένα τμήμα και αφετέρου δεν επιτρέπει την σάρωση της ίδιας περιοχής για δεύτερη φορά. Αυτό που χρησιμοποιείται ευρέως είναι το ηλεκτρομηχανικό μέσο που σαρώνει σε επίπεδο ορθογώνια Δυο διαστασεων δεδωμενα για συμβατικο 2D υπερηχο (αριστερα) και 3D δεδωμενα για 3D υπερηχο (δεξια ). (Εικονα από Kazunori Baba [61] ) 19

20 και σε συγκεκριμένη κατεύθυνση όπως φαίνεται στα δυο παραπάνω σχήματα.για να επιτευχτεί αυτό χρειάζεται απεικόνιση εικόνας από το συμβατικό υπερηχογράφημα (2D) και μέσω μετατροπέα, αυξάνονται τα κανάλια πληροφόρησης για την μετάδοση του ηχητικού κύματος. Η αποθήκευση των πληροφοριών - εικόνων γίνεται δια μέσου συστημάτων.το πιο συνηθισμένο είναι το καρτεσιανό.σε αυτό μια μονάδα ήχου αντιπροσωπεύει τα στοιχειά της περιοχής που σαρώνεται καθώς και των παρακείμενων ιστών και οργάνων.το σύνολο των στοιχείων αυτών καλείται VOXEL (δες κάτω εικόνα ).Το ανάλογο στην δυσδιάστατη απεικόνιση καλείται PIXEL. Δημιουργία ενός 3D data set (Εικονα από Kazunori Baba [61] ) Η τεχνική της τρισδιάστατης απεικόνισης στηρίζεται στις έξεις βασικές αρχές [61] 1 Ανάλυση της μορφολογίας του συγκεκριμένου οργάνου (Acquisition of 3D data (3D scanning) στην περιοχή ενδιαφέροντος σε τρία πλάνα ορθογώνια και κάθετα μεταξύ τους (στεφανιαίο, μετωπιαίο, εγκάρσιο,) σε αντίθεση με την δυσδιάστατη υπερηχογραφία που όπου περιορίζεται στην απεικόνιση δυο πλάνων (μετωπιαίο, εγκάρσιο) Αυθαίρετη επίδειξη τομής δημιουργίας ενός 3D data set αντιγράφοντας (αριστερά) and περιστρέφοντας (δεξιά) [62] (Εικονα από Kazunori Baba [61] ) 20

21 2 Απεικόνιση δεδομένων ( Construction of a 3D data set and finally Volume visualization). Η κατασκευή ενός 3D data set που δημιουργείται από την περιστροφή του άξονα γύρω από την εξεταζόμενη περιοχή ενδιαφέροντος. και από τον χρόνο όπου τα ανακλώμενα ηχητικά κύματα μετατρέπονται σε πληροφορία απόστασης στην συγκεκριμένη περιοχή ενδιαφέροντος. Η κατεύθυνση ενός σημείου αναφοράς και του ROI (περιοχής ενδιαφέροντος) για ένα 3D data set για την απόδοση της επιφάνειας (Surface Rendering) (Εικονα από Kazunori Baba [61]) Μια τρισδιάστατη εικόνα επιφάνειας του αντικειμένου εξασφαλίζεται κατά την απόδοση του αντικειμένου. Ένα μικρότερο 3D data set για τελική απόδοση (3D αναγέννηση εικόνας) εξάγεται από το αρχικό 3D data set προκειμένου να αποβάλει όλα εκείνα τα τμήματα γύρω από το αντικείμενο ενδιαφέροντος, που δεν τα χρειαζόμαστε [63]. 3 Αποθήκευση και ανάλυση-επεξεργασία των πληροφοριών σε μεταγενέστερο χρόνο off line analysis Η 3D απεικόνιση χρησιμοποιεί σαν βάση την τεχνολογία της 2D υπερηχογραφίας αλλά απαιτεί επίσης υψηλό επίπεδο ηλεκτρονικής πληροφορικής software και τεχνικές καινοτομίες στον σχεδιασμό του μετατροπέα (ηχητικό κύμα -πληροφορία - εικόνα) και στο σύστημα σάρωσης για τον ακριβή καθορισμό και εντόπιση των σημείων που απαιτούν περεταίρω μελέτη. [64].Έτσι εξασφαλίζεται ακριβής και λεπτομερειακή ανάλυση της υπό εξέταση περιοχής με μια μόνο σάρωση. Όταν αναγνωρίσει η περιοχή ενδιαφέροντος, τίθεται πλαίσιο οριοθέτησης και με σταθερή την υπερηχογραφία κεφαλή αρχίζει η εξέταση.γίνεται αυτόματη σάρωση 360 ο της περιοχής ενδιαφέροντος. Το τελικό αποτέλεσμα είναι η παρουσία τριών επιπέδων, τα οποία μπορούν να περιστραφούν γύρω από τους άξονες τους. Ο ανασχηματισμός των 3 εικόνων και η τελική σύνθεση μιας μόνο εικόνας προσφέρει ακριβέστερη μορφολογική εκτίμηση του οργάνου που εξετάζουμε. Η υπό εξέταση περιοχή απεικονίζεται σε τρία ορθογώνια επίπεδα, κάθετα μεταξύ τους, τα οποία μπορούν να μετατοπιστούν και να περιστραφούν γύρω από τους άξονες Χ,Ψ και Ζ. Και στα τρία επίπεδα διακρίνεται 21

22 μια μικρή κουκίδα αναφοράς (δες κάτω εικόνα ) marker dot που αντιπροσωπεύει πάντα την ιδία θέση στην υπό εξέταση περιοχή και μπορεί να περιστραφεί και να εξεταστεί σε καθένα από τα τρία επίπεδα.απο την εμπειρία μας φαίνεται οτι η απεικόνιση είναι πάντα καλύτερη στο αρχικό επίπεδο εξέτασης.[65] Τα τρία πλανά που εμφανίζονται στην οθόνη είναι Α το άνω αριστερό πλάνο -στεφανιαίο, Β το άνω δεξιό πλάνο- οβελιαίο, Γ το κάτω αριστερό πλάνο- εγκάρσιο.στο κάτω δεξιό πλάνο εμφανίζεται η εικόνα η οποία είναι τροποποίηση και επεξεργασία των τριών προηγούμενων εικόνων [66]. (Εικόνα από δικό μας υλικό) 22

23 ΜΟΝΤΕΛΑ ΤΡΙΣΔΙΑΣΤΑΤΗΣ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗΣ Υπάρχουν τουλάχιστον έξι μοντέλα απεικόνισης ανάλογα με την τεχνολογία που χρησιμοποιούμαι κάθε φορά. 1 Surface mode Για την απεικόνιση τοιχωματικών ανωμαλιών [67] (Εικονα από 2 Transparent max/min Για ανίχνευση αποτιτανώσεων /contrast όγκου [68] (Εικονα από 3 Το NICHE aspect Για ανάλυση εσωτερικά της δομής (Εικονα από Ashok Khurana 2010 [69] ) Η Niche mode μελέτη επιτρέπει την ιδία στιγμή ξετύλιγμα της εικόνας σε δυο επίπεδα δια των αποκτηθέντων δεδομένων. Αυτός ο τρόπος αυξάνει την ακρίβεια στην εύρεση και την εντόπιση του αντικείμενου ενδιαφέροντος [69] 23

24 4 Volume mode Για την αντικειμενική εκτίμηση του όγκου σε κυβικά εκατοστά (Εικόνα από δικό μας υλικό) 5 Shell mode Παρέχει απεριόριστη δυνατότητα στο να συλλέγει αξιόπιστες παραμέτρους όσον αφόρα την διάχυση και παροχή αίματος στις εξεταζόμενες περιοχές [70]. Επίσης η τεχνολογία Shell mode αποτελεί την αρχιτεκτωνική βάση όπου στηρίζεται η τεχνική VOCAL (Εικόνα από GE Manual (Defining a shell contour) Voluson 730 expert Basic user manual KTI σελίδα ) 24

25 6 3D Power Doppler (Εικόνα από δικό μας υλικό) TO έγχρωμο POWER DOPPLER είναι μια αναβάθμιση του εγχρώμου doppler απεικονίζοντας το αγγειακό σύστημα στις τρεις διαστάσεις του, με φόντο την γκρίζα κλίμακα, δίνοντας έτσι εικόνα παρόμοια με αυτή της ενδοφλέβιας αγγειογραφίας.μ ε την χρήση της τεχνικής αυτής γίνεται μελέτη της αρχιτεκτονικής της μικροκυκλοφορίας [71] ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΕΤΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΤΟΥ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ ΜΕΤΡΗΣΕΙΣ ΟΓΚΟΥ ΤΡΑΧΗΛΟΥ Από τις αρχές της δεκαετίας του 90 έχουν περιγραφεί διάφορες τεχνικές υπολογισμού όγκου ανατομικών δομών, αντανακλώντας την διαθέσιμη τεχνολογία υπέρηχων της κάθε εποχής,για να καταλήξουμε στην σημερινή τεχνολογία 3D-TVS με την χρήση εξειδικευμένων λογισμικών επεξεργασίας (software) δεδομένων που παρέχουν τιμές όγκου με υψηλή ακρίβεια ( validly ) και επαναληψιμότητα (reliability). Παρακάτω θα περιγράψουμε την πορεία εξέλιξης των διαφόρων αυτών τεχνικών. 1 ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΡΙΩΝ ΔΙΑΣΤΑΣΕΩΝ ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΟΥ ΜΕ 2D-TVS ΚΑΙ ΧΡΗΣΗ ΜΑΘΗΜΑΤΙΚΩΝ ΤΥΠΩΝ (ογκομέτρηση βασισμένη στην μέτρηση των διαστάσεων ) Α)Υπολογισμός ογκου με την χρηση του μαθηματικού τύπου του όγκου του Ελλειψοειδούς Χρησιμοποιούμε τον ακόλουθο τύπο Όγκος ελλειψοειδούς = π/6 χ (μήκος χ πλάτος χ ύψος) όπου π= 3,14 και π/6 =0,5236 Στην δική μας μελέτη κάναμε χρήση αυτού του τύπου, γιατί στις περισσότερες μελέτες μέτρησης όγκων σε καρκίνους in vivo τόσο υπερηχογραφικά όσο και με MRI ο υπολογισμός του όγκου έγινε με την μαθηματική φόρμουλα του ελλειψοειδούς.θεωρητικά ελλειψοειδές θεωρείται το στρογγυλό και το οβάλ (round or oval shape) και προϋποθέτει την ύπαρξη συμμετρίας-όχι ακανόνιστο σχήμα.oταν έχουμε ακανόνιστο σχήμα με λοβώσεις τότε αναφερόμαστε στο μη ελλειψοειδές σχήμα (non ellipsoid shape). Οι περισσότεροι μελετητές θεωρούν ότι στην τρισδιάστατη τους έκφραση οι καρκίνοι είναι ημιελλειψωειδή.τέτοιοι μελετητές είναι οι 25

26 Hun Jung Kim [72], Nina A. Mayr [73], [74] Wapnir IL [75], Schmidt Kf [76], Sosna J [77],Egorov V [78], James K J [79], C Y Chou, [80], Narayan K 2006 [81], Mayr Nina A [82],,Hung Jung Kim [83]. Τελευταια υπάρχουν στην βιβλιογραφία πολλές μελέτες από ακτινοθεραπευτικά τμήματα που κάνουν ογκομέτρηση προκειμένου να ελέγξουν το θεραπευτικό τους αποτέλεσμα [82], [83]. Πάνω στην πλατφόρμα του MRI κάνουν ογκομέτρηση βασισμένοι στις διαμέτρους του όγκου ( diameter based tumor size measurement). H συγκεκριμένη μεθοδολογία δείχνει να είναι το ίδιο αξιόπιστη με την 3D ROI (region of interest )based quantitative measurement of tumor volume. Με την 3D ROI τεχνική όλη η περιοχή του όγκου αναγνωρίζεται και καταγράφεται στο MR workstation σε όλες τις Τ2 οβελιαίες τομές και κατά μήκος όλου του όγκου. Η 3D ROI βασισμένη ογκομέτρηση υπολογίζεται από το άθροισμα όλων των περιοχών του όγκου σε κάθε τομή (slice ). Όλοι οι μελετητές που κάνουν ογκομέτρηση MR βασισμένοι στις 3 διαμέτρους ( diameter based tumor size measurement) του καρκίνου, υπολογίζουν τον όγκο με την φόρμουλα του ελλειψοειδούς Β) Υπολογισμός όγκου με την χρηση του μαθηματικου τυπου του Κυλίνδρου Ο μαθηματικός τύπος του κυλίνδρου είναι (προσθοπίσθια + εγκάρσια διάμετρος)2 /4 χ μήκος τραχήλου χ π όπου π = 3,14 Από τις τρεις μελέτες που βρήκα στην βιβλιογραφία ο Dumanli [84] (σύγκρινε την μέθοδο υπολογισμού του ελλειψοειδούς με αυτή του κυλίνδρου έχοντας σαν gold standard την τεχνική MRI segmentation ), ο Rovio [85] (χρησιμοποίησε το ιστολογικό παρασκεύασμα της μήτρας γυναικών μετά από υστερεκτομή λόγο ινομυωμάτων ) και ο Papoutsis [86] (εδώ έκανε σύγκριση της μεθόδου του μαθηματικού τύπου του κυλίνδρου με την VOCAL ). Και οι τρεις συγγραφείς εκθειάζουν την μέθοδο υπολογισμού με κύλινδρο σαν την πιο ακριβή,αλλά και οι τρεις μελετάγανε φυσιολογικούς τραχήλους!!!! οι οποίοι δεν είχαν καμία παραμόρφωση από παθολογία ογκογεννητική και ως γνωστό ο τράχηλος έχει κυλινδρικό σχήμα. Απορώ εάν οι συγγραφείς περίμεναν κάτι διαφορετικό. Επίσης ο κάλος συνάδελφος Παπουτσής Δ αναφέρει στην σελ 52 στην διατριβή του και παραδέχεται ότι [ Στην μελέτη αυτή αποδείχτηκε πως η ακρίβεια των μετρήσεων όγκου με την χρήση του μαθηματικού τύπου του κυλίνδρου εξαρτάται από το κατά πόσον ο τράχηλος απεικονίζεται με σαφήνεια και τα όρια του είναι καλά περιγεγραμμένα και συμμετρικά (κυλινδρικό σχήμα ). Μόνο τότε οι μετρήσεις όγκου μπορεί να είναι ακριβείς,διαφορετικά το εύρος διαφοράς των μετρήσεων κινείται στο εύρος (limits of agreement) σε σχέση με τις πραγματικές τιμές]. 2 ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΜΕ ΤΗΝ ΤΕΧΝΙΚΗ ΤΩΝ ΠΟΛΛΑΠΛΩΝ ΕΠΙΠΕΔΩΝ Η μέτρηση υπολογισμού όγκου σε πολλαπλά επίπεδα έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως στην βιβλιογραφία και είναι γνωστή με διάφορα ονόματα όπως multiplanar method, manual planimetry, contur method,triplan method, multiplane technique Η μέθοδος αυτή είναι η μέθοδος υπολογισμού όγκου που χρησιμοποιήθηκε εκτεταμένα με την έναρξη της εποχής της τρισδιάστατης υπερηχογραφίας στα τέλη της δεκαετίας του

27 Η τεχνική αυτή συνίσταται ως εξής : Γίνεται αρχικά σάρωση με την δέσμη των 3D υπέρηχων του οργάνου που μας ενδιαφέρει και αποθήκευση των δεδομένων όγκου ( volume dataset acquisition) στο μηχάνημα του υπερηχογράφου. Η 3D εικόνα που λαμβάνεται απεικονίζει τα 3 επίπεδα του οργάνου (plane A sagital, plane B axial, Plane C coronal ).Έπειτα επιλεγούμε την εικόνα αναφοράς στην οποία πρόκειται να μελετήσουμε.(α πάνω αριστερά, Β πάνω δεξιά, Γ κάτω αριστερά). Στην εικόνα αυτή αναφοράς πραγματοποιείται μια σειρά παράλληλων τομών (parallel slices), με την πρώτη τομή να ρυθμίζεται στην άκρη του αντικειμένου μέτρησης. Σε κάθε τομή προσδιορίζεται το εμβαδόν διαγράφοντας με τον κέρσορα του μηχανήματος στην οθόνη τα όρια της τομής. Υπολογίζονται διαδοχικά τα εμβαδά όλων των παράλληλων τομών από την μια ως την άλλη άκρη του αντικείμενου μέτρησης, αφού πρώτα με τον κέρσορα σχηματιστεί το 2D περίγραμμα της κάθε τομής. Το πρόγραμμα μέτρησης (software) υπολογίζει τον όγκο του αντικείμενου μέτρησης από το άθροισμα όλων των μετρημένων εμβαδών αλλά και την απόσταση μεταξύ των εμβαδών.όσο μεγαλύτερος ο αριθμός των εμβαδών (δηλαδή των παράλληλων τόμων ) τόσο πιο ακριβές θα είναι το αποτέλεσμα της μέτρησης του όγκου. Υπολογισμός ογκου εμβρυικου πνευμωνα με την τεχνική multiplanar (εικόνα από Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21: ) Σχετικά με την ακρίβεια των μετρήσεων με την μέθοδο multiplanar υπάρχουν αρκετές αναφορές στην βιβλιογραφία: Ο Cheng chou [87] έδειξαν πως η 3D μέτρηση όγκου σε καρκίνο του τραχήλου της μήτρας ήταν πιο ακριβής χρησιμοποιώντας ιστολογικό παρασκεύασμα για τον υπολογισμό του πραγματικού όγκου. Μελέτη του Farrel [88] με την χρήση in vitro και in vivo μοντέλων (ιστολογικά παρασκευάσματα μήτρας μετά από υστερεκτομή) έδειξε υψηλή αξιοπιστία και εγκυρότητα της 3D μέτρησης του όγκου με την μέθοδο 27

28 multiplanar.μελέτη του Raine [89] χρησιμοποιώντας in vitro μοντέλα έδειξε πως η τεχνική είναι υψηλά αξιόπιστη με απόκλιση μόλις 4% από τις πραγματικές τιμές όγκου και με τάση υπερεκτίμησης του πραγματικού όγκου.το ποσοστό αυτό ανεβαίνει στο 13% για ακανόνιστα σχήματα. Μελέτη Enoch quindere de sa Barreto [90] συγκρίνοντας την Multiplanar / την VOCAL / και την XI VOCAL έδειξε ότι και οι τρεις μέθοδοι ήταν ακριβείς και αξιόπιστες, όμως σε μετρήσεις ακανόνιστου σχήματος (irregularly shaped) αντικείμενα η XI VOCAL ήταν ανώτερη. 3 ΜΕΤΡΗΣΗ ΟΓΚΟΥ ΜΕ ΤΗΝ ΤΕΧΝΙΚΗ VOCAL Η τεχνική VOCAL (Virtual Organ Computer Aid AnaLysis ) [91] δηλαδή υποβοηθουμένη από υπολογιστή ανάλυση εικονικού οργάνου )αποτελεί την νεότερη γενιά μεθόδων υπολογισμού όγκου και ανήκει στις λεγόμενες περιστροφικές (rotational) μεθόδους.ο υπολογισμός όγκου με την τεχνική VOCAL γίνεται με την περιστροφή του οργάνου στόχου γύρω από έναν σταθερό άξονα κατά 360ο μέσα από μια σειρά διαδοχικών βημάτων περιστροφής ( rotation steps).σε κάθε βήμα περιστροφής της εικόνας (γύρω από τον κύριο άξονα του περιγράμματος) ορίζεται κάθε φορά και το 2D περίγραμμα του οργάνου που μας ενδιαφέρει.τα 2D περιγράμματα μπορούν να οριστούν χειροκίνητα (Manual mode ), ημιαυτόματα (Semi-Auto ) ή αυτόματα (Automatic-Sphere mode). Σε κάθε Mode υπάρχουν πολλές επιλογές βημάτων περιστροφής.οι επιλογές βημάτων περιστροφής είναι 4, δηλαδή 6, 9,15 και 30 μοίρες [92]. Για παράδειγμα βήμα περιστροφής 15 μοιρών σημαίνει ότι μετά από τον ορισμό του πρώτου περιγράμματος ( contour) το σετ δεδομένων όγκου περιστρέφεται κατά 15 μοίρες κάθε φορά μέχρι να συμπληρώσει ένα πλήρη κύκλο.έτσι λοιπόν με βήμα περιστροφής 30 μοιρών πρέπει να εκτελεστούν 6 περάσματα. Με βήμα περιστροφής 15 μοιρών 12 περάσματα. Με βήμα περιστροφής 9 μοιρών 20 περάσματα και με βήμα περιστροφής 6 μοιρών 30 περάσματα. Τα δεδομένα (volume dataset) αποθηκεύονται στον σκληρό δίσκο του υπερήχου και η επεξεργασία τους γίνεται off line. Στην δική μας μελέτη κάναμε χρήση του ημιαυτόματου (semi auto ) και του χειροκίνητου (manual) τροπου ορισμού περιγράμματος. Ενώ αρχικά όλες οι μετρήσεις έγιναν με το αυτόματο σύστημα, φάνηκε στην επεξεργασία και σύγκριση των αποτελεσμάτων ότι οι αποκλίσεις των μετρήσεων ήταν πάνω απο 10%, σε βαθμό που τα αποτελέσματα να θεωρηθούν απογοητευτικά.έτσι ξανά υπολόγισα off line τους μικρούς όγκους με το semi auto trace και τους ενδιάμεσους- μεγάλους όγκους με το manual trace. Πολύ πιθανών, το αυτόματο σύστημα στα διαδοχικά slice που έπαιρνε να έπεφτε σε σύγχυση, γιατί ο καρκινικός ιστός δεν είναι ομαλός και το αυτόματο σύστημα δεν μπορούσε εύκολα να διακρίνει την διείσδυση του καρκίνου μέσα στα φυσιολογικό ιστό. Το αποτέλεσμα ήταν να τα υπολόγιζε όλα μαζί και για αυτό το λόγο οι μετρήσεις ήταν δυσανάλογα και μη συγκρίσιμα, υπερεκτιμημένες. Το πλεονέκτημα του semi auto και του manual είναι ότι ο χείριστης επεμβαίνει και κατά κάποιον τρόπο βλέπει και κατευθύνει την μέτρηση διακρίνοντας ο ίδιος το contrast μεταξύ καρκίνου και φυσιολογικού ιστού. Έτσι μπορεί να επισημάνει τα δύσκολα σημεία,να αποφύγει τα artifacts και να τα διορθώσει. Στους πιο μικρούς όγκους που δεν ήταν αρχιτεκτονικά τόσο πολύπλοκοι χρησιμοποίησα το semi auto, ενώ στους πιο μεγάλους όγκους που ήταν και πιο πολύπλοκοι χρησιμοποίησα το manual -χειροκίνητο. 28

29 Μετά την εμπειρία που απέκτησα από αυτήν την εργασία τουλάχιστον όσον αφόρα την VOCAL μέτρηση θα συνιστούσα το manual mode στις 15 μοίρες (δηλαδή στα 12 περάσματα ) και εάν βλέπετε ότι ο ιστός είναι πιο πολύπλοκος μπορεί να πάμε και στις 9 μοίρες (δηλαδή στα 20 περάσματα ).Θεωρητικά όσα περισσότερα περάσματα - ίχνη κάνουμε τόσο πιο ακριβή είναι η μέτρηση. Η τεχνική VOCAL άρχισε να εμφανίζεται στην βιβλιογραφία την τελευταία δεκαετία. Η τεχνική αυτή έχει χρησιμοποιηθεί για τον υπολογισμό του όγκου διαφόρων ανατομικών δομών και οργάνων όπως της μήτρας [93], ωοθηκών [94], [95], ενδομητρίου [96], [ 97], τραχήλου [98], [ 99], [100], [101], [102], [103], καθώς και εμβρυικών ανατομικών δόμων όπως πνευμόνων [104], [105], [106], καρδιάς [107], άνω κάτω άκρων [108], στομάχου και ουροδόχου κύστης [109], εμβρυικού πόλου πρώτου τριμήνου [110], ενδομήτριου σάκου κύησης [111], αμνιακού υγρού [112], πλακούντα εμβρύου πρώτου και δευτέρου τρίμηνου [113], [114]. Έχει αντικαταστήσει την παλαιότερη multiplanar και σε πολλές μελέτες είναι το gold standard στην μέθοδο υπολογισμού του όγκου. Στην μελέτη του Raine [115] έγινε σύγκριση της τεχνικής VOCAL με την τεχνική multiplanar στον υπολογισμό όγκου in vitro μοντέλων.αυτή η μελέτη είναι ουσιαστικά η πρώτη in vitro μελέτη που αξιολόγησε την εγκυρότητα validly και αξιοπιστία reliability της τεχνικής VOCAL.Αυτή η μελέτη έδειξε την ανωτερότητα της μεθόδου VOCAL.Σε όγκους ακανόνιστου σχήματος η multiplanar μέθοδος υπερεκτίμησε τον πραγματικό όγκο κατά 13% έναντι 5,7 % της VOCAL.Στην μελέτη αυτή τονίστηκε ότι ο υπολογισμός του όγκου εξαρτάται από την ικανότητα του χειριστή να αναγνωρίζει το 2D περίγραμμα του όγκου μέτρησης. Στην μέθοδο multiplanar το 2D περίγραμμα του οργάνου ορίζεται στην σειρά των παράλληλων τομών parallel slices από την μια άκρη του αντικείμενου μέτρησης στην άλλη.ενώ στην τεχνική VOCAL τα 2D περιγράμματα ορίζονται κατά την περιστροφή της εικόνας του οργάνου γύρω από έναν κύριο άξονα όπως φαίνεται και στην παρακάτω εικόνα. (Εικόνα από 29

30 Στην περίπτωση αυτή είναι πιο εύκολη η χάραξη του 2D περιγράμματος καθώς υπάρχει συνέχεια στον καθορισμό των περιγραμμάτων (rotational method ) αντί για ένα μεμονωμένο σημείο του περιγράμματος ( parallel slices). Υπάρχουν πολλές μελέτες οι οποίες αξιολόγησαν με μεθόδους στατιστικής την επαναληψιμότητα (reproducibility), την μεταβλητότητα (variance/variability), την αξιοπιστία (reliability) και συμφωνία των μετρήσεων ( limits of agreement) της τεχνικής VOCAL. Τετοιες μελέτες ειναι των Bordes [116], Jarvela [117], Kalache [118], Hsu [119], Rovas [120], Basgul [121].Στις μελέτες αυτές ήταν απαραίτητη η χρήση των μεθόδων στατιστικής καθώς δεν ήταν γνωστή η αρχική πραγματική τιμή του όγκου του οργάνου αναφοράς. Πάραυτα η μελέτη του Kalache έδειξε ότι συγκρίνοντας τις δυο μεθόδους αναφοράς (Multiplanar και Vocal) φαίνεται ότι και οι δυο μέθοδοι είναι εναλλάξιμοι (interchangeable) δηλαδή μπορεί να χρησιμοποιήσουμε την μια αντί της άλλης, αλλά φαίνεται ότι η Vocal συνοδεύεται από μεγαλύτερη μεταξύ δυο παρατηρητών μεταβλητότητα (interobserver variability) και είχε χαμηλότερο βαθμό συμφωνίας. Oπως επίσης υπάρχουv μελέτες που αξιολογούν την ακρίβεια (validly) των μετρήσεων όγκου με την τεχνική VOCAL. H ακρίβεια (validly) μετράει την απόκλιση της μετρούμενης τιμής όγκου με την πραγματική τιμή όγκου. Τέτοιες μελέτες είναι η μελέτη Raine [122] (μετρήσεις όγκου in vitro μοντέλων με γνωστή την πραγματική τιμή του όγκου ), η μελέτη Ruano [123] (μετρήσεις όγκου εμβρυικού πνεύμονα με γνωστή την πραγματική τιμή όγκου του ιστολογικού παρασκευάσματος ) και η μελέτη Martins [124] ( με μετρήσεις όγκου in vitro και με γνωστή την πραγματική τιμή όγκου ). Βιβλιογραφικά σε σχέση με την τεχνική VOCAL φαίνεται ότι Η τεχνική VOCAL έχει την τάση να υπερεκτίμα τον πραγματικό όγκο αλλά σε ποσοστό μικρότερο από την multiplanar μέθοδο.όσο μικρότερο το βήμα περιστροφής (6 μοίρες ή 9 μοίρες) τόσο πιο υψηλή η αξιοπιστεία (reliability) και η ακρίβεια (validity) των μετρήσεων όγκου αλλά και μεγαλύτερος ο χρόνος υπολογισμού του όγκου. Η χρήση του βήματος των 30 μοιρών στην μεγάλη πλειοψηφία των μελετών έχει επιλεγεί αυθαίρετα λόγο του μικρότερου χρόνου υπολογισμού του όγκου (σύνολο 6 βημάτων ).Υπάρχουν δυο πηγές μεταβλητότητας ( intra inter observer variability ) των μετρήσεων 1) η ποιότητα του volume acquisition(οι όγκοι που έχουν ανακτηθεί και αποθηκευτεί ) και 2) ο ορισμός του περιγράμματος (contour definition ). Και τα δυο αντιμετωπίζονται με την χρήση αρίστου εξοπλισμού, της εμπειρίας του χειριστή και την χρήση προκαθορισμένων ρυθμίσεων. Δεν χρειάζεται περισσότερες από μια αναλύσεις (μετρήσεις) ανά volume dataset για το λόγο πως η επίδραση του αριθμού των αναλύσεων στα αποτελέσματα των μετρήσεων είναι μικρή. 30

31 4 ΜΕΤΡΗΣΗ ΟΓΚΟΥ ΜΕ ΤΗΝ ΤΕΧΝΙΚΗ ΧΙ VOCAL Η τεχνική ΧΙ VOCAL αποδίδει διαδοχικές παράλληλες τομές (slιces) της 3D ανατομίας προκειμένου να αποδόσει πιο ορθή ογκομετρική ανάλυση κυρίως ακανόνιστων δομών.η μέθοδος στηρίζεται στο να αναλύει όγκους οργάνων μέσα από ένα συνεχές διάγραμμα τομών (multi -slice view) το όποιο ταυτόχρονα δείχνει την διάδοχη των εικόνων σε παράλληλα πλανά και στο τέλος (κάτω δεξιά) υπολογίζει τον όγκο του οργάνου [125]. (Εικόνα από Βιβλιογραφικά με την μέθοδο XI VOCAL έχει μελετηθεί ο εμβρυικός μηρός [126], το άνω άκρο [127], η καρδιά του εμβρύου [128], ο λεκιθικός ασκός [129], το μέγεθος εμβρύου [130], τα εμβρυικά νεφρά [131]. Επίσης από τον Barreto EQ, 2010 [132] έγινε σύγκριση των τριών πιο συχνών μεθόδων τρισδιάστατης μέτρησης δηλαδή της multiplanar, της VOCAL και της XI- VOCAL. Από την παραπάνω μελέτη φάνηκε ότι και οι τρεις μέθοδοι είναι αξιόπιστες και ακριβείς (valid), πάραυτα η XI VOCAL φάνηκε ανώτερη στον υπολογισμό όγκου σε αντικείμενα με ακανόνιστο σχήμα. Η παραπάνω περιγραφείσα τεχνική υπολογισμού όγκου από τα εμβαδά των πολλαπλών τομών του αντικειμένου μέτρησης και της μεταξύ τους απόστασης, έχει χρησιμοποιηθεί και στον υπολογισμό όγκου με την χρήση MRI /3D ROI (region of interest )based quantitive measurement of tumor volume. 31

32 ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ Η σταδιοποίηση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας όπως είναι γνωστό στηρίζεται στα κλινικά κριτήρια κατά FIGO, τα οποία εάν συγκριθούν με την χειρουργική σταδιοποίηση μπορεί να είναι λανθασμένα κατά 32% για ασθενείς σταδίου ΙΒ και μέχρι 65% για ασθενείς σταδίου ΙΙΙ. [132],[133] Οι μεγάλες δυσκολίες που συναντάμε κατά την κλινική εκτίμηση του τραχήλου του καρκίνου της μήτρας έχουν να κάνουν πρώτον με την εκτίμηση της διήθησης στα παραμήτρια και στο πλάγιο πυελικό τοίχωμα, δεύτερον με την ακριβή εκτίμηση του μεγέθους του όγκου και τρίτον με την εκτίμηση της λεμφαδενικής προσβολής [134],[135]. Άρα λοιπών η ακριβής προ της θεραπείας αξιολόγηση αυτών των προγνωστικών παραγόντων είναι υψίστης σημασίας στον καθορισμό της σωστής θεραπείας σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.το πιο σημαντικό στην σταδιοποίηση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας είναι να ξεχωρίσουμε την αρχόμενη νόσο (στάδια Ι, ΙΙΑ ) όπου η αντιμετώπιση είναι καθαρά χειρουργική από τον προχωρημένο καρκίνο (στάδιο ΙΙΒ και μεγαλύτερα) ο οποίος αντιμετωπίζεται με ραδιοθεραπεία και εκλεκτική χημειοθεραπεία [136]. Ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας είναι ίσως ο μόνος γυναικολογικός καρκίνος που η σταδιοποίηση του είναι αποκλειστικά κλινική και όχι χειρουργική και αυτό γίνεται κύρια για επιδημιολογικούς λόγους και όχι μόνο. Υπάρχουν πολλά μέσα που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να γίνει μια σταδιοποίηση όσον αφόρα την μέτρηση του μεγέθους του όγκου, την επέκταση του όγκου και την πιθανή λεμφαδενική προσβολή. Αυτό μπορεί να γίνει κλινικά, με υπέρηχο, με CT, με MRI, με PET SCAN και με Xειρουργική σταδιοποίηση. Eν τούτοις 80% των καρκίνων παγκοσμίως διαγιγνώσκονται σε αυτό που ονομάζουμε αναπτυσσόμενες -τρίτες χώρες οι οποίες έχουν περιορισμένους οικονομικούς πόρους. Ως εκ τούτου η κλινική σταδιοποίηση παραμένει πιο εφαρμόσιμη σε αυτές τις χώρες.το σύστημα της FIGO χρησιμοποιείται κυρίως σε Ευρώπη και Ασία ενώ στην Αμερική -Καναδά είναι πιο εξοικειωμένοι με το ΤΝΜ σύστημα.το Τ στάδιο του clinical TNM είναι ακριβώς ίδιο με αυτό της FIGO εκτός από το in situ το οποίο έχει διαγραφεί από την ταξινόμηση FIGO το 2009 [137], [138].Το ιστοπαθολογικό κομμάτι της σταδιοποίησης ptnm παραμένει μόνο για ασθενείς που αντιμετωπίζονται χειρουργικά ή ανακαλύπτεται καρκίνος τυχαία μετά από απλή υστερεκτομή. Πίνακας Σταδιοποίηση κατά και κατάταξη καρκίνου του τραχήλου της μήτρας Ροδολάκης [139] τροποποιημένος [ Στάδιο Ο ΔΕΝ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΖΕΤΑΙ ΠΛΕΟΝ Καρκίνωμα in situ, ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (CIN)] Στάδιο Ι: Ο καρκίνος εντοπίζεται στον τράχηλο (ανεξάρτητα επέκτασης στο σώμα της μήτρας ) Στάδιο Ι Α Διηθητικός καρκίνος που ανιχνεύεται μικροσκοπικά. Διήθηση αγγείων λεμφαγγείων δεν αλλάζει το στάδιο Στάδιο ΙΑ1: Ο καρκίνος εντοπίζεται στον τράχηλο, μικροσκοπική διάγνωση, διήθηση στρώματος μέχρι 3 χιλ. σε βάθος και μέχρι 7 χιλ. σε έκταση. 32

