SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA. Svijetlosmeđe, filmom obložene, bikonveksne tablete oblika kapsule, s utisnutom oznakom "GX CG5" na jednoj strani.

Transcript

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Zeffix 100 mg filmom obložene tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Zeffix filmom obložene tablete sadrže 100 mg lamivudina. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Filmom obložena tableta Svijetlosmeđe, filmom obložene, bikonveksne tablete oblika kapsule, s utisnutom oznakom "GX CG5" na jednoj strani. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Zeffix je namijenjen liječenju kroničnog hepatitisa B u odraslih bolesnika: s kompenziranom bolešću jetre i znacima aktivne replikacije virusa, trajno povišenim razinama serumske alanin aminotransferaze (ALT) i histološki dokazanom aktivnom upalom jetre i/ili fibrozom. Započinjanje liječenja se treba razmotriti samo kada upotreba alternativnih antivirotika s višom razinom genetičke barijere nije moguća ili nije odgovarajuća (vidjeti dio 5.1). s dekompenziranom bolešću jetre u kombinaciji s drugim lijekom bez križne otpornosti na lamivudin (vidjeti dio 4.2). 4.2 Doziranje i način primjene Doziranje Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju kroničnog hepatitisa B. Odrasli: Preporučena doza Zeffixa je 100 mg jedanput na dan. Kod bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre, lamivudin se uvijek treba uzimati u kombinaciji sa drugim lijekom bez križne otpornosti na lamivudin kako bi se izbjegao rizik otpornosti na lamivudin i kako bi se postigla brza supresija virusa. 1

2 Trajanje liječenja: Optimalno trajanje liječenja nije poznato. U HBeAg pozitivnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B bez ciroze, liječenje treba provoditi najmanje 6-12 mjeseci nakon što je potvrđena serokonverzija HBeAg-a (nestanak HBeAg-a i HBV DNK-a uz pojavu HBeAb-a) kako bi se ograničio rizik recidiva virusa (engl. Virological relapse), ili do serokonverzije HBsAg-a ili gubitka efikasnosti (vidjeti dio 4.4). Razina serumskih ALT i HBV DNK-a treba se pratiti redovito nakon prekida terapije kako bi se otkrio kasni recidiv virusa. U HBeAg negativnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B (pre-core mutanata) bez ciroze, terapiju treba primijeniti bar do serokonverzije HBs-a ili postojanja dokaza o neučinkovitosti. Kod produljene terapije, preporučeno je redovito razmatranje terapije kako bi se potvrdilo da je nastavak odabrane terapije i dalje odgovarajući za bolesnika. U bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre, cirozom kao i kod bolesnika s transplatiranom jetrom nije preporučljivo mijenjati tretman (vidjeti dio 5.1). Ako se liječenje Zeffixom prekine, bolesnike treba periodički pratiti kako bi se na vrijeme primijetili znaci rekurentnog hepatitisa (vidjeti dio 4.4). Klinička rezistencija: U HBeAg pozitivnih ili HBeAg negativnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B, razvoj YMDD (tirozin-metionin-aspartat-aspartat) mutiranog HBV-a može dovesti do smanjenog terapijskog odgovora na lamivudin, koji se očituje porastom HBV DNK-a i ALT-a u odnosu na prijašnje razine tijekom liječenja. Kako bi se smanjio rizik rezistencije u bolesnika na monoterapiji lamivudinom, potrebno je razmotriti promjenu terapije u slučaju kada je 24 tjedana nakon početka liječenja (ili nakon tog perioda) moguće detektirati serumske vrijednosti HBV DNK-a. U bolesnika s YMDD-mutiranim HBV-om treba razmotriti dodavanje drugog lijeka bez križne rezistencije na lamivudin (vidjeti dio 5.1). Posebne skupine Pedijatrijska populacija Sigurnost i djelotvornost lijeka Zeffix nije utvrđena kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.4 i 5.1 no ne mogu se dati preporuke o doziranju. Oštećenje bubrega Uslijed smanjenog izlučivanja putem bubrega, u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega, povišene su koncentracije lamivudina u serumu (AUC). Stoga treba smanjiti dozu u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/min. U slučaju da su potrebne doze manje od 100 mg, preporuča se primjena Zeffix oralne otopine radi lakšeg doziranja (vidjeti Tablicu 1). Tablica 1: Preporučeno doziranje lijeka Zeffix za bolesnike s oštećenjem bubrega Klirens ml/min kreatinina Prva doza Zeffix oralne otopine* Doza održavanja jedanput na dan 30 do <50 20 ml (100 mg) 10 ml (50 mg) 15 do <30 20 ml (100 mg) 5 ml (25 mg) 5 do <15 7 ml (35 mg) 3 ml (15 mg) <5 7 ml (35 mg) 2 ml (10 mg) 2

