ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ

Transcript

1 ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥΔΩΝ «ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ» ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟΣ ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ : ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ Π. ΛΥΡΙΤΗΣ EΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΕΡΕΥΝΑΣ ΠΑΘΗΣΕΩΝ ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ «Θ.ΓΑΡΟΦΑΛΙΔΗΣ» ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ : KAΘΗΓΗΤΡΙΑ ΙΣΜΗΝΗ ΔΟΝΤΑ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΕΛΕΝΗ Β. ΝΙΚΗΤΟΠΟΥΛΟΥ «ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΚΑΤΑΓΜΑΤΟΣ ΤΟΥ ΙΣΧΙΟΥ ΣΕ ΜΕΤΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΙΑΚΕΣ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ» ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ: ΙΩΑΝΝΗΣ Κ. ΤΡΙΑΝΤΑΦΥΛΛΟΠΟΥΛΟΣ ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΟΡΘΟΠΕΔΙΚΗΣ ΑΘΗΝΑ 2016

2 I

3 Βιογραφικό σημείωμα Η Ελένη Νικητοπούλου γεννήθηκε στην Καλαμάτα το 1979 και αποφοίτησε από την Ιατρική Σχολή του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών το 2005 με βαθμό Λίαν Καλώς. Στη συνέχεια ολοκλήρωσε την υπηρεσία υπαίθρου τον Ιούλιο του 2007 στο αγροτικό ιατρείο της Μηλίτσας του Νομού Μεσσηνίας ενώ παράλληλα υπηρέτησε ως γενική ιατρός στο τμήμα αιμοδοσίας του Γ.Ν.Ν.Καλαμάτας και μετέπειτα, από το Φεβρουάριο του 2008 έως το Δεκέμβριο του 2010, ειδικεύτηκε στο 7Ο Νοσηλευτήριο ΙΚΑ στην παθολογική κλινική ολοκληρώνοντας το γενικό τμήμα της παθολογίας για την ειδικότητα της ρευματολογίας. Από το Δεκέμβριο του 2010 έως και τον Απρίλιο του 2013 εργάσθηκε ως παθολόγος στον ιδιωτικό τομέα σε παθολογικές κλινικές και από τον Μάιο του 2013 ξεκίνησε το ειδικό τμήμα της ειδικότητας της ρευματολογίας στο Νοσοκομείο ΚΑΤ στη ρευματολογική κλινική στην οποία υπηρετεί έως και σήμερα και παράλληλα φοίτησε στο μεταπτυχιακό πρόγραμμα σπουδών Μεταβολικά Νοσήματα των Οστών του Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών. II

4 Περιεχόμενα Βιογραφικό σημείωμα II Περιεχόμενα III Πίνακας Εικόνων V Πίνακας Πινάκων VI Εισαγωγή 1 Κεφάλαιο 1 Γενικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού προς διερεύνηση 6 Κεφάλαιο 2 Παράγοντες κινδύνου κατάγματος ισχίου σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καρκίνο μαστού οι οποίοι είναι ανεξάρτητοι της θεραπευτικής προσέγγισης της νόσου Εισαγωγή Εμμηνόπαυση Οιστρογόνα Η βιοχημεία του καρκίνου Πτώσεις 15 Κεφάλαιο 3 Ειδικοί παράγοντες κινδύνου για κάταγμα του ισχίου σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καρκίνο του μαστού συσχετιζόμενοι με την ειδική θεραπευτική προσέγγιση (CTIBL=Cancer Therapy Indused Bone Loss) Εισαγωγή Χημειοθεραπεία Χημειοθεραπεία και μείωση οστικής πυκνότητας ΧΜΘ και δείκτες οστικού μεταβολισμού ΧΜΘ και κορτικοειδή Ορμονική Θεραπεία SERMs - Ταμοξιφαίνη Αναστολείς αρωματάσης 29 III

5 3.3.3 Αναστολείς αρωματάσης και γονότυπος ατόμου Αναστολείς αρωματάσης και οστική πυκνότητα Αναστολείς αρωματάσης και σκληροστίνη 42 Κεφάλαιο 4 Πρόληψη Αντιμετώπιση καταγματικού κινδύνου ισχίου 45 Κεφάλαιο 5 Συμπέρασμα 48 Βιβλιογραφία 52 IV

6 Πίνακας Εικόνων Εικόνα 1 Η επίδραση της χημειοθεραπείας στην μικροαρχιτεκτονική του οστεοϊδούς και ο τρόπος με τον οποίο αυξάνει τη πιθανότητα κατάγματος στη θέση του ισχίου. [Effects of Microarchitecture on Bone Strength, Aging and Osteoporosis in Breast and Prostate Cancer. Cancer Journal Clinical 2011;61: ]. [21] 21 Εικόνα 2 Πιθανότητα κατάγματος ισχίου βάση της επικουρικής ορμονικής θεραπείας για τον καρκίνο του μαστού μη προσαρμοσμένη κατά Kaplan-Meier [Effect of Tamoxifen and Aromatase Inhibitors on the Risk of Fractures in Women with Breast Cancer. Calcified Tissue International. 2008;82(5): ]. [13] 27 Εικόνα 3 Μεταβολή οστικής πυκνότητας ΟΜΣΣ (πάνω) και ισχίου (κάτω) μετά από 6και 12 μήνες χορήγησης Αναστολέων Αρωματάσης σε άτομα με πολυμορφισμό Val80 του CYP19A1 σε σχέση με άτομα χωρίς τον πολυμορφισμό του γονιδίου αυτού.[genetic polymorphism at Val80 (rs700518) of the CYP19A1 gene is associated with aromatase inhibitor associated bone loss in women with ER (+) breast cancer. Bone. 2013;55 (2): ].[6] 32 Εικόνα 4 Επίδραση της ορμονικής θεραπείας στους δείκτες: ασβεστίου (calcium), παραθορμόνης (PTH), αμινοτελικού τελοπεπτιδίου του προκολλαγόνου τύπου Ι (NTX) και οστεοκαλσίνης (osteocalcin).the management of osteoporosis in breast cancer survivors. Maturitas. 2012;73(4): Εικόνα 5 Καταγματικός κίνδυνος από τη χρήση Αναστολέων Αρωματάσης όπως αποτυπώθηκε στις μελέτες. [Reducing the risk of bone loss associated with breast cancer treatment. The Breast. 2007;16:10-15]. [2-3] 35 Εικόνα 6 Γραμμική παλινδρόμηση των επιπέδων σκληροστίνης στον ορό με την οστική πυκνότητα στη θέση του ισχίου και της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης [Increased Sclerostin levels after further ablation of remnant estrogen by Aromatase inhibitors. Endocrinology and Metabolism. 2015;30(1):58]. [67] 44 Εικόνα 7 Αναστολείς Αρωματάσης οδηγεί σε απώλεια οστικής πυκνότητας και αύξηση των επιπέδων της σκληροστίνης στον ορό η οποία δεν μπορεί να παρεμποδιστεί με τη χορήγηση Αλενδρονάτης, [Increased Sclerostin levels after further ablation of remnant estrogen by Aromatase inhibitors. Endocrinology and Metabolism. 2015;30(1):58].[67] 44 Εικόνα 8 Διφωσφωνικά ιμπαδρονάτη και η ριζεδρονάτη και όφελος στην οστική πυκνότητα σε θεραπεία με Αναστιλείς Αρωματάσης [Brufsky A, Harker W, Beck J, Bosserman L, Vogel C, Seidler C et al. Final 5-year results of Z-FAST trial. Cancer. 2011;118(5): ] [10]. 45 Εικόνα 9 Μείωση του καταγματικού κινδύνου με χρήση Δενοσουμάμπης σε ασθενείς υπό θεραπεία με Αναστολείς Αρωματάσης [Ellis G, Bone H, Chlebowski R, Paul D, Spadafora S, Smith J et al. Randomized Trial of Denosumab in Patients Receiving Adjuvant Aromatase Inhibitors for Nonmetastatic Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology. 2008;26(30): ].[18] 46 V

7 Πίνακας Πινάκων Πίνακας 1 Κατανομή βάση ηλικίας και θέσης της επίπτωσης καταγμάτων που σχετίζονται με τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού [Cancer Therapy Associated Bone Loss: Implications for Hip Fractures in Mid-Life Women with Breast Cancer. Clinical Cancer Research. 2011;17 (3): ] [1] 5 Πίνακας 2 Κίνδυνος συνολικά για κάταγμα μετά τη διάγνωση καρκίνου απότελεσματα WHI μελέτης.[fracture risk increases after diagnosis of breast or other cancers in postmenopausal women: results from the Women s Health Initiative. Osteoporosis International. 2008;20(4): ]. [3] 9 Πίνακας 3 Κίνδυνος για κάταγμα στο ισχίο μετά τη διάγνωση κακοήθειας στην WHΙ μελέτη. [Fracture risk increases after diagnosis of breast or other cancers in postmenopausal women: results from the Women s Health Initiative. Osteoporosis International. 2008;20(4): ]. [3] 9 Πίνακας 4 Αύξηση των πτώσεων >2 μετά τη διάγνωση του καρκίνου στην WHI [Fracture risk increases after diagnosis of breast or other cancers in postmenopausal women: results from the Women s Health Initiative. Osteoporosis International. 2008;20(4): ]. [3] 16 Πίνακας 5 Rizzoli R, Body J, De Censi A, Reginster J, Piscitelli P, Brandi M. Guidance for the prevention of bone loss and fractures in postmenopausal women treated with aromatase inhibitors for breast cancer: an ESCEO position paper. Osteoporosis International. 2012;23(11): [11]. 47 VI

8 Εισαγωγή Ο καρκίνος του μαστού είναι μια από τις συχνότερα εμφανιζόμενες μορφές καρκίνου παγκοσμίως, και ο γυναικείος πληθυσμός είναι αυτός στον οποίον εντοπίζεται ο μεγαλύτερος αριθμός κρουσμάτων. Είναι περίπου 100 φορές συχνότερος στις γυναίκες σε σχέση με τους άνδρες και φαίνεται πως ευθύνεται για το ένα πέμπτο του συνόλου των περιπτώσεων καρκίνου στο γυναικείο πληθυσμό [66]. Η επίπτωση του καρκίνου του μαστού διαφέρει μεταξύ των διαφόρων χωρών, παρόλα αυτά τον καθιστά έναν από τις 3 πρώτες αιτίες θανάτου των γυναικών παγκοσμίως. Η νόσος είναι πολύ συχνότερη στο δυτικό κόσμο σε σχέση με χώρες όπως η Κίνα ή η Ιαπωνία [66]. Στις Σκανδιναβικές χώρες και στην Βορειοδυτική Ευρώπη είναι ο πρώτος σε συχνότητα καρκίνος, ενώ στις Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής είναι ο δεύτερος σε συχνότητα διάγνωσης καρκίνος μετά τον καρκίνο του πνεύμονα [19]. Η υπολογιζόμενη παγκόσμια επίπτωση το 2007 ήταν πάνω από 1,3 εκατομμύρια νέα περιστατικά, ενώ την ίδια χρονιά σημειώθηκαν 500 χιλιάδες θάνατοι από τον καρκίνο αυτό [19]. Η επίπτωση της νόσου του καρκίνου του μαστού αυξάνει με την ηλικία, η μέση ηλικία διάγνωσης είναι τα 61 έτη και η μέση ηλικία του θανάτου από αυτόν τα 68 έτη, ενώ σπανίως διαγιγνώσκεται σε ηλικίες κάτω των 40 ετών [21]. Οι διεθνείς διαφοροποιήσεις μεταξύ των χωρών ως προς την επίπτωση του καρκίνου του μαστού οφείλονται σε διαφοροποιήσεις κατά μεγάλο ποσοστό του περιβάλλοντος και κατά πολύ μικρότερο ποσοστό σε γενετικούς παράγοντες. Τα δεδομένα αυτά προκύπτουν από έρευνες σε πληθυσμούς μεταναστών, στις οποίες μελετώνται οι μεταβολές στην επίπτωση του καρκίνου του μαστού σε γυναίκες που μετακινήθηκαν από χώρες χαμηλού κινδύνου σε χώρες υψηλού κινδύνου για τη νόσο και οι οποίες καταδεικνύουν ότι η επίπτωση εξομοιώνεται με την αντίστοιχη της χώρας υποδοχής, συνήθως δύο γενιές αργότερα [57,66]. Στις μέρες μας παρουσιάζεται παγκοσμίως μια προοδευτική πτωτική τάση στα ποσοστά θανάτου από τον καρκίνο του μαστού σε σύγκριση με το παρελθόν, κι αυτό δεν είναι κάτι τυχαίο. Η ενημέρωση και ο έλεγχος του πληθυσμού σε ευρεία κλίμακα (screening) με την μέθοδο της μαστογραφίας, καθώς και με τις πλέον σύγχρονες μεθόδους, όπως ο υπέρηχος και η μαγνητική τομογραφία, έχουν 1

9 αυξήσει τα ποσοστά διάγνωσης σε πρώιμο στάδιο. Έχει τεκμηριωθεί ότι η θνησιμότητα από τον καρκίνο του μαστού μπορεί να μειωθεί κατά 25% με πρώιμη διάγνωση με τη μέθοδο της μαστογραφίας και κατάλληλη θεραπεία [66]. Επιπροσθέτως, ο καθορισμός των παραγόντων κινδύνου οδήγησε σε επικεντρωμένο έλεγχο και παρακολούθηση των ευπαθών ομάδων του πληθυσμού όπως είναι οι γυναίκες εμμηνοπαυσιακής ηλικίας και αυτές με θετικό οικογενειακό ιστορικό συγγενών πρώτου βαθμού για καρκίνο του μαστού. Μεταξύ των παραγόντων κινδύνου συμπεριλαμβάνονται η μεγαλύτερη ηλικία, η καυκάσια εθνικότητα, η παχυσαρκία, η υψηλής πυκνότητας μαστογραφία, η πρώιμη ηλικία έναρξης εμμήνου ρύσεως, η καθυστερημένη ηλικία εμμηνόπαυσης, η ατεκνία και τέλος η ύπαρξη συγκεκριμένων γονιδίων. Από πλευράς πρόληψης και δημόσιας υγείας παρόλο που ο ρόλος ενός μεγάλου αριθμού παραγόντων θεωρείται τεκμηριωμένος στην αιτιολογία του καρκίνου του μαστού δυστυχώς αυτό δεν μεταφράζεται άμεσα ως γνώση στη δυνατότητα λήψης αποτελεσματικών μέτρων για την αποφυγή της νόσου. Χάρης όμως στη βελτιούμενη πρόγνωση, η θνησιμότητα από τον καρκίνο του μαστού έχει παραμείνει περίπου σταθερή και εδώ και μία δεκαετία και άρχισε να έχει πτωτική τάση σε αρκετές ευρωπαϊκές χώρες και στις ΗΠΑ [66]. Ένα προτεινόμενο αιτιολογικό πρότυπο έχει συνοψίσει το σύνολο των επιδημιολογικών δεδομένων της νόσου και σύμφωνα με αυτό τα αυξημένα επίπεδα οιστρογόνων πριν και μετά τη γέννηση προάγουν τον πολλαπλασιασμό των ειδικών βλαστικών κυττάρων του μαζικού αδένα και ο αριθμός των κυττάρων αυτών, ο οποίος σχετίζεται με τη μάζα του μαζικού αδένα αποτελεί σημαντικό προσδιοριστικό παράγοντα του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου στο μαστό κατά την ενήλικη ζωή [66]. Τα νέα θεραπευτικά μέσα που εφαρμόζονται με βάση τα ιδιαίτερα ορμονικά, βιοχημικά και γονιδιακά χαρακτηριστικά του καρκίνου του μαστού, έχουν αυξήσει σημαντικά το προσδόκιμο επιβίωσης των ασθενών [19,22]. Η πρόγνωση της νόσου έχει πενταετή τεκμαρτή επιβίωση που πλησιάζει το 70% και οι γυναίκες που επιτυγχάνουν προσδόκιμο επιβίωσης πέραν τις 5ετίας από τη διάγνωση αποτελούν πλέον το μεγαλύτερο πληθυσμό επιβιωσάντων από όλα τα αίτια καρκίνου [66]. Σήμερα το επιστημονικό ενδιαφέρον εστιάζεται σε έναν νέο τομέα, στα προβλήματα που εμφανίζουν οι ασθενείς μετά την θεραπευτική αντιμετώπιση της νόσου και τα οποία συνιστούν το σύνολο των επιπλοκών που εμφανίζει η ίδια η θεραπεία για 2