33 Στάδιο ΙΑ2: Ο καρκίνος εντοπίζεται στον τράχηλο, μικροσκοπική διάγνωση, διήθηση στρώματος μεγαλύτερη από 3 χιλ. και μέχρι 5 χιλ. σε βάθος και μέχρι 7 χιλ. σε έκταση Στάδιο Ιβ Διηθητικός καρκίνος κλινικά αναγνωρίσιμος Στάδιο ΙΒ1: Κλινικά ορατή νόσος εντοπισμένη στον τράχηλο ή προκλινική νόσος, αλλά πιο προχωρημένη από το στάδιο ΙΑ2, μικρότερη από 4 εκ. στη μεγαλύτερη διάσταση Στάδιο ΙΒ2: Κλινικά ορατή νόσος εντοπισμένη στον τράχηλο, μεγαλύτερη από 4 εκ. στη μεγαλύτερη διάσταση Στάδιο ΙΙ Διήθηση παραμητρίων χωρίς επέκταση στο πυελικό τοίχωμα ή διήθηση κόλπου χωρίς συμμέτοχη κάτω τριτημόριου Στάδιο ΙΙΑ1: Διήθηση των δύο άνω τριτημορίων του κόλπου, μικρότερη από 4 εκ. στη μεγαλύτερη διάσταση, χωρίς διήθηση των παραμητρίων Στάδιο ΙΙΑ2: Διήθηση των δύο άνω τριτημορίων του κόλπου, μεγαλύτερη από 4 εκ. στη μεγαλύτερη διάσταση, χωρίς διήθηση των παραμητρίων Στάδιο ΙΙΒ: Εμφανής διήθηση του παραμητρίου χωρίς επέκταση στο πυελικό τοίχωμα Στάδιο ΙΙΙ: Ο καρκίνος έχει επεκταθεί κάτω τριτημόριο κόλπου μέχρι το πυελικό τοίχωμα και συμπεριλαμβάνει όλες τις περιπτώσεις υδρονέφρωσης λόγω απόφραξης του ουρητήρα ή σιγή νεφρού Στάδιο ΙΙΙΑ: Προσβολή του κατώτερου τριτημορίου του κόλπου. Το παραμήτριο δε διηθείται μέχρι το πυελικό τοίχωμα Στάδιο ΙΙΙΒ: Διήθηση του παραμητρίου μέχρι το πυελικό τοίχωμα ή υδρονέφρωση ή σιγή του νεφρού Στάδιο IV: Ο καρκίνος έχει επεκταθεί εκτός γεννητικής οδού Στάδιο IVA: Διήθηση γειτονικών οργάνων βλεννογόνου κύστης ή ορθού Στάδιο IVB: Απομακρυσμένες μεταστάσεις εκτός πυέλου Εξετάσεις σταδιοποίησης που διενεργούνται στο Νοσοκομείο Αλεξάνδρα είναι : Κλινική εξέταση, Kολποσκόπηση (βιοψίες τραχήλου,κώνος,κλασματική απόξεση). Ακτινολογικός έλεγχος ρουτίνας, Αξονική τομογραφία, Κυστεοσκόπηση, Πρωκτόσιγμοειδοσκόπηση, Ενδοφλέβια πυελογραφία. Εξετάσεις όπως η Λεμφαγγειογραφία, η Μαγνητική τομογραφία, η Κυστεοσκόπηση και τελευταία το PET scan εφαρμόζεται σε πιο εξατομικευμένη βάση, επειδή η διαθεσιμότητα τους από κέντρο σε κέντρο διαφέρει [140]. Από το 1950 η σταδιοποίηση κατά FIGO έχει τροποποιηθεί 8 φορές με την τελευταία να έχει επισυμβεί το 2009.Οι διαφωνίες που υπάρχουν από αυτές τις τελευταίες αλλαγές έχουν να κάνουν με τα εξείς : Πρώτον, τα ιδία κριτήρια πλέον χρησιμοποιούνται για την σταδιοποίηση του μικροδιηθητικού αδένο -καρκινόματος και του πλακώδους ( squamous cell) καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας. Είναι γνωστό ότι οι δυο αυτοί καρκίνοι έχουν βιολογικά διαφορετική συμπεριφορά, με το αδνοκαρκίνομα να θεωρείται πιο επιθετικό. Και δεύτερον, η εξέταση της ασθενούς υπό γενική αναισθησία, η κυστεοσκόπηση, η σιγμοιδοσκόπηση και η ενδοφλέβια πυελογραφία δεν είναι πλέον υποχρεωτικές. Αν και ο λεμφοαγγειακός ανατομικός χώρος (λεμφαδένες-λεμφαγγεία-μικροκυκλοφορεία) είναι ακόμη αποκλεισμένος από 33

34 την επίσημη σταδιοποίηση, οποιαδηποτε διήθηση λεμφαδενικη προσβολή θα πρέπει πλέον να αναφέρεται επίσημα μαζί με τα συνολικά κλινικό παθολογικά ευρήματα. Μια σειρά από μελέτες έχουν δήξει ότι η τοποθεσία (τοπική ή απομακρυσμένη) και η έκταση (αριθμός) των θετικών λεμφαδένων, που έχουν προσβληθεί είναι καθοριστικής σημασίας στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας [141],[142], [143]. Είναι γνωστό ότι ευρήματα από Μαγνητική τομογραφία και το PET δεν συμπεριλαμβάνονται στην τελική σταδιοποίηση. Αποτέλεσμα αυτών των περιορισμών είναι κάποιοι καρκίνοι να υποσταδιοποιούνται (under staged) [144], [145].To πιο κλασικό και εμφανές παράδειγμα είναι ότι 15% των ασθενών σταδίου Ι, 35% των ασθενών σταδίου ΙΙ και το 65% με 80 % των ασθενών σταδίου ΙΙΙ έχουν μεταστάσεις στα λεμφαγγεία-λεμφαδένες οι οποίες μεταστάσεις δεν αναγνωρίζονται από την κλινική εξέταση [146]. Επίσημα η FIGO για πρωτη φορά ζητεί στοιχεία που αφορούν το μέγεθος του ογκου και την επεκταση της νοσου στα παραμητρια να αναφέρονται για Data Entry κάθε φορα που θα εχουμε Annual Report. Για παράδειγμα στον πρώτο πίνακα που βλέπεται κάτω φαίνεται η πενταετής επιβίωση λαμβάνοντας υπόψη καθαρά το κλινικό στάδιο, ενώ στον ακριβώς κάτω πίνακα φαίνεται για το ίδιο στάδιο νόσου, πόσο αλλάζει η επιβίωση όταν έχουμε προσβολή στους λεμφαδένες. Πίνακας Νο 1. 5 ετης επιβιωση σε σχεση με το σταδιο της νοσου 26th FIGO Annual Report 2006 [147] ) Σταδιο κατα FIGO 5-Ετη παρατηρούμενη επιβιωση (Πίνακας από 0 93% IA 94,8% IB1 IB2 89.1% 75.7 IIA 74,4% IIB 65,8% IIIA 39,7% IIIB 41,5%% IVA 22% IVB 9,3% 34

35 Στον πίνακα Νο 2 βλέπουμε την διαφορά σε σχέση με τον προηγούμενο πινάκα στην επιβίωση,όταν για τα αντίστοιχα στάδια έχουμε και θετικούς λεμφαδένες. Πίνακας Νο 2. 5 έτη επιβίωση σε σχέση με το κατά FIGO στάδιο και την κατάσταση στους λεμφαδένες (Πίνακας από Benedet [148]) Στάδιο Αρνητικοί Λεμφαδένες Θετικοί Λεμφαδένες 5 Ετη Επιβίωση 5 Ετη Επιβίωση IB 91% 66% IIA 81% 55% IIB 77% 46% Επίσης είναι γνωστό ότι, το να διακρίνουμε ξεκάθαρα το στάδιο ΙΒ1(Όγκοι < 4cm) από το στάδιο ΙB2 (Όγκοι > 4 cm) είναι πολύ σημαντικό.υπάρχει σοβαρή διάφορα επιβίωσης μεταξύ των δυο σταδίων σε περίπτωση υποσταδιοποίησης 89,1% προς 75,7% (δες πινάκα Νο 1 ).Και είναι επίσης γνωστό από μελέτες ότι η κλινική εξέταση με ή χωρίς αναισθησία υπολείπεται στην πραγματική εκτίμηση του μεγέθους του όγκου σε σχέση με το MRI / CT [149], [150]. Το MRI φαίνεται πιο ακριβές στην ραδιολογική σταδιοποίηση από ότι το CT [151],[152], [153]..Για γυναίκες με προχωρημένο ή κλινικό στάδιο ΙVA και IVB η σπειροειδή ή πολλών τομών CT scan θώρακα, κοιλιάς και πυέλου θα ήταν το ίδιο αποτελεσματική και πιο οικονομική από ότι η μαγνητική τομογραφία στο να καταγράψει την πραγματική έκταση της νόσου [154], [155]. Το σύστημα σταδιοποίησης FIGO δεν περιλαμβάνει στοιχειά επέκτασης της νόσου πρός το σώμα της μήτρας. Υπάρχει σοβαρή πιθανότητα λεμφαδενικής προσβολής - μετάστασης εάν το σώμα της μήτρας έχει προσβληθεί. Μόνο αυτός από μόνος του μπορεί να είναι ένας σοβαρός λόγος σε όλα τα στάδια η επιβίωση - πρόγνωση να είναι λάθος υπολογισμένη [156]. Από την μελέτη των Narayan [157] φάνηκε ότι υπήρχε σοβαρή συσχέτιση ανάμεσα στην λεμφαδενική προσβολή και στα έξεις δυο : την σταδιοποίηση κατά FIGO και την διήθηση του όγκου στο σώμα της μήτρας.όμως από την ιδία μελέτη φάνηκε ότι ο όγκος του καρκίνου και η επιμήκης μεγίστη διάμετρος (υπολογισμένη στο MRI) δεν ήταν στατιστικά σημαντικοί ως μοναδικοί παράγοντες ( unifactor predictors), προγνωστικοί της λεμφαδενικής προσβολής. Στην ιδία μελέτη μια πολυπαραγωντική ανάλυση έδειξε ότι μόνο η διήθηση του όγκου στο σώμα της μήτρας ήταν ανεξάρτητα σχετιζόμενη με αυξημένο κίνδυνο λεμφαδενικής προσβολής.στα συμπεράσματα της μελέτης φάνηκε ότι το MRI προσφέρει αναίμακτη δυνατότητα αξιολόγησης του μεγέθους του όγκου και την ίδια στιγμή μπορεί να μας δήξει εάν υπάρχει διήθηση του καρκίνου στο σώμα της μήτρας Η ΑΞΙΑ ΤΗΣ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗΣ ΣΤΟΥΣ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΟΥΣ ΚΑΡΚΙΝΟΥΣ Η πρόγνωση της ασθενούς η οποία διαγιγνώσκεται με καρκίνο εξαρτάται από πολλούς παράγοντες ( prognostic indexes for malignancies).οι παράγοντες αυτοί προέρχονται από την ίδια την ασθενή, από τις ιδιαιτερότητες του όγκου, από τα κυτταρολογικά χαρακτηριστικά αλλά και τα παθολογοανατομικά - μορφολογικά 35

36 κριτήρια οπως : ανατομικούς, κλινικούς, ιστοποαθολογικούς, πυρινικούς, ορμονικούς και γενετικούς δείκτες. Εαν το δούμε πιο ολιστικά αυτοί οι παράγοντες κυρίαρχα είναι τρείς δηλαδή ο ασθενής, ο καρκίνος και το περιβάλλον. Σε κάθε ασθενή που διαγιγνώσκεται καρκίνος θα πρέπει η αντιμετώπιση του να γίνεται από τριτοβάθμιο κέντρο και από εξειδικευμένους γυναικολόγους- ογκολόγους. Ο γυναικολόγος ογκολόγος, ο οποίος έχει εκπαιδευτεί ανάλογα είναι στην καλύτερη θέση να κάνει σταδιοποίηση στον ασθενή του βασιζόμενος σε κλινικά ευρήματα, εργαστηριακή εικόνα και βιοχημικούς δείκτες. Το σύστημα σταδιοποίησης πρέπει να έχει τρεις συνιστώσες. Πρώτον πρέπει να είναι ακριβής και να βασίζεται στην αποδεδειγμένη διεθνώς κλινική παρατήρηση (evidence- based) και να είναι δεκτική ανά πάσα στιγμή και προσαρμοστική σε οποιαδήποτε σοβαρή επιστημονική αλλαγή. Δεύτερον πρέπει να εγγυάται ότι ίδιες περιπτώσεις ασθενών θα πρέπει να ταξινομούνται με τον ίδιο τρόπο. Και τρίτον το σύστημα σταδιοποίησης θα πρέπει να είναι πρακτικό και εύκολο στην χρήση χωρίς να χρειάζεται ειδικές και δυσεύρετες διαγνωστικές εξετάσεις ή υπέρ-εξιδεικευμένες γνώσεις. Ο πραγματικός και μόνος σκοπός της σταδιοποίησης θα πρέπει να είναι η αξιολόγηση της επέκτασης της νόσου, δίνοντας μια σαφή εικόνα της προσβολής του καρκίνου στον ασθενή. Αφού η σωστή διάγνωση έχει γίνει και έχει καθοριστεί η πραγματική επέκταση της νόσου, η σωστή σταδιοποίηση της νόσου θα επιτρέψει στον κλινικό ιατρό να σχηματίσει και την πραγματική πρόγνωση του ασθενή του και να κάνει τον καλύτερο θεραπευτικά σχεδιασμό. Ένας από τους αντικειμενικούς και κυρίως στόχους της σταδιοποίησης είναι να δήξει και να καθορίσει την πρόγνωση του ασθενούς εκφρασμένη σε 5 ετή επιβίωση. Επίσης η σταδιοποίηση στους καρκίνους είναι έτσι δομημένη ώστε να δρα σαν προγνωστικός παράγοντας στην πρόβλεψη της έκβασης της νόσου και παράλληλα να δίνει πληροφορίες για την επιθετική συμπεριφορά της νόσου. Η σταδιοποίηση βοηθά τον ιατρό και τον ασθενή του να πάρουν αποφάσεις βασισμένοι στην σωστή πληροφόρηση (informed decision) σε σχέση με τις διαθέσιμες θεραπείες, είτε αυτές είναι θεραπευτικές είτε είναι παρηγορητικές. Το στάδιο της νόσου παίζει έναν σημαντικό ρολό στον να παρθούν αυτές οι κρίσιμες αποφάσεις όσον αφόρα την θεραπεία που μπορεί να είναι χειρουργική, χημείοραδιοθεραπεία, ορμονικοί χειρισμοί, συστηματικοί παράγοντες, διάφορες τοπικές θεραπείες κα. ΩΦΕΛΗ ΑΠΟ ΤΗΝ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ Εκτός από του ότι η σταδιοποίηση οδηγεί τον ιατρό στον να αποφασίσει πια θεραπεία θα κάνει, την ιδία στιγμή η σταδιοποίηση προσφέρει και μια μέθοδο αξιολόγησης του αποτελέσματος της θεραπείας Η σταδιοποίηση αξιολογεί τα αποτελέσματα, συγκρίνει διαφορετικά ειδή θεραπείας και αποφασίζει για την ιδανική θεραπεία. Αυτός ακριβώς ήταν και ο λόγος στο να εισαχτεί η σταδιοποίηση επίσημα το 1950 σαν τρόπος αντιμετώπισης της νόσου προκειμένου να συγκριθούν σε πρώτη φάση με αντικειμενικό τρόπο η χειρουργική αντιμετώπιση από την ακτινοθεραπεία. Για παράδειγμα είναι γνωστό ότι σε ένα randomization που έγινε από τον Landoni F και συνεργάτες, [158] φάνηκε ότι και τα δυο ειδή θεραπείας ( surgery with adjuvant radio vs radiotherapy ) ήταν εξίσου αποτελεσματικά, όμως η νοσηρότητα ήταν 12 % για το radiotherapy group και 27 % για το surgery plus adjuvant radio group. 36

37 Βασισμένη σε αυτά τα αποτελέσματα φάνηκε από την μελέτη ότι σε όγκους μεγαλύτερους των 4 εκ. οι ασθενείς θα είχαν εξίσου σημαντικά οφέλη από τις δυο διαφορετικές προσεγγίσεις όσον αφορά την 5 έτη επιβίωση και το διάστημα ελευθέρου νόσου δηλαδή από την ριζική ραδιοθεραπεία με ταυτόχρονη χρήση ραδιοευαίσθητης χημειοθεραπείας και απο την ακτινοβολία βασισμένη στην πλατίνα πριν από ριζικό χειρουργείο. Όμως συμπερασματικά φαίνεται ότι η πρώτη προσέγγιση έχει μικρότερη νοσηρότητα και η χρήση της neoadjuvant chemo προσφέρει καλύτερο έλεγχο διασποράς νόσου εκτός τραχήλου με αποτέλεσμα να μην χρειάζεται να συνδυαστεί η ραδιοθεραπεία με ριζικό χειρουργειο. Αυτή η μελέτη είναι κλασικό παράδειγμα που δείχνει πόσο βοηθάμε οι μελέτες στον σχεδιασμό θεραπειών προς όφελος της ασθενούς. Στο τέλος ο συγγραφέας καταλήγει ότι για την ιδανική θεραπεία της ασθενούς θα πρέπει να λάβουμε υπόψη κλινικούς παράγοντες όπως την εμμηνόπαυση, την ηλικία, το ιατρικό ιστορικό, τον ιστολογικό τύπο και την μέγιστη διάμετρο του όγκου προκειμένου να επιτύχεις το καλύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα με τις ελάχιστες επιπλοκές. Επίσης ένα από τα θεμελιώδη αντικείμενα της σταδιοποίησης είναι να διευκολύνει την επικοινωνία μεταξύ διαφόρων Ογκολογικών κέντρων. Η σταδιοποίηση προσφέρει μια κοινή γλώσσα για ανταλλαγή πληροφοριών. Αυτό από μόνο του προωθεί μια προτυποποίηση (standardization of communication) στην επικοινωνία. Θέτει διεθνείς κανόνες συμπεριφοράς ανάμεσα σε διαφορετικά κέντρα αντιμετώπισης καρκίνου ανά τον κόσμο. Η σταδιοποίηση συνεισφέρει έμμεσα στην έρευνα και μελέτη στο να κατανοήσουμε καλύτερα τον καρκίνο. Η σταδιοποίηση στους γυναικολογικούς καρκίνους ευνοεί την διαστρωμάτωση των ασθενών σε υποκατηγορίες και αποκαλύπτει υποψηφίους ασθενείς για κλινική έρευνα. Περά από το να βρίσκει και να συλλέγει υποψήφιους για κλινικές μελέτες, η σταδιοποίηση λειτούργει και σαν μέθοδος στο να αξιολογεί τα αποτελέσματα και τις συνέπειες μιας θεραπείας με αποτέλεσμα να βοηθά και στην δημιουργία της γνώσης. Έμμεσα η σταδιοποίηση παίζει ένα πρωταρχικό ρόλο βελτιώνοντας τις παρεχόμενες υπηρεσίες υγείας στους ογκολογικούς ασθενείς και συνεισφέρει στην εξατομικευμένη -στοχευόμενη παροχή υγείας. Η σταδιοποίση ενισχύει την καλή κλινική πράξη στις ογκολογικές μονάδες θεραπεύοντας με σωστό τρόπο καρκινοπαθείς. ΜΟΝΤΕΛΑ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗΣ Η σταδιοποίηση στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας έχει δυο στόχους :Πρώτον να ελέγξει την τοπική έκταση της νόσου (ογκομέτρηση ) και δεύτερον να καταγράψει την απομακρυσμένη λεμφαδενική προσβολή. Τοπικός έλεγχος νόσου γίνεται με 1) Παραδοσιακά με την Κλινική -ανατομική σταδιοποίηση κατά FIGO 2) Μέτρηση διαστάσεων όγκου και ογκομέτρηση με υπέρηχο 3) Μέτρηση διαστάσεων όγκου και ογκομέτρηση με CT 4) Μέτρηση διαστάσεων όγκου και ογκομέτρηση MRI (Volumetry /ROI )[159]Α1 5) ογκομετρηση με PET/ CT[159] Α2. Εξέταση απομακρυσμένης λεμφαδενικής προσβολής γίνεται με 1) CT, 2) MRI, 3)FDG PET CT [160], 4) FDG PET που εάν είναι αρνητικό συμπληρώνεται από Λαπαροσκόπηση [161], 5) Ριζική λαπαροσκοπική υστερεκτομή με παράλληλη λαπαροσκοπική εκτίμηση πυελικών -παρααορτικών λεμφαδένων [162], 7) Ριζική 37

38 υστερεκτομή με την χρήση Ρομποτικής και παρααορτική λυμφαδενεκτομή στον ίδιο χρόνο [163]. ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΕΠΙΣΤΡΟΦΗ ΣΤΟ ΜΕΛΛΟΝ Μερικοί παράγοντες καθοριστικής σημασίας στην πρόγνωση των ασθενών με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας όπως η παρουσία ή όχι μεταστάσεων σε λεμφαδένες, η υποκλινική επέκταση στα παραμήτρια και η διήθηση του όγκου στο σώμα της μήτρας δεν λαμβάνονται υπόψη στην κατά FIGO κλινική σταδιοποίηση. Η χειρουργική σταδιοποίηση ασθενών με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας έχει δήξει ότι ένα ποσοστό ασθενών σταδίου > ΙΒ έχει έξω πυελικές λεμφαδενικές μεταστάσεις, οι οποίες βρίσκονται εκ των πραγμάτων έξω από τα συμβατικά πεδία ακτινοβολίας. [164]. Θεραπείες με extented volume radiation field μπορεί να σώσει μερικούς από αυτούς τους ασθενείς.πάραυτα η χειρουργική σταδιοποίηση που γίνονταν την προηγούμενη δεκαετία σε πρώτο πεδίο είχε πολλές επιπλοκές (αυξημένο morbidity) όπως εν τω βάθη φλεβοθρομβώσεις, πνευμονικές εμβολές, ειλεούς εντέρου, κα. Με τη εξέλιξη της τεχνολογίας, η ακρίβεια που έχουμε με το MRI και το PET/CT έβαλαν στην άκρη την αυξημένη νοσηρότητα ( morbidity) της χειρουργικής σταδιοποίησης. Η βελτίωση της αξιοπιστίας των απεικονιστικών μεθόδων εκτίμησης της νόσου ( Ultrasound, CT scan και MRI ) και η καθιέρωση του PET scan σε συνδυασμό με την δυσχέρεια εφαρμογής χειρουργικής σταδιοποίησης από όλα τα κέντρα,έδωσαν τελευταίως ώθηση στην επαναφορά της κλινικής σταδιοποίησης [165]. Ένας διαφορετικός ρόλος του σύγχρονου γυναικολόγου (The changing Role of the gynaecologist ) στην διαχείριση γυναικών με καρκίνο περιγράφεται από το RCOG [166]. Τα τελευταία χρόνια ένας όλο και αυξανόμενος αριθμός γυναικολόγων ογκολόγων αναρωτιούνται εάν είναι ανάγκη να προβαίνουν σε ριζικές υστερεκτομές για μικρού μεγέθους καρκίνους του τραχήλου της μήτρας και ειδικά σήμερα όπου οι μακροχρόνια νοσηρότητα αυτών των επεμβάσεων είναι ένα θέμα. Πολλές σειρές περιστατικών που έχουν ανακοινωθεί με χειρουργεία διατήρησης της γονιμότητας (fertility-sparing surgery) σε μικρού μεγέθους όγκους, αναφέρουν ότι τα αποτελέσματα είναι το ίδιο καλά όπως και με πιο ριζικά χειρουργεία.τώρα όσο ποτέ είναι αναγκαίο να γνωρίζουμε την πραγματική κατάσταση στους λεμφαδένες πριν από οποιοδήποτε χειρουργείο. Αυτή η γνώση είναι πολύτιμη για πιο σωστή και αποτελεσματική διαχείριση αυτών των περιστατικών και εδώ η λαπαροσκόπηση έχει έναν σοβαρό ρόλο να παίξει.παρότι φαίνεται ότι η χρήση της λαπαροσκόπησης θα παραγκωνιστεί στο μέλλον από πιο εξειδικευμένες τεχνικές εικόνας, για το παρόν φαίνεται ότι οι γυναικολόγοι ογκολόγοι θα πρέπει να διαθέτουν δεξιότητες ανάλογες, ώστε να ανταποκριθούν στις ανάγκες αυτών των έστω περιορισμένων περιστατικών. Πάραυτα όπου υπάρχει χειρουργική σταδιοποίηση, το υλικό που έχει αφαιρεθεί μπορεί να αποτελέσει την βάση μιας πολύ ακριβής εκτίμησης της επέκτασης της νόσου και αυτό αποτελεί την ιστοπαθολογική σταδιοποίηση. Αυτές οι πληροφορίες δεν μεταβάλουν την κλινική σταδιοποίηση, όμως θα πρέπει να καταγράφονται γιατί αποτελούν πολύτιμες προγνωστικές παραμέτρους. Η χειρουργική σταδιοποίηση προσφέρει αντικειμενική αξιολόγηση της έκτασης της νόσου με αποτέλεσμα την εξατομίκευση της θεραπείας αλλά και την τροποποίηση της. Η χειρουργική σταδιοποίηση είναι επέμβαση που απαιτεί εμπειρία και σχετίζεται με συγκεκριμένη νοσηρότητα. Προηγηθείσες επεμβάσεις ή ακτινοθεραπεία δυσχεραίνουν την διαπεριτοναική προσπέλαση των λεμφαδένων του 38

39 παρααορτικού χώρου και αυξάνουν την πιθανότητα κακώσεων του έντερου και των μεγάλων αγγείων. Με την εξωπεριτοναική λαπαροσκοπική προσπέλαση η προσέγγιση του παρααορτικού χώρου γίνεται ευχερέστερα, με μικρή νοσηρότητα και ταχύτερη ανάρρωση [167]. Παρότι την τελευταία δεκαετία υπάρχουν πολλές μελέτες για την χρήση του MRI [168], [168], [169], [170], [171] και του PET/CΤ [172], [173], [174], [175] στην εκτίμηση των λεμφαδένων τόσο τοπικά όσο και απομακρυσμένα και σε πολλές μελέτες η FDG/PET σταδιοποίηση ήταν το gold standard, φαίνεται από καινούργιες μελέτες η όλο και αυξανομένη χρήση της λαπαροσκοπικής σταδιοποίησης σε δεύτερο βαθμό σε καρκίνους σταδίου > ΙΒ μετά από αγωγή (radical radiotherapy plus chemo plus brachy), και σε ασθενείς με αρνητική FDG/PET CT. Η χρήση της λαπαροσκόπησης έδειξε ένα επιπλέον 10% σε ασθενείς με αρνητική FDG PET CT οι οποίοι είχαν θετικούς απομακρυσμένους λεμφαδένες παραορτικά και οι οποίοι θα οφειλόντουσαν από μια τροποποίηση της τελικής θεραπείας με extended field radiotherapy [176]. Στα ίδια συμπεράσματα καταλήγει και ο Sebastien Gouy [177] Δηλαδή μας λέει ότι σε locally advanced cervical cancer η συχνότητα παρααορτικής λεμφαδενικής μετάστασης φτάνει από 10-25%. Ο ίδιος πιστεύει ότι σε τέτοιους όγκους το PET αποτελεί την πιο ακριβή απεικονιστική μέθοδο στην εκτίμηση εξωπυελικής εκτίμησης της νόσου. Πάραυτα ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα στην παρααορτική περιοχή έχουν δει σε ασθενείς από 12% έως και 22% (σε αυτούς που είχαν ήδη θετικούς λεμφαδένες στην πύελο). Άρα λοιπόν η παρααορτική λαπαροσκοπική σταδιοποίηση μπορεί να παίξει έναν σημαντικό ρόλο στον εντοπισμό των ασθενών με κρυφή παρααορτικη μετάσταση που δεν εντοπίστηκε στο PET και να βελτιστοποιήσει την αρχική θεραπεία με μέγα ραδιοθεραπεία (extension of radiation therapy fields). Σε άλλη μελέτη του Marnitz [178] η χρήση της λαπαροσκοπικής σταδιοποίησης σε ασθενείς με I A, ΙΙΑ πριν την απόφαση της τελικής θεραπείας είχε δυο βασικά αποτελέσματα πρώτον κατεύθυνε την ριζικότατα του χειρουργείου και δεύτερον την ανάγκη για adjuvant radio chemotherapy σε επιλεγμένους ασθενείς Επίσης σε μια άλλη πολυκεντρική μελέτη από τον Gouy [179] φάνηκε πως η χρήση της λαπαροσκοπικής σταδιοποίησης βρήκε ένα επιπλέον 12% ασθενών που επωφελήθηκε από τροποποίηση της αρχικής θεραπείας με μέγα ραδιο-θεραπειία ( extended radiation fields) και που αυτοί οι ασθενείς είχαν ψευδώς αρνητικά CT αποτελέσματα όσον αφορά την προσβολή των παρααορτικών λεμφαδένων ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΚΑΙ MRI Σε ενός ινστιτούτου μελέτη η Μαγνητική φάνηκε να είναι καλύτερη από την κλινική εκτίμηση και ακόμα από την αξονική στο να προσδιορίζει την διήθηση στα παραμήτρια [180], [181].Επίσης η ακρίβεια σταδιοποίησης της Μαγνητικής τρέχει από 75% έως 96 % [ ], [ ]. Μια πρόσφατη προοπτική πολυκεντρική μελέτη που καθοδηγήθηκε από το ACRIN και το GOG [189] συνέκρινε το MRI την CT και την κατά FIGO κλινική σταδιοποίηση στο πριν την θεραπεία στάδιο αξιολόγησης ασθενών, με αρχόμενο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Η μελέτη έδειξε πως ο μαγνήτης ήταν ισος με τον αξονικό όσον αφόρα την συνολική πρενγχειρητική σταδιοποίηση όμως ο μαγνήτης ήταν σαφώς ανώτερος όσον αφορά την πρενγχειρητική μέτρηση του όγκου και τον καθορισμό της διήθησης στα παραμήτρια. 39