3 * Zeffix oralna otopina sadržava 5 mg/ml lamivudina. Podaci o bolesnicima na intermitentnoj hemodijalizi (do 4 sata dijalize 2-3 puta na tjedan) govore da nakon početnog smanjenja doze lamivudina radi korekcije klirensa kreatinina nije bilo potrebno daljnje prilagođavanje doze za vrijeme dijalize. Oštećenje jetre Podaci u bolesnika s oštećenjem jetre, uključujući i one s krajnjim stadijem bolesti koji čekaju na transplantaciju, pokazuju da poremećaj funkcije jetre ne utječe značajno na farmakokinetiku lamivudina. Na temelju tih podataka nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem jetre ukoliko ono nije udruženo s oštećenjem bubrega. Način primjene Zeffix se može uzimati neovisno o obroku. 4.3 Kontraindikacije Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari. 4.4 Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi Lamivudin je primjenjivan u djece (starije od 2 godine) i adolescenata s kompenziranim kroničnim hepatitisom B. Međutim, zbog ograničenih podataka, zasad se ne preporuča primjena lamivudina u toj populaciji bolesnika (vidjeti dio 5.1). Djelotvornost lamivudina u bolesnika koji su ujedno zaraženi hepatitisom delta ili hepatitisom C nije dokazana te se preporučuje oprez. Ograničeni su podaci o uporabi lamivudina u HBeAg negativnih bolesnika (zaraženih pre-core mutantom HBV-a) i u bolesnika koji se istodobno liječe imunosupresivnim lijekovima, uključujući i kemoterapiju karcinoma. Kod tih bolesnika lamivudin treba koristiti s oprezom. Tijekom liječenja Zeffixom bolesnike treba redovito pratiti. Serumske razine ALT i HBV DNK razine treba provjeravati svaka 3 mjeseca, a kod HbeAg pozitivnih bolesnika HBeAg treba provjeravati svakih 6 mjeseci. Egzacerbacije hepatitisa Egzacerbacije za vrijeme liječenja: Spontane egzacerbacije kroničnog hepatitisa B su relativno česte te su karakterizirane prolaznim povećanjima serumskih razina ALT-a. Nakon početka antivirusne terapije, kod nekih bolesnika serumska razina ALT-a može porasti dok razina serumskog HBV DNK pada. Kod bolesnika s kompenziranom bolesti jetre, ova povećanja serumskih razina ALT-a nisu obično popraćena povećanjem koncentracije serumskog bilirubina ili znakovima dekompenzacije jetre. Pri produljenoj terapiji otkrivene su subpopulacije HBV-a sa smanjenom osjetljivošću na lamivudin (YMDD-mutirani HBV). U nekih bolesnika razvoj YMDD-mutiranog HBV-a može izazvati egzacerbaciju hepatitisa, što se prvenstveno otkriva porastom serumskih razina ALT-a i ponovnom pojavom HBV DNK-a. U bolesnika s YMDD-mutiranim HBV-om treba razmotriti dodavanje drugog lijeka koji nema križnu rezistenciju s lamivudinom (vidjeti dio 5.1). 3

4 Egzacerbacije nakon prestanka liječenja: Akutna egzacerbacija hepatitisa primijećena je kod pacijenata koji su prekinuli terapiju za hepatitis B i obično se otkriva porastom serumskih razina ALT-a i ponovnom pojavom HBV DNK-a. U kontroliranom ispitivanju faze III, koje nije uključivalo aktivno praćenje terapije, učestalost porasta razina ALT-a nakon liječenja (više od tri puta od osnovne vrijednosti) ) bila je viša u bolesnika liječenih lamivudinom (21%) u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (8%). Međutim, postotak bolesnika koji su imali povećanja nakon liječenja povezana s povećanjima bilirubina, bio je nizak i sličan u obje skupine. Više informacija o učestalosti porasta ALT-a nakon liječenja navedeno je u Tablici 3 u dijelu 5.1. Za bolesnike liječene lamivudinom, porast razine ALT-a nakon liječenja većinom se pojavila između 8 i 12 tjedana nakon liječenja. Većina tih događaja je samoograničavajuća, no zabilježeni su i neki smrtni ishodi. Ako se prekine liječenje Zeffixom, bolesnike treba periodički pratiti, kako klinički tako i ocjenom serumskih testova funkcije jetre (razine ALT i bilirubina), tijekom najmanje 4 mjeseca, a nakon toga kako je klinički indicirano. Egzacerbacije kod pacijenata s dekompenziranom cirozom: Primatelji transplantiranih organa i bolesnici s dekompenziranom cirozom su pod većim rizikom od aktivne replikacije virusa. Zbog marginalne funkcije jetre u tih bolesnika, ponovni razvoj hepatitisa nakon prestanka liječenja lamivudinom ili gubitak učinkovitosti tijekom liječenja može izazvati tešku pa i fatalnu dekompenzaciju. U tih bolesnika treba pratiti kliničke, virološke i serološke parametre povezane s hepatitisom B, funkcijom jetre i bubrega i protuvirusnim odgovorom tijekom terapije (barem jednom mjesečno). Ako se iz bilo kojeg razloga liječenje prekine, te bolesnike treba pratiti tijekom najmanje 6 mjeseci nakon prestanka liječenja. Treba pratiti najmanje sljedeće laboratorijske parametere: ALT u serumu, bilirubin, albumin, BUN, kreatinin te virološki status: HBV antigene/antitijela i gdje je to moguće, serumske koncentracije HBV DNK-a. Bolesnike koji razviju znakove insuficijencije jetre tijekom ili nakon liječenja treba pratiti češće, prema potrebi. Nema dovoljno podataka o koristi od ponovnog liječenja lamivudinom u onih bolesnika koji su razvili rekurentni hepatitis nakon liječenja tim lijekom. Istodobna zaraza virusom HIV-a Za liječenje bolesnika koji su ujedno zaraženi i virusom HIV-a te primaju ili planiraju antiretrovirusnu terapiju koja uključuje lamivudin ili kombinaciju lamivudin/zidovudin, ne treba mijenjati dozu lamivudina koja se uobičajeno propisuje za liječenje HIV infekcije (obično 150 mg dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima). U bolesnika zaraženih virusom HIV-a, kojima nije potrebna antiretrovirusna terapija, postoji rizik od mutacije HIV-a pri monoterapiji lamivudinom za liječenje kroničnog hepatitisa B. Prijenos hepatitisa B Nema dostupnih podataka o prijenosu HBV-a s majke na dijete u trudnica koje su liječene lamivudinom. Treba slijediti standardne preporuke za imunizaciju dojenčadi protiv hepatitisa B. Bolesnike treba upozoriti da nije dokazano da liječenje lamivudinom smanjuje rizik prijenosa HBV-a na druge osobe te i dalje moraju primjenjivati odgovarajuće mjere opreza. Laktacidoza i teška hepatomegalija sa steatozom Pojava lakacidoze (u odsutnosti hipoksemije), ponekad sa smrtnim ishodom, obično povezana s teškom hepatomegalijom i hepatičkom steatozom, zabilježena je kod uporabe analoga nukleozida. S obzirom da je Zeffix analog nukleozida, rizik se ne može isključiti. Terapiju analozima nukleozida treba prekinuti u slučaju rapidnog rasta razine aminotransferaza, 4