10 τη νόσο [1-5]. Παραδείγματος χάριν υπολογίζεται ότι το έτος 2022 στις ΗΠΑ θα έχουν επιβιώσει από καρκίνο του μαστού πάνω από 18 εκατομμύρια γυναικών οι οποίες όμως θα εμφανίσουν υψηλό ποσοστό θνησιμότητας ως αποτέλεσμα των επιπλοκών της θεραπευτικής αγωγής κι όχι ως αποτέλεσμα του ιστορικού του καρκίνου του μαστού [37]. Μέσα στην 1η δεκαετία από τη διάγνωση και την αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού παρουσιάζονται οι επιπλοκές της θεραπευτικής αντιμετώπισης, η συχνότερη εκ των οποίων είναι η οστεοπόρωση και η αύξηση της επίπτωσης των καταγμάτων τα οποία υποβαθμίζουν την μετέπειτα ζωή των ασθενών [1-7]. Ο μέσος χρόνος εμφάνισης κατάγματος από τη διάγνωση του καρκίνου του μαστού είναι περίπου 2,5-3 έτη για τις ασθενείς ηλικίας ετών και 1,2 έτη για τις ασθενείς άνω των 70 ετών, και τα συχνότερα κατάγματα φαίνεται πως είναι τα κατάγματα της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης και τα κατάγματα του ισχίου [37]. Το 80% των γυναικών που λαμβάνουν συστηματική θεραπεία εμφανίζουν στην μετέπειτα πορεία τους απώλεια οστικής πυκνότητας ως αποτέλεσμα της χημειοθεραπείας και της επικουρικής ορμονικής αγωγής ενάντια στον καρκίνο του μαστού [23]. Ο κίνδυνος εμφάνισης κατάγματος φαίνεται ιδιαίτερα αυξημένος κατά τη διάρκεια και μετά τη χρήση των νέων θεραπευτικών σχημάτων της επικουρικής ορμονικής θεραπείας σε σύγκριση με το παρελθόν, όταν εφαρμοζόταν σχεδόν αποκλειστικά μόνο χειρουργική αντιμετώπιση και ακτινοθεραπεία. Επιπλέον η εξειδικευμένη στις μέρες μας χημειοθεραπεία έχει επιπρόσθετο κόστος στη σκελετική υγεία, ενώ τα σύγχρονα μέτρα πρόληψης για την οστεοπόρωση όπως η συχνή μέτρηση της οστικής πυκνότητας καταδεικνύουν συχνότερα την επιπλοκή αυτή. Μεταξύ των καταγμάτων που εμφανίζονται στον πληθυσμό αυτό, το κάταγμα του ισχίου εμφανίζεται σε υψηλά ποσοστά, επιβαρύνοντας την μετέπειτα πορεία των ασθενών αυτών [2, 19]. Η αντικαρκινική θεραπεία έχει ως απόρροια επιπλέον νευρολογικές, ψυχιατρικές και καρδιαγγειακές επιπλοκές, οι οποίες όταν προκύψουν υποβαθμίζουν περαιτέρω την ποιότητα ζωής των ασθενών αυτών. Το κάταγμα του ισχίου αποτελεί μια από τις βαρύτερες επιπλοκές της νόσου της οστεοπόρωσης. Παρόλο που συνιστά μόνο το 20% του συνόλου των καταγμάτων, αποτελεί τη βασική αιτία νοσηλείας μετά την ηλικία των πενήντα ετών με αποτέλεσμα σημαντική μείωση του προσδόκιμου της επιβίωσης [57]. 3

11 Υπολογίζεται ότι κάθε περιστατικό κατάγματος στο ισχίο μειώνει το προσδόκιμο επιβίωσης επιφέροντας αύξηση κατά 2,8% του κινδύνου θνητότητας μέσα στους 3 πρώτους μήνες και κατά 21% μέσα στο πρώτο χρόνο από τη στιγμή που συμβαίνει [1,21]. Ακόμα και μετά την αποκατάσταση του, μειώνει τη λειτουργικότητα του ατόμου και υποβαθμίζει την ποιότητα ζωής, οδηγώντας συνήθως σε μόνιμη αναπηρία. Η ικανότητα αυτοεξυπηρέτησης του ατόμου μειώνεται ενώ αυξάνεται ο κίνδυνος νέου κατάγματος μετά από αυτό. Παρατηρείται ότι πάνω από το 30% των ασθενών που θα αναρρώσουν από κάταγμα ισχίου θα έχουν μόνιμα προβλήματα κινητικότητας ενώ τα 2/3 των ασθενών αυτών δεν θα αποκαταστήσουν ποτέ το επίπεδο υγείας που είχαν πριν από το κάταγμα [22]. Σε παγκόσμιο επίπεδο οι χώρες που εμφανίζεται η μεγαλύτερη επίπτωση κατάγματος του ισχίου είναι οι βόρειο -ευρωπαϊκές όπως Δανία, Νορβηγία, Σουηδία και Αυστρία, σε αντίθεση με τις χώρες της Ν. Αφρικής και της Τυνησίας όπου σημειώνονται τα χαμηλότερα ποσοστά επίπτωσης για κάταγμα του ισχίου [57]. Η διαπίστωση αυτή είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα καθώς μπορεί να συσχετιστεί με τα επιδημιολογικά δεδομένα της επίπτωσης του καρκίνου του μαστού η οποία είναι υψηλότερη στις χώρες του Δυτικού κόσμου και κυρίως στις Σκανδιναβικές και στις βόρειες ευρωπαϊκές χώρες σε σχέση με χώρες της ανατολής όπως είναι η Κίνα και η Ιαπωνία [19,66]. Οι γυναίκες εμμηνοπαυσιακής ηλικίας βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για κάταγμα του ισχίου καθώς στατιστικά τα μεγαλύτερα ποσοστά επίπτωσης του κατάγματος αυτού εμφανίζονται κατά την 6η με 7η δεκαετία της ζωής [1,2,19-22,57].Και η διαπίστωση αυτή είναι ενδιαφέρουσα σε συσχέτιση με τα επιδημιολογικά στοιχεία επίπτωσης του καρκίνου του μαστού καθώς φαίνεται ότι οι ασθενείς με καρκίνο του μαστού τη στιγμή της διάγνωσης είναι σε ποσοστό πάνω από 40% εμμηνοπαυσιακής ηλικίας [20] και η ίδια η ηλικία αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για τη νόσο του καρκίνου του μαστού [20,66]. Ο πληθυσμός των ασθενών με καρκίνο του μαστού φαίνεται να εμφανίζει αυξημένα ποσοστά καταγμάτων μετά την διάγνωση σε σχέση με τον αντίστοιχο υγιή πληθυσμό και πολύ μεγαλύτερα ποσοστά επίπτωσης καταγμάτων μετά το πέρας της θεραπείας για τη νόσο [1-3,19]. Σημειώνεται δε ότι, όπως εμφανίζεται στο κατωτέρω διάγραμμα, η συχνότητα εμφάνισης κατάγματος του ισχίου σε ασθενείς με καρκίνου του μαστού είναι 4

12 μεγαλύτερη σε μικρότερη δεκαετία συγκριτικά με το γενικό πληθυσμό και το κάταγμα στο ισχίο είναι συχνότερο σε σχέση με το κάταγμα σε άλλες θέσεις του σκελετού. Πίνακας 1 Κατανομή βάση ηλικίας και θέσης της επίπτωσης καταγμάτων που σχετίζονται με τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού [Cancer Therapy Associated Bone Loss: Implications for Hip Fractures in Mid-Life Women with Breast Cancer. Clinical Cancer Research. 2011;17 (3): ] [1] Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η συσχέτιση των παραγόντων που αυξάνουν τον κίνδυνο κατάγματος του ισχίου σε γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση με καρκίνο του μαστού μέσω βιβλιογραφικής και ερευνητικής ανασκόπησης. 5

13 Κεφάλαιο 1 Γενικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού προς διερεύνηση Οι γυναίκες που πάσχουν από καρκίνο του μαστού και εμφανίζουν υψηλή επίπτωση καταγμάτων, συνδυάζουν συχνότερα κάποια γενικά χαρακτηριστικά στο σύνολο τους. Είναι στην πλειοψηφία τους άνω των 55 ετών και συνήθως βρίσκονται περί- ή μετά- την εμμηνόπαυση παρά το γεγονός ότι στις μέρες μας η έγκαιρη διάγνωση έχει αυξήσει και το ποσοστό των πασχουσών αναπαραγωγικής ηλικίας [36]. Η ηλικία αποτελεί άλλωστε έναν από τους μη μεταβλητούς παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη αυτού κάθε αυτού του νοσήματος του καρκίνου του μαστού, αλλά ταυτόχρονα αποτελεί και παράγοντα κινδύνου για την επίπτωση του κατάγματος του ισχίου [21,57]. Πρόκειται συνήθως για γυναίκες καυκάσιες και ανήκουν στη λευκή φυλή, ενώ συνήθως είναι πολίτες Δυτικών Χωρών, κυρίως της βορείας Ευρώπης και ανήκουν στο μέσο ή ανώτερο μορφωτικό επίπεδο [57]. Είναι σε μεγάλο ποσοστό καπνίστριες ή αναφέρουν ότι έκαναν χρήση καπνού κατά το παρελθόν. Συνήθως είναι άτομα με αυξημένο δείκτη μάζας σώματος, ως επί το πλείστων παχύσαρκες γυναίκες και πολύ σπανιότερα γυναίκες με χαμηλό δείκτη μάζας σώματος [36-40,57,66]. Το αυξημένο σωματικό βάρος καθώς και η μείωση της μυϊκής μάζας είναι αποτέλεσμα της μειωμένης φυσικής δραστηριότητας στην οποία υποχρεώνονται οι ασθενείς αυτοί προκειμένου να υποβληθούν σε θεραπεία για τη νόσο [36]. Στο σύνολο τους οι ασθενείς αυτοί είναι πιθανόν να έχουν και ανεξάρτητους επιβαρυντικούς παράγοντες για κάταγμα στο ατομικό τους αναμνηστικό και θα πρέπει πάντοτε να ερωτώνται για αυτούς, καθώς επίσης θα πρέπει να ερωτώνται και για αίτια δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης, τα οποία αναπτύσσονται ακολούθως [19,22]. Επιβαρυντικοί παράγοντες κινδύνου για κάταγμα οι οποίοι καταγράφονται συχνότερα στον πληθυσμό γυναικών με καρκίνο του μαστού είναι: η πρόωρη εμμηνόπαυση, η αλλαγή των συνηθειών ζωής που εμφανίζεται μετά τη διάγνωση της νόσου, η μείωση του επίπεδου φυσικής δραστηριότητας εξαιτίας της παραμονής στο σπίτι ως αποτέλεσμα της θεραπείας για τον καρκίνο [36], η μείωση της άσκησης και η επακόλουθη σαρκοπενία, η οποία είναι επιπλέον αποτέλεσμα και της παρατεταμένης θεραπευτικής αγωγής, η μοναχική διαβίωση και η αύξηση του αριθμού των πτώσεων, οι ακραίες μεταβολές του σωματικού 6

14 βάρους, το κάπνισμα και η κατανάλωση αλκοόλ, η τροποποίησή των συνηθειών διατροφής, για παράδειγμα η πλημμελής λήψη πηγών ασβεστίου και βιταμίνης D, το οικογενειακό ιστορικό κατάγματος του ισχίου γονέα [2-4,37-40,66]. Οι παράγοντες αυτοί λαμβάνονται υπόψιν στην εκτίμηση του κινδύνου για κάταγμα του ισχίου για κάθε ασθενή ξεχωριστά και σε συσχέτιση με το ιστορικό της κακοήθειας στο μαστό. Εκτός των επιβαρυντικών παραγόντων για κάταγμα, θα πρέπει να ληφθούν υπόψιν και τα αίτια δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης της ηλικιακής αυτής ομάδας [37]. Για παράδειγμα έχουμε πιο συχνά αναφερόμενη χρήση φαρμάκων ηρεμιστικών και αντικαταθλιπτικών καθώς και εμφάνιση νευρολογικών νοσημάτων όπως η νόσος Parkinson και η κατάθλιψη. Οι ασθενείς παρουσιάζουν συχνότερα μεταβολικά νοσήματα όπως είναι ο σακχαρώδης διαβήτης και τα νοσήματα του θυροειδούς, ή αναφέρουν συχνότερα έναρξη θεραπείας με κορτικοειδή για φλεγμονώδη νοσήματα μυοσκελετικού όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα και οι αγγειίτιδες. Επιπλέον πολύ πιο συχνά αναφέρουν νοσήματα του καρδιαγγειακού συστήματος, και του γαστρεντερικού συστήματος [2,3,4]. Οι επιβαρυντικοί αυτοί παράγοντες λειτουργούν αθροιστικά ως προς την απώλεια οστικής πυκνότητας και την αύξηση του καταγματικού κινδύνου και πρέπει πάντοτε να συνυπολογίζονται στην ομάδα αυτών των ασθενών [38]. Οι ασθενείς με καρκίνο μαστού διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο για κάταγμα σε σύγκριση με γυναίκες ίδιας ηλικίας χωρίς καρκίνο όταν εξομοιωθούν ως προς όλους τους προδιαθεσικούς παράγοντες κατάγματος και ως προς όλα τα αίτια δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης [3-5,36]. Η μελέτη των ασθενών που επιτυγχάνουν πενταετή επιβίωση από τη διάγνωση του καρκίνου του μαστού δείχνει ότι εμφανίζουν αύξηση του κινδύνου για κάταγμα αμέσως μετά τη διάγνωση της νόσου. Πολύ υψηλότερο κίνδυνο για κατάγματα εμφανίζουν συγκριτικά οι ίδιες ασθενείς αφού λάβουν την λεγόμενη επικουρική θεραπεία [33]. Η θεραπεία για τον καρκίνο του μαστού και οι κίνδυνοι για την υγεία των οστών από αυτή CTIBL(cancer therapy induced bone loss) από αυτή θα αναπτυχθούν αναλυτικά στην ενότητα για στους ειδικούς παράγοντες που αυξάνουν τον καταγματικό κίνδυνο. Στην αμέσως επόμενη ενότητα θα αναπτυχθούν κάποιοι παράγοντες που προέκυψαν από τη μελέτη του πληθυσμού αυτού ανεξαρτήτως της αντικαρκινικής θεραπείας που χρησιμοποιήθηκε. 7

15 Κεφάλαιο 2 Παράγοντες κινδύνου κατάγματος ισχίου σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καρκίνο μαστού οι οποίοι είναι ανεξάρτητοι της θεραπευτικής προσέγγισης της νόσου 2.1.Εισαγωγή Οι γυναίκες με διαγνωσμένη κακοήθεια εμφανίζουν αυξημένη επίπτωση για κατάγματα συγκριτικά με υγιείς γυναίκες ίδιας ηλικίας ενώ υφίστανται κατάγματα στη θέση του ισχίου σε μικρότερη δεκαετία της ζωής σε σχέση με το γενικό πληθυσμό. Οι αναλύσεις της Women s Health Initiative μελέτης WHI, η οποία είναι η μεγαλύτερη σε αριθμό περιστατικών, έδωσαν πολύ σημαντικά αποτελέσματα ως προς την επίπτωση των καταγμάτων στις καρκινοπαθείς σε σχέση με το γενικό πληθυσμό. Σύμφωνα με την WHI όταν οι γυναίκες εμμηνοπαυσιακής ηλικίας διαχωρίστηκαν σε αυτές που στην πορεία εκδήλωσαν καρκίνο μαστού, εντέρου, πνεύμονα, ενδομήτριου, δέρματος (μελάνωμα) και non- Hodgkin λεμφώματος, και στις υγιείς, οι καρκινοπαθείς είχαν πολύ μεγαλύτερη επίπτωση κατάγματος στις θέσεις του ισχίου, της σπονδυλικής στήλης και του καρπού συγκριτικά με τις υγιείς εμμηνοπαυσιακές γυναίκες (όπως απεικονίζεται στον πίνακα 1 κατωτέρω). Η επισταμένη ανάλυση της ομάδας των καρκινοπαθών γυναικών έδειξε ότι οι ασθενείς που εκδήλωσαν κακοήθεια στο μαστό πριν από τη διάγνωση του καρκίνου δεν έπασχαν από οστεοπόρωση και δεν είχαν ατομικό ιστορικό κατάγματος σε σύγκριση με τις γυναίκες που ανέπτυξαν άλλου είδους κακοήθεια, αλλά και σε σύγκριση με τον υγιή πληθυσμό αναφοράς [2,4]. Ενδιαφέρον είναι, ότι οι ασθενείς με καρκίνο μαστού στις οποίες παρουσιάστηκε κάταγμα μετά τη διάγνωση της κακοήθειας είχαν καλή οστικήπυκνότητα ή είχαν διαγνωστεί με οστεοπενία, είχαν δηλαδή μετρήσεις οστικής πυκνότητας BMD με σταθερές αποκλίσεις -1 έως -2 σε σύγκριση με τον υγιή πληθυσμό αναφοράς, κι όχι κάτω από Όταν συγκρίθηκε η επίπτωση του κινδύνου για κάταγμα σε διάφορες θέσεις του σκελετού φάνηκε ότι η διάγνωση του καρκίνου του μαστού σχετίζεται συγκριτικά ισχυρότερα με αυξημένο κίνδυνο για κατάγματα στη θέση του ισχίου σε σχέση με τη διάγνωση άλλων τύπων καρκίνου (όπως απεικονίζεται στον πίνακα 2 κατωτέρω). Φαίνεται 8

16 μάλιστα ότι οι ασθενείς με καρκίνο του μαστού έχουν μεγαλύτερη επίπτωση κατάγματος ισχίου σε σύγκριση με την επίπτωση για κατάγματα σπονδυλικής στήλης ή καρπού [2,3,4]. Παρ όλα αυτά ο καρκίνος του μαστού δεν φαίνεται να συσχετίζεται ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου ισχυρότερα με την αύξηση του καταγματικού κινδύνου για συγκεκριμένες θέσεις του σκελετού όπως είναι η θέση του ισχίου, φαίνεται όμως να έχει συγκριτικά με άλλους καρκίνους μεγαλύτερη επικινδυνότητα για έναν τέτοιο τύπο σκελετικού συμβάματος [3]. Οι γυναίκες εμμηνοπαυσιακής ηλικίας με ιστορικό καρκίνου του μαστού έχουν στατιστικά σημαντικό κίνδυνο (hazard ratio 1,55) για κάταγμα ισχίου μετά τη διάγνωση της κακοήθειας σε σύγκριση με υγιείς γυναίκες ίδιας ηλικίας ενώ πριν τη διάγνωση της κακοήθειας ο κίνδυνος για κάταγμα στη θέση του ισχίου δεν διέφερε μεταξύ υγιών και μελλοντικά καρκινοπαθών γυναικών [3]. Πίνακας 2 Κίνδυνος συνολικά για κάταγμα μετά τη διάγνωση καρκίνου απότελεσματα WHI μελέτης.[fracture risk increases after diagnosis of breast or other cancers in postmenopausal women: results from the Women s Health Initiative. Osteoporosis International. 2008;20(4): ]. [3] Πίνακας 3 Κίνδυνος για κάταγμα στο ισχίο μετά τη διάγνωση κακοήθειας στην WHΙ μελέτη. [Fracture risk increases after diagnosis of breast or other cancers in postmenopausal women: results from the Women s Health Initiative. Osteoporosis International. 2008;20(4): ]. [3] 9