40 Η Μαγνητική είναι ακριβής όσον αφορά την εκτίμηση της μυομητρικής διήθησης στο σώμα της μήτρας και στο να δήξει που οριοθετείται ο όγκος [157]. Αυτές οι πληροφορίες είναι σημαντικές σε γυναίκες με μικρούς όγκους που θέλουν να διατηρήσουν την γονιμότητα τους. Μια αδυναμία της Μαγνητικής είναι η υπερεκτίμηση που κάνει στην αξιολόγηση μεγάλων όγκων όσον αφόρα την παραμητρική διήθηση (ακρίβεια 70%), σε σχέση με μικρούς όγκους (ακρίβεια 96%) και αυτό γιατί προσμετράτε το οίδημα στο στρώμα που προκαλείται από την πίεση του όγκου ή από φλεγμονή [190]. Η αναφερόμενη ευαισθησία της μεθόδου όσον αφόρα την εκτίμηση διήθησης του καρκίνου στην ουροδόχο κύστη ή στον έντερο κυμαίνεται από 71 % έως 100% και η ειδικότητα από 88% έως 91% [191],[192]. Επίσης από την ίδια μελέτη φάνηκε ότι έχει αρνητική προγνωστική αξία 100 %. Άρα θα μπορούσε να πει κανείς ότι δεν χρειάζεται πλέον να κάνουμε ενδοσκοπικούς - κυστεοσκοπικούς ελέγχους και με αυτόν τον τρόπο θα μπορούμε να μειώσουμε το κόστος και την δυσαρέσκεια των ασθενών μας [193]. Αν και οι λεμφαδενικές μεταστάσεις στην πύελο δεν αλλάζουν την FIGO σταδιοποίηση, παρααορτικές ή βουβωνικές μεταστάσεις ταξινομούνται ως στάδιο IVB. Άρα η αξιολόγηση της λεμφαδενικής προσβολής είναι πάρα πολύ σημαντική. Σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας η παρουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων προδικάζει κακή πρόγνωση και μια σημαντικότατη πτώση στην επιβίωση αυτών των ασθενών [194]. Για παράδειγμα στα χειρουργικός αντιμετωπίσιμα στάδια ΙΒ και ΙΙΑ το προσδόκιμο ζωής πέφτει από 85%-90% στο 50%-55% αντίστοιχα όταν υπάρχει μεταστατική λεμφαδενική προσβολή [195]. Επίσης η λεμφαδενική προσβολή είναι κυρίαρχος παράγοντας στην απόφαση για επικουρική ραδιοθεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Η χειρουργική εκτίμηση των λεμφαδένων αποτελεί το gold standard για την διάγνωση των λεμφαδενικών μεταστάσεων,όμως η λεμφαδενεκτομή έχει αυξημένο κίνδυνο επιπλοκών και για αυτό θα πρέπει τα κριτήρια επιλογής των ασθενών που θα υποβάλλονται σε χειρουργική σταδιοποίηση να είναι αυστηρά και πάντα υπό την εποπτεία ογκολογικών κέντρων αναφοράς [196]. Η Μαγνητική και η αξονική φαίνεται να έχουν συγκρίσιμη ακρίβεια στην ανίχνευση λεμφαδενικών μεταστάσεων 83 %-90 % για την αξονική και 86%-90% για την Μαγνητική [197], [198], [199], [200], [201]. Και οι δυο μέθοδοι στηρίζονται στο μέγεθος των λεμφαδένων,όπου αυτό έχει σαν αποτέλεσμα χαμηλή ευαισθησία 43-73% για τον Μαγνήτη λόγο της μη ικανότητας να ανιχνεύει μεταστάσεις σε φυσιολογικού μεγέθους λεμφαδένες [202], [203], [204]. Πρόσφατα η χρήση ειδικών contrast πεπτιδίων όπως το USPIO έχει δήξει ότι βελτιώνουν την ευαισθησία και κρατάνε την υψηλή ειδικότητα για την ανίχνευση λεμφαδενικών μεταστάσεων σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου 205. Σε αυτή την μελέτη έδειξαν αύξηση της ευαισθησίας από 29% χρησιμοποιώντας το κριτήριο του μεγέθους > 1 εκ σε 93% κάνοντας χρήση του USPIO. Στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας το PET/CT έχει αποδηχθεί αξιόπιστο στην λεμφαδενική σταδιοποίηση με ευαισθησία 100% και ειδικότητα 99.7% για λεμφαδένες > 0,5 εκ [206]. Επίσης η αξιολόγηση λεμφαδένων με FDG/PET έχει μελετηθεί σε τέτοιο βαθμό, όπου αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό εργαλείο προσδιορισμού ελεύθερης νόσου περίοδος - επιβίωσης και σήμερα θεωρείται το PET /CT η διαγνωστική μέθοδος εκλογής σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο, προκειμένου να αξιολογηθεί η λεμφαδενική προσβολή και να παρθούν αποφάσεις για θεραπευτικούς χειρισμούς. Όσον αφορά την αξιολόγηση υποτροπών η Μαγνητική ίσως να έχει πρόβλημα στο να αναγνωρίσει υποτροπή του όγκου μετά από ακτινικές αλλοιώσεις στους ιστούς. 40

41 ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΣΤΟ ΜΕΛΛΟΝ ( TRIAGE MODELS) Ενώ μέχρι τώρα σταδιοποίηση βασίζεται στα ανατομικά χαρακτηριστικά της νόσου θα μπορούσαμε να φτιάξουμε ένα μοντέλο διαλογής ξεχωριστό και εξατομικευμένο για κάθε ασθενή. Αυτό το μοντέλο θα έπαιρνε υπόψη τρεις άξονες : Πρώτον δείκτες ογκολογικούς και γενετικούς(έκφραση ογκογόνων πρωτεϊνών), βιοδείκτες (HPV DNA typing [207], HR HPV, single HPV [208], mrna E6 a E7 expresion and P16 expresion), δείκτες επιδείνωσης - Progression Markers σε HPV λοίμωξη (p16ink4a, HPV Ε6/Ε7, άτυπη μεθυλίωση, κυκλίνες, κ.ά.) [209]. Δεύτερον προγνωστικούς παραμέτρους σε σχέση με τον όγκο ( μέγεθος, διήθηση στα παραμήτρια, διήθηση στο σώμα της μήτρας, λεμφαδενική προσβολή τοπική, λεμφαδενική προσβολή απομακρυσμένη, ιστολογικό τύπο, grade ) και Τρίτον comorbodities δηλαδή χαρακτηριστικά που έχουν να κάνουν με τον παράγοντα άνθρωπο όπως : παρουσία HIV, αναιμία,διαβήτης με αγγειακή νόσο,παχυσαρκία, κάπνισμα, χρήση αντισυλληπτικού, πολυτοκία, δίαιτα πτωχή σε βιταμίνες Α και C και ίσως άλλα χαρακτηριστικά ιατρικά ή life style). Ο εν λόγω πρωτοποριακός αλγόριθμος (TRIAGE Scoring System), με την ενσωμάτωση επιδημιολογικών και άλλων πληροφοριών από το ιστορικό και τις εξατομικευμένες συνήθειες του πληθυσμού ελέγχου, αλλά κυρίως με το σύνολο των HPV-σχετιζόμενων βιοδεικτών θα μπορεί να προβλέψει και να διακρίνει με υψηλή ακρίβεια την ομάδα των γυναικών που θα παρουσιάσουν επιδείνωση της νόσου και παράλληλα θα μας έδινε πληροφορείς για καλύτερο σχεδιασμό της αρχικής θεραπείας.βλέπουμε ολοένα και πιο πολλές βιβλιογραφικά αναφορές με πρωτόκολλα Τriage. To Τriage αναφέρεται στην ξεχωριστή αντιμετώπιση της κάθε μίας ασθενούς.το σύστημα αυτό όχι μόνο επηρεάζει τις θεραπευτικές επιλογές (αποφυγή υπερθεραπειών ),αλλά και προκαθορίζει τον τρόπο παρακολούθησης αυτών των γυναικών.τα πρωτόκολλα TRIAGE εναρμονίζονται και αφορούν τόσο χαμηλόβαθμες όσο και υψηλόβαθμες τραχηλικές βλάβες.σημαντική πρωτοποριακή έρευνα πάνω σε αυτόν τον τομέα έχει κάνει το HECPA Hellenic Group και το Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων με την ομάδα του Καθ ΕΠαρασκευαίδη. Πιο συγκεκριμένα, έλαβε το πρώτο βραβείο καλύτερης μελέτης του Βρετανικού Βασιλικού Κολλεγίου Μαιευτήρων και Γυναικολόγων στο Διεθνές Συνέδριο που έγινε στο Μέγαρο Μουσικής στην Αθήνα στις Σεπτεμβρίου 2011 με θέμα «Υψηλού Κινδύνου Προκαρκινικές Αλλοιώσεις του τραχήλου της μήτρας και ο ρόλος των HPV-σχετιζόμενων βιοδεικτών στην πρόβλεψη εξέλιξής τους» με συγγραφείς τους : Κύργιου Μαρία, Παπακωνσταντίνου Αικατερίνη, Βαλασούλη Γεώργιο, Miranda Cowen, Στασινού Σοφία-Μελίνα, Καρακίτσο Πέτρο, Deidre Lyons, Παρασκευαΐδη Ευάγγελο & The HeCPA study Group [210]. ΠΡΟΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ H πρόγνωση για τους ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την έκταση της νόσου την στιγμή της διάγνωσης. Ένα μεγάλο ποσοστό (90%) από αυτά τα περιστατικά θα έπρεπε και θα μπορούσαν να ανιχνευτούν πολύ αρχικά με το Παπ τεστ ή το HPV DNA τέστ. Πάραυτα ο ρυθμός θανάτων ανά έτος είναι τέτοιος (δες εισαγωγή) που δεν δικαιολογείται και αντανακλά το γεγονός ότι ακόμη και σήμερα το Παπ τεστ δεν εφαρμόζεται στην 41

42 Ευρώπη καθολικά από οργανωμένα συστήματα ελέγχου (screening). Συνολικά το τεστ εφαρμόζεται συστηματικά σε ένα ποσοστό 23 % - 81 % (μέσος Ευρωπαϊκός όρος 62 % των καυκάσιων γυναικών [211]. Η κλινική σταδιοποίηση σαν προγνωστικός παράγοντας θα πρέπει να συμπληρωθεί από άλλα μακροσκοπικά μικροσκοπικά ευρήματα στους χειρουργημένους ασθενείς. Τέτοια στοιχειά είναι το μέγεθος του όγκου, η επέκταση του όγκου, το grade του καρκίνου, ο ιστολογικός τύπος, η λεμφαγγειακή και η αγγειακή διήθηση. Σε μια ευρεία χειρουργικόιστοπαθολογική μελέτη από τον Zaino [212] σε ασθενείς κλινικού σταδίου ΙΒ όπως ανακοινώθηκε από το Gynecologic Oncology Group οι παράγοντες που προέβλεπαν για μετάσταση στους λεμφαδένες και μείωση της επιβίωσης και του ελεύθερου διαστήματος χωρίς νόσο ήταν η διήθηση στον αγγειακό-λεμφικό χώρο, το αυξημένο μέγεθος του όγκου και το αυξημένο βάθος διήθησης στο στρώμα, όπου ο τελευταίος παράγοντας θεωρήθηκε και ο πιο σημαντικός. Στην γνωστή μελέτη του Burghurdt [213] σε μια μελέτη 1028 ασθενών οι οποίοι θεραπευτήκαν με ριζικό χειρουργείο, το προσδόκιμο ζωής είχε συσχετιστεί πιο καλά με το μέγεθος του όγκου ( volumetry of the tumor) παρά με το κλινικό ή ιστολογικό μέρος. Σε μια πολυπαραγωντική ανάλυση του Stehman [214] όλων των προγνωστικών παραμέτρων σε 626 ασθενείς με locally advanced disease (πρωταρχικά στάδια ΙΙ, ΙΙΙ, ΙV) η οποία μελετήθηκε από το GOG ανέδειξε πολλές επιμέρους παραμέτρους οι οποίες ήταν σημαντικές για το ελεύθερο διάστημα νόσου και την επιβίωση. Αυτές οι παράμετροι ήταν : Η κατάσταση των παρααορτικών και πυελικών λεμφαδένων, το μέγεθος του όγκου, η ηλικία της ασθενούς, η συνολική κατάσταση της ασθενούς (performance status), η αμφίπλευρη ( bilateral ) νόσος και το αρχικό κλινικό στάδιο. Αυτή η μελέτη επιβεβαίωσε την εξαιρετική σημασία των θετικών παρααορτικών λεμφαδένων και προτείνει να γίνεται πάντα εκτίμηση των παραορτικών λεμφαδένων (χειρουργική σταδιοποίηση ) σε περιπτώσεις που έχουμε τοπικά προχωρημένη νόσο (locally advanced disease).την κατάσταση των πυελικών λεμφαδένων είναι σημαντική να την γνωρίζουμε μόνο εάν οι περιαορτικοί λεμφαδένες είναι αρνητικοί. Αυτό πάλι είναι αληθές και για τους μικρού μεγέθους όγκους, (συσχέτιση μικρών και μεγάλων όγκων με προσβολή λεμφαδένων ). Σε μια άλλη μελέτη του Fagundes [215] σε ασθενείς που θεραπευτήκαν με ακτινοβολία, η συχνότητα απομακρυσμένων μεταστάσεων φάνηκε ότι αύξανε όσο αύξανε και το κλινικό στάδιο της νόσου από 3% για το στάδιο ΙΑ σε 75% για το στάδιο IVA.Μια πολυπαραγωντική ανάλυση που έγινε στην ιδία μελέτη έδειξε ότι το στάδιο, η επέκταση της νόσου στο σώμα - ενδομήτριο και ο καλός τοπικός έλεγχος της νόσου στην πύελο είναι σημαντικοί παράγοντες για τον έλεγχο της απομακρυσμένης διασποράς. 42

43 ΟΓΚΟΜΕΤΡΗΣΗ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ. ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΜΕ ΤΗΝ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗ ΑΞΙΑ ΤΗΣ ΛΕΜΦΑΔΕΝΙΚΗΣ ΠΡΟΣΒΟΛΗΣ Από την βιβλιογραφία φαίνεται ότι οι δυο πιο σημαντικοί ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας είναι το μέγεθος του όγκου (για τοπικό έλεγχο της νόσου ) και η πιθανότητα λεμφαδενικής προσβολής (για τον απομακρυσμένο έλεγχο της νόσου ). Ήδη από το 1996 σε μια ανεξάρτητη έρευνα [216] μελετήθηκε η συμπεριφορά πολλών διαφορετικών καρκίνων (στήθος, όγκοι αυχένα, μελάνωμα, επιθηλιακός καρκίνος στοματοφάρυγγα, και τραχήλου μήτρας ) σε σχέση με το μέγεθος τους. Σε αυτή την μελέτη φάνηκε ότι το μέγεθος του όγκου ( tumor volume) είναι σε άμεση σχέση με την ράδιο- βιολογική του συμπεριφορά και αυτό γιατί << the number of tumor clonogens increases in direct proportion to tumor volume δηλαδή ο απόλυτος αριθμός των κλονογόνων του όγκου αυξάνει σε άμεση αναλογία με το μέγεθος του όγκου >>. Αυτό ονομάστηκε radiobiological interpretation of the tumor volume effect δηλαδή ραδιοβιολογική ερμηνεία- αποτύπωμα του της επίδρασης-συνέπειας του μεγέθους του όγκου. H πρώτη μελέτη του είδους που σήμερα θεωρείται μελέτη αναφοράς είναι αυτή του Εrich Burghardt [217]. Ο συγγραφέας συσχέτισε το μέγεθος του όγκου με την επιβίωση. Μικροί όγκοι χαρακτηρίστηκαν αυτοί που ήσαν < 10 cm3. Μετρώντας τους όγκους του καρκίνου από τα ιστοπαθολογικά παρασκευάσματα παρατήρησε 5 έτη επιβίωση σε ποσοστό 90 % σε ασθενείς με όγκο καρκίνου < 2.5 ml, 79 % για εκείνους με όγκους καρκίνου μεταξύ 2,5 με 10 ml, 70 % για εκείνους με όγκους καρκίνου μεταξύ ml και 48 % για εκείνους με όγκους καρκίνου περισσότερο απο 50 ml. Μια άλλη μελέτη του Chen [218] δείχνει ότι οι παράμετροι της λεμφαδενικής προσβολής, η διήθηση στα παραμήτρια και η διαφοροποίηση του όγκου εξαρτώνται άμεσα από το μέγεθος του όγκου. Στην ίδια μελέτη ο συγγραφέας υποστηρίζει ότι η τρισδιάστατη ογκομέτρηση ήταν ανώτερη σε σύγκριση με την μιάς διαμέτρου εκτίμηση του μεγέθους, όσον αφόρα την μελέτη των παραπάνω παραμέτρων και αποτελεί μια γρήγορη και ασφαλής μέθοδος αρχικής εκτίμησης της κατάστασης. Σε μια άλλη πρωτοποριακή μελέτη ο Miller [219] έκανε ογκομέτρηση σε προχωρημένους καρκίνους και παράλληλα έκανε μελέτη προσβολής των λεμφαδένων με την μέθοδο FDG-PET και συσχέτισε την ογκομέτρηση με την τελική πρόγνωση - έκβαση αυτών των ασθενών. Από την μελέτη φάνηκε ότι μια υποκατηγορία ασθενών με small tumor volume < 60 cm3 και αρνητικούς λεμφαδένες είχαν μια πολύ καλή πρόγνωση. Στο τέλος της μελέτης υποστηρίζει ότι το μέγεθος του όγκου δεν συσχετίζεται και με την κατάσταση στους λεμφαδένες σε βαθμό που θα μπορούσε να βγάλει προγνωστικά συμπεράσματα και για αυτό τον λόγο διαίρεσε τους ασθενείς του αναλόγως με το εάν το μέγεθος του όγκου ήταν μικρότερο ή μεγαλύτερο των 60 cm3. Στην μελέτη [220] η συγγραφέας ακτινολόγος υπολόγισε με ακρίβεια όγκους που τους είχε χαρακτηρίσει μικρούς < 40 cm3 ή μεγάλους > 100 cm3.o υπολογισμός έγινε με MRI και η ογκομέτρηση με την μέθοδο που βασίζεται στις διαμέτρους του ογκου (diameter based measurement). Για τους ενδιάμεσους όγκους προτείνει την βοήθεια της MRI ROI based volumetry ώστε να κάνει ποσοτική ανάλυση. Στην πολύ σημαντική μελέτη του KNarayan [221] ο μέσος όγκος του καρκίνου με αρνητικούς λεμφαδένες ήταν 49 cc και τονίζεται ότι σημαντικός προγνωστικός παράγοντας όσον αφορά την προσβολή των λεμφαδένων είναι η επέκταση της νόσου στο σώμα της μήτρας.ο συγγραφέας παρατηρεί ότι θετικοί λεμφαδένες στο FDG PET ήταν σε 11 % των ασθενών χωρίς 43

44 επέκταση στο σώμα της μήτρας και ανέβηκε στο 75% των ασθενών με επέκταση στο σώμα της μήτρας. Από την μελέτη φάνηκε ότι υπάρχει σοβαρή συσχέτιση ανάμεσα στην λεμφαδενική προσβολή και τόσο στη FIGO σταδιοποίηση όσο και στην επέκταση της νόσου στο σώμα της μήτρας. Ενώ αντίθετα ο όγκος του καρκίνου και η μεγίστη διάμετρος του όγκου από μόνοι τους δεν ήταν στατιστικά ισχυροί προγνωστικοί παράγοντες για λεμφαδενική προσβολή. Στη πολυπαραγωντική ανάλυση (multivariate) που έκανε στο τέλος φάνηκε ότι η επέκταση της νόσου στο σώμα της μήτρας είναι ανεξάρτητος και ισχυρός παράγωντας, που από μόνος του σχετίζεται με λεμφαδενική προσβολή.σε μια άλλη παρομοια μελετη ο ιδιος συγγραφεας το 2006 [222] ξανατονίζει ξεκάθαρα οτι σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο τραχήλου (advanced cervical cancer), o όγκος (volume )του καρκίνου και η επέκταση της νόσου στο σώμα της μήτρας αποτελούν τους δυο πιο σημαντικούς προγνωστικούς δείκτες, στην ενός παραγωντα ανάλυση (unifactor analyses). Αυτοί οι δυο δείκτες είναι ακόμα πιο σημαντικοί και απο την FIGO σταδιοποίηση, την κλινικα υπολογισμένη διάμετρο του όγκου, τον ιστολογικό τύπο του όγκου και την ηλικία της ασθενούς. Στην μελέτη φαίνεται ξεκάθαρα ότι η πρόγνωση χειροτερεύει σταδιακά όσο αυξάνει και ο όγκος του καρκίνου. Παίρνοντας σαν ελάχιστα ασφαλή όρια (cut of points) τα 14 ml, τα 33 ml και τα 62 ml οι αντίστοιχες επιβιώσεις ήταν 82%,62 %, 58 % και 25 %.Ο Kim HJ [223] έδειξε ότι από την ενός παράγωντα ανάλυση (univariate analyses), η μεγάλη MRI διάμετρος όγκου > 4 cm, ο μεγάλος όγκος καρκίνου > 30 ml, οι ευμεγέθεις πυελικοί λεμφαδένες, η μεγάλη κλινικά υπολογισμένη διάμετρος > 4 cm και η κατά FIGO σταδιοποίηση επηρεάζουν αρνητικά το ελεύθερο νόσου και την συνολική επιβίωση. Από την πολυπαραγωντική ανάλυση ( multivariate analyses ) που έγινε φαίνεται ότι το μεγάλο μέγεθος όγκου επηρεάζει τον ελεύθερο χρόνο νόσου, τον τοπικό πυελικό έλεγχο και την συνολική επιβίωση. Αντίστοιχα οι ευμεγέθεις πυελικοί λεμφαδένες επηρεάζουν τον απομακρυσμένο έλεγχο της νόσου και άμεσα την πενταετή συνολική επιβίωση. Σε αυτή την μελέτη αναφοράς με 206 ασθενείς, μελετήθηκαν 9 παράμετροι. Το ελάχιστο ασφαλές (cut off) όριο στο μέγεθος των όγκων ήταν τα 38 ml και βγήκαν τα έξεις πολύτιμα συμπεράσματα : Για την τοπική υποτροπή σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες ήταν η ιστολογία αδενοκαρκινόματος και η κλινική διάμετρος-μέγεθος του όγκου. Για την υπότροπη στους λεμφαδένες σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες ήταν η αρχική κατάσταση στους λεμφαδένες και η επέκταση της νόσου στο σώμα της μήτρας. Για την απομακρυσμένη υπότροπη ο πιο σημαντικοί παράγοντες ήταν η κατάσταση στους λεμφαδένες. Βάσει αυτών των παρατηρήσεων έγιναν και κάποιες ενδιαφέρουσες συστάσεις. Αφού σε ασθενείς με θετικούς λεμφαδένες η απομακρυσμένη υπότροπη είναι συνήθης, αυτοί οι ασθενείς θα ωφελούνται από την συστηματική χημειοθεραπεία. Πάραυτα σε μια ανάλογη μελέτη του Ferrandina [224] φανηκε ότι σε αυτούς τους ασθενείς οι μεταστατικοί λεμφαδένες απαντούν φτωχά μετά από συστηματική χημείο θεραπεία. Στα συμπεράσματα καταλήγει ότι αυτοί οι ασθενείς μάλλον ωφελούνται με συνδυασμένη χημειοθεραπεία και μέγα ραδιο-θεραπεία (extended field radiotherapy) των λεμφαδένων που έχουν αναμιχτεί. Στα συμπεράσματα ο συγγραφέας προτείνει το MRI και το PET σαν μια εναλλακτική πρόταση σταδιοποίησης όπου το MRI θα ελέγχει την προσβολή στο σώμα της μήτρας και το PET τους απομακρυσμένους λεμφαδένες. Άρα λοιπών συμπερασματικά ασθενείς με αρνητικούς λεμφαδένες και χωρίς διείσδυση στο σώμα της μήτρας θα μπορούσαν να είναι υποψήφιοι για πιο συντηρητικές θεραπείες δεδομένης της καλής τους πρόγνωσης. Σε μια άλλη μελέτη του Lebioda [225] έδειξε ότι η πιθανότητα μετάστασης στους πυελικούς λεμφαδένες ήταν 20% όταν το μέγεθος του όγκου ήταν 17 cm3 και μεγάλωνε πάνω 44

45 από 50 % όταν το μέγεθος του όγκου έφτανε στα 40 cm3.μια αύξηση του όγκου κατά 1 cm3 αυξάνει τον κίνδυνο λεμφικής μετάστασης κατά 6,2 %. Αυτό το μοντέλο ανάλυσης προβλέπει κίνδυνο 8% για τον 0 cm3 όγκο.επίσης η μελέτη κατάδειξε ότι υπάρχει ένα group ασθενών όπου η πιθανότητα λεμφικής προσβολής είναι πολύ μικρή όπως 10 % για όγκους μεγέθους εως 4 cm3 και 15 % πιθανότητα προσβολής για όγκους μεγέθους εως 11cm3. Στην μελέτη από τον Sahdev [226] φάνηκε ότι το ποσοστό λεμφικής προσβολής κυμαινόταν από 1,6% όταν δεν υπήρχε υπολειπόμενος καρκινικός ιστός σε 11,5% λεμφαδενική προσβολή όταν ο πρωταρχικός όγκος ήταν < 2 cm, 33% λεμφαδενική προσβολή για όγκους ανάμεσα σε 2-4 cm και 37,5% λεμφαδενική προσβολή για όγκους > 4 cm. Στην μελέτη [227] ο Mitchel αναφέρει ένα λόγο πιθανοτήτων (odds ratio of) 4.1 ( % ci) για ανίχνευση λεμφαδενικής προσβολής σε όγκους μέσου μεγέθους χρησιμοποιώντας σαν όριο μέγιστης διαμέτρου τα 3 cm. Στην μελέτη του Sasaoka [228] ασθενείς με bulky όγκους δηλαδή > 60 χιλ είχαν στα 3 έτη αθροιστική επιβίωση 45 % και τοπικό έλεγχο νόσου περί τα 33 % ενώ ασθενείς με όγκους < 60 χιλ είχαν στα 3 έτη συνολική αθροιστική επιβίωση 84% και τοπικό έλεγχο νόσου 100%. Τέλος στην πρόσφατη μελέτη του Kim HJ [229] φάνηκε ότι ο υπολογισμός του όγκου του καρκίνου με Μαγνητική βασισμένος στις διαμέτρους του όγκου ( diameter based tumor size measurement ) είναι το ίδιο αξιόπιστη με την ROI based volume measurement μέθοδο.o υπολογισμός του όγκου και σε αυτήν την μελέτη γίνεται με την μαθηματική φόρμουλα υπολογισμού του ελλειψοειδούς. Αυτή η μελέτη κατηγοριοποίησε τους όγκους ως έξεις : για όγκους μικρούς < 20 ml είχαμε συνολική επιβίωση 93,6 %, για ενδιάμεσους όγκους ml η συνολική επιβίωση ήταν 62,9 % και για μεγάλους όγκους > 40 ml η συνολική επιβίωση ήταν 14,5%. ΟΓΚΟΜΕΤΡΗΣΗ ΜΕ ΤΗΝ ΧΡΗΣΗ ΥΠΕΡΗΧΟΥ ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ Οι πρώτες μελέτες που κάνουν χρήση του υπέρηχου προκειμένου να εντοπίσουν και να μετρήσουν καρκίνους στον τράχηλο της μήτρας ξεκινάνε από το 1979.Πρώτος ο Zaritzky [230] ακτινολόγος με εμπειρία βασικά στην απεικόνιση του καρκίνου του προστάτη.στην μελέτη του παρατήρησε 30 ασθενείς και περιέγραψε την παρουσία καρκίνου στον τράχηλο, την πιθανή επέκταση στα παραμήτρια, την δυνατότητα στο να διακρίνει καλοήθεις από κακοήθεις καταστάσεις και την πιθανότητα διήθησης στην ουροδόχο κύστη. Η επόμενη μελέτη εμφανίζεται το 1987 από τον Akira Yuhara [231]. Σε αυτή την μελέτη δόθηκε βάση στο να αποδειχτεί υπερηχογραφικά η διήθηση του όγκου στα παραμήτρια.οι μετρήσεις ήταν καθαρά περιγραφικές όπως π.χ. περιγραφή του όγκου ως υπερηχογενής, κλίση του τραχήλου προς την πλευρά με την μεγαλύτερη σκλήρυνση,υπερηχογραφικό σήμα μεγαλύτερο του 1 εκατοστού αποδεικνύει παραμετρική σκλήρυνση και πιθανώς διήθηση στο παραμήτριο. Επίσης για πρώτη φορά μετριούνται και περιγράφονται υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά που εμείς σήμερα τα μελετάμε με την Doppler Αγγειογραφία όπως πχ Intensity of Internal Echoes of the Parametrium, Abnormal Internal Echo Pattern. Το 1991 στην μελέτη του Magee BJ [232] γίνεται για πρώτη φορά στην ιστορία της σύγχρονης υπερηχογραφίας μέτρηση της μεγίστης διαμέτρου του όγκου και μάλιστα απόδειξε ότι αυτή η μέθοδος είναι καλύτερη ως προγνωστικός παράγοντας σε σύγκριση με την FIGO σταδιοποίηση. Για πρώτη φορά γίνεται συσχέτιση του μεγέθους του όγκου με τον χρόνο υποτροπής ( relapse free survival ). Αναφέρει για παρακολούθηση δυο ετών σε όγκους < 30 χιλ μηδενική υποτροπή, σε όγκους μεταξύ 30 και 40 χιλ 11% υποτροπή, σε όγκους μεταξύ 40 και 50 χιλ 22 % υποτροπή και σε όγκους > 50 χιλ 38 % υποτροπή. Επίσης γίνεται αναφορά στους περιορισμούς της μεθόδου: Πρώτον 45

46 την δυσκολία στην οριοθέτηση μικρών όγκων, δεύτερον ότι η επέκταση στο σώμα της μήτρας ήταν δύσκολο να εκτιμηθεί και τρίτον το πρόβλημα στην καταγραφή της προσθοπισθίου διαμέτρου λόγο δυσκολίας ευθειασμού με τον μακρύ άξονα του ηχοβολέα, και για αυτό ο συγγραφέας προτίμησε η μέτρηση να γίνεται με την εγκάρσια. Την επόμενη χρονιά το 1992 ο Innocenti P [233] μέτρησε 124 ασθενείς με εγχειρήσιμο καρκίνο διαπρωκτικά και έδειξε ότι η ακρίβεια της διαπρωκτικής υπερηχογραφικής σταδιοποίησης ήταν 83 % σε σχέση με την κατά FIGO κλινική σταδιοποίηση, που η ακρίβεια της έφτανε στο 78 %. Επίσης στην ιδία μελέτη έδειξε ότι η διαπρωκτική υπερηχογραφία είναι ένα πολύ καλό εργαλείο στην εκτίμηση της διήθησης του όγκου στα παραμήτρια. Την ιδία χρόνια μια άλλη μελέτη από την Αυστρία από τον G Gitsch [234] επιβεβαιώνει τα ίδια στοιχεία και ο συγγραφέας σθεναρά υποστηρίζει ότι η διαπρωκτική υπερηχογραφία φαίνεται να είναι μια πολλά υποσχόμενη μέθοδος και η οποία μπορεί να καταστεί ένα σημαντικό συμπλήρωμα στην κλινική, προ θεραπευτική σταδιοποίηση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Το 1995 [235] για πρώτη φορά έγινε προσπάθεια, με τα μέσα της εποχής, να γίνει καταγραφή,υπερηχογραφικά, της λεμφαδενικής προσβολής σε όγκους ΙΒ, ΙΙΑ. Από τα αναφερόμενα της μελέτης η ευαισθησία της μεθόδου έφτασε στο 23% για τους προσβεβλημένους συνολικά λεμφαδένες με 83 % συνολική ακρίβεια εντοπισμού πυελικών λεμφαδένων προσβεβλημένων και μή. Το 1997 έχουμε την πρώτη ιστορικά ογγκομέτρηση σε καρκίνο του τραχήλου της μήτρας από τον C Y Chou, [236] Είναι η πρώτη μελέτη που κάνει καταγραφή όγκου σε τρισδιάστατο επίπεδο με την τεχνολογία της εποχής με volumetric display of three perpendicular planes. Παράλληλα σύγκρινε τον αυτόματο τρισδιάστατο υπολογισμό με τον δυσδιάστατο υπολογισμό του όγκου (μετρώντας τις τρεις μέγιστες διαστάσεις και υπολογίζοντας τον όγκο με την μαθηματική φόρμουλα του ελλειψοειδούς). Σε αυτή την μελέτη φάνηκε για πρώτη φορά ότι η τρισδιάστατη απεικόνιση ήταν ανώτερη σε ακρίβεια σε σχέση με τον δυσδιάστατο υπολογισμό Το 2007 από τον T. Ghi [237] γίνεται για πρώτη φορά προσπάθεια να περιγραφεί μέσα από τρισδιάστατη απεικόνιση ( volume rendering ) η διείσδυση καρκίνου στα παραμήτρια με ικανοποιητικά αποτελέσματα. Περιγράφει πως φαίνονται τα παραμήτρια που έχουν διηθηθεί και περιγράφει πως φαίνονται τα φυσιολογικά ( two hyperechogenic flaps were seen bridging the cervix on either side ). Ο συγγραφέας στα συμπεράσματα του αναφέρει ότι η τρισδιάστατη multiplanar υπερηχογραφία είναι πολλά υποσχόμενη μέθοδος -τεχνική στην σταδιοποίηση του καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας. Την επόμενη χρονιά 2008 από την D Fiscerova [238] βλέπουμε να παρουσιάζεται στην βιβλιογραφία ίσως η πιο σημαντική μέχρι τώρα μελέτη,η οποία πλέον είναι και μελέτη αναφοράς.η συγγραφέας κάνει υπολογισμό μεγέθους όγκου του καρκίνου στις 3 διαστάσεις του και συγκρίνει την μέθοδο της με το MRI. Είναι η πρώτη και μεγαλύτερη μελέτη αναφοράς που συγκρίνει το MRI με την διαπρωκτική υπερηχογραφία στην μελέτη του μεγέθους του όγκου.τόσο με το MRI όσο και υπερηχογραφικά η μέτρηση του όγκου βασίζεται στον υπολογισμό των τριών διαστάσεων,είναι Diameter based volumetry.δηλαδή υπολογίζονται οι τρεις διαστάσεις του όγκου με τις δυο μεθόδους και ο υπολογισμός γίνεται με την μαθηματική φόρμουλα του ελλειψοειδούς. Επίσης έγινε προσπάθεια χρήσης του υπερήχου για υπολογισμό διήθησης του όγκου στα παραμήτρια Από την μελέτη φάνηκε ότι ο υπέρηχος ήταν ανώτερος στον υπολογισμό του όγκου σε σχέση με το MRI (αναφέρει ακρίβεια 93,7 % για τον υπέρηχο και 82 % για τον μαγνήτη. Επίσης η υπερηχογραφία ήταν πολύ ακριβής και στην εντόπιση μικρών όγκων < 1 εκ. Όσον αφορά την διήθηση στα παραμήτρια λόγο των λίγων περιστατικών με πραγματική διήθηση τα αποτελέσματα ήταν αντικρουόμενα.συνολικά στην μελέτη της ο 46