5 progresivne hepatomegalije ili metaboličke/lakacidoze nepoznate etiologije. Benigni probavni simptomi, kao što su mučnina, povraćanje i bol u abdomenu, mogu upućivati na razvoj laktacidoze. Teški slučajevi, ponekad sa smrtnim ishodom, bili su povezani s pankreatitisom, zatajenjem jetre/hepatičkom steatozom, zatajenjem bubrega i visokom razinom laktata u serumu. S oprezom treba propisivati analoge nukleozida bilo kojem bolesniku (pogotovo pretilim ženama) s hepatomegalijom, hepatitisom ili ostalim poznatim faktorima rizika za bolesti jetre i hepatičku steatozu (uključujuči određene medicinske proizvode i alkohol). Bolesnici dodatno inficirani s hepatitisom C i tretirani s alfa interferonom i ribivirinom predstavljaju poseban rizik. Te bolesnike je potrebno pažljivo pratiti. Mitohondrijska disfunkcija Analozi nukleozida i nukleotida su pokazali da i in vitro i in vivo uzrokuju mitohondrijska oštećenja promjenjivog stupnja. Zabilježena su izvješća o mitohondrijskoj disfunkciji kod male djece koja su bila izložena analozima nukleozida u uterusu i/ili nakon rođenja. Najčešće nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Prijavljeni su neki odgođeni neurološki poremećaji (hipertonija, konvulzija, nenormalno ponašanje). Neurološki poremećaji mogu biti prolazni ili stalni. Svako dijete koje je u maternici bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida trebalo bi imati kliničko i laboratorijsko nastavno izvješće, te se tom prilikom u potpunosti mora ispitati mogućnost eventualne mitohondrijske disfunkcije u slučajevima relevantnih znakova i simptoma. Zeffix se nikako ne smije uzimati sa bilo kojim drugim lijekom koji sadrži lamivudin ili emtricitabin. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih. Mala je vjerojatnost metaboličkih interakcija zbog ograničenog metabolizma i vezanja na bjelančevine u plazmi te gotovo potpunog izlučivanja nepromijenjenog lijeka putem bubrega. Lamivudin se pretežno izlučuje aktivnom organskom kationskom sekrecijom. Treba razmotriti mogućnost interakcije s drugim, istodobno primijenjenim lijekovima, osobito ako je njihov glavni put izlučivanja aktivna renalna sekrecija putem organskog kationskog transportnog sustava (npr. trimetoprim). Drugi lijekovi (ranitidin, cimetidin) samo se djelomično izlučuju tim mehanizmom i nisu pokazali interakcije s lamivudinom. Mala je vjerojatnost da bi lijekovi, koji se pretežno izlučuju ili aktivnim organskim anionskim putem ili glomerularnom filtracijom, imali klinički značajne interakcije s lamivudinom. Primjena trimetoprim/sulfametoksazola 160 mg/800 mg povećala je izloženost lamivudinu za oko 40%. Lamivudin nema učinak na farmakokinetiku trimetoprima ili sulfametoksazola. Međutim, osim u slučaju oštećenja bubrega, nije potrebno prilagođavati dozu lamivudina. Uočen je blagi porast C max (28%) zidovudina kad je primijenjen istodobno s lamivudinom, međutim ukupna izloženost (AUC) nije značajno promijenjena. Zidovudin nema učinak na farmakokinetiku lamivudina (vidjeti dio 5.2). Lamivudin ne ulazi u farmakokinetičku interakciju s alpha-interferonom prilikom istodobne primjene ta dva lijeka. Nisu opažene klinički značajne interakcije u bolesnika koji su istodobno s lamivudinom uzimali neki od uobičajenih imunosupresivnih lijekova (npr. ciklosporin A). Međutim, nisu provedena formalna ispitivanja interakcija. 5