17 2.2. Εμμηνόπαυση Η ηλικία αποτελεί μη μεταβλητό προδιαθεσικό παράγοντα κινδύνου τόσο για την εκδήλωση καρκίνου του μαστού όσο και για την εμφάνιση κατάγματος του ισχίου [66]. Οι γυναίκες άνω των 55 ετών παρουσιάζουν αυξημένη επίπτωση για καρκίνο του μαστού και ταυτόχρονα αυξημένη επίπτωση εμφάνισης κατάγματος στο ισχίο. Η ηλικία στις ασθενείς με καρκίνο του μαστού και αυξημένο κίνδυνο κατάγματος δεν αποτελεί απλώς μία στατιστική παράμετρο που έχει καταγραφεί, αλλά αντιπροσωπεύει την ορμονική κατάσταση στην οποία βρίσκεται ο οργανισμός, δηλαδή τη φάση της διακοπής της εμμήνου ρύσεως, την εμμηνόπαυση. Έχει διαπιστωθεί κατά τη διάρκεια της εμμηνόπαυσης ο σκελετός υφίσταται μείωση της οστικής πυκνότητας κατά 3% με 5% τον πρώτο χρόνο και ακολούθως κατά 1% κάθε χρόνο [4,5]. Οι μεταβολές τις οστικής πυκνότητας που παρατηρούνται μετά την διακοπή της περιόδου οφείλονται στην μείωση των επιπέδων των οιστρογόνων που συμβαίνει φυσιολογικά στην ηλικιακή αυτή φάση [5]. Σε μεγάλες μελέτες έχει διαπιστωθεί ότι αν συγκριθούν τα επίπεδα κυκλοφορόντων οιστρογόνων μετά την εμμηνόπαυση μεταξύ γυναικών που έχουν υποστεί κάταγμα ισχίου και γυναικών ίδιας ηλικίας και σωματοδομής που δεν έχουν όμως υποστεί κάταγμα, τα πολύ χαμηλά επίπεδα κυκλοφορούντων οιστρογόνων, συγκεκριμένα επίπεδα οιστραδιόλης κάτω από 5pg/ml, συσχετίζονται με έως και 60% μεγαλύτερο κίνδυνο για κάταγμα στο ισχίο [24]. Η αύξηση του καταγματικού κινδύνου με τη μείωση της παραγωγής των οιστρογόνων ερμηνεύεται από την διαταραχή του ρυθμού οστικής εναλλαγής και την αύξηση της οστικής απορρόφησης, εις βάρος της οστικής παραγωγής που διαπιστώνεται όταν σταματήσει η δράση των οιστρογόνων στον εμμηνοπαυσιακό σκελετό [2,19]. Τα οιστρογόνα είναι πολύτιμα στεροειδή για τον οστικό μεταβολισμό όπως αποδείχθηκε σε μελέτες για τον καρκίνο του μαστού από την δεκαετία του 90, όταν εντοπίστηκε η ύπαρξη οιστρογονικού υποδοχέα στους οστεοβλάστες και στα οστεοκύτταρα. Τα οιστρογόνα μέσω του υποδοχέα τους φαίνεται να δρουν απευθείας επάγοντας την οστεοβλαστογένεση και κατά επέκταση, την οστική παραγωγή [24]. Η μείωση των επιπέδων των κυκλοφορόντων οιστρογόνων 10

18 τον πρώτο χρόνο της εμμηνόπαυσης φαίνεται να μειώνει την παραγωγή οστεοβλαστών, ενώ παράλληλα αυξάνει το ρυθμό απόπτωσης των οστεοκυττάρων, γεγονότα που έχουν από κοινού επίπτωση στην ισορροπία OPG/RANKL (οστεοπρωτογερίνης/ RANKligant). Τα γεγονότα αυτά οδηγούν σε υπεροχή του παράγοντα RANKL ο οποίος προκαλεί αύξηση του ρυθμού της οστεοκλαστογένεσης και έτσι ενισχύεται το σκέλος της οστικής απορρόφησης του οστικού μεταβολισμού με αποτέλεσμα την αύξηση της απώλειας οστικής πυκνότητας και την αύξηση του καταγματικού κινδύνου [26]. Μετά την πάροδο του πρώτου χρόνου της εμμηνόπαυσης σταθεροποιείται σταδιακά ένας χαμηλός ρυθμός παραγωγής οιστρογόνων κυρίως από την αρωματοποίηση των επινεφριδιακών ανδρογόνων με αποτέλεσμα να μετριάζεται ο ρυθμός οστικής απώλειας μέχρι που σταθεροποιείται μετά από περίπου τέσσερα χρόνια από την τελευταία έμμηνο ρύση [ 1,3,4] Οιστρογόνα Έχει παρατηρηθεί ότι οι ασθενείς στις οποίες διαγιγνώσκεται καρκίνος του μαστού την περίοδο της διαπίστωσης της νόσου εάν υποβληθούν σε μέτρηση οστικής πυκνότητας εμφανίζουν υψηλότερη οστική μάζα σε σχέση με γυναίκες ίδιας ηλικίας χωρίς κακοήθεια στο μαστό. Τα δεδομένα αυτά αλλάζουν μέσα σε σύντομο διάστημα από τη στιγμή της διάγνωσης, με αποτέλεσμα η οστική πυκνότητα των ασθενών αυτών να είναι πολύ χαμηλότερη συγκριτικά με υγιείς γυναίκες ίδιας ηλικίας [4,25]. Το φαινόμενο μπορεί να ερμηνευτεί με βάση το ορμονικό προφίλ των γυναικών αυτών πριν την εκδήλωση της κακοήθειας. Συγκεκριμένα οι ασθενείς αυτές παρουσιάζουν υψηλά για την ηλικία τους επίπεδα οιστρογόνων ως αποτέλεσμα της καθυστέρησης της διακοπής της εμμήνου ρύσεως και τα οποία λειτουργούν ενισχυτικά ως προς την διατήρηση της οστικής πυκνότητας, αλλά ταυτόχρονα γίνονται και το υπόβαθρο εκδήλωσης της κακοήθειας στο μαστό καθώς φαίνεται ότι η παρατεταμένη έκθεση του μαζικού αδένα στα οιστρογόνα υποβοηθά την εκδήλωση του καρκίνου. Το συμπέρασμα αυτό φαίνεται να υποστηρίζεται από τη διαπίστωση μεγαλύτερων ποσοστών 11

19 καρκίνου με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς που διαγιγνώσκονται στις ηλικίες αυτές [2,5]. Επίσης τα οιστρογόνα εκτός από την εκδήλωση κακοήθειας δημιουργούν και ευνοϊκές συνθήκες για την περαιτέρω εξέλιξη της νόσου. Έχει βρεθεί ότι τα οιστρογόνα επάγουν από τα υγιή κύτταρα του μαστού την έκκριση παραγόντων όπως είναι οι ιντερλευκίνες, η IL1 και η IL6, καθώς επίσης και της ορμόνης λεπτίνης, και παραγόντων αυξητικών όπως ο ΤGFβ (transforming growth factor), το νευροπεπτιδίο y, ο παράγοντας νέκρωσης των όγκων TNF (tumor necrosis factor), ο IGF1 (insulin like growth factor), οι οποίοι έχουν ενισχυτική δράση στα καρκινικά κύτταρα και προωθούν την εξέλιξη της νόσου και αποτελούν σήμερα στόχους της αντικαρκινικής θεραπείας [26]. Έχει διαπιστωθεί ότι οι παράγοντες αυτοί επιδρούν ταυτόχρονα και στη σκελετική υγεία δημιουργώντας παράλληλα τις προϋποθέσεις για αλλαγή του οστικού μεταβολισμού και ενίσχυση της οστεοκλαστογέννεσης και της οστικής απορρόφησης [2]. Τον πρώτο κιόλας χρόνο μετά τη διάγνωση και την έναρξη θεραπείας, οι πάσχουσες παρουσιάζουν επηρεασμένη οστική πυκνότητα και αύξηση ως και 31% του κινδύνου για κατάγματα [2] και φαίνεται πως η αιτία που συμβαίνει αυτό είναι σε πρώτο επίπεδο η ίδια η βιοχημεία της νόσου που παραβλάπτει την ισορροπία του οστικού μεταβολισμού και ακολούθως το φαινόμενο της απώλειας οστικής πυκνότητας μεγιστοποιείται με τη χορήγηση των αντικαρκινικών θεραπειών οι οποίες εξαλείφουν τα κυκλοφορόντων οιστρογόνων, με άμεσο αποτέλεσμα τη δραματική μείωση της οστικής πυκνότητας και την μεγιστοποίηση του καταγματικού κινδύνου [1-4] Η βιοχημεία του καρκίνου Προσπάθειες προσέγγισης της σκελετικής υγείας σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού έγιναν μέσω του προσδιορισμού και της μελέτης στο αίμα και στα ούρα ειδικών δεικτών που ονομάζονται βιολογικοί δείκτες του οστικού μεταβολισμού. Οι δείκτες αυτοί μελετώνται σε ασθενείς με καρκίνου του μαστού πριν την διάγνωση οστικών μεταστάσεων ή μεταστάσεων σε απομακρυσμένα όργανα και 12

20 πριν την έναρξη θεραπείας και εμφανίζουν την ιδιότητα να επηρεάζονται πολύ πρώιμα σε κάθε περίπτωση που ο ρυθμός του οστικού μεταβολισμού τροποποιείται [2,9,27]. Οι βιολογικοί δείκτες διακρίνονται σε δείκτες οστικής απορρόφησης που αυξάνονται όταν υπερτερεί το σκέλος της οστικής απορρόφησης, όπως είναι ο CTX (καρβοξυτελικό τελοπεπτίδιο του κολλαγόνου τύπου Ι) και o NTX (αμινοτελικό τελοπεπτίδιο του κολλαγόνου τύπου Ι), και σε δείκτες οστικής παραγωγής που αυξάνονται όταν υπερτερεί το σκέλος της οστικής παραγωγής, όπως είναι ο BALP (οστικό κλάσμα αλκαλικής φωσφατάσης) και ο PINP (αμινοτελικό προπεπτίδιο του προκολλαγόνου τύπου Ι) [27,28]. Σε ειδικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν έχοντας ως στόχο την ερμηνεία της εμφάνισης οστικών μεταστάσεων ήρθε στο προσκήνιο το πολύ ενδιαφέρον φαινόμενο της επίδρασης της νόσου του καρκίνου του μαστού στην τροποποίηση του οστικού μεταβολισμού και στην ενίσχυση της οστικής απορρόφησης [27,28,63,64]. Οι μελέτες αυτές απέδειξαν ότι σε πειραματικά μοντέλα η έναρξη της κακοήθειας σηματοδοτεί την αύξηση των δεικτών οστικής απορρόφησης όπως ο δείκτης CTX και τη μείωση των δεικτών οστικού σχηματισμού όπως ο δείκτης BALP [3,4,28,27]. Μάλιστα έχει αποδειχθεί ότι τα κυκλοφορούνται επίπεδα του δείκτη CTX στον ορό του αίματος συσχετίζονται άμεσα με την αύξηση του καταγματικού κινδύνου αλλά και με τον κίνδυνο εμφάνισης οστικών μεταστάσεων στις ασθενείς εμμηνοπαυσιακής ηλικίας με καρκίνο του μαστού και για το λόγο αυτό ο δείκτης CTX μπορεί να αποτελέσει υπό προϋποθέσεις πολύτιμο εργαλείο πρόβλεψης της οστικής απώλειας, αλλά και εργαλείο για την πρόβλεψη της υποτροπής της νόσου του καρκίνου [63,64]. Όταν τα καρκινικά κύτταρα μελετήθηκαν σε in vitro και in vivo κατάσταση φάνηκε ότι εκκρίνουν παράγοντες με αυτοκρινή και παρακρινή δράση, όπως είναι ο TGF β (transforming growth factor), ο EGF (epidermal growth factor), ο IGF (insulin like growth factor), οι οποίοι έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζουν την γονιδιακή μεταγραφή του πεπτιδίου που μοιάζει με την παραθορμόνη: PTHrp (parathyroid hormone related protein). Τα καρκινικά κύτταρα επίσης προκαλούν από τα υγιή κύτταρα του μαζικού αδένα την έκκριση παραγόντων όπως ο παράγοντας VEGF (vascular endothelial growth factor) καθώς επίσης και οι ιντερλευκινών IL1, IL6 και IL8 που εξυπηρετούν στον πολλαπλασιασμό τους και στην επέκταση της νόσου. Οι παράγοντες αυτοί εξασφαλίζουν την επιβίωση και τον ανεξέλεγκτο 13

21 πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων μέσω της αυξημένης παροχής αίματος από την εκτεταμένη αγγειογένεση και εξασφαλίζουν τόσο την τοπική επέκταση όσο και τη μετανάστευση των καρκινικών κυττάρων αιματογενώς στα κύτταρα του μυελού των οστών και από εκεί στα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα που αποτελούν ταυτόχρονα και τα προγονικά κύτταρα των οστεοκλαστών [29]. Πιο ειδικά, ένα από τα μονοπάτια που έχουν φανεί να επαληθεύονται είναι αυτό του παράγοντα TGFβ (transforming growth factor). Η έκλυση του TGFβ από τα κύτταρα του όγκου προκαλεί την αυξημένη αντιγραφή του πεπτιδίου PTHrp που ομοιάζει της παραθορμόνης, μέσω SMAD3 φωσφορυλίωσης στα ίδια τα καρκινικά κύτταρα. Ο PTHrp είναι ένας παράγοντας ο οποίος έχει την ιδιότητα να δρα τόσο τοπικά στο μαστό ενισχύοντας τον πολλαπλασιασμό τον καρκινικών κυττάρων, αλλά και στον οστίτη ιστό και το μυελό των οστών, όπου φτάνει με την κυκλοφορία του αίματος. Εκεί μέσω του υποδοχέα της παραθορμόνης PTHR1 δρα στα στρωματικά κύτταρα του οστίτη ιστού, που είναι πρόδρομα των οστεοβλαστών, ενώ ταυτόχρονα προκαλεί αυξημένη παραγωγή RANKL από τους οστεοβλάστες και μειωμένη παραγωγή OPG (οστεοπρωτογερίνης). Η αυξημένη παραγωγή RANKL και η σύνδεση του με τον RANK έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της οστεοκλαστογέννεσης από τα κύτταρα της αιμοποιητικής σειράς. Ταυτόχρονα μέσω του υποδοχέα της παραθορμόνης PTHR1, το PTHrp επάγει την έκκριση ιντεγκρινών από τον οστίτη ιστό, που είναι ουσίες που διευκολύνουν την αποδόμηση της θεμέλιας ουσίας. Η αποδόμηση της θεμέλιά ουσίας εκτός από τις ιντεγκρίνες ενισχύεται και από κυτταροκίνες όπως ο M-CSF που απελευθερώνονται από την ίδια τη θεμέλια ουσία όταν αυτή αποδομείται, και λειτουργούν με το να ενισχύουν την απορροφητική δράση των οστεοκλαστών. Έτσι ενδυναμώνεται το σκέλος του οστικού καταβολισμού και η αποδόμηση της θεμέλιας ουσίας του οστού συνεχίζεται ενώ γίνεται και διαρκής απελευθέρωση από την ίδια τη θεμέλια ουσία τοπικά παραγόντων TGFβ (transforming growth factor), ΙGF (insulin like growth factor), PDGF (platelet derived growth factor), BMPs (bone morphogenetic proteins), οι οποίοι υποβοηθούν τη δράση των οστεοκλαστών και με τον τρόπο αυτό δημιουργείται ένα φαινόμενο φαύλου κύκλου [29,30,32]. Επίσης, έχει βρεθεί ότι ο TGFβ αυξάνει και την παραγωγή των παραγόντων MMP9 (matrix metallopeptidase9) και COX2 (cyclooxygenase 2) από τον οστίτη ιστό, οι οποίοι διευκολύνουν την αποδόμηση της θεμέλιας ουσίας του οστού μαζί με το PTHrp, και ταυτόχρονα παραβλάπτουν και την 14