47 υπέρηχος είχε μια τάση να υπερεκτίμα και το MRI μια τάση να υποεκτιμά. Επίσης έκανε εκτεταμένη χρήση της Doppler αγγειογραφίας για καλύτερο εντοπισμό του όγκου και προσπάθεια καταγραφής της πιθανής διήθησης στα παραμήτρια. Την επομένη χρόνια το 2009 παρουσιάζεται από τον A. C. Testa [239] μια ανάλογη μελέτη όπου σύγκρινε την διακολπική υπερηχογραφία και το MRI όσον αφόρα την παρουσία, το μέγεθος και την επέκταση του όγκου του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας.η μελέτη έγινε σε όγκους < 4 εκ αλλά και σε συρρικνωμένους όγκους αρχικού μεγέθους > 4 εκ και σταδίου > ΙΙΑ οι οποίοι υποβλήθηκαν σε neoadjuvant χήμειο ακτινοθεραπεία πριν το χειρουργείο. Ισως για αυτό και στα αποτελέσματά του αναφέρει μεγάλα ποσοστά ψευδών θετικών αποτελεσμάτων πχ όσον αφορά εάν είδαν τον όγκο ή όχι (50% για τον υπέρηχο και 38% για τον Μαγνήτη ). Όσον αφορά το μέγεθος του όγκου μελέτησαν μόνο την μέγιστη διάμετρο ( cranio caudal tumor diameter) και η μελέτη από ότι κατάλαβα έδωσε βάση στο να μελετήσει εάν οι δυο τεχνικές είναι ικανές να μελετήσουν την τοπική διήθηση της νόσου προς όλες τις κατευθύνσεις (depth of stromal invasion, vaginal infiltration, parametrial infiltration and rectovaginal septum infiltration ).Πάντως θα πρέπει να αναφερθεί ότι ο ίδιος προσθέτει ότι οι μέσες διαφορές οι οποίες βρέθηκαν στην δική του μελέτη ανάμεσα στις μεθόδους εικόνας και στο ιστοπαθολογικό παρασκεύασμα είναι πολύ κοντά στο 0, πάραυτα τα όρια συμφωνίας μεταξύ υπερήχου και μαγνήτη με το ιστοπαθολογικό παρασκεύασμα ήταν πλατιά με τάση υποεκτίμησης ( lower readings on average).επίσης ο ίδιος τονίζει ότι αυτό μάλλον είναι φυσικό γιατί συγκρίνει εικόνες που πάρθηκαν in vivo με παρασκευάσματα τα οποία έχουν υποστεί συρρίκνωση μέσα στην φορμαλδεΰδη, άρα κανείς δεν περιμένει τέλεια συμφωνία. Όσον αφορά την επέκταση στο στρώμα είναι το μόνο τμήμα που αναφέρει την πιο υψηλή ευαισθησία 100 και 94 % αντίστοιχα για τον υπέρηχο και τον Μαγνήτη.Όσον αφορά την διήθηση στα παραμήτρια οι ευαισθησία ήταν 60 και 40 % και στην αναγνώριση λεμφαδενικής προσβολής έδωσε ευαισθησία 9% για τον υπέρηχο και για τον μαγνήτη το πολύ χαμηλό 27 %.Το 2010 παρουσιάζεται απ τον TanakaK [240] η πρώτη μελέτη που φαίνεται να υπολόγισε όγκο με την μέθοδο VOCAL αλλά την σύγκρινε με το MRI πριν και μετά από θεραπεία συντηρητική για καρκίνο του τραχήλου της μήτρας Βασικά αυτή η μελέτη έκανε εφαρμογή της Doppler Angiography μελετώντας τους Vascularization Index και το Vascularizatio Flow Index σαν διαγνωστικούς και προγνωστικούς δείκτες για την ανταπόκριση στην θεραπεία (χήμειο-άκτινο ) αυτών των ασθενών. Πάρα ταύτα φαίνεται ότι οι μετρήσεις που κινάνε με vocal (manual mode 30 ο ) πριν και μετά την θεραπεία είχαν πολύ καλή συσχέτιση. Την επόμενη χρόνια το 2011 [241] έχουμε μια μελέτη με έξυπνη σχεδίαση η οποία αποδεικνύει με τον πιο καθαρό τρόπο ότι η υπερηχογραφία μπορεί να μετρήσει τον καρκινικό όγκο με ακρίβεια. Η μελέτη είναι παρόμοιε με την δική μας, μιας και χρησιμοποιεί ως gold standard μέτρησης το ιστοπαθολογικό παρασκεύασμα.έγινε μέτρηση του όγκου μόνο σε sagital επίπεδο παίρνοντας 2 +1 τομές δηλαδή την μέγιστη επιμήκη μαζί με την μέγιστη προσθοπίσθια και επιπλέον μια τρίτη που την ονόμασε maximum depth of stroma invasion. Βασικός σκοπός της μελέτης ήταν να συσχετίσει ακριβώς αυτές τις δυο διαστάσεις με τις αντίστοιχες στο παθολογικό παρασκεύασμα.ο ίδιος το διαβεβαιώνει, μιας και όλες οι ιστολογικές τομές από την 12 ώρα μέχρι την 6 ώρα σκαναριίστηκαν και με ηλεκτρονικό τρόπο (ειδικό software) έκαναν την αναδόμηση του καρκινικού περιγράμματος όπως σε καρτούν, με διαδοχή των εικόνων. Στα συμπεράσματα του ο ίδιος υπερθεματίζει και λέει ότι η διακολπική υπερηχογραφία μας προσφέρει αξιόπιστη πληροφόρηση όσον αφορά το μέγεθος του όγκου, την διήθηση του όγκου στο στρώμα και το βάθος αυτής της 47

48 διήθησης.η δική του μελέτη όπως και άλλες πρόσφατες μελέτες ( Fiscerova, Testa ) αποδεικνύει ότι η υπερηχογραφική εξέταση έχει διαγνωστική απόδοση παρόμοια με αυτή του MRI στον καθορισμό του μεγέθους του όγκου κα στη τοπική επέκταση της νόσου και προτείνει την υπερηχογραφία ως πρώτης γραμμής εργαλείο αξιολόγησης του αρχόμενου διηθητικού καρκίνου του τραχήλου της μήτρας.το χαμηλό κόστος του υπέρηχου και το γεγονός ότι υπάρχει παντού υποστηρίζει αυτήν την θεώρηση. Το 2013 [242] Στην ιδία φιλοσοφία με την μελέτη του 2008 της Fiscerova αποδεικνύεται ότι ακόμα και σε όγκους μετά από neoadjuvant chemotherapy οι μετρήσεις (diameter based volumetry) ήταν πιο αξιόπιστες από την Μαγνητική (η υπερηχογραφία είχε συμφωνία στατιστικά σημαντική σε σχέση με την ιστολογία (agreement statistically significant) ενώ το MRI the agreement did not reach significance. Επίσης τη ιδία χρονιά ο Byun, Jung Mi [243] κάνει προσπάθεια χρήσης της τρισδιάστατης εικόνας για παρουσία-σταδιοποίηση και έλεγχο τοπικής διήθησης του καρκινικού όγκου. Στα συμπεράσματα του ο ίδιος τονίζει ότι η διακολπική τρισδιάστατη υπερηχογραφία μπορεί να αποδειχτεί η τέλεια μέθοδος για την εκτίμηση του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας.η διακολπική υπερηχογραφία έχει υπεροχή έναντι του MRI στην εκτίμηση του μεγέθους του όγκου και μας προσφέρει επιπλέον πληροφορίες με την Doppler φασματογραφία.επίσης σημαντικό είναι και το χαμηλό κόστος της μεθόδου. Πάραυτα η μέθοδος δεν μπορεί να αξιολογήσει λεμφαδενική προσβολή Τέλος το 2013 εμφανίζεται στην βιβλιογραφία για καλή μας τύχη η πολυκεντρική μελέτη της Elisabeth Epstein [244] απο την Σουηδία όπου μελέτησε βιβλιογραφικά όλες τις προηγούμενες αναφορές που έγιναν σχετικά με την χρήση του υπερήχου στην εκτίμηση του όγκου του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Αυτή η μελέτη μας δικαιώνει πλήρως, είναι μια πολυκεντρική μελέτη με δύναμη 209 ασθενών και που επιβεβαιώνει την ακρίβεια του υπέρηχου όσον αφόρα την μέτρηση του όγκου, την τοπική διήθηση (στρώμα -παραμήτρια ) σε σχέση και σύγκριση με το MRI. Στα αποτελέσματα της αναφέρει ότι η συμφωνία ανάμεσα στην υπερηχογραφία και στην ιστολογία ήταν σημαντικά πολύ υψηλή ( excellent) στο να περιγράφει τους όγκους, να ταξινομεί σωστά βαρελοειδής όγκους (> 4 cm ) και να βρίσκει την διήθηση στο στρώμα και αντίθετα ήταν απλά καλή ( good) στο να ταξινομεί μικρούς όγκους < 2 και να ανιχνεύει διήθηση στα παραμήτρια.όσον αφόρα την σύγκριση MRI με ιστολογία η συμφωνία ήταν απλά καλή (good) στο να ταξινομεί όγκους < 2 εκ ή > 4 εκ και στο να βρίσκει διήθηση στο στρώμα. Επίσης το MRI ήταν μετρίως ακριβές ( moderately accurate) όσον αφορά στην περιγραφή του όγκου ( detection ) και στην εκτίμηση της διήθησης στα παραμήτρια.επίσης η συμφωνία ανάμεσα στον υπέρηχο κα στην ιστολογία ήταν σημαντικά καλύτερη στην ανίχνευση -περιγραφή του υπολειπόμενου όγκου ( μετά από θεραπεία ) και όσον αφορά την διήθηση στα παραμήτρια. Στα συμπεράσματα της η συγγραφέας καταλήγει ότι ο υπέρηχος και ο μαγνήτης είναι υψηλά ακριβής για την προενγχειρητική αξιολόγηση γυναικών με αρχόμενο διηθητικό καρκίνο, αν και ο υπέρηχος φαίνεται πιο ακριβής στο να ανιχνεύει -περιγράφει υπολειπόμενους όγκους (μετά από θεραπεία ),και στην αξιολόγηση της διήθησης στα παραμήτρια. 48

49 ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 49

50 ΣΚΟΠΟΣ Σκοπός της εργασίας είναι η ορθή μέτρηση των τριών διαστάσεων και του μεγέθους του όγκου του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας με την μέθοδο της υπερηχογραφίας και με αυτόν τον τρόπο να πιστοποιηθεί η προγνωστική αξία της μεθόδου στην ορθή σταδιοποίηση ασθενών με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. 50

51 ΥΛΙΚΟ Στην Α' Μαιευτική και Γυναικολογική κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών του Νοσοκομείου Αλεξάνδρα από τον Σεπτ 2005 ως τον Σεπτ 2011 έλαβε χώρα μελέτη προεγχειρητικής εκτίμησης του μεγέθους του όγκου του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας με την μέθοδο της δυσδιάστατης και τρισδιάστατης υπερηχοτομογραφίας. Στην συγκεκριμένη μελέτη έλαβαν μέρος 27 συνολικά γυναίκες από τις 100 που συνολικά μελετήθηκαν με μέση ηλικία τα 47 έτη και με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.οι ασθενείς που στρατολογήθηκαν στην μελέτη ήταν όλες προεμμηνοπαυσιακές, αναπαραγωγικής ηλικίας, διαγνωσμένες με βιοψία τραχήλου (pounch biopsies).γυναίκες που είχαν υποβληθεί σε κώνο ή άλλου τύπου βιοψία αποκλείσθηκαν από την μελέτη. Σε όλες τις γυναίκες εφαρμόστηκε το πρωτόκολλο της κλινικής όπως αυτό προβλέπεται κατά την κλινική σταδιοποίηση FIGO και περιελάμβανε ένα πακέτο από εξετάσεις όπως κλινική εξέταση, ενδοφλέβια πυελογραφία-κυστεοσκόπηση, σιγμοειδοσκόπηση κολονοσκόπηση, και συμπληρωματικός απεικονιστικός έλεγχος (σε 24 γυναίκες με Μαγνητική τομογραφία και σε 3 με αξονική τομογραφία ).Όλες οι ασθενείς ήταν κλινικού σταδίου ΙΒΙ όπως αυτό είχε εκτιμηθεί από το εβδομαδιαίο ογκολογικό συμβούλιο με την σύμφωνη γνώμη και υπογραφή τουλάχιστον 2 ογκολόγων γυναικολόγων της κλινικής. Μια εβδομάδα πριν το χειρουργείο γίνονταν υπερηχογράφημα έσω γεννητικών οργάνων και τρισδιάστατη σάρωση του όγκου.ο υπερηχογραφικός εξοπλισμός του νοσοκομείου όταν έγινε η μελέτη ήταν ο υπερηχοτομογράφος VOLUSON 730 PRO της General Electric που διέθετε κολπική κεφαλή τρισδιάστατης απεικόνισης την ( Ric 5-9 w ).Η τρισδιάστατη σάρωση έγινε βασισμένη στο VOCAL software [245] Από τη κάθε ασθενή ελήφθη λεπτομερές ιστορικό που περιελάμβανε δημογραφικούς παράγοντες όπως η ηλικία, κοινωνικοοικονομική κατάσταση, συνήθειες όπως το κάπνισμα, την λήψη αντισυλληπτικού ή κορτιζόνης ή άλλης μακροχρόνιας αγωγής, την σεξουαλική της συμπεριφορά,το ιστορικό σεξουαλικός μεταδιδόμενων νοσημάτων, τυχών επεμβάσεις που έγιναν στον τράχηλο, πλήρες μαιευτικό ιστορικό, το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, ο ρυθμός που έκαναν ή όχι τεστ Παπανικολάου και τέλος τα συμπτώματα που οδήγησαν στην τελική διάγνωση της νόσου. 51

52 Το δείγμα αποτελείται από 27 γυναίκες με μέση ηλικία τα 47,1 έτη (±11,4). Στον πίνακα που ακολουθεί δίνονται δημογραφικά στοιχεία των συμμετεχουσών καθώς και στοιχεία που αφορούν στο ιστορικό τους. N % Ηλικία, μέση τιμή±sd 47,1±11,4 Ηλικία 1 ης σεξουαλικής επαφής, μέση τιμή±sd 18,8±2,5 Σεξουαλικοί σύντροφοι Μονογαμικές 15 60,0 Πολυγαμικές 10 40,0 Δεν αναφέρει 2 Οικογενειακό ιστορικό κακοήθειας Όχι 5 50,0 Ναι 5 50,0 Δεν αναφέρει 17 Αν ναι, ποιο μέλος της οικογένειας Αδερφή 2 7,4 Μητέρα 3 11,1 Αν ναι, που Έντερο 1 3,7 Κύστη 1 3,7 Λευχαιμία 1 3,7 Μαστός 1 3,7 Λοιμώξεις Όχι 5 41,7 Ναι 7 58,3 Δεν αναφέρει 15 Αν ναι, τι Κολπίτιδα 5 18,5 Τραχηλίτιδα 1 3,7 Τριχομονάδες 1 3,7 Τοκετοί, μέση τιμή±sd 1,7±1,1 Αντισύλληψη Όχι 6 50,0 Ναι 6 50,0 Δεν αναφέρει 15 Κάπνισμα Όχι 8 36,4 Ναι 14 63,6 Δεν αναφέρει 5 Χρόνια νόσος Όχι 3 25,0 Ναι 9 75,0 Δεν αναφέρει 15 Αν ναι, ποια Prg 2 7,4 Θυρεοειδής 2 7,4 Υπέρταση 4 14,8 ΧΑΠ 1 3,7 Τεστ ΠΑΠ Ποτέ 8 34,8 Μη τακτικός έλεγχος 4 17,4 Τακτικός έλεγχος 11 47,8 Δεν αναφέρει 4 Η μέση ηλικία πρώτης σεξουαλικής επαφής ήταν τα 18,8 έτη (±2,5). Το 60,0% των συμμετεχουσών ήταν μονογαμικές. Τo 50% συμμετεχόντων είχαν οικογενειακό ιστορικό κακοήθειας. Επίσης, το 58,3% των συμμετεχουσών είχαν περάσει στην ζωή τους κάποια γυναικολογική λοίμωξη. Ακριβώς οι μισές είχαν πάρει αντισύλληψη κάποια στιγμή στην ζωή τους και το 63,6% των συμμετεχουσών ήταν καπνίστριες. Το 75,0% των συμμετεχουσών έπασχαν από κάποια χρόνια νόσο. Τέλος, το 34,8% των συμμετεχουσών δεν είχαν κάνει ποτέ τεστ Παπ. 52

53 Στον πίνακα που ακολουθεί δίνονται στοιχεία από το γυναικολογικό ιστορικό των συμμετεχουσών. N % Επεμβάσεις στον τράχηλο Όχι 2 13,3 Ναι 13 86,7 Άγνωστο 12 Αν ναι, ποια Διαγνωστική απόξεση 3 20,0 Τεχνητή έκτρωση 10 66,7 Εκδήλωση.Νόσου Αυτόματη έκτρωση 5 33,3 Δύσοσμα υγρά Μητρορραγία Αίμα μετά από επαφή Σταγονοειδής αιμορια Τυχαία ανακάλυψη 2 7,4 Όγκοι Ενδοφυτικοί 16 59,3 Εξωφυτικοί 11 40,7 Το 87,6% των συμμετεχουσών είχαν κάνει κάποια επέμβαση στον τράχηλο. Συγκεκριμένα, το 66,7% των συμμετεχουσών που είχαν κάνει κάποια επέμβαση αυτη ήταν τεχνητή έκτρωση. Το 59,3% των συμμετεχουσών είχαν ενδοφυτικούς όγκους. Ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας μετρήθηκε σε δυσδιάστατο και τρισδιάστατο επίπεδο Οι μετρήσεις που κάναμε σε δυσδιάστατο και τρισδιάστατο επίπεδο ελέγχονται με τον όγκο που υπολογίζουμε από το παθολόγο-ανατομικό παρασκεύασμα και τέλος συγκρίνονται οι τρεις μέθοδοι αναφοράς (δηλαδή η δυσδιάστατη εκτίμηση, η τρισδιάστατη εκτίμηση και ο υπολογισμένος από το παθολόγο-ανατομικό εργαστήριο όγκος ) μετά από στατιστική μελέτη.οι διαστάσεις του παθολογοανατομικού παρασκευάσματος είναι αντικειμενικές και για αυτή την μελέτη αποτελούv το Gold Standard. Η εκτίμηση του μεγέθους του όγκου από το παθολόγο-ανατομικό παρασκεύασμα έγινε με την μαθηματική φόρμουλα υπολογισμού όγκου του ελλειψοειδούς, γνωρίζοντας τις τρεις διαστάσεις που μας έδινε το εργαστήριο Παράλληλα έχοντας την μεγίστη διάμετρο κάθε όγκου υπολογισμένη συγκρίναμε την ευαισθησία της μεθόδου με αυτή της ΜRΙ μόνο όσον αφορά στην εκτίμηση της μέγιστης διαμέτρου του όγκου. 53

54 ΜΕΘΟΔΟΣ Η εξέταση των γυναικών γινόταν σε θέση λιθοτομής με άδεια ουροδόχο κύστη. Πριν από κάθε εξέταση εξηγούσαμε στην γυναίκα όλη την διαδικασία εκτέλεσης του πρωτοκόλλου και παίρναμε γραπτή συγκατάθεση της ασθενούς.ο ενδοσκοπικός ηχοβολέας εισάγεται προσεκτικά στον κόλπο και την ιδία στιγμή ξαναβγαίνει προκειμένου να διανοιχτεί ο κόλπος και το λιπαντικό gel να εφαρμόσει παντού.στην συνέχεια φέρνουμε τον τράχηλο στο κέντρο του monitor, κάνουμε μεγέθυνση τέτοια ώστε η ζώνη ενδιαφέροντος να καλύψει τα 2/3 της εικόνας και οριοθετούμε τον τράχηλο έτσι ώστε να απεικονίζεται σε οβελιαία θέση (mid sagital ) και να φαίνεται πλήρως το ενδοτρχηλικό κανάλι. Αυτή η επιμήκης τομή όπου αναγνωρίζεται το ενδοτραχηλικό κανάλι,το έσω τραχηλικό στόμιο και το έξω τραχηλικό στόμιο θεωρείται η αρχική εικόνα πρόσκτησης όγκου του τραχήλου (volume acquisition ). Αρχικά σε αυτό το πλάνο το οβελιαίο κάναμε τις δυο πρώτες μετρήσεις σε δυσδιάστατο επίπεδο δηλαδή την προσθοπίσθια και την κεφαλοουριαία και αμέσως γυρνώντας την κεφαλή δεξιά 90 ο μετρούσαμε την μέγιστη εγκάρσια. Σε δεύτερη φάση κάναμε καταγραφή του φάσματος Doppler του όγκου. Αρχικά με το Doppler βλέπαμε το αγγειακό αποτύπωμα του όγκου, την χρωματική του ένταση και τέλος κάναμε φασματική ανάλυση μετρώντας τα PI, RI και PSV. Σε τρίτη φάση κρατώντας σταθερά την κεφαλή με γωνία σάρωσης από 60 έως 90ο γινόταν η λήψη της τρισδιάστατης εικόνας /σάρωση δεδομένων όγκου (volume data set ).Κατά την διάρκεια της σάρωσης χρησιμοποιούσαμε την ρύθμιση fast volume acquistion ώστε να ελαχιστοποιηθούν τα τεχνικά σφάλματα artifacts λόγο πιθανής κίνησης της ασθενούς.την ίδια στιγμή ρυθμίζαμε τα gain του ηχοβολέα αυξομειώνοντας την ηχογένεια της εικόνας εώς ότου βρούμε την καλύτερη αντίθεση ( contrast ) ανάμεσα στον φυσιολογικό και στον καρκινικό ιστό. Γίνονταν λήψη 3D volume datasets τραχήλου τουλάχιστον τρεις φόρες και με διαφορετική γωνία σάρωσης κάθε φορά, αλλά πάντα κρατώντας το ενδοτραχηλικό κανάλι (ζώνη ενδιαφέροντος) στο κέντρο της οθόνης και οριζοντιωμένο σε οβελιαίο επίπεδο.όλα τα 3d volume datasets αποθηκεύονταν στον σκληρό δίσκο για offline ανάλυση και επεξεργασία. Τα αποθηκευμένα δεδομένα όγκου ανακτώνται σε δεύτερο χρόνο για επεξεργασία των εικόνων και μέτρηση του μεγέθους του όγκου. Αυτή η επεξεργασία μπορεί να γίνει όχι μόνο πάνω στον υπέρηχο αλλά και σε οποιονδήποτε οικιακό υπολογιστή με την χρήση του γνωστού προγράμματος 4DView TM 9.1 της General Electric.Αυτό το πρόγραμμα μπορούμε να το κάνουμε download και αποθήκευση από τον ισότοπο της General Electric στο internet Σε αυτή την φάση μπαίνουμε σε αυτό που λέμε ανάκτηση δεδομένων -απόδοση όγκου (volume rendering).όλα τα δεδομένα της κάθε ασθενούς εξετάζονται προσεκτικά και πάντα διαλέγουμε εκείνη την εικόνα με την μεγαλύτερη ευκρίνεια και καλύτερη δυνατότητα αναγνώρισης των ορίων του καρκίνου μέσα στον τράχηλο. Το πιο σημαντικό είναι να αναγνωριστεί το εσω τραχηλικό και το έξω τραχηλικό στόμιο. Το λογισμικό που αναφέρθηκε μας αποδίδει ταυτόχρονα απεικόνιση του τραχήλου σε 3 επίπεδα multiplanar display 54

55 Όπως φαίνεται στην παραπάνω εικόνα (δικό μας υλικό ) πάνω αριστερά διακρίνεται ο επιμήκης άξονας του τραχήλου (διακρίνεται το ενδοτραχηλικό κανάλι ). Πάνω δεξιά η εγκάρσια τομή του τραχήλου και κάτω αριστερά η στεφανιαία τομή του τραχήλου. Κάτω δεξιά φαίνεται η απόδοση του όγκου σε τρισδιάστατη απεικόνιση με το μέγεθος του όγκου μετρίσιμο σε κυβικά εκατοστά. ΤΕΧΝΙΚΗ ΜΕΤΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ Για να γίνει η μέτρηση του όγκου του καρκίνου είναι πολύ σημαντικό να αναγνωριστεί στην επιμήκη τομή, δηλαδή σε οβελιαίο επίπεδο, το κάτω πρόσθιο και το άνω οπίσθιο όριο του τραχήλου δηλαδή το έξω τραχηλικό στόμιο και το εσω τραχηλικό στόμιο όπως φαίνεται στην κάτω εικόνα πάνω δεξιά πλάνο Το άνω όριο του τραχήλου (δηλαδή το κατώτερο τμήμα του σώματος της μήτρας), θεωρείται η κάθετη γραμμή ως προς το επίπεδο που ενώνει το εσω τραχηλικό στόμιο με το έξω τραχηλικό στόμιο Ορισμός περιγράμματος Η τεχνική πάρθηκε από τον Rovas L [246]. Το εσω τραχηλικό στόμιο αναγνωρίζεται με την βοήθεια του επιπέδου κάτω δεξιά (στεφανιαία τομή τραχήλου ) ως το όριο όπου τελειώνει η ενδοτραχηλική βλέννα και αρχίζει το ενδομήτριο του σώματος της μήτρας. [247], [ 248]. Το κάτω όριο του τραχήλου (έξω τραχηλικό στόμιο ) είναι εύκολο να αναγνωριστεί με μια ήπια πίεση του ηχοβολέα λόγο διαφορετικής ηχογένειας του κολπικού τοιχώματος ως προ το έξω τραχηλικό στόμιο. 55

56 ΜΕΤΡΗΣΗ ΜΕ ΤΗΝ ΜΕΘΟΔΟ VOCAL Η εκτίμηση του μεγέθους του όγκου έγινε με την μέθοδο VOCAL Η μέθοδος αυτή μπορεί να κάνει ογκομέτρηση με τρεις τρόπους 1) με το Automatic Sphere 9o hypo mode [249], το οποίο όταν εμείς οριοθετήσουμε του δυο πόλους του όγκου μπορεί να κάνει μόνο του την ογκομέτρηση χωρίς δική μας παρέμβαση 2) με την VOCAL Semi auto trace 9o /15o [250] όπου εμείς βλέποντας τα όρια του όγκου οριοθετούμε από μέσα το περίγραμμα trace κάνοντας διορθώσεις και αποφεύγοντας πιθανά artifacts τα οποία ο υπέρηχος τα έβλεπε σαν προεκβολές του όγκου και τις καταμετρούσε και 3) με την vocal Manual trace mode [251] όπου αυτός ο τρόπος είναι αποκλειστικά χρήσης του χειριστή.ανάλογα με τα κοψίματα -φέτες που έχουμε επιλέξει σε μοίρες,κάθε φορά μόνοι μας οριοθετούμε τις τομές, που στο τέλος θα συνυπολογιστούν για την ογκομέτρηση.στην περίπτωση του manual trace το περίγραμμα του τραχήλου το καταγράφουμε εμείς χειροκίνητα με τα όρια του όγκου που εμείς διακρίνουμε και η εικόνα αποδίδεται πάνω δεξιά.όταν διαλέγουμε βήμα περιστροφής 15ο τότε κάνουμε 12 βήματα -περάσματα και στο τέλος του 12 ου περάσματος το λογισμικό κάτω δεξιά αποδίδει τον όγκο σε τρισδιάστατη μορφή μετρούμενο σε κυβικά εκατοστά. Με το semiauto trace mode το περίγραμμα της περιοχής ενδιαφέροντος καταγράφεται αυτόματα και βάση των διορθώσεων που κάνουμε εμείς χειροκίνητα. Φέρνουμε το αρχικό όριο,(βλέπε τελίτσες στο κατω σχημα δικό μας υλικό ) εκεί που πιστεύουμε ότι είναι το τελικό όριο -σύνορο μεταξύ παθολογικού και φυσιολογικού ιστού Στην πιο πανω εικονα(δικό μας υλικό) ο καρκινικός ιστός είναι υπόηχος, ενώ ο γύρω φυσιολογικός ιστός είναι υπέρηχος. Από την εμπειρία μας σε αυτή την μελέτη φάνηκε ότι ιδανική μέθοδος ογκομέτρησης είναι η Vocal Semiauto Trace 9o /15o. Αυτή την μέθοδο εμείς την χρησιμοποιήσαμε για την εκτίμηση των μικρών όγκων ενώ για τους πιο μεγάλους όγκους χρησιμοποιήσαμε την vocal Manual Tace mode.σε αυτό το εύρος φάνηκε ότι η manual trace mode λειτούργει καλύτερα, γιατί οι μεγάλου μεγέθους όγκοι έχουν πολύπλοκη αρχιτεκτονική με προεκβολές και προεκτάσεις,όπου μια αυτόματη μέθοδο θα μπερδευόταν από τους πέριξ ιστούς και θα τους συνυπολόγιζε και αυτούς στον τελικό υπολογισμό. Αυτό συνέβη αρχικά σε αυτή την μελέτη όπου κάναμε χρήση του Automatic Sphere 9o Hypo mode για τον υπολογισμό των ογκων. Το αποτέλεσμα ήταν να γίνουν υπερεκτιμημένες μετρήσεις μη συγκρίσιμες με αυτές της ιστολογικής.έτσι αποφασίσαμε και ξαναυπολογήσαμε τους όγκους από την αρχή με τις άλλες δυο τεχνικές και τελικά βγάλαμε αποτελέσματα κάτι παραπάνω από εκπληκτικά. 56

57 Παρακάτω βλέπουμε παραδείγματα υπολογισμού μεγέθους του όγκου του καρκίνου του τραχήλου με την μέθοδο VOCAL (Εικόνες από δικό μας υλικό) ΜΕΤΡΗΣΗ ΣΕ ΔΥΣΔΙΑΣΤΑΤΟ ΕΠΙΠΕΔΟ ΤΩΝ ΤΡΙΩΝ ΔΙΑΣΤΑΣΕΩΝ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ Πριν από την τρισδιάστατη σάρωση κάναμε μέτρηση των τριών μέγιστων διαμέτρων του όγκου σε δυο επίπεδα Στο οβελιαίο επίπεδο (επιμήκης τομή ) του τραχήλου και στο μετωπιαίο επίπεδο (εγκάρσια τομή). Στο οβελιαίο επίπεδο παίρνουμε τις δυο μέγιστες διαμέτρους του όγκου δηλαδή 1 την προσθοπίσθια μεγίστη ή επιμήκη και 2 την μεγίστη κάθετη κεφαλοουριαία σε αυτή(εικόνα κατω δεξια).στην εγκάρσια τομή παίρνουμε την μεγίστη πλαγία όπως φαίνεται στην κάτω δεξιά εικόνα. Κάτωθι εικόνες (δικό μας υλικο) Ο υπολογισμός του όγκου έχοντας τις τρεις διαστάσεις μετρούμενες γίνεται με την μαθηματική φόρμουλα υπολογισμού του όγκου του ελλειψοειδούς. Όγκος ελλειψοειδούς = π/6 χ (μήκος χ πλάτος χ ύψος) όπου π= 3,14 και π/6 =0,5236 Στην δική μας μελέτη κάναμε χρήση αυτού του τύπου, γιατί στις περισσότερες μελέτες μέτρησης όγκων σε καρκίνους in vivo τόσο υπερηχογραφικά όσο και με MRI (diameter based volume measurement) ο υπολογισμός του όγκου γίνεται με την μαθηματική φόρμουλα του ελλειψοειδούς [ ]. ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ ΕΓΧΡΩΜΗΣ ΦΑΣΜΑΤΙΚΗΣ ΑΝΑΛΥΣΗΣ DOPPLER Σε κάθε ασθενή ελέγξαμε και τις τρεις παραμέτρους του έγχρωμου φάσματος Doppler και που έχει να κάνει πρώτον με το έγχρωμο color score, δεύτερον με τις τρείς παραμέτρους του φάσματος Doppler δηλαδη το PI, RI και το PSV και τρίτον την απεικόνιση της τρισδιάσταης Αγγειογραφίας. 57

58 Το έγχρωμο score έχει 4 διαβαθμίσεις > 1 χαρακτηρίζεται χωρίς ροη μέσα στην βλάβη, 2 ελάχιστη ροη, 3 μέτρια ροη και 4 αυξημένη ροη.στις παρακάτω τρεις εικόνες φαίνονται τέτοια παραδείγματα (Εικόνες από δικό μας υλικο) SCORE 2 Παράδειγμα όγκου με ελάχιστη ροη SCORE 3 Παράδειγμα όγκου με μέτρια ροη SCORE 4 Παράδειγμα όγκου με αυξημένη ροη Στις 3 παραμέτρους φάσματος του εγχρώμου Doppler μελετήσαμε τους δείκτες ροής έγχρωμου φάσματος Doppler (Flow Velocity Indices) που είναι η μέτρηση των PI, RI και PSV. Οι δείκτες ροής αποκωδικοποιούνται ως εξής : RI = resistance index, PI = pulsatility index και PSV= peak systolic velocity.ο δείκτης αντίστασης Resistance index (RI) ο οποίος υπολογίζεται από την παρακάτω φόρμουλα RI = (PSV-EDV) / PSV = (peak systolic velocity - end diastolic velocity) / peak systolic velocity. Ο δείκτης παλμικότητας Pulsatility index (PI) ο οποίος υπολογίζεται από την παρακάτω φόρμουλα PI = (PSV - EDV) / TAV (peak systolic velocity - end diastolic velocity) / time averaged velocity και ο PSV (Peak Systolic Velocity) εκφράζει την μέγιστη ταχύτητα ροής μέσα σε ένα αγγείο [264]. 58