6 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća Velika količina podataka o primjeni lijeka kod trudnica (više od 1000 slučajeva) pokazuje da nema malformativne toksičnosti. Zeffix se može koristiti u trudnoći ako je to klinički potrebno. Kod bolesnica koje su ostale trudne dok su bile na terapiji lamivudinom, treba uzeti u obzir mogućnost povratka hepatitisa nakon prestanka terapije lamivudinom. Dojenje Na temelju više od 130 majka/dijete parova na HIV terapiji vidi se da su serumske koncentracije lamivudina kod dojene djece majki na HIV terapiji vrlo niske (oko 0,06 do 4% koncentracija u majčinom serumu) te se progresivno smanjuje do nemjerljivih količina kada dojenče napuni 24 tjedna. Ukupna količina lamivudina koju dojenče unese je vrlo niska stoga će vrlo vjerojatno rezultirati izloženosti koja ima sub-optimalni antiviralni učinak. Hepatitis B majke nije stoga kontraindikacija za dojenje, ako je dojenče po rođenju adekvatno zaštićeno od hepatitisa B, te ne postoje dokazi da niska koncentracija lamivudina u majčinom mlijeku dovodi do nuspojava kod dojenčadi. Stoga se dojenje može uzeti u obzir kod majki na terapiji lamivudinom zbog HBV-a, uzimajući u obzir dobrobit dojenja za dijete i dobrobit terapije za majku. Kada postoji majčinski prijenos HBV-a, unatoč adekvatnoj profilaksi, treba razmisliti o prestanku dojenja da bi se smanjio rizik od pojave lamivudin-rezistentnih mutiranih oblika kod dojenčadi. Plodnost Nema dostupnih podataka. Mitohondrijska disfunkcija: Analozi nukleozida i nukleotida su pokazali da i in vitro i in vivo uzrokuju mitohondrijska oštećenja promjenjivog stupnja. Zabilježena su izvješća mitohondrijske disfunkcije kod male djece koja su bila izložena analozima nukleozida u uterusu i/ili nakon rođenja (vidi dio 4.4). 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nisu provedena ispitivanja o utjecaju lamivudina na upravljanje vozilima i rada na strojevima. 4.8 Nuspojave Učestalost nuspojava i laboratorijskih abnormalnosti (s izuzetkom povišenih razina ALT-a i CPK-a) bila je podjednaka u bolesnika liječenih lamivudinom i onih koji su primali placebo. Najčešće zabilježene nuspojave bile su osjećaj slabosti i umora, infekcije dišnih puteva, neugoda u predjelu grla i ždrijela, glavobolja, bol i neugoda u trbuhu, mučnina, povraćanje i proljev. Nuspojave su navedene po organskim sustavima i učestalosti pojavljivanja. Kategorije učestalosti odnose se samo na nuspojave za koje se smatra da mogu biti povezane s lamivudinom. Učestalost pojavljivanja definirana je kao: vrlo česta (> 1/10), česta (> 1/100, < 1/10), manje česta (> 1/1000, < 1/100), rijetka (> 1/10,000, < 1/1000), vrlo rijetka (< 1/10,000) i nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Kategorije učestalosti nuspojava uglavnom su temeljene na podacima iz kliničkih ispitivanja koja su uključivala ukupno 1171 bolesnika s kroničnim hepatitisom B koji su primali 100 mg lamivudina. 6

7 Poremećaji krvi i limfnog sustava Nepoznato Trombocitopenija Poremećaji imunološkog sustava Rijetko Angioedem Poremećaji jetre i žuči Vrlo često Porast razine ALT-a (vidjeti dio 4.4) Egzacerbacija hepatitisa, koja se prvenstveno otkriva porastom serumske razine ALT-a, zabilježena je tijekom liječenja kao i nakon prestanka liječenja lamivudinom. Većina događaja bila je samoograničavajuća, no vrlo rijetko zabilježeni su i smrtni ishodi (vidjeti dio 4.4). Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često Osip, svrbež Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često Porast razina CPK-a Često Mišićni poremećaji, uključujući mialgiju i grčeve* Nepoznato Rabdomioliza *U ispitivanju faze III učestalost primijećena u grupi liječenoj lamivudinom nije bila veća od učestalosti primijećene u placebo grupi U bolesnika zaraženih virusom HIV-a zabilježeni su slučajevi pankreatitisa i periferne neuropatije (ili parestezije). U bolesnika s kroničnim hepatitisom B nisu zabilježene razlike u incidenciji tih događaja između bolesnika liječenih lamivudinom i onih koji su primali placebo. Slučajevi laktacidoze, ponekad sa smrtnim ishodom, obično praćene teškom hepatomegalijom i hepatičkom steatozom, zabilježeni su prilikom kombinirane terapije analozima nukleozida u bolesnika zaraženih virusom HIV-a. Postoje rijetka izvješća o laktacidozi i u bolesnika koji su se liječili lamivudinom zbog hepatitisa B. 4.9 Predoziranje U akutnim pokusima na životinjama primjena lamivudina u vrlo visokim dozama nije rezultirala oštećenjem niti jednog organa. Podaci o posljedicama akutnog predoziranja u ljudi su ograničeni. Nije bilo smrtnih ishoda i bolesnici su se oporavili. Nije bilo prijava specifičnih znakova ili simptoma nakon predoziranja. U slučaju predoziranja potrebno je pratiti bolesnika i prema potrebi primjenjivati standardne suportivne mjere. Budući da se lamivudin može izlučiti dijalizom, u slučaju predoziranja može se primijeniti kontinuirana hemodijaliza, premda taj postupak nije ispitivan. 5 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina Antivirotici za sustavnu primjenu, nukleozidni i nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze, ATK šifra: J05AF05. Lamivudin je antivirotik koji snažno djeluje na virus hepatitisa B u svim ispitivanim staničnim linijama i pokusno zaraženim životinjama. 7