22 οστεοβλαστική δραστηριότητα γεγονός που καταλήγει στην χαμηλή παραγωγή οστικής μάζας [31]. Τέλος σε μελέτες έχει αποδειχθεί ότι εκτός από τον TGFβ, και οι ιντερλευκίνες IL1, IL6 και ο TNF (tumor necrosis factor) που εκκρίνονται από τα κύτταρα του όγκου ασκούν παρακρινή δράση, και μπορούν να αυξήσουν άμεσα τον RANKL και να ενισχύσουν την οστεοκλαστογένεση και την οστική απορρόφηση εις βάρος της οστικής παραγωγής από τους οστεοβλάστες και τα οστεοκύτταρα [33]. Φαίνεται ότι η ίδια η νόσος του καρκίνου να προκαλεί πριν το στάδιο των οστικών μεταστάσεων ενίσχυση του οστικού καταβολισμού και απώλεια οστικής μάζας Πτώσεις Μια σημαντική διαπίστωση από αναλύσεις της WHI (Women s Health Initiative) μελέτης για στις γυναίκες μετεμμηνοπαυσιακής ηλικίας είναι ότι εμφανίζουν αύξηση του αριθμού πτώσεων αμέσως μετά την διάγνωση της κακοήθειας [3,4]. Η αιτιολογία του φαινομένου των πτώσεων είναι πολυπαραγοντική και έχει συσχετιστεί κυρίως με την μυοσκελετική κατάσταση του ατόμου και τη μείωση της μυϊκής μάζας εξαιτίας του κλινοστατισμού κατά τη διάρκεια της θεραπείας η οποία είναι υπεύθυνη για την επακόλουθη σαρκοπενία και την αύξηση του σωματικού λίπους [36]. Επιπλέον συσχετίζεται με την ανεπάρκεια βιταμίνης D, τις διαταραχές της όρασης και τη χρήση φαρμάκων κυρίως αγχολυτικών. Όταν οι παράγοντες αυτοί εξομοιώθηκαν για τις γυναίκες που μελετήθηκαν, η αύξηση του αριθμού των πτώσεων συσχετίστηκε με τη διάγνωση του καρκίνου ως νέου ανεξάρτητου παράγοντα. Διαπιστώνεται αύξηση στην ετήσια επίπτωση των πτώσεων πάνω από δύο σε αριθμό, όταν γίνει η διάγνωση καρκίνου κάθε είδους, και ιδιαίτερα περισσότερο όταν γίνει η διάγνωση καρκίνου του μαστού σε σχέση με τη διάγνωση άλλων καρκίνων [1,2,4]. Παρότι το φαινόμενο των πτώσεων αποτελεί αποδεδειγμένα αιτιολογικό παράγοντα για το κάταγμα του ισχίου, στην WHI μελέτη διαπιστώνεται μόνον έμμεση συσχέτιση του κινδύνου πτώσεων στις καρκινοπαθείς με την αύξηση του κινδύνου για κάταγμα στο ισχίο. Οι πτώσεις βέβαια συσχετίζονται με τον κίνδυνο κατάγματος στις ασθενείς με καρκίνο του μαστού σε όλες τις θέσεις των μείζονων οστεοπορωτικών καταγμάτων και 15

23 συχνότερα στη θέση της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης, ενώ δεν φαίνεται να συσχετίζονται καθόλου με κατάγματα καρπού που είναι και τα λιγότερα στον πληθυσμό αυτό [3,4], όπως απεικονίζεται κατωτέρω (Πίνακας 4). Θα πρέπει όμως να συμπεριλάβουμε την αύξηση του αριθμού των πτώσεων ως σημαντικό ανεξάρτητο παράγοντα που επιφέρει σε μεγάλα ποσοστά και κατάγματα στο ισχίο στις καρκινοπαθείς, καθώς είναι γνωστό ότι κάθε ασθενής με σπονδυλικό κάταγμα εμφανίζει 3πλασιο κίνδυνο για κάταγμα στο ισχίο αφού το σπονδυλικό κάταγμα συμβεί [38]. Πίνακας 4 Αύξηση των πτώσεων >2 μετά τη διάγνωση του καρκίνου στην WHI [Fracture risk increases after diagnosis of breast or other cancers in postmenopausal women: results from the Women s Health Initiative. Osteoporosis International. 2008;20(4): ]. [3] Στην επόμενη ενότητα θα αναπτυχθούν οι κίνδυνοι για την υγεία των οστών από τη θεραπεία για τον καρκίνο του μαστού CTIBL(cancer therapy induced bone loss) και οι ειδικοί παράγοντες που αυξάνουν τον καταγματικό κίνδυνο στις ασθενείς με καρκίνο του μαστού. 16

24 Κεφάλαιο 3 Ειδικοί παράγοντες κινδύνου για κάταγμα του ισχίου σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καρκίνο του μαστού συσχετιζόμενοι με την ειδική θεραπευτική προσέγγιση (CTIBL=Cancer Therapy Indused Bone Loss) 3.1 Εισαγωγή Η ιστολογική διάγνωση και η χειρουργική αντιμετώπιση αποτελούν το πρώτο βήμα στην κατεύθυνση της θεραπείας του καρκίνου του μαστού. Στη συνέχεια η σταδιοποίηση της νόσου και ο προσδιορισμός των ορμονικών χαρακτήρων του καρκίνου καθώς και των ιδιαίτερων γονιδίων που συσχετίζονται με αυτόν, στο σύνολο τους καθορίζουν το δεύτερο και πολύ ουσιαστικό βήμα για την καταπολέμηση του καρκίνου του μαστού, την επικουρική θεραπεία. Η επικουρική θεραπεία έχει ως στόχο να εμποδίσει την υποτροπή της νόσου σε τοπικό επίπεδο, προλαμβάνοντας την επανεμφάνιση της, αλλά και να μειώσει την πιθανότητα για μετάσταση της νόσου σε απομακρυσμένα όργανα και στα οστά. Πρόκειται για στοχευμένη θεραπεία η οποία καθορίζεται βάση της ιστολογικής διάγνωσης του όγκου, του μεγέθους του, του βαθμού διαφοροποίησης των καρκινικών κυττάρων, τον αριθμό των διηθημένων λεμφαδένων, τους ορμονικούς υποδοχείς του όγκου για οιστρογόνα/προγεσταγόνα, τον HER2 υποδοχέα και την πολυγονιδιακή έκφραση του όγκου. Η επικουρική θεραπεία αποφασίζεται αφού προηγηθεί συνήθως χειρουργική αντιμετώπιση ή/και ακτινοθεραπεία, και περιλαμβάνει αρχικά τη χορήγηση χημικοθεραπευτικών φαρμάκων και στη συνέχεια τη χορήγηση ορμονοθεραπείας καθώς και νεότερων βιολογικών ανοσοτροποοιητικών παραγόντων. Οι χημικοθεραπευτικοί παράγοντες χορηγούνται προ της ορμονικής θεραπείας και σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να προηγούνται και της χειρουργικής αντιμετώπισης, προκειμένου να αναχαιτιστεί η δυναμική της νόσου και να μειωθεί ο όγκος των μεταστάσεων και σε ιδιαίτερα επιθετικές μορφές για να ελαττωθεί η πιθανότητα επανεμφάνισης της νόσου. Η ορμονική θεραπεία έχει ως στόχο την 17

25 εξάλειψή των οιστρογόνων/προγεσταγόνων και έτσι την παρεμπόδιση της ευνοϊκής τους επίδρασης για την καταπολέμηση των όγκων με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς. Οι όγκοι που εκφράζουν ορμονικούς υποδοχείς αντιπροσωπεύουν το 70%. Χαρακτηρίζονται με τον ιστολογικό όρο Luminal ο οποίος υποδεικνύει την προέλευση του όγκου από τα αυλικά κύτταρα τα οποία επενδύουν τους πόρους του μαζικού αδένα. Οι όγκοι διαιρούνται σε τύπου A και σε τύπου B ανάλογα με την έκφραση HER2 υποδοχέα στα κύτταρα τους, η οποία είναι θετική στους B και αντίστοιχα αρνητική στους όγκους A, και ανάλογα με τον μιτωτικό δείκτη Ki67, ο οποίος είναι θετικός στους B και αντίστοιχα αρνητικός στους όγκους A. Οι επικουρικές ορμονικές αντιοιστρογονικές θεραπείες που εφαρμόζονται σήμερα είναι τριών ειδών: οι SERMs (εκλεκτικοί τροποποιητές οιστρογονικών υποδοχέων), οι Αναστολείς Αρωματάσης που αναστέλλουν τη σύνθεση των οιστρογόνων και οι SERDs,όπως η φουλβεστράνη που συνδέονται και αποσταθεροποιούν τον οιστρογονικό υποδοχέα. Η HER στοχεύουσα θεραπεία γίνεται με τα φάρμακα: τρανστουζουμάμπη, λαπατινίμπη ή περτουζουμάμπη και δίνεται μαζί με τα χημικοθεραπευτικά σχήματα για έναν περίπου χρόνο όταν ο όγκος έχει υποδοχείς HER2. Η βιολογική θεραπεία γίνεται με εβερόλιμους και μπεβασιζουμαμπη σε προχωρημένο στάδιο νόσου. Στην πορεία της θεραπείας πρέπει πάντα να γίνεται επανεκτίμηση διότι οι υποδοχείς μπορεί να αλλάξουν και να χρειαστεί τροποποίηση της αγωγής. Ακολούθως αναπτύσσονται οι μηχανισμοί με τους οποίους η θεραπευτική αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού προκαλεί ως επιπλοκή την απώλεια οστικής πυκνότητας και αναλύονται οι κίνδυνοι για την υγεία των οστών από αυτή CTIBL(cancer therapy induced bone loss). 3.2 Χημειοθεραπεία Τα χημικοθεραπευτικά φάρμακα χορηγούνται προ- και μετεγχειρητικά αφού προσδιοριστεί ο ιστολογικός τύπος και η διαφοροποίηση (grade) του καρκινώματος, ανεξαρτήτως της κατάστασης των ορμονικών υποδοχέων για τα οιστρογόνα και την προγεστερόνη. Σημαντικό ρόλο στον καθορισμό των 18

26 χημικοθεραπευτικών σχημάτων παίζει η ύπαρξη του HER2 υποδοχέα ο οποίος εμπλέκεται στην ανάπτυξη και τη μετάσταση του όγκου και τον χαρακτηρίζει ως πιο επιθετικό καθώς και η ποσοτικοποίηση του συνόλου των διακριτών γονιδίων που ονομάζεται πολυγονιδιακή έκφραση του όγκου και μέσω της οποίας εκτιμάται ο κίνδυνος υποτροπής και η πιθανότητα οφέλους από τη χημειοθεραπεία. Ιδιαίτερο ρόλο παίζει ο μιτωτικός παράγοντας Κi67, ο οποίος είναι μία πυρηνική πρωτεΐνη που αυξάνεται κατά την κυτταρική μίτωση σε ταχέως πολλαπλασιαζόμενους όγκους και αποτελεί δείκτη ευαισθησίας στην χημειοθεραπεία. Ουσίες που δίνονται σε σχήματα χημειοθεραπείας για τον καρκίνο του μαστού είναι : οι ανθρακυκλίνες, οι οποίες είναι: η δοξορουβικίνη και η επιρουβικίνη, η καρβοπλατίνη, οι ταξάνες οι οποίες είναι: η πακλιταξέλη και η δοξυταξέλη, η μεθοτρεξάτη, αλλά και η 5-φλοριουρακίλη και η κυκλοφωσφαμίδη. Οι χημικοθεραπευτικοί αυτοί παράγοντες είναι ιδιαίτερα τοξικοί εκτός από τα κύτταρα του όγκου και για τον οστίτη ιστό. Οι πρώτες διαπιστώσεις της επίδρασης τους στο μικροπεριβάλλον των οστών έγιναν αρχικά στους μεταμοσχευμένους αρρώστους στους οποίους χορηγούνται για την επίτευξη ανοσοκαταστολής και την αποφυγή απόρριψης μοσχεύματος, όπως είναι για παράδειγμα η κυκλοφωσφαμίδη και η μεθοτρεξάτη. Οι ασθενείς που λαμβάνοντας χημειοθεραπευτικά φάρμακα διατήρησαν το μόσχευμα, εμφάνισαν μετά από ένα περίπου έτος μείωση της οστικής πυκνότητας του σκελετού συνολικά και αύξηση του ποσοστού των καταγμάτων [4,5,9]. Το γεγονός που σηματοδότησε τις μελέτες των χημειοθεραπευτικών προς την κατεύθυνση της σκελετικής υγείας ήταν η αύξηση των καταγμάτων που εμφάνιζαν οι ασθενείς αυτοί [9]. Σχεδόν ταυτόχρονα φάνηκε από μελέτες ότι η χορήγηση υψηλών δόσεων μεθοτρεξάτης σε παιδιά και ενήλικες για την καταπολέμηση του οστεοσαρκώματος, ενός είδους σκελετικής κακοήθειας, είχε ως αποτέλεσμα την εμφάνιση οστεοπενίας και την αύξηση του αριθμού των καταγμάτων [9]. Τα χημικοθεραπευτικά σχήματα δημιουργούν απώλεια οστικής μάζας σε ασθενείς με καρκίνο μαστού ανεξάρτητα από το βασικό επίπεδο των κυκλοφορούντων οιστρογόνων γεγονός που ισχύει τόσο σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες όσο και σε προ-εμμηνοπαυσιακές οι οποίες δεν έχουν υποστεί χημική 19

27 εμμηνόπαυση αλλά διατηρούν σε χαμηλά επίπεδα την ωοθηκική τους λειτουργία κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας και έχουν χαμηλό ρυθμό έκκρισης οιστρογόνων [33]. Η επίδραση της χημειοθεραπείας παρόλα αυτά φαίνεται να είναι ένας πολύ σημαντικός επιβαρυντικός παράγοντας στις μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς. Επιδεινώνει την οστική απώλεια που έχει ήδη συμβεί εξαιτίας της μείωσης των οιστρογόνων λόγω της εμμηνόπαυσης και λόγω της διαταραχής του οστικού μεταβολισμού που προκαλείται από την ίδια την νόσο του καρκίνου. Υπολογίζεται ότι ο πληθυσμός των ασθενών με καρκίνο του μαστού μετά την εμμηνόπαυση όταν υποβληθεί σε χημειοθεραπεία θα εμφανίσει 27% μεγαλύτερη απώλεια οστικής πυκνότητας και κατά 1,55 αύξηση του hazard ratio για κάταγμα του ισχίου [33,41] Χημειοθεραπεία και μείωση οστικής πυκνότητας Τα αποτελέσματα της χημειοθεραπείας στην υγεία των οστών άρχισαν να αποδεικνύονται σε μελέτες κατά τη δεκαετία του 90 που έγιναν σε πειραματόζωα ποντίκια, στις οποίες φάνηκε η άμεση επίδραση στη δομή του οστίτη ιστού όταν χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος της οστικής ιστομορφομετρίας [27]. Η χορήγηση τόσο της δοξορουβικίνης όσο και της μεθοτρεξάτης φαίνεται οτι μειώνει άμεσα τις γεωμετρικές παραμέτρους του οστεοειδούς και έχει κυρίως επίπτωση στο σπογγώδες τμήμα του οστεοειδούς, με αποτέλεσμα την κατά 60% μείωση του όγκου του σπογγώδους οστού μετά από χορήγησή τους. Ταυτόχρονα φαίνεται να επιδρά ταχύτατα στην αλλαγή της αρχιτεκτονικής των οστικών δοκίδων με αποτέλεσμα την αποδυνάμωση και της δομής του οστεοειδούς [26,27,] ενώ φαίνεται ότι τα αποτελέσματα δεν είναι αντιστρεπτά μετά από τη διακοπή της θεραπείας. Πιο ειδικά, η χορήγηση μεθοτρεξάτης είχε ως άμεση επίπτωση την αύξηση της οστικής απορρόφησης, γεγονός που δεν φάνηκε να τεκμηριώνεται στον ίδιο βαθμό μετά τη χορήγηση δοξορουβικίνης. Σε πρόσφατες μελέτες με χρήση in vitro οστικών κυττάρων φαίνεται πως η μεθοτρεξάτη επάγει την οστεκλαστογένεση μέσω της έκλυσης κυτταροκίνων, όπως οι IL1β, IL6 και ο TNFa, οι οποίοι ενισχύουν την παραγωγή RAKNL από τους οστεοβλάστες και τα οστεοκύτταρα και κατά συνέπεια ενισχύεται η δημιουργία πρόδρομων 20

28 οστεοκλαστών και επάγεται η αύξηση της οστικής απορρόφησης από τους υπάρχοντες οστεοκλάστες. Παράλληλα όμως φαίνεται πως η μεθοτρεξάτη μειώνει και τα σκέλος του οστικού σχηματισμού γιατί έχει άμεση καταστροφική επίδραση στα προγονικά κύτταρα των οστεοβλαστών [35]. Ενδείξεις ότι παρεμποδίζει την οστική παραγωγή έχουμε και για την δοξορουβικίνη, αλλά και για την κυκλοφωσφαμίδη, που φαίνεται ότι λειτουργούν τοξικά, καταστρέφοντας τα επενδυματικά κύτταρα και τους οστεοβλάστες όπως φάνηκε σε οστικές επιφάνειες ζωικών μοντέλων [21]. Εικόνα 1 Η επίδραση της χημειοθεραπείας στην μικροαρχιτεκτονική του οστεοϊδούς και ο τρόπος με τον οποίο αυξάνει τη πιθανότητα κατάγματος στη θέση του ισχίου. [Effects of Microarchitecture on Bone Strength, Aging and Osteoporosis in Breast and Prostate Cancer. Cancer Journal Clinical 2011;61: ]. [21] ΧΜΘ και δείκτες οστικού μεταβολισμού Οι δείκτες του οστικού μεταβολισμού συνιστούν άμεσα μετρήσιμη παράμετρο βάση της οποίας μπορεί να εκτιμηθεί η επίπτωση της χημειοθεραπείας στον 21