59 Oι δείκτες που επίσης χρησιμοποιούμε είναι η αντίσταση στη ροή (RI) και η ταχύτητα ροής του αίματος στο υπό εξέταση αγγείο (PSV). O δείκτης παλμικότητας PI, έχει ευρέως καθιερωθεί τα τελευταία χρόνια ως ο πλέον δημοφιλής, γιατί λαμβάνει υπόψη του και την ταχύτητα ροής. Αντίθετα, ο δείκτης αντίστασης RI επικεντρώνει αποκλειστικά στη σχέση συστολής/διαστολής και ισούται πάντα με τη μονάδα. Οταν η τελοδιαστολική ροή είναι αρνητική τοτε σε αυτή την περίπτωση αδυνατεί να αναλύσει την γραφική παράσταση της ροής του αίματος.οι δείκτες αυτοί αποτελούν τους λεγόμενους ποσοτικούς δείκτες, ενώ η κυματομορφή χαρακτηρίζεται επιπλέον και από έναν ποιοτικό δείκτη: την εγκοπή στην πρώιμη διαστολή. Στην κλινικη πραξη όταν έχουμε χαμηλές ροές δηλαδή χαμηλές αντιστάσεις σημαίνει ότι έχουμε χαμηλά RI και PI και υψηλα PAVE ενώ αντίθετα όταν έχουμε υψηλές αντιστάσεις σημαίνει ότι έχουμε ψηλά RI και PI και χαμηλά PSV. Επομένως ο κάθε δείκτης αντιπροσωπεύεται από ένα κλάσμα, του οποίου ο λόγος (πηλίκο) αποτελεί ένα αριθμό, που εκφράζει έμμεσα και τον βαθμό της περιφερικής αγγειακής αντίστασης.έτσι όταν διαπιστώνεται μεγάλος λόγος, τότε αυτό σημαίνει ότι είναι μεγάλη και η περιφερική αγγειακή αντίσταση, ενώ αντίθετα όταν υπάρχει μικρό πηλίκο, τότε η περιφερική αγγειακή αντίσταση είναι μικρή. Κατά συνέπεια λοιπόν, όσο μικρότερη είναι η περιφερική αγγειακή αντίσταση, τόσο μεγαλύτερη είναι και η ταχύτητα της ροής του αίματος που εμφανίζεται κατά την φάση της διαστολής, με αποτέλεσμα να αυξάνεται και η συνολική παροχή του αίματος [265]. Από το υλικό μας μελετήσαμε 44 γυναίκες με μέσο όριο ηλικίας 44 έτη και με διάγνωση διηθητικού καρκίνου τραχήλου μήτρας αρχόμενου και προχωρημένου σταδίου κατά FIGO ΙΑ2- ΙΙΙΒ.Αυτές οι γυναίκες μελετήθηκαν στην δεύτερη φάση της μελέτης προκειμένου να εξοικειωθώ με την χρήση του υπέρηχου σε ογκολογικούς ασθενείς. Σε αυτές τις ασθενείς παρατηρήθηκε ότι είχαμε αυξημένο Color Score δηλαδή 3-4 ενδεικτικό αυξημένης αγγείωσης, χαμηλό RI μέσο 0,50, χαμηλό PI μέσο 0,77 και πολύ υψηλό PSV μέσο 11,10 ενδεικτικό αυξημένων ροών μέσα στα νεοαγγεία του καρκίνου. Αυτά τα νούμερα εμείς τα συγκρίναμε με δικό μας Controls group αποτελούμενο από 29 φυσιολογικές γυναίκες. Οι γυναίκες αυτές ήταν κοπέλες μικρής ηλικίας (< 40 ετών ), οι οποίες είχαν εισαχτεί στο νοσοκομείο Αλεξάνδρα προκειμένου να υποβληθούν σε λαπαροσκοπικές επεμβάσεις ρουτίνας και ο τράχηλος τους ήταν φυσιολογικός. Κατά προτίμηση οι μετρήσεις στο τράχηλο αυτών των φυσιολογικών γυναικών γινόταν κατά το πρώτο ήμισυ του κύκλου προκειμένου να αποφύγουμε πιθανές χαμηλές αντιστάσεις των αγγείων τους από την ορμονική επιβάρυνση του δεύτερου μέρους του κύκλου. Σε αυτό το υγιές group γυναικών οι τράχηλοι είχαν : Χαμηλό color score (1-2) ενδεικτικό χαμηλής αγγείωσης, μέσο RI 0.64, μέσο PI 1.27 και μέσο PSV 8.0 ενδεικτικό χαμηλών ροών. 59

60 Στις δυο κάτω εικόνες (δικό μας υλικό) βλέπουμε παράδειγμα μέτρησης των ΡΙ, RI, και PSV σε όγκους με διαφορετική αγγείωση. Η 3D POWER DOPPLER ΑΓΓΕΙΟΓΡΑΦΙΑ Ο έγχρωμο Power Doppler είναι μια αναβάθμιση του εγχρώμου doppler απεικονίζοντας το αγγειακό σύστημα στις τρεις διαστάσεις του, με φόντο την γκρίζα κλίμακα, δίνοντας έτσι εικόνα παρόμοια με αυτή της ενδοφλέβιας αγγειογραφίας.με την χρήση της τεχνικής αυτής γίνεται μελέτη της αρχιτεκτονικής της μικροκυκλοφορίας σε όλη την έκταση του όγκου και αναδεικνύει την νεόπλαστη αγγείωση σε κακοήθεις καταστάσεις του σώματος της μήτρας, του ενδομητρίου και των εξαρτημάτων. [266]. Στη τρίτη παράμετρο της 3D Power Doppler Angiography είχαμε τα εξής αποτελέσματα : Πρώτον όγκοι κλινικού σταδίου IB έχουν τοπική ( Localised) αγγείωση, δεύτερον όγκοι κλινικού σταδίου IIIB στην πλειοψηφία τους έχουν περιφερική αγγείωση και τρίτον είχαμε 3 περιστατικα ογκων με εμφανιση ενός αγγειου ογκος (Single Vessel Patern ) οπου αυτά ηταν αδενοκαρκινόματα (Adeno Ca) Παραδειγμα Power Doppler Angiography βλεπoυμε στην παρακατω εικονα (δικο μας υλικο) 60

61 Πολλές φορές όπου ήταν αδύνατη η πλήρης οριοθέτηση του όγκου, λόγο του ότι ήταν ισόηχος ή υπέρηχος, η power Doppler απεικόνιση μας βοηθούσε στο να δούμε την πλήρη έκταση του όγκου καταγράφοντας το αγγειακό του δίκτυο όπως φαίνεται στις παρακάτω δυο εικόνες (δικό μας υλικό ) Περίπτωση όγκου με υπο-ισόηχο σήμα και η βοήθεια της Power Doppler στην ανίχνευση των ορίων του όγκου (Εικόνες από δικό μας υλικό) Αφού έγιναν όλες οι μετρήσεις κάναμε στατιστική ανάλυση των δεδομένων : 1 Του υπολογισμού του μεγέθους του καρκίνου σε μικρούς και μεγάλους όγκους με τις δυο μεθόδους. Πρώτον σε δυσδιάστατο επίπεδο με την μέτρηση των τριών διαστάσεων του όγκου και με υπολογισμό του μεγέθους με την μαθηματική φόρμουλα του ελλειψοειδούς. Δεύτερον με τον υπολογισμό του μεγέθους του όγκου με την μέθοδο VOCAL.Οι δυο μέθοδοι αξιολογηθήκαν σε σύγκριση με το Gold Standard της μελέτης που ήταν το ιστοπαθολογικό παρασκεύασμα και που οι διαστάσεις του είναι αντικειμενικές. 2 Εγινε σύγκριση της μεγίστης διαμέτρου του όγκου όπως αυτή υπολογίστηκε υπερηχογραφικά σε δυσδιάστατο επίπεδο, με την μεγίστη διάμετρο του όγκου όπως αυτή υπολογίστηκε απο το MRI 61

62 ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Οι μέσες τιμές (mean) και οι τυπικές αποκλίσεις (Standard Deviation=SD) ή/και οι διάμεσοι (median) και τα ενδοτεταρτημοριακά εύρη (interquartile range) χρησιμοποιήθηκαν για την περιγραφή των ποσοτικών μεταβλητών. Οι απόλυτες (Ν) και οι σχετικές συχνότητες (%) χρησιμοποιήθηκαν για την περιγραφή των ποιοτικών μεταβλητών. Οι συντελεστές intraclass correlation coefficients (ICCs) χρησιμοποιήθηκαν για να διερευνηθεί η συμφωνία των μετρήσεων του όγκου. Η συμφωνία θεωρείται χαμηλή όταν ο συντελεστής είναι μέχρι 0,4, μέτρια όταν ο συντελεστής συσχέτισης κυμαίνεται από 0,41 έως 0,6, υψηλή όταν ο συντελεστής συσχέτισης κυμαίνεται από 0,61 έως 0,80 και πολύ υψηλή όταν ο συντελεστής συσχέτισης είναι μεγαλύτερος από 0,8. Επίσης οι διαφορές στις μετρήσεις διερευνήθηκαν και με τη χρήση των Wilcoxon signed rank tests. Τα επίπεδα σημαντικότητας είναι αμφίπλευρα και η στατιστική σημαντικότητα τέθηκε στο 0,05. Για την ανάλυση χρησιμοποιήθηκε το στατιστικό πρόγραμμα SPSS Ισχύς μελέτης: Υπολογίστηκε ότι με το παρόν δείγμα η μελέτη έχει >95% ισχύ για να για να επιτύχει σημαντικό αποτελέσματα για μέση διαφορά στη μέτρηση του όγκου από δυο διαφορετικούς τρόπους (π.χ. ιστολογική-υπέρηχος) ίση ή μεγαλύτερη του 0,4 (η τυπική απόκλιση της διαφοράς ίση με 0,5). Το επίπεδο σημαντικότητας τέθηκε στο 0,05 και οι έλεγχοι είναι αμφίπλευροι. 62

63 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Τα αποτελέσματα της μελέτης έχουν να κάνουν με τρία σκέλη. Πρώτον με τα χαρακτηριστικά της φασματικής ανάλυσης Doppler του καρκινικού ιστού. Δεύτερον με την ογκομέτρηση σε δυσδιάστατο (μέτρηση τριών διαστάσεων και υπολογισμός όγκου με χρήση μαθηματικής φόρμουλας) και σε τρισδιάστατο επίπεδο (μέθοδο Vocal).Τρίτον με τον υπολογισμό της μεγίστης διαμέτρου του όγκου με τις δυο μεθόδους αναφοράς δηλαδή την μέτρηση υπερηχογραφικά σε δυσδιάστατο επίπεδο και την μέτρηση με την μαγνητική τομογραφία 1 Όσον αφορά την φασματική ανάλυση με τις παραμέτρους Doppler παρότι δεν ήταν σκοπός της εργασίας εμείς αδράξαμε της ευκαιρίας να μελετήσουμε την συμπεριφορά αυτών των καρκινικών ιστών μιας και βιβλιογραφικά οι μελέτες ήταν πολύ λίγες. Και πράγματι βγάλαμε πολύ ωραία συμπεράσματα. Από το υλικό μας μελετήσαμε 44 ογκολογικούς ασθενείς με μέσο όριο ηλικίας 44 έτη και με διάγνωση διηθητικού καρκίνου τραχήλου μήτρας αρχόμενου και προχωρημένου σταδίου (κατά FIGO ΙΑ2-ΙΙΙΒ). Σε αυτές τις γυναίκες συμπεριλαμβάνονται και οι 27 που τελικά στρατολογήθηκαν στην τελική φάση της μελέτης Αυτές οι γυναίκες μελετήθηκαν στην δεύτερη φάση της μελέτης προκειμένου να εξοικειωθώ με την χρήση του υπέρηχου σε ογκολογικούς ασθενείς. Σε αυτές τις ασθενείς παρατηρήθηκε ότι είχαμε αυξημένο Color Score δηλαδή 3-4 ενδεικτικό αυξημένης αγγείωσης, χαμηλό RI μέσο 0,50, χαμηλό PI μέσο 0,77 και πολύ υψηλό PSV μέσο 11,10 ενδεικτικό αυξημένων ροών μέσα στα νεοαγγεία του καρκίνου. Αυτά τα νούμερα εμείς τα συγκρίναμε με δικό μας Controls group αποτελούμενο από 29 φυσιολογικές γυναίκες στις οποίες οι τράχηλοι είχαν χαμηλό Color score (1-2) ενδεικτικό χαμηλής αγγείωσης με μέσο RI 0.64, μέσο PI 1.27 και μέσο PSV 8.0 ενδεικτικό χαμηλών ροών Στη τρίτη παράμετρο των 3D power Doppler angiography οι όγκοι μας είχαν τα εξής χαρακτηριστικά : όγκοι σταδίου IB είχαν τοπική (localized αγγείωση), όγκοι σταδίου ΙΙΙΒ είχαν περιφερική αγγείωση και είχαμε 3 περιστατικά όγκων με εμφάνιση ενός αγγείου (single vessel pattern) και αυτά τα περιστατικά ήταν Αδενο- Ca. 2 Συνολικά όσον αφορά την μέτρηση όλων των όγκων η τρισδιάστατη απεικόνιση έδειξε σημαντικά πολύ υψηλή συμφωνία στην μέτρηση του μεγέθους μεταξύ των 3 διαφορετικών τρόπων υπολογισμού. Δεν υπήρχε σημαντική διάφορα στην εκτίμηση του όγκου του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας μεταξύ των 3 διαφορετικών τρόπων υπολογισμού. Στον ακόλουθο πίνακα δίνονται περιγραφικά στοιχεία σχετικά με τις μετρήσεις των όγκων: Ν Μέση τιμή±sd ιάμεσος (Ενδ. εύρος) 2D μέτρηση όγκου (cm3) 27 4,5±4,9 2,7 (1,4-4,4) 3D μέτρηση όγκου (cm3) 27 4,7±5 2,6 (1,6-6) Όγκος από ιστολογική (cm3) 27 4,4±5,1 2,1 (1,2-5,5) Μέγιστη διάμετρος από MRI 24 1,9±1,2 2,2 (1,1 2,8) Μέγιστη διάμετρος από ιστολογική 24 2,4±1,0 2,0 (1,6 2,8) Μέγιστη διάμετρος από 2D μέτρηση 24 2,6±0,9 2,3 (2,0-3,2) 63

64 Συμφωνία μεταξύ των διαφορετικών τρόπων μέτρησης Στον πίνακα που ακολουθεί δίνονται οι συντελεστές συμφωνίας (ICC) μεταξύ των 3 διαφορετικών τρόπων μέτρησης του όγκου. Μετρήσεις ICC 95% Ε P 2D μέτρηση όγκου (cm3) Όγκος από ιστολογική (cm3) 0,986 (0,97-0,99) <0,001 3D μέτρηση όγκου (cm3) Όγκος από ιστολογική (cm3) 0,995 (0,99-0,998) <0,001 2D μέτρηση όγκου (cm3) 3D μέτρηση όγκου (cm3) 0,988 (0,97-0,99) <0,001 Υπήρξε σημαντικά πολύ υψηλή συμφωνία στην μέτρηση του όγκου του καρκίνου της μήτρας μεταξύ των 3 διαφορετικών τρόπων υπολογισμού του. Στον πίνακα που ακολουθεί δίνονται οι διαφορές στον όγκο του καρκίνου της μήτρας μεταξύ των 3 διαφορετικών τρόπων υπολογισμού του. 1η μέθοδος 2η μέθοδος ιαφορά 1ης μεθόδου από 2η P Μέση τιμή SD Wilcoxon test 2D (cm3) 3D (cm3) 0,23 1,09 0,605 ιστολογική (cm3) 2D (cm3) 0,08 1,19 0,212 ιστολογική (cm3) 3D (cm3) 0,31 0,71 0,023 Υπήρξε σημαντικά πολύ υψηλή συμφωνία στην μέτρηση του όγκου του καρκίνου της μήτρας μεταξύ των 3 διαφορετικών τρόπων υπολογισμού του. Στο γράφημα που ακολουθεί δίνεται η μέτρηση του όγκου του καρκίνου της μήτρας ξεχωριστά για κάθε τρόπο μέτρησης. 64

65 Υπήρξε όμως σημαντική διαφορά στην εκτίμηση του όγκου του καρκίνου της μήτρας μεταξύ της τρισδιάστατης μέτρησης και της ιστολογικής. Συγκεκριμένα, στην ιστολογική μέτρηση οι εκτιμήσεις του όγκου ήταν σημαντικά υψηλότερες σε σύγκριση με τις αντίστοιχες εκτιμήσεις της τρισδιάστατης μέτρησης. Φαίνεται ότι η 3D μέτρηση υπερεκτιμά το μέγεθος σε σχέση με την ιστολογική, ενώ είχαν υψηλό βαθμό συμφωνίας. Για παραδειγμα ο μεσος ογκος σε κυβικα εκ υπολογιζομενος με την ιστολογικη ηταν 4,4 cm3 ενώ ο μεσο ογκος υπολογοζομενος με την τρισδιαστατη ηταν 4,7 cm3. Στο γράφημα που ακολουθεί δίνεται η συσχέτιση μεταξύ της τρισδιάστατης μέτρησης του όγκου των συμμετεχουσών και της μέτρησης από την ιστολογική. Στο γράφημα που ακολουθεί δίνεται η συσχέτιση μεταξύ της διδιάστατης μέτρησης του όγκου των συμμετεχουσών και της μέτρησης από την ιστολογική. 65

66 Όσον αφορά τον υπέρηχο κατά το σκέλος της ογκομέτρησης με την μέθοδο VOCAL χωρίσαμε τους τραχήλους σε μικρού και μεγάλου μεγέθους προκειμένου να δώσουμε πιο σαφή εικόνα της μεθόδου όσον αφορά την αποτελεσματικότητα της. Είχαμε 15 μικρούς όγκους και 12 μεγάλους. Θεωρούμε μικρούς τους όγκους που είναι μικρότεροι ή και μέχρι 2,5 κυβ. εκ. και μεγάλους αυτούς του όγκους που είναι >2,5 κυβ εκ. Α για τους όγκους μικρού μεγέθους < 3cm3. Υπήρξε σημαντικά υψηλή συμφωνία στην μέτρηση του όγκου του καρκίνου της μήτρας μεταξύ της διδιάστατης μέτρησης και της μέτρησης από την ιστολογική. Επίσης, υπήρξε σημαντικά υψηλή συμφωνία στην μέτρηση του όγκου του καρκίνου της μήτρας μεταξύ της διδιάστατης και της τρισδιάστατης μέτρησης του όγκου. Ο βαθμός συμφωνίας μεταξύ της τριδιάστατης μέτρησης και της μέτρησης από την ιστολογική τείνει να είναι στατιστικά σημαντικός (p<0,1). Μετρήσεις ICC 95% Ε P 2D μέτρηση όγκου (cm3) Όγκος από ιστολογική (cm3) 0,76 (0,28-0,92) 0,006 3D μέτρηση όγκου (cm3) Όγκος από ιστολογική (cm3) 0,52 (-0,42-0,84) 0,089 2D μέτρηση όγκου (cm3) 3D μέτρηση όγκου (cm3) 0,70 (0,11-0,90) 0,016 Στον πίνακα που ακολουθεί δίνονται οι διαφορές στον όγκο του καρκίνου της μήτρας μεταξύ των 3 διαφορετικών τρόπων υπολογισμού του, για τους μικρού μεγέθους όγκους. 1η μέθοδος 2η μέθοδος ιαφορά 1ης μεθόδου από 2η Μέση τιμή P Wilcoxon test 2D (cm3) 3D (cm3) 0,09 0,62 0,865 ιστολογική (cm3) 2D (cm3) 0,39 0,54 0,017 ιστολογική (cm3) 3D (cm3) 0,49 0,7 0,011 Υπήρξε σημαντική διαφορά στην εκτίμηση του όγκου του καρκίνου της μήτρας μεταξύ της τρισδιάστατης μέτρησης και της ιστολογικής. Συγκεκριμένα, στην ιστολογική μέτρηση οι εκτιμήσεις του όγκου ήταν σημαντικά υψηλότερες σε σύγκριση με τις αντίστοιχες εκτιμήσεις της τρισδιάστατης μέτρησης και χαμηλότερες από τις αντίστοιχες της διδιάστατης μέτρησης. Φαίνεται ότι η 3D και 2D μέτρηση υπερεκτιμούν το μέγεθος σε σχέση με την ιστολογική. Μεγαλύτερη διαφορά με την ιστολογική παρουσιάζει η τρισδιάστατη μέτρηση. Στο γράφημα που ακολουθεί δίνεται η μέτρηση του όγκου του καρκίνου της μήτρας ξεχωριστά για κάθε τρόπο μέτρησης (για μικρού μεγέθους όγκους). SD 66

67 Στο γράφημα που ακολουθεί δίνεται η συσχέτιση μεταξύ της διδιάστατης μέτρησης του όγκου των συμμετεχουσών και της μέτρησης από την ιστολογική (για μικρού μεγέθους όγκους). Στο γράφημα που ακολουθεί δίνεται η συσχέτιση μεταξύ της τρισδιάστατης μέτρησης του όγκου των συμμετεχουσών και της μέτρησης από την ιστολογική (για μικρού μεγέθους όγκους). 67

68 Β (για μεγάλου μεγέθους όγκους > 3cm3). Υπήρξε σημαντικά πολύ υψηλή συμφωνία στην μέτρηση του όγκου του καρκίνου της μήτρας μεταξύ των 3 διαφορετικών τρόπων υπολογισμού του. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στην εκτίμηση του όγκου του καρκίνου της μήτρας μεταξύ των 3 διαφορετικών τρόπων υπολογισμού του. Μετρήσεις ICC 95% Ε P 2D μέτρηση όγκου (cm3) Όγκος από ιστολογική (cm3) 0,980 (0,93-0,99) <0,001 3D μέτρηση όγκου (cm3) Όγκος από ιστολογική (cm3) 0,997 (0,99-0,999) <0,001 2D μέτρηση όγκου (cm3) 3D μέτρηση όγκου (cm3) 0,983 (0,94-0,995) <0,001 Στον πίνακα που ακολουθεί δίνονται οι διαφορές στον όγκο του καρκίνου της μήτρας μεταξύ των 3 διαφορετικών τρόπων υπολογισμού του, (για μεγάλου μεγέθους όγκους). 1η μέθοδος 2η μέθοδος ιαφορά 1ης μεθόδου από 2η P Μέση τιμή SD Wilcoxon test 2D (cm3) 3D (cm3) 0,40 1,5 0,583 ιστολογική (cm3) 2D (cm3) -0,32 1,63 0,695 3D (cm3) ιστολογική (cm3) -0,09 0,69 0,638 Στο γράφημα που ακολουθεί δίνεται η μέτρηση του όγκου του καρκίνου της μήτρας ξεχωριστά για κάθε τρόπο μέτρησης (για μεγάλου μεγέθους όγκους). 68

69 Στο γράφημα που ακολουθεί δίνεται η συσχέτιση μεταξύ της διδιάστατης μέτρησης του όγκου των συμμετεχουσών και της μέτρησης από την ιστολογική (για μεγάλου μεγέθους όγκους). Στο γράφημα που ακολουθεί δίνεται η συσχέτιση μεταξύ της τρισδιάστατης μέτρησης του όγκου των συμμετεχουσών και της μέτρησης από την ιστολογική (για μεγάλου μεγέθους όγκους). 69

70 3 Όσον αφορά τον υπέρηχο κατά το σκέλος της διδιάστατης απεικόνισης με την μέτρηση της μεγίστης διαμέτρου, έδειξε ότι ήταν ακριβής στις μετρήσεις του μιας και υπήρξε σημαντικά πολύ υψηλή συμφωνία στην μέτρηση της μεγίστης διαμέτρου του καρκίνου μεταξύ δυσδιάστατης μέτρησης και της μέτρησης από την ιστολογική. Επίσης φαίνεται και εδώ ότι η 2D μέτρηση υπερεκτιμά την μέγιστη διάμετρο σε σχέση με την ιστολογική και την MRI. Όμως ο βαθμός πολύς υψηλής συμφωνίας καθιστά την δισδιάστατη μέτρηση μέθοδο πρώτης γραμμής στην εκτίμηση του αρχόμενου και προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Όσον αφορά την MRI φαίνεται ότι στην μέτρηση της μεγίστης διαμέτρου έχει σημαντικά υψηλή συμφωνία όμως οι εκτιμήσεις της μεγίστης διαμέτρου ήταν σημαντικά χαμηλότερες (δείχνει να υποεκτιμά ) και φαίνεται ότι έχει χαμηλότερο βαθμό συμφωνίας με την ιστολογική από ότι έχει η δισδιάστατη απεικόνιση ή οποία αν και υπερεκτιμά έχει πολύ υψηλό βαθμό συμφωνίας Συνολικά φαίνεται ότι η μαγνητική έχει πρόβλημα στο να βλέπει μικρούς όγκους διαμέτρου <2 cm Υπήρξε σημαντικά πολύ υψηλή συμφωνία στην μέτρηση της μέγιστης διαμέτρου του όγκου μεταξύ της διδιάστατης και της ιστολογικής μέτρησης. Επίσης, υπήρξε σημαντικά υψηλή συμφωνία στην μέτρηση της μέγιστης διαμέτρου του όγκου μεταξύ της διδιάστατης και της MRI μέτρησης καθώς και μεταξύ της ιστολογικής και της MRI μέτρησης. Το MRI έχει χαμηλότερο βαθμό συμφωνίας με την ιστολογική σε σχέση με την 2D μέτρηση. Στον παρακατω πινακα βλεπουμε τους συντελεστές συμφωνίας (ICC) μεταξύ των 3 διαφορετικών τρόπων μέτρησης της μέγιστης διαμέτρου του όγκου. Μέτρηση μέγιστης διαμέτρου ICC 95% Ε P MRI ιστολογική 0,62 (0,13-0,84) 0,012 2D μέτρηση MRI 0,54 (-0,06-0,80) 0,033 ιστολογική 2D μέτρηση 0,93 (0,85-0,97) <0,001 Στο γράφημα που ακολουθεί δίνεται η μέτρηση της μέγιστης διαμέτρου του όγκου ξεχωριστά για κάθε τρόπο μέτρησης. 70

71 Υπήρξε σημαντική διαφορά στις τιμές εκτίμησης του όγκου του καρκίνου της μήτρας μεταξύ των 3 διαφορετικών τρόπων υπολογισμού του. Συγκεκριμένα, στην 2D μέτρηση οι εκτιμήσεις της μέγιστης διαμέτρου του όγκου ήταν σημαντικά υψηλότερες σε σύγκριση με τις αντίστοιχες εκτιμήσεις της MRI και της ιστολογικής μέτρησης. Φαίνεται ότι η 2D μέτρηση υπερεκτιμά τη μέγιστη διάμετρο σε σχέση με την ιστολογική και την MRI. Επίσης, στην MRI οι εκτιμήσεις της μέγιστης διαμέτρου του όγκου ήταν σημαντικά χαμηλότερες σε σύγκριση με τις αντίστοιχες εκτιμήσεις της ιστολογικής μέτρησης. Φαίνεται ότι η MRI μέτρηση υποεκτιμά τη μέγιστη διάμετρο σε σχέση με την ιστολογική μέτρηση. Στο γράφημα που ακολουθεί δίνεται η συσχέτιση μεταξύ της ιστολογικής και της MRI για τη μέτρηση της μέγιστης διαμέτρου των όγκων. Στο γράφημα που ακολουθεί δίνεται η συσχέτιση μεταξύ της διδιάστατης και της ιστολογικής μέτρησης για τη μέτρηση της μέγιστης διαμέτρου των όγκων. 71

72 Συμπερασματικά φαίνεται ότι η VOCAL μετρά καλά τους μεγάλους > 3 κ.εκ (κατά την βιβλιογραφία ενδιάμεσους όγκους) έχοντας πολύ υψηλή συμφωνία σε σχέση με την ιστολογική. Η VOCAL φαίνεται να έχει πρόβλημα στον υπολογισμό μικρού μεγέθους όγκους < 2.5 κ εκ έχοντας απλά υψηλή συμφωνία σε σχέση με την ιστολογική. Σε αυτό το επίπεδο έχει πρόβλημα και η Μαγνητική η οποία όσον αφορά την εκτίμηση της μεγίστης διαμέτρου συνολικά, αλλά πιο πολύ σε μικρού μεγέθους όγκους τους υποεκτιμά έχοντας απλά υψηλή συμφωνία σε σχέση με την ιστολογική Σε διδιάστατο επίπεδο ο υπέρηχος είναι πολύ ακριβής στην εκτίμηση της μεγίστης διαμέτρου όσον αφορά όλους τους όγκους ανεξαρτήτου μεγέθους, έχοντας πολύ υψηλή συμφωνία σε σχέση με την ιστολογική. 72

73 ΣΥΖΗΤΗΣΗ Είναι γνωστό ότι ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας είναι δεύτερος σε συχνότητα γυναικολογικός καρκίνος παγκοσμίως. Στην Ευρώπη 40 γυναίκες την μέρα πεθαίνουν από καρκίνο του τραχήλου και είναι η συχνότερη κακοήθεια που εμφανίζεται στην κύηση σε ποσοστό 1/3000 κυήσεις [267]. Όμως το πιο σημαντικό είναι η ηλικιακή κατανομή εμφάνισης της νόσου. Παραδοσιακά ο καρκίνος του τράχηλου της μήτρας είχε εμφάνιση μετάεμμηνοπαυσιακή (> 55 έτη), όμως την τελευταία δεκαετία υπάρχει μια επιδημική έξαρση στην εμφάνιση της νόσου σε γυναίκες νεότερης ηλικίας (35-45 έτη) [268]. Στις ΗΠΑ την τελευταία δεκαετία το 50% των νέων διαγνωσθέντων περιστατικών είναι γυναίκες ηλικίας < 35 ετών [269]. Πολλοί πιστεύουν ότι ο καρκίνος του τράχηλου της μήτρας θα αποτελέσει μια νέα επιδημία για τον 21 αιώνα διότι είναι συνυφασμένος επιδημιολογικά με τον σύγχρονο τρόπο ζωής των νέων γυναικών ( πρώιμη σεξουαλική ζωή στην εφηβεία, εναλλαγή πολλών σεξουαλικών συντρόφων, χρήση αντισυλληπτικού, κάπνισμα) [270]. Επίσης είναι γνωστό ότι από του μείζονες γυναικολογικούς καρκίνους είναι ο μόνος όπου η κατά FIGO σταδιοποίηση του είναι κλινική. [271]. Η ορθή σταδιοποίηση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας είναι σημαντική γιατί από αυτή εξαρτάται και η ορθή αντιμετώπιση της νόσου. Εάν συγκρίνουμε δεδομένα σταδιοποίησης κατά FIGO με πρωτόκολλα χειρουργικής ή ιστοπαθολογικής σταδιοποίησης θα δούμε ότι υπάρχει μια υποσταδιοποίηση - υποεκτίμηση της πραγματικής έκτασης της νόσου 17-32% όσον αφορά όγκους που χαρακτηρίστηκαν αρχικά σταδίου ΙΒ και ανέρχεται σε 67 % για όγκους που χαρακτηρίστηκαν σταδίου ΙΙ-ΙV [272], [273], [274]. Η αντιμετώπιση της νόσου μπορεί να είναι μόνο χειρουργική για όγκους σταδίου ΙΒ- ΙΙΑ και με διάμετρο όγκου <4 εκ. ή συνδυασμένη Άκτινο/ Χμθ για νόσο μεγαλυτέρου σταδίου. [275]. Αναφορές από το RCOG του Λονδίνου καταδεικνύουν ότι η κλινική σταδιοποίηση της νόσου είναι προβληματική καθώς σε εσωτερική έρευνα που έκαναν ( εσωτερικό Audit) διαπιστώθηκε ότι σε ένα ποσοστό μέχρι 30% υπήρχαν γυναίκες στις οποίες η νόσος υποεκτιμήθηκε κλινικά με αποτέλεσμα η αντιμετώπιση αυτών των γυναικών να ήταν ελλιπής [276], [277]. Λαμβάνοντας υπόψη ότι πρώτον έχουμε να κάνουμε με νεαρές ηλικίες οι οποίες απαιτούν λιγότερο ριζικές αλλά και πιο αποτελεσματικές θεραπείες και δεύτερον τα προβλήματα που παρουσιάζει η κλινική σταδιοποίηση, σήμερα παρά ποτέ είναι επιτακτική η ανάγκη για πιο ορθή σταδιοποίηση. Αυτή η εργασία χρησιμοποίησε την Διακολπική υπερηχογραφία (σε δυσδιάστατο και τρισδιάστατο επίπεδο) ως μέσο για την εκτίμηση του μεγέθους του όγκου του καρκίνου του τράχηλου της μήτρας και με σκοπό να χρησιμοποιηθούν αυτά τα στοιχεία στην ορθή σταδιοποίηση της νόσου. Ορθή σταδιοποίηση σημαίνει ορθή θεραπεία και αποφυγή ριζικών και τραυματικών χειρουργείων. Παρακλινικές εξετάσεις, που χρησιμοποιούμαι τόσο στην εκτίμηση του μεγέθους του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας όσο και της έκτασης της νόσου συνολικά είναι το MRI, το PET CT scan, το CT scan και η Υπερηχογραφία. Επίσης τα 73