8 Lamivudin se metabolizira i u zaraženim i u nezaraženim stanicama u derivat trifosfata (TP) koji je aktivni oblik osnovnog spoja. Intracelularno vrijeme poluživota trifosfata u hepatocitima iznosi sati in vitro. Lamivudin-TP djeluje kao supstrat virusne polimeraze HBV-a. Stvaranje nove virusne DNK blokira se inkorporacijom lamivudin-trifosfata u lanac i posljedičnim prekidanjem lanca. Lamivudin-TP ne interferira s metabolizmom staničnog deoksinukleotida i slab je inhibitor α i β DNK polimeraza u sisavaca. Nadalje, lamivudin-tp ima mali učinak na sadržaj DNK-a u stanicama sisavaca. U ispitivanjima potencijalnog djelovanja lijeka na mitohondrijsku strukturu te sadržaj i funkciju DNK-a lamivudin nije pokazao veći toksični učinak. On ima vrlo slab potencijal smanjenja sadržaja mitohondrijske DNK, ne inkorporira se permanentno u mitohondrijsku DNK i ne inhibira njezinu γ polimerazu. Kliničko iskustvo Iskustvo u bolesnika s HBeAg pozitivnim kroničnim hepatitisom B i kompenziranim oboljenjem jetre: U kontroliranim ispitivanjima, jednogodišnja terapija lamivudinom značajno je smanjila replikaciju HBV DNK-a 34-57% bolesnika bilo je ispod granice dokazivosti testom (Abbott Genostics hibridizacijski test u otopini, LLOD < 1,6 pg/ml)], normalizirala razine ALT-a (u 40-72% bolesnika), potakla serokonverziju HbeAg-a (nestanak HBeAg i pojavu HBeAb protutijela uz gubitak HBV DNK-a uobičajenim testovima u 16-18% bolesnika), poboljšala histološke nalaze (u 38-52% bolesnika se Knodellov histološki indeks aktivnosti HAI smanjio za 2 boda) i usporila progresiju fibroze (u 3-17% bolesnika) te progresiju prema cirozi. Nastavak liječenja lamivudinom tijekom daljnje 2 godine u bolesnika u kojih nije došlo do serokonverzije HbeAg-a u inicijalnom jednogodišnjem kontroliranom ispitivanju rezultiralo je daljnjim zaustavljanjem progresivne fibroze. U 41/82 (50%) bolesnika s YMDD-mutiranim HBV-om, kao i u 40/56 (71%) bolesnika bez YMDD-mutiranog HBV-a zabilježeno je zaustavljanje upalnog procesa u jetri. Zaustavljanje progresivne fibroze nastupilo je u 19/30 (63%) bolesnika bez YMDD-mutiranog HBV-a i 22/44 (50%) bolesnika s YMDD-mutiranim HBV-om. U 5% (3/56) bolesnika bez YMDD-mutiranog i 13% (11/82) bolesnika s YMDDmutiranim HVB-om nastupilo je pogoršanje upale jetre u odnosu na stanje prije liječenja. Progresija prema cirozi zabilježena je u 4/68 (6%) bolesnika s YMDD-mutiranim HVB-om, dok se to nije dogodilo niti u jednog bolesnika bez mutacije. U produljenom ispitivanju u azijskih bolesnika (NUCB3018) stopa konverzije HbeAg-a nakon 5 godina liječenja iznosila je 48% (28/58), a stopa normalizacije razine ALT-a 47% (15/32). Serokonverzija HbeAg-a povećana je u bolesnika s povećanim razinama ALT-a; do serokonverzije je došlo u 77% (20/26) bolesnika s razinama ALT-a prije liječenja > 2 x većim od gornje granice normale. Nakon 5 godina u svih bolesnika razine HBV DNK bile su nezamjetne ili niže nego prije početka liječenja. Ostali rezultati ispitivanja navedeni su u Tablici 2 prema statusu YMDD-mutanta. 8

9 Tablica 2: Rezultati učinkovitosti nakon 5 godina prema statusu YMDD (Azijska studija) NUCB3018 Ispitanici % (broj) Status YMDD-mutanta HBV-a YMDD 1 Bez YMDD 1 Serokonverzija HBeAg-a - svi bolesnici - početni ALT 1 x GGN 2 - početni ALT > 2 x GGN HBV DNK se ne može izmjeriti Početne vrijednosti tjedan 4 negativne pozitivne < početnih pozitivne > početnih Normalizacija ALT-a Početne vrijednosti normalne više od normalnih 260. tjedan normalne više od normalnih < početnih više od normalnih > početnih 38 (15/40) 9 (1/11) 60 (9/15) 5 (2/40) 8 (2/25) 92 (23/25) 0 28 (11/40) 73 (29/40) 46 (13/28) 21 (6/28) 32 (9/28) 72 (13/18) 33 (2/6) 100 (11/11) 6 (1/18) (4/4) 0 33 (6/18) 67 (12/18) 50 (2/4) 0 50 (2/4) 1 Bolesnici s YMDD mutantom definirani su kao oni koji su imali 5% YMDD-mutirani HBV na barem jednom od godišnjih mjerenja tijekom 5-godišnjeg razdoblja. Bolesnici bez YMDD mutanta definirani su kao oni koji su imali > 95% divljeg HBV-a na svakom godišnjem mjerenju tijekom 5-godišnjeg razdoblja. 2 Gornja granica normale 3 Abbott Genostics hibridizacijski test u otopini (LLOD < 1,6 pg/ml) 4 Chiron Quantiplex test (LLOD 0,7 Meq/ml) Dostupni su i usporedni podaci prema YMDD statusu za histološka ispitivanja, ali samo do tri godine liječenja. U 18/39 (46%) bolesnika s YMDD-mutiranim HBV-om zabilježeno je poboljšanje nekroinflamatorne aktivnosti, a u 9/39 (23%) njih pogoršanje. Kod bolesnika bez mutacije, u 20/27 (74%) zabilježeno je poboljšanje nekroinflamatorne aktivnosti, a pogoršanje u njih 2/27 (7%). Nakon serokonverzije HBeAg-a, serološki odgovor i klinička remisija općenito traju i nakon prestanka uzimanja lamivudina. Međutim, može doći do ponovnog nastupa bolesti nakon serokonverzije. U dugotrajnoj studiji praćenja bolesnika koji su nakon serokonverzije prekinuli liječenje lamivudinom, u 39% ispitanika došlo je do kasnog virološkog recidiva. Stoga nakon serokonverzije HBeAg-a bolesnike treba periodički pratiti kako bi se utvrdilo je li održan serološki i klinički odgovor. U bolesnika, u kojih se ne održi serološki odgovor, treba razmotriti 9