29 οστικό μεταβολισμό. Με τη χρήση δεικτών σε ερευνητικό επίπεδο φαίνεται να μπορεί να προβλεφθεί η αύξηση του κινδύνου για κάταγμα πριν ακόμη καταστεί μετρήσιμη η μείωση της οστικής πυκνότητας με τη μέθοδο της οστικής πυκνομετρίας. Έτσι μπορεί γίνει ο εντοπισμός των ασθενών υψηλού κινδύνου για κάταγμα του ισχίου πριν την εμφάνιση οστεοπόρωσης οι οποίοι πάσχουν από καρκίνο του μαστού. Η ισορροπία μεταξύ των δεικτών οστικού σχηματισμού και των δεικτών οστικής απορρόφησης καθορίζει το μεταβολικό ρυθμό του οστίτη ιστού (bone turnover), ο οποίος στον εμμηνοπαυσιακό σκελετό είναι αυξημένος ως προς το σκέλος της οστικής απορρόφησης λόγω της πτώσης των οιστρογόνων. Σε ζωικά πειραματικά μοντέλα έχει αποδειχθεί όλοι ανεξαιρέτως οι χημικοθεραπευτικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται για τον καρκίνο του μαστού αυξάνουν τους δείκτες οστικής απορρόφησης, και κάποιοι όπως η δοξορουβικίνη, οι ταξάνες, και η μεθοτρεξάτη μειώνουν επιπλέον τους δείκτες οστικού σχηματισμού [33-35]. Αποδεικνύεται λοιπόν ότι η χημειοθεραπεία προάγει την οστική απορρόφηση και εμποδίζει τον οστικό σχηματισμό [33-35,41]. Σε γυναίκες εμμηνοπαυσιακής ηλικίας μελετήθηκε κατά πόσο επιδρά η χημειοθεραπεία τις πρώτες ώρες μετά τη χορήγηση της στους δείκτες οστικού μεταβολισμού. Οι δείκτες μετρήθηκαν 24 ώρες μετά από κάθε κύκλο χημειοθεραπείας σε ασθενείς με καρκίνο μαστού, χωρίς οστικές μεταστάσεις, οι οποίες έλαβαν σχήματα κυκλοφωσφαμίδης και επιρουβικίνης και 5 φλοριουρακίλης και ταξάνης. Η χορήγηση κάθε σχήματος, ανεξαρτήτως της σύνθεσης του, φάνηκε να αυξάνει άμεσα τους δείκτες οστικής απορρόφησης, όπως είναι ο δείκτης ICTP και b-crosslaps, οι οποίοι αποτελούν πεπτίδια που απελευθερώνονται μετά την αποδόμηση κολλαγόνου. Οι μετρήσεις της οστικής πυκνότητας με βάση τις τιμές της BMD έδειξαν μείωση της οστικής πυκνότητας πολύ αργότερα, αφού παρήλθαν 6 μήνες ή και 1 έτος από τα χημικοθεραπευτικά σχήματα σε όλες τις περιπτώσεις. Επίσης φάνηκε να μειώνονται άμεσα οι δείκτες οστικού σχηματισμού PINP, που αντιπροσωπεύει το σχηματισμό προ κολλαγόνου τύπου Ι και BALP, πού είναι το οστικό τμήμα της αλκαλικής φωσφατάσης και βρίσκεται στη μεμβράνη των οστεοβλαστών σε ασθενείς που έλαβαν σχήμα με ταξάνη. Πολύ ενδιαφέρουσα είναι και η παρατήρηση ότι η χημειοθεραπεία μείωσε άμεσα τα επίπεδα οιστραδιόλης και αύξησε την FSH, ενώ μείωσε και την 25(OH)D3 χωρίς να επιφέρει μεταβολές στην PTH στις εμμηνο- 22

30 παυσιακές ασθενείς [34].Οι δράσεις της χημειοθεραπείας αποδεικνύεται ότι είναι άμεσες στον οστικό μεταβολισμό διότι αυξάνεται η οστεοκλαστική δραστηριότητα και παράλληλα παρεμποδίζεται η οστεοβλαστική δραστηριότητα. Αποδεικνύεται όμως ότι η χημειοθεραπεία έχει και έμμεσες επιδράσεις στο μεταβολισμό των οστών μέσω της αύξησης της FSH και της μείωσης της οιστραδιόλης γεγονότα που σηματοδοτούν ένα ισχυρό ορμονικό ερέθισμα διέγερσης της οστεοκλαστογένεσης. Επιπλέον έχει αποδειχθεί ότι κατά τη λύση των καρκινικών κυττάρων προκαλείται η έκλυση κυτταροκινών όπως οι IL1, ο TNF, και ο RANKL μέσω των οποίων αυξάνεται η δραστηριότητα των οστεοκλαστών [34,33] ΧΜΘ και κορτικοειδή Κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας οι περισσότερες ασθενείς λαμβάνουν ως υποστηρικτική θεραπεία κορτικοστεροειδή, κυρίως πρεδνιζόνη και δεξαμεθαζόνη, για την αντιμετώπιση των παρενεργειών, όπως η ναυτία και η υπερεμεσία αλλά και για την προφύλαξη από την καταστολή του μυελού. Τα κορτικοστεροειδή έχουν αποδεδειγμένη επίδραση στον οστικό μεταβολισμό και προκαλούν ταχεία οστική απώλεια μέσω της μείωσης της οστεοβλαστικής δραστηριότητας εμφανίζοντας δοσοεξαρτώμενη αναστολή της οστικής παραγωγής. Προκαλούν παράλληλα αύξηση της οστικής απορρόφησης, ενώ διαταράσσουν την απορρόφηση του ασβεστίου από το έντερο με αποτέλεσμα την πρόκληση και εμφάνιση δευτεροπαθούς υπερπαραθυροεϊδισμού. Σημαντικό ρόλο επίσης παίζει η δράση των κορτικοειδών στη μεταβολή της οδού της αυξητικής ορμόνης (GH- Growth Hormone) ενώ δεν θα πρέπει να παραληφθεί η απώλεια μυϊκής μάζας και η εμφάνιση σαρκοπενίας που προκαλείται από τη χρήση τους για διαστήματα μεγαλύτερα των τριών μηνών και επιτείνει την απώλεια οστικής πυκνότητας. Το διαμέρισμα του οστίτη ιστού που παραβλάπτεται από τα κορτικοειδή είναι το σπογγώδες γεγονός που επιτείνει την εμφάνιση κυρίως σπονδυλικών καταγμάτων, ενώ η καθημερινή χορήγηση τους για διαστήματα πέραν του τριμήνου αυξάνει τον συνολικό καταγματικό κίνδυνο πάνω από 10%. Μένει όμως 23

31 να διευκρινιστεί ακόμη εάν και κατά πόσο η χορήγηση των κορτικοειδών σε ώσεις έχει την ίδια βλαπτική επίδραση με τη συστηματική χορήγηση τους διότι σε αιματολογικούς ογκολογικούς ασθενείς οι μεγάλες δόσεις σε ώσεις κορτιζόνης δεν φαίνεται να δημιουργεί μείωση της οστικής πυκνότητας και να αυξάνουν τον καταγματικό κίνδυνο [21,27]. 3.3 Ορμονική Θεραπεία Η επικουρική ορμονική θεραπεία χορηγείται για την καταπολέμηση όγκων οι οποίοι χαρακτηρίζονται ως ορμονοευαίσθητοι, δηλαδή τα κύτταρα των οποίων έχουν υποδοχείς των οιστρογόνων/προγεσταγόνων και είναι είτε προχωρημένοι, είτε πρώιμοι διηθητικοί. Στόχος της ορμονικής επικουρικής συστηματικής θεραπείας είναι η παρεμπόδιση της δράσης των οιστρογόνων στα καρκινικά κύτταρα μέσω των υποδοχέων που φέρουν. Θεραπευτικά τα πρώτα φάρμακα που χρησιμοποιήθηκαν και που ακόμα χρησιμοποιούνται, προκαλούν αναστολή της δράσης των οιστρογόνων σε επίπεδο υποδοχέων και ονομάζονται εκλεκτικοί τροποποιητές οιστρογονικών υποδοχέων, όπως η Ταμοξιφαίνη [40,41]. Η σύγχρονή θεραπευτική προσέγγιση με τα βέλτιστα δυνατά αποτελέσματα είναι η πλήρης καταστολή των κυκλοφορόντων οιστρογόνων ανάλογα με την ηλικιακή φάση της ασθενούς. Στις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες τα οιστρογόνα έχουν προέλευση κυρίως από την ωοθηκική λειτουργία για την καταστολή τους χορηγούνται LHRH ανάλογα, τα οποία προκαλούν χημική παύση της ωοθηκικής λειτουργίας. ενώ υπό προϋποθέσεις μπορεί να γίνει και χειρουργική ωοθηκεκτομή. Στις μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς τα οιστρογόνα προέρχονται από τα επινεφριδιακά ανδρογόνα με περιφερική μετατροπή κυρίως στο λιπώδη ιστό και για την αναστολή της σύνθεσης τους χορηγούνται οι Αναστολείς Αρωματάσης (AΑ), οι οποίοι αναστέλλουν κατά 96-99% in vivo δραστικότητα του ενζύμου Αρωματάσης και με τον τρόπο αυτό μειώνουν τα ενδογενή επίπεδα οιστρογόνων πολύ πιο κάτω από αυτά της φυσικής εμμηνόπαυσης [11,14,39,40,41]. Έτσι, η μείωση των κυκλοφορόντων οιστρογόνων σε μη ανιχνεύσιμα για την ηλικία επίπεδα επιφέρει ύφεση της νόσου [4,7,8,9,11,14]. Αυτή η εξαιρετικά 24

32 αποτελεσματική εξάλειψη των οιστρογόνων μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής και παρατείνει το προσδόκιμο επιβίωσης αποτελεσματικότερα σε σύγκριση με την αντιμετώπιση σε επίπεδο υποδοχέων με την Ταμοξιφαίνη [39,40,41], ωστόσο η χρήση τους φαίνεται να επιβαρύνει τη σκελετική υγεία αυξάνοντας τον κίνδυνο καταγμάτων επειδή τα οιστρογόνα έχουν κεντρικό ρόλο στη διατήρηση του μεταβολισμού των οστών [39,40,41]. Σε αντίθεση, η χρήση Ταμοξιφαίνης γενικά πιστεύεται ότι προφυλάσσει από την απώλεια οστικής μάζας και δρα ενισχυτικά στο σκελετό SERMs - Ταμοξιφαίνη Οι εκλεκτικοί τροποποιητές οιστρογονικών υποδοχέων (selective estrogen receptor modulators SERMs) είναι μη στεροειδείς παράγοντες που συνδεόμενοι με τους υποδοχείς οιστρογόνων δρουν ανάλογα με τον ιστό-όργανο στόχο άλλοτε ως αγωνιστές και άλλοτε ως ανταγωνιστές. Η Ταμοξιφαίνη είναι από τα παλαιότερα SERMs που χρησιμοποιήθηκαν για τη θεραπεία καρκίνου του μαστού πρώιμου σταδίου με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς για περισσότερο από δύο δεκαετίες και ακόμη και σήμερα χορηγείται τόσο σε προ- όσο και σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς [2,13]. Έχει ανταγωνιστικές επιδράσεις στου υποδοχείς των οιστρογόνων επί των ιστών του μαστού, αναστέλλοντας έτσι την ορμονική απόκριση των όγκων, ενώ εμφανίζει δράση οιστρογονικού αγωνιστή στα οστά, διατηρώντας την οστική πυκνότητα [12,13,17,39,]. Σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς η χορήγηση Ταμοξιφαίνης φαίνεται ότι αυξάνει την οστική πυκνότητα-bmd-και μάλιστα έχει φανεί σε μελέτες ότι το μεγαλύτερο ποσοστό αύξησης αφορά στη θέση της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης και του ισχίου συνολικά [39]. Η αύξηση της BMD είναι μεγαλύτερη όταν οι ασθενείς έχουν υποβληθεί προηγουμένως σε χημειοθεραπεία [39,40,41]. Αν και δεν υπάρχει σαφής ερμηνεία για το εύρημα αυτό, μια πιθανή υπόθεση είναι οι προκαλούμενες από τη χημειοθεραπεία μεταβολές στο μεταβολισμό των οστών και η απώλεια οστικής μάζας που προκαλείται από τα χημικοθεραπευτικά σχήματα απουσία των 25

33 οιστρογόνων στις μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς, έχει ως αποτέλεσμα να αυξάνεται η οιστρογονική δράση της Ταμοξιφαίνης στα οστά. Οι προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που αναπτύσσουν αμηνόρροια εξαιτίας της χημειοθεραπείας εμφανίζουν διατήρηση της οστικής πυκνότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Ταμοξιφαίνη, σε αντίθεση με αυτές που διατηρούν την περίοδο τους, οι οποίες παρουσιάζουν μείωση οστικής πυκνότητας κι ένας πιθανός μηχανισμός για το φαινόμενο αυτό είναι ότι η οιστρογονική δράση της Ταμοξιφαίνης εκδηλώνεται μόνο όταν απουσιάζουν τα οιστρογόνα κι η οστική πυκνότητα έχει ήδη επηρεαστεί κι όταν η χημειοθεραπεία που έχει προηγηθεί έχει κι αυτή προκαλέσει επιπλέον οστική απώλεια [41]. Αυτό αποδεικνύεται από το γεγονός ότι στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που δεν έλαβαν χημειοθεραπεία, η χρήση της Ταμοξιφαίνης αύξησε την BMD στο ισχίο και τη οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης λιγότερο σε σχέση με αυτές που είχαν λάβει πριν χημειοθεραπεία [41]. Η μετρούμενη οστική πυκνότητα BMD είναι η βασική παράμετρος για τον υπολογισμό του κινδύνου εμφάνισης οστεοπορωτικών καταγμάτων, επομένως η χρήση Ταμοξιφαίνης διατηρώντας και αυξάνοντας την BMD πιθανόν μειώνει τον καταγματικό κίνδυνο [17]. Η χορήγηση για πάνω από 5 χρόνια Ταμοξιφαίνης διατηρεί την BMD στο αυχένα του μηριαίου και στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, προστατεύει από την οστική απώλεια στο ισχίο και στη σπονδυλική στήλη, αλλά όχι στον καρπό, παρόλο που δεν υπάρχουν δεδομένα σύγκρισης με εικονικό (placebo) φάρμακο [48]. Η χρήση ταμοξιφαίνης σε κλινικές μελέτες εμφανίζει συγκριτικά χαμηλότερο κίνδυνο για κατάγματα από τους Αναστολείς Αρωματάσης όμως τα ευνοϊκά της αποτελέσματά για το σκελετό σταματούν με την διακοπή της και την αλλαγή της θεραπείας [17,39,44-47]. Σε μια πληθυσμιακή μελέτη των οστεοπορωτικών καταγμάτων σε γυναίκες άνω των 50 ετών, ο πληθυσμός ελέγχου (control group) είχε υψηλά ποσοστά χρήσης Ταμοξιφαίνης, γεγονός που υποδηλώνει μια προστατευτική επίδραση του φαρμάκου για όλα τα οστεοπορωτικά κατάγματα και μάλιστα σε ειδική υποομάδα για το κάταγμα του ισχίου, ανεξάρτητα από τη διάγνωση καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου και του ίδιου του καρκίνου του μαστού [48]. 26

34 Η προστατευτική δράση έναντι του κινδύνου καταγμάτων φαίνεται όμως ότι περιορίζεται κατά το χρονικό διάστημα της λήψης του φαρμάκου, και δεν παραμένει μετά τη διακοπή του [17,39,43]. Οι ευεργετικές επιδράσεις της Ταμοξιφαίνης στην BMD είναι περισσότερο εμφανείς σε θέσεις με υπεροχή του σπογγώδους οστού, όπως στους σπονδύλους της οσφυϊκής μοίρας και σχετίζονται με προστασία έναντι της οστικής απορρόφησης και παράλληλα αύξηση της πυκνότητας των δοκίδων του σπογγώδους οστού που υπερτερεί τις θέσεις αυτές λόγω της δομής των σπονδυλικών σωμάτων [50,51]. Ωστόσο, επειδή το 80% του σκελετού αποτελείται από συμπαγές οστό, το όφελος της Ταμοξιφαίνης δεν είναι προφανές [51], και η χρήση της φαινομενικά δεν μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο μη σπονδυλικών καταγμάτων σε βραχυπρόθεσμη χορήγηση [13]. Το γεγονός αυτό συνάδει και με τα δεδομένα της ραλοξιφαίνης για απουσία αποτελέσματος στη μείωση του κινδύνου μη σπονδυλικών καταγμάτων όταν χορηγηθεί για 1 έως 2 έτη σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες [51]. Όταν όμως συγκρίθηκαν οι Αναστολείς Αρωματάσης με εικονικό φάρμακο (placebo) και με Ταμοξιφαίνη για 36 μήνες θεραπείας υπήρχε διαφορά στην πιθανότητα εμφάνισης κατάγματος στη θέση του ισχίου όπως απεικονίζεται στο σχήμα όπου φαίνεται ότι η Ταμοξιφαίνη είχε την πιο προστατευτική δράση και τη μικρότερη πιθανότητα κατάγματος στο ισχίο. Εικόνα 2 Πιθανότητα κατάγματος ισχίου βάση της επικουρικής ορμονικής θεραπείας για τον καρκίνο του μαστού μη προσαρμοσμένη κατά Kaplan-Meier [Effect of Tamoxifen and Aromatase Inhibitors on the Risk of Fractures in Women with Breast Cancer. Calcified Tissue International. 2008;82(5): ]. [13] 27