74 τελευταία χρόνια επανέρχεται στην μόδα η Χειρουργική σταδιοποίηση με κυρίαρχες επεμβατικές την Λαπαροσκόπηση και την Ρομποτική.Οι απεικονιστικές μέθοδοι όχι μόνο δίνουν πληροφορίες σχετικά με την εκτίμηση του μεγέθους του όγκου και της πιθανής λεμφαδενικής προσβολής αλλά υπολογίζουν και την επίδραση των χήμειο/άκτινο θεραπειών στο μέγεθος του όγκου ως μέθοδο ελέγχου- μονίτορινγκ και αξιολόγησης της θεραπείας. Στη βάση αυτών των απεικονιστικών μεθόδων πλέον στηρίζεται η σύγχρονη σταδιοποίηση και οι αποφάσεις που λαμβάνονται στον σχεδιασμό σύγχρονων θεραπειών (neoadjuvant chemotherapy - extended field radiotherapy ). Παρότι η κλινική σταδιοποίηση κατά FIGO δεν χρησιμοποιεί την Μαγνητική και την κλασική Αξονική τομογραφία στην εκτίμηση του σταδίου της νόσου, στο Δυτικό κόσμο όλα τα κέντρα-ογκολογικά ινστιτούτα έχουν υιοθετήσει μια από τις δυο μεθόδους σαν εξετάσεις ρουτίνας που κάνουν προενγχειρητικά. Παραυτα παροτι εχουν δημοσιευτει δεκαδες αποδεκτα αποτελεσματα διαγνωστικης ακρίβειας και για τις δυο μεθόδους, δεν υπάρχει ακόμη και σήμερα συμφωνία (consensus) για το πια από τις δυο είναι καλύτερη επιλογή στην εκτίμηση της έκτασης της νόσου [278]. Aπο την βιβλιογραφία φαίνεται ότι το αρχικό μέγεθος του καρκινικού όγκου έχει κυρίαρχη σημασία όχι μόνο στον τοπικό έλεγχο της νόσου αλλά και στις απομακρυσμένες μεταστάσεις και είναι ένας από τους δυο πιο σημαντικούς προγνωστικούς παράγοντες επιβίωσης και περιόδου ελεύθερης νόσου. Άρα λοιπόν η ακρίβεια της μέτρησης του μεγέθους του όγκου μας δίνει αυτήν την πολύ σημαντική πληροφορία που είναι απαραίτητη για τον σχεδιασμό της θεραπείας του καρκίνου. Πάραυτα δεν φαίνεται να υπάρχει βιβλιογραφικά ιδανική μέθοδος ογκομέτρησης στους καρκίνους Therase P [279], Husband JE [280], Mazumdar M [281], Mayr NA [282], SohaibSA [283]. Διάφορες μέθοδοι υπολογισμού του μεγέθους του καρκινικού όγκου έχουν προταθεί. Μετρώντας την μια, τις δυο ή και τις τρεις διαμέτρους του όγκου (diameter based volumetry ). Σε αυτή την περίπτωση ο υπολογισμός του όγκου γίνεται με την χρήση της μαθηματικής φόρμουλας του ελλειψοειδούς ή του κυλίνδρου. Όσον αφόρα τους υπερήχους ο υπολογισμός του μεγέθους του όγκου τεχνικά γίνεται γίνεται με τις εξής διαθέσιμες μεθόδους : τον δυσδιάστατο τρόπο υπολογισμού μετρώντας τις τρείς διαμέτρους του όγκου, την multiplanar μέθοδο πιο παλιά και σύγχρονα την Vocal, και την XI Vocal. Με το MRI ο υπολογισμός του μεγέθους του όγκου γίνεται με την 3D Region Of Interest Based μέθοδο ή την μέθοδο βασισμένη στον υπολογισμό των τριών διαμέτρων του όγκου ( diameter based volume measurement). Η MRI (3D ROI) βασισμένη μέθοδος είναι αντίστοιχη της Ultrasound XΙ Vocal σε μεθοδολογία [284]. Υπάρχουν μελέτες που έχουν δήξει ότι ο υπολογισμός όγκου σε επίπεδο Μαγνητικής τομογραφίας που βασίζεται στις τρεις διαμέτρους ( diameter based Volumetry ) είναι αντίστοιχος σε ακρίβεια με αυτόν της 3D ROI Based, HatanoK [285], SogaibS [286], Toita T [287]. Επίσης υπάρχουν 3 μελέτες οι οποίες έδειξαν ότι δεν υπάρχει αντιστοιχία ανάμεσα στην εκτίμηση του μεγέθους του όγκου όταν χρησιμοποιούμε διαφορετικές μεθόδους υπολογισμού Και πιο συγκεκριμένα στην πρώτη μελέτη από την Srinivasa R [288] φάνηκε ότι η 3D ογκομέτρηση είχε διαφορά από της μίας ή δυο διαστάσεων τεχνική.όμως κατά τον συγγραφέα η ογκομέτρση με την αυτόματη μέθοδο δείχνει να είναι ανώτερη των δυο άλλων μεθόδων Στη δεύτερη μελέτη ο Mahdu Mazumbar [289] σύγκρινε το πρωτόκολλο WHO που προτείνει δυο 74

75 διαμέτρους με το πρωτόκολλο RECIST που χρησιμοποιεί μια διάμετρο (την μεγίστη) για να μελετήσει την ανταπόκριση θεραπειών στο μέγεθος του όγκου (συρρίκνωση ). Υπήρχε μια συνολική ποσοστιαία μη συμφωνία ( disagreement) ανάμεσα στις δυο μεθόδους αξιολόγησης- ανταπόκρισης στην θεραπεία της τάξης του % (The overall percentage of between the two methods of response assessment is found to be in the range of 14-20%).Και ο συγγραφέας προσθέτει ότι αυτή η διαφορά στην κατηγοριοποίηση της ανταπόκρισης μπορεί να είναι προβληματική όταν νέες πειραματικές θεραπείες συγκρίνονται με παραδοσιακούς παράγοντες των οποίων τα θεραπευτικά όρια έχουν πλέον καθοριστεί σε ιστορικές μελέτες.τέλος η τρίτη μελέτη είναι παιδιατρική- ογκολογική από την Katherine E. Warren [290] όπου και σε αυτή την μελέτη φαίνεται ξεκάθαρα η υπέροχη της τρισδιάστατης απεικόνισης τόσο στην εκτίμηση του μεγέθους του όγκου όσο και στο μονίτορινκ στις αλλαγές του μεγέθους μετά από θεραπεία. Πάραυτα είναι πολύ σημαντικό το γεγονός ότι όσον αφορά την εκτίμηση του μεγέθους του όγκου σε ακτινοθεραπευτικά τμήματα πριν και μετά από αγωγή φαίνεται ότι τόσο ο WHO [291] όσο και το RECIST [292] έχουν υιοθετήσει τον υπολογισμό του μεγέθους του όγκου βασισμένοι στις δυο και μια (μεγίστη ) διάμετρο αντίστοιχα. Δηλαδή έχουν επίσημα υιοθετήσει την εκτίμηση του μεγέθους του όγκου υπολογίζοντας τις διαμέτρους του σε δυσδιάστατο επίπεδο.(diameter based evaluation of volume of tumor). H ΝΑ Mayr στο γνωστό paper του 2006 [293] τονίζει ότι η πλειοψηφία των καρκίνων του τραχήλου δεν είναι οβάλ ή ελλειψοειδής σε σχήμα πριν, κατά την διάρκεια ή μετά την θεραπεία.είναι γνωστό ότι η μέτρηση του όγκου του καρκίνου βασισμένη στις 3 διαστάσεις του βασίζεται στην παραδοχή ότι όγκος είναι ελλειψοειδής (δηλαδή οβάλ ή στρογγυλός). Άρα λοιπόν η μέτρηση βασισμένη στις τρεις διαμέτρους δεν φαίνεται να είναι και η ιδανική μέθοδος που θα δώσει την κατάλληλη πληροφορία όσον αφορά την πρόγνωση και το μονιτορινγκ της θεραπείας. Τέλος φαίνεται η Μayr να υποστηρίζει ότι η MRI ROI based method είναι ανώτερη συνολικά γιατί έχει το αβαντάζ να μην περιορίζεται μόνο στους ελλειψοειδείς όγκους και μπορεί να καταγράψει όλα τα ανώμαλα στοιχεία του όγκου τα οποία μπορεί να δει σε όλες τις τομές κατά μήκος της βλάβης. Από τα παραπάνω φαίνεται ότι η κατεύθυνση που έχουμε είναι η σωστή. Κάναμε ογκομέτρηση με τις τρεις διαστάσεις (diameter based measurement ) κάτι που πλέον πάει να γίνει ρουτίνα σε ακτονοθεραπευτικά κέντρα ( diameter based volumetry MRI )και επιπλέον κάναμε ένα βήμα παραπάνω με τον αυτόματο υπολογισμό του μεγέθους του όγκου με την μέθοδο VOCAL. Παράλληλα η μελέτη είχε σαν gold standard ελέγχου το χειρουργικό παρασκεύασμα και όχι το MRI. Βιβλιογραφικά φαίνεται, όπως επίσης και από την πολυκεντρική μελέτη του 2013 [ 294], ότι για την ογκομέτρηση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας με απεικονιστικές μεθόδους, μόνο το χειρουργικό παρασκεύασμα μπορεί να χρησιμοποιηθεί με ακρίβεια για σύγκριση και όχι κάποια άλλη απεικονιστική μέθοδος όπως (MRI/ ΡΕΤ CT ). Βασισμένοι στην παραπάνω βιβλιογραφία προχωρήσαμε στην εκπόνηση αυτής της δύσκολης μελέτης έχοντας σαν πρωταρχικό στόχο τον υπολογισμό του όγκου (μεγέθους) του καρκινικού ιστού σε κυβικά εκατοστά με δυο μεθόδους.πρώτον με ογκομέτρηση βασισμένη στις τρεις διαστάσεις του όγκου (diameter based measurement) και ταυτόχρονα κάναμε μέτρηση όγκου με την μέθοδο Vocal (semi auto and manual trace Vocal ). Σε ένα παράλληλο σκέλος της εργασίας μελετήσαμε 75

76 και τις παραμέτρους έγχρωμου φάσματος Doppler που περιελάμβανε την ροή αίματος στον όγκο (έγχρωμο score), τις παραμέτρους φάσματος δηλαδή το PI, RI και PSV και την Τρισδιάστατη έγχρωμη αγγειογραφία του όγκου -εκμαγείο αιμάτωσης. Τέλος την μεγίστη διάμετρο του όγκου που ήδη είχαμε υπολογίσει από τον δυσδιάστατο υπολογισμό την συγκρίναμε με αυτήν που υπολογίστηκε από την Μαγνητική τομογραφία. Η εργασία αυτή θεωρείται δύσκολη για πολλούς λόγους. Πρώτον για πρώτη φορά στην Ελλάδα προσπαθήσαμε να κάνουμε τρισδιάστατη απεικόνιση οργάνου χωρίς να υπάρχει προηγούμενη εμπειρία ακόμη και από τους ιδίους τεχνικούς της General Electric. Για αυτό πριν περάσουμε στην στρατολόγηση του κυρίους υλικού, μελετήθηκαν πολλές γυναίκες τόσο σε επίπεδο ογκομέτρησης όσο και στην φασματογραφία Doppler. Οι μετρήσεις γίνανε σε φυσιολογικούς και παθολογικούς τράχηλους.αυτή η μελέτη χρησιμοποίησηε δικό της Control group. Συνολικά είχαμε 29 φυσιολογικές γυναίκες που αποτέλεσαν το control group, 44 ογκολογικούς ασθενείς όλων των σταδίων και επιπλέον 27 ασθενείς εώς σταδίου ΙΒΙ που στρατολογήθηκαν στην μελέτη. Δεύτερον ο χειρισμός και η απεικόνιση του οργάνου που πάσχει (καρκίνος) είναι πολύ διαφορετικός από το να κάνεις απεικόνιση σε φυσιολογικό όργανο. Αλλά αυτό ήταν και η πρόκληση της μελέτης. Τρίτον στην βιβλιογραφία οι μελέτες με τρισδιάστατη απεικόνιση είναι πολύ λίγες και εφόσον γνωρίζω δεν υπάρχει αποκλειστικά αντίστοιχη μελέτη με μέτρηση VOCAL στον τράχηλο της μήτρας (παρά μόνο επιμέρους κλάδος μιας μεγάλης μελέτης (δές Τανάκα [240] ).Οι περισσότερες μελέτες βιβλιογραφικά, που κάνουν ογκομέτρηση σε καρκίνο του τραχήλου της μήτρας,προέρχονται από ακτινοθεραπευτικά τμήματα και για την ογκομέτρηση κατά βάσει γίνεται χρήση Μαγνητικής τομογραφίας. Άρα οι ακτινολόγοι που εμπλέκονται κυρίως σε αυτές τις εργασίες προτιμούν την Μαγνητική και όχι τον υπέρηχο. Αντίστοιχα μελέτες που έγιναν από γυναικολόγους κάνουν χρήση του υπερήχου. Τέταρτον τεχνικά η μέτρηση VOCAL είναι δύσκολη, είναι δυναμική εξέταση και στο καλό τελικό αποτέλεσμα κυρίαρχο ρόλο έχει η εμπειρία του χειριστή και η ακρίβεια του υπερηχογραφικού μηχανήματος.η μέθοδος VOCAL μας επιτρέπει να κάνουμε ογκομέτρηση με τρεις διαφορετικούς τρόπους : Πρώτον με την Automatic sphere, δεύτερον με την Semi auto και τρίτον με την Manual trace vocal. Η VOCAL σαν μέθοδος είναι πολύ καλή όταν μετράς σφαίρωμα και γενικώς καθαρός ελλειψοειδή αντικείμενα μέχρι οβάλ. Εάν το όργανο ξεφεύγει από αυτήν την αρχή τότε αρχίζουν τα προβλήματα.οι καρκίνοι έχουν μη προβλέψιμη ανάπτυξη και ως εκ τούτου τουλάχιστον οι μισοί [293] δεν είναι ελλειψοειδής.βέβαια εμείς μελετήσαμε όγκους ενδιάμεσους, με μεγίστη διάμετρο μέχρι 5 εκ (λόγο σταδίου ως ΙΒΙ) και γενικώς δεν είχαμε δύσκολα μετρίσιμους όγκους. Πάραυτα αλλάξαμε τον αρχικό τρόπο μέτρησης για το λόγο ότι, ενώ αρχικά κάναμε την μέτρηση με την μέθοδο automatic sphere είδαμε ότι οι μετρήσεις ήταν πολύ υπερεκτιμημένες και ξέφευγαν από τον αρχικό στόχο, στο να είναι συγκρίσιμες με το ιστολογικό παρασκεύασμα.έτσι αλλάξαμε τον αρχικό σχεδιασμό και ξανά μετρήσαμε τους όγκους με την semi auto και manual trace μέθοδο.πρατηρήσαμε πρώτον ότι μικροί όγκοι < 2,5 εκ μετρούνται πολύ καλά με το semi auto trace και δεύτερον όγκοι > 3εκ μετριούνται καλύτερα με το manual trace. Αυτή η διαφορά μάλλον εξηγείται από το γεγονός ότι ο καρκίνος έχει δομή μη προβλέψιμη αρχιτεκτονικά, με προεκτάσεις και προεκβολές και πιθανώς το αυτόματο σύστημα μην μπορώντας να διακρίνει αυτές τις διαφορές, τις μετραγε όλες en block. Ενώ όταν κάνουμε 76

77 μέτρηση με ημιαυτόματο ή με το χειροκίνητο τρόπο επεμβαίνουμε εμείς και διορθώνουμε αυτά τα προβλήματα. Τέλος ένα άλλο μεγάλο πρόβλημα της μελέτης ήταν η συλλογή των περιστατικών μιας και στα περισσότερα περιστατικά αρχόμενου καρκίνου είχε προηγηθεί κώνος με αποτέλεσμα να μην μπορούσαμε να στρατολογήσουμε αυτά τα περιστατικά. Τα τελικά αποτελέσματα ήταν κάτι παραπάνω από εκπληκτικά Όσον αφορά την φασματική ανάλυση του καρκινικού ιστού του τραχήλου της μήτρας οι ροές που καταγράψαμε είναι ροές καρκινικού ιστού. Σε αυτές τις ασθενείς παρατηρήθηκε ότι είχαμε αυξημένο έγχρωμο score δηλαδή 3-4 ενδεικτικό αυξημένης αγγείωσης, χαμηλό RI ( μέσο 0,50 ), χαμηλό PI (μέσο 0,77) και πολύ υψηλό PSV (μέσο 11,10 ) ενδεικτικό αυξημένων ροών μέσα στα νεοαγγεία του καρκίνου Τα δεδομένα της μελέτης μας ήταν συγκρίσιμα με την μελέτη αναφοράς του AC Testa. [295] ο οποίος κατέγραψε στις παραμέτρους φασματικής ροής στο καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας ( Color spectral Doppler parameters in cervical carcinoma ) υψηλό Color Score 3-4, πολύ υψηλή Peak Systolic Velocity PSV (range ) και πολύ χαμηλό RI (median 0.40 range ) Όσον αφορά την ογομέτρηση του καρκινικού ιστού υπήρξε συνολικά πολύ υψηλή συμφωνία στην μέτρηση του όγκου του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας μεταξύ των τριών διαφορετικών τρόπων μέτρησης δηλαδή της δυσδιάστατης,της τρισδιάστατης και του όγκου υπολογισμένου από το ιστοπαθολογικό παρασκεύασμα. Όσον αφορά τους μικρού μεγέθους όγκους(< 3 κυβικά εκ ή < 1,5 εκ μεγίστη διάμετρο) η τρισδιάστατη απεικόνιση έχει πρόβλημα. Όγκους < 3 κυβ εκ δεν τους μετρά καλά, τους υπερεκτίμα και η συμφωνία στην μέτρηση ήταν απλά υψηλή. Όμως σε μέτρηση μεγαλύτερων όγκων (>3 κυβικά εκ ή >2 εκ μεγίστη διάμετρο) η συμφωνία στην μέτρηση ήταν υψηλή πολύ σημαντική. Συμπερασματικά ο υπέρηχος με την vocal φαίνεται να βλέπει πολύ καλά ενδιάμεσους όγκους (όπως ορίζονται από την διεθνή βιβλιογραφία ) >2 εκ και < 5 εκ μεγίστη (δηλαδή όγκους > 3 κυβ εκ). Ο υπέρηχος σε διδιάστατο επίπεδο στην μέτρηση της μεγίστης διαμέτρου έχει σημαντικά πολύ υψηλή συμφωνία στον υπολογισμό όγκων όλων των μεγεθών, πράγμα που καθιστά τον υπέρηχο εργαλείο πρώτης γραμμής στην εκτίμηση του μεγέθους του όγκου μετρούμενος στις τρεις διαστάσεις του. Το ΜRΙ αντίθετα έχει απλά υψηλή συμφωνία και οι εκτιμήσεις της μεγίστης διαμέτρου ήταν σημαντικά χαμηλότερες. Το MRI φαίνεται ότι όγκους > 2 εκ τους βλέπει καλά ενώ φαίνεται να έχει πρόβλημα στην μέτρηση όγκων < 2 εκ μεγίστη (τους υποεκτιμά ). Εδώ συμφωνούμε με την διεθνή βιβλιογραφία όπου για εκτίμηση μικρών όγκων δεν συνιστά την Μαγματική - Αξονική Από τις πιο σημαντικές μελέτες στην βιβλιογραφία η Fiscerova [296] κάνει υπολογισμό του όγκου με διαπρωκτική υπερηχογραφία μετρώντας τις τρεις διαστάσεις του και συγκρίνει την μέθοδο της με το MRI.Τόσο στο MRI όσο και υπερηχογραφικά ο υπολογισμός του όγκου είναι Diameter based volumetry. Δηλαδή υπολογίζονται οι τρεις διαστάσεις του όγκου με τις δυο μεθόδους και ο τελικός υπολογισμός γίνεται με την μαθηματική φόρμουλα του ελλειψοειδούς.επίσης έγινε προσπάθεια χρήσης του υπερήχου για υπολογισμό διήθησης του όγκου στα παραμήτρια.από την μελέτη φάνηκε ότι ο υπέρηχος ήταν ανώτερος στον υπολογισμό του όγκου σε σχέση με το MRI (αναφέρει ακρίβεια 93,7 % για τον 77

78 υπέρηχο και 82 % για τον μαγνήτη. Επίσης η υπερηχογραφία ήταν πολύ ακριβής και στην εντόπιση μικρών όγκων.< 1 εκ. Όσον αφορά την διήθηση στα παραμήτρια λόγο των λίγων περιστατικών με πραγματική διήθηση τα αποτελέσματα ήταν αντικρουόμενα. Συνολικά στην μελέτη της ο υπέρηχος είχε μια τάση να υπερεκτίμα και το MRI μια τάση να υποεκτιμά. Ο A. C. Testa [297] σε μια ανάλογη μελέτη σύγκρινε την διακολπική υπερηχογραφία και το MRI όσον αφορά την παρουσία, το μέγεθος και την επέκταση του όγκου του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Η μελέτη έγινε σε όγκους < 4 εκ αλλά και σε συρρικνωμένους όγκους αρχικού μεγέθους > 4 εκ και σταδίου > ΙΙΑ οι οποίοι υποβλήθηκαν σε neoadjuvant χήμειο-ακτινοθεραπεία πριν το χειρουργείο (για αυτό και στα αποτελέσματα του αναφέρει μεγάλα ποσοστά ψευδών θετικών αποτελεσμάτων πχ όσον αφορά εάν είδαν τον όγκο ή όχι,50% για τον υπέρηχο και 38% για τον Μαγνήτη αντίστοιχα. Όσον αφορά το μέγεθος του όγκου μελέτησαν μόνο την μέγιστη διάμετρο ( cranio caudal tumor diameter). Πάντως θα πρέπει να αναφερθεί ότι, ο ίδιος προσθέτει ότι οι μέσες διαφορές οι οποίες πάρθηκαν στην δική του μελέτη ανάμεσα στις μεθόδους εικόνας και στο ιστοπαθολογικό παρασκεύασμα είναι πολύ κοντά στο 0, πάραυτα τα όρια συμφωνίας μεταξύ υπερήχου και μαγνήτη με το ιστοπαθολογικό παρασκεύασμα ήταν πλατιά με τάση υποεκτίμησης ( lower readings on average). Το 2010 παρουσιάζεται απ τον TanakaK [298] η πρώτη μελέτη που φαίνεται να υπολόγισε όγκο με την μέθοδο Vocal αλλά την σύγκρινε με το MRI πριν και μετά από θεραπεία συντηρητική για καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Πάρα ταύτα φαίνεται ότι οι μετρήσεις που κάνανε με Vocal (manual mode 30ο ) πριν και μετά την θεραπεία είχαν πολύ καλή συσχέτιση. Η I. Pinkavova [299] στην ιδία φιλοσοφία με την μελέτη του 2008 της Fiscerova αποδεικνύει ότι ακόμα και σε όγκους μετά απο neoadjuvant chemotherapy οι μετρήσεις (diameter based volumetry) ήταν πιο αξιόπιστες από την Μαγνητική (η υπερηχογραφία είχε συμφωνία στατιστικά σημαντική σε σχέση με την ιστολογία (agreement statisticaly significant) ενώ το MRI ( the agreement did not reach significance). Επίσης τη ιδία χρονιά ο Byun, Jung Mi [300] κάνει προσπάθεια χρήσης της τρισδιάστατης εικόνας για ανίχνευση, σταδιοποίηση και έλεγχο τοπικής διήθησης του καρκινικού όγκου. Στα συμπεράσματα του ο ίδιος τονίζει ότι η διακολπική τρισδιάστατη υπερηχογραφία μπορεί να αποδειχτεί η τέλεια μέθοδος για την εκτίμηση του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας.η διακολπική υπερηχογραφία έχει υπεροχή έναντι του MRI στην εκτίμηση του μεγέθους του όγκου και μας προσφέρει επιπλέον πληροφορίες με την Doppler φασματογραφία.επίσης σημαντικό είναι και το χαμηλό κόστος της μεθόδου. Πάραυτα η μέθοδος δεν μπορεί να αξιολογήσει λεμφαδενική προσβολή. Τέλος το 2013 η πολυκεντρική μελέτη της Elisabeth Epstein [301] όπου μελέτησε βιβλιογραφικά όλες τις προηγούμενες αναφορές που έγιναν σχετικά με την χρήση του υπέρηχου στην εκτίμηση του όγκου του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Αυτή η μελέτη μας δικαιώνει πλήρως,είναι μια πολυκεντρική μελέτη με δύναμη 209 ασθενών και που επιβεβαιώνει την ακρίβεια του υπέρηχου όσον αφορά την μέτρηση του όγκου, την τοπική διήθηση (στρώμα παραμήτρια ) σε σχέση και σύγκριση με το MRI. Στα αποτελέσματα της αναφέρει ότι η συμφωνία ανάμεσα στην υπερηχογραφία και στην ιστολογία ήταν σημαντικά πολύ υψηλή ( excellent) στο να περιγράφει τους όγκους, να ταξινομεί σωστά βαρελοειδής όγκους (> 4 cm ) και να βρίσκει την διήθηση στο στρώμα και αντίθετα ήταν απλά καλή ( good) στο να ταξινομεί μικρούς όγκους < 2 και να ανιχνεύει διήθηση στα παραμήτρια.όσον αφορά την σύγκριση MRI με ιστολογία η συμφωνία ήταν απλά καλή (good) στο να ταξινομεί όγκους < 2 78

79 εκ ή > 4 εκ και στο να βρίσκει διήθηση στο στρώμα Επίσης το MRI ήταν μετρίως ακριβές ( moderately accurate) όσον αφορά στην περιγραφή του όγκου ( detection ) και στην εκτίμηση της διήθησης στα παραμήτρια.επίσης η συμφωνία ανάμεσα στον υπέρηχο κα στην ιστολογία ήταν σημαντικά καλύτερη στην ανίχνευση /περιγραφή του υπολειπόμενου όγκου ( μετά από θεραπεία ) και όσον αφορά την διήθηση στα παραμήτρια. Στα συμπεράσματα της η συγγραφέας καταλήγει ότι ο υπέρηχος και ο μαγνήτης έχουν υψηλή ακρίβεια για την προενγχειρητική αξιολόγηση γυναικών με αρχόμενο διηθητικό καρκίνο αν και ο υπέρηχος φαίνεται πιο ακριβής στο να ανιχνεύει /περιγράφει υπολειπόμενους όγκους (μετά από θεραπεία ),και στην αξιολόγηση της διήθησης στα παραμήτρια. Λαμβάνοντας υπ όψιν το Europen multicenter trial EEpstein 2013 ως μελέτη αναφοράς τα δικά μας αποτελέσματα έρχονται σε συμφωνία όσον αφορά την εκτίμηση μεγάλων όγκων. Συμφωνούμε ότι είχαμε πολύ υψηλή συμφωνία για μεγάλης διαμέτρου όγκους, εμείς τους ορίζουμε > 2,5 εκ και η πολυκεντρικη τους ορίζει > 4 εκ.για τους μικρότερους μεγέθους όγκους (< 2 εκ διαμέτρου ) και εδώ συμφωνούμαι :εμείς είχαμε καλή συμφωνία και αυτοί good agreement. Όσον αφορά τους ενδιάμεσους όγκους στην πολυκεντρική μελέτη δεν αναφέρονται στοιχειά,ό μως εμείς σε αυτό το range είχαμε πολύ καλή συμφωνία στην εκτίμηση του μεγέθους του όγκου πράγμα του καθίστα την μέθοδο Vocal εργαλείο πρώτης γραμμής στην εκτίμηση αυτών των όγκων. Όσον αφορά το ΜRΙ και εδώ συμφωνούμε.η πολυκεντρική μελέτη δηχνει good agreement σε όγκους <2 και > 4 εκ ενώ και εμείς απλά καλή συμφωνία σε ογκους < 2 εκ με τάσεις υποεκετίμησης,(για ογκους > 4 εκ δεν εχουμε συγκρισιμα στοιχεια). Άρα φαίνεται ότι περίπου συμφωνούμε και με την βιβλιογραφία τουλάχιστον στους μικρούς, μεγάλους όγκους. Στους ενδιάμεσους όγκους δηλαδή σε αυτούς > 2 εκ < 5 εκ η Vocal έχει πολύ ισχυρή συμφωνία ενώ στην πολυκεντρική μελέτη η diameter based measurement φαίνεται να έχει πρόβλημα σε αυτό το range. Άρα με την μελέτη μας καλύπτεται αυτό το κενό των ενδιάμεσων όγκων που εμείς μπορέσαμε και τους μετρήσαμε αξιόπιστα. Αδυναμίες της Μεθόδου Εδώ θα ήθελα να μιλήσουμε για τις αδυναμίες της μεθόδου. Bιβλιογραφικά φαίνεται τουλάχιστον από τις λίγες μελέτες που υπάρχουν, ότι γίνεται προσπάθεια χρήσης του υπερήχου στους τρεις βασικούς άξονες που έχουν να κάνουν πρώτον με την μέτρηση του μεγέθους του όγκου, δεύτερον με την επέκταση του όγκου και τρίτον με την πιθανότητα ανίχνευσης λεμφαδενικής προσβολής - μετάστασης. Από την βιβλιογραφία αλλά και από την δικιά μας εμπειρία πλέον γίνεται σαφές ότι η υπερηχογραφία έχει περιορισμούς που έχει κυρίαρχα να κάνει με τα εξής : Πρώτον ένα βασικό πρόβλημα με τον υπέρηχο είναι ότι υπάρχει το υποκειμενικό στοιχείο στην εξέταση (is operator dependent), είναι μια δυναμική εξέταση και το καλό αποτέλεσμα εξαρτάται άμεσα από το πόσο καλός είναι ο υπερηχογραφιστής (operator skills) που εκτελεί τον υπέρηχο και κάνει ερμηνεία και off line διαχείριση των αποτελεσμάτων. Σε αυτό το σημείo πολύ υποστηρίζουν ότι η τρισδιάστατη σάρωση μπορεί να προσπεράσει αυτή την αδυναμία μιας και επιτρέπει την off line ανάλυση των όγκων που έχουν σαρωθεί και αποθηκευτεί στο data set. Βεβαία εγώ θα έλεγα ότι η απόκτηση εμπειρίας στην μέτρηση των όγκων και η ερμηνεία των 79

80 αποτελεσμάτων σε τρισδιάστατο επίπεδο προϋποθέτει ότι μπορείς να δουλέψεις και να ερμηνεύσεις το ίδιο καλά εικόνες και σε δισδιάστατο επίπεδο. Η υπερηχογραφική εκτίμηση μπορεί να αλλοιωθεί από αντικειμενικούς παράγοντες όπως κλίση μήτρας, το υπέρβαρο της ασθενούς, η δυσφορία και μη καλή ψυχολογική κατάσταση της ασθενούς και απο το κακής ποιότητας υπεηχογραφικό μηχάνημα. Περιοχές μέσα στην πύελο μπορεί να αποκλειστούν από την παρατήρηση λόγο αέρα στον έντερο ή από οστέινες περιοχές. Μια διακοιλιακή υπερηχογραφική παρατήρηση θα μπορούσε να εμποδιστεί από το πόσο γεμάτη είναι η ουροδόχος κύστη,από μετεγχειρητικές ουλές, βλάβες στο δέρμα, παροχετεύσεις, ή και επιδέσμους. Οι ενδοκολπικοί και οι διαπρωκτικοί ηχοβoλείς έχουν περιορισμούς από κατασκευής και αυτό πρώτον έχει να κάνει με μικρό πεδίο σάρωσης σε μοίρες πχ το άνοιγμα τους πλάγια κυμαίνεται κατά μέσο όρο από 120 ο -146 ο (195 ο wide range για του ακριβούς ηχοβολείς) και δεύτερον έχουν σχετικά μικρό βάθος διήθησης (ως 7-9 εκ) (short range of target penetration with high-frequency transducers) στην παρατήρηση του οργάνου στόχου.επίσης το βάθος διήθησης και η ποιότητα της αντίθεσης της εικόνας εξαρτάται και από τις συχνότητες κατασκευής, που κυμαίνονται από 4-9 Mhz έως 5-13 Mhz για τους ακριβούς υπερήχους. Η ανάλυση low contrast που διαθέτουν οι υπερηχογραφικές συσκευές σήμερα δημιουργούν πρόβλημα στην σαφή απεικόνιση του πρωταρχικού καρκινικού όγκου και στο να τον διαφοροποιήσουν από τους πέριξ φυσιολογικούς ιστούς όπως το τραχηλικό στρώμα,το σώμα της μήτρας,τα παραμήτρια, τον κόλπο. Αυτό έχει σαν συνέπεια πολλές φορές κάποιοι όγκοι να μην μπορούν να οριοθετηθούν πλήρως, να εμφανίζονται ισόηχοι και μόνο από την αγγειωσή τους να γίνονται αντιληπτοί. Επίσης λόγο μικρής διαφοράς στήν αντίθεση (contrast) με τους πέριξ ιστούς δεν είναι δυνατόν να προσδιοριστεί η επέκταση της νόσου στο σώμα της μήτρας ή στα παραμήτρια. Αυτή η μελέτη δεν είχε σκοπό να μελετήσει την επέκταση της νόσου στο σώμα της μήτρας ή στα παραμήτρια μίας και δεν έχουν περιγραφεί με σαφήνεια,τουλάχιστον βιβλιογραφικά, αντικειμενικά στοιχεία τέτοια που να μπορούν να είναι εφαρμόσιμα στον υπέρηχο και να έχουν μια επαναληψιμότητα. Σε όλες τις μελέτες (papers) ο ορισμός της επέκτασης της νόσου στα παραμήτρια είναι υποκειμενικός και καθαρά περιγραφικός. Για να μπορεί να γίνει αντιληπτή η έκταση και τα όρια ενός ιστού-οργάνου θα πρέπει στην εικόνα να γίνεται αντιληπτή η τρίτη διάσταση, δηλαδή το βάθος. Αυτό είναι αντικειμενικά πολύ δύσκολο με τους υπερήχους να γίνει, γιατί ο υπέρηχος κάθε φορά μελετά δυσδιάστατες εικόνες με μικρό εύρος ανάλυσης επιφάνειας χωρίς βάθος και λόγο του χαμηλού contrast είναι αδύνατον να φανεί αυτή η διαφορά ανάμεσα στους ιστούς. Αυτό θεωρητικά θα μπορεί στο μέλλον να το επιτύχει η τρισδιάστατη εικόνα αφού διορθώσει το low contrast ανάμεσα στους ιστούς και πετυχει απόδοση του βάθους. 80