10 ponovno uvođenje lamivudina ili nekog drugog protuvirusnog lijeka u cilju ponovnog uspostavljanja kliničke kontrole HBV-a. U bolesnika praćenih do 16 tjedana nakon prestanka jednogodišnjeg liječenja, porast razina ALTa nakon liječenja češće je zabilježen u bolesnika koji su primali lamivudin u odnosu na one koji su dobivali placebo. Usporedba porasta razina ALT-a nakon liječenja između 52. i 68. tjedna u bolesnika koji su prestali uzimati lamivudin u 52. tjednu i bolesnika iz istih ispitivanja koji su primali placebo tijekom razdoblja liječenja prikazana je u Tablici 3. Udio bolesnika u kojih je zabilježen porast razina ALT-a nakon liječenja, uz istodobni porast razina bilirubina, bio je malen i sličan u obje skupine bolesnika (lamivudin i placebo). Tablica 3: Porast razina ALT-a nakon liječenja u 2 ispitivanja s placebo kontrolom u odraslih Bolesnici s porastom ALT-a/ Promatrani bolesnici* Abnormalne vrijednosti Lamivudin Placebo ALT 2 x početne vrijednosti 37/137 (27%) 22/116 (19%) ALT 3 x početne vrijednosti 29/137 (21%) 9/116 (8%) ALT 2 x početne vrijednosti i apsolutni ALT > 500 IU/l 21/137 (15%) 8/116 (7%) ALT 2 x početne vrijednosti; i bilirubin >2 x 1/137 (0,7%) 1/116 (0,9%) GGN i 2 x početne vrijednosti *Svaki bolesnik može ući u jednu ili više kategorija. Usporedivo s 3. stupnjem toksičnosti prema izmijenjenim kriterijima SZO. GGN = Gornja granica normale Iskustvo u HBeAg negativnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B: Početni podaci ukazuju da je učinkovitost lamivudina u HBeAg negativnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B bila slična kao u HBeAg pozitivnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B, sa supresijom HBV DNK-a ispod granice detekcije testom u 71% bolesnika, s normalizacijom ALT-a u 67% bolesnika te poboljšanjem HAI rezultata u 38% bolesnika nakon godinu dana liječenja. Ako se liječenje lamivudinom prekine nakon godine dana, u većine bolesnika (70%) ponovno nastupa replikacija virusa. Dostupni su podaci iz ispitivanja produljenog liječenja HBeAg negativnih bolesnika (NUCAB3017) liječenih lamivudinom. Nakon dvije godine liječenja u toj studiji u 30/69 (43%) bolesnika normalizirane su razine ALT-a, u 32/68 (47%) nije se mogla otkriti HBV DNK, a u 18/49 (37%) bolesnika zabilježeno je i poboljšanje nekroinflamatornog rezultata. U 14/22 (64%) bolesnika koji nisu imali YMDD-mutirani HBV zabilježeno je poboljšanje nekroinflamatornog rezultata, dok se u 1/22 (5%) bolesnika stanje pogoršalo u odnosu na ono prije liječenja. Od bolesnika s YMDD-mutiranim HBV-om, 4/26 (15%) je imalo poboljšanje nekroinflamatornog rezultata, dok se u 8/26 (31%) bolesnika stanje pogoršalo u odnosu na ono prije liječenja. Niti u jednog bolesnika u obje skupine bolest nije napredovala prema cirozi. Učestalost pojavljivanja YMDD-mutiranog HBV-a i utjecaj na odgovor na liječenje: Monoterapija lamivudinom rezultira u selekciji YMDD-mutiranog HBV-a u oko 24% bolesnika nakon godinu dana liječenja, što se povećava na 69% nakon 5 godina liječenja. Razvoj YMDDmutiranog HBV-a povezan je sa smanjenim terapijskim odgovorom u nekih bolesnika, što se dokazuje povećanih razinama HBV DNK-a i ALT-a u odnosu na vrijednosti prije liječenja, progresijom znakova i simptoma hepatitisa i/ili pogoršanjem nalaza nekroze i upale jetre. Optimalni terapijski pristup bolesnicima s YMDD-mutiranim HBV-om još nije utvrđen (vidi dio 4.4). 10