35 Ωστόσο όταν η θεραπεία έφτασε τα 5 έτη, το κάταγμα του ισχίου φάνηκε να έχει σχεδόν την ίδια επίπτωση μεταξύ των ασθενών που έλαβαν Ταμοξιφαίνη ή Αναστολείς Αρωματάσης, όταν όμως η μελέτη επεκτάθηκε στα 7 έτη, η Ταμοξιφαίνη φάνηκε ότι επέφερε λιγότερη απώλεια οστικής πυκνότητας στην θέση του ισχίου και συγκριτικά με τους ΑΑ η χρήση της μείωσε τον καταγματικό κίνδυνο στο ισχίο [50,44,45]. Αν και η Ταμοξιφαίνη δεν φαίνεται να μειώνει τον κίνδυνο για κατάγματα με χρήση έως 5 χρόνια σε σύγκριση με τους ΑΑ, δεν φαίνεται να είναι επιβλαβής για οστό με τον ίδιο τρόπο όπως και οι Αναστολείς της Αρωματάσης και συνολικά έχει μικρότερο αριθμό σκελετικών συμβαμάτων [44,45,46,47,50] για αυτό θα πρέπει να προτιμάται υπό προϋποθέσεις έναντι των Αναστολέων Αρωματάσης [13]. Οι ασθενείς όμως που λαμβάνουν Αναστολείς Αρωματάσης σε σύγκριση με τους ασθενείς που λαμβάνουν την Ταμοξιφαίνη εκτός από αύξηση του προσδόκιμου επιβίωσης από τη νόσο του καρκίνου, παρουσίασαν και λιγότερα θρομβωτικά συμβάντα (πνευμονική εμβολή, καρδιαγγειακά συμβάματα) και σε μικρότερο βαθμό επιπλοκές όπως ο καρκίνος του ενδομήτριου, οι εξάψεις, οι νυχτερινές εφιδρώσεις, και η κολπική αιμορραγία. Από τη άλλη πλευρά, οι ασθενείς που λαμβάνουν Ταμοξιφαίνη έχουν λιγότερα σκελετικά συμβάματα και με τη χρήση της φαίνεται να αναχαιτίζεται η οστική απώλεια, ενώ σε πολλές περιπτώσεις μειώνεται και ο κίνδυνος μείζονος οστεοπορωτικού κατάγματος. Ο σχεδιασμός της ορμονικής θεραπείας ενός ασθενούς θα πρέπει να γίνεται λαμβάνοντας υπόψη τις διαφορές των Αναστολέων Αρωματάσης και της Ταμοξιφαίνης ως προς την ανοχή του ατόμου και τις επιπτώσεις των παρενεργειών με βάση το ιστορικό της ασθενούς. Εκκρεμή ζητήματα για τη βελτιστοποίηση της θεραπείας περιλαμβάνουν τον προσδιορισμό της βέλτιστης διάρκειας που μπορεί κάθε παράγοντας να χορηγείται, και η προτεραιότητα στην πιθανή αλληλουχία χρήσης [Cancer 2008;112(3 suppl): American Cancer Society]. 28

36 3.3.2 Αναστολείς αρωματάσης Οι αναστολείς της Αρωματάσης είναι μία κατηγορία ενώσεων που δρουν συστηματικά αναστέλλοντας τη σύνθεση οιστρογόνων στους ιστούς μέσω της αναστολής του ενζύμου της Αρωματάσης, και χορηγούνται σε καρκίνο του μαστού με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς προχωρημένο, ή πρώιμο διηθητικό, ως βασική θεραπεία, ή/και ως επέκταση της επικουρικής θεραπείας μετά από αγωγή με Ταμοξιφαίνη. Η Αρωματάση στους περιφερικούς ιστούς δρά καταλύοντας τη μετατροπή των ανδρογόνων ανδροστενοδιόνη και τεστοστερόνη σε οιστρογόνα: δηλαδή σε οιστρόνη και σε οιστραδιόλη [4,5]. Στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες τα οιστρογόνα ως επί το πλείστων προέρχονται από τα επινεφριδιακά ανδρογόνα μέσω της μετατροπής τους στο λιπώδη ιστό μιας και η ωοθηκική λειτουργία έχει φυσικά υποστραφεί. Οι Αναστολείς της Αρωματάσης διακρίνονται στους μη στεροειδείς που είναι η Αναστροζολη και η Λετροζόλη και τους στεροειδείς αναστολείς όπως η Εξεμεστάνη, η οποία χορηγείται μετά από θεραπεία έναρξης με Ταμοξιφαίνη, κι είναι ο ισχυρότερος καταστολέας του ενζύμου Αναστολείς αρωματάσης και γονότυπος ατόμου Η Αρωματάση ως ένζυμο έχει εντοπιστεί σε αυξημένα ποσοστά σε καρκίνο μαστού παραγόμενη από τα κύτταρα του όγκου. Η Αρωματάση έχει βρεθεί ότι δρα στο μικροπεριβάλλον διαφόρων ιστών και συγκεκριμένα τα κύτταρα του οστίτη ιστού μπορούν μέσω της μετατροπής των ανδρογόνων με το ένζυμο της Αρωματάσης να συνθέσουν οιστρογόνα τοπικά [58]. Πιο ειδικά, οι οστεοβλάστες εκφράζουν την μεταγραφική ικανότητα για την παραγωγή Αρωματάσης από το γονίδιο CYP19 ενώ ταυτόχρονα φέρουν στην επιφάνεια τους υποδοχείς Αρωματάσης όπως και άλλους ενζυμικούς υποδοχείς, πχ: 17β δευδρογενάσης, 3β δευδρογενάσης, με τη διέγερση των οποίων επάγουν τον πολλαπλασιασμό τους [58]. Επομένως η αναστολή της δράσης της Αρωματάσης με την ορμονική επικουρική θεραπεία μπορεί να παρεμποδίζει την οστική παραγωγή μειώνοντας τόσο το ποσό των κυκλοφορόντων οιστρογόνων όσο και την τοπική παραγωγή οιστρογόνων στο κυτταρικό μικροπεριβάλλον του οστίτη ιστού [58]. 29

37 Το γονίδιο CYP19A1 το οποίο κωδικοποιεί το ένζυμο της Αρωματάσης παίζει καθοριστικό ρόλο ως προς την έκταση και τη βαρύτητα των επιπλοκών στη σκελετική υγεία που θα εμφανίσουν οι ασθενείς με καρκίνο του μαστού που θα λάβουν Αναστολείς Αρωματάσης [6]. Όλα σχεδόν τα κύτταρα των περιφερικών ιστών συμπεριλαμβανομένων και αυτών του οστίτη ιστού μπορούν να εκφράσουν το γονίδιο της Αρωματάσης και υπό κατάλληλες συνθήκες να αναπτύξουν μεταγραφική δραστηριότητα επάγοντας την μετατροπή των ανδρογόνων σε οιστρογόνα [58]. Το γονίδιο της Αρωματάσης εδράζεται στο χρωμόσωμα 15q21.2 και κωδικοποιείται από τα εξόνια 2 έως 10 και οι διάφοροι πολυμορφισμοί του έχει βρεθεί ότι συσχετίζονται με θετικό ή αρνητικό τρόπο με το βαθμό δραστηριότητας του ενζύμου της Αρωματάσης και τα επίπεδα των ορμονών του φύλου, την οστική πυκνότητα του ατόμου και τον καταγματικό κίνδυνο. Αρχικά οι πολυμορφισμοί του γονιδίου συσχετίστηκαν με τα επίπεδα των οιστρογόνων που έχει μετεμμηνοπαυσιακά ο οργανισμός και μελετήθηκαν ώστε να ερμηνεύσουν το διαφορετικό βαθμό απάντησης κάθε ασθενούς στην αντικαρκινική ορμονική θεραπεία και το γιατί ορισμένα άτομα εμφανίζουν συχνότερα υποτροπή της νόσου. Στη συνέχεια οι ίδιοι πολυμορφισμοί συσχετίστηκαν και με την οστική πυκνότητα που εμφανίζει κάθε άτομο και αποδείχθηκε ότι πράγματι συγκεκριμένοι γονότυποι συσχετίζονται με χαμηλά επίπεδα οστικής πυκνότητας κι αυξημένο καταγματικό κίνδυνο. Οι γονότυποι αυτοί απαντούν καλύτερα στη θεραπεία και εμφανίζουν σπανιότερα υποτροπές, όμως φαίνεται ότι εμφανίζουν μεγαλύτερο ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών από τους Αναστολείς Αρωματάσης και μεγαλύτερο βαθμό οστικής απώλειας από την θεραπεία. Ο βασικός πολυμορφισμός που έχει συσχετιστεί με προδιάθεση για αυξημένη απώλεια οστικής πυκνότητας όταν λάβει Αναστολείς Αρωματάσης είναι αυτός του αμινοξέος βαλίνη Val80 στο εξόνιο 3 όταν φέρει δύο βάσεις αδενίνης Α αντί για αδενίνη Α και γουανίνη G ή γουανίνη G και γουανίνη G. Τα άτομα με γονότυπο ΑΑ, που φέρουν δύο ίδια αλλήλια για τον πολυμορφισμό rs της μετάλλαξης A/G της Val80, εμφάνισαν σε προηγούμενες μελέτες χαμηλότερα επίπεδα οιστραδιόλης και χαμηλότερη ολική οστική πυκνότητα, ενώ με την 30

38 θεραπεία με Αναστολείς Αρωματάσης μετά από έναν χρόνο παρουσίασαν μεγαλύτερη μείωση της οστικής πυκνότητας στη οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης και σε όλο το ισχίο συγκριτικά με τα άτομα με γονότυπους AG και GG για την μετάλλαξη της A/G της Val80. Τους πρώτους 6 μήνες θεραπείας όλοι οι γονότυποι ΑΑ, AG, GG εμφάνισαν πτώση της μέσης τιμής οιστραδιόλης αίματος χωρίς σαφή διαφοροποίηση μεταξύ τους. Όμως οι γυναίκες με γονότυπο ΑΑ είχαν πολύ αυξημένους δείκτες οστικού καταβολισμού στο 6μηνο και εμφάνισαν μεγαλύτερη απώλεια οστικής πυκνότητας συγκριτικά με τις γυναίκες με γονότυπο AG ή GG. Το φαινόμενο αυτό μπορεί να ερμηνευτεί από το γεγονός ότι εκτός από την δράση της Αρωματάσης στο λιπώδη ιστό που είναι υπεύθυνη για την περιφερική μετατροπή των ανδρογόνων σε οιστρογόνα, υπάρχει δράση του ενζύμου της Αρωματάσης και στο μικροπεριβάλλον του οστού από τους οστεοβλάστες, άρα η αναστολή του ενζύμου όταν γίνει στους οστεοβλάστες έχει καθοριστικό ρόλο ανεξάρτητα από τα κυκλοφορούνται οιστρογόνα. Επιπλέον οι ασθενείς με γονότυπο ΑΑ έχουν μεγαλύτερο δείκτη μάζας σώματος και μεγαλύτερο ποσοστό λίπους. Εφόσον η οιστραδιόλη διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των προλιποκυττάρων ενώ η τεστοστερόνη τον εμποδίζει, είναι πιθανό τα επίπεδα οιστρογόνων στο λιπώδη ιστό να διαφέρουν μεταξύ των 2 γονοτύπων ενώ το επίπεδο των κυκλοφορόντων οιστρογόνων δεν παρουσιάζει διαφορά. Επομένως ο γονότυπος ΑΑ απαντά ισχυρότερα και σε περισσότερα επίπεδα στη θεραπεία με τους αναστολείς του ενζύμου. Είναι σαφές λοιπόν πως το γονιδιακό προφίλ του ατόμου εμπλέκεται ισχυρά στην απαντητικότητα του σε θεραπείες- πχ κάποιες ασθενείς εμφανίζουν μικρότερο κίνδυνο για κατάγματα αλλά ανθεκτικότερη νόσο παρά τη χρήση αναστολέων Αρωματάσης- και στην εμφάνιση παρενεργειών οι οποίες ποικίλουν ανάμεσα στα άτομα- πχ μεγαλύτερη καταγματική επίπτωση με τη χρήση ορισμένων φαρμάκων όπως οι αναστολείς Αρωματάσης έχουν τα άτομα με καλύτερη απάντηση στη θεραπεία και μικρότερο ποσοστό υποτροπών [6]. Στο παρακάτω σχήμα απεικονίζεται η επίδραση της θεραπείας με Αναστολείς Αρωματάσης στην οστική πυκνότητα στη θέση της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης και του ισχίου στα άτομα που φέρουν τον πολυμορφισμό rs για το γονίδιο CYP 19A1. 31

39 Εικόνα 3 Μεταβολή οστικής πυκνότητας ΟΜΣΣ (πάνω) και ισχίου (κάτω) μετά από 6και 12 μήνες χορήγησης Αναστολέων Αρωματάσης σε άτομα με πολυμορφισμό Val80 του CYP19A1 σε σχέση με άτομα χωρίς τον πολυμορφισμό του γονιδίου αυτού.[genetic polymorphism at Val80 (rs700518) of the CYP19A1 gene is associated with aromatase inhibitor associated bone loss in women with ER (+) breast cancer. Bone. 2013;55 (2): ].[6] Αναστολείς αρωματάσης και οστική πυκνότητα Οι Αναστολείς Αρωματάσης υπερέχουν στον έλεγχο της νόσου του καρκίνου του μαστού σε σύγκριση με την Ταμοξιφαίνη [41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51] για αυτό κι αποτελούν σήμερα τη βασική επικουρική θεραπεία των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με καρκίνο του μαστού. Η σημαντική αντικαρκινική τους δράση βασίζεται στην ισχυρή καταστολή των κυκλοφορόντων οιστρογόνων με αποτέλεσμα την σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια της μείωσης της οστικής πυκνότητας, που επηρεάζει δυσμενώς την σκελετική υγεία των ασθενών αυξάνοντας τον κίνδυνο κατάγματος, γεγονός πολύ σημαντικό για την αξιολόγηση του κόστους /ωφέλειας της επικουρικής θεραπείας. Η χορήγηση των αναστολέων 32

40 Αρωματάσης, τόσο των στεροειδικών όπως η Εξεμεστάνη, όσο και των μη στεροειδικών όπως η Λετροζόλη και η Αναστροζόλη, προκαλεί αλλαγή του ρυθμού του οστικού μεταβολισμού υπέρ της οστικής απορρόφησης, ενώ κάποια άτομα απαντούν με πιο δραματικό τρόπο βάση του γονιδιακού τους προφίλ [6,9,11,58]. Μιας και ο γονιδιακός έλεγχος δεν αποτελεί στις μέρες μας έλεγχο σε ευρεία κλίμακα των ασθενών είναι πολύ σημαντικό να καθοριστεί ο κίνδυνος για τα οστά από τη θεραπεία με Αναστολείς Αρωματάσης και να γίνει η ανάλογη θεραπευτική αντιμετώπιση στις ασθενείς υψηλού κινδύνου για σκελετικά συμβάματα. Από τους πρώτους κιόλας μήνες χορήγησής τους φαίνεται η άμεση επίδραση στον οστικό μεταβολισμό όπως αποδεικνύεται από μεγάλες μελέτες [2,9,11,44,45,46,47,50,51] όπου οι ασθενείς που έλαβαν αυτήν τη θεραπεία εμφάνισαν ήδη από τους 3 πρώτους μήνες μείωση των δεικτών οστικής παραγωγής, η οποία απεικονίζει τη μείωση της οστεοβλαστικής δραστηριότητας όπως είναι οι δείκτες: PINP (αμινοτελικό προπεπτίδιο προκολλαγόνου τύπου I), BALP (οστικό κλάσμα αλκαλικής φωσφατάσης), OCN (οστεοκαλσίνη) [9,23,24]. Εικόνα 4 Επίδραση της ορμονικής θεραπείας στους δείκτες: ασβεστίου (calcium), παραθορμόνης (PTH), αμινοτελικού τελοπεπτιδίου του προκολλαγόνου τύπου Ι (NTX) και οστεοκαλσίνης (osteocalcin).the management of osteoporosis in breast cancer survivors. Maturitas. 2012;73(4): Φαίνεται πως η χορήγηση Αναστολέων Αρωματάσης επιφέρει εκτός από την μείωση της οστικής παραγωγής εξαιτίας της μείωσης της οστεοβλαστικής δραστηριότητας και δομικές αλλαγές στην μικροαρχιτεκτονική τόσο του 33

41 σπογγώδους, όσο και του φλοιώδους οστού [7]. Έτσι όταν πια διαπιστωθεί και μετρούμενη μείωση της οστικής πυκνότητας BMD, έχουν αποδυναμωθεί δομικά τα οστά και ο κίνδυνος για σπονδυλικά και εξωσπονδυλικά κατάγματα όπως είναι αυτά του ισχίου αυξάνεται σημαντικά [1-4]. Ο μηχανισμός με τον οποίο συμβαίνει αυτό είναι η πλήρης εξάλειψη των οιστρογόνων και ειδικά της 17βοιστραδιόλης με την αναστολή της Αρωματοποίησης τους στο λιπώδη ιστό από τα επινεφριδιακά ανδρογόνα. Φαίνεται όμως πως η αναστολή της Αρωματάσης δρα και σε κυτταρικό επίπεδο. Συγκεκριμένα οι οστεοβλάστες εκφράζουν την μεταγραφική ικανότητα για την παραγωγή Αρωματάσης από το γονίδιο CYP19 ενώ ταυτόχρονα φέρουν στην επιφάνεια τους υποδοχείς για αυτήν κι έτσι μπορούν να αυξήσουν τοπικά το ποσό των οιστρογόνων και να επάγουν τον πολλαπλασιασμό τους και την οστεοβλαστογένεση [58]. Επομένως η αναστολή της Αρωματάσης από την ορμονική επικουρική θεραπεία λειτουργεί σε πολλαπλά επίπεδα στον οργανισμό και μπορεί να μειώσει τόσο το ποσό των κυκλοφορόντων οιστρογόνων όσο και την τοπική παραγωγή οιστρογόνων από τους οστεοβλάστες με αποτέλεσμα τη μείωση της οστεοβλαστικής δραστηριότητας προς όφελος της οστεοκλαστικής δραστηριότητας [58]. Αυτό αποδεικνύεται από την αύξηση των δεικτών οστικής απορρόφησης όπως ο CTX (καρβοξυτελικό τελοπεπτίδιο του κολλαγόνου τύπου1) και NTX (αμινοτελικό τελοπεπτίδιο του κολλαγόνου τύπου 1) από τους πρώτους κιόλας μήνες της χορήγησης των Αναστολέων της Αρωματάσης, κι αυτό συμβαίνει παράλληλα με την μείωση των δεικτών οστικής παραγωγής. Παρακάτω απεικονίζονται σε ιστόγραμμα οι μελέτες των Αναστολέων Αρωματάσης, οι οποίες περιγράφονται στη συνέχεια, σε σύγκριση μεταξύ τους ως προς τον καταγματικό κίνδυνο. 34