81 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Κατά την διάρκεια της μελέτης που κάναμε με την υπερηχογραφική μελέτη των καρκίνων του τραχήλου της μήτρας έβγαλα κάποια συμπεράσματα σχετικά με το μέχρι που μπορούμε να φτάσουμε στην εκτίμηση του τραχήλου της μήτρας κάνοντας χρήση του υπερήχου. Η χρήση του υπερήχου έχει να κάνει με τρείς βασικές διαδοχικές χρήσεις.πρώτον να εντοπίσει τον όγκο, δεύτερον να κάνει εκτίμηση του μεγέθους του όγκου του καρκίνου και τρίτον να εκτιμήσει (εάν μπορεί ) την τοπικήπεριοχική επέκταση της νόσου (στον κόλπο, στο σώμα της μήτρας, στα παραμήτρια, λεμφαδένες ). Στα πολύ αρχικά στάδια η αρχική νόσος είναι δύσκολο να εντοπιστεί και πιστεύω πως τουλάχιστον όγκοι > 0,8 εκ υπερηχογραφικά μπορούν να αναγνωριστούν (εδώ δεν συμφωνώ με την Fiscerova [302]). Κατά την εξέλιξη της νόσου ο όγκος πλέον αρχίζει να εμφανίζεται κυρίως υπόηχος με σαφή όρια και καλά μετρίσιμος ή εμφανίζεται ως υπέρηχος ή και ισόηχος χωρίς σαφή όρια και τέλος η νόσος μπορεί να εκδηλωθεί σαν ένας μεγάλος βαρελοειδής τράχηλος που πολλές φορές,όχι πάντα έχει ετερογενή ηχοδομή (μεικτά στοιχεία ) και με διαφορετική αγγείωση στην φασματική ανάλυση Doppler. Οι βαρελοειδείς τράχηλοι γενικώς μετριούνται με ακρίβεια γιατί το σχήμα τους παραμένει οβάλ- στρογγυλό. Γενικώς οι ενδοτραχηλικοί όγκοι δεν διαφοροποιούνται καθαρά από το περιβάλλον φυσιολογικό στρώμα και υπερηχογραφικά φαίνεται δύσκολο να καταγραφεί η πραγματική επέκταση της νόσου στο σώμα της μήτρας ή και στα παραμήτρια. Αυτό πλέον γίνεται σαφές και από τις μελέτες που επιχείρησαν να ελέγξουν με υπέρηχο τόσο την τοπική διήθηση (σώμα της μήτρας, παραμήτρια) ή και να εντοπίσουν λεμφαδενική προσβολή. Πχ η Fiscerova [302] αναφέρει ότι όσον αφορά την διήθηση στα παραμήτρια είχε αντικρουόμενα δεδομένα και ο Testa [239] αναφέρει υψηλή ευαισθησία όσον αφορά την επέκταση στο στρώμα και πολύ χαμηλή ευαισθησία όσον αφορά την διήθηση στα παραμήτρια και την ανάδειξη της λεμφαδενικής προσβολής. Πολλοί συγγραφείς έχουν ορίσει τι σημαίνει επέκταση στο στρώμα και στα παραμήτρια όπως οι Fiscerova και Testa. Για παράδειγμα η Fiscerova [302] ορίζει την διήθηση στα παραμήτρια ως μια ανώμαλη διείσδυση υποηχογενών προεξοχών στο λίπος του παραμητρίου [302]. Ο Τεστα [239] περιγράφει ως υπερηχογραφικά στοιχεία παραμητρικής προσβολής την επέκταση του τραχηλικού όγκου περά από το τραχηλικό στρώμα και η παρουσία υποηχογενούς ανώμαλου ιστού που διηθεί τον περιτραχηλικό ιστό [239]. Προφανώς αυτοί οι ορισμοί δεν μπορούν να είναι εφαρμόσιμοι ευρέως, απλά γιατί οι συγγραφείς τυγχάνει να είναι experts και προτείνουν πράγματα που μόνο αυτοί μπορούν να εφαρμόσουν και να πετύχουν. Δεν θα πρέπει να ξεχνάμε ότι αυτές οι μελέτες επειδή είναι πρωτότυπες και μη εύκολα ελεγχόμενες έχουν αυξημένο βαθμό προκατάληψης (bias).επίσης μην ξεχνάμε ότι ο βαθμός διήθησης στα παραμήτρια και κατά συνέχεια η λεμφαδενική προσβολή εξαρτάται από το μέγεθος του όγκου, άρα σε μεγάλους όγκους αναμένεις διήθηση στα παραμήτρια. Όσον αφορά την μέτρηση του μεγέθους του καρκινικού όγκου έχουμε τρία είδη μεγεθών.έχουμε τους μικρού μεγέθους όγκους, τους ενδιάμεσους και τους μεγάλους. Τους μικρού μεγέθους όγκους ( < 2,5 εκ) καμιά φορά δεν τους βλέπουμε ή από την μέτρηση τους υπερεκτιμάμε γιατί μπορεί να μην μετράμε τον καθεαυτό όγκο αλλά αντιδραστικά στοιχεία λογω βιοψίας ή οιδήματα πέριξ του πραγματικού όγκου. Τους ενδιάμεσους όγκους (>2,5 εκ < 4.0 εκ) τους μετράμε πολύ καλύτερα από κάθε άλλον, λόγο του ότι έχουν πλέον διαφοροποιηθεί, τα όρια τους είναι πιο ευκρινή και η αρχιτεκτονική τους είναι τέτοια (οβάλ,ελλειψοειδή ) που μπορεί να καταγραφεί 81

82 και να υπολογιστεί με ακρίβεια τόσο σε δυσδιάστατο όσο και σε τρισδιάστατο επίπεδο. Και έχουμε και τους μεγάλους όγκους ( >4 εκ) όπου η πραγματική τους μέτρηση είναι προβληματική γιατί αρχιτεκτονικά παύουν να έχουν οβάλ ή ελλειψοειδές σχήμα, έχουν πολλές προεκβολές και τμήματα που μετρώνται δύσκολα και μια αυτόματη μέτρηση μπορεί να καταγράψει γειτονικά κομμάτια -artifacts φυσιολογικού τραχήλου ως παθολογικά. Όσον αφορά την επέκταση της νόσου υπάρχουν περιορισμοί του υπέρηχου που έχουν να κάνουν με τα εξής αντικειμενικά στοιχεία. Πρώτον η ανάλυση low contrast που διαθέτουν οι υπερηχογραφικές συσκευές σήμερα δημιουργούν πρόβλημα στην σαφή απεικόνιση του πρωταρχικού καρκινικού όγκου και να τον διαφοροποιήσουν από τους πέριξ φυσιολογικούς ιστούς όπως το τραχηλικό στρώμα, το σώμα της μήτρας,τα παραμήτρια, τον κόλπο και πιθανώς τους λεμφαδένες. Δεύτερον μικρούς όγκους, μικρότερους του ενός εκατοστού με μικροσκοπική αρχικά επέκταση τους υποσταδιοποιούμε ή δεν τους βλέπουμε καθόλου.τρίτον πολύ συχνά κάνουμε υπερσταδιοποίηση ειδικά σε ογκους < 2 εκ λόγο αλληλοεπικάλυψης από την παρουσία άλλων καρκινικών όγκων από το σώμα της μήτρας ή και από την συνύπαρξη κοινής ενδοπυελικής παθολογίας όπως ενδομητρίωση, εξαρτηματικό απόστημα ή και αντιδραστικά οιδήματα. Τέταρτον πολλές φορές συγχέουμε ανατομικές δομές όπως τα παραμητρικά αγγεία ή τους συνδέσμους gardinals της μήτρας ως ένδειξη παραμητρικής διήθησης του καρκίνου. Πέμπτον τις περισσότερες φορές είναι αδύνατον να ξεχωρίσουμε μεταξύ τυχών ανώμαλων τραχηλικών ορίων και προσβολής του υποκείμενου στρώματος, τόσο εξαιτίας παραμητρικής προσβολής από καρκίνο όσο και εξαιτίας μιας παραμετρίτιδας που μπορεί να είναι αποτέλεσμα χειρουργικής βιοψίας, κώνου τραχήλου, κλασματικής απόξεσης ή λοίμωξης. Έκτον υπάρχει σαφής αδυναμία να διακρίνουμε προσβεβλημένους λεμφαδένες.έβδομον έχουμε σαφή δυσκολία να προσδιοριστεί οριστικά η επέκταση της νόσου στον βλεννογόνο της ουροδόχου κύστης ή του πρωκτού.όγδοων υπάρχει αδυναμία του ηχοβολέα να σαρώσει με ακρίβεια κάθε ανατομική περιοχή μέσα και έξω από την πύελο (περιορισμένο πεδίο ελέγχου) με αποτέλεσμα να μην μπορούμε να ελέγξουμε όλα τα πιθανά ανατομικά σημεία μετάστασης. Περά από τον υπερηχο έχουμε την Μαγνητική τομογραφία που φαίνεται βιβλιογραφικά ότι μπορεί να παίξει το ρόλο της σταδιοποίησης πιο πλήρη, γιατί μπορεί να καλύψει ικανοποιητικα και τις τρεις παραμέτρους που τόνισα παραπάνω, δηλαδή και να ανιχνεύσει τον όγκο, και να τον μετρήσει με ακρίβεια, και να καταγράψει την επέκταση του και ταυτόχρονα να καταδείξει λεμφαδενική προσβολή και μεταστατικές θέσεις με αρκετά μεγάλη ακρίβεια Συγκριτικά με την Μαγνητική ενώ ο υπέρηχος μετρά τις τρείς διαστάσεις του όγκου, έχει πρόβλημα να οριοθετήσει με σαφηνεια την επέκταση της νόσου και δεν μπορεί να αναδείξει λεμφαδενική προσβολή ή μεταστατικές θέσεις Το MRI είναι ο καλύτερος διαθέσιμος απεικονιστικός έλεγχος που μπορεί με ακρίβεια να καθορίσει και να εντοπίσει την θέση του όγκου (εξωφυτικος ή ενδοφυτικός), το μέγεθος του, το βάθος διήθησης στο στρώμα, και πιθανής επέκτασης στο κατώτερο τμήμα της μήτρας [303], [304], [305], [306]. Τo MRI είναι ακριβής στην εκτίμηση του μεγέθους του όγκου με απόκλιση 0,5 του εκατοστού σε 70% εως 90% των περιπτώσεων [307],[308],[309]. Επίσης η μαγνητική είναι χρήσιμη στην αξιολόγηση των λεμφαδενικών μεταστάσεων [310], [311].Η Μαγνητική έχει τέλεια ανάλυση αντίθεσης ( soft tissue contrast resolution ) μαλακών 82

83 ιστών και υπερέχει αυτών του CT και της Υπερηχογραφίας [312],[313]. Πάραυτα παρότι η Μαγνητική φαίνεται να υπερέχει έναντι της Αξονικής τομογραφίας και του υπέρηχου βιβλιογραφικά οι περισσότεροι συγγραφείς συστήνουν την χρήση της Αξονικής τομογραφίας για προενγχειρητικο έλεγχο αυτών των ασθενών [314]. Υποστηρίζεται ότι η επιπρόσθετη πληροφορία που τους δίνει η Μαγνητική με την τέλεια ανάλυση αντίθεσης μαλακών ιστών δεν τους επηρεάζει σημαντικά στην λήψη σημαντικών αποφάσεων και την ίδια στιγμή εχουν το οικονομικό ώφελος απο την χρηση της Αξονικής. [315]. Από τα παραπάνω πια τελικά θα μπορούσε να είναι η θέση της υπερηχογραφίας στην διαχείριση των ασθενών με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας? Έχει φανεί τόσο από εμάς όσο και από την βιβλιογραφία ότι η υπερηχογραφία μετρά σωστά το μέγεθος του όγκου στις τρεις διαστάσεις (Fiscerova[236], Testa[297], Gaurilcikas[241], Pinkanova [299] ). Εμείς αποδείξαμε ότι σε τρισδιάστατο επίπεδο η μέθοδος VOCAL μετρά πολύ καλά τους ενδιάμεσους όγκους, μέχρι σταδίου ΙΒΙ. Αυτοί οι όγκοι έχουν κλινικό ενδιαφέρον, λόγο του ότι κυρίως τους αντιμετωπίζουμε χειρουργικά. Επίσης δείξαμε και συμφωνούμαι με την διεθνή βιβλιογραφία ότι η Μαγνητική εχει προβλημα στα να μετρά μικρού μεγέθους ογκους < 2 εκ. Επίσης εμείς αποδείξαμαι οτι μπορούμε με ακρίβεια να υπολογίσουμε την μέγιστη διάμετρο σε όλους τους όγκους ανεξαρτήτου μεγέθους. Από την κλινική πράξη και από την διεθνή εμπειρία γνωρίζουμε ότι η Αξονική και η Μαγνητική δεν δικαιολογείται σε ασθενείς με μικρού μεγέθους όγκους - αρχόμενη νόσο (στάδιο ΙΒ1- όγκοι διαμέτρου < 2εκ ) πρώτον λόγο της χαμηλής ευαισθησίας που έχουν στο να εντοπίσουν μικρούς όγκους και δεύτερον λόγο της χαμηλής πιθανότητας διήθησης στα παραμήτρια ή λεμφαδενικής προσβολής που έχουν αυτοί οι όγκοι. Η χρήση της Αξονικής και της Μαγνητικής είναι κατάλληλη πρώτον όταν ο αρχικός καρκινικός όγκος είναι μεγαλύτερος από 2 εκατοστά, δεύτερον όταν ο όγκος δεν μπορεί ρεαλιστικά να εκτιμηθεί κατά την διάρκεια της κλινικής εκτίμησης και τρίτον στην κάθε μέρα πράξη η μαγνητική τομογραφία συστήνεται για την εκτίμηση ασθενών κλινικού σταδίου μεγαλυτέρου ΙΒ ή ( locally advance cancer) προκειμένου να εκτιμηθεί η τοπική επέκταση της νόσου και η τυχόν λεμφαδενική προσβολή [316], [317], [318]. Δεν θα πρέπει να κάνουμε χρήση της Μαγνητικής Τομογραφίας όταν οι όγκοι είναι μικρότεροι των 10 χιλιοστών [319], [320] Επίσης τοπικές αλλαγές μετά από βιοψία τραχήλου μπορούν να επηρεάσουν δυσμενώς την μέτρηση του μεγέθους του όγκου και ειδικά σε μικρούς όγκους [321]. Από την διεθνή βιβλιογραφία είδαμε ότι όγκοι μικροί (με πιθανότητα λεμφαδενικής προσβολής < 10%) θεωρούνται αυτοί που έχουν μέσο όγκο 10 cm3, 14 ml, 17 cm 3, 20 ml αντίστοιχα από τους Burghardt [217], KNarayan [222], Α lebioda [225], Kim HJ [229] ) και μέγιστη διάμετρο 2cm, 3 cm, έως 4cm αντίστοιχα από τους Sahdev A [226], Mitchell D [227], Kim HJ J 2008 [223]. Επίσης πολλές κλινικές όπου κάνουν συντηρητικά χειρουργεία τραχηλεκτομης για διατήρηση της γονιμότητας σε νέες άτοκες γυναίκες έχουν σαν όριο χειρουργήσιμου όγκου τα 2 εκ [322]. Άρα λοιπών από την δική μας εργασία και από την διεθνή βιβλιογραφία φαίνεται ότι η ικανότητα της διακολπικής διαπρωκτικής υπερηχογραφίας να αναλύει τον τράχηλο της μήτρας με ακρίβεια συγκρίσιμη με αυτήν της Μαγνητικής τομογραφίας είναι μεγάλης σημασίας, για να στηρίξουμε την εγκυρότητα αυτής της τεχνικής. Ο κλινικός αντίκτυπος των αποτελεσμάτων μας δεν είναι εύκολο να προσδιοριστεί.σε 83

84 πρώτη φάση σε οποιαδήποτε ασθενή με αρχόμενο διηθητικό καρκίνο του τραχήλου της μήτρας ένας διακολπικός υπέρηχος μπορεί να μας δώσει άμεση και ακριβής πληροφόρηση όσον αφορά το μέγεθος του καρκίνου και την τοπική έκταση της νόσου.ο υπέρηχος δεν μπορεί να δει λεμφαδενική προσβολή αλλά αυτό δεν είναι κυρίαρχο θέμα για τους κάτωθι λόγους : Πρώτον σε περίπτωση που χειρουργήσουμε γυναίκα με αρχόμενο διηθητικό καρκίνο, με ριζικό χειρουργείο ούτος ή άλλως θα γίνει εκτεταμένη πυελική λεμφαδενεκτομή. Δεύτερον γνωρίζοντας τον όγκο και το μέγεθος του καρκινικού ιστού με βάση τις προηγούμενες μελέτες [ ] μπορούμε να υπολογίσουμε, έχοντας σαν cut off όριο τα 3 εκ μεγίστη διάμετρο όγκου, εάν η γυναίκα είναι χαμηλού κινδύνου ή υψηλού κινδύνου για λεμφαδενική προσβολή [323]. Τρίτον ακόμη και το κλινικό στάδιο νόσου κατά FIGO μας δίνει έναν θεωρητικό κίνδυνο λεμφαδενικής προσβολής που π.χ. για το στάδιο ΙΒ είναι μεταξύ 13% - 39%[324], [325], [326]. Αλλά για έναν ασθενή που έχει θεωρητικό κίνδυνο 13%-39% να έχει λεμφαδενική προσβολή εάν κάνουμε μια εξέταση όπως η Μαγνητική τομογραφία,η οποία έχει και αυτή πιθανότητα ψευδούς θετικού αποτελέσματος 33%-44% και ψευδώς αρνητικού αποτελέσματος 13%-27% [324], [325], [326] όσον αφορά την ανίχνευση λεμφαδενικών μεταστάσεων, νομίζω ότι ο υπέρηχος εδώ κάνει την διαφορά και δεν είναι λιγότερο χρήσιμος από την Μαγνητική. Κρίσιμο ζήτημα όσον αφορά τον υπέρηχο παραμένει η υψηλού βαθμού δεξιότητα που πρέπει να έχει ο χειριστής που εκτελεί τον υπέρηχο αλλά και η επιδεξιότητα στο να αναλύει τις εικόνες που αποθηκεύτηκαν. Βεβαία και από την άλλη μεριά ακόμη και οι εικόνες από την μαγνητική εξέταση θα πρέπει να αξιολογηθούν σωστά και αυτή η αξιολόγηση εξαρτάται από την υποκειμενικότητα του εξεταστή. Για την Μαγνητική τομογραφία μειονέκτημα είναι το υψηλό κόστος και το γεγονός ότι η εξέταση δεν επιτρέπει δυναμικού τύπου παρέμβαση στο εξεταζόμενο σημείο ενδιαφέροντος (ROI). Επίσης η Μαγνητική τομογραφία δεν υπάρχει διαθέσιμη σε όλες τις υγειονομικές μονάδες. Επίσης μερικοί υποστηρίζουν ότι στην τρισδιάστατη υπερηχογραφία δεν είναι υποχρεωτικό ο χείριστης να ξέρει πάρα πολύ καλό υπέρηχο μιας και μπορεί να γίνει off line ανάλυση των όγκων που έχουν αποθηκευτεί και απόδοση των τρισδιάστατων όγκων από τρίτο άτομο που γνωρίζει [327]. Πάραυτα εγώ πιστεύω ότι η σάρωση του αντικείμενου ενδιαφέροντος και η τρισδιάστατη απόδοση του όγκου χρειάζεται τις ίδιες δεξιότητες όσο και να δουλεύουμε εικόνες σε δισδιάστατο επίπεδο. Δηλαδή το βλέπω δύσκολο αν και θα είχε ενδιαφέρον κάποιος μη Γιατρός (πχ Νοσηλευτής ) να σάρωνε τους τραχήλους και κάποιος ειδικός Γιατρός να έκανε την off-line ανάλυση. Πάραυτα εγώ πιστεύω ότι ο ίδιος χείριστης πρέπει να σαρώνει και να αποδίδει τους τρισδιάστατους όγκους αλλιώς θα χάνεται η μαγεία της δυναμικής εξέτασης που έχει ο υπέρηχος. Εμείς με αυτήν την μελέτη καταφέραμε παρόλη την πολυπλοκότητα σε σχήμα και μέγεθος του καρκινικού όγκου και την διαφορετική κάθε φορά υπερηχογραφική απεικόνιση (υπόηχο ισόηχο σήμα ) να εντοπίσουμε και να μετρήσουμε το μέγεθος του όγκου προενγχειρητικά, σε καρκίνους σταδίου έως ΙΒΙ αξιόπιστα τόσο δε σε δυσδιάστατο όσο και για πρώτη φορά σε τρισδιάστατο επίπεδο με την μέθοδο VOCAL.Τα αποτελέσματα μας είναι συγκρίσιμα με την διεθνή βιβλιογραφία.η μελέτη αυτή δεν μπόρεσε αξιόπιστα να μελετήσει την επέκταση της νόσου στο σώμα της μήτρας ή στα παραμήτρια όπως πιθανώς άλλες μελέτες να λένε πως απέδειξαν, ούτε μπόρεσε να δει προσβεβλημένους λεμφαδένες. Ήταν μια μελέτη που εξαρτιόταν από δυο βασικούς παράγοντες πρώτον την εμπειρία του γιατρού πάνω στους υπερήχους και δεύτερον τις δυνατότητες του συγκεκριμένου υπερηχογραφικού 84

85 μηχανήματος. Παρότι τις δυσκολίες που αντιμετωπίσαμε είμαι περήφανος που τελικά βγάλαμε κάποια συμπεράσματα τόσο με την βοήθεια του κυρ Ροδολάκη ενός από τους πιο σημαντικούς και καταξιωμένους Χειρουργούς Γυναικολόγους Ογκολόγους στην Ελλάδα αλλά κυρίως με την βοήθεια του καθηγητή Α Αντσακλή ο οποίος θεωρείται αυτή την στιγμή ο κορυφαίος Έλληνας καθηγητής Εμβρυομητρικής στην Ελλάδα με Διεθνή αναγνώριση που οι γνώσεις του και η εμπειρία του στην Υπερηχογραφία ήταν πολύτιμες για την εξέλιξη αυτής της Εργασίας Άρα λοιπόν η υπερηχογραφική εκτίμηση θα πρέπει να είναι πρώτης γραμμής εξέταση στα χέρια ενός έμπειρου γυναικολόγου- ακτινοδιαγνώστη υπερηχογραφιστή. Μετά την υπερηχογραφική σάρωση και ανάλογα με την μέγιστη διάμετρο του όγκου, η ασθενής θα κατατάσσεται σε μια από τις δυο κατηγορίες : Πρώτον αρχόμενης νόσου (για όγκους μέγιστης διαμέτρου μέχρι 3 εκ. ή μέχρι κλινικού σταδίου ΙΒ όπου η θεραπεία είναι συνήθως χειρουργική, δεύτερον προχωρημένης νόσου (για όγκους μέγιστης διαμέτρου > 3εκ ή κλινικού σταδίου ΙΙΒ όπου η θεραπεία είναι μέγα ακτινοβολία συν χημείο θεραπεία Σε ασθενείς προχωρημένου σταδίου φυσικά θα συστήσουμε και άλλες εξετάσεις Μαγνητική PET CT ή λαπαροσκοπική-ρομποτικη σταδιοποίηση για πλήρη καταγραφή της έκτασης της νόσου στους λεμφαδένες (πυελικά- παρααορτικά). Στα χέρια ενός έμπειρου υπερηχογραφιστή ακτινολόγου ή και εξειδικευμένου γυναικολόγου θα μπορεί να θεωρηθεί πρώτης γραμμής διαγνωστική μέθοδος εκτίμησης του μεγέθους του όγκου. θα μπορούσε μάλιστα να ενσωματωθεί ο υπέρηχος στην κατά FIGO σταδιοποίηση μαζί με την κλινική εκτίμηση στον συνυπολογισμό της μέγιστης διαμέτρου του όγκου. Τι καινοτόμο καταφέραμε με αυτήν την μελέτη? Με την μελέτη αυτή καταφέραμε : Πρώτον να κάνουμε φασματική ανάλυση Doppler σε καρκινικό ιστό κάτι που λίγες μελέτες έχουν καταφέρει. Δεύτερον κάναμε μέτρηση του όγκου του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας με αυτόματο τρόπο, κάνοντας χρήση της μεθόδου Vocal. Βιβλιογραφικά υπάρχουν λίγες μελέτες που να κάνουν ογκομέτρηση με αυτή την μέθοδο.οι περισσότεροι μελετητές κάνανε υπολογισμό όγκου μετρώντας τις τρείς διαστάσεις και έπειτα υπολόγιζαν τον όγκο με μαθηματική Φόρμουλα.Εμείς αυτό το κάναμε στην Δεύτερη φάση της Εργασίας. Τρίτον υπολογίσαμε την μέγιστη διάμετρο του όγκου με ακρίβεια.τέταρτον βάλαμε τα standards μέτρησης στην μέθοδο Vocal προτείνοντας ως πιο αξιόπιστους τρόπους ανάκτησης όγκου την Manual και την Semi Auto. Πέμπτον αποδείξαμε ότι η Vocal είναι αξιόπιστη στον υπολογισμό όγκων ενδιάμεσου μεγέθους.έκτον επιβεβαιώσαμε και εμείς ότι η Μαγνητική έχει πρόβλημα στον εντοπισμό και μέτρηση όγκων μικρού μεγέθους. Έβδομον επιβεβαιώσαμε την προγνωστική άξια όγκων μεγίστης διαμέτρου έως 2,8 εκ ή 5,5 κυβ.εκ για την δική μας μελέτη. Όσο για το μέλλον πιστεύω ότι οι υπέρηχοι θα αναβαθμίσουν την ποιότητα τους όσον αφορά το contrast ανάμεσα στους ιστούς και η εξέλιξη της Vocal XI θα κάνει την ογκομέτρηση εφάμιλλη με αυτή της MRI ROI based. Θεωρώντας την μεγάλη εξέλιξη που έχουν σήμερα οι υπέρηχοι όσον αφορά την τεχνολογία,το σχετικά χαμηλό κόστος, την διαθεσιμότητα τους σε κάθε υγειονομική μονάδα, και την ταχύτητα με την οποία μπορεί να πραγματοποιηθεί μια ενδοκολπική εξέταση, ο ρόλος του υπέρηχου στην σύγχρονη κλινική ογκολογία θα πρέπει να αναθεωρηθεί. 85

86 ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΣΚΟΠΟΣ της εργασίας ήταν η ορθή μέτρηση του μεγέθους (volume ) της νεοπλασματικής εξεργασίας σε εγχειρήσιμους καρκίνους του τραχήλου της μήτρας, κλινικού σταδίου ΙB1-ΙB2 με την χρήση της τρισδιάστατης υπερηχογραφίας VOCAL (GE 730 EXPERT ). Παράλληλα έγινε μέτρηση των τριών διαστάσεων του καρκινικού όγκου ( οβελιαίο και εγκάρσιο επίπεδο) σε δυσδιάστατο επίπεδο και υπολογισμός του μεγέθους του όγκου με την μαθηματική φόρμουλα υπολογισμού όγκου του ελλειψοειδούς. Επίσης συγκρίναμε την μέγιστη διάμετρο του όγκου από την δική μας μέτρηση και αυτή από το MRI με την μέγιστη διάμετρο του ιστολογικού παρασκευάσματος. Τόσο για το σκέλος της τρισδιάστατης μέτρησης όσο και για το σκέλος της δυσδιάστατης μέτρησης όλες οι μετρήσεις είχαν σημείο σύγκρισης και αναφοράς το ιστολογικό παρασκεύασμα όπου οι διαστάσεις του είναι αντικειμενικές και όπου για αυτήν την μελέτη αποτελεί το gold standard. ΥΛΙΚΟ Συνολικά εξετάσαμε 100 γυναίκες κατά την περίοδο της μελέτης. 29 γυναίκες ήταν υγιείς και αποτελούσαν το δικό μας control group. Σε αυτές τις 29 γυναίκες κάναμε ογκομέτρηση στους τραχήλους, κάναμε μέτρηση των τριών διαστάσεων αυστηρά προσδιορίζοντας το εσω και έξω τραχηλικό στόμιο και τον ενδοτραχηλικό αυλό και παράλληλα κάναμε φασματική ανάλυση όλων των παραμέτρων Doppler ( σκορ, φασματική μέτρηση PI, RI,PSV, και αγγειογραφική τρισδιάστατη απεικόνιση ).Σε αυτές τις γυναίκες κατ επιλογή η εξέταση γινόταν στο πρώτο μέρος του κύκλου. Επιπλέον εξετάσαμε 47 γυναίκες, ογκολογικούς ασθενείς, ανεξαρτήτου σταδίου, διαγνωσμένες με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας ( με βιοψίες και όχι κώνο) όπου κάναμε τρισδιάστατη ογκομέτρηση προκειμένου να εξοικειωθούμε με την νέα μέθοδο και παράλληλα μετρήσαμε τους φασματικούς δείκτες PI RI και PSV προκειμένου να δούμε τα χαρακτηριστικά ροής αυτών των όγκων.τέλος είχαμε 27 συνολικά ασθενείς όπου στρατολογήθηκαν στην μελέτη. Σε αυτούς τους ασθενείς έγινε μέτρηση του όγκου στις τρεις του διαστάσεις, αυτόματη ογκομέτρηση με την μέθοδο vocal, φασματική ανάλυση Doppler και ταυτόχρονη αποθήκευση των data volume sets στον σκληρό δίσκο του υπέρηχου για off line ανάλυση. ΜΕΘΟΔΟΣ Σε 27 γυναίκες μετρήσαμε τις τρεις διαστάσεις του όγκου σε δυσδιάστατο επίπεδο (οβελιαίο και εγκάρσιο ).O υπολογισμός του όγκου λαμβάνοντας τις τρεις διαστάσεις από την δισδιάστατη απεικόνιση έγινε με την μαθηματική φόρμουλα υπολογισμού του όγκου της σφαίρας (ελλειψοειδούς) : Π x( R1 x R2 x R3) /6.Τα αποτελέσματα υπολογισμού του όγκου σε δισδιάστατο επίπεδο συγκριθήκαν και ελέγχθηκαν με αυτά του χειρουργικού παρασκευάσματος του οποίου οι διαστάσεις είναι αντικειμενικές και αποτελεί το gold standard αυτής της μελέτης. Τον όγκο από το ιστολογικό παρασκεύασμα τον υπολογίσαμε και εδώ με την μαθηματική φόρμουλα υπολογισμού όγκου της σφαίρας λαμβάνωντας υπόψιν τις τρείς διαστάσεις που μας έδινε το εργαστήριο. Αμέσως μετά κάναμε αυτόματη σάρωση του καρκινικού όγκου με την μέθοδο Vocal αφού πρώτα οριοθετούσαμε τον όγκο σε επιμήκη επίπεδο, έχοντας ως σημεία αναφοράς το έξω τραχηλικό στόμιο, το ενδοτραχηλικό κανάλι και το εσω τραχηλικό 86

87 στόμιο. Και εδώ τα αποτελέσματα της τρισδιάστατης απεικόνισης συγκρίθηκαν με αυτά του χειρουργικού παρασκευάσματος Τους μικρούς όγκους < 3 cm3 τους μετρήσαμε με Vocal Semiauto Trace 9 μοιρών Mode. Όγκους με διάμετρο > 3 cm3 τους μετρήσαμε με Vocal Manual Trace Mode. Αρχικά καναμε τισ μετρήσεις μας με την Automatic Sphere 9 μοιρών Hypo Mode. Ενώ στην αρχή φάνηκε να δουλεύει, είχαμε μεγάλο πρόβλημα στον υπολογισμό μεγάλων όγκων > 3cm3 (τους υπερεκτιμούσε σε μη συγκρίσιμο βαθμό). Και για αυτό τον λόγο ξαναμετρησαμε όλους τους όγκους σε off line υπολογισμο με τους Semi auto και Manual trace mode. Όλους τους όγκους τους μετρούσαμε τουλάχιστον 3 φορές, με διαφορετική γωνία κλίσης την φορά αλλά χωρίς να παρεκκλίνουμε από τα σημεία αναφοράς.όλα τα data volume set τα αποθηκεύσαμε αυτόματα στον σκληρό δίσκο του συστήματος για off line ανάλυση σε δεύτερο χρόνο. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ... Α Ο υπέρηχος συνολικά υπερεκτιμά τις μετρήσεις σε σχέση με την ιστολογική αλλά τα αποτελέσματα είναι συγκρίσιμα με τα πραγματικά ( έχει υψηλό βαθμό συμφωνίας) και με τους δυο τρόπους μέτρησης ( δισδιάστατο- τρισδιάστατο ) Υπήρξε σημαντικά πολύ υψηλή συμφωνία στην μέτρηση του όγκου του καρκίνου της μήτρας μεταξύ των 3 διαφορετικών τρόπων υπολογισμού του Στο γράφημα που ακολουθεί δίνεται η μέτρηση του όγκου του καρκίνου της μήτρας ξεχωριστά για κάθε τρόπο μέτρησης. Υπήρξε όμως σημαντική διαφορά στην εκτίμηση του όγκου του καρκίνου της μήτρας μεταξύ της τρισδιάστατης μέτρησης και της ιστολογικής. Συγκεκριμένα, στην ιστολογική μέτρηση οι εκτιμήσεις του όγκου ήταν σημαντικά υψηλότερες σε σύγκριση με τις αντίστοιχες εκτιμήσεις της τρισδιάστατης μέτρησης. Φαίνεται ότι η 3D μέτρηση υπερεκτιμά το μέγεθος σε σχέση με την ιστολογική, ενώ είχαν υψηλό βαθμό συμφωνίας. Για παράδειγμα ο μέσος όγκος σε κυβικά εκ υπολογιζόμενος με 87