11 U dvostruko slijepom ispitivanju u bolesnika s kroničnim hepatitisom B s YMDD-mutiranim HBV-om i kompenziranom bolešću jetre (NUC20904), koji su imali smanjeni virološki i biokemijski odgovor na lamivudin (n=95), dodavanje adefovir dipivoksila u dozi od 10 mg jednom na dan postojećoj dozi lamivudina od 100 mg tijekom 52 tjedna dovelo je do srednjeg smanjenja HBV DNK-a od 4,6 log 10 kopija/ml u usporedbi sa srednjim povećanjem od 0,3 log 10 kopija/ml u bolesnika koji su primali samo lamivudin. Normalizacija razina ALT-a nastupila je u 31% (14/45) bolesnika koji su primali kombiniranu terapiju u odnosu na 6% (3/47) bolesnika koji su primali samo lamivudin. Viralna supresija je održavana (na temelju studije NUC20917) s kombiniranom terapijom tijekom druge godine terapije do 104. tjedna te se bolesnicima i virološki i biokemijski odgovor nastavio poboljšavati. U retrospektivnoj studiji započetoj da bi se odredili čimbenici povezani sa HBV DNK, 159 HbeAg-pozitivnih bolesnika azijske populacije su liječeni s lamivudinom i praćeni skoro 30 mjeseci (medijan) nakon terapije. Oni s HBV DNK razinama višim od 200 kopija/ml u 6 mjeseci (24 tjedna) terapije lamivudinom imali su 60% mogućnosti razviti YMDD-mutant za razliku od 8% mogućnosti onih sa HBV DNK razinom manjom od 200 kopija/ml u 24 tjedna terapije lamivudinom. Rizik razvoja YMDD-mutanta je bio 63% nasuprot 13% sa presjekom od 1000 kopija/ml (NUCB3009 i NUCB3018). Iskustvo u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre: Placebo kontrolirana ispitivanja ne smatraju se primjerenima za bolesnike s dekompenziranom bolešću jetre te nisu niti poduzeta. U nekontroliranim ispitivanjima, u kojima je lamivudin primijenjen prije i tijekom transplantacije, zabilježena je učinkovita supresija HBV DNK-a i normalizacija ALT-a. Kad se liječenje lamivudinom nastavilo i nakon transplantacije, došlo je do smanjenja reinfekcije transplantata HBV-om, gubitak HBsAg-a se povećao, a stopa jednogodišnjeg preživljavanja iznosila je %. Kako se i očekivalo zbog istodobne imunosupresije, stopa pojave YMDD-mutiranog HBV-a nakon 52 tjedna bila je veća u bolesnika s transplantiranom jetrom (36% - 64%) nego u imunokompetentnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B (14% - 32%). U otvoreni dio ispitivanja NUC20904 uključeno je i 40 bolesnika (HBeAg negativnih ili HBeAg pozitivnih) koji su imali dekompenziranu bolest jetre ili rekurentni HBV nakon transplantacije jetre i YMDD-mutirani HBV. Dodavanje adefovir dipivoksila u dozi od 10 mg jednom na dan postojećoj dozi lamivudina od 100 mg tijekom 52 tjedna dovelo je do srednjeg smanjenja HBV DNK-a od 4,6 log 10 kopija/ml. Nakon godinu dana liječenja ustanovljeno je i poboljšanje funkcije jetre. Ovaj stupanj viralne supresije je održan (slijedom studije NUC20917) sa kombiniranom terapijom tijekom druge godine terapije do 104 tjedna, te se je kod većine bolesnika poboljšala razina markera jetrene funkcije, kao i nastavak ostvarivanja kliničke dobrobiti. Iskustvo u bolesnika s kroničnim hepatitisom B s uznapredovalom fibrozom ili cirozom: U ispitivanju s placebo kontrolom u 651 bolesnika s klinički kompenziranim kroničnim hepatitisom B i histološki potvrđenom fibrozom ili cirozom, liječenje lamivudinom (prosječno tijekom 32 mjeseca) značajno je smanjilo stopu ukupne progresije bolesti (34/436, tj. 7,8% za lamivudin u odnosu na 38/215, tj. 17,7% za placebo, p=0,001), što se očitovalo značajnim smanjenjem broja bolesnika s povećanim Child-Pugh indeksom (15/436, tj 3,4 % prema 19/215, tj. 8,8 %, p=0,023) ili onih koji su razvili hepatocelularni karcinom (17/436, tj. 3,9 % prema 16/215, tj 7,4 %, p=0,047). Stopa ukupne progresije bolesti u skupini koja je primala lamivudin bila je viša u bolesnika s detektibilnom YMDD-mutantom HBV DNK-a (23/209, 11%) u odnosu na bolesnike bez detektibilne YMDD-mutante HBV-a (11/221, 5%). Međutim, progresija bolesti u bolesnika u skupini koja se liječila lamivudinom bila je niža nego u skupini koja je primala placebo (23/209, 11%, odnosno 38/214, 18%). Serokonverzija HbeAg-a potvrđena je u 47% (118/252) bolesnika 11

12 liječenih lamivudinom, a 93% (320/345) bolesnika liječenih lamivudinom postali su tijekom ispitivanja HBV DNK-a negativni (VERSANT [verzija 1], bdna test, LLOD < 0,7 MEq/ml). Iskustvo u djece i adolescenata: Lamivudin se davao djeci i adolescentima s kompenziranim kroničnim hepatitisom B u ispitivanju s placebo kontrolom na 268 bolesnika u dobi od 2-17 godina. Populacija je uglavnom bila sastavljena od djece s minimalnim hepatitisom B. Djeca od 2-11 godina dobivala su dozu od 3 mg/kg jedanput na dan (do maksimalno 100 mg na dan), dok su adolescenti stariji od 12 godina dobivali dozu od 100 mg jedanput na dan. Ovu dozu treba još dodatno potvrditi. Razlika u stopama serokonverzije (gubitak HBeAg-a i HBV DNK-a uz detekciju HBeAb-a) između placeba i lamivudina u ovoj populaciji nije bila statistički značajna (stope nakon godinu dana iznosile su 13% (12/95) za placebo, a 22% (42/191) za lamivudin; p=0,057). Incidencija YMDD-mutante HBV-a bila je slična onoj u odraslih i kretala se od 19% u 52. tjednu do 45% u bolesnika koji su kontinuirano liječeni tijekom 24 mjeseca. 5.2 Farmakokinetička svojstva Apsorpcija: Lamivudin se dobro apsorbira iz gastrointestinalnog sustava, a bioraspoloživost oralno primijenjenog lamivudina u odraslih normalno je između 80 i 85%. Nakon oralne primjene, srednje vrijeme (t max ) do postizanja maksimalne koncentracije u serumu (C max ) iznosi oko jedan sat. Pri terapijskim dozama, npr. 100 mg jednom na dan, C max se kreće u vrijednostima od 1,1-1,5 µg/ml, dok su razine na kraju intervala doziranja 0,015-0,020 µg/ml. Istovremena primjena lamivudina s hranom odgađa t max i smanjuje C max (smanjuje se do 47%). Međutim hrana ne utječe na apsorbiranu količinu lamivudina (na temelju AUC) te se lamivudin može uzimati neovisno o obroku. Distribucija: U ispitivanjima je dokazano da je kod intravenske primjene srednji volumen distribucije 1,3 l/kg. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku unutar terapijskih doza i nisko vezanje proteina plazme za albumin. Ograničeni podaci ukazuju da lamivudin prodire u SŽS i ulazi u cerebrospinalnu tekućinu. Prosječan omjer koncentracija lamivudina u cerebrospinalnoj tekućini i serumu (CSF omjer) tijekom 2-4 sata nakon oralne primjene iznosi oko 0,12. Biotransformacija: Lamivudin se pretežno izlučuje renalnim klirensom nepromijenjenog lijeka. Vjerojatnost metaboličke interakcije s drugim lijekovima je mala jer se lamivudin malim dijelom metabolizira u jetri (5-10%) i slabo veže na proteine plazme. Eliminacija: Srednji sistemski klirens lamivudina je približno 0,3 l/h/kg. Poluživot eliminacije iznosi 5 7 sati. Većina lijeka se izlučuje urinom glomerularnom filtracijom i aktivnom sekrecijom (organski kationski transportni sustav) u nepromijenjenom obliku. Renalnim klirensom izlučuje se oko 70% lamivudina. Posebne skupine bolesnika: Ispitivanja na bolesnicima s oštećenjem bubrega pokazuju da poremećaj u funkciji bubrega utječe na izlučivanje lamivudina. Potrebno je smanjiti dozu u bolesnika s klirensom kreatinina <50 ml/min (vidjeti dio 4.2). Oštećenje jetre ne utječe na farmakokinetiku lamivudina. Ograničeni podaci o bolesnicima kojima je transplantirana jetra pokazuju da oštećenje funkcije jetre ne utječe značajno na farmakokinetiku lamivudina ukoliko nije udruženo s oštećenjem bubrega. 12

13 Farmakokinetski profil lamivudina u starijih bolesnika ukazuje da smanjenje funkcije bubrega uslijed normalnog procesa starenja nema klinički značajnog utjecaja na izloženost lamivudinu, osim u bolesnika s klirensom kreatinina <50 ml/min (vidjeti dio 4.2). 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene U toksikološkim studijama na životinjama primjena lamivudina u vrlo visokim dozama nije uzrokovala oštećenja niti jednog važnog organa. Pri najvišim dozama primijećen je mali učinak na pokazatelje funkcije jetre i bubrega uz povremeno smanjenje težine jetre. Učinci koji bi mogli imati klinički značaj su smanjenje broja eritrocita i neutrofila, a oni su rijetko zabilježeni u kliničkim ispitivanjima. Lamivudin se u bakterijskim testovima nije pokazao mutagenim, ali kao i mnogi drugi analozi nukleozida pokazao je aktivnost u citogenetskim testovima in vitro i testu na limfomu miševa. U in vivo ispitivanjima u dozama koje dovode do plazmatskih koncentracija koje su puta više nego predviđene kliničke koncentracije, lamivudin se nije pokazao genotoksičnim. Budući da se mutageni učinak in vitro ne može potvrditi testovima in vivo, zaključeno je da lamivudin tijekom liječenja ne bi trebao predstavljati genotoksičnu opasnost za bolesnika. U reproduktivnim studijama na životinjama nije dokazan teratogeni učinak niti utjecaj na fertilnost u mužjaka i ženki. Lamivudin izaziva ranu smrt embrija kad se primjenjuje skotnim zečicama u koncentracijama komparabilnim onima koje se postižu u čovjeka, ali ne i u štakora, čak ni prilikom vrlo visoke sistemske izloženosti. Rezultati dugotrajnih studija karcinogenosti u miševa i štakora nisu pokazali da lamivudin ima karcinogeni potencijal. 6 FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari Jezgra tablete: celuloza, mikrokristalična natrijev škroboglikolat magnezijev stearat Ovojnica tablete: hipromeloza titanijev dioksid makrogol 400 polisorbat 80 sintetski željezovi oksidi, žuti i crveni 6.2 Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 6.3 Rok valjanosti 3 godine. 13

14 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Ne čuvati na temperaturi iznad 30 C. 6.5 Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) Kutije sa 28 filmom obloženih tableta u blisterima s dvoslojnom folijom, laminiranim polivinil kloridom. 6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka i otpadnih materijala koji potječu od lijeka Neiskorišteni lijek valja zbrinuti sukladno propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET GlaxoSmithKline d.o.o. Prilaz baruna Filipovića Zagreb Republika Hrvatska 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STVALJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET UP/I /12-02/ DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STVALJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET / DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Prosinac,