42 Εικόνα 5 Καταγματικός κίνδυνος από τη χρήση Αναστολέων Αρωματάσης όπως αποτυπώθηκε στις μελέτες. [Reducing the risk of bone loss associated with breast cancer treatment. The Breast. 2007;16:10-15]. [2-3] Η μελέτη ATAC σχεδιάστηκε για να συγκρίνει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια χορήγησης Αναστροζόλης - Ταμοξιφαίνης ξεχωριστά ή σε συνδυασμό σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με τοπικά περιορισμένο, πρώιμο καρκίνο μαστού, καθώς και τις επιπτώσεις κάθε θεραπείας στην σκελετική υγεία. Τα αποτελέσματα της ATAC απέδειξαν ότι οι ασθενείς που έλαβαν Αναστροζόλη εμφάνισαν μετά τον πρώτο χρόνο θεραπείας αύξηση των δεικτών οστικής απορρόφησης +15% NTX και +26% CTX, καθώς και των δεικτών οστικού σχηματισμού +18% PINP και +20% ALP, γεγονός που ερμηνεύει την αύξηση της οστικής απώλειας και αύξηση του καταγματικού κινδύνου, ενώ αντίθετα οι ασθενείς που έλαβαν Ταμοξιφαίνη ή το συνδυασμό Αναστροζόλης-Ταμοξιφαίνης είχαν μείωση όλων των δεικτών του οστικού μεταβολισμού. Μετά τα 2 πρώτα χρόνια θεραπείας, καταγράφηκε μείωση της οστικής πυκνότητας στις ασθενείς υπό Αναστροζόλη στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης κατά -4,1% και στο ολικό ισχίο κατά -3,9% (με Ρ<0,0001) καθώς και συνεχής αύξηση των δεικτών οστικού καταβολισμού γεγονός που εξηγείται από την ισχυρή καταστολή της ενδογενούς 17β-οιστραδιόλης από την Αναστροζόλη και την άμεση απάντηση του σπογγώδους και στη συνέχεια και του φλοιώδους οστού [14,44]. Κατά την επέκταση της μελέτης ATAC στα πέντε χρόνια διαπιστώθηκε 35

43 επιδείνωση της απώλειας οστικής μάζας και μείωση της BMD με πιο αργό όμως ρυθμό, συνολικά -8,1% στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης και -7,4% στο ολικό ισχίο (με Ρ<0,0001) στις ασθενείς που έλαβαν Αναστροζόλη σε σχέση με τις ασθενείς που έλαβαν Ταμοξιφαίνη, ενώ βάση του ρυθμού μεταβολής της οστικής πυκνότητας φαίνεται ότι η μέση BMD των ασθενών που έλαβαν Αναστροζόλη σημείωσε μείωση κατά -6,08% στην οσφυϊκή μοίρα της ΣΣ και κατά -7,24% στο ολικό ισχίο, δηλαδή στη θέση του ισχίου μειώθηκε περισσότερο η μέση οστική πυκνότητα [51]. Αντίθετα οι ασθενείς που έλαβαν 5 έτη Ταμοξιφαίνη αύξησαν μόνο κατά τα 2 πρώτα έτη την μέση οστική πυκνότητα στην οσφυϊκή μοίρα της ΣΣ κατά +2,77% και την μέση οστική πυκνότητα του ισχίου κατά +0,74%, και στη συνέχεια σταθεροποιήθηκαν χωρίς περαιτέρω βελτίωση των τιμών [51]. Φάνηκε επίσης ότι η μεγαλύτερη οστική απώλεια συμβαίνει στις ασθενείς στις οποίες πριν την επικουρική θεραπεία με Αναστραζόλη έχει προηγηθεί χημειοθεραπεία και ο μεγαλύτερος κίνδυνος κατάγματος σημειώνεται όταν ο δείκτης μάζας σώματος είναι χαμηλός κι όταν η εμμηνόπαυση είναι πολύ πρόσφατη, συγκεκριμένα όταν οι ασθενείς πάρουν θεραπεία με αναστολείς Αρωματάσης μέσα στα 4 πρώτα χρόνια από την τελευταία έμμηνο ρύση. Η παρουσία της εμμηνόπαυσης φαίνεται πως έχει καθοριστικό ρόλο στην εμφάνιση των ανεπιθύμητων ενεργειών της ορμονικής θεραπείας στο σκελετό και μάλιστα οι ασθενείς που βρίσκονται σε προχωρημένη εμμηνόπαυση φαίνεται πως προστατεύονται περισσότερο από την απώλεια οστικής πυκνότητας σε σύγκριση με τις ασθενείς που βρίσκονται μέσα στα 4 πρώτα χρόνια της εμμηνόπαυσης οι οποίες έχουν το μεγαλύτερο βαθμό απώλειας οστικής πυκνότητας [14,45,51]. Επιπλέον διαπιστώθηκε ότι οι ασθενείς με φυσιολογική οστική πυκνότητα κατά την έναρξη της θεραπείας δεν εμφάνισαν μετά την πενταετή αγωγής με Αναστροζόλη Τscore χαμηλότερο από -2,5, δηλαδή δεν παρουσίασαν μετά την ορμονική θεραπεία οστεοπόρωση, σε αντίθεση με τις ασθενείς που στην αρχή της μελέτης είχαν Tscore -1,5 ή μικρότερο, που είχαν δηλαδή πριν τη θεραπεία οστεοπενία και οι οποίες τελικά παρουσίασαν και το μεγαλύτερο ποσοστό εμφάνισης οστεοπόρωσης [51]. Το πιο σημαντικό συμπέρασμα που προέκυψε είναι αδιαμφισβήτητα η αύξηση του καταγραφικού κινδύνου κατά 11% στις ασθενείς που χορηγήθηκε η Αναστροζόλη σε σύγκριση με αύξηση του 36

44 καταγραφικού κινδύνου κατά 7,7% σε αυτές που χορηγήθηκε Ταμοξιφαίνη. Επίσης πολύ σημαντική είναι η διαπίστωση ότι η επίπτωση των σπονδυλικών καταγμάτων συγκριτικά με τα κατάγματα στο ισχίο ήταν παρόμοια, με μικρή υπεροχή των σπονδυλικών καταγμάτων [45,51]. Όταν η ATAC μελέτη επεκτάθηκε στα 7 χρόνια φάνηκε ότι αυξάνεται περαιτέρω ο κίνδυνος κατάγματος με τη συνέχιση της θεραπείας με Αναστροζόλη συνακόλουθα με την μείωση της BMD [50,52] που διαπιστώνεται με μέτρηση οστικής πυκνομετρίας σε κάθε θέση. Σε ειδικό πρωτόκολλο παρακολούθησης (follow up) για διάστημα δύο ετών των ασθενών μετά τη διακοπή της Αναστροζόλης διαπιστώθηκε ότι η οστική πυκνότητα δεν εξακολουθεί να μειώνεται όταν η Αναστροζόλη σταματήσει να χορηγείται και μάλιστα στη θέση της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης η BMD δείχνει τάση ανάκαμψης, ενώ στο ισχίο η BMD δεν βελτιώνεται, φαίνεται όμως να σταθεροποιείται χωρίς να μειώνεται περαιτέρω [50]. Επίσης μετά το πέρας της θεραπείας με Αναστροζόλη ο καταγματικός κίνδυνος αρχίζει να μειώνεται φτάνοντας στα ίδια επίπεδα τα οποία έχουν καταγραφεί μετά τη θεραπεία με Ταμοξιφαίνη [50]. H χρήση Λετροζόλης στην BIG (Breast International Group) 1-98 μελέτη έδειξε όπως και η χρήση Αναστροζόλης στην ATAC μελέτη ότι επέφερε μείωση της οστικής πυκνότητας και αύξηση του καταγματικού κινδύνου όταν παρακολουθήθηκαν ασθενείς που έλαβαν 5 χρόνια Λετροζόλη ή 5 χρόνια Ταμοξιφαίνη ή 2 χρόνια Ταμοξιφαίνη και εν συνεχεία 3 χρόνια Λετροζολη ή 2 χρόνια Λετροζόλη και εν συνεχεία 3 χρόνια Ταμοξιφαίνη. Μετά τα 2 πρώτα χρόνια λήψης Λετροζόλης αυξήθηκε το ποσοστό όλων των καταγμάτων κατά 5,7%, ενώ το ποσοστό όλων των καταγμάτων μετά 2 έτη λήψης Ταμοξιφαίνης αυξήθηκε κατά 4%. Στους 36 μήνες από την έναρξη της Λετροζόλης αυξήθηκε ο κίνδυνος κατάγματος κατά 8,6% ενώ μετά από 36 μήνες χορήγησης Ταμοξιφαίνης ο κίνδυνος κατάγματος αυξήθηκε κατά 5,8% με στατιστικά σημαντική διαφορά (Ρ<0,0001) [54,55] και στο σύνολο των 5 ετών από την έναρξη της θεραπείας με Λετροζόλη αυξήθηκε ο καταγματικός κίνδυνος κατά 9,3% ενώ με την Ταμοξιφαίνη κατά 6,5% [59]. Παρόλα αυτά οι μελέτες στις οποίες έχει προηγηθεί χορήγηση Ταμοξιφαίνης, όπως είναι και η BIG 1-98, είναι δυσκολότερο να ερμηνευτούν με ακρίβεια ως προς τα αποτελέσματα τους επειδή η Ταμοξιφαίνη λειτουργεί ενισχυτικά στο σκελετό [59]. 37

45 Πολύ σημαντικές παρατηρήσεις προέκυψαν ως προς τις σκελετικές επιπλοκές που εμφανίζονται όταν η θεραπεία με Λετροζόλη διαδέχεται την Ταμοξιφαίνη και το αντίστροφο. Συγκεκριμένα όταν αρχικά χορηγηθεί για 2 έτη Λετροζόλη και εν συνεχεία για 3 έτη Ταμοξιφαίνη διαπιστώνεται βελτίωση της οστικής πυκνότητας και διατήρηση της, σε σύγκριση με τις ασθενείς στις οποίες χορηγήθηκε πέντε έτη αποκλειστικά Λετροζόλη ή σε αυτές που χορηγήθηκε αρχικά Ταμοξιφαίνη και στη συνέχεια Λετροζόλη. Για την ακρίβεια η διαδοχή της Λετροζόλης μετά την Ταμοξιφαίνη επέφερε τα χειρότερα αποτελέσματα στην οστική πυκνότητα και την μεγαλύτερη αύξηση του καταγματικού κινδύνου και τις μεγαλύτερες αυξήσεις του δείκτη CTX, τα επίπεδα του οποίου στον ορό είναι αντιστρόφως ανάλογα της των επιπέδων της οστικής πυκνότητας BMD. Τα επίπεδα του CTX στον ορό έχει αποδειχθεί ότι αποτελούν ένα δείκτης πρόβλεψης του καταγματικού κινδύνου και της εμφάνισης οστικών μεταστάσεων σε ασθενείς μετεμμηνοπαυσιακής ηλικίας με καρκίνο του μαστού [63,64] και μπορούν να απεικονίσουν τη μείωση της οστικής πυκνότητας πριν ακόμα να έχουν εμφανιστεί μετρούμενες μεταβολές της BMD μέσω της οστικής πυκνομετρίας. Φαίνεται ότι στο θεραπευτικό σχήμα διαδοχής Ταμοξιφαίνης-Λετροζόλης η διακοπή της Ταμοξιφαίνης και η εξάλειψη των οιστρογόνων που επιφέρει ακολούθως η Λετροζόλη προκαλούν ταχεία άνοδο των δεικτών οστικού καταβολισμού μέσα στους πρώτους 6 μήνες αυξάνοντας άμεσα τον καταγματικό κίνδυνο [65]. Επιπροσθέτως των οστικών επιπλοκών που παρουσιάζουν τα σχήματα θεραπευτικής διαδοχής μεταξύ των παραγόντων των Λετροζόλης Ταμοξιφαίνης δεν εμφανίζουν καμία υπεροχή στην καταπολέμηση της νόσου του καρκίνου του μαστού έναντι της μονοθεραπείας με Λετροζόλη, και για το λόγω αυτό δεν έχουν χρησιμοποιηθεί και στην πράξη [63,64,65]. Στη μελέτη ΜΑ.17 μελετήθηκε η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της χορήγησης Λετροζόλης σε σύγκριση με εικονικό (placebo) φάρμακο μετά από 5 έτη θεραπείας με Ταμοξιφαίνη. Αρχικά δεν διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στην επίπτωση του καταγματικού κινδύνου μεταξύ της Λετροζόλης και του εικονικού φαρμάκου, ούτε και μείωση της οστικής πυκνότητας μετά από 2 έτη θεραπείας [60], όταν όμως καθορίστηκε ένα πρωτόκολλο επιμέρους μελέτης ειδικά για τις οστικές επιπλοκές φάνηκε πως η θεραπεία με Λετροζόλη επέφερε μέτρια μείωση της οστικής πυκνότητας BMD και αύξηση της οστικής απορρόφησης 38

46 στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης και στο ισχίο σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [61]. Μια μεταγενέστερη ανασκόπηση της ιδίας μελέτης κατέδειξε ότι όταν άτομα που έλαβαν το εικονικό φάρμακο (control group) ξεκίνησαν να λαμβάνουν Λετροζόλη, παρουσίασαν στατιστικά σημαντική αύξηση των καταγμάτων σε σύγκριση με τα άτομα που συνέχισαν να λαμβάνουν εικονικό φάρμακο [62]. Η μελέτη IES (Intergroup Exemestane Study) σχεδιάστηκε για την Εξεμεστάνη ώστε να συγκρίνει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της συνέχισης επικουρικής θεραπείας για 5 έτη με Ταμοξιφαίνη σε σύγκριση με την αλλαγή μετά από 2 ή 3 έτη σε Εξεμεστάνη σε γυναίκες μετεμμηνοπαυσιακής ηλικίας με πρώιμο διηθητικό καρκίνο μαστού και να καταλήξει σε συμπεράσματα όσον αφορά την οστική πυκνότητα, τους δείκτες οστικού μεταβολισμού και τον καταγματικό κίνδυνο με κάθε θεραπεία. Η χορήγηση Εξεμεστάνης μετά την θεραπεία με Ταμοξιφαίνη και κατά τους πρώτους 6 μήνες επέφερε μείωση της BMD κατά -2,69% στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης και κατά -1,35% στο ολικό ισχίο, με στατιστικά σημαντική διαφορά (Ρ<0,0001) σε σχέση με τις τιμές αναφοράς κατά την έναρξη της μελέτης. Διαπιστώθηκε ότι κατά τους πρώτους 6 μήνες απόσυρσης από την Ταμοξιφαίνη και έναρξης Εξεμεστάνης έχουμε την μεγαλύτερη άνοδο των δεικτών οστικού μεταβολισμού, τόσο αυτών του οστικού καταβολισμού όσο και αυτών του οστικού σχηματισμού. Το γεγονός αυτό οφείλεται στη διακοπή της καταστολής της οστικής απορρόφησης που προκαλεί η διακοπή της Ταμοξιφαίνης αλλά και στην έντονη αντιοιστρογονική δράση της Εξεμεστάνης [55]. Η επίπτωση του καταγματικού κινδύνου μετά από 58 μήνες της IES μελέτης έγινε στατιστικά σημαντική (Ρ<0,0001) μεταξύ των 2 φαρμάκων, και ο καταγματικός κίνδυνος αυξήθηκε κατά 7% για τις ασθενείς που διέκοψαν την Ταμοξιφαίνη και συνέχισαν με Εξεμεστάνη, και κατά 5% για τις ασθενείς που συνέχισαν με Ταμοξιφαίνη. Πρέπει να αναφερθεί ότι καμία ασθενής που στην έναρξη της θεραπείας είχε φυσιολογική BMD δεν ανέπτυξε οστεοπόρωση μετά το πέρας της μελέτης [56]. Στη μελέτη αυτή έγινε πρώτη φορά η παρατήρηση ότι η αύξηση του καταγματικού κινδύνου με τη χρήση Εξεμεστάνης είναι στατιστικά σημαντική και ανεξάρτητη από το ατομικό αναμνηστικό των ασθενών για οστεοπενία και οστεοπόρωση ή για προηγούμενο κάταγμα [59]. Η ετήσια επίπτωση κατάγματος στις ασθενείς υπό Εξεμεστάνη είναι 39

47 19.2 ανά 1000 ανθρωπο-έτη, ενώ στις μελέτες ATAC και BIG 1-98 η ετήσια επίπτωση κατάγματος στις ασθενείς υπό Αναστροζόλη και Λετροζόλη αντίστοιχα ήταν υψηλότερη: 21.6 και 22.0 ανά 1000 ανθρωπο-έτη, ενώ φαίνεται ότι σε όλες τις μελέτες οι ασθενείς υπό Ταμοξιφαίνη είχαν παρόμοια ετήσια επίπτωση κατάγματος. Βέβαια στην μελέτη της Εξεμεστάνης υπάρχει το όφελος της προηγούμενης χρήσης της Ταμοξιφαίνης σε αντίθεση με τη μελέτη της Αναστροζόλης [47,55]. Μια σημαντική διαφορά με την μελέτη BIG 1-98 της Λετροζόλης είναι ότι τα κατάγματα που καταγράφονται με τη χρήση Εξεμεστάνης δεν ανήκουν στα μείζονα οστεοπορωτικά, ενώ στη μελέτη BIG 1-98 με τη χρήση Λετροζόλης πάνω από το 55% των καταγμάτων που καταγράφηκαν ήταν κατάγματα ισχίου, καρπού και σπονδυλικά, τα οποία ανήκουν στα μείζονα οστεοπορωτικά [59]. Αντίθετα στην IES μελέτη της Εξεμεστάνης οι πλειοψηφία των καταγμάτων δεν αφορούσαν τις παραπάνω θέσεις. Η ειδική μετα-ανάλυση της Εξεμεστάνης στην μελέτη MAP3 έγινε για τον προσδιορισμό των ανεπιθύμητων ενεργειών στο σκελετό μετά από 2 έτη χορήγησης Εξεμεστάνης στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καρκίνο του μαστού [7]. Η MAP3 κατέγραψε μείωση της οστικής πυκνότητας στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής κατά -2.4% σε σύγκριση με -0.5% με το εικονικό φάρμακο και απέδειξε μείωση οστικής πυκνότητας κατά -2.4% και στον αυχένα του μηριαίου που αποτελείται ως επί το πλείστων από φλοιώδες οστό σε σύγκριση με -0.8% με το εικονικό φάρμακο ( με Ρ<0.0001). Με τη χρήση ποσοτικής αξονικής τομογραφίας pqct υπολογίστηκε το πάχος του φλοιού σε κάθε θέση μέτρησης. Οι αλλαγές που παρατηρούνται μέσω ογκομετρικής οστικής πυκνομετρίας με χρήση ποσοτικού αξονικού τομογράφου στην μελέτη αυτή είναι εντυπωσιακές και εκ διαμέτρου αντίθετες με τα αποτελέσματα μέτρησης της οστικής πυκνότητας μέσω πυκνομετρίας με ακτίνες Χ. Οι μεταβολές που καταγράφονται με την ποσοτική αξονική τομογραφία είναι πολύ μεγαλύτερες σε σχέση με την πυκνομετρική μέσω ακτινών Χ μέτρηση της BMD που παρουσιάζει τη μικρότερη μεταβολή μετά τη χρήση Εξεμεστάνης. Παρά το μικρό σχετικά αριθμό συμμετεχόντων οι παραπάνω διαπιστώσεις αξίζουν ειδικής αναφοράς και ανάλυσης. Οι μεγαλύτερες μεταβολές διαπιστώθηκαν στο φλοιώδες οστό το οποίο φάνηκε να χάνει την αυξημένη σε πυκνότητα δομή του και το οποίο μετά τη θεραπεία με Εξεμεστάνη αντικαταστάθηκε από έναν τύπο φλοιώδους οστού με 40

48 πολυάριθμους πόρους που ομοιάζει με το σπογγώδες οστό. Αυτή η δομική μετατροπή του σκληρού φλοιώδους οστού σε πορωτικό με απώλεια της οστικής πυκνότητας περιεγράφηκε με τον όρο Δοκιδοποίηση (trabecularisation) κι ο όρος αυτός χρησιμοποιείται για να περιγράψει την αλλαγή του φλοιώδους οστού σε πιο ευπαθές και πιο ευάλωτο σε κατάγματα τύπο οστού. Παραδοσιακά, το σπογγώδες οστό θεωρείται μεταβολικά πιο ενεργό και έχει αποδειχθεί ότι ανταποκρίνεται γρηγορότερα στις ορμονικές αλλαγές και στην αντιοιστρογονική θεραπεία. Έχουν αναφερθεί πιο γρήγορες και εντυπωσιακές αλλαγές στο σπογγώδες οστικό διαμέρισμα από ότι στο φλοιώδες με χρήση Εξεμεστάνης στην IES μελέτη, στην μελέτη όμως MAP3 αποδείχθηκε ότι η αντιοιστρογονική θεραπεία είχε πιο δραματικές επιπτώσεις στη φλοιώδη μοίρα του οστού και ότι η ανεπάρκεια των οιστρογόνων αντίθετα με ό,τι πιστευόταν είναι πιο ισχυρά συνδεδεμένη με την αποδυνάμωση του φλοιώδους οστού κι όχι του σπογγώδους το οποίο αντιδρά γρηγορότερα αλλά λιγότερο έντονα με την χρήση Εξεμεστάνης [47,55]. Τα συμπεράσματα αυτά είναι πολύ σημαντικά για την ερμηνεία της αύξησης του καταγματικού κινδύνου σε θέσεις όπως το ισχίο και το άπω πέρας της κερκίδας όπου υπερέχει το φλοιώδες οστό και που όταν μετρούνται με την πιο διαδεδομένη μέθοδο πυκνομετρίας με ακτίνες Χ υποτιμώνται η αλλαγές στην εμβιομηχανική και την μικροαρχιτεκτονική οι οποίες λαμβάνουν χώρα μετά από την καταστολή των κυκλοφορόντων οιστρογόνων. Η περιφερική ποσοτική αξονική πυκνομετρία pqct υπερέχει στην εξατομίκευση της εκτίμησης του καταγματικού κινδύνου μεταξύ των ασθενών υπό επικουρική ορμονική θεραπεία. Επίσης τα συμπεράσματα αυτά μπορούν να διευκολύνουν και στην επιλογή της θεραπευτικής αντιμετώπισης που προλαμβάνει τα σκελετικά συμβάματα σε ασθενείς που πρόκειται να λάβουν θεραπεία με Αναστολείς Αρωματάσης κι έχουν ήδη απώλεια στις θέσεις αυτές ή προηγούμενο κάταγμα. Παρόλο που η εξεμεστάνη έχει ενεργό μεταβολίτη την 17-υδροεξεμεστάνη η οποία εμφανίζει ανδρογενετική δράση και θεωρητικά θα εμπόδιζε την απώλεια οστικής πυκνότητας και θα λειτουργούσε ως αναβολικό, φαίνεται τελικά ότι δεν αποφέρει ενίσχυση τις οστικής πυκνότητας κι ο λόγος είναι το ότι τα ανδρογόνα μόνο κατά τη εφηβεία επιδρούν αυξάνοντας το μέγεθος των οστών [7]. Η επικρατούσα πλέον άποψη είναι ότι η εξάλειψη των οιστρογόνων με τους Αναστολείς 41

49 Αρωματάσης στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες δημιουργεί τις προϋποθέσεις για μείωση της πυκνότητας και του φλοιώδους οστού εκτός από το σπογγώδες, ενώ οι έστω και χαμηλές συγκεντρώσεις υπολειμματικών οιστρογόνων κατά τη θεραπεία με Ταμοξιφαίνη περιορίζουν της απώλεια οστικής πυκνότητας [7]. Αρκετές ομάδες εμπειρογνωμόνων έχουν αναπτύξει κατευθυντήριες γραμμές για την αξιολόγηση του κινδύνου καταγμάτων σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού οι οποίοι σχεδιάζουν να αρχίσουν θεραπεία με ΑΑ, έτσι ώστε τα οφέλη και οι κίνδυνοι των AΑ να αξιολογηθούν προσεκτικά για απόφαση σχετικά με την επιλογή του σχεδιασμού της ορμονικής θεραπείας [40] Αναστολείς αρωματάσης και σκληροστίνη Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν τα πρόσφατα στοιχεία που προκύπτουν για τη συσχέτιση της οστικής πυκνότητας BMD σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με καρκίνο του μαστού με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς που βρίσκονται υπό θεραπεία με Αναστολείς Αρωματάσης, με τα επίπεδα της σκληροστίνης ορού καθώς επίσης και με τον κίνδυνο κατάγματος. Φαίνεται πως τα επίπεδα της σκληροστίνης στον ορό σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς που βρίσκονται υπό θεραπεία με Αναστολείς Αρωματάσης αυξάνονται και παρουσιάζουν ισχυρή συσχέτιση με τα επίπεδα των ενδογενών οιστρογόνων και με την απώλεια οστικής πυκνότητας στις θέσεις του ισχίου και της οσφυικής μοίρας της σπονδυλικής στήλης [67]. Η σκληροστίνη είναι μία γλυκοπρωτείνη η οποία αναστέλλει το Wnt μονοπάτι και εκκρίνεται σχεδόν κατά αποκλειστικότητα από τα οστεοκύτταρα. Ταξιδεύει μέσω των ειδικών σωληναρίων του οστεοειδούς τα οποία περιβάλλουν κάθε οστεοκύτταρο μετά την έκκριση της προς τους υποδοχείς των λιποπρωτεινών LRP5 και LRP6 και συνδεόμενη μαζί τους παρεμποδίζει την συνδεση των υποδοχέων αυτών με τις πρωτείνες του Wnt μονοπατιού, το οποίο οδηγεί σε οστικό σχηματισμό [68,69]. Όταν υπερεκφραστούν τα αλλήλια του SOST γονιδίου που κωδικοποιεί τη σκληροστίνη σε πειραματικά μοντέλα ποντικών προκαλείται οστεοπενία [69]. Σε αρκετές μελέτες έχει αποδειχθεί ο μηχανισμός με τον οποίο η 42

50 σκληροστίνη συνδέεται με τα οιστρογόνα [69,70]. Συγκεκριμένα όταν τα οιστρογόνα συνδεθούν στον υποδοχέα τους αλληλεπιδρούν με το μονοπάτι Wnt /β κατενίνης μέσω της παραγωγής προσταγλαδίνης Ε2 και μειώνουν τη σκληροστίνη από τα οστεοκύτταρα [68,69]. Έχει βρεθεί ότι όταν συγκρίθηκαν τα επίπεδα σκληροστίνης σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και μετεμμηνοπαυσιακές, οι μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες είχαν υψηλότερα επίπεδα σκληροστίνης ορού όπως επίσης και αυτές στις οποίες χορηγήθηκε ορμονική υποκατάσταση [68]. Η παραγωγή σκληροσίνης από τα οστεοκύτταρα συσχετίζεται με την μηχανική φόρτιση του σκελετού, την ηλικία, το φύλο κι εμφανίζεται σε υψηλότερα επίπεδα σε γυναίκες μετεμμηνοπαυσιακής ηλικίας και σε άνδρες. Επίσης σε μελέτες έχει βρεθεί ότι η σκληροστίνη συσχετίζεται με την οστική πυκνότητα BMD του ισχίου και της οσφυικής μοίρας της σπονδυλικής στήλης και το Tscore, και η αύξηση της σκληροστίνης συνδέεται με μείωση της οστικής πυκνότητας [73], ενώ δεν έχει βρεθεί να συσχετίζεται με τους δείκτες του οστικού μεταβολισμού CTX και ΝTX [71,72,73]. Ο κίνδυνος κατάγματος του ισχίου έχει βρεθεί υψηλότερος σε ασθενείς με υψηλότερα επίπεδα σκληροστίνης από ότι σε ασθενείς με χαμηλότερα κι έχει αποδειχθεί ισχυρή θετική συσχέτιση μεταξύ σκληροστίνης και καταγματικού κινδύνου σε γυναίκες μετεμμηνοπαυσιακής ηλικίας [72,73]. Μια πιθανή ερμηνεία της συσχέτισης της σκληροστίνης του ορού με την οστική πυκνότητα είναι το γεγονός ότι σκληροστίνη ορού αντανακλά και αντιπροσωπεύει τον αριθμό ενεργών οστεοκυττάρων σε έναν ιδιαίτερα ενεργό καταβολικά σκελετό, κι όχι μεμονωμένες μονάδες οστικού ανασχηματισμού, για αυτό τα αυξημένα επίπεδα της συσχετίζονται με προοδευτικά μειούμενη οστική πυκνότητα BMD [73]. Όταν μελετήθηκαν ασθενείς με καρκίνο του μαστού που έλαβαν Αναστολείς Αρωματάσης φάνηκε ότι πριν τη θεραπεία, οι μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες σε σύγκριση με τις προεμμηνοπαυσιακές είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα σκληροστίνης, ενώ και μετά τη θεραπεία μόνο στις μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς αυξήθηκαν τα επίπεδα της σκληροστίνης στον ορό [67]. Επιπροσθέτως τα αυξημένα επίπεδα της σκληροστίνης στον ορό στις πιο πάνω ασθενείς παρουσίασαν θετική συσχέτιση με τη μείωση της οστικής πυκνότητας στη θέση του ισχίου και της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης μόνο στις μετεμμηνοπαυσιακές και όχι στις προεμμηνοπαυσιακές ασθενείς [67]. 43

51 Εικόνα 6 Γραμμική παλινδρόμηση των επιπέδων σκληροστίνης στον ορό με την οστική πυκνότητα στη θέση του ισχίου και της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης [Increased Sclerostin levels after further ablation of remnant estrogen by Aromatase inhibitors. Endocrinology and Metabolism. 2015;30(1):58]. [67] Τα οιστρογόνα και η σκληροστίνη έχουν αντιστρόφως ανάλογη σχέση μεταξύ τους και φαίνεται ότι η καταστολή των οιστρογόνων από τους Αναστολείς Αρωματάσης οδηγεί σε απώλεια οστικής πυκνότητας και αύξηση των επιπέδων της σκληροστίνης στον ορό η οποία δεν μπορεί να παρεμποδιστεί με τη χορήγηση ταυτόχρονα Αλενδρονάτης, ενός διφωσφονικού που χορηγείται για προστασία από την απώλεια οστικής πυκνότητας. Εικόνα 7 Αναστολείς Αρωματάσης οδηγεί σε απώλεια οστικής πυκνότητας και αύξηση των επιπέδων της σκληροστίνης στον ορό η οποία δεν μπορεί να παρεμποδιστεί με τη χορήγηση Αλενδρονάτης, [Increased Sclerostin levels after further ablation of remnant estrogen by Aromatase inhibitors. Endocrinology and Metabolism. 2015;30(1):58].[67] 44

52 Κεφάλαιο 4 Πρόληψη Αντιμετώπιση καταγματικού κινδύνου ισχίου Οι πρόσφατες οδηγίες για την πρόληψη του κινδύνου κατάγματος του ισχίου αλλά και των οστεοπορωτικών καταγμάτων εν γένη σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καρκίνο του μαστού [11] είναι να υπολογίζεται σε κάθε ασθενή μετεμμηνοπαυσιακής ηλικίας που πάσχει από καρκίνο του μαστού η οστική πυκνότητα BMD με τη μέθοδο DEXA και να προσδιορίζεται ο αλγόριθμος FRAX που υπολογίζει το δεκαετή κίνδυνο οστεοπορωτικού κατάγματος αλλά και τον κίνδυνο για κάταγμα του ισχίου, λαμβάνοντας υπόψη ότι το FRAXSCORE υποεκτιμά τον κίνδυνο κατάγματος ισχίου στις ασθενείς αυτές, ειδικά όταν λαμβάνουν αναστολείς Αρωματάσης. Επίσης είναι χρήσιμο να υπολογίζονται οι δείκτες οστικού μεταβολισμού αίματος και ούρων 24h και να διεξάγεται ακτινογραφικός έλεγχος [11]. Εκ των ουκ άνευ είναι η χορήγηση ασβεστίου και βιταμίνης D και φυσικά η θεραπεία πρόληψης με διφωσφονικά όταν Tscore -2,5 ενώ θα πρέπει η θεραπεία να εξατομικεύεται όταν Tscore μεταξυ -1 και -2,5. Η ενδοφλέβια χορήγηση ζολενδρονικού οξέος φαίνεται να έχει θετικά αποτελέσματα όταν χορηγείται από την αρχή της θεραπείας με αναστολείς Αρωματάσης και για 3 έτη [10,14]. Θετικά αποτελέσματα είχαν και τα από του στόματος διφωσφωνικά όπως η ιμπαδρονάτη και η ριζεδρονάτη [10,15,16] όπως φαίνεται στα ακόλουθα διαγράμματα. Εικόνα 8 Διφωσφωνικά ιμπαδρονάτη και η ριζεδρονάτη και όφελος στην οστική πυκνότητα σε θεραπεία με Αναστιλείς Αρωματάσης [Brufsky A, Harker W, Beck J, Bosserman L, Vogel C, Seidler C et al. Final 5-year results of Z-FAST trial. Cancer. 2011;118(5): ] [10]. 45

53 Πρόσφατα προτάθηκε η χορήγηση Δενοσουμάμπης σε γυναίκες με μη μεταστατικό καρκίνο του μαστού [11,18] που όπως απεικονίζεται κατωτέρω έχει ευνοϊκή επίδραση στην αντικαταγματική προστασία. Εικόνα 9 Μείωση του καταγματικού κινδύνου με χρήση Δενοσουμάμπης σε ασθενείς υπό θεραπεία με Αναστολείς Αρωματάσης [Ellis G, Bone H, Chlebowski R, Paul D, Spadafora S, Smith J et al. Randomized Trial of Denosumab in Patients Receiving Adjuvant Aromatase Inhibitors for Nonmetastatic Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology. 2008;26(30): ].[18] Το ζολενδρονικό οξύ έχει δώσει ενδείξεις για ευνοϊκή επίδραση στον ίδιο τον καρκίνο του μαστού και αύξηση του διαστήματος ελεύθερου της νόσου [10] στις μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς. Γενικά προτείνεται θεραπεία με διφωσφονικά συνολικά για 5 έτη και οπωσδήποτε από την πρώτη στιγμή της θεραπείας με αναστολείς Αρωματάσης και καθ όλη τη διάρκεια της αντικαρκινικής αγωγής. 46

54 Πίνακας 5 Rizzoli R, Body J, De Censi A, Reginster J, Piscitelli P, Brandi M. Guidance for the prevention of bone loss and fractures in postmenopausal women treated with aromatase inhibitors for breast cancer: an ESCEO position paper. Osteoporosis International. 2012;23(11): [11]. 47