88 την ιστολογική ήταν 4,4 cm3 ενώ ο μέσο όγκος υπολογιζόμενος με την τρισδιάστατη ήταν 4,7 cm3. Β Στους μικρού μεγέθους όγκους < 3 cm3 φαίνεται ότι η 2D και πιο πολύ η 3D υπερεκτιμούν το μέγεθος σε σχέση με την ιστολογική πράγμα που δεν συμβαίνει στους μεγαλυτέρου μεγέθους όγκους > 3 cm3. Υπήρξε σημαντικά υψηλή συμφωνία στην μέτρηση του όγκου του καρκίνου της μήτρας μεταξύ της δισδιάστατης μέτρησης και της μέτρησης από την ιστολογική. Επίσης, υπήρξε σημαντικά υψηλή συμφωνία στην μέτρηση του όγκου του καρκίνου της μήτρας μεταξύ της δισδιάστατης και της τρισδιάστατης μέτρησης του όγκου. Ο βαθμός συμφωνίας μεταξύ της τρισδιάστατης μέτρησης και της μέτρησης από την ιστολογική τείνει να είναι στατιστικά σημαντικός (p<0,1). Υπήρξε σημαντική διαφορά στην εκτίμηση του όγκου του καρκίνου της μήτρας μεταξύ της τρισδιάστατης μέτρησης και της ιστολογικής. Συγκεκριμένα, στην ιστολογική μέτρηση οι εκτιμήσεις του όγκου ήταν σημαντικά υψηλότερες σε σύγκριση με τις αντίστοιχες εκτιμήσεις της τρισδιάστατης μέτρησης και χαμηλότερες από τις αντίστοιχες της δισδιάστατης μέτρησης. Φαίνεται ότι η 3D και 2D μέτρηση υπερεκτιμούν το μέγεθος σε σχέση με την ιστολογική. Μεγαλύτερη διαφορά με την ιστολογική παρουσιάζει η τρισδιάστατη μέτρηση. Στο γράφημα που ακολουθεί δίνεται η μέτρηση του όγκου του καρκίνου της μήτρας ξεχωριστά για κάθε τρόπο μέτρησης (για μικρού μεγέθους όγκους). 88

89 Γ Στους μεγάλου μεγέθους όγκους >3 cm3 Υπήρξε σημαντικά πολύ υψηλή συμφωνία στην μέτρηση του όγκου του καρκίνου της μήτρας μεταξύ των 3 διαφορετικών τρόπων υπολογισμού του. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στην εκτίμηση του όγκου του καρκίνου της μήτρας μεταξύ των 3 διαφορετικών τρόπων υπολογισμού του. Στο γράφημα που ακολουθεί δίνεται η μέτρηση του όγκου του καρκίνου της μήτρας ξεχωριστά για κάθε τρόπο μέτρησης (για μεγάλου μεγέθους όγκους). Δ Στις μετρήσεις της μέγιστης διαμέτρου του όγκου Υπήρξε σημαντικά πολύ υψηλή συμφωνία στην μέτρηση της μέγιστης διαμέτρου του όγκου μεταξύ της δισδιάστατης και της ιστολογικής μέτρησης. Επίσης, υπήρξε σημαντικά υψηλή συμφωνία στην μέτρηση της μέγιστης διαμέτρου του όγκου μεταξύ της διδιάστατης και της MRI μέτρησης καθώς και μεταξύ της ιστολογικής και της MRI μέτρησης. Το MRI έχει χαμηλότερο βαθμό συμφωνίας με την ιστολογική σε σχέση με την 2D μέτρηση. Στις μετρήσεις της μέγιστης διαμέτρου του όγκου η 2D έχει πολύ υψηλή συμφωνία σε σχέση με την ιστολογική και φαίνεται όμως οτι η 2D μέτρηση υπερεκτιμά την μέγιστη διάμετρο σε σχέση με την ιστολογική και την MRI.Η MRI έχει χαμηλότερο βαθμό συμφωνίας στην μέτρηση της μεγίστης διαμέτρου με την ιστολογική σε σχέση με την 2D μέτρηση και φαίνεται ότι η MRI μέτρηση υποεκτιμά την μέγιστη διάμετρο σε σχέση με την ιστολογική μέτρηση.το MRI βλέπει πολύ καλά εξωφυτικούς όγκους με διάμετρο > 3.5 cm αλλά φαίνεται να έχει πρόβλημα με μικρούς όγκους διαμέτρου 1.5-2,5 cm (τούς υποεκτιμά) και μερικές φορές όγκους < 1,5 cm δεν τους βλέπει (ειδικά όταν έχει προηγηθεί βιοψία στον τράχηλο). 89

90 Στο γράφημα που ακολουθεί δίνεται η μέτρηση της μέγιστης διαμέτρου του όγκου ξεχωριστά για κάθε τρόπο μέτρησης. Από τη εμπειρία μας φαίνεται ότι όγκοι ενδοφυτικοί υπόηχοι balky μετριούνται με μεγάλη ακρίβεια. Όγκοι εξωφυτικοί διαμέτρου > 3.5 εκ. μετριούνται με δυσκολία κυρίως όταν αναλογικά το εξωφυτικό τμήμα του όγκου που προεξέχει αντιστοιχεί > 1/3 του συνολικού μεγέθους του Συνολικά φαίνεται ότι η VOCAL μετρά καλά τους μεγάλους > 2,5 κ εκ (κατά την βιβλιογραφία ενδιάμεσους όγκους) έχοντας πολύ υψηλή συμφωνία σε σχέση με την ιστολογική. Η VOCAL φαίνεται να έχει πρόβλημα στον υπολογισμό μικρού μεγέθους όγκους < 2.5 κ εκ έχοντας απλά υψηλή συμφωνία σε σχέση με την ιστολογική. Σε αυτό το επίπεδο έχει πρόβλημα και η μαγνητική η οποία όσον αφορά την εκτίμηση της μέγιστης διαμέτρου συνολικά αλλά πιο πολύ τους μικρού μεγέθους όγκους τους υποεκτιμά, έχοντας απλά υψηλή συμφωνία σε σχέση με την ιστολογική Σε δισδιάστατο επίπεδο ο υπέρηχος είναι πολύ ακριβής στην εκτίμηση της μέγιστης διαμέτρου όσον αφορά όλους τους όγκους ανεξαρτήτου μεγέθους έχοντας πολύ υψηλή συμφωνία σε σχέση με την ιστολογική. 90

91 ΣΥΖΗΤΗΣΗ. Σύμφωνα με την μοναδική πολυκεντρική μελέτη που υπάρχει (European multicenter trial EEpstein 2013) συγκρίναμε τα δικά μας αποτελέσματα και συμφωνούμε με τα αποτελέσματα της πολυκεντρικής μελέτης στα έξεις : Στον υπολογισμό του όγκου με δισδιάστατη απεικόνιση συμφωνούμε και είχαμε Πολύ υψηλή συμφωνία για μεγάλης διαμέτρου όγκους (εμείς τους ορίσαμε > 2,5 εκ, στην πολυκεντική μελέτη ορίστηκαν οι ογκοι > 4 εκ ). Για μικρότερου μεγέθους όγκους εμείς αποδείξαμε Καλή συμφωνία και η πολυκεντρική μελέτη good agreement. Όσον αφορά τον προσδιορισμό της μέγιστης διαμέτρου του όγκου προς έκπληξη μας η MRI δείχνει να είναι κατώτερη σε ακρίβεια της 2D υπερηχογραφίας (υποεκτιμά - χαμηλή συμφωνία). Σε σύγκριση με την διεθνή βιβλιογραφία όσον αφορά το ΜRΙ η πολυκεντρική μελέτη έδειξε good agreement για όγκους <2 και > 4 εκ ενώ εμείς καλή συμφωνία για όγκους < 2,0 εκ με τάσεις υποεκετίμησης. Για όγκους > 4 εκ δεν έχουμε συγκρίσιμα στοιχεία. Η 2D υπερηχογραφική μέτρηση παρότι υπερεκτιμά φαίνεται ότι είναι συγκρίσιμη με την πραγματική - ιστολογική και σαφώς πολύ ανώτερη της κολπικής εκτίμηση (η κολπική εξέταση σε 9 δικές μας περιπτώσεις έδωσε υπερεκτίμηση). Και εδώ συμφωνούμε με την διεθνή βιβλιογραφία Άρα φαίνεται ότι περίπου συμφωνούμε και με την βιβλιογραφία τουλάχιστον στους μικρούς - μεγάλους όγκους Ενώ στους ενδιάμεσους όγκους, δηλαδή σε αυτούς ανάμεσα > 2 εκ < 5 εκ η Vocal ογκομέτρηση έχει πολύ ισχυρή συμφωνία ενώ σε αυτούς ο υπολογισμός του μεγέθους του όγκου που έγινε με την μέθοδο diameter based measurement φαίνεται να έχει πρόβλημα σε αυτό το εύρος ( range). Άρα με την μελέτη μας καλύπτουμε αυτό το κενό των ενδιάμεσων όγκων που εμείς μπορέσαμε και τους μετρήσαμε αξιόπιστα. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Πιστεύουμε ότι η υπερηχογραφική απεικόνιση μπορεί να χρησιμοποιηθεί με ακρίβεια στην ορθή σταδιοποίηση ασθενών με Ca τραχήλου της μήτρας.με την μέτρηση της μέγιστης διαμέτρου και με μέγιστο ασφαλές (cut off ) όριο τα 3 εκ μπορούμε με ακρίβεια να κατατάξουμε έναν όγκο μικρό ή μεγάλο αντίστοιχα και να σχεδιάσουμε την θεραπεία της ασθενούς ανάλογα με τα θεραπευτικά πρωτόκολλα της κλινικής.όγκοι με μέγιστη διάμετρο μέχρι 2,5-3 εκ και μεγέθους κ εκ, όπου θεωρούνται τα όρια των ασφαλών σε εισαγωγικά όγκων ( όπου η λεμφαδενική προσβολή είναι μικρότερη του 10%) θεωρούνται εξ ορισμού και όγκοι που μπορούν να ελεγχτούν τόσο με συντηρητικά (τραχηλεκτομή) όσο και με ριζικά χειρουργεία (ριζική υστερεκτομή με ευρή λεμφαδενικό καθαρισμό). Με την μελέτη αυτή καταφέραμε : Πρώτον να κάνουμε φασματική ανάλυση Doppler σε καρκινικό ιστό κάτι που λίγες μελέτες έχουν καταφέρει.δεύτερον κάναμε μέτρηση του όγκου του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας με αυτόματο τρόπο, κάνοντας χρήση της μεθόδου Vocal.Βιβλιογραφικά υπάρχουν λίγες μελέτες που να κάνουν ογκομέτρηση με αυτή την μέθοδο.οι περισσότεροι μελετητές κάνανε υπολογισμό όγκου μετρώντας τις τρείς διαστάσεις και έπειτα υπολόγιζαν τον όγκο με 91

92 μαθηματική Φόρμουλα.Εμείς αυτό το κάναμε στην Δεύτερη φάση της Εργασίας. Τρίτον υπολογίσαμε την μέγιστη διάμετρο του όγκου με ακρίβεια.τέταρτον βάλαμε τα standards μέτρησης στην μέθοδο Vocal προτείνοντας ως πιο αξιόπιστους τρόπους ανάκτησης όγκου την Manual και την Semi Auto.Πέμπτον αποδείξαμε ότι η Vocal είναι αξιόπιστη στον υπολογισμό όγκων ενδιάμεσου μεγέθους.έκτον επιβεβαιώσαμε και εμείς ότι η Μαγνητική έχει πρόβλημα στον εντοπισμό και μέτρηση όγκων μικρού μεγέθους. Έβδομον επιβεβαιώσαμε την αρνητική προγνωστική άξια όγκων μεγίστης διαμέτρου έως 2,8 εκ ή 5,5 κυβ.εκ για την δική μας μελέτη. Τελικά πιστεύω οτι παρόλη την πολυπλοκότητα του καρκινικού ιστού η 3D Vocal απεικόνιση είναι ένα καλό εργαλείο στον προσδιορισμό του όγκου του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας τουλάχιστον στο 90% του συνόλου των τραχηλικών εξεργασιών (εξαιρούνται όγκοι με ισόηχο/υπέρηχο σήμα και μεγάλοι όγκοι εξωφητικοί με διαμ. > 4,5 cm) Όσο για το μέλλον πιστεύω ότι οι υπέρηχοι θα αναβαθμίσουν την ποιότητα τους όσον αφορά το contrast ανάμεσα στους ιστούς και η εξέλιξη της Vocal XI θα κάνει την ογκομέτρηση εφάμιλλη με αυτή της MRI ROI based. Θεωρώντας την μεγάλη εξέλιξη που έχουν σήμερα οι υπέρηχοι όσον αφορά την τεχνολογία,το σχετικά χαμηλό κόστος, την διαθεσιμότητα τους σε κάθε υγειονομική μονάδα, και την ταχύτητα με την οποία μπορεί να πραγματοποιηθεί μια ενδοκολπική εξέταση, ο ρόλος του υπέρηχου στην σύγχρονη κλινική ογκολογία θα πρέπει να αναθεωρηθεί. 92

93 SUMMARY /ABSTRACT THE APPLICATION OF 3D ULTRASONOGRAPHY IN THE MEASUREMENT OF VOLUME OF TUMOR OF CERVICAL CANCER STAGE IBI WITH 3D VOCAL METHOD. COMPARISON OF MEASUREMENT OF MAXIMUM LONGEST TUMOR DIAMETER BETWEEN 2DULTRASOUND, MRI AND HISTOLOGY. D.DIAMANTOPOULOS S.MESOGEITIS A.RODOLAKIS A.ANTSAKLIS DEPT. OF OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY. UNIVERSITY OF ATHENS ALEXANDRA MATERNITY HOSPITAL. GREECE. OBJECTIVES The goal of this study is the correct measurement of the volume of tumor of cervical Cancer neoplasia with clinical stage IbI which were treated surgically.the mean goal of the study remains the use of endovaginal ultrasonography in correct staging of the patients with cervical cancer neoplasia. Parallel we compared the estimation of longest tumor diameter between 2D MRI and Histology. METHODS Total of 27 women with diagnosis of cervical Ca neoplasia after biopsies (no cone ) and with clinical stage of disease IbI (after FIGO) were recruited in this study. All the measurements that were done (2D volume estimation ) and 3D Vocal volume tumor estimation were in comparison with the histopathological ones were in our study represented the gold standard. In every woman we measure the three diamensions of tumor (antero posterior,longitudinal, transverse) in 2D level, colour spectral parameters ( RI, PI PSV), 3D colour Doppler angiography, and finally 3D volume estimation - volumetry with VOCAL method ( semiauto trace/manual trace). Measurements were done with Voluson 730 pro GE. The estimation of volume of tumor for histopathology specimen and for 2d measurements were done with the mathematical formula of estimation of sphere volume ie ( π χ ( R1 x R2 x R3)/6 RESULTS The final results were: mean volume of tumor in 2D 4.86 cm3 /mean volume in 3D (VOCAL) 6.1 cm3 /mean volume in Pathologoanatomic specimen 4.78 cm3. In general 3D Ultrasound super estimate all the measurements in relation with histology but the results are comparable with the real ones having in general high degree of agreement with both ways of measurement( 2D/3D). 3D Vocal U/S seems to have problem in estimation of volume in small tumors ( < 2.5 cm3) which supraestimate them, having high agreement when we relate its measurements with histology. The measurement of small tumors is done mainly with semiauto trace 9o mod. 3D Vocal seems to measure quite good the big tumors (> 2.5 cm), having very high agreement in comparison with histology. Bulky tumors measurement seems to be more precise when they are endophytic rather than exophytic. Measurement of tumors with diametre > 3 cm is better done with vocal manual trace mod. MRI is more accurate to estimate tumors > 3. cm and in exophytic ones and give more accurate information s about node involvement and extension of the disease. MRI seems to have problem with measurement of smaller tumor diameter (range

94 2.5 cm) (sub estimate them). At this point 2D longest tumor diameter estimation despite supraestimate seems to be more precise having very high degree of agreement (for all range of measurements) in comparison with histology when MRI in estimation of longest tumor diameter of tumor subestimate has just high degree of agreement. In general 2D U/S super estimate the longest diameter measurement of tumor in comparison with histology one but is more precise than MRI. CONCLUSIONS We strongly believe that ultrasound in 2D and 3D level with the help of power Doppler angiography is a good and cheap method in estimation of the volume of tumor in cervical Cancer neoplasia. For the determination of longest tumor surprisingly MRI showed to be inferior in comparison with 2D (MRI sub estimate having lower degree of agreement in comparison with 2D measurement related both with histology ) and the 2D measurement for longest tumor diameter estimation despite the fact that supraestimate the measurements seems to have very higher degree of agreement related with the histology ones. With the precise measurement of longest tumor diameter, 2D gives accurate information for stage purpose of disease mainly for tumors around 2-3 cm were conservative management is an issue. 94

95 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1 Guidance on commissioning Cancer Services. Improving Outcomes in Gynaecological Cancers: the Research Evidence. Department of Health Duncan ID. Revised guidelines for clinical practice and programme management NHSCSP Publication No.8. April ΑΑντσακλης Μαιευτικη και Γυναικολογια Β Εκδοση 2011εκδ Παρισιανου σελ ΑΑντσακλης Μαιευτικη και Γυναικολογια Β Εκδοση 2011 εκδ Παρισιανου σελ15 5 Henry Gray ( ). Anatomy of the Human Body. 1918: LEA & FEBIGER, 1918 Anatomy of the Human Body > XI. Splanchnology > 3d. 3. The Uterus Fig 1170 ) ( Anatomy of the Human Body Twentieth Edition thoroughly revised and re-edited by Warren H. Lewis Illustrated with 1247 engravings 6http://emed.med.uoa.gr/application/syllabus_II/thileos/didaktiko/05_traxhlos/05_00_ index.htm 7 ΑΑντσακλης Μαιευτικη και Γυναικολογια Β Εκδοση 2011 εκδ Παρισιανου σελ ΑΑντσακλης Μαιευτικη και Γυναικολογια Β Εκδοση 2011 εκδ Παρισιανου σελ732 9 Ahmedin Jemal, JNCI J Natl Cancer Inst (2013) djs491 doi: /jnci/djs491 Annual Report to the Nation on the Status of Cancer, , Featuring the Burden and Trends in Human Papillomavirus (HPV) Associated Cancers and HPV Vaccination Coverage Levels. 10 Peres J. For cancers caused by HPV, two vaccines were just the beginning. J Natl Cancer Inst Mar 2;103(5): Μarur, Gypsyamber D Souza, HPV-associated head and neck cancer: a virusrelated cancer epidemic Lancet Oncol 2010; 11: Anil K. Chaturvedi Human Papillomavirus and Rising Oropharyngeal Cancer Incidence in the United States 13 Chaturvedi AK1, Human papillomavirus and rising oropharyngeal cancer incidence in the United States. Clin Oncol Nov 10;29(32): ΑΑντσακλης Μαιευτικη και Γυναικολογια Β Εκδοση 2008 εκδ Παρισιανου σελ Schiffman MH, et al. Epidemiological evidence showing that human papilloma virus causes most cervical intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst 1993; 85: Α Walboomers JMM et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer world wide. J Pathol 1999;189: Β Health of the Nation, London, Department of Health,

96 17 Wright TC Adding a test for human papillomavirus DNA to cervical-cancer screening. Wright TC Jr, Schiffman M. N Engl J Med Feb 6;348(6): ΑΑντσακλης Μαιευτικη και Γυναικολογια Β Εκδοση 2008 εκδ Παρισιανου σελ Véronique Bouvard a A review of human carcinogens Part B: biological agents Original Text,Lancet Oncology 2009; 10: Agorastos et al Epidemiology of human papillomavirus infection in Greek asymptomatic women. Eur J Cancer Prev 4: Agorastos et al Cervical human papillomavirus infection in women attending gynaecological outpatient clinics in Northern Greece. Eur J Cancer Prev 13: Panotopoulou et al Prevalence of human papillomavirus in a cohort of Greek women. Sub. J of Med. Virology. 23 Bosch FX, de Sanjosé S. The epidemiology of human papillomavirus infection and cervical cancer. Dis Markers. 2007;23: Franco EL1, Epidemiology of acquisition and clearance of cervical human papillomavirus infection in women from a high-risk area for cervical cancer. J Infect Dis Nov;180(5): Koutsky LA et al. A cohort study of the risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 in relation to papillomavirus infection. N Engl J Med. (1992) 26 Nobbenhuis MA1 Relation of human papillomavirus status to cervical lesions and consequences for cervical-cancer screening: a prospective study. Lancet Jul 3;354(9172): Bosch FX, de Sanjosé S. Human papillomavirus in cervical cancer. Curr Oncol Rep Mar;4(2): Review 28 Muñoz N. Human papillomavirus and cancer: the epidemiological evidence. J Clin Virol Oct;19(1-2): Walboomers JM1, Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide.. J Pathol Sep;189(1): Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection. Am J Med May 5;102(5A): Sellors JW1 Incidence, clearance and predictors of human papillomavirus infection in women. CMAJ Feb 18;168(4):

97 32 Ho GY, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med Feb 12;338(7): Brinton LA1, The male factor in the etiology of cervical cancer among sexually monogamous women. Int J Cancer Aug 15;44(2): Moreno V, Effect of oral contraceptives on risk of cervical cancer in women with human papillomavirus infection: the IARC multicentric case-control study. Lancet Mar 30;359(9312): Potischman N, Brinton LA. Cancer Causes Control. Nutrition and cervical neoplasia.1996 Jan;7(1): Review. Erratum in: Cancer Causes Control 1996 May;7(3): Maciag PC et al Major histocompatibility complex class II polymorphisms and risk of cervical cancer and human papillomavirus infection in Brazilian women.. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. (2000) 37 Makni H1, P53 polymorphism in codon 72 and risk of human papillomavirusinduced cervical cancer: effect of inter-laboratory variation. Int J Cancer Aug 15;87(4): Chellappan S, Adenovirus E1A, simian virus 40 tumor antigen, and human papillomavirus E7 protein share the capacity to disrupt the interaction between transcription factor E2F and the retinoblastoma gene product. Proc Natl Acad Sci U S A May 15;89(10): Thomas M HPV-18 E6 inhibits p53 DNA binding activity regardless of the oligomeric state of p53 or the exact p53 recognition sequence. Oncogene Aug 1;13(3): Gillison ML1 Evidence for a causal association between human papillomavirus and a subset of head and neck cancers.j Natl Cancer Inst May 3;92(9): D'Souza G Case-control study of human papillomavirus and oropharyngeal cancer. N Engl J Med May 10;356(19): Dyson N, The human papilloma virus-16 E7 oncoprotein is able to bind to the retinoblastoma gene product. Science Feb 17;243(4893): ΑΑντσακλης Μαιευτικη και Γυναικολογια Β Εκδοση 2011εκδ Παρισιανου σελ Smith HO The Rising Incidence of Adenocarcinoma Relative to Squamous Cell Carcinoma of the Uterine Cervix in the United States A 24-Year Population-Based Study. Gynecol Oncol 2000;78: World Health Organization. Comprehensive Cervical Cancer Control. A guide to essential practice. WHO International Agency for Research on Cancer. World Health Organization. Cervix Cancer Screening. IARC Handbooks of Cancer Prevention. Vol. 10. IARC Press

98 47 Gustafsson L.. International incidence rates of invasive cervical cancer after introduction of cytological screening. Cancer Causes Control 8, (1997). 48 Arbyn M., Raifu A.O., Autier P., & Ferlay J. (2007a). Burden of cervical cancer in Europe: estimates for Ann.Oncol. 18: doi: /annonc/mdm Boyle P. & Ferlay J. (2005). Cancer incidence and mortality in Europe, Ann.Oncol. 16, Ferlay J, Pisani P.Global cancer statistics, 2002.CA Cancer J Clin Mar- Apr;55(2): Arbyn M.(2007b). Burden of cervical cancer in the 27 member states of the European Union: estimates for Ann.Oncol. 18: (2007b) OECD (2012), Screening, survival and mortality for cervical cancer, in Health at a Glance: Europe 2012, OECD Publishing Arbyn M. (2007a). Burden of cervical cancer in Europe: estimates for Ann.Oncol. 18: doi: /annonc/mdm079. -Arbyn M.,(2007b). Burden of cervical cancer in the 27 member states of the European Union: estimates for Ann. Oncol. 18, International Agency For Research Cancer (IARC) IARC (2005). Cervix Cancer Screening. IARC Handbooks of Cancer Prevention. Vol. 10. IARCPress, Lyon 56 Devesa S.S. & Fraumeni J.F. (1987). Cancer incidence and mortality trends among whites in the United States, J.Natl.Cancer Inst. 79, Anttila A., Ronco G., Clifford G., Bray F., Hakama M., Arbyn M., & Weiderpass E. (2004). Cervical cancer screening programmes and policies in 18 European countries. Brit. J. Cancer 91, Miller A.B. (2002). The (in)efficiency of cervical screening in Europe. Eur.J.Cancer 38, OECD (2012), Screening, survival and mortality for cervical cancer, in Health at a Glance: Europe 2012, OECD Publishing Karampoiki V1, Evaluating the strength of potential misplaced priorities in opportunistic cancer screening practice in Greece.J BUON Jan-Mar;15(1): Kazunori Baba Donald School Journal of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, July-September 2010;4(3): Development of 3D Ultrasound σελ

99 62 Kazunori Baba Donald School Journal of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, July-September 2010;4(3): Development of 3D Ultrasound σελ Kazunori Baba Donald School Journal of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, July-September 2010;4(3): Development of 3D Ultrasound σελ ΑΑντσακλης Μαιευτικη και Γυναικολογια Β Εκδοση 2011 εκδ Παρισιανου σελ ΑΑντσακλης Μαιευτικη και Γυναικολογια Β Εκδοση 2011 εκδ Παρισιανου σελ Ashok Khurana Donald School Journal of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, April-June 2010;4(2): σελ 136 3D/4D Ultrasound in Gynecology Ashok Khurana 67( 68( 69 Ashok Khurana Donald School Journal of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, April-June 2010;4(2): σελ 130 3D/4D Ultrasound in Gynecology 70 Voluson 730 expert-basic User Manual KTI σελ ΑΑντσακλης Μαιευτικη και Γυναικολογια Β Εκδοση 2011 εκδ Παρισιανου σελ Hun Jung KIm 2012 ROJ 2012 ;30(2)70-77 Method of tumor volume evaluation using magnetic resonance imaging for outcome prediction in cervical cancer treated with concurent chemotherapy and radiotherapy 73 Nina A. Mayr 1997 Tumor size evaluated by pelvic examination compared with 3-D MR quantitative analysis in the prediction of outcome for cervical cancer Original Research ArticleInternational Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, Volume 39, Issue 2, 1 September 1997, Pages Mayr, NA.2002 Int J Radiation Oncology Biol Phys vol 52 No pp14-22 (cervical cancer) 75 Wapnir IL 2001 Breast J 7(3) May Jun 2001 PP Schmidt kf 2004 Journal of neuro oncology pp Sosna 2003 Academic Radiology Vol 10 Issue PP Egorov V 2006 IEEE Transactions on Medical Imaging Vol 25 no10 Oct

100 79 James K J 1999 Natl Cancer Inst Vol 91 No6 March C Y Chou, 1997 Accuracy of three-dimensional ultrasonography in volume estimation of cervical carcinoma.c Y Chou, 1997 K F Hsu, S T Wang, S C Huang, C C Tzeng, K E Huang Narayan K2006 INT J GYNECOL CANCER 2006 MAR- APR 16(2) Mayr Nina A 2006 AJR : 187 JULY Hung Jung Kim 2012 RADIATION ONCOLOGY JOURNAL 2012 ;30(2) Dumanli H 2000 Acad Radiol 2000 jul 7(7) ; Rovio Ph Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008 Apr ;137(2) ; Epub 2007Mar Papoutsis D 2011 J Clincal Ultrasound 2011 jul 39(6) Διδακτορική Διατριβή 2012 Παν.Αθηνων με τίτλο :Υπερηχογραφική μελέτη ανάπλασης του τραχήλου της μήτρας μετά απο Κωνοειδή εκτομή. 87 cheng chou et all Farrell T,.The reliability and validity of three dimensional ultrasound volumetric measurements using an in vitro balloon and in vivo uterine model. BJOG Jun;108(6): Raine-Fenning NJ. The interobserver reliability and validity of volume calculation from three-dimensional ultrasound datasets in the in vitro setting. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21: Enoch quindere de sa Barreto 2010 j Reliability and Validity of In Vitro Volume Calculations by 3-Dimensional Ultrasonography Using the Multiplanar, Virtual Organ Computer-Aided Analysis (VOCAL), and Extended Imaging VOCAL Methodsultrasound med 2010 ;29; Voluson 730 expert-basic User Manual KTI σελ Voluson 730 expert-basic User Manual KTI σελ Yaman C Accuracy of three-dimensional transvaginal ultrasound in uterus volume measurements; comparison with two-dimensional ultrasound. Ultrasound Med Biol Dec;29(12): Raine-Fenning NJ et al. The interobserver reliability of ovarian volume measurement is improved with three-dimensional ultrasound, but dependent upon technique. Ultrasound Med Biol. (2003) 100

101 95 Järvelä IY et al Intraobserver and interobserver variability of ovarian volume, gray-scale and color flow indices obtained using transvaginal three-dimensional power Doppler ultrasonography.. Ultrasound Obstet Gynecol. (2003) 96 Raine-Fenning NJ The reliability of virtual organ computer-aided analysis (VOCAL) for the semiquantification of ovarian, endometrial and subendometrial perfusion. et al. Ultrasound Obstet Gynecol. (2003) 97 Bordes A Reproducibility of transvaginal three-dimensional endometrial volume measurements with virtual organ computer-aided analysis (VOCAL) during ovarian stimulation. Ultrasound Obstet Gynecol Jan;19(1): Papoutsis D1Antsaklis A Sonographic measurement of cervical volume in nonpregnant women using the geometric formula for a cylinder versus the threedimensional automated virtual organ computer-aided analysis (vocal). J Clin Ultrasound Jul;39(6): doi: /jcu Epub 2011 May Rovas L Intraobserver and interobserver reproducibility of three-dimensional grayscale and power Doppler ultrasound examinations of the cervix in pregnant women. Ultrasound Obstet Gynecol Aug;26(2): Basgul A1Intra- and interobserver agreement on cervical volume and flow indices during pregnancy using transvaginal 3-dimensional ultrasonography and Doppler angiography., Int J Fertil Womens Med Nov-Dec;51(6): Rovas L, Reference data representative of normal findings at three-dimensional power Doppler ultrasound examination of the cervix from 17 to 41 gestational weeks. Ultrasound Obstet Gynecol Nov;28(6): Hsu KF et al.three-dimensional power Doppler imaging of early-stage cervical cancer Ultrasound Obstet Gynecol. (2004) 103 Basgul A Three-dimensional ultrasound power Doppler assessment of the cervix: comparison between nulliparas and multiparas. J Perinat Med. 2007;35(1): Kalache KD, Three-dimensional reconstructed fetal lung using VOCAL. Ultrasound Obstet Gynecol Feb;21(2): Moeglin Fetal lung volumetry using two- and three-dimensional ultrasound., Talmant C, Duyme M, Lopez AC; CFEF D1 Ultrasound Obstet Gynecol Feb;25(2): Ruano R,. Three-dimensional ultrasonographic assessment of fetal lung volume as prognostic factor in isolated congenital diaphragmatic hernia. BJOG May;111(5): Messing B Fetal heart ventricular mass obtained by STIC acquisition combined with inversion mode and VOCAL. Ultrasound Obstet Gynecol Aug;38(2): doi: /uog

102 108 Beninni JR, Fetal thigh volumetry by three-dimensional ultrasound: comparison between multiplanar and VOCAL techniques. Ultrasound Obstet Gynecol Apr;35(4): doi: /uog Kusanovic JP, The use of inversion mode and 3D manual segmentation in volume measurement of fetal fluid-filled structures: comparison with Virtual Organ Computer-aided AnaLysis (VOCAL). Ultrasound Obstet Gynecol Feb;31(2): doi: /uog Steiner H First trimester three-dimensional ultrasound volumetry of the gestational sac.arch Gynecol Obstet. 1994;255(4): Borenstein M, Gestational sac volume: comparison between SonoAVC and VOCAL measurements at to weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol Nov;34(5): doi: /uog Rolo LC, Nomogram of amniotic fluid volume at 7 to 10+6 weeks of pregnancy by three-dimensional ultrasonography using the rotational method (VOCAL). Arch Gynecol Obstet Feb;281(2): doi: /s Epub 2009 May Yigiter AB, Placental volume and vascularization flow indices by 3D power Doppler US using VOCAL technique and correlation with IGF-1, free beta-hcg, PAPP-A, and uterine artery Doppler at weeks of pregnancy. J Perinat Med Mar;39(2): doi: /JPM Epub 2011 Jan Cheong KB, Comparison of inter- and intraobserver agreement and reliability between three different types of placental volume measurement technique (XI VOCAL, VOCAL and multiplanar) and validity in the in-vitro setting. Ultrasound Obstet Gynecol Aug;36(2): doi: /uog Raine-Fenning NJ1, The interobserver reliability and validity of volume calculation from three-dimensional ultrasound datasets in the in vitro setting. Ultrasound Obstet Gynecol Mar;21(3): Bordes A, Reproducibility of transvaginal three-dimensional endometrial volume measurements with virtual organ computer-aided analysis (VOCAL) during ovarian stimulation. Ultrasound Obstet Gynecol Jan;19(1): Järvelä IY et al Intraobserver and interobserver variability of ovarian volume, gray-scale and color flow indices obtained using transvaginal three-dimensional power Doppler ultrasonography.. Ultrasound Obstet Gynecol. (2003) 118 Kalache KD, Three-dimensional reconstructed fetal lung using VOCAL. Ultrasound Obstet Gynecol Feb;21(2): Hsu KF et al.three-dimensional power Doppler imaging of early-stage cervical cancer Ultrasound Obstet Gynecol. (2004) 102

103 120. Rovas L, Reference data representative of